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WO2012006964A1 - 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 - Google Patents

恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 Download PDF

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WO2012006964A1
WO2012006964A1 PCT/CN2011/077195 CN2011077195W WO2012006964A1 WO 2012006964 A1 WO2012006964 A1 WO 2012006964A1 CN 2011077195 W CN2011077195 W CN 2011077195W WO 2012006964 A1 WO2012006964 A1 WO 2012006964A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
tert
compound
methylene
bume
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2011/077195
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English (en)
French (fr)
Inventor
郑志国
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AUSUN PHARMATECH CO Ltd
Original Assignee
AUSUN PHARMATECH CO Ltd
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Publication date
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Priority to SI201131738T priority patent/SI2594569T1/sl
Priority to JP2013518944A priority patent/JP6105467B2/ja
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Priority to CN201180003541.4A priority patent/CN102630226B/zh
Priority to PL11806306T priority patent/PL2594569T3/pl
Priority to ES11806306T priority patent/ES2732042T3/es
Priority to EP11806306.4A priority patent/EP2594569B1/en
Priority to EP18213624.2A priority patent/EP3483161B1/en
Priority to US13/810,062 priority patent/US9309249B2/en
Priority to KR1020137003701A priority patent/KR101983033B1/ko
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    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing a pharmaceutical and an intermediate compound thereof, and more particularly to a method for producing entecavir, an intermediate compound thereof, and a method for synthesizing the intermediate compound.
  • Entecavir a compound represented by the following formula (1), 2-J ⁇ l,9-dihydro-9-[(lS,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-a Methylcyclopentyl]-6H-indol-6-one is a new nucleoside antiviral drug.
  • Entecavir is the third anti-hepatitis B virus (HBV) drug listed after lamivudine and adefovir dipivoxil, and is the most potent anti-HBV drug currently on the market.
  • the anti-HBV effect of entecavir is 100 times that of lamivudine and more than 30 times that of adefovir dipivoxil; its side effect is extremely low, the selection index is greater than 8000, and it is also very resistant to lamivudine-resistant HBV virus.
  • Good curative effect theoretically, provides a possibility for the cure of hepatitis B.
  • the preparation method of entecavir is disclosed in Chinese patent ZL91110831.9 and international application WO98/09964.
  • the method comprises the steps of: reacting cyclopentadiene 8 with chloromethyl methyl ether and a di-spinene borane complex (Ipc 2 BH) prepared from (+)- ⁇ -olefin to obtain a chiral intermediate 9, Oxidation with t-butanol peroxide catalyzed by vanadium acetylacetonate [VO(acac) 2 ] gave 10 . 10 is reacted with benzyl bromide under the action of sodium hydride and tetrabutylammonium iodide to give 11.
  • the problem of the preparation method requires the use of an expensive chiral boron reagent, and finally the debenzylation is highly toxic boron trichloride.
  • the synthesis of the intermediate is difficult, the reaction conditions are harsh, the equipment requirements are high, and some reagents are higher cost.
  • the Applicant has attempted to synthesize entecavir by the above method of WO2004/052310A2, and found that the Mitsunobu reaction of the unprotected 2-aminoindole compound 23 and the intermediate 4 provided by the method has low yield, unstable yield, and The resulting unprotected coupling product 24 of the amino group is similar in polarity to the triphenylphosphine oxide formed by the reagent triphenylphosphine in the reaction, and is difficult to separate and purify; and the coupling product 24 is subsequently deprotected from the hydroxy protecting group.
  • the body 25 has a high water solubility, is difficult to be purified by simple extraction, and has a low yield, and the method of the patent is disadvantageous for industrial production.
  • alkyl represents a monovalent saturated hydrocarbon group, linear or branched chain of carbon and hydrogen atoms.
  • D_ 6 represents a branched alkyl group having 1 to 6, sub Chain or linear alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-hexyl.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Haloalkyl denotes an alkyl radical as defined above substituted by one or more halogens, such as trifluoromethyl.
  • alkoxy denotes a radical R,-0-, wherein R, is alkyl as defined above.
  • d_ 6 alkoxy denotes a group R, -0-, wherein R, is an alkyl group as described above d_ 6.
  • Haloalkoxy means an alkoxy group as defined above substituted by one or more halogens, for example trifluoromethoxy.
  • Aryl means a monocyclic or fused bicyclic aromatic ring containing a carbon atom.
  • the "C 5 _ 1 () aryl group means an aryl group having 5 to 10 carbon atoms.
  • the C 5 - 1Q aryl group may be a phenyl group or a naphthyl group.
  • Alkyl means an alkyl group as described above substituted with an aryl group as described above.
  • Alkoxy refers to an alkoxy group as described above which is substituted with an aryl group as described above.
  • Acyl refers to the group -CO-R, wherein R is alkyl, aryl, aralkyl as described above.
  • the aryl groups described above, whether as a group itself or as part of other groups such as aralkyl groups, aralkyloxy groups, may be optionally substituted with one or more substituents.
  • the extraction is preferably selected from the group consisting of d- 6 alkyl, d- 6 alkyl! ⁇ , halogen, aryl and nitro, more preferably selected from the group consisting of methylamine, ethoxy, halogen, phenyl and nitro.
  • the present invention provides a novel method for synthesizing entecavir, which has fewer reaction steps, is simple to operate, and can improve yield and reduce cost.
  • the invention relates to a method of synthesizing entecavir (compound of formula 1) using a 2-protected amino-6-substituted indole compound as a starting material, the method comprising the steps of:
  • Ri and R 2 may be the same or different and are each independently selected from the hydroxy protecting groups described in the following groups (i) to (iii):
  • R 2 are each independently selected from alkyl, haloalkyl, benzyl, t-BuMe 2 Si, t-BuPh 2 Si, (i-Pr) 3 Si or Et 3 Si, preferably t-BuMe 2 Si ; or
  • R 3 is a hydrogen atom, a d- 6 alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the substituent on the phenyl group is preferably selected from the group consisting of a methoxy group, an ethoxy group, a halogen group, a phenyl group, and a nitro group;
  • R 5 may be the same or different and each represents a d 6 alkyl group or an aryl group, preferably a tert-butyl group or a phenyl group; wherein * indicates a point of attachment of the fused ring to other moieties of the molecule;
  • the fused ring formed above is preferably one of the following ring systems:
  • R and R which may be the same or different, each represent hydrogen, alkoxy- or alkoxycarbonyl, for example, d- 6 alkoxycarbonyl or C 5 _ 1() aralkyloxycarbonyl, preferably tert-butoxy Rebel, provided that R and R are not hydrogen at the same time;
  • X is halogen, alkoxy, haloalkoxy or aralkyloxy, such as alkane H&, haloalkane or.
  • Aralkyl*J ⁇ preferably chlorine, methoxy, benzyl*J ⁇ , tert-butoxy, particularly preferably chlorine;
  • R and R 2 are acyl protecting groups, such as a benzoyl group, a benzoyl group having a substituent on a benzene ring, or a dibenzoyl group, the compound is deprotected or 2, The latter is hydrolyzed or hydrolyzed by compound 7 to give compound 1,
  • Aprotic solvents such as aromatic hydrocarbons, halogenated aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or ethers, such as THF, are employed.
  • the deprotection of the compound £ is in the presence of an acid (for example when both R 2 is a silicon protecting group) or a base (for example when both are acyl protecting groups), for example in a hydrohalic acid such as Hydrochloric acid, hydrogen fluoride, formic acid or a fluoride-containing quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium fluoride (TBAF) or pyridine hydrofluoride or potassium carbonate, an alkoxide such as sodium alkoxide, preferably tetrabutylammonium fluoride (TBAF) or in the presence of hydrochloric acid.
  • the hydrolysis of the compound: L is carried out under acidic or basic conditions, preferably in the presence of hydrochloric acid or formic acid, in water or a mixed solvent of water and other organic solvents, for example in tetrahydrofuran or ethanol and water. In the mixture. More preferably, it is carried out in tetrahydrofuran in the presence of hydrochloric acid.
  • the deprotection and hydrolysis of the compound £ can be carried out in the presence of a hydrohalic acid such as dilute hydrochloric acid, for example, 0.1 N-3 N in dilute hydrochloric acid, in a suitable organic solvent or a mixture thereof with water, for example It is carried out in methanol, ethanol or tetrahydrofuran or a mixture thereof with water.
  • a hydrohalic acid such as dilute hydrochloric acid, for example, 0.1 N-3 N in dilute hydrochloric acid
  • a suitable organic solvent or a mixture thereof with water for example It is carried out in methanol, ethanol or tetrahydrofuran or a mixture thereof with water.
  • the compound 8, 2_ obtained from the compound £ can be directly obtained as a compound.
  • compound i can be obtained via compound 1, depending on whether the desiliconization protecting group or the first deacyl protecting group is first removed in this step.
  • the acyl protecting group is removed by alkaline hydrolysis, for example, in the presence of a base, for example, in the presence of a carbonic acid clock, an alkali metal hydroxide, or an alkoxide such as sodium alkoxide.
  • aprotic solvent such as an aromatic hydrocarbon, a halogenated aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon or an ether such as THF to obtain a coupling product. 6;
  • the reaction time may be from several minutes to several days, for example, from 30 minutes to 14 days, depending on the conditions used; the reaction temperature is from about -78 e C to the reflux temperature of the solvent, for example, O' C to 150 e C, especially from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the 2-J ⁇ -protected -6-substituted fluorene compound of the present invention can be used in the literature (/ ⁇ Org. Chem. 2000, 65, 7697-7699) for 2-tert-butoxymethyl J ⁇ -6-chloro
  • the synthetic method described in Guanine is prepared by using 2-J ⁇ -6-substituted guanine as a raw material.
  • Ri and R 2 may be the same or different and are each independently selected from hydrogen or a hydroxy protecting group as described in the following groups (i) to (iii):
  • R 2 are each independently selected from alkyl, haloalkyl, benzyl, t-BuMe 2 Si, t-BuPh 2 Si, (i-Pr) 3 Si or Et 3 Si, preferably t-BuMe 2 Si ; or
  • R 2 and the attached five-membered carbon ring together form one of the fused ring systems described below:
  • R 3 is a hydrogen atom, a d- 6 alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the substituent on the phenyl group is preferably selected from the group consisting of a methoxy group, an ethoxy group, a halogen group, a phenyl group, and a nitro group;
  • R 5 can be the same Or different, respectively representing d- 6 alkyl or aryl, preferably tert-butyl or phenyl; wherein * indicates the point of attachment of the fused ring to the rest of the molecule;
  • R and R may be the same or different and each represents hydrogen, alkoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl group, e.g. betray d_ 6 alkoxy group or a C 5 _ 1 () betray aralkoxy group, preferably tert Alkylcarbonyl, with the proviso that R and R, and at the same time hydrogen;
  • X is halogen, alkoxy, haloalkoxy or aralkyloxy, for example, d- 6 alkane, halogenated alkane or C 5 _ 10 aralkyl*J ⁇ , Preference is given to chlorine, methoxy, benzyl*J ⁇ , tert-butoxy, particularly preferably chlorine.
  • the present invention also relates to a method for preparing a compound of formula 6, which comprises the compound 2- J ⁇ £ protected 6-substituted-purine compound under Mitsunobu reaction in the presence of coupling reagents cogeneration 6
  • Ri and R 2 may be the same or different and are each independently selected from the hydroxy protecting groups described in the following groups (i) to (iii):
  • R 2 are each independently selected from alkyl, haloalkyl, benzyl, t-BuMe 2 Si, t-BuPh 2 Si, (i-Pr) 3 Si or Et 3 Si, preferably t-BuMe 2 Si ; or
  • R 3 is a hydrogen atom, a d- 6 alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the substituent on the phenyl group is preferably selected from the group consisting of a methoxy group, an ethoxy group, a halogen group, a phenyl group, and a nitro group;
  • R 5 may be the same or different and each represents a d 6 alkyl group or an aryl group, preferably a tert-butyl group or a phenyl group; wherein * indicates a point of attachment of the fused ring to other moieties of the molecule;
  • the fused ring formed above is preferably one of the following ring systems:
  • R and R which may be the same or different, each represent a hydrogen, alkoxy-reactive or aralkyloxy group, such as d- 6 alkoxy or C 5 _ 1Q aralkyloxy, preferably tert-butoxy carbonyl group, with the proviso that R and R, are not simultaneously hydrogen;
  • X is halogen, alkoxy, haloalkoxy or aralkyl group, for example an alkanoyl J ⁇ haloalkoxy * J ⁇ or C 5 _ 10 aralkyl * J ⁇ ,
  • Preference is given to chlorine, methoxy, benzyl #L&, tert-butoxy, particularly preferably chlorine.
  • the reaction conditions of this reaction are as described above.
  • the invention is also directed to a process for the preparation of a compound of formula 7, which comprises deprotecting a compound from a hydroxy protecting group to give a compound: Z, Deprotection
  • Ri and R 2 may be the same or different and are each independently selected from the hydroxy protecting groups described in the following groups (i) to (iii):
  • R 2 are each independently selected from alkyl, haloalkyl, benzyl, t-BuMe 2 Si, t-BuPh 2 Si, (i-Pr) 3 Si or Et 3 Si, preferably t-BuMe 2 Si ; or
  • R 3 is a hydrogen atom, a d- 6 alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the substituent on the phenyl group is preferably selected from the group consisting of a methoxy group, an ethoxy group, a halogen group, a phenyl group, and a nitro group;
  • R 5 can be the same Or different, respectively representing d- 6 alkyl or aryl, preferably tert-butyl or phenyl; wherein * indicates the point of attachment of the fused ring to the rest of the molecule;
  • R and R may be the same or different and each represents hydrogen, alkoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl group, e.g. betray d_ 6 alkoxy group or a C 5 _ 1 () betray aralkoxy group, preferably tert Alkylcarbonyl, with the proviso that R and R, and at the same time hydrogen;
  • X is halogen, alkoxy, haloalkoxy or aralkyloxy, for example, d- 6 alkane, halogenated alkane or C 5 _ 10 aralkyl*J ⁇ , Preference is given to chlorine, methoxy, benzyl*J ⁇ , tert-butoxy, particularly preferably chlorine.
  • the reaction conditions of the reaction are as described above.
  • the invention relates to
  • Ri and R 2 may be the same or different and are each independently selected from the hydroxy protecting groups described in the following groups (i) to (iii):
  • R 2 are each independently selected from alkyl, haloalkyl, benzyl, t-BuMe 2 Si, t-BuPh 2 Si, (i-Pr) 3 Si or Et 3 Si, preferably t-BuMe 2 Si ; or
  • R 3 is a hydrogen atom, a d 6 alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the group is preferably selected from the group consisting of a methoxy group, an ethoxy group, a halogen group, a phenyl group and a nitro group;
  • R4 and R 5 may be the same or different and each represents d_ 6 alkyl or aryl, preferably tert-butyl or phenyl; wherein the asterisk indicates the point of attachment to the rest of the molecule fused ring;
  • Compound 4 can be synthesized by a similar method as described in the literature, or Compound 4 can also be synthesized using Compound 2 as a raw material by the following method:
  • Ri and R 2 may be the same or different and are each independently selected from the hydroxy protecting groups described in the following groups (i) to (iii):
  • R 2 are each independently selected from alkyl, haloalkyl, benzyl, t-BuMe 2 Si, t-BuPh 2 Si, (i-Pr) 3 Si or Et 3 Si, preferably t-BuMe 2 Si ; or
  • R 2 and the attached five-membered carbon ring together form one of the fused ring systems described below:
  • R 3 is a hydrogen atom, a d- 6 alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the substituent on the phenyl group is preferably selected from the group consisting of a methoxy group, an ethoxy group, a halogen group, a phenyl group and a nitro group;
  • R 5 may be the same or different and each represents a d 6 alkyl group or an aryl group, preferably a tert-butyl group or a phenyl group; wherein * indicates the point of attachment of the fused ring to other parts of the molecule;
  • the fused ring formed above is preferably one of the fused ring systems described below:
  • the compound _ can be produced according to a method known in the literature, for example, according to the method disclosed in EP134153 or a method analogous thereto, or the method as described in the examples or the like.
  • a suitable reagent for catalyzing and initiating a free radical cleavage reaction of the compound 2 in the copper (II) salt such as PhI(OAc) 2 , Mn(OAc) 3 or Pb(OAc) 4 , preferably Pb (OAc Directly ring-opening under the action of 4 gives cyclopentane intermediate 3.
  • the reaction can be carried out in a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, cyclohexane, petroleum ether or n-heptane or in an aprotic polar solvent such as acetonitrile, ethyl acetate or a halogenated hydrocarbon or a halogenated aromatic hydrocarbon such as trifluorotoluene or It is carried out in the mixture, preferably in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine.
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, cyclohexane, petroleum ether or n-heptane
  • an aprotic polar solvent such as acetonitrile, ethyl acetate or a halogenated hydrocarbon or a halogenated aromatic hydrocarbon such as trifluorotoluene or It is carried out in the mixture, preferably in the presence of an organic base such as triethylamine
  • the compound of the formula 3 is present in the presence of a base such as ammonia, triethylamine, K 2 CO 3 or an alkoxide in an organic solvent such as methanol, ethanol or a mixture thereof or in water or water and other organic solvents.
  • a base such as ammonia, triethylamine, K 2 CO 3 or an alkoxide
  • an organic solvent such as methanol, ethanol or a mixture thereof or in water or water and other organic solvents.
  • a mixed solvent such as a mixture of EtOH and water is subjected to alcoholysis or hydrolysis to give Compound 4.
  • the reaction in this step is preferably carried out using K 2 CO 3 and methanol.
  • the compound of formula 4 is synthesized by: a) catalyzing compound 2 under the action of copper (II) salt and Pb(OAc) 4 , preferably in an organic base such as triethylamine. Or ring opening in the presence of pyridine directly to obtain cyclopentane intermediate 3;
  • reaction time may be several minutes depending on the conditions used. To several days, for example, 30 minutes to 14 days; the reaction temperature is about -78 ° C to the reflux temperature of the solvent, for example, 0 ° C to 150. C, especially from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of the formula 3 produced in the above step a) is a novel compound.
  • the compound of the invention is further 3:
  • Ri and R 2 may be the same or different and are each independently selected from the hydroxy protecting groups described in the following groups (i) to (iii):
  • R 2 are each independently selected from alkyl, haloalkyl, benzyl, t-BuMe 2 Si, t-BuPh 2 Si, (i-Pr) 3 Si or Et 3 Si, preferably t-BuMe 2 Si ; or
  • R 2 and the attached five-membered carbon ring together form one of the fused ring systems described below:
  • R 3 is a hydrogen atom, a d 6 alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the group is preferably selected from the group consisting of a methoxy group, an ethoxy group, a halogen group, a phenyl group and a nitro group;
  • R4 and R 5 may be the same or different and each represents d_ 6 alkyl or aryl, preferably tert-butyl or phenyl; wherein the asterisk indicates the point of attachment to the rest of the molecule fused ring;
  • the fused ring formed above is preferably one of the following ring systems:
  • a particularly preferred compound of formula 3 is (lR,3R,4S)-4-(tert-butyldimethyl)J3 ⁇ 4oxy)-3-[(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl b-2-ylidene
  • a base-cyclopentanol formate having the following structural formula:
  • the compound of the formula 3 is a compound having the following structure:
  • the invention is also directed to a method of preparing a compound of formula 3, the method comprising the steps of: a) ring opening of compound 2 directly to obtain cyclopentane intermediate 3
  • Ri and R 2 may be the same or different and are each independently selected from the hydroxy protecting groups described in the following groups (i) to (iii):
  • R 2 are each independently selected from alkyl, haloalkyl, benzyl, t-BuMe 2 Si, t-BuPh 2 Si, (i-Pr) 3 Si or Et 3 Si, preferably t-BuMe 2 Si ; or
  • R 3 is a hydrogen atom, a d- 6 alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the substituent on the phenyl group is preferably selected from the group consisting of a methoxy group, an ethoxy group, a halogen group, a phenyl group and a nitro group;
  • R 5 may be the same or different and each represents a d 6 alkyl group or an aryl group, preferably a tert-butyl group or a phenyl group; wherein * indicates the point of attachment of the fused ring to other parts of the molecule;
  • step a) The reaction conditions of step a) are as described above.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula (1) using compound 2 as a starting material, the process comprising the steps of:
  • Ri and R 2 may be the same or different and are each independently selected from the hydroxy protecting groups described in the following groups (i) to (iii):
  • R 2 are each independently selected from alkyl, haloalkyl, benzyl, t-BuMe 2 Si, t-BuPh 2 Si, (i-Pr) 3 Si or Et 3 Si, preferably t-BuMe 2 Si ; or
  • R 3 is a hydrogen atom, a d- 6 alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and the substituent on the phenyl group is preferably selected from the group consisting of a methoxy group, an ethoxy group, a halogen group, a phenyl group and a nitro group;
  • R 5 may be the same or different and each represents a d 6 alkyl group or an aryl group, preferably a tert-butyl group or a phenyl group; wherein * indicates the point of attachment of the fused ring to other parts of the molecule;
  • the fused ring formed above is preferably one of the fused ring systems described below:
  • R 2 are as defined above;
  • R 2 are as defined above;
  • R and R may be the same or different and each represents hydrogen, alkoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl group, e.g. betray d_ 6 alkoxy group or a C 5 _ 1 () betray aralkoxy group, preferably tert carbonyl group, with the proviso that R and R, are not simultaneously hydrogen;
  • X is halogen, alkoxy, haloalkoxy or aralkoxy, e.g. d_ 6 alkoxy
  • R and R 2 are acyl protecting groups, such as a benzoyl group, a benzoyl group having a substituent on a benzene ring, or a dibenzoyl group, the compound is deprotected or 2, The latter is hydrolyzed or hydrolyzed by compound 7 to give compound 1,
  • the method of preparing a compound of formula (1) comprises the steps of: a) opening compound 2 straight
  • R 2 may be the same or different and each represents a hydroxy protecting group, for example, an alkyl group, a halogenated alkyl group, a benzyl group, t-BuMe 2 Si, t-BuPh 2 Si, (i-Pr) 3 Si.
  • R and R which may be the same or different, each represent hydrogen, alkoxy-realkyl or arylalkyl, for example C alkoxy-reactive or Cs-ioaroxy group rebel group, preferably tert-butoxy group betray, ⁇ is 13 ⁇ 4 and R, are not simultaneously hydrogen;
  • X is halogen, alkoxy, haloalkoxy or aralkyl 3 ⁇ 4J ⁇ , e.g. d_ 6 alkoxy, halo d_ 6 alkyl
  • the oxy group or C 5 _ 10 aralkyl*J is preferably chlorine, methoxy, benzyloxy or tert-butoxy, and particularly preferably chlorine.
  • entecavir of formula (1) is synthesized by a method comprising the steps of:
  • the compound 2 is catalyzed by a copper (II) salt and Pb(OAc) 4 , preferably in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine to directly give a cyclopentane intermediate 3;
  • the compound of formula (1) can be prepared by directly carrying out the subsequent reaction using the reaction product obtained in any of steps a) to e) as a starting material.
  • the compound of the formula (3) can be used as a raw material and the steps b) to e) as described above can be carried out to prepare the compound of the formula (1), or the compound of the formula (6) can be used as a raw material and the steps as described above can be carried out.
  • d) and e) to prepare the compound of the formula (1), and the compound of the formula (1) can also be directly subjected to the step e) using the compound of the formula (7) as a raw material.
  • the starting materials and methods for synthesizing the compound 2_ are known and can be synthesized by the following methods or the like.
  • R and 2 in the compound are each independently a silicon protecting group or an acyl protecting group
  • the synthesis of the starting materials is as follows.
  • the NMR data of the compound 3k are as follows:
  • the title compound was prepared in a similar manner to that of Examples 1 to 4a.
  • Example 8 Compounds 6b, 6c and 6e were obtained by coupling a compound 5b, 5c and 5e to compound 4a, respectively, in a similar manner to Example 6.
  • ⁇ NMR: ⁇ 0.08 (s, 6 ⁇ ), 0.90 (s, 9 ⁇ ), 1.10 (s, 9 ⁇ ), 1.53 (m, 9 ⁇ ), 2.25 (m, 2 ⁇ ,) 2.77 (m, 1 ⁇ ), 3.80 (m, 2 ⁇ ), 4.52 (m, 1 ⁇ ), 4.72 (m, 1 ⁇ ), 5.12 (m, 1 ⁇ ), 5.67 (m 1 ⁇ ), 7.49(m, 11H), 7.87(s, 1H);
  • Compound 7b 9-[(1 S,3R,4S)-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl]-6-methoxy-9H-indole-2-carbamic acid Tert-butyl ester;
  • the Mitsunobu reaction is carried out using the intermediate 4 and the unprotected 2-aminoindole compound as a starting material, and the obtained compound is deprotected by TBAF, and finally hydrolyzed to obtain entecavir.
  • the reaction conditions used were substantially the same as those used in the process of the present invention except that the 2-aminoindole compound which was not subjected to the group protection was substituted for the 2-protected amino-6-substituted anthracene in the process of the present invention.
  • Reference example 1 :
  • the present invention can obtain a high yield ( ⁇ 100%) by using the intermediate 4 and the 2-protected gas-based-6-substituted anthracene Mitsunobu reaction, and the obtained coupling product can purify the subsequent reaction.
  • the process is simplified and the yield is greatly improved.
  • the total yield of the three steps was greater than 52%. Therefore, the preparation process can be made simple and easy, the yield can be remarkably improved, and the production cost can be remarkably reduced.

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Abstract

本发明涉及药物的制备方法及其中间体化合物，具体而言，涉及恩替卡韦的制备方法、其中间体化合物以及所述中间体化合物的合成方法。

Description

恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 技术领域
本发明涉及药物的制备方法及其中间体化合物， 具体而言， 涉及恩替 卡韦的制备方法、 其中间体化合物以及所述中间体化合物的合成方法。
Figure imgf000002_0001
恩替卡韦，即下面式 (1)所示的化合物， 2- J^l，9-二氢 -9-[(lS，3R，4S)-4- 羟基 -3- (羟甲基) -2-亚甲基环戊基】-6H-嘌呤 -6-酮，是一种新的核苷类抗病毒 药。
Figure imgf000002_0002
恩替卡韦是继拉米夫定和阿德福韦酯后上市的第三个抗乙型肝炎病毒 (HBV)的药物，也是目前上市的最高效的抗 HBV药物。恩替卡韦的抗 HBV 作用是拉米夫定的 100倍， 是阿德福韦酯的 30多倍； 它的副作用极低， 选 择指数大于 8000， 并且对拉米夫定耐药的 HBV病毒也具有很好的疗效， 从理论上对乙肝的根治提供了可能。
目前关于制备恩替卡韦的合成路线主要有以下几种。
中国专利 ZL91110831.9和国际申请 WO98/09964公开了恩替卡韦的 制备方法。 该方法以环戊二烯 8 为原料， 依次与氯甲基 甲醚、 由 (+)-α- 象烯制备的二菠烯硼烷配合物 (Ipc2BH)反应制得手性中间体 9，再在乙酰丙 酮氧化钒 [VO(acac)2】催化下用过氧化叔丁醇环氧化得到 10。 10在氢化钠和 碘化四丁铵作用下与溴苄反应得到 11。 11在氢化锂作用下和 6-苄氧基 -2- 氨基嘌呤 12反应得到 13。 再经单对甲氧基三苯基氯甲烷 (MMTC1)保护氨 基得到 14, 然后在 Dess-Martin试剂作用下将羟基氧化成酮基得到 15。 15 在 Nysted试剂和四氯化钛的作用下进行亚甲基化反应得到 16。 随后与盐 ^应脱去暴基上的 MMT和嘌呤环上的苄基得 17，最后在三氯化硼作用 下脱去碳环羟基上的苄基得到恩替卡韦。 该方法如以下流程所示。
Figure imgf000003_0001
该制备方法存在的问题 始原料需用价格昂贵的手性硼试剂， 最终 脱苄基采用剧毒的三氯化硼， 中间体合成的难度大， 反应条件苛刻， 对设 备要求高， 部分试剂的成本较高。
另外， 在施贵宝公司的专利申请 (公开号为 WO 2004/052310 A2)中公 开了一种以化合物 2，为原料的合成方法， 如以下流程所示。
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
1
申请人在尝试利用 WO2004/052310A2的上述方法合成恩替卡韦时， 发现该方法所提供的未进行 基保护的 2-氨基嘌呤化合物 23与中间体 4 的 Mitsunobu反应不仅收率低， 产率不稳定， 而且得到的氨基未被保护的 偶联产物 24与反应中由试剂三苯基膦生成的三苯基氧膦的极性相近，难以 分离纯化； 并且偶联产物 24随后脱去羟基保护基得到的中间体 25的水溶 性较强， 利用简单的萃取分离精制困难， 收率低， 该专利的方法不利于工 业生产。
此外， 在上述方法中虽然也提及以上面的化合物 2，为原料可采用光化 学方法， 在碘苯乙酸酯和碘的作用下生成碘代物， 然后经消除反应、 醇解 反应制备中间体 4， 但该专利未提供具体的实验实例及实验数据证实该方 法的可行性。 我们在尝试利用相关反应的文献条件： PhI(OAc)2/I2， hv (Tetrahedron Letters, 1987， 28， 3397-3400)使用 WO 2004/052310 A2中所述的上述方法 制备该中间体 4时， 发现该方法收率低， 难以应用于工业生产。
在 Chinese Chemical Letters, 2006, 17(7) 907-910和中国专利申请公开 说明书
Figure imgf000005_0001
但上述制备方法的合成路线长， 实验操作复杂，难以应用于工业生产。 因此， 目前需要开发一种新的制备方法， 能够克服上述的问题， 并且 方便用于工业生产。 发明内容
在本发明中， 下列术语具有以下所述的含义：
单独或与其他基团组合的术语"烷基，，表示由碳和氢原子组成的直链或 支链的单价饱和烃基团。 "d_6烷基，，表示具有 1至 6个 、子的支链或直 链烷基， 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正己基。
"卤素 "是指氟、 氯、 溴或碘。
"卤代烷基，，表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基， 例如三 氟甲基。
单独或与其他基团组合的术语"烷氧基 "表示基团 R，-0-， 其中 R，是如 上所述的烷基。 "d_6烷氧基 "表示基团 R，-0-， 其中 R，是如上所述的 d_6 烷基。
"卤代烷氧基 "表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷氧基， 例 如三氟甲氧基。
"芳基 "是指含有碳原子的单环或稠合双环的芳香环。 "C5_1()芳基，，是指 含有 5-10个碳原子的芳基。 例如， C5_1Q芳基可以是苯基或萘基。
"芳烷基"是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。
"芳烷氧基，，是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基。
"酰基 "是指基团 -CO-R, 其中 R为如上所述的烷基、 芳基、 芳烷基。 以上所述的芳基， 无论是作为基团本身， 还是作为其它基团例如芳烷 基、 芳烷氧基的一部分， 均可以任选地被一个或多个取代基所取代。 当所 述的芳基被取代时， 所述取 优选选自 d_6烷基、 d_6烷！ ^、 卤素、 芳基和硝基， 更优选选自甲 *J^、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基。
本发明提供了合成恩替卡韦的新方法， 其反应步骤较少， 操作简便， 能够提高收率并降低成本。
一方面， 本发明涉及利用 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物作为原料 来合成恩替卡韦 (式 1化合物)的方法， 该方法包括如下步骤：
c)将化合物 £与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 进行 Mitsimobu 反应得到偶联产物 6
Figure imgf000007_0001
其中：
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连 共 所 一：
Figure imgf000007_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； 和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述桐环系统之一：
Figure imgf000008_0001
R和 R，可以相同或不同， 分别代表氢、 烷氧基叛基或芳烷氧基羰基， 例如 d_6烷氧基羰基或 C5_1()芳烷氧基羰基， 优选叔丁氧基叛基， 条件是 R 和 R，不同时为氢； X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基， 例如 烷 H&、 卤代 烷 或 。芳烷 *J^， 优选氯、 甲氧基、 苄 *J^、 叔 丁氧基， 特别优选氯；
d) 当 和 R2均为酰基保护基或均不为酰基保护基时，将化合物 £脱 去羟基保护基， 得到化合物 7
Figure imgf000008_0002
其中， X、 、 R2、 R和 R，如上所定义；
e)将化合物：_水解得到式 1的化合物 (恩替卡韦）
Figure imgf000008_0003
其中， X、 R和 R，如上所定义； 或者
d，） 当 和 R2均不为酰基保护基时， 将化合物 同时进行脱保护和 水解而直接得到 j_的化合物
Figure imgf000009_0001
其中， X、 、 R2、 R和 R，如上所定义， 或者
(d，，)当 和 R2二者之一为酰基保护基， 例如苯甲酰基、 苯环上带有 取代基的苯甲酰基、 或联苯甲酰基时， 化合物 经过脱保护得到 或 2, 后者经过水解或经过化合物 7再水解得到化合物 1,
Figure imgf000010_0001
其中， X、 、 R2、 R和 R，如上所定义。
在上述步骤 c)中，化合物 i与化合物 的反应在 Mitsimobu反应试剂， 例如 Ph3P/Et02CN=NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下，在非质 子性溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类， 例如 THF中进行。
在上述步骤 d)中，化合物 £的脱保护在酸 (例如当 和 R2均为硅保护 基时)或碱 (例如当 和 均为酰基保护基时)的存在下， 例如在氢卤酸如 盐酸、 氟化氢、 甲酸或含氟离子的季铵盐如四丁基氟化铵 (TBAF)或吡啶氢 氟酸盐或碳酸钾、 醇盐如醇钠存在下进行， 优选在四丁基氟化铵 (TBAF) 或盐酸存在下进行。 反应在合适的有机溶剂或其与水的混合物， 例如四氢 呋喃、 二氯甲烷、 甲醇或乙醇或其任意组合中进行。
在上述步骤 e)中， 化合物: L的水解在酸性或碱性条件下进行， 优选在 盐酸或甲酸存在下、 在水或者水与其它有机溶剂的混合溶剂中进行， 例如 在四氢呋喃或乙醇与水的混合物中进行。 更优选在盐酸的存在下在四氢呋 喃中进行。
在上述步骤 d，)中，化合物 £的脱保护和水解可在氢卤酸，例如稀盐酸， 例如 0.1N-3N的稀盐酸存在下， 在合适的有机溶剂或其与水的混合物中， 例如甲醇、 乙醇或四氢呋喃或其与水的混合物中进行。
在上述步骤 d")中， 由化合物 £得到的化合物 8, 2_可直接得到化合物
1, 或者经过化合物 1再得到化合物 i， 这取决于在该步骤中先脱硅保护基 还是先脱酰基保护基。 其中对于酰基保护基采取碱水解方式脱去， 例如在 碱存在下， 例如在碳酸钟、 碱金属氢氧化物、 醇盐如醇钠存在下进行。
因此，在一个优选的实施方案中，式 (1)的恩替卡韦通过如下方法合成： c) 将化合物 4 与 2-氨基被保护的 -6-取代嘌呤化合物 ^_在 Ph3P/Et02CN=NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下， 在非质子性 溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类， 例如 THF中进行反应得到偶联产 物 6;
d)将化合物 6在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基， 得到化合物 7；
e)将化合物 7在盐酸存在下，在四氢呋喃中进行水解得到式 1的化合 物。
在上述步骤 c)至 e)中， 才艮据所用的条件， 反应时间可以为数分钟至数 天，例如 30分钟至 14天；反应温度为约 -78eC至溶剂的回流温度，例如 O'C 至 150eC、 特别是室温至溶剂的回流温度。
申请人发现， 在上述步骤 c)中， 当采用 2-被保护的^^ -6-取代嘌呤化 合物作为原料时， 可使上述 Mitsunobu反应的反应速率加快并且反应收率 大幅提高， 从而使制备恩替卡韦的总收率大为提高。 不希望受到任何理论 的束缚，据信上述反应速率加快和收率提高的原因是 2- ^被保护的 -6-取 代嘌呤化合物 5克服了^^嘌呤化合物在反应溶剂中的溶解性差的问题， 并且使得到的偶联产物中间体的理化性质得到改善， ^^续反应及中间体 的纯化容易操作。本发明的 2- J^被保护的 -6-取代嘌呤化合物可以按照文 献 (/· Org. Chem. 2000， 65, 7697-7699)中关于 2-叔丁氧默基 J^-6-氯代鸟 嘌呤所述的合成方法以 2- J^-6-取代的鸟嘌呤为原料来制备。
在上述方法中， 式 6和 7的中间体化合物是新化合物。
因此， 一方面， 本发明
Figure imgf000012_0001
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自氢或下述 (i)至 (iii)组所述 的羟基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000012_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； 和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
上 之
Figure imgf000013_0001
R和 R，可以相同或不同， 分别代表氢、 烷氧基羰基或芳烷氧基羰基， 例如 d_6烷氧基叛基或 C5_1()芳烷氧基叛基， 优选叔丁氧基羰基， 条件是 R 和 R，不同时为氢； X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基， 例如 d_6 烷 ¾J^、 卤代 烷 或 C5_10芳烷 *J^， 优选氯、 甲氧基、 苄 *J^、 叔 丁氧基， 特别优选氯。
在上式的化合物中， 特别优选下表的化合物：
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
另一方面， 本发明还涉及制备式 6化合物的方法， 该方法包括将化合 物 £与 2- J ^被保护的 -6-取代嘌呤化合物 在 Mitsunobu反应试剂存在下 反应得到偶联产 6
Figure imgf000019_0002
其中， Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
^) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连 共 所 一：
Figure imgf000020_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； 和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述桐环系统之一：
Figure imgf000020_0002
R和 R，可以相同或不同， 分别代表氢、 烷氧基叛基或芳烷氧基叛基， 例如 d_6烷氧基欺基或 C5_1Q芳烷氧基叛基， 优选叔丁氧基羰基， 条件是 R 和 R，不同时为氢； X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基， 例如 烷 J^ 卤代 烷 *J ^或 C5_10芳烷 *J^， 优选氯、 甲氧基、 苄 #L&、 叔 丁氧基， 特别优选氯。 该反应的反应条件如上所述。
另一方面， 本发明还涉及制备式 7化合物的方法， 该方法包括将化合 物£脱去羟基保护基， 得到化合物: Z， 脱保护
Figure imgf000021_0001
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
^) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连 共 所 一：
Figure imgf000021_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； 和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
上
Figure imgf000022_0001
R和 R，可以相同或不同， 分别代表氢、 烷氧基羰基或芳烷氧基羰基， 例如 d_6烷氧基叛基或 C5_1()芳烷氧基叛基， 优选叔丁氧基羰基， 条件是 R 和 R，不同时为氢； X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基， 例如 d_6 烷 ¾J^、 卤代 烷 或 C5_10芳烷 *J^， 优选氯、 甲氧基、 苄 *J^、 叔 丁氧基， 特别优选氯。 所述反应的反应条件如上所述。
另一方面， 本发明涉及式
Figure imgf000022_0002
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) 和 R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述桐环系统之一：
Figure imgf000023_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
上 之
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
化合物 4可以通过文献中所述的类似方法来合成， 或者， 化合物 4还 可以采用化合物 2为原料通过如下方法来合成：
a)将化合物 2_开
Figure imgf000025_0001
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000025_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000026_0001
其中 和112如上所定义。
化合物 _可以按照文献中已知的方法例如按照 EP134153中所公开的 方法或与其类似的方法， 或者如实施例中所述的方法或其类似方法制得。
在以上步骤 a)中，将化合物 2在铜 (II)盐催化和引发自由基裂解反应的 适当试剂， 例如 PhI(OAc)2、 Mn(OAc)3或 Pb(OAc)4, 优选 Pb(OAc)4的作 用下直接开环得到环戊烷中间体 3。 该反应可在烃类溶剂如苯、 甲苯、 环 己烷、 石油醚或正庚烷中或在非质子极性溶剂如乙腈、 乙酸乙酯或卤代烃 或卤代芳烃如三氟甲苯或其混合物中进行， 优选在有机碱， 例如三乙胺或 吡啶存在下进行。
在以上步骤 b)中， 将式 3化合物在碱例如氨、 三乙胺、 K2C03或醇盐 的存在下、 在有机溶剂如甲醇、 乙醇或其混合物或者在水或水与其它有机 溶剂的混合溶剂，如 EtOH与水的混合物中进行醇解或水解得到化合物 4。 该步骤的反应优选采用 K2C03和甲醇来进行。
因此，在一个优选的实施方案中， 式 4的化合物通过如下方法来合成： a)将化合物 2在铜 (II)盐催化和 Pb(OAc)4的作用下，优选在有机碱例 如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体 3;
b)将式 3化合物在 K2C03的存在下，在甲醇中进行醇解得到化合物 4。 在上述方法的各步反应中， 根据所用的条件， 反应时间可以为数分钟 至数天， 例如 30分钟至 14天； 反应温度为约 -78°C至溶剂的回流温度， 例 如 0°C至 150。C、 特别是室温至溶剂的回流温度。
在上述步骤 a)中所生成的式 3的化合物是新化合物。
因此， 一方面， 本发明还 3的化合物：
Figure imgf000027_0001
3
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者
) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000027_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述桐环系统之一：
Figure imgf000028_0001
特别优选的式 3化合物是 (lR，3R，4S)-4- (叔丁基二甲^ J¾氧基) -3- [(叔丁 基二甲基硅氧基)甲基卜 2-亚甲基-环戊醇甲酸酯， 其结构式如下：
TBS
Figure imgf000028_0002
〇TBS 另外， 还特别优选式 3化合物是如下结构的化合物:
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
另一方面， 本发明还涉及制备式 3化合物的方法， 该方法包括如下步 骤： a)将化合物 2开环直接得到环戊烷中间体 3
Figure imgf000032_0001
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
^) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连 共 所 一：
Figure imgf000032_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
上 之
Figure imgf000032_0003
步骤 a)的反应条件如上所述。
另一方面，本发明还涉及以化合物 2为原料来制备式 (1)化合物的方法， 该方法包括如下步骤：
a)将化合物 2开环直接得到环戊烷中间体 3
Figure imgf000033_0001
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连 共 所 一：
Figure imgf000033_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
上述所形成的稠环优选为如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000034_0001
b) 式 化合物经醇
Figure imgf000034_0002
其中 和 R2如上文所定义；
c)将化合物 £与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 进行 Mitsimobu 反应得到偶联产物 6
Figure imgf000034_0003
其中 和 R2如上文所定义；
R和 R，可以相同或不同， 分别代表氢、 烷氧基羰基或芳烷氧基羰基， 例如 d_6烷氧基叛基或 C5_1()芳烷氧基叛基， 优选叔丁氧基羰基， 条件是 R 和 R，不同时为氢； X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基， 例如 d_6 烷 |L&、 卤代 烷 或 C5_10芳烷 *J^， 优选氯、 甲氧基、 苄 #L&、 叔 丁氧基， 特别优选氯；
d) 当 和 R2均为酰基保护基或均不为酰基保护基时，将化合物 £脱 去羟基保护基， 得到化合物 7
Figure imgf000035_0001
其中， X、 、 R2、 R和 R，如上所定义；
e)将化合物： Z_水解得到式 1的化合物 (恩替卡韦)
Figure imgf000035_0002
其中， X、 R和 R，如上所定义； 或者
d') 当 和 R2均不为酰基保护基时， 将化合物 同时进行脱保护和 水解而直接得到式 j_的化合物
Figure imgf000035_0003
其中， X、 、 R2、 R和 R，如上所定义； 或者
(d，，)当 和 R2二者之一为酰基保护基， 例如苯甲酰基、 苯环上带有 取代基的苯甲酰基、 或联苯甲酰基时， 化合物 经过脱保护得到 或 2, 后者经过水解或经过化合物 7再水解得到化合物 1,
Figure imgf000036_0001
其中， X、 、 R2、 R和 R，如上所定义。
以上所述各步骤的反应条件如上所述。
在一个优选的实施方案中， 制备式 (1)化合物的方法包括如下步骤: a)将化合物 2开环直
Figure imgf000036_0002
2 3 b) 式 3化合物经醇解或水解得到化合物 4
Figure imgf000037_0001
c)将化合物 4与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 5进行 Mitsunobu 反应得到偶联产物 6
Figure imgf000037_0002
d)将化合物 6脱去羟基保护基， 得到化合物
Figure imgf000037_0003
6 7
e)将化合物 7水解得到式 1的化合物
Figure imgf000037_0004
或者
d，）将化合物 6同时进行脱保护和水解而直接得到式 1的化合物
Figure imgf000038_0001
在以上的各步骤中， 和 R2可以相同或不同， 分别代表羟基保护基， 例 如烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si， 优 选 t-BuMe2Si; R和 R，可以相同或不同， 分别代表氢、 烷氧基叛基或芳烷 默基，例如 C 烷氧基叛基或 Cs-io芳烷氧基叛基,优选叔丁氧基叛基, ^是1¾和 R，不同时为氢； X为卤素、 烷氧基、 卤代烷 或芳烷 ¾J^， 例如 d_6烷氧基、 卤代 d_6烷氧基或 C5_10芳烷 *J 优选氯、 甲氧基、 苄 氧基、 叔丁氧基， 特别优选氯。
以上步骤 a)至 e)的反应条件如上所述。
在一个特别优选的实施方案中， 式 (1)的恩替卡韦通过如下方法合成， 该方法包括如下步骤：
a)将化合物 2在铜 (II)盐催化和 Pb(OAc)4的作用下，优选在有机碱例 如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体 3;
b)将式 3化合物在 K2C03的存在下，在甲醇中进行醇解得到化合物 4; c) 将化合物 4 与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 5 在 Ph3P/Et02CN=NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下， 在非质子性 溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烷烃或醚类， 例如 THF中进行反应得到偶联 产物 6;
d)将化合物 6在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基， 得到化合物 7；
e)将化合物 7在盐酸存在下，在四氢呋喃中进行水解得到式 1的化合 物。 本领域技术人员可以理解， 在以上合成恩替卡韦的方法中， 可以采用 步骤 a)至 e)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制 备式 (1)的化合物。 例如， 可以采用式 (3)的化合物作为原料并进行如上所述 的步骤 b)至 e)来制备式 (1)的化合物，或采用式 (6)的化合物作为原料并进行 如上所述的步骤 d)和 e)来制备式 (1)的化合物，也可以采用式 (7)的化合物作 为原料直接进行步骤 e)来制备式 (1)的化合物。 具体实施方式
通过以下实施例对本发明的方法进行进一步的说明。 应当理解， 提供 以下实施例的目的仅仅是为了能够更好的理解本发明， 而不是以任何方式 限定本发明的范围。
在本申请中使用的缩写具有如下含义。 缩写:
Boc 叔丁氧基 &
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
EtOAc 乙酸乙酯
TBAF 四丁基氣化铵
THF 四氢呋喃
t-BuMe2Si 叔丁基二甲^：基 原料的制备：
用于合成化合物 2_的原料和方法是已知的， 可通过下述方法或其类似 方法合成。
(1)当化合物 中的 和 R2与所连接的五元碳环共同形成稠环系统时， 其原料的合成举例如下。
合成下式的化合物： （4aR，4bS，7aR，8aS) -2-甲基-六氢-呋喃并 [3'，2':3，4】 环戊烷并 [l，2-d】[l，3，2】二氧杂硅杂六环 -6(7a )-酮
Figure imgf000040_0001
在氮气保护下， 在反应瓶中加入 Corey Diol (172g, lmol), 2,6-二甲基 吡啶 (257ml， 2.2mol)， DMF (1700g), 室温搅拌下滴加二叔丁基¾双 (三 氟甲烷磺酸)酯 (400ml， l.lmol), 加毕后室温反应至完全， 将物料緩慢倒入 水中， 析出固体， 过滤， 滤饼干燥， 得到所需产物。
NMR (CDC13, 500MHz) JH NMR: δ = 0.98 (s, 9H)， 1.03 (s, 9H)， 1.83 (m, 2H)， 2.29 (m, 1H)， 2.39 (m, 1H，)， 2.70 (m, 2H)， 3.86 (m, 1H)， 2.01 (m, 1H)， 4.24 (m， 1H)， 4.83 (m, 1H);
13CNMR: δ = 20.04, 22.92, 27.30, 27.62, 33.20, 37.80, 40.25, 50.52, 68.25, 78.83。
合成下式的化合物： （2R，4aR，4bS，7aR，8aS)-2-甲基-六氢-呋喃并
[3'，2':3，4】环戊二烯并 [l，2-d】[l，3】 烯 -6(7a )-酮
Figure imgf000040_0002
在氮气保护下， 在反应瓶中加入 Corey内酯二醇 (172g， lmol), 无水 对甲苯磺酸 (17.2g)， 二氯甲烷 (1720ml)， 乙缩醛 (354g， 3mol)。 室温搅拌 1 小时， 然后升温回流至反应完全， 浓缩结晶， 得到所需产物 90g。
NMR (CDC13, 500MHz) ^NMR: δ = 1.32 (d, 3H), 1.63 (m, 1H)， 1.82 (m, 1H)， 2.27 (m, 2H)， 2.63 (m, 2H，)， 3.36 (m, 1H)， 3.53(m, 1H)， 4.23(m, 1H)， 4.64 (m, 1H), 4.85 (m， 1H);
13CNMR: δ = 20.70, 32.56, 36.70, 37.07, 45.40, 70.52, 79.84, 80.68, 99.80, 176.18。
(2)当化合物 中的 和 R2各自独立地为硅保护基或酰基保护基时， 其原料的合成举例如下。
首先合成下式的化合物 (简称 TCOD): (3aS，4R，5S，6aR)-六氢 -5-羟基 -4-叔丁基二甲^：氧甲 -2H-环戊烷并 [b】呋喃 -2-酮
Figure imgf000041_0001
在氮气保护下， 在反应瓶加入 Corey 内酯二醇 (172g， lmol), 咪唑 (95.2g, 1.4mol)， DMF(lOOOg),搅拌，控制温度分次加入 TBDMC1 (150.5g， lmol), 加毕保温搅拌至反应完全。 经后处理， 得到所需产物 220g。
随后从 TCOD开始， 合成下述原料。
合成下式的化合物： （3aS，4R，5S，6aR)-六氢 -5-叔丁基二苯基硅氧基 -4- 叔丁基二甲^^氧甲基 -
Figure imgf000041_0002
在氮气保护下，在反应瓶加入 TCOD(286g， lmol)，咪唑 (95.2g， 1.4mol), DMF (1144g) , 室温搅拌溶清， 分次加入叔丁基二苯基氯硅烷 (330g， 1.2mol)o加毕保温至反应完全，经后处理，柱层析分离，得到所需产物 515g。 NMR (CDC13, 500MHz) ^NMR: δ = -0.02 (s, 6H)， 0.87 (s, 9H)， 1.09 (s, 9H) 2.01 (m, 1H)， 2.05 (m, 1H，)， 2.14 (m, 1H)， 2.64(m, 2H)， 2.80 (m, 1H)， 3.3. (m, 1H)， 3.44 (m， 1H)， 4.15 (m， IH)， 4.84 (m， IH) 7.39 (m， 6H) 7.69 (m， 4H); 13CNMR: δ = -5.61, 18.10, 18.97, 25.83, 26.75, 35.89, 39.90, 41.05, 57.24, 63.34, 76.36, 84.52， 127.57, 129.72, 133.58,. 135.83, 177.08. 合成下式的化合物：（3aS，4R，5S，6aR)-六氢 -5- (联苯 -4-甲酰氧基) -4-叔丁 基二甲基硅氧甲基 -
Figure imgf000042_0001
在氮气保护下，在反应瓶加入 g， lmol)，咪唑 (95.2g， 1.4mol), DMF (1144g), 室温搅拌溶清， 分批加入联苯基甲酰氯 (239g， l.lmol), 加 毕保温至反应完全。 经后处理， 得到所需产物 343g。
NMR (CDC13, 500MHz) ^ MR: δ = 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H)， 2.35 (m， 2H) 2.49(m, 1H)， 2.59 (m, 1H，)， 2.92 (m， 2H)， 3.70 (m， 1H)， 3.76 (m, 1H)， 5.11 (m 1H)， 5.38 (m， 19H), 7.74 (m， 9H);
13CNMR: δ = -5.35, 18.37, 26.05, 36.45, 39.28, 40.74, 55.37, 63.64, 78.99, 85.65, 127.40， 128.34, 128.72, 129.11， 130.36, 140.15， 146.08, 166.10, 177.10. 合成下式的化合物： （3aS，4R，5S，6aR)-六氢 -5-苯甲酰氧基 -4-叔丁基- 曱^:氧甲基 -2H-环戊 [b】呋喃 -2-酮
Figure imgf000042_0002
在氮气保护下，在反应^ A TCOD(286g， lmol)，咪峻 (95.2g， 1.4mol), DMF (1144g), 室温搅摔溶清， 滴加苯甲酰氯 (239g, l.lmol), 加毕保温至 反应完全。 经后处理， 柱层析分离， 得到所需产物 300g。
NMR (CDCI3, 500MHz) ^NMR: δ = 0.02 (s, 6H)， 0.86 (s, 9H)， 2.28 (m， 2H) 2.43(m, 1H)， 2.51 (m, 1H，)， 2.87 (m, 2H)， 3.64 (m, 1H)， 3.70 (m, 1H)， 5.03 (m 1H)， 5.28 (m, 1H) 7.67 (m, 5H);
13CNMR: δ = -5.53, 18.18, 25.88, 36.21, 39.05, 40.55, 55.12, 63.45, 78.78, 85.38, 128.43, 129.72, 133.05, 165.96， 176.85。 实施例 1: (3aS，4R，5S，6aR)-5- (叔丁基二甲《S ¾ LS -4- (叔丁基二甲 氧 基-甲基) -六氢 -环戊二烯并 [b】呋喃 -2-醇 (化合物 2a; RfRft-BuMesSi)的制 备；
采用 EP134153的参考实施例 1的方法进行合成， 得到白色固体的标 题化合物， 7.55克 (94%)。 MS 402.3。
按照类似的方法， 利用上文所述的制备化合物 |_的原料， 制备了 和 R2为环醚保护基、硅保护基或 保护基等不同保护基类型的化合物 2。 实施例 2: (lR，3R，4S)-4- (叔丁基二甲基硅氧基) -3- [(叔丁基二甲基硅氧基) 甲基】 -2-亚甲基-环戊醇甲酸酯 t-BuMe^i)的制备；
Figure imgf000043_0001
取 1.23克 (3mmol)化合物 2a (Ri=R2=t-BuMe2Si), 2.65克 Pb(OAc)4 (6mmol)和 0.1克无水 Cu(OAc)2 (0.2mmol)加入 100ml甲苯和 0.5ml吡 (6.1mmol)中， 加热搅拌回流 1小时， 冷至室温， 硅藻土过滤。 滤渣用石油 醚 /乙酸乙酯 (50/1)洗， 滤液水洗后 Na2S04干燥。 过滤蒸干， 得残留物 1.1 克， 用 10克硅胶的短柱纯化， 石油醚 /乙酸乙酯 (50/1， v/v)洗脱， 得无色油 状标题化合物 0.74克 (62%)。 ^NMR (CDCI3, 300MHz): δ=0·02， 0.03, 0.05, 0.058 (s,各 3H, 4XCH3 ) 0.87 (s, 18H), 1.7 (m， 1H)， 2.4 (m, 1H)， 2.58 (m， 1H)， 3.68 (d， J=4.5Hz, 2H -CH2-O), 4.12 (m, 1H)， 5.19 (t, 1H， J=1.8Hz), 5.21 (t, 1H， J=1.8Hz), 5.47 (t 1H， J=7.5Hz), 8.11 (s, 1H)。 实施例 3: 按照与实施例 2类似的方法， 采用上述的不同化合物 2_原 料还可制得以下的化合物：
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
其中， 化合物 3k的 NMR数据如下:
Figure imgf000047_0002
NMR (CDCI3, 500MHz): IHNMR: δ=1.34 (d， 3H), 1.76 (m， 1H)， 2.51(m, 1H)， 2.63 (m, 1H，)， 3.23 (m, 1H)， 3.59 (m, 1H)， 4.36 (m, 1H)， 4.67 (m, 1H)， 4.90 (s, 1H)， 5.22 (d, 1H)， 5.50 (t, 1H)， 8.03 (s, 1H);
13CNMR: 6=20.78, 36.04, 45.16, 68.64, 71.75, 78.59, 100.02, 113.04, 144.77, 160.79。 实施例 4a: (lR，3R，4S)-4- (叔丁 甲^:氧基) -3- [(叔丁基二甲^: l^) 甲基】 -2-亚甲基-环戊醇 (化合 4a; RfRft-BuMe^i)的制备；
Figure imgf000048_0001
向 490mg (1.22mmol)化合物 3a (RfRft-BuMe Si)中加入 15ml甲醇 和 250mg无水 K2C03， 室温搅拌 1小时， 减压蒸干， 残留物加 20ml石油 醚和 15ml水搅拌 15min， 分出有机层， 饱和 NaCl洗， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液蒸干， 得白色固体状标题化合物 440mg (96%)。 mp 64-66eC。 ^NMR (CDCI3, 300MHz): 6=0.02(s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.09 (s, 6H)， 0.88 (s, 18H), 1.8 (dd， J=1.8， 12Hz, 1H)， 1.99 (m, 1H)， 2.75 (m, 1H)， 3.30 (dd， 1H， J=8， 7， 10Hz), 3.56 (dd， 1H， J=5.1, lOHz), 4.36 (m， 2H)， 5.12 (d， 1H， J=lHz), 5.38 (d， 1H，J=1HZ)。 实施例 4b: (lR，3R，4S)-4-苄氧基 -3- (苄氧基甲基 )-2-亚甲基-环戊醇 (化合物 4b; =R2=苄基)的制备；
Figure imgf000048_0002
标题化合物按照与实施例 1到 4a类似的方法进行制备。
HNMR (CDC13, 300MHz): δ=1·92 (m, 1H)， 2.0-2.1 (m, 1H)， 3.07 (m, 1H) 3.30 (t, J=9Hz, 1H)， 3.45 (m, 1H)， 4.06 (m, 1H)， 4.4 (m, 1H)， 4.48 (dd， 2H)， 4.53 (s, 2H)， 5.14 (s, 1H)， 5.37 (s, 1H)， 7.29-7.36 (m, 10H)。 按照与实施例 4a和 4b类似的方法， 还可制得如下化合物：
化合物 4c: (lR，3R，4S)-4-叔丁^！苯^ :#L&-3-叔丁^苯 ^甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇
Figure imgf000049_0001
匪 R (CDC13, 500MHz)
IHNMR: δ=1.03 (s, 9Η), 1.17(s, 9H), 1.94 (m, 1H)， 2.05(m, 1H)， 2.93 (m, 1H，)， 3.02 (m， 1H)， 3.51 (m， 2H)， 4.43 (m， 1H)， 4.49 (m， 1H)， 5.22 (m， 1H), 5.48 (m， 1H)， 7.49 (m， 20H);
13CNMR: 6=19.20, 19.29, 26.88, 27.19, 42.99, 54.65, 65.24, 74.96, 76.04, 111.43, 127.75, 127.87, 129.76, 129.94, 133.44, 133.70, 135.74, 135.47, 154.66 化合物 4d: (lR，3R，4S)-4-叔丁基二苯^：氧基 -3- (叔丁基二甲 氧基甲 基) -2-亚甲基 -1-环戊醇
Figure imgf000049_0002
匪 R (CDC13, 500MHz)
IHNMR: δ=-0·01 (s, 6Η)， 0.85(s, 9Η)， 1.18 (s, 9Η)， 1.92(m, 1Η)， 2.05(m 1Η，)， 2.91 (m, 1Η)， 3.06 (m, 1Η)， 3.45 (m, 2Η)， 4.39(m, 2Η)， 5.21 (m, 1Η) 5.43 (m, 1H)， 7.60(m, 10H); 13CNMR: δ=-5·44， 18.32, 19.18, 26.00, 27.17, 42.95, 54.68, 64.42, 74.67, 75.48, 110.73, 127.72, 129.87, 133.78, 135.93, 154.65 化合物 4e: (lR，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3-叔丁 二苯 iJ^IL基甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇
Figure imgf000050_0001
匪 R (CDC13, 500MHz)
1HNMR: δ=0·20 (s, 6Η)， 0.97(s, 9Η)， 1.18 (s, 9Η)， 1.89(m, 1Η)， 2.09 (m 1Η，)， 2.92 (m， 1Η)， 3.20(m, 1Η)， 3.56 (m， 1Η)， 3.75 (m， 1Η)， 4.45 (m， 1Η) 4.52 (m， 1H)， 5.16 (m, 1H)， 5.46 (m， 1H)， 7.61 (m, 10H);
13CNMR: δ=-4·57， 18.01, 19.32, 25.95, 26.81, 42.56, 54.95, 65.28, 74.76 77.27, 111.63, 127.80, 129.85, 133.43, 135.72, 154.11 化合物 4f: (lR，3R，4S)-4-叔丁基二甲^ J¾氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚 甲基 -1-环戊醇
Figure imgf000050_0002
匪 R (CDC13, 500MHz)
^NMR: δ=0·11 (s, 6Η)， 0.92(s, 9Η)， 1.88 (m, 1Η)， 2.22(m, 1Η)， 3.07 (m 1Η，)， 3.10 (m， 1Η)， 4.30 (m,3H), 4.48 (m, 1H)， 5.29 (m, 1H)， 5.49 (m, 1H) 7.73 (m, 9H);
13CNMR: δ=-4.75, 17.91, 25.79, 42.58, 51.43, 65.22, 74.12, 112.27, 127.15 127.23, 128.21, 128.72, 128.94, 130.08, 139.80, 145.75, 152.68, 166.32 化合物 4g: (4aR，6R，7aS)-2，2-二叔丁基 -5-亚甲基 -6-羟基 -6H-环戊烷并 [1，3，2】 二氧杂硅杂环己烷
Figure imgf000051_0001
匪 R (CDC13, 500MHz)
^NMR: δ=0·99 (s, 18H), 1.60(s, 1H)， 2.11 (m, 1H)， 2.59(m, 1H)， 2.80 (m, 1H，)， 3.86 (m， 2H)， 4.48 (m， 2H)， 4.84 (m， 1H)， 5.18 (m， 1H);
13CNMR: 6=20.17, 22.87, 27.42, 27.65, 42.25, 49.65, 67.68, 71.04, 75.03, 110.26, 150.75 化合物 4h: (lR，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2- 亚甲基 -1-环戊醇
Figure imgf000051_0002
匪 R (CDC13, 500MHz)
^NMR: δ=1.13 (s, 9Η)， 1.93(s,2H), 2.20 (m, 1H)， 3.17(m, 1H)， 3.61(m, 1H，) 4.04 (m, 1H)， 4.19 (m, 1H)， 4.35(m, 1H)， 5.23 (m, 1H)， 5.44 (m， 1H)， 7.59 (m， 19H);
13CNMR: 6=18.75, 26.71, 42.59, 51.04, 64.23, 72.62, 73.35, 110.73, 126.74, 127.51, 127.90, 128.57, 129.73, 133.10, 135.48, 139.51, 145.19, 152.34, 165.73 170.57 化合物 4i: (lR，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3-叔丁基二甲^ * ^甲基 -2- 亚甲基 -1-环戊醇
Figure imgf000052_0001
匪 R (CDCI3, 500MHz)
^NMR: δ=0·05 (s, 6H)， 0.07(s, 6H)， 0.90 (s, 9H)， 1.94(m， 2H)， 2.61 (m， 1H，). 3.01 (m, 1H)， 3.71 (m， 1H)， 3.88 (m, 1H)， 4.58(m， 1H)， 5.21(m, 1H)， 5.41(m,2H), 7.69(m, 9H);
13CNMR: δ=-5·26， 18.48, 26.10, 41.11, 51.70, 64.97, 74.11, 110.40, 127.28, 127.51， 128.38, 129.16, 129.26， 130.34, 140.22, 145.94, 154.04, 166.27 化合物 4j: (lR，3R，4S)-4-苯甲酰氧基 -3-叔丁基二甲 ^甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇
Figure imgf000052_0002
匪 R (CDC13, 500MHz)
^NMR: δ=0·04 (s, 6Η)， 0.87(s， 9Η)， 1.89 (m， 1Η)， 2.22(m, 1Η)， 2.58(m， 1Η，)， 2.96 (m, 1Η)， 3.67 (m， 1Η)， 3.84 (m， 1Η)， 4.55 (m， 1Η)， 5.17(m, 1Η)， 5.35 (m， 2Η)， 7.71 (m, 5H);
13CNMR: δ=-5.33, 18.40， 26.03, 40.98, 51.55, 64.88, 73.84, 76.25, 110.18， 128.52, 129.76, 130.47, 133.13, 153.83, 166.36 化合物 4k: (2R，4aR，6S，7aS)-2-甲基 -5-亚甲基 -6-羟基 -6H-环戊烷并 [1，3】二 氧杂环己烷
Figure imgf000053_0001
匪 R (CDCI3, 500MHz)
^NMR: δ=1.25 (s, 3H), 1.58 (m, 1H)， 2.46(m, 2H)， 3.12 (m, 1H，)， 3.39 (m, 1H), 3.52 (m, 1H)， 4.29 (m， 2H)， 4.61 (m, 1H), 4.77 (m， 1H)， 5.09 (m, 1H); 13CNMR: 6=20.71, 38.76, 45.04, 68.77, 70.59, 78.44, 99.87, 109.99, 148.22 化合物 41: (lR，3R，4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-叔丁基二甲 i ^IL基甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇
Figure imgf000053_0002
匪 R (CDC13, 500MHz)
^NMR: δ=0·01 (m, 6Η)， 0.84 (s, 9Η)， 1.48(m, 3Η), 1.51 (m, 1H，)， 1.70 (m 2H)， 1.88 (m, 1H)， 2.13 (m, 1H)， 2.77 (m， 1H)， 3.60 (m， 5H)， 4.24 (m, 2H) 4.65 (m， 2H)， 5.06 (m， 1H)， 5.28 (d， 2H);
13CNMR: δ=-5.36, 18.36, 19.62, 25.71, 31.05, 38.46, 41.17, 52.09, 65.16 62.88, 64.75, 74.62, 78.76, 96.66, 110.44, 154.16 实施例 5: 化合物 5a-5e的制备
如上文所述， 化合物 5具
Figure imgf000053_0003
其中
化合物 5a: X=C1, R=H， R，= Boc; 化合物 5b: X=OMe, R=H, R，= Boc;
化合物 5c: X=OBn, R=H, R，= Boc;
化合物 5d: X=C1, R=Boc， R，= Boc;
化合物 5e: X=OBu-t， R=H， R，= Boc。
化合物 5a按照文献 J. Org. Chem. 2000， 65， 7697-7699中所述的方法 制备。 化合物 5a:
Figure imgf000054_0001
化合物 5b、 5c和 5d按照类似于化合物 5a的方法制备， 化合物 5e按 照文献 Org丄 ett.， 2009, 11， 2465中的方法制备。
Figure imgf000055_0001
5d;(X=CI)
Figure imgf000055_0002
Org. Lett., 2009,11,2465 所得化合物 5b、 5c和 5e的波傅数据如下:
化合物 5b:
Figure imgf000055_0003
'HNMR (d-DMSO, 300MHz): δ= 1.45 (s, 9H)， 4.03 (s, 3H), 8.1 (bs, NH) 9.7 (s, 1H)， 13.08 (bs, NH)„ 化合物 5c
Figure imgf000055_0004
'HNMR (CDC13, 300MHz): δ=1.58 (s, 9H)， 5.61 (s, 2H)， 7.32-7.53 (m， 5H) 8.28 (s, 1H)。 化合物 5e
Figure imgf000056_0001
^NMR (CDCI3, 300MHz): δ=1.56 (s, 9H)， 1.71 (s, 9H)， 7.29 (bs, 1H)， 8.19 (s， 1H)0 实施例 6: 9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲^：氧基 -3- (叔丁基二甲差^:氧基) 甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯（化合物 6a; R1=R2=t-BuMe2Si, R=H， R，=
Figure imgf000056_0002
将 186mg (0.5mmol)化合物 4a (Ri=R2=t-BuMe2Si), 200mg (0.75mmol) 化合物 5a (R=H, R，= Boc)和 156mg Ph3P (0.75mmol)置于 50ml圆底烧瓶 中， 加 8ml无水 THF, 冷至 -23°C , 滴加 0.17ml DEAD (l.Ommol), 加毕， 在 -23。C搅拌反应 3.5小时， TLC显示原料 A斑点消失， 加 3滴水， 升至 室温， 然后减压蒸除 THF, 加 5ml t-BuOMe搅摔 5min， 加 15ml正己烷， 放置 5小时，过滤除去不溶物，滤液经柱层折纯化，石油醚 /EtOAc(10/l， v/v) 洗脱， 得无色糖浆状标题化合物 320mg (~100%)。
^NMR (CDCI3, 300MHz): δ= 0.08 (s, 3Η), 0.09 (s, 3H), 0.10 (s, 6H)， 0.90 (s, 9H)， 0.92 (s, 9H)， 1.54 (s, 9H)， 2.23 (m, 1H)， 2.33 (m， 1H)， 2.66 (m, 1H)， 3.83 (d， 2H， J=5.4Hz), 4.45 (m, 1H)， 4.82 (s, 1H)， 5.22 (s, 1H)， 5.64 (t, 1H， J=8.1), 7.38 (s, 1H)， 8.03 (s, 1H)。 实施例 7: 9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲^：氧基 -3- (叔丁基二甲差^:氧基) 甲基 -2-亚甲基-环戊基】-6-氯 -9H-嘌呤 -2- ^二甲酸二叔丁酯 [化合物 6d; Ri=R2=t-BuMe2Si, R=Boc， R，
Figure imgf000057_0001
将 640mg (1.72mmol)化合物 4a (Ri=R2=t-BuMe2Si), 888mg (2.4mmol) 化合物 5d [R=Boc， R，= Boc】和 607mg Ph3P(2.32mmol)置 50ml圆底烧瓶中， 加 20ml无水 THF， 冷至 -23°C， 滴加 0.5ml(2.75mmol) DEAD, 加完后于 -23Ό搅拌反应 2小时， 室温搅拌反应 12小时， 然后减压蒸发除去 THF, 加 150ml正己烷， 放置 5小时， 过滤除去不溶物， 滤液经柱层折纯化， 石 油醚 /EtOAc (10/1， v/v)洗脱， 得无色糖浆状标题化合物 1.08g(87%)„
^NMR (CDC13, 300MHz): δ=0.07 (s, 3Η), 0.08 (s, 3H), 0.10 (s, 6H)， - 0.89- (s, 9H)， 0.93 (s, 9H)， 1.43 (s, 18H), 2.30 (m， 2H)， 2.70 (m, 1H)， 3.83 (m, 2H)， 4.50 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.25 (s, IS), 5.70 (t, 1H), 8.24 (s, 1H)。 实施例 8: 采用与实施例 6相似的方法， 以化合物 5b、 5c和 5e为原料分 别与化合物 4a偶联可得到化合物 6b、 6c和 6e。 采用与实施例 6相似的方 法， 以化合物 5a与化合物 4b偶联得到化合物 6f。 化合物 6b: 9-[(18，311，48)-4-叔丁基二甲羞 氧基-3-(叔丁基二甲羞^:|^) 甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -6-甲氧基 -9H-嘌呤 -2-氣基甲酸叔丁酯；
Figure imgf000058_0001
'HNMR (CDCI3, 300MHz): 6=0.001 (s, 12H), 0.11 (s, 3H), 0.19 (s, 6H)， 0.90 (s, 6H)， 0.92 (s, 6H)， 1.54 (s, 6H)， 2.27 (m, 2H)， 2.65 (m, 1H)， 3.81 (d, J=6Hz， 2H)， 4.16 (s, 3H), 4.45 (m， 1H)， 4.84 (s, 1H)， 5.21 (s, 1H)， 5.63 (t, 1H) 7.97 (s, 1H)。 化合物 6c: 6-苄氧基 -9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲羞 J¾氧基 -3- (叔丁基二甲 氧基)甲基 -2-亚甲基-环戊基】-9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯；
Figure imgf000058_0002
'HNMR (CDCI3, 300MHz): δ=0 (s, 9H)， 0.067 (s, 3H), 0.078 (s, 3H), 0.195 (s 3H), 0.89 (s, 6H)， 0.92 (s, 6H)， 1.40 (s, 9H)， 2.0-2.26 (m, 2H)， 2.68 (m, 1H)， 3.8 (d, J=4.8Hz, 2H)， 4.44 (bs, 1H)， 4.84 (s, 1H)， 5.22 (s, 1H)， 5.64 (s, 2H)， 7.32-7.35 (m， 3H), 7.51-7.53 (m, 2H)， 8.1 (s, 1H) 化合物 6e: 6-叔丁氧基 -9- [(1 S，3R，4S)-4-叔丁基二甲羞^氧基 -3- (叔丁基二 甲 甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯；
Figure imgf000059_0001
'HNMR (CDCI3, 300MHz): 6=0.01 (s, 6H)， 0.09 (s, 6H) 0.86 (s, 12H)， 0.88 (s 12H)， 1.54 (s, 6H)， 1.63 (s, 6H)， 2.19 (m, 2H)， 2.68 (m, 1H)， 3.77 (m, 2H)， 4.43 (bs, 1H)， 4.81 (s, 1H)， 5.18 (s, 1H)， 5.41 (m, 1H)， 7.68 (s, 1H) 化合物 6f: 9-[(lS，3R，4S)-4-苄氧基 -3- (苄 #L &甲基 )-2-亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氣基甲酸叔丁酯
Figure imgf000059_0002
'HNMRiCDCls, 300ΜΗζ): δ=1.53 (s, 9H)， 2.52 (m， 2H)， 3.0 (bs, 1H)， 3.74 (m， 2H)， 4.22 (dd， 2H)， 4.35 (m， 1H)， 4.56 (d， J=6Hz, 2H)， 4.81 (s, 1H)， 5.23 (s, 1H)， 5.66 (t, 1H)， 7.18-7.42 (m, 10H), 8.0 (s, 1H)。 按照与实施例 6类似的方法， 并采用相应的化合物 4c至 41作为原料 与化合物 5a进行反应， 还可制得如下化合物：
化合物 6g: 9-[(18，311，48)-4-叔丁基二苯^:氧基-3-叔丁基二苯^:氧基甲 基 -2-亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯
Figure imgf000060_0001
匪 R (CDCI3, 500MHz)
IHNMR: δ=0.99 (s, 9H)， 1.12 (s, 9H)， 1.55 (s, 9H)， 2.04(m, 1H)， 2.10 (m, 1H，)， 2.91 (m, 1H)， 3.61 (m, 2H)， 4.51 (m, 1H)， 4.78 (m, 1H)， 5.17 (m， 1H)， 5.83 (m, IH)， 7.49(m, 21H)， 7.81(s, IH);
13CNMR: 6=19.23, 19.30, 27.01, 27.14, 28.34, 40.39, 54.47, 56.84, 65.18, 73.86, 81.57, 111.54, 127.88, 127.99, 129.95, 133.02, 133.17, 133.68, 133.80, 133.65, 135.87, 143.47, 149.18, 150.29, 151.23, 152.39, 153.15 化合物 6h: 9-[(lS，3R，4S)-3-叔丁基二甲 氧基甲基 -4-叔丁基二苯羞 ¾氧 基 -2-亚甲基-环戊基】 -6-氯 - 丁酯
Figure imgf000060_0002
匪 R (CDC13, 500MHz)
^NMR: δ=-0·04 (s, 6Η)， 0.83(s, 9Η)， 1.11 (s, 9Η)， 1.55(m, 9Η)， 2.12 (m 1Η，)， 2.28 (m， 1Η)， 2.77(m, 1Η)， 3.55 (m, 1Η)， 3.66 (m, 1Η)， 4.40 (m 1Η)，4·84 (m, IH)， 5.22(m, 1H)， 5.77(m, 1H)， 7.48(m, 1H)， 7.92(s, IH);
13CNMR: δ=-5.31, 18.58, 19.38, 26.16, 27.23, 28.46, 41.13, 84.60, 56.90 64.62, 74.39, 84.75, 111.88, 127.96, 130.05, 133.87, 133.98, 135.97, 143.87, 149.68, 150.39, 151.25, 152.42, 153.26 化合物 6i: 9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲羞^:氧基 -3-叔丁 二苯羞^:氧基甲 基 -2-亚甲基-环戊基】 -6- -9Η-嘌呤 酯
Figure imgf000061_0001
NMR (CDCI3, 500MHz)
^NMR: δ=0·08 (s, 6Η)， 0.90(s, 9Η)， 1.10 (s, 9Η)， 1.53(m, 9Η)， 2.25(m, 2Η，) 2.77 (m, 1Η)， 3.80(m, 2Η)， 4.52 (m, 1Η)， 4.72 (m, 1Η)， 5.12 (m， 1Η)，5·67 (m 1Η)， 7.49(m, 11H), 7.87(s, 1H);
13CNMR: δ=-4.43, 18.21, 19.48, 26.04, 27.20, 28.43, 40.43, 54.99, 56.98 65.16, 72.47, 81.75, 111.68, 128.13, 130.14, 133.32, 135.81, 135.93, 143.75 148.98, 150.32, 151.41, 152.40, 153.16 化合物 6j: 9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲羞^:氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯
Figure imgf000061_0002
匪 R (CDC13, 500MHz)
^NMR: 6=0.11(s, 6H)， 0.91(s, 9H)， 1.52 (s, 9H)， 2.22(m, 1H)， 2.76(m, 1H，) 3.08(m, 1H), 4.60(m, 2H)， 4.72 (m, 1H), 4.83 (m, 1H)， 5.33 (m, 1H), 5.63 (m, 1H)， 7.49(m, 8H)， 8.01(s, 1H)， 8.12(m, 2H);
13CNMR: δ=-4·52， 18.24, 26.01, 28.40, 39.34, 52.16, 57.68, 65.16, 72.63, 81.65, 112.72, 127.38, 127.50, 128.46, 128.63, 128.83, 129.16, 130.28, 140.06, 144.28, 146.16, 147.82, 150.30, 151.58, 152.35, 152.61, 166.67 化合物 6k: (4aR，6S，7aS)-[6-氯 -9-(2，2-二叔丁基 -5-亚甲基 -六氢 -环戊二烯并
[1,3,2】二氧杂硅杂环己烯 -6- 甲酸叔丁酯
Figure imgf000062_0001
匪 R (CDC13, 500MHz)
^NMR: 6=1.04(s, 9H)， 1.08(s, 9H)， 1.54 (s, 9H)， 2.37(m, 2H)， 2.72(m, 1H，)， 4.12(m, lH)，4.50(m， 2H)， 4.69(m, 1H)， 4.89(m, 1H)， 5.64 (m， 1H),7.53 (m, 1H)， 7.88(s, 1H);
13CNMR: 6=20.16, 22.95, 27.39, 27.66, 28.45, 40.01, 50.38, 53.81, 67.19, 76.73, 81.87, 110.65, 127.96, 143.36, 146.27, 150.22, 151.57, 152.64, 153.03 化合物 61: 9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁羞二苯差 基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯
Figure imgf000063_0001
NMR (CDCI3, 500MHz)
^NMR: 6=l.ll(s, 9H)， 1.51(s, 9H)， 2.15 (m， 1H)， 2.58(m, 1H)， 3.22(m, 1H，) 4.46(m, 1H)， 4.58(m, 2H)， 4.91(m, 1H)， 5.34(m, 1H)， 5.74(m, lH)，7.50(m， 21H);
13CNMR: 6=19.23, 27.06, 28.27, 38.86, 51.84, 57.49, 64.79, 73.59, 81.40, 113.08, 127.13, 127.34, 127.91, 128.31, 128.42, 128.59, 129.05, 130.02, 130.06 130.18, 133.42, 135.76, 139.96, 144.06, 145.90, 147.59, 150.28, 151.37, 152.27, 152.51 化合物 6m: 9-[(lS，3R，4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -4- (联苯 -4-甲酰氧 基) -2-亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-^ ^甲酸叔丁酯
Figure imgf000063_0002
NMR (CDCI3, 500MHz)
^NMR: 6=0.14(s, 6H)， 0.95(s, 9H)， 1.54 (s, 9H)， 2.63(m, 1H)， 3.02(m, 1H) 3.99(m, 1H)， 4.14(m, 1H)， 4.91(m, 1H)， 5.33(m, 1H)， 5.60 (m, 1H)， 5.84 (m 1H)， 7.71(s,llH);
13CNMR: δ=-5.13, 18.69, 26.26, 28.48, 38.92, 51.56, 56.83, 65.26, 76.68 81.88, 112.13, 127.38, 127.53, 128.00, 128.49, 128.91, 129.21, 130.50, 140.18 143.61, 146.25, 149.13, 150.44, 151.52, 152.60, 153.43, 166.15 化合物 6n: 9-[(lS，3R，4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -4-苯甲酰氧基 -2-亚甲 基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯
Figure imgf000064_0001
匪 R (CDC13, 500MHz)
^NMR: 6=-0.05(s, 6H)， 0.75(s, 9H)， 1.34 (s, 9H)， 2.47(m, 2H)， 2.84(m, 1H，)， 3.82(m, lH),3.92(m,lH), 4.73(m, 1H)， 5.15(m, 1H)， 5.42(m, 1H),5.66 (m, 1H)， 7.58(m, 6H),7.98(s, 1H);
13CNMR: δ=-5.53, 18.28, 25.88, 28.09, 38.27, 51.22, 56.56, 64.80, 76.20, 81.22, 111.73, 127.61, 128.30, 129.56, 129.95, 133.07, 143.35, 148.71, 150.30, 151.00, 152.41, 153.03, 165.78 化合物 6o: (2R，4aR，6S，7aS)-[6-氯 -9-(2-甲基 -5-亚甲基 -六氢 -环戊二烯并 [1,3】 二氧杂环己烯 -6-基) -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯
Figure imgf000064_0002
匪 R (CDC13, 500MHz)
^NMR: 6=1.41(d, 3H), 1.52(s, 9H)， 2.33(m, 1H)， 2.46(m, 2H，)， 3.93(m, 1H)， 4.44(m, 1H)， 4.56(m, 2H)， 4.88(s, 1H)， 5.00 (m, 1H)， 5.50 (d, 1H)， 7.65(s, 1H) 7.94(s, 1H);
13CNMR: 6=20.84, 28.41, 36.69, 46.21, 54.33, 68.53, 79.28, 81.72, 99.99, 109.48, 128.21, 144.01, 145.69, 150.06, 151.51, 152.44, 152.49 实施例 9: 6-氯 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】-9H-嘌 呤 -2- J ^甲酸叔丁酯 (化合物 7 的制备；
Figure imgf000065_0001
将 312mg (0.5mmol)化合物 6a (Ri=R2=t-BuMe2Si, R=H， R，= Boc)溶 于 10ml THF, 加入 780mg TBAF (四丁基氟化铵) (3mmol), 室温搅拌 2小 时， TLC显示原料斑点消失， 减压蒸除 THF, 残留物加 30ml EtOAc, 水 20ml X 2洗， 饱和 NaCl， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液减压蒸干得胶状 物， 抽干得固体状标题化合物 190mg (96%)。
^NMR (CDC13, 300MHz): δ=1.53 (s, 9Η)， 2.29 (m， 1Η)， 2.66 (m, 1)， 2.75 (m， 1H)， 4.03 (dd， 2H， J=1.8， 3.3Hz), 4.75 (m, 1H)， 4.87 (s, 1H)， 5.27 (s, 1H), 5.60 (t, 1H， J=8Hz), 7.41 (s, 1H)， 8.16 (s, 1H)„ 实施例 10: 6-氯 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌 呤 -2- ^甲酸叔丁酯 (化合物 7a; R=H， R，= Boc)的制备；
Figure imgf000066_0001
将 312mg (0.5mmol)化合物 6a (Ri=R2=t-BuMe2Si, R=H， R，= Boc)溶 于 lOml THF, 加入甲醇 3 ml, 加入盐酸 (3mmol)， 室温搅拌 2小时， TLC 显示原料斑点消失， 减压蒸除 THF, 残留物加 30ml EtOAc, 水 20ml X 2 洗， 饱和 NaCl， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液减压蒸干得固体状标题化 合物， 收率 95.7%。
^NMR (CDC13, 300MHz): δ=1.53 (s, 9H)， 2.29 (m， 1H)， 2.66 (m, 1)， 2.75 (m， 1H)， 4.03 (dd， J=1.8, 3.3Hz), 4.75 (m， 1H)， 4.87 (s, 1H)， 5.27 (s, 1H)， 5.60 (t, 1H， J=8Hz), 7.41 (s, 1H)， 8.16 (s, 1H)。 实施例 11: 6-氯 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌 呤 -2- ^二甲酸二叔丁酯 [化合 7d; R=Boc， R，= Boc】的制备；
Figure imgf000066_0002
将 2.16g (3mmol)化合物 6d [RfRft-BuMe Si, R=Boc， R，= Boc】溶 于 50ml THF， 加入 4.6g TBAF (四丁基氟化铵）（17mmol)， 室温搅拌 2h， TLC显示原料斑点消失，减压蒸除 THF，残留物加 100ml EtOAc,水 70ml X 2洗， 饱和 NaCl, 无水 Na2S04干燥， 过滤， 滤液减压蒸干得胶状物， 抽干得固体状标题化合物 1.47g (~100%)o 'HNMR (CDCI3, 300MHz): δ=1.43 (s, 18H)， 2.34 (m， 1H)， 2.61 (m， 1H)， 2.77 (m， 1H)， 3.90 (dd， 1H， J=5.4, 10.8Hz), 4.01 (dd， 1H， J=4.5, 10.8Hz), 4.58 (bs, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.65 (t, 1H， J=8.1Hz), 8.27 (s, 1H)。 实施例 12: 采用与实施例 9类似的方法， 以化合物 6b、 6c和 6e为原料可 得到化合物 7b、 7c和 7e。
化合物 7b: 9- [(1 S，3R，4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -6-甲氧基 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
Figure imgf000067_0001
'HNMR (CDCI3, 300MHz): δ=1.53 (s, 9H)， 2.25 (m， 1H)， 2.26-2.80 (m， 2H)， 3.39 (m, 1H)， 4.0 (dd， 2H)， 4.15 (s, 3H), 4.65 (m, 1H)， 4.90 (s, 1H)， 5.27 (s, 1H)， 5.56 (t, 1H)， 8.14 (s, 1H)„ 化合物 7c: 6-苄氧基 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基 -环戊 基】 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
Figure imgf000067_0002
'HNMR (CDCI3, 300MHz): δ=1.35 (s, 9H)， 2.26 (m， 1H)， 2.61-2.74 (m， 2H)， 3.88 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.60 (s, 2H)， 7.29-7.35 (m, 3H), 7.48-7.50 (m, 2H)， 8.05 (s, 1H)。 化合物 7e: 6-叔丁氧基 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基 -环戊 基】 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
Figure imgf000068_0001
'HNMR (CDCI3, 300MHz): δ=1·52 (s, 9H)， 1.73 (s, 9H)， 2.25 (m, 1H)， 2.6-2.8 (m, 2H)， 4.0 (d, J=6Hz, 2H)， 4.66 (bs, 1H)， 4.83 (s, 1H)5.29 (s, 1H)， 5.45 (m， 1H)， 7.83 (s, 1H)„ 实施例 13: 9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -2-亚甲基-环 戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲 a)的制备。
Figure imgf000068_0002
将 llg化合物 6m溶于 155ml无水甲醇中， 加入 2g碳酸钾， 搅拌反应 至原料反应完全， 过滤， 减压浓缩后处理得化合物 8a， 收率 95%。
匪 R (CDC13, 500MHz):
^NMR: δ=0.07 (s, 6Η)， 0.86 (s, 9Η)， 1.50 (s, 9Η)， 2.28(m, 1Η)， 2.43 (m, 1Η)， 2.71 (s, 1Η)， 3.81 (m, 1Η)， 3.95 (m, 1Η)， 4.47 (m， 1Η)， 4.79 (m, 1Η)， 5.11 (m, 1H)， 5.87 (m, 1H) ， 7.4(m, 1H)， 7.82(s, 1H); "CNMR: δ=-5·29， 18.53, 26.13, 28.46, 53.36, 54.39, 56.00, 65.36, 73.42, 81.35, 111.15, 117.85, 140.88, 150.18, 150.94, 152.32, 153.45, 161.37 实施例 14: 9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲 ^J^氧基 -3-羟甲基 -2-亚甲基 -环戊 基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氣基甲酸叔 (化合物 9a)的制备。
Figure imgf000069_0001
将 llg化合物 6j溶于 155ml无水甲醇中，加入 2g ，搅拌反应至 原料反应完全， 过滤， 减压浓缩后处理得化合物 9a, 收率 94%。
匪 R (CDC13, 500MHz):
^NMR: δ=0.03 (s, 6Η)， 0.83 (s, 9Η)， 1.45 (s, 9Η)， 2.10(m, 1Η)， 2.55 (m, 1Η)， 2.62 (s, 1Η)， 3.89 (m， 2Η)， 4.00 (m， 1Η)， 4.53 (m， 1Η)， 4.70 (m， 1Η)，5·14 (m， 1Η)， 5.43 (m, 1Η)， 7.38(m, 1H)， 7.84(s, 1H); 13CNMR: δ=-4·66， 18.08,
25.90, 28.31, 54.36, 54.92, 58.26, 63.83, 73.76, 81.20, 111.33, 118.85, 141.99, 148.82, 150.72, 151.77, 152.04, 161.46 实施例 15: 化合物 7a的制备 (使用化合物 8a为原料）
将 9g化合物 8a溶于 100ml THF中， 室温下加入 25g四丁基氟化铵反 应过夜， 减压浓缩至近干， 加入 100ml 乙酸乙酯充分溶解， 5%氯化钠溶 液洗涤 3次， 干燥， 浓缩至干， 柱层析得到白色固体状标题化合物， 收率 96%。所得标题化合物的 iH-NMR数据与实施例 10中获得的化合物 7a的 数据一致。 实施例 16: 化合物 7a的制备 (使用化合物 9a为原料）
将 9g化合物 9a溶于 100ml THF中， 室温下加入 25g四丁基氟化铵反 应过夜， 减压浓缩至近干， 加入 100ml 乙酸乙酯充分溶解， 5%氯化钠溶 液洗涤 3次， 干燥， 浓缩至干， 柱层析得到白色固体状标题化合物， 收率 95%。所得标题化合物的 iH-NMR数据与实施例 10中获得的化合物 7a的 数据一致。 实施例 17: 2-氨基 -1,9-二氢 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3- (羟甲基) -2-亚甲基环戊 基 -6H-嘌呤 -6-酮 (化合物 1)的制
Figure imgf000070_0001
(1)以化合物 7a为原料制^ it合物 1:
将 150mg (0.38mmol)化合物 7a (R=H, R，= Boc)加 3ml 2N HC1和 3ml THF,加热搅拌回流反应 6小时， 减压蒸除部分 THF， 残留水溶液用 2.5N NaOH调 pH至 7， 室温放置 20min开始析出结晶， 室温放置过夜， 过滤， 少量水洗得到类白色固体。 上述产物用约 2ml水重结晶， 得到无白色结晶 73mg (69%)„
(2) 以化合物 7d为原料制^ it合物 1:
将 1.2g (2.42mmol)化合物 7d (R=Boc， R，= Boc)加 20ml 2N HC1和 20ml THF,加热搅拌回流反应 8小时，减压蒸除部分 THF，残留水溶液用 20ml 乙醚萃取， 水层用 2.5N NaOH调 pH至 7， 室温放置过夜， 过滤， 少量水 洗得到类白色固体。 上述产物用约 2ml水重结晶， 得无白色结晶 360mg (54%).
^NMR (d6-DMSO, 300ΜΗζ): δ=2.03 (m, 1H)， 2.20 (m, 1H)， 3.51 (t, 2H， J=6Hz), 4.21 (bs, 1H)， 4.54 (s, 1H)， 4.80-4.86 (m， 2H，可被 D20交换)， 5.08 (s, 1)， 7.64 (s, 1H，可被 D20交换变宽)， 10.54 (s, 1H)。 实施例 18: 2-氨基 -1,9-二氢 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3- (羟甲基) -2-亚甲基环戊 基 -6H-嘌呤 -6-酮 (化合物 1)的制
Figure imgf000071_0001
将 312mg (0.5mmol)化合物 6a (R1=R2=t-BuMe2Si, R=H， R，= Boc)溶 于 15ml四氢呋喃中， 加稀盐酸 15 ml, 加热搅拌至 TLC显示原料斑点消 失， 减压蒸除四氢呋喃， 残留物加 30ml EtOAc， 水相用碱液调 pH值至中 性， 冷却结晶、 过滤， 所得固体经重结晶烘干得到白色固体状标题化合物， 收率 75%„ 所得标题化合物的 iH-NMR数据与实施例 17中获得的化合物 1的数据一致。 实施例 19: 化合物 1的制备 (使用化合物 8a为原料）
将 9g化合物 8a溶于 200ml THF中， 加入 100ml 2N HC1， 升温回流 至反应完全， 浓缩， 水溶液调至碱性， 析晶烘干得到白色固体状标题化合 物， 收率 80%。 所得标题化合物的1 H-NMR数据与实施例 17中获得的化 合物 1的数据一致。 实施例 20: 化合物 1的制备 (使用化合物 9a为原料）
将 9g化合物 9a溶于 200ml THF中， 加入 100ml 2N HC1， 升温回流 至反应完全， 浓缩， 水溶液调至碱性， 析晶烘干得到白色固体状标题化合 物， 收率 78%。 所得标题化合物的1 H-NMR数据与实施例 17中获得的化 合物 1的数据一致。 。 参考实施例：
按照 WO2004/052310A2所述的方法， 以中间体 4和未进行 保护 的 2-氨基嘌呤化合物为原料进行 Mitsunobu反应， 将得到的化合物经 TBAF脱保护， 最后水解得到恩替卡韦。 所用反应条件与本发明的方法中 所用的反应条件基本相同， 只是用未进行 基保护的 2-氨基嘌呤化合物代 替了本发明方法中的 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤。 参考例 1:
9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲 J¾氧基 -3- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2-亚甲 基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2
Figure imgf000072_0001
370 mg (l.Ommol) (lR，3R，4S)-4- (叔丁基二甲 ^¾氧基) -3- [(叔丁基二 甲基硅氧基)甲基卜 2-亚甲基-环戊醇 (化合物 4a, Ri=R2=t-BuMe2Si), 338 mg (2.0mmol) 6-氯 -2-^ ^嘌呤 (化合物 23)和 524 mg Ph3P (2.0mmol)置于 20ml 圆底烧瓶中，加 5ml无水 THF，冷至 -23°C， 滴加 350 mg DEAD (l.Ommol) I 5ml THF溶液， 加毕后 -23。C搅拌反应 3.5小时， 升至室温搅摔过夜， 然 后减压蒸除 THF, 加 10ml t-BuOMe搅摔 5 min, 加 15ml正己烷， 放置 5 小时， 过滤除去不溶物， 滤液经柱层折纯化，石油醚 /EtOAc(3/l(v/v))洗脱， 得浅黄色油状的标题化合物 305 mg (59%). 参考例 2: 6-氯 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3- (羟甲基) -2-亚甲基-环戊基】-9H-嘌呤 -2-胺 (化合 物 25)的制备；
Figure imgf000073_0001
200 mg (0.38mmol)化合物 24溶于 10ml THF, 加入 720 mg TBAF (四 丁基氟化铵） (6mmol), 室温搅拌 lh， TLC显示原料斑点消失， 减压蒸除 THF, 残留物加 40ml EtOAc， 水 20ml洗涤， 饱和 NaCl， 无水 Na2S04干 燥， 过滤， 滤液减压蒸干， 得到浅黄色固体状标题化合物 52 mg (47%)。 参考例 3:
2-氨基 -1,9-二氢 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3- (羟甲基) -2-亚甲基环戊基 -6H-嘌呤 -6-酮 (化合物 1)的制备；
Figure imgf000073_0002
148 mg (0.5mmol)化合物 25中加 5ml 2N HC1和 5ml THF, 加热搅拌 回流反应 6小时， 减压蒸除部分 THF, 残留水溶液用 2.5N NaOH调 pH 至 7， 室温放置 20 min， 开始析出结晶， 室温放置过夜， 过滤， 少量水洗 得类白色固体。 上述产物用约 2ml水重结晶， 得无白色结晶 85 mg (61%)。 如以上的参考实施例所述， 按照 WO2004/052310A2所述的方法， 以 中间体 4与未进行^^保护的 2- J ^嘌呤化合物为原料进行 Mitsunobu反 应， 将得到的化合物经 TBAF脱保护， 最后水解得到恩替卡韦， 这三步反 应的总收率仅为 Π% (以中间体 4计)。
与 ^目比， 本发明采用中间体 4 与 2-被保护的氣基 -6-取代嘌呤进行 Mitsunobu反应能获得高收率 (~100%)， 并且得到的偶联产物可使后续反 应的纯化过程得到简化， 收率也得到大幅提高。 同样以中间体 4计， 这三 步反应的总收率大于 52%。 因此， 利用本发明的方法可以使制备过程简单 易行， 显著提高收率， 并且显著降低生产成本。

Claims

权 利 要 求
1、 制备式 1化合物的方法，
Figure imgf000075_0001
该方法包括如下步骤：
c)将化合物 £与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 进行 Mitsimobu 反应得到偶联产 6
Figure imgf000075_0002
其中：
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者
) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) 和 R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000076_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
R和 R，可以相同或不同， 分别代表氢、 烷氧基羰基或芳烷氧基羰基， 例如 d_6烷氧基叛基或 C5_1()芳烷氧基叛基， 优选叔丁氧基羰基， 条件是 R 和 R，不同时为氢； X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基， 例如 d_6 烷 ¾J^、 卤代 烷 或 C5_10芳烷 *J^， 优选氯、 甲氧基、 苄 *J^、 叔 丁氧基， 特别优选氯；
d) 当 和 R2均为酰基保护基或均不为酰基保护基时，将化合物 £脱 去羟基保护基， 得到化合物 7
Figure imgf000076_0002
其中， X、 、 R2、 R和 R，如上所定义；
e)将化合物： Z_水解得到式 1的化合物 (恩替卡韦)
Figure imgf000077_0001
其中， X、 R和 R，如上所定义； 或者
d，） 当 和 R2均不为酰基保护基时， 将化合物 同时进行脱保护和 水解而直接得到式 的化合物
Figure imgf000077_0002
其中， X、 、 R2、 R和 R，如上所定义， 或者
(d，，)当 和 R2二者之一为^ &保护基， 例如苯甲酰基、 苯环上带有 取代基的苯甲酰基、 或联苯甲酰基时， 化合物 经过脱保护得到 或 2， 后者经过水解或经过化合物 7再水解得到化合物 1,
Figure imgf000078_0001
其中， X、 、 R2、 R和 R，如上所定义。
2、如权利要求 1所述的方法， 其中 和 可以相同或不同， 并各自 独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 (i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si。
3、如权利要求 1所述的方法， 其中 和 可以相同或不同， 并各自 独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带 有取代基的苯甲^ &、 联苯 -4-甲酰基； 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。
4、如权利要求 1所述的方法， 其中 1^和 R2与所连接的五元碳环共同 形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000079_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。
5、 如权利要求 4所述的方法， 其中， 和 与所连接的五元碳环共 同形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000079_0002
6、如权利要求 1至 5任意一项所述的方法， 其中在步骤 c)中，化合物 4与化合物 5的反应在 Mitsimobu反应试剂， 例如 Ph3P/Et02CN=NC02Et 或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下， 在非质子性溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类， 例如 THF中进行。
7、 如权利要求 1至 6任意一项所述的方法， 其中在步骤 d)中， 化合 物 的脱保护在酸或碱例如氢卤酸如盐酸、 氟化氢、 甲酸或含氟离子的季 铵盐如四丁基氟化铵 (TBAF)或吡啶氢氟酸盐或碳酸钟、醇盐如醇钠存在下 进行， 优选在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下进行。
8、如权利要求 1至 7任意一项所述的方法， 其中在步骤 e)中，化合物 7 的水解在酸性或碱性条件下进行， 优选在盐酸或甲酸存在下、 在水或者 水与其它有机溶剂的混合溶剂中进行， 例如在四氢呋喃或 EtOH与水的混 合物中进行。
9、 如权利要求 1至 5任意一项所述的方法， 其中在步骤 d，)中， 化合 物 的脱保护和水解可在氢卤酸例如稀盐酸存在下， 在合适的有机溶剂或 其与水的混合物中，例如甲醇、 乙醇或四氢呋喃或其与水的混合物中进行。
10、 如权利要求 1至 5任意一项所述的方法， 其中在步骤 d")中， 酰 基保护基在碱存在下， 例如在碳酸钾、 碱金属氢氧化物、 醇盐如醇钠存在 下脱去。
11、 如权利要求 1至 10任意一项所述的方法， 该方法包含如下步骤： c) 将化合物 4 与 2-氨基被保护的 -6-取代嘌呤化合物 5 在 Ph3P/Et02CN=NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下， 在非质子性 溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类， 例如 THF中进行反应得到偶联产 物 6;
d)将化合物 6在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基， 得到化合物 7；
e)将化合物 7在盐酸存在下，在四氢呋喃中进行水解得到式 1的化合 物。
12、如权利要求 1至 11中任意一项所述的方法，其中用式 6的化合物 作为原料并进行其中所述的步骤 d)到 e)。
13、如权利要求 1至 11中任意一项所述的方法，其中用式 6的化合物 作为原料直接进行步骤 d，)。
14、如权利要求 1至 11中任意一项所述的方法，其中用式 6的化合物 作为原料直接进行步骤 d")。
15、如权利要求 1至 11中任意一项所述的方法，其中用式 7的化合物 作为原料直接进行步骤 e)。
16、 制备式 4化合物的方
Figure imgf000080_0001
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
^) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000081_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
该方法包括如下步骤：
a)将化合物 2开
Figure imgf000081_0002
其中 和 如 利要求中所定义；
b) 式 3化合物经醇解或水解得到化合物 4 其中 和 如^^利要求中所定义。
17、 如权利要求 16 所述的方法， 其中， 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基； 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。
18、 如权利要求 16所述的方法， 其中， 和 与所连接的五元碳环 共同形成如 系 一：
Figure imgf000082_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。
19、 如权利要求 18所述的方法， 其中， 和 与所连接的五元碳环 共同形
Figure imgf000082_0002
20、 如权利要求 16至 19任意一项所述的方法， 其中， 在步骤 a)中， 将化合物 2 在铜 (II)盐催化和引发自由基裂解反应的适当试剂， 例如 PhI(OAc)2、 Mn(OAc)3或 Pb(OAc)4， 优选 Pb(OAc)4的作用下， 优选在有 例如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体 3。
21、 如权利要求 16至 20任意一项所述的方法， 其中， 在步骤 b)中， 将式 3化合物在碱例如氨、 三乙胺、 K2C03或醇盐的存在下， 在有机溶剂 如甲醇、 乙醇或其混合物或者在水或水与其它有机溶剂的混合溶剂， 如
EtOH与水的混合物中进行醇解或水解得到化合物 4。 22、如权利要求 16至 21任意一项所述的方法，该方法包括如下步骤： a)将化合物 2在铜 (II)盐催化和 Pb(OAc)4的作用下开环直接得到环戊 烷中间体 3;
b)将式 3化合物在碱如 K2C03的存在下， 在甲醇中进行醇解得到化 合物 4„
23、 制备式 1化合物的方法，
Figure imgf000083_0001
该方法包括如下步骤：
a)将化合物 2开环直
Figure imgf000083_0002
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si, 优选 t-BuMe2Si; 或者
) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) 和 R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000084_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
b) 式 化合物经醇
Figure imgf000084_0002
其中 和 R2如上文所定义；
c)将化合物 £与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 进行 Mitsimobu 反应得到偶联产
Figure imgf000084_0003
其中 和 R2如上文所定义；
R和 R，可以相同或不同， 分别代表氢、 烷氧基叛基或芳烷氧基叛基， 例如 d_6烷氧基欺基或 C5_1Q芳烷氧基叛基， 优选叔丁氧基羰基， 条件是 R 和 R，不同时为氢； X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基， 例如 烷 J^ 卤代 烷 *J ^或 C5_10芳烷 *J^， 优选氯、 甲氧基、 苄 #L&、 叔 丁氧基， 特别优选氯； d) 当 和 R2均为酰基保护基或均不为酰基保护基时，将化合物 £脱 去羟基保护基， 得到化合物 7
Figure imgf000085_0001
其中， X、 Ri, R2、 R和 R，如上所定义；
e)将化合物 水解得到式 1的化合物 (恩替卡韦)
Figure imgf000085_0002
其中， X、 R和 R，如上所定义； 或者
d，） 当 和 R2均不为酰基保护基时， 将化合物 £同时进行脱保护和 水解而直接得到式 1的化合物
Figure imgf000085_0003
其中， X、 Ri, R2、 R和 R，如上所定义； 或者
(d，，)当 和 R2二者之一为 保护基， 例如苯甲酰基、 苯环上带有 取代基的苯甲酰基、 或联苯甲酰基时， 化合物 经过脱保护得到 8或 9， 后者经过水解或经过化合物 7再水解得到化合物 1,
Figure imgf000086_0001
其中， X、 、 R2、 R和 R，如上所定义'
24、 如权利要求 23所述的方法，
Figure imgf000086_0002
该方法包括如下步骤: a)将化合物 2开环直接得到环戊烷中间体 3
Figure imgf000087_0001
b) 式 3化合物经醇解或水解得到化合物 4
Figure imgf000087_0002
c)将化合物 4与 2- J ^被保护的 -6-取代嘌呤化合物 5进行 Mitsunobu 反应得到偶联产物 6
Figure imgf000087_0003
d)将化合物 6脱去羟基保护基， 得到化合物
Figure imgf000087_0004
e)将化合物 7水解得到式 1的化合物
Figure imgf000088_0001
或者
d，）将化合物 6同时进行脱保护和水解而直接得到式 1的化合物
Figure imgf000088_0002
在以上各步骤中， X、 、 R2、 R和 R，如权利要求 23所定义。
25、 如权利要求 23或 24所述的方法， 其中， 和 各自独立地选 自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取 的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基； 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。
26、 如权利要求 23或 24所述的方法， 其中， 和 与所连接的五 元碳环共同 述 一：
Figure imgf000088_0003
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。
11、 如权利要求 26所述的方法， 其中， 和 与所连接的五元碳环 共同形
Figure imgf000089_0001
28、 如权利要求 23至 27任意一项所述的方法， 其中， 在步骤 a)中， 将化合物 2 在铜 (II)盐催化和引发自由基裂解反应的适当试剂， 例如 PhI(OAc)2、 Mn(OAc)3或 Pb(OAc)4， 优选 Pb(OAc)4的作用下， 优选在有 例如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体 3。
29、 如权利要求 23至 28任意一项所述的方法， 其中， 在步骤 b)中， 将式 3化合物在碱例如氨、 三乙胺、 K2C03或醇盐的存在下， 在有机溶剂 如甲醇、 乙醇或其混合物或者在水或水与其它有机溶剂的混合溶剂， 如 EtOH与水的混合物中进行醇解或水解得到化合物 4。
30、 如权利要求 23至 29任意一项所述的方法， 其中， 在步骤 c)中， 将化合物 4与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 5在 Mitsunobu反应试剂 例如 Ph3P/Et02CN=NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下，在非质 子性溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类， 例如 THF中进行反应得到偶 联产物 6。
31、 如权利要求 23至 30任意一项所述的方法， 其中， 在步骤 d)中， 化合物 £的脱保护在酸或碱例如氢卤酸如盐酸、 氟化氢、 甲酸或含氟离子 的季铵盐如四丁基氟化铵 (TBAF)或吡啶氢氟酸盐或碳酸钾、醇盐如醇钠存 在下进行， 优选在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基， 得 到化合物 7。
32、 如权利要求 23至 31任意一项所述的方法， 其中， 在步骤 e)中， 将化合物 7在酸性或碱性条件下， 优选在盐酸或甲酸存在下， 在水或者水 与其它有机溶剂的混合溶剂中， 例如在四氢呋喃或 EtOH与水的混合物中 进行水解得到式 1的化合物。 33、如权利要求 23至 30任意一项所述的方法， 其中在步骤 d，)中， 化 合物 £的脱保护和水解可在氢 ¾酸， 例如稀盐酸的存在下， 在合适的有机 溶剂或其与水的混合物中， 例如甲醇、 乙醇或四氢呋喃或其与水的混合物 中进行。
34、 如权利要求 23至 30任意一项所述的方法， 其中在步骤 d")中， 酰基保护基在碱存在下， 例如在碳酸钾、 碱金属氢氧化物、 醇盐如醇钠存 在下脱去。
35、如权利要求 23至 34任意一项所述的方法，该方法包括如下步骤： a)将化合物 2在铜 (II)盐催化和 Pb(OAc)4的作用下，优选在有机碱例 如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体 3;
b)将式 3化合物在碱如 K2C03的存在下， 在甲醇中进行醇解得到化 合物 4;
c) 将化合物 4 与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 5 在 Ph3P/Et02CN=NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下， 在非质子性 溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类， 例如 THF中进行反应得到偶联产 物 6;
d)将化合物 6在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下脱去羟基保护基， 得到化合物 7；
e)将化合物 7在盐酸存在下，在四氢呋喃中进行水解得到式 1的化合 物。
36、 如权利要求 23至 35任意一项所述的方法， 其中用式 3的化合物 作为原料并进行其中所述的步骤 b)至 e)、 或 b)至 d，)、 或 b)至 d")。
37、 下式的化合物： NRR'
''/CH OR
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自氢或下述 (i)至 (iii)组所述 的羟基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
^) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连 共 所 一：
Figure imgf000091_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
R和 R，可以相同或不同， 分别代表氢、 烷氧基羰基或芳烷氧基羰基， 例如 d_6烷氧基叛基或 C5_1()芳烷氧基叛基， 优选叔丁氧基羰基， 条件是 R 和 R，不同时为氢； X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基， 例如 d_6 烷 |L&、 卤代 烷 或 C5_10芳烷 *J^， 优选氯、 甲氧基、 苄 #L&、 叔 丁氧基， 特别优选氯。 38、 如权利要求 37所述的化合物， 其中， 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基； 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。
39、 如权利要求 37所述的化合物， 其中， 和 与所连接的五元碳 环共同形成 环 一：
Figure imgf000092_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。
40、 如权利要求 39所述的化合物， 其中， 和 与所连接的五元碳 环共同 ：
Figure imgf000092_0002
41、 如权利要求 37-40任意一项所述的化合物， 选自：
9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲^：氧基 -3- (叔丁基二甲 氧基)甲基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲^：氧基 -3- (叔丁基二甲^：氧基)甲基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- ^二甲酸二叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲^：氧基 -3- (叔丁基二甲 氧基)甲基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-甲氧基 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
6-苄氧基 -9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (叔丁基二甲基硅氧 基)甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯； 6-叔丁氧基 -9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (叔丁基二甲基硅 J )甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌呤 -2-· ^甲酸叔丁酯；
9- [(1 S，3R，4S)-4-苄氧基 -3- (苄氧基甲基) -2-亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌 呤 -2- ^甲酸叔丁酯；
6-氯 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌呤 -2-氨 基甲酸叔丁酯；
6-氯 -9 [(1 S，3R，4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌呤 -2-氨 基二甲酸二叔丁酯；
9- [(1 S，3R，4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -6-甲氧基 -9H-嘌呤 -2-氣基甲酸叔丁酯；
6-苄氧基 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌呤 -2-氣基甲酸叔丁酯；
6-叔丁氧基 -9-[(lS，3R，4S)-4-羟基 -3-羟基甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -9H-嘌 呤 -2- J^甲酸叔丁酯；
9- [(1 S，3R，4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-2-亚 甲基-环戊基】-6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -4-叔丁基二苯基硅氧基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-3-叔丁基二甲^：氧基甲基 -4- (联苯 -4-甲酰氧基) -2-亚甲 基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯；
9- [(1 S，3R，4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -4-苯甲酰氧基 -2-亚甲基-环 戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-2-亚 甲基-环戊基】-6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3-叔丁 二苯 氧基甲基 -2-亚甲 基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯； 9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -2- 亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯；
9- [(1 S，3R，4S)-4-苯甲酰氧基 -3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -2-亚甲基-环 戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
9-[(1 S,3R,4S)-4-苯甲酰氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氣基曱酸叔丁酯；
9- [(1 S，3R，4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊 基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯；
9- [(1 S，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -环戊 基 I -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯；
9- [(1 S，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -环戊 基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯；
9- [(1 S，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -环戊 基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-4-苯甲酰氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -环戊 基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯；
9- [(1 S，3R，4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氣基甲酸叔丁酯；
9-[(1 S，3R，4S)-4-叔丁基二甲 J¾氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氛基甲酸叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二苯 氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2- J^甲酸叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚甲 基-环戊基】 -6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚 甲基-环戊基】-6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
9-[(lS，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基- 环戊基】-6-氯 -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯； (4aR,6S,7aS)-[6-氯 -9-(2,2-二叔丁基 -5-亚甲基 -六氢 -环戊二烯并 [1,3,2】 二氧杂硅杂环己烯 -6-基) -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
(2S,4aR,6S,7aS)- [6-氯 -9-(2-甲基 -5-亚甲基-六氢-环戊二烯并 [1,3】二氧 杂环己烯 -6-基) -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
(2R,4aR,6S,7aS)- [6-氯 -9-(2-甲基 -5-亚甲基-六氢-环戊二烯并 [1,3】二氧 杂环己烯 -6-基) -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯；
(4aR，6S，7aS)-[6-氯 -9-(2-甲基 -5-亚甲基 -六氢 -环戊二烯并 [1,3】二氧杂环 己烯 -6-基) -9H-嘌呤 -2-氨基甲酸叔丁酯。
42、 制备式 6化合物的方
Figure imgf000095_0001
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (m)组所述的羟 基保护基：
(i) Ri和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
(11) 1^和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) Ri和 R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000095_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
R和 R，可以相同或不同， 分别代表氢、 烷氧基羰基或芳烷氧基羰基， 例如 d_6烷氧基叛基或 C5_1()芳烷氧基叛基， 优选叔丁氧基羰基， 条件是 R 和 R，不同时为氢； X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷氧基， 例如 d_6 烷 ¾J^、 卤代 烷 或 C5_10芳烷 *J^， 优选氯、 甲氧基、 苄 *J^、 叔 丁氧基， 特别优选氯；
该方法包括：
将化合物 4与 2-被保护的氨基 -6-取代嘌呤化合物 5进行 Mitsunobu反 应得到偶联产物 6
Figure imgf000096_0001
其中 X、 Ri, R2、 R和 R，如本权利要求中所定义。
43、 如权利要求 42 所述的方法， 其中， 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基； 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。
44、 如权利要求 42所述的方法， 其中， 和 与所连接的五元碳环 共同形成如 系 一：
Figure imgf000096_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。
45、 如权利要求 44所述的方法， 其中， 和 与所连接的五元碳环 共同形
Figure imgf000097_0001
46、 如权利要求 42至 45任意一项所述的方法， 其中， 化合物 4与化 合物 5 的反应在 Mitsimobu反应试剂 , 例如 Ph3P/Et02CN=NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN=NC02i-Pr存在下， 在非质子性溶剂如芳烃、 卤代芳烃、 卤代烃或醚类例如 THF中进行。
47、 制备式 7化合物的方
Figure imgf000097_0002
其中， R和 R，可以相同或不同， 分别代表氢、 烷氧基漿基或芳烷氧基 羰基， 例如 d_6烷氧基欺基或 C5_1Q芳烷氧基羰基， 优选叔丁氧基羰基， 条 件是 R和 R，不同时为氢； X为卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基或芳烷 *J 例 如 d_6烷氧基、 卤代 d_6烷氧基或 C5_10芳烷氧基， 优选氯、 甲氧基、 苄氧 基、 叔丁氧基， 特别优选氯， 该方法包括：
将化合物 6脱去羟基保护基， 得到化合物 7 脱保护
Figure imgf000098_0001
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
^) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连 共 所 一：
Figure imgf000098_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； 和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
R、 R，和 X如本权利要求中所定义。
48、 如权利要求 47 所述的方法， 其中， 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基； 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。
49、 如权利要求 47所述的方法， 其中， 和 与所连接的五元碳环 共同形成如 系 一：
Figure imgf000099_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； 和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。
50、 如权利要求 49所述的方法， 其中， 和 与所连接的五元碳环 共同形成如下所述桐环系统之一：
Figure imgf000099_0002
51、 如权利要求 47至 50任意一项所述的方法， 其中， 化合物 £的脱 保护在酸或碱例如氢卤酸如盐酸、 氟化氢、 甲酸或含氟离子的季铵盐如四 丁基氟化铵 (TBAF)或吡啶氢氟酸盐或碳酸钟、 醇盐如醇钠存在下进行， 优 选在四丁基氟化铵 (TBAF)或盐酸存在下进行。
52、 式 3的化合物：
Figure imgf000100_0001
3
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
^) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) R2与所连 共 所 一：
Figure imgf000100_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。
53、 如权利要求 52所述的化合物， 其中， 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基； 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。
54、 如权利要求 52所述的化合物， 其中， 和 与所连接的五元碳 环共同形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000101_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。
55、 如权利要求 54所述的化合物， 其中， 和 与所连接的五元碳 环共同 述 一：
Figure imgf000101_0002
56、 如权利要求 52至 55任意一项所述的化合物， 该化合物为：
(lR，3R，4S)-4- (叔丁基二甲基硅氧基) -3- [(叔丁基二甲基硅氧基）甲 基】 -2-亚甲基-环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-叔丁基二甲羞 ^氧基甲基 -2-亚甲 基-环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -2-亚 甲基-环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3-叔丁基二甲 ^^氧基甲基 -2-亚甲基 -环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4-苯甲酰氧基 -3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -2-亚甲基-环戊 醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-叔丁基二苯羞 ^氧基甲基 -2-亚甲 基-环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (叔丁基-二苯基硅氧基甲基) -2- 亚甲基-环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3-叔丁基二苯^：氧基甲基 -2-亚甲基 -环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二苯^：氧基 -3- (叔丁基二苯羞^氧基甲基) -2-亚 甲基-环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4-苯甲酰氧基 -3-叔丁基二苯基硅氧基甲基 -2-亚甲基-环戊 醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4-苯甲酰氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊醇 甲酸酯
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊醇 甲酸酯
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊醇 甲酸酯
(lR，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基-环戊醇甲 酸酯
(lR，3R，4S)-4-苯甲酰氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基-环戊醇甲
(lR，3R，4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基- 环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基- 环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基- 环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚甲基 -环戊醇甲酸酯
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二甲 氧基 -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚甲 基-环戊醇甲酸酯 (lR，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基-环 戊醇甲酸酯
(4aR,6R,7aS)-2, 2-二叔丁基 -5-亚甲基 -6H-环戊烷并 [1,3,2】二氧杂硅杂 环己烷 -6-甲酸酯
(28，4 11，68，7 8)-2-甲基-5-亚甲基-611-环戊烷并[1，3】二氧杂环己烷-6- 甲酸酯
(211，4 11，68，7 8)-2-甲基-5-亚甲基-611-环戊烷并[1，3】二氧杂环己烷-6- 甲酸酯
(4aR，6R，7aS)-6H-2-甲基 -5-亚甲基-环戊烷并 [1,3】二氧杂环己烷 -6-甲酸 酯。
57、 式 3的化合物的制备
Figure imgf000103_0001
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) 和 R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000104_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点；
该方法包括如下步骤：
a)将化合物 2开环
Figure imgf000104_0002
其中 和 如^ ^利要求中所定义。
58、 如权利要求 57 所述的方法， 其中， 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基； 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。
59、 如权利要求 57所述的方法， 其中， 和 与所连接的五元碳环 共同形成如
Figure imgf000104_0003
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。
60、 如权利要求 59所述的方法， 其中， 和 与所连接的五元碳环 共同形
Figure imgf000105_0001
61、 权利要求 57至 60任意一项所述的方法， 其中， 在步骤 a)中， 将 化合物 2 在铜 (II)盐催化和引发自由基裂解反应的适当试剂， 例如 PhI(OAc)2、 Mn(OAc)3或 Pb(OAc)4, 优选 Pb(OAc)4的作用下， 优选在有 例如三乙胺或吡啶存在下开环直接得到环戊烷中间体 3。
62、 式 4化合物，
Figure imgf000105_0002
其中，
Ri和 R2可以相同或不同， 并各自独立地选自下述 (i)至 (iii)组所述的羟 基保护基：
(i) 和 R2各自独立地选自烷基、 卤代烷基、 苄基、 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 （i-Pr)3Si或 Et3Si， 优选 t-BuMe2Si; 或者
) 和 各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢 吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基， 但 和 不 同时为 t-BuMe2Si; 或者
(iii) 和 R2与所连接的五元碳环共同形成如下所述稠环系统之一：
Figure imgf000106_0001
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取(基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； R4和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。
63、 如权利要求 62所述的化合物， 其中， 和 R2各自独立地选自 t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、 苯甲酰基、 四氢吡喃 -2-基、 苯环上带有取代基的 苯甲酰基、 联苯 -4-甲酰基； 但 和 不同时为 t-BuMe2Si。
64、 如权利要求 62所述的化合物， 其中， 和 与所连接的五元碳 环共同形成 环 一：
Figure imgf000106_0002
其中， R3为氢原子、 d_6烷基、 苯基或带有取代基的苯基， 苯基上的 取代基优选选自甲氧基、 乙氧基、 卤素、 苯基和硝基； 和 R5可以相同 或不同， 分别代表 d_6烷基或芳基， 优选叔丁基或苯基； 其中 *号表示所述 稠环与分子其他部分的连接点。
65、 如权利要求 64所述的化合物， 其中， 和 与所连接的五元碳 环共同 ：
Figure imgf000106_0003
66、 如权利要求 62至 65任意一项所述的化合物， 该化合物为: (lR，3R，4S)-4- (叔丁基二甲基硅氧基) -3- [(叔丁基二甲基硅氧基）甲 基】 -2-亚甲基-环戊醇
(lR，3R，4S)-4-苄氧基 -3- (苄 甲基) -2-亚甲基-环戊醇
(lR，3R，4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3-叔丁基二甲羞 ^氧基甲基 -2-亚甲 基 -1-环戊醇
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二苯^ ^氧基 -3- (叔丁基二甲 ^^氧基甲基 )-2-亚 甲基 -1-环戊醇
(lR，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3-叔丁基二甲^:氧基甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇
(lR，3R，4S)-4-苯甲酰氧基 -3-叔丁基二甲基硅氧基甲基 -2-亚甲基 -1-环 戊醇
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(lR，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -1-环戊 醇
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基 -3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -1-环戊 醇 (lR，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰 J^)-3-苯甲酰氧甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇 (lR，3R，4S)-4-苯甲酰氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -1-环戊醇 (lR，3R，4S)-4- (四氢吡喃 -2-基氧基 )-3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -1- 环戊醇
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -1-环戊醇
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(lR，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基) -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚甲基 -1-环戊醇
(lR，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基 -3- (四氢吡喃 -2-基氧基)甲基 -2-亚甲 基 -1-环戊醇
(lR，3R，4S)-4- (联苯 -4-甲酰氧基 )-3- (联苯 -4-甲酰氧甲基) -2-亚甲基 -1-环 戊醇
(4aR，6R，7aS)-2，2-二叔丁基 -5-亚甲基 -6-羟基 -6H-环戊烷并 [1,3,2】二氧 杂硅杂环己烷
(28，4 11，68，7 8)-2-甲基-5-亚甲基-6-羟基-611-环戊烷并[1，3】二氧杂环 己燒
(211，4 11，68，7 8)-2-甲基-5-亚甲基-6-羟基-611-环戊烷并[1，3】二氧杂环 己烷
(4aR，6S，7aS)-2-甲基 -5-亚甲基 -6-羟基 -6H-环戊烷并 [1,3】二氧杂环己 燒。
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