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WO2012020966A2 - 데아닌 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항여드름용으로서의 용도 - Google Patents

데아닌 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항여드름용으로서의 용도 Download PDF

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WO2012020966A2
WO2012020966A2 PCT/KR2011/005788 KR2011005788W WO2012020966A2 WO 2012020966 A2 WO2012020966 A2 WO 2012020966A2 KR 2011005788 W KR2011005788 W KR 2011005788W WO 2012020966 A2 WO2012020966 A2 WO 2012020966A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
deanine
derivative
butyl
formula
acne
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/KR2011/005788
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English (en)
French (fr)
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WO2012020966A3 (ko
Inventor
이찬우
유재원
윤유나
김서영
이진영
김준오
조준철
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amorepacific Corp
Original Assignee
Amorepacific Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Amorepacific Corp filed Critical Amorepacific Corp
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Priority to CN201180038302.2A priority patent/CN103052634B/zh
Priority to HK13109873.8A priority patent/HK1182693B/xx
Priority to JP2013524034A priority patent/JP5837067B2/ja
Priority to EP11816582.8A priority patent/EP2604605B1/en
Publication of WO2012020966A2 publication Critical patent/WO2012020966A2/ko
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention is represented by the following formula (1) or (2), and relates to a deanine derivative having a selective inhibitory effect against acne bacteria in the skin, a preparation method thereof, and use thereof as an anti-acne.
  • R 1 and R 2 are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl.
  • R 1 and R 2 are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl.
  • Green tea is a beverage that is favored by many countries in Asia and has received much attention from all over the world as a lot of effects on the human body have recently been reported.
  • Green tea is known to contain various ingredients such as polyphenols, protein amino acids, vitamins and minerals.
  • polyphenols especially epigallocatechin gallate (EGCG), which are known to have excellent antioxidant and anticancer effects, have been actively conducted.
  • EGCG epigallocatechin gallate
  • the amino acid deanine which is a specific amino acid in green tea, is found to be an important ingredient that determines the unique flavor and efficacy of green tea.
  • Deanine is biosynthesized from the roots of green tea through the enzymatic reaction of glutamine and ethylamine, and then migrated to the leaves and concentrated. Some of them are converted to polyphenols by sunlight, but most of them are in the form of free amino acids. It is said to account for 2% and more than 50% of all amino acids.
  • Previous studies on the efficacy of deanine have focused on nerve-related areas, such as generating alpha waves, brain waves in a comfortable and stable state, to stabilize the mind and body, relieve stress, and protect nerve cells.
  • the deanine and deanine derivatives While researching the deanine and deanine derivatives, the interest in the form of the deanine derivatives in combination with sugar.
  • sugar There are many ways to introduce sugar, but most of them have the disadvantage of going through complicated steps such as introducing and removing protecting groups.
  • the Amadori rearrangement reaction allows the introduction of sugars without the introduction of protecting groups or complex steps.
  • the Amadori rearrangement reaction also has the disadvantage that it is difficult to obtain the desired product in good yield because the desired product is converted to another material and the production of other by-products increases as the reaction proceeds.
  • the various bacteria on the skin is located in a specific flora and acts as a primary shield to prevent the invasion of external microorganisms into the human body.
  • the ideal growth of harmful bacteria on the skin of the flora is known to cause skin troubles, the most common of which is known to cause acne (P. acne). Therefore, efforts have been made to find a substance that has a selective antimicrobial effect against acne without affecting other bacteria that are not harmful to the skin.
  • Deanine is known to have an antimicrobial effect, but the effect is insignificant and the actual situation is required to improve the effect.
  • the inventors of the present invention while conducting a study on the deanine derivatives having an effect related to the skin, found that the dean derivative of a specific structure showed a selective antibacterial effect against acne bacteria, and completed the present invention.
  • an object of the present invention is to provide a dean derivative and its use as an anti-acne for exhibiting a selective antimicrobial effect against acne bacteria.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the deanine derivative.
  • the present invention provides a deanine derivative represented by the following formula (1) or (2) and its use as an anti-acne.
  • R 1 and R 2 are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl.
  • R 1 and R 2 are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl.
  • the present invention comprises the step of reacting the compound A and maltose to the reaction solvent while heating and stirring; And depositing a product on the reaction solvent. It provides a method for preparing a deanine derivative of Formula 1 or Formula 2, characterized in that it comprises a Scheme 1.
  • R 1 and R 2 are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl.
  • the deanine derivative according to the present invention is excellent in the selective antibacterial effect against acne bacteria without affecting other bacteria that are not significantly harmful to the skin.
  • the present invention provides a deanine derivative represented by the following formula (1) or (2), a preparation method thereof, and a use thereof as an anti-acne.
  • R 1 and R 2 are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl.
  • R 1 and R 2 are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl.
  • Method for producing a deanine derivative of formula (1) or formula (2) according to the present invention comprises the steps of reacting the compound A and maltose to the reaction solvent while heating and stirring; And depositing a product on the reaction solvent. It may be represented by Scheme 1 below.
  • R 1 and R 2 are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl.
  • Compound A and maltose are preferably mixed in a molar ratio of 0.8: 1 to 1.2: 1. Below the molar ratio of 0.8: 1, unreacted maltose is difficult to purify by recrystallization, which requires an additional purification step, and above 1.2: 1, the unreacted compound A remains unnecessarily, reducing the economical efficiency of the reaction. This is undesirable because the product is difficult to purify by recrystallization.
  • reaction solvent It is important to select an appropriate reaction solvent so that the product produced by heating and stirring the compound A and maltose in the reaction solvent may naturally precipitate on the reaction solvent as the reaction proceeds.
  • the product is precipitated on the reaction solvent to minimize the side reactions that may additionally occur and to improve the yield by inducing the equilibrium of the reaction toward the product, after the reaction can be easily separated and purified the desired product through recrystallization.
  • Reaction solvents usable in the present invention include water, methanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, 1,3-butanediol and glycerol Or may be used alone or selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol , 1,3-butanediol and glycerol may be used in combination of two or more types selected.
  • reaction temperature in the said reaction 60 degreeC-70 degreeC is preferable. If the temperature is lower than 60 ° C, the reaction rate is slowed and the reaction time is long. If the temperature is higher than 70 ° C, the side reaction increases, which is not preferable.
  • the reaction time in the reaction is preferably 12 hours to 48 hours. In less than 12 hours, the progress of the reaction is not complete, so that the yield is decreased, and in excess of 48 hours, the side reaction increases, which is not preferable because the yield is decreased.
  • deanine derivatives of Formula 1 or Formula 2 prepared according to the present invention are mixed and present in an equilibrium state, and maintain an equilibrium state at a ratio of 2: 1 to 10: 1.
  • the deanine derivative of the present invention may be contained as an active ingredient of an external preparation composition for skin or cosmetic composition.
  • the deanine derivative of the present invention may be contained in the topical skin composition in an amount effective to achieve an anti-acne effect, that is, in an amount of 0.001 to 20.0% by weight, more preferably 0.01 to 5% by weight, based on the total weight of the composition. It is preferable to contain. If the content is less than 0.001% by weight, the desired effect can not be expected, if it exceeds 20.0% by weight there is a fear of composition modification, the viscosity of the formulation is not easy to control and production economy is also low.
  • the external preparation composition or cosmetic composition according to the present invention may be formulated containing a cosmetically or dermatologically acceptable medium or base.
  • a cosmetically or dermatologically acceptable medium or base for example emulsions, suspensions, microemulsions, microcapsules, microgranules or ionic (liposomes) obtained by dispersing an oil phase in solutions, gels, solids, pasty anhydrous products, aqueous phases and It may be provided in the form of a nonionic vesicle dispersant or in the form of a cream, skin, lotion, powder, ointment, spray, pack, or cone stick. It may also be used in the form of a foam or in the form of an aerosol composition further containing a compressed propellant.
  • These compositions can be prepared according to conventional methods in the art.
  • the topical skin composition or cosmetic composition according to the present invention is a fatty substance, an organic solvent, a dissolving agent, a thickening agent, a gelling agent, a softening agent, an antioxidant, a suspending agent, a stabilizer, a foaming agent, a fragrance, a surfactant, water Commonly used in ionic or nonionic emulsifiers, fillers, metal ion sequestrants, chelating agents, preservatives, vitamins, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic active agents, lipid vesicles or cosmetics It may contain adjuvants conventionally used in the cosmetic or dermatology field, such as any other ingredient. Such adjuvants are introduced in amounts generally used in the cosmetic or dermatological arts.
  • composition of the present invention may further contain other existing anti-acne components in addition to the above-described deanine derivatives for the anti-acne effect, the kinds and contents of these existing anti-acne components are also well known to those skilled in the art.
  • the cosmetic composition of the present invention is not particularly limited in its formulation, and may be, for example, a cosmetic composition having a formulation of a flexible cosmetic water, nourishing cosmetic water, massage cream, nourishing cream, pack, gel or skin adhesive type cosmetic.
  • test examples and examples are provided only for the purpose of illustration to help the understanding of the present invention, the scope and scope of the present invention is not limited thereto.
  • each sample was added to 1% aqueous peptone solution and sterilized. 20 ⁇ l / 2 ml of the test bacteria was inoculated into a sterile peptone aqueous solution containing the samples, followed by shaking culture at 32 ° C for 1 day.
  • P. acnes which is known to be harmful
  • S. Epidermidis whose relative risk is not known, were selected.
  • the shake cultured solution was diluted to 1/100 with normal dilution water, 0.1 ml of the diluted solution was added to a Petri dish, sterilized, and poured into TS agar cooled to about 50 ° C.
  • Petri dishes solidified by pouring TS agar were anaerobicly cultured at 35 ° C. for 1 day and the number of bacteria was measured.
  • acne bacteria were anaerobic cultured at 35 ° C for 1 day, diluted to 1/100 with normal dilution water, 0.1 ml of the diluted solution was placed in a petri dish, poured into BHI agar and hardened, followed by anaerobic culture for 3 days at 35 ° C. was measured.
  • the comparative group was tested using deanine and maltose, and the comparison was made with 100% of the number of bacteria in the untreated group without addition of the sample. The results are shown in Table 1 below.
  • the deanine derivatives of Examples 1 to 3 unlike the deanine or maltose, the number of bacteria of S. Epidermidis was not significantly changed, but the number of bacteria of P. acnes decreased to a significant level. As a result, it was confirmed that the selective antibacterial effect against acne bacteria was increased by introducing sugar into theanine.
  • the deanine derivative according to the present invention showed a selective and excellent antimicrobial effect against acne without affecting the bacteria that are not significantly harmful among the bacteria present on the skin.
  • Formulation Examples 1 to 3 containing the dean derivative according to the present invention showed a faster and better acne improvement effect than Comparative Example 1 containing no dean derivative.
  • Nourishing cream containing the deanine derivatives prepared in Examples 1 to 3 was prepared.
  • a massage cream containing the deanine derivatives prepared in Examples 1 to 3 was prepared.

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Abstract

본 발명은 피부에서 여드름균에 대하여 선택적인 억제 효과를 가지는 데아닌 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항여드름용으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

데아닌 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항여드름용으로서의 용도
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표현되며, 피부에서 여드름균에 대하여 선택적인 억제 효과를 가지는 데아닌 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항여드름용으로서의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure PCTKR2011005788-appb-C000001
(상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.)
화학식 2
Figure PCTKR2011005788-appb-C000002
(상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.)
녹차는 아시아권의 많은 국가에서 애용하고 있는 음료로서 최근 들어 인체에서의 많은 효능들이 보고됨에 따라 전세계적으로 많은 관심을 받고 있다. 녹차에는 폴리페놀, 단백질 아미노산, 비타민 및 무기질 등의 다양한 성분들이 함유되어 있다고 알려져 있다. 그 중에서도 특히 항산화 효과 및 항암 효과가 우수하다고 알려진 폴리페놀류 특히 에피갈로카테킨갈레이트(EGCG)에 대한 연구가 활발히 이루어져 왔다.
그러나 최근 들어 녹차 성분 중에서 녹차에만 특이적으로 많이 존재하는 아미노산인 데아닌이 녹차 특유의 감칠맛과 효능을 결정짓는 중요한 성분으로 밝혀지면서 이에 대한 관심이 높아지고 있다. 데아닌은 녹차의 뿌리에서 글루타민과 에틸아민의 효소반응을 통하여 생합성되어 잎으로 이동하여 농축되고, 일부 햇빛에 의해 폴리페놀로 전환되기도 하지만 대부분은 유리 아미노산 형태로 존재하며 그 양은 차 잎 건조량의 1~2%, 전체 아미노산의 50% 이상을 차지한다고 알려져 있다. 지금까지의 데아닌의 효능 연구는 주로 편안하고 안정된 상태의 뇌파인 알파파를 발생시켜 심신을 안정시키고 스트레스를 완화해 주며, 신경세포를 보호하는 등 신경과 관련된 부분에 집중되어 있었다. 최근 들어서는 피부에서의 보습효과, 프롤리다아제 활성 조절을 통한 콜라겐 생합성 증가 효능이 보고되었지만, 아직까지 피부에서의 효능에 대한 연구가 미진한 실정이다. 이처럼 데아닌의 피부에서의 효능이 밝혀짐에 따라 안정도가 향상된 데아닌 유도체(미국 특허 출원 공개 번호 제2008/0009505호)와 같이 데아닌 뿐만 아니라 그 유도체에 대한 연구들도 함께 이루어지고 있다.
이러한 맥락에서 데아닌 및 데아닌 유도체에 대한 연구를 진행하던 중, 당과 결합된 형태의 데아닌 유도체에 관심을 가지게 되었다. 당을 도입하는 방법에는 여러 가지 방법이 있지만 대부분의 방법이 보호기를 도입하고 제거하는 등의 복잡한 단계를 거쳐야 하는 단점을 가지고 있었다. 하지만 아마도리 재배치(Amadori rearrangement) 반응을 이용하면 보호기를 도입하거나 복잡한 단계를 거치지 않고도 당을 도입할 수 있다. 그러나 아마도리 재배치(Amadori rearrangement) 반응 역시 반응이 진행됨에 따라 원하는 생성물이 다른 물질로 전환되며 다른 부산물의 생성이 증가하기 때문에 원하는 생성물을 좋은 수율로 얻기가 쉽지 않다는 단점을 가지고 있다.
이러한 이유로 대부분 도입하고자 하는 당을 실제 필요한 당량보다 많은 양을 사용하여 반응을 진행한 후 이온교환수지를 이용하여 원하는 생성물만을 분리해야 하는 등 반응이 경제적이지 못하고 대량으로 생산하기 쉽지 않다는 단점을 가지고 있다. 더욱이 생성되는 부산물의 영향으로 원하는 생성물의 색상이 안 좋아지는 경우가 많다. 따라서 이에 대한 개선이 필요한 실정이다.
한편, 피부에는 여러 가지 균들이 특정한 균총을 이루면서 상재되어 있어서 외부의 미생물이 인체 내로 침입하는 것을 방지하는 1차 방어막과 같은 역할을 하고 있다. 그러나 균총 중에서 피부에 유해한 균이 이상적으로 늘어나게 되면 피부트러블을 유발한다고 알려져 있으며 그 중에서 대표적인 것이 여드름을 유발한다고 알려져 있는 여드름균(P. acne)이다. 따라서 피부에 상재되어 있는 크게 유해하지 않은 다른 균들에는 영향을 끼치지 않으면서 여드름균에 대해 선택적인 항균효과를 보이는 물질을 찾으려는 노력들이 있어왔다. 데아닌의 경우 항균효과가 있다고 알려져 있지만 그 효과가 미미하여 실질적인 활용을 위해서는 그 효과의 개선이 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 피부와 관련한 효능을 가지는 데아닌 유도체에 대한 연구를 진행하던 중, 특정 구조의 데아닌 유도체가 여드름균에 대한 선택적인 항균 효과를 보이는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 여드름균에 대한 선택적인 항균 효과를 나타내는 데아닌 유도체 및 이의 항여드름용으로서의 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 데아닌 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표현되는 데아닌 유도체 및 이의 항여드름용으로서의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2011005788-appb-I000001
(상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.)
[화학식 2]
Figure PCTKR2011005788-appb-I000002
(상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.)
또한, 본 발명은 하기 화합물 A와 말토오즈를 반응용매에 넣고 가열 교반하면서 반응시키는 단계; 및 상기 반응용매 상에서 생성물을 석출시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하며, 하기 반응식 1로 도식화되는 화학식 1 또는 화학식 2의 데아닌 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2011005788-appb-I000003
(상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.)
본 발명에 의한 데아닌 유도체는 피부에 상재되어 있는 크게 유해하지 않은 다른 균들에는 영향을 끼치지 않으면서 여드름균에 대해서는 선택적인 항균 효과가 우수하다. 또한, 본 발명의 제조방법에 따르면 매우 간편하게 당과 결합된 형태의 데아닌 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표현되는 데아닌 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항여드름용으로서의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2011005788-appb-I000004
(상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.)
[화학식 2]
Figure PCTKR2011005788-appb-I000005
(상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.)
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2의 데아닌 유도체의 제조방법은 하기 화합물 A와 말토오즈를 반응용매에 넣고 가열 교반하면서 반응시키는 단계; 및 상기 반응용매 상에서 생성물을 석출시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하며, 하기 반응식 1로 도식화될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2011005788-appb-I000006
(상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.)
이하, 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2의 데아닌 유도체의 제조방법을 보다 구체적으로 설명한다.
1) 상기 화합물 A와 말토오즈를 반응용매에 넣고 가열 교반하면서 반응시키는 단계;
상기 화합물 A와 말토오즈는 0.8:1~1.2:1의 몰비로 혼합되는 것이 바람직하다. 0.8:1의 몰비 미만에서는 미반응 말토오즈로 인하여 재결정을 이용하여 정제하기 어려워 추가적인 정제 단계가 필요하고, 1.2:1의 몰비 초과에서는 미반응 화합물 A가 불필요하게 남게 되어 반응의 경제성이 떨어질 뿐만 아니라 생성물을 재결정으로 정제하기 어렵기 때문에 바람직하지 않다.
상기 화합물 A와 말토오즈를 반응용매에서 가열 교반함으로써 생성되는 생성물이 반응이 진행됨에 따라 반응용매 상에서 자연스럽게 석출될 수 있도록 적절한 반응용매를 선정하는 것이 중요하다. 생성물이 반응용매 상에서 석출됨으로써 추가적으로 생길 수 있는 부반응을 최소화하고 반응의 평형을 생성물 쪽으로 유도함으로써 수율을 향상시킬 수 있으며 반응 후에는 재결정화를 통하여 원하는 생성물을 손쉽게 분리 정제할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 반응용매는 물, 메탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올 및 글리세롤로 이루어진 군에서 1종을 단독으로 선택하여 사용하거나 또는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올 및 글리세롤로 이루어진 군에서 2종 이상을 선택하여 혼합 사용할 수 있다.
상기 반응에서의 반응 온도는 60℃~70℃가 바람직하다. 60℃ 미만에서는 반응속도가 늦어져서 반응시간이 길어지고, 70℃를 초과하면 부반응이 늘어나기 때문에 바람직하지 않다.
상기 반응에서의 반응 시간은 12시간~48시간이 바람직하다. 12시간 미만에서는 반응 진행이 완전하게 이루어지지 않아 수율이 감소하게 되며, 48시간 초과에서는 부반응이 증가하여 수율이 감소하기 때문에 바람직하지 않다.
2) 상기 반응용매 상에서 생성물을 석출시키는 단계;
반응이 종결된 반응용액을 상온에 방치하면 상기 반응용매 상에서 생성물이 석출되고, 이를 여과하면 흰색 고체 파우더 형태의 데아닌 유도체를 수득할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 데아닌 유도체는 평형 상태로 혼합되어 존재하며, 2:1 내지 10:1의 비율로 평형 상태를 유지한다.
본 발명의 데아닌 유도체는 피부 외용제 조성물 또는 화장료 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있다.
본 발명의 데아닌 유도체는 항여드름 효과를 달성하기에 유효한 양으로 피부 외용제 조성물에 함유될 수 있으며, 즉 조성물 총 중량에 대하여 0.001~20.0중량%, 보다 바람직하게는 0.01~5중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다. 그 함량이 0.001중량% 미만에서는 원하는 효과를 기대할 수 없으며, 20.0중량%를 초과하는 경우에는 조성물 변성의 우려가 있고 제형의 점도 조절이 쉽지 않으며 생산 경제성도 떨어지게 된다.
본 발명에 따른 피부 외용제 조성물 또는 화장료 조성물은 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유하여 제형화될 수 있다. 이는 국소적용에 적합한 모든 제형으로서, 예를 들면, 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는, 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이, 팩 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 포말(foam)의 형태로 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 사용될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물 또는 화장료 조성물은 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 상기 보조제는 화장품학 또는 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입된다.
또한, 본 발명의 조성물은 항여드름 효과를 위해, 상기한 데아닌 유도체 이외에 다른 기존의 항여드름 성분들을 더 함유할 수도 있으며, 이들 기존의 항여드름 성분들의 종류 및 함량 또한 당업자에게 주지되어 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 예를 들면 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 팩, 젤 또는 피부 점착 타입 화장료의 제형을 갖는 화장료 조성물일 수 있다.
이하, 시험예 및 실시예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 시험예 및 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범주 및 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 말툴로실 데아닌 (Maltulosyl theanine)
메탄올 130㎖에 데아닌 8.7g(50mmol)과 말토오즈 19.3g(53.6mmol)을 넣고 65℃에서 18시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 후 상온에서 3시간 동안 방치시킨 후 여과하여 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표현되는 말툴로실 데아닌의 혼합물 12.9g (수율 52%)을 흰색의 파우더로 얻었다.
1H NMR(D2O, δ): 5.24(1H), 4.20(1H), 4.07(1H), 3.99(2H), 3.79(7H), 3.57(1H), 3.43(1H), 3.33(1H), 3.20(2H), 2.46(2H), 2.17(2H), 1.11(3H)(단, Major 화합물의 피크만을 표시함.)
LC-Mass: 499 [M+H]
화학식 3
Figure PCTKR2011005788-appb-C000003
화학식 4
Figure PCTKR2011005788-appb-C000004
[비교예 1] 말툴로실 데아닌 (Maltulosyl theanine)
생성물이 반응용액상에서 자연스럽게 석출되지 않는 용매인 에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 조건으로 반응을 진행한 결과, 재결정을 통해서는 최종 화합물을 얻을 수 없었기 때문에 이온교환수지를 통해 정제하여 말툴로실 데아닌 8.0g (수율 32%)을 노란색의 파우더로 얻었다.
비교예 1은 부산물의 생성이 증가하여 상기 실시예 1보다 생성물의 수율이 낮아졌을 뿐만 아니라, 부산물의 영향으로 원하는 생성물의 색상이 달라졌다.
[실시예 2] 말툴로실 데아닌 메틸 에스테르(Maltulosyl theanine methyl ester)
메탄올:이소프로판올=4:1 혼합용액 130㎖에 데아닌 메틸 에스테르 9.4g(50mmol)과 말토오즈 19.3g(53.6mmol)을 넣고 65℃에서 18시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 후 상온에서 3시간 동안 방치시킨 후 여과하여 하기 화학식 5 또는 6으로 표시되는 말툴로실 데아닌 메틸 에스테르의 혼합물 14.3g (수율 56%)을 흰색의 파우더로 얻었다.
1H NMR(D2O, δ): 5.24(1H), 4.19(1H), 4.07(1H), 4.00(2H), 3.77(10H), 3.57(1H), 3.43(1H), 3.33(1H), 3.20(2H), 2.46(2H), 2.16(2H), 1.11(3H)(단, Major 화합물의 피크만을 표시함)
LC-Mass: 513 [M+H]
화학식 5
Figure PCTKR2011005788-appb-C000005
화학식 6
Figure PCTKR2011005788-appb-C000006
[실시예 3] 말툴로실 N-에틸 데아닌 (Maltulosyl N-ethyl Theanine)
메탄올:에탄올=4:1 혼합용액 130㎖에 N-에틸 데아닌 10.1g(50mmol)과 말토오즈 19.3g(53.6mmol)을 넣고 65℃에서 18시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 후 상온에서 3시간 동안 방치시킨 후 여과하여 하기 화학식 7 또는 화학식 8로 표현되는 말툴로실 N-에틸 데아닌의 혼합물 12.1g (수율 46%)을 흰색의 파우더로 얻었다.
1H NMR(D2O, δ): 5.26(1H), 4.20(1H), 4.06(1H), 3.99(2H), 3.81(7H), 3.54(1H), 3.43(1H), 3.33(1H), 3.25(4H), 2.46(2H), 2.19(2H), 1.11(3H), 1.05(3H)(단, Major 화합물의 피크만을 표시함)
LC-Mass: 527[M+H]
화학식 7
Figure PCTKR2011005788-appb-C000007
화학식 8
Figure PCTKR2011005788-appb-C000008
[시험예 1] 여드름균에 대한 선택적인 항균 효과 시험
1% 펩톤 수용액에 각 시료를 첨가하여 멸균하였다. 시료가 함유된 멸균 펩톤 수용액에 시험균액을 20㎕/2㎖씩 접종하여 32℃에서 1일 진탕 배양하였다. 시험균으로는 피부에 상재한다고 알려진 균들 중에서 유해하다고 알려진 P. acnes와 상대적으로 그 유해성이 크게 알려지지 않은 S. Epidermidis를 선정하였다. 진탕 배양된 용액을 일반 희석수로 1/100로 희석하고 희석액 0.1㎖를 취하여 페트리 접시에 넣은 후 멸균하고 약 50℃로 식힌 TS agar를 부었다. TS agar를 부어서 굳힌 페트리 접시를 35℃에서 1일간 혐기 배양한 후 균수를 측정하였다. 이때, 여드름균은 35℃에서 1일간 혐기 배양한 후 일반 희석수로 1/100로 희석하고 희석한 액 0.1㎖를 취하여 페트리 접시에 넣고 BHI agar를 부어 굳힌 후 35℃에서 3일간 혐기 배양하여 균수를 측정하였다. 비교군으로는 데아닌, 말토오즈를 사용하여 실험하였으며 시료를 첨가하지 않은 비처리군의 균수를 100%로 하여 대비하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
구분 S. Epidermidis (%) P. acnes (%)
비처리군 100 100
데아닌 98 50
말토오즈 89 110
실시예 1 83 9
실시예 2 93 27
실시예 3 86 15
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1~3의 데아닌 유도체는 데아닌이나 말토오즈와 달리 S. Epidermidis의 균수는 큰 변화가 없으면서 P. acnes의 균수는 유의한 수준으로 감소하였다. 이로써 데아닌에 당을 도입함으로써 여드름균에 대한 선택적인 항균 효과가 증대되는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 데아닌 유도체는 피부에 상재되어 있는 균들 중에서 크게 유해하지 않은 균들에는 영향을 끼치지 않으면서 여드름균에 대해서는 선택적이고 우수한 항균 효과를 보이는 것을 확인할 수 있었다.
[시험예 2] 피부일차자극 시험
건강한 남녀 실험자 20명의 팔 하박부에 상기 실시예 1~3의 데아닌 유도체를 녹인 수용액을 폐쇄 첩포 시험 방법에 따라 도포한 후 외부와의 차단을 위해 플라스틱 캡을 씌운 다음 1일 후에 하기 표 2의 판정 방법에 따라 자극 정도를 관찰하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 한편 하기 표 3의 수치는 표 2의 판정 방법에 의해 산출된 자극의 평균치이다.
표 2
판정 숫자 피부 자극 정도
0 자극 없음
1 최소한의 자극
2 약간의 자극(홍반)
3 심한 자극(홍반, 부종)
4 극심한 자극(홍반, 부종)
표 3
구분 피부 자극 정도
실시예 1 0.1
실시예 2 0.2
실시예 3 0.1
상기 표 3에서 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 1~3의 데아닌 유도체는 피부 자극을 유발하지 않아 인체 피부에 안전함을 확인할 수 있었다.
[시험예 3] 여드름 개선 효능 시험
상기 실시예 1~3을 각각 포함하는 제형예 1~3, 데아닌 유도체를 포함하지 않는 비교제형예 1을 하기 표 4의 조성으로 제조하였다(단위: 중량%).
19~26세의 남성 중 여드름을 가진 20명을 대상으로 각각 4주간 일반적인 화장수와 같은 사용 방법으로 제형예 1~3 및 비교제형예 1을 도포하도록 하였으며, 사용자의 의견에 따라 여드름 개선 정도를 하기의 평가기준에 따라 판정하였다. 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
표 4
성분 제형예 1 제형예 2 제형예 3 비교제형예 1
1. 정제수 To 100 To 100 To 100 To 100
2. 글리세린 8.0 8.0 8.0 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0 4.0 4.0 4.0
4. 히아루론산 추출물 5.0 5.0 5.0 5.0
5. 베타글루칸 7.0 7.0 7.0 7.0
6. 카보머 0.1 0.1 0.1 0.1
7. 상기 실시예 1 1.0 - - -
8. 상기 실시예 2 - 1.0 - -
9. 상기 실시예 3 - - 1.0 -
10. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 8.0 8.0 8.0 8.0
11. 스쿠알란 5.0 5.0 5.0 5.0
12. 세테아릴 글루코사이드 1.5 1.5 1.5 1.5
13. 소르비탄 스테아레이트 0.4 0.4 0.4 0.4
14. 세테아릴 알코올 1.0 1.0 1.0 1.0
15. 방부제 적량 적량 적량 적량
16. 향 적량 적량 적량 적량
17. 색소 적량 적량 적량 적량
18. 트리에탄올아민 0.1 0.1 0.1 0.1
<평가기준>
+++: 매우 우수한 개선 효과가 있음.
++: 상당한 개선 효과가 있음.
+: 약간의 개선 효과가 있음.
±: 개선 효과는 없으나 악화되지도 않음.
-: 개선 효과가 없고 오히려 악화됨.
표 5
구분 여드름 개선 효능 평가
1주 2주 3주 4주
제형예 1 + + ++ +++
제형예 2 ± + + ++
제형예 3 + + ++ ++
비교제형예 1 ± ± ± ±
상기 표 5에서 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 데아닌 유도체를 함유하는 제형예 1~3은 데아닌 유도체를 함유하지 않는 비교제형예 1보다 신속하고 우수한 여드름 개선 효과를 나타내었다.
[제형예 4] 영양화장수(밀크로션)
상기 실시예 1~3에서 제조한 데아닌 유도체를 함유하는 영양화장수를 제조하였다.
표 6
성분 함량(중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 히아루론산 추출물 5.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 데아닌 유도체(실시예 1~3 중 1종 이상) 0.05
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 8.0
9. 스쿠알란 5.0
10. 세테아릴 글루코사이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 트리에탄올아민 0.1
[제형예 5] 영양크림
상기 실시예 1~3에서 제조한 데아닌 유도체를 함유하는 영양크림을 제조하였다.
표 7
성분 함량(중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 3.0
3. 부틸렌글리콜 3.0
4. 유동파라핀 7.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 데아닌 유도체(실시예 1~3 중 1종 이상) 0.05
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 스쿠알란 5.0
10. 세테아릴 글루코사이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 폴리솔베이트 1.2
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 트리에탄올아민 0.1
[제형예 6] 맛사지 크림
상기 실시예 1~3에서 제조한 데아닌 유도체를 함유하는 맛사지 크림을 제조하였다.
표 8
성분 함량(중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 45.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 데아닌 유도체(실시예 1~3 중 1종 이상) 0.05
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 밀랍 4.0
10. 세테아릴 글루코사이드 1.5
11. 세스퀴 올레인산 소르비탄 0.9
12. 바세린 3.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 파라핀 1.5
[제형예 7] 연고
상기 실시예 1~3에서 제조한 데아닌 유도체를 함유하는 연고를 제조하였다.
표 9
성분 함량(중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 15.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 데아닌 유도체(실시예 1~3 중 1종 이상) 0.05
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 스쿠알렌 1.0
10. 세테아릴 글루코사이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 밀납 4.0

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표현되는 데아닌 유도체.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011005788-appb-I000007
    (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.)
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2011005788-appb-I000008
    (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.)
  2. 제1항의 데아닌 유도체의 항여드름용으로서의 용도.
  3. 제1항의 데아닌 유도체를 유효성분으로 함유하는 항여드름용 피부 외용제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 데아닌 유도체를 조성물 총 중량에 대하여 0.001~20.0중량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 항여드름용 피부 외용제 조성물.
  5. 제1항에 의한 데아닌 유도체를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 데아닌 유도체를 조성물 총 중량에 대하여 0.001~20.0중량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  7. 하기 화합물 A와 말토오즈를 반응용매에 넣고 가열 교반하면서 반응시키는 단계; 및
    상기 반응용매 상에서 생성물을 석출시키는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 데아닌 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2011005788-appb-I000009
    (상기 식에서, R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.)
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물 A와 말토오즈는 0.8:1~1.2:1의 몰비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 데아닌 유도체의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 반응용매는 물, 메탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올 및 글리세롤로 이루어진 군에서 1종을 단독으로 선택하여 사용하거나 또는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올 및 글리세롤로 이루어진 군에서 2종 이상을 선택하여 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 데아닌 유도체의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 반응 온도는 60~70℃인 것을 특징으로 하는 데아닌 유도체의 제조방법.
PCT/KR2011/005788 2010-08-11 2011-08-09 데아닌 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항여드름용으로서의 용도 Ceased WO2012020966A2 (ko)

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