CA2808662A1 - Composition anesthesique gazeuse a base de xenon utilisable pendant une endarteriectomie avec clampage de l'artere carotide - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une composition anesthésique gazeuse à base de xénon pour une utilisation par inhalation pour maintenir ou préserver une perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésié générale chez le mammifère. De préférence, le xénon est utilisé en association avec au moins un agent anesthésique morphinique injectable, tel le remifentanil, le sulfentanil, le fentanyl et l'alfentanil. Avantageusement, le xénon est mélangé à un gaz contenant de l'oxygène et administré au patient, après que le patient ait été anesthésié, endormi et intubé. L'utilisation de xénon permet d'obtenir une diminution du gradient de pression durant le clampage de la carotide interne par rapport aux agents d'anesthésie habituels, ainsi qu'une hémodynamique stable.

Description

Composition anesthésique gazeuse à base de xénon utilisable pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide L'invention porte sur un médicament gazeux à base de xénon gazeux permettant, après inhalation, de maintenir ou préserver, voire d'améliorer, la perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère, en particulier chez l'être humain.
Les sténoses carotidiennes ou rétrécissements de la voie de circulation au sein de l'artère carotide, se développent chez les patients hypertendus, diabétiques, dyslipidémiques, tabagiques et accompagnent fréquemment une maladie coronarienne, notamment angor ou antécédents d'infarctus, comme enseigné par N.J. Clark et al. ; Anesthésie en chirurgie vasculaire ; In Miller RD, Eds. Anesthésie; Paris ; Flammarion, 1996, 1851-1896 ou par F
Bonnet ; Anesthésie en chirurgie vasculaire ; In S amii k, Ed. Anesthésie et réanimation chirurgicale; Paris ; Flammarion 1992 : 560-577.
Les sténoses carotidiennes constituent donc un obstacle à la vascularisation ou apport en sang irrigant les tissus par présence d'une plaque intra artérielle.
L'endartériectomie carotidienne est l'opération chirurgicale qui permet de retirer par curetage une obstruction dans l'artère carotide. C'est la technique la plus couramment utilisée actuellement.
Après exposition et clampage de la bifurcation carotidienne par pose d'un clamp, c'est-à-dire une sorte de pince à mors longs et souples, permettant d'interrompre temporairement la circulation du sang, une ouverture de l'artère ou artériotomie est réalisée sur la face antérieure de la carotide primitive et prolongée sur la carotide interne.
L'endartériectomie est menée dans un plan de clivage qui se situe sur la partie externe de la média.
L'artériotomie est ensuite fermée soit directement, soit avec l'interposition d'un patch prothétique.
Une endartériectomie carotidienne se fait classiquement sous anesthésie générale.
Toutefois, une telle anesthésie pose le double problème de l'équilibre hémodynamique périopératoire et du monitorage neurologique pendant la période de clampage artériel, pour dépister les ischémies (résultant d'un apport insuffisant en sang) dues au clampage, entraînant la constitution d'un infarctus cérébral.
Assurer une perfusion cérébrale efficace permet de limiter le risque de séquelles en cas d'ischémie due au clampage et de prévenir hypoxie et hypercapnie (sans hypocapnie profonde) qui sont responsables de vasodilatation et de vol vasculaire intracrânien pouvant provoquer ou accentuer les défauts de perfusion cérébrale.

2 L'endartériectomie carotidienne impose un clampage de la carotide interne.
Durant la période de clampage de la carotide interne, la perfusion cérébrale est assurée par les autres axes vasculaires. Ainsi, le polygone de Willis ou cercle artériel du cerveau est un système de connections artérielles situées à la base du cerveau, permettant un apport continu de sang pour le fonctionnement de ce dernier. En effet, les anastomoses entre les artères arrivant au cerveau permettent de compenser, dans une certaine limite, l'insuffisance d'une artère.
Le polygone de Willis est en fait formé, d'une part, de deux artères carotides internes (droite et gauche), d'où sont issues les deux artères cérébrales antérieures (droite et gauche), ces dernières étant jointes par l'artère communicante antérieure (la continuité
des artères carotides internes forme les artères cérébrales moyennes ou artères sylviennes) et, d'autre part, d'un tronc basilaire, issu de la fusion des deux artères vertébrales, d'où naissent deux artères cérébrales postérieures droite et gauche) et d'où naissent également deux artères communicantes postérieures (droite et gauche) qui servent a relier les artères cérébrales postérieures aux artères carotides internes.
Pour maintenir une perfusion cérébrale suffisante durant le clampage de la carotide interne, l'augmentation de la pression artérielle systolique (PAS) systémique est habituellement recommandée. Pour ce faire le recours à l'injection intraveineuse d'agents vasopresseurs qui en rétrécissant le diamètre des artères provoquent alors une augmentation de pression sanguine est fréquent.
Toutefois, lors de cette procédure chirurgicale on observe que la PAS
systémique n'est pas égale à la pression dans le polygone de Willis, c'est-à-dire dans le système de suppléance vasculaire qui permet au cerveau de recevoir du sang nutritif même si une des artères du cou est lésée ou bouchée, et il est décrit un gradient de pression (GP), c'est-à-dire un différentiel entre la PAS systémique mesurée au niveau d'un cathéter artériel radial (artère du poignet) controlatéral à la chirurgie et la pression artérielle dans la carotide clampée. Ce gradient de pression témoigne d'une moins bonne pression de perfusion au niveau cérébral durant l'anesthésie.
D'ailleurs, les documents Controversies in Carotid Endarterectomy, de R.
Samuel, 27 mars 2009, Univ. Of Kwazulu-Natal, Dept. Anaesthetics ; et Carotid Endarterectomy, de S.J.
Howell, Brit. J. of Anaesth. (BAJ), 99(1);119-31 (2007), montrent clairement les controverses qui existent dans le domaine médical à propos des interventions de ce type et surtout du type d'anesthésie à mettre en oeuvre et des composés anesthésiques à utiliser à
cette fin.
Ainsi, on peut y lire que les anesthésies locales, par rapport à l' anesthésie générale, sont réputées engendrer des poses moins fréquentes de shunts pour éviter le phénomène de baisse de pression lié au clampage, diminuer les complications cardiorespiratoires et surtout

3 préserver l'autorégulation cérébrovasculaire . Elles permettraient en particulier de pouvoir augmenter la pression sanguine systémique après clampage aortique et de maintenir la perfusion cérébrale chez les patients. Les anesthésies générales sont par ailleurs synonymes de risques plus élevés de thrombus, d'ischémies non détectées...
A ce jour, le choix de la technique d'anesthésie, loco-régionale ou générale, n'est pas clairement établi dans la communauté scientifique, chacune des méthodes présentant ses intérêts et inconvénients propres.
Ces documents font en outre un état de lieux des différentes techniques d'anesthésies connues avec agents volatiles ou agents injectables (TIVA). Ils concluent que le candidat le plus prometteur parmi les agents volatiles pour réaliser une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale est le sevoflurane car il permet, à
certaines concentrations, d'augmenter le flux sanguin cérébral, de maintenir l'autorégulation statique et la réponse de la circulation cérébrale au CO2, ainsi que d'assurer un préconditionnement et une protection neuronale. A l'inverse, le protoxyde d'azote est radicalement déconseillé et le xénon est considéré comme expérimental et susceptible de ne conférer qu'une neuroprotection.
Dans tous les cas, ces documents ne rapportent aucun essai de mise en oeuvre réelle de ces différents composés dans le cadre d'une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide et surtout concluent que de nombreuses investigations sont encore nécessaires pour pouvoir conclure de l'intérêt à réaliser une anesthésie générale dans le cadre d'une telle intervention chirurgicale.
A la lecture de ces documents, on comprend bien le dilemme auquel est confronté la communauté scientifique en ce qui concerne les interventions de type endartériectomie avec clampage de l'artère carotide.
Il s'ensuit alors que le problème qui se pose est dès lors de pouvoir non seulement réaliser une anesthésie efficace du patient devant subir une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale mais aussi de maintenir une perfusion sanguine per-opératoire suffisante au niveau cérébral.
Dit autrement, le problème est de pouvoir proposer une composition anesthésique comprenant un composé anesthésique efficace, à élimination rapide et dont l'usage est compatible avec une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale, c'est-à-dire ayant peu ou pas de retentissement hémodynamique afin de diminuer le risque d'atteinte cérébrale post-opératoire par défaut de perfusion sanguine per-opératoire.
La solution de l'invention est une composition anesthésique gazeuse à base de xénon pour une utilisation par inhalation pour maintenir ou préserver une perfusion cérébrale pendant

4 une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère.
La solution de l'invention est particulièrement surprenante dans la mesure où
le xénon inhalé permet de maintenir/préserver la perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez un patient, alors que le xénon n'était pas connu pour avoir cette faculté dans le cadre d'une telle intervention. En effet, comme le soulignent les documents susmentionnés de l'Universiy Of Kwazulu-Natal et du BAJ, le xénon était réputé n'avoir qu'un effet neuroprotecteur, voire même être déconseillé
dans une telle intervention car susceptible d'impacter négativement la perfusion cérébrale.
Le fait d'avoir mis en évidence que le xénon peut être utilisé bénéfiquement en tant qu'agent anesthésique volatile inhalable pour préserver ou maintenir, voire même améliorer, la perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale va à l'encontre des idées reçues de la communauté
scientifique, Le xénon inhalé ainsi utilisé permet d'assurer une bonne hémodynamique et de diminuer le risque d'atteinte cérébrale post-opératoire par défaut de perfusion sanguine per-opératoire.
Selon le cas, la composition anesthésique gazeuse de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
- le xénon dans la composition gazeuse est à une concentration de 50% à 70% en volume.
- le xénon est utilisé en association avec au moins un agent anesthésique injectable. De préférence, l'agent anesthésique injectable est un composé morphinique.
Avantageusement, le composé morphinique est choisi parmi le remifentanil, le sulfentanil, le fentanyl, et l'alfentanil. A titre indicatif, les dosages pour ces composés morphiniques peuvent les suivants : remifentanil (de 0.2.à 0.5 g/kg/min), sulfentanil (environ 10 g bolus), le fentanyl (de 0.05 à 1 mg) et l'alfentanil (de 50 à 100 g/kg). En fait, le xénon est préférentiellement toujours associé à un tel agent anesthésique injectable pour permettre de lutter contre la douleur engendrée par l'intervention chirurgicale chez le patient.
- le xénon est utilisé comme seul agent hypnotique, c'est-à-dire que le xénon est généralement utilisé seul, c'est-à-dire sans agent hypnotique supplémentaire.
- de façon alternative, le xénon est utilisé avec un agent hypnotique supplémentaire lorsque le patient est difficile. Dans ce cas, le xénon peut être utilisé en association avec un agent anesthésique hypnotique injectable par voie intra-veineuse ou administrable par voie inhalée. Selon le cas, l'agent hypnotique injectable est choisi parmi le propofol (dosage de 1 à 5 mg/kg ou cible de 1.5 g/mi) et l'étomidate (dosage de 0,15 à 0,4 mg/kg), ou l'agent

5 hypnotique est inhalable et est choisi parmi le sevoflurane, le desflurane et l'isoflurane (selon leurs concentrations alvéolaires minimales -CAM- respectives).
- le mammifère est un être humain, c'est-à-dire un homme ou une femme, y compris les enfants, les adolescents, ou tout autre groupe d'individus.
- le xénon gazeux est mélangé avec un gaz contenant de l'oxygène, en particulier le xénon est mélangé avec de l'oxygène pur, un mélange air/02 ou un mélange N2/02.
- le xénon est administré préalablement, simultanément et/ou postérieurement à

l'administration de l'agent anesthésique injectable.
- le xénon est administré postérieurement à l'administration de l'agent anesthésique injectable.
- la composition gazeuse contient une proportion volumique de xénon comprise entre 50 et 70% en volume, de préférence de l'ordre d'au moins 55% et/ou d'au plus 65%
en xénon en volume.
- le xénon est mélangé avec au moins 25% en volume d'oxygène, préférentiellement avec au moins 30% d'oxygène.
- l'administration de xénon gazeux débute, après que le patient ait été
anesthésié au moyen de l'agent anesthésique injectable, de préférence lorsque le patient est endormi et intubé.
- l'administration de xénon gazeux par inhalation se fait via un respirateur d'anesthésie.
- l'administration de xénon se poursuit durant toute la durée de la chirurgie, de préférence jusqu'au réveil et à l'extubation du patient.
- l'anesthésie générale est induite par l'agent anesthésique injectable.
La solution de l'invention est donc basée sur une utilisation d'une composition anesthésique administrable au patient par inhalation, laquelle contient une proportion efficace de xénon gazeux, typiquement entre environ 50 et 70 % en volume, pour obtenir et/ou pour maintenir une anesthésie, seul ou combiné à un autre produit anesthésique. En effet, le xénon inhalé par un patient à une concentration comprise entre 50 et 70 % en volume contribue, en association avec un ou des produits morphiniques, à maintenir une anesthésie générale permettant la réalisation d'actes chirurgicaux, en particulier une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide.
Le xénon gazeux est administré au patient, une fois que le patient est endormi et intubé, par inhalation via un respirateur d'anesthésie, par exemple le respirateur de référence Félix Dua1TM commercialisé par Air Liquide Médical Systèmes, en association avec un minimum de 30 % en volume d'oxygène, et ce durant toute la durée de la chirurgie, c'est-à-dire jusqu'au réveil et à l'extubation du patient.

6 CA 02808662 2013-02-18 PCT/FR2011/052036 Lors de la maintenance de l'anesthésie avec du xénon, il a pu être constaté
que les paramètres hémodynamiques sont stables, avec des valeurs de pression artérielle systolique systémique plus élevées qu'avec les agents anesthésiques inhalés ou intraveineux (IV) habituels, ce qui permet, lors d'une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide, d'assurer une bonne hémodynamique et donc de diminuer le risque d'atteinte cérébrale post-opératoire par défaut de perfusion sanguine per-opératoire.
De plus, le xénon maintient la pression de perfusion du cerveau ou prévient une diminution de celle-ci en ne provoquant pas un gradient de pression majeur entre la circulation systémique et la circulation cérébrale.
Le xénon gazeux selon l'invention sert donc à fabriquer une composition anesthésique gazeuse administrable par inhalation pour maintenir ou préserver une perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère, en particulier dans cette anesthésie générale a été induite par un agent anesthésique classique, notamment un agent i.v. injectable, par exemple le propofol en association avec un morphinique i .v, par exemple le remifentanil.
En d'autres termes, la composition anesthésique gazeuse à base de xénon inhalable selon l'invention peut être utilisée dans une méthode de traitement d'un patient devant subir une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale comprenant les étapes de :
a) sélectionner un patient devant subir une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale, b) induire une anesthésie chez le patient au moyen d'un (ou plusieurs) agent anesthésique injectable jusqu'à obtention d'une anesthésie générale et d'un endormissement dudit patient, c) intuber le patient, d) débuter, subséquemment aux étapes b) et c), l'administration par inhalation audit patient d'une composition gazeuse à base de xénon gazeux, de préférence un mélange gazeux contenant de 50 à 70% en volume de xénon et au moins 25 à 30% en volume d'oxygène.
e) opérer une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide chez ledit patient, f) poursuivre l'administration de xénon pendant au moins l'étape e), de préférence jusqu'au réveil et à l'extubation du patient, de manière à maintenir ou à
préserver la perfusion cérébrale du patient et à obtenir une hémodynamique stable.
Durant les étapes, d) et f), l'administration de xénon gazeux par inhalation se fait via un respirateur d'anesthésie, par exemple le respirateur Félix Dua1TM
commercialisé par Air Liquide Médical Système.

7 Le xénon ou mélange gazeux à base de xénon constituant la composition gazeux anesthésique de l'invention est préférentiellement conditionné en bouteille de gaz sous pression ou sous forme liquide, par exemple dans une bouteille d'un à plusieurs litres (contenant en eau) et à une pression comprise entre 2 et 300 bar.
Le xénon ou mélange gazeux à base de xénon constituant la composition gazeux anesthésique de l'invention peut se présenter sous forme prêt à l'emploi , par exemple en pré-mélange avec de l'oxygène (30% en volume ou plus), ou alors être mélangé
sur site lors de son utilisation, notamment avec de l'oxygène et éventuellement un autre composé gazeux, par exemple de l'azote.
Exemple Les essais exposés ci-après ont été réalisés pour démontrer les effets positifs d'une inhalation de xénon dans le cadre d'une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale.
L'étude a été réalisée chez 24 patients programmés pour une chirurgie carotidienne comprenant des hommes et des femmes.
Le choix du traitement des patients est effectué au hasard (randomisation) :
- soit par un agent anesthésique de routine, à savoir le sévoflurane : groupe S de 12 patients.
- soit par inhalation de xénon à 60% +/- 5% dans un mélange avec au moins 30%
d'oxygène : groupe X de 12 patients (% en volume).
L'induction de l'anesthésie se faisait de manière identique dans les 2 groupes par des produits intraveineux, à savoir du propofol (cible 1.5 g/mi) et un morphinique, le remifentanil (cible 4 ng/ml), Double TCI (Target Controlled Infusion pour Injection Cible Contrôlée) Le critère de jugement principal est le gradient de pression (GP) entre la pression artérielle systolique (PAS) mesurée au niveau d'un cathéter artériel radial controlatéral à la chirurgie et la pression artérielle dans la carotide clampée. Cette pression est obtenue par une sonde de Fogarty, qui permet aussi le clampage de la carotide interne par gonflage du ballonnet, reliée à un capteur de pression.
L'enregistrement continue et le calcul du GP est réalisé en direct par un système de type BiopAC. Cette méthode permet d'obtenir une mesure du GP durant toute la durée du clampage de la carotide interne.
Les analyses statistiques sont réalisées avec R Project for Statistician Computing (www.r-project.org).

8 Les résultats obtenus montrent que chez les 24 patients inclus dans cette étude, aucun événement neurologique postopératoire n'a été observé. La durée moyenne de clampage de la carotide interne est de 22 min +/- 5 min et n'est pas différente entre les 2 Groupes (p=0.65).
La consommation de produits vasopresseurs pour le maintien de la pression artérielle systémique a été significativement plus élevée dans le groupe S versus le groupe X (p < 0,001) De plus, le GP moyen des patients du groupe X est significativement inférieur (p<0.001) au GP moyen des patients du groupe S, comme visible sur la Figure annexée qui représente le gradient de pression radiale-carotide moyen (en mm Hg) des patients des Groupes S et X.
Ces résultats montrent que l'utilisation de xénon pour l'entretien de l'anesthésie générale (AG), lors d'une chirurgie carotidienne, permet donc une diminution du gradient de pression (GP) durant le clampage de la carotide interne par rapport aux agents d'anesthésie habituels tel que le sévoflurane. (S) utilisé seul.
L'association d'une hémodynamique plus stable et d'une diminution du GP sont des éléments faveur de l'utilisation de xénon inhalé, en association avec un (ou plusieurs) agent anesthésique injectable, tel un composé morphinique choisi parmi le remifentanil, le sulfentanil, le fentanyl et l'alfentanil, pour maintenir ou améliorer la perfusion cérébrale lors d'un clampage de l'artère carotide pendant une endartériectomie sous anesthésie générale.

Claims (15)

1. Composition anesthésique gazeuse à base de xénon pour une utilisation par inhalation pour maintenir ou préserver une perfusion cérébrale pendant une endartériectomie avec clampage de l'artère carotide sous anesthésie générale chez le mammifère.

2. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le xénon est utilisé en association avec au moins un agent anesthésique injectable.

3. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent anesthésique injectable est un composé morphinique.

4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé morphinique est choisi parmi le remifentanil, le sulfentanil, le fentanyl et l'alfentanil.

5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon est utilisé en association avec au moins un agent hypnotique injectable par voie intra-veineuse ou administrable par voie inhalée.

6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent hypnotique injectable est choisi parmi le propofol et l'étomidate

7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon est administré préalablement, simultanément et/ou postérieurement à
l'administration de l'agent anesthésique ou de l'agent hypnotique.

8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon gazeux est mélangé avec un gaz contenant de l'oxygène.

9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient une proportion volumique de xénon comprise entre 50 et 70%, de préférence d'au moins 55% et/ou d'au plus 65% en volume.

10 10. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le xénon est mélangé avec au moins 25% en volume d'oxygène, de préférence avec au moins 30% en volume d'oxygène.

11. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'administration de xénon gazeux débute, après que le patient ait été
anesthésié au moyen de l'agent anesthésique injectable, avantageusement lorsque le patient est endormi et intubé.

12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'administration de xénon gazeux par inhalation se fait via un respirateur d'anesthésie.

13. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'administration de xénon se poursuit durant toute la durée de la chirurgie, de préférence jusqu'au réveil et à l'extubation du patient.

14. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'anesthésie générale est induite par l'agent anesthésique injectable.

15. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le mammifère est un être humain.