TWI588146B - 恩替卡韋的合成方法及其中間體化合物 - Google Patents
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Description
本發明涉及藥物的製備方法及其中間體化合物，具體而言，涉及恩替卡韋的製備方法、其中間體化合物以及所述中間體化合物的合成方法。
恩替卡韋，即下式(1)所示的化合物，2-氨基-1,9-二氫-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一種新的核苷類抗病毒藥。
恩替卡韋是繼拉米夫定和阿德福韋酯後上市的第三個抗乙型肝炎病毒(HBV)的藥物，也是目前上市的最高效的抗HBV藥物。恩替卡韋的抗HBV作用是拉米夫定的100倍，是阿德福韋酯的30多倍；它的副作用極低，選擇指數大於8000，並且對拉米夫定耐藥的HBV病毒也具有很好的療效，從理論上對乙肝的根治提供了可能。
目前關於製備恩替卡韋的合成路線主要有以下幾種。
中國專利ZL91110831.9和國際申請WO98/09964公開了恩替卡韋的製備方法。該方法以環戊二烯8為原料，依次與氯甲基苄甲醚、由(+)-α-蒎烯製備的二蒎烯硼烷配合物(Ipc2BH)反應製得手性中間體9，再在乙醯丙酮氧化釩[VO(acac)2]催化下用過氧化叔丁醇環氧化得到10。10在氫化鈉和碘化四丁銨作用下與溴苄反應得到11。11在氫化鋰作用下和6-苄氧基-2-氨基嘌呤12反應得到13。再經單對甲氧基三苯基氯甲烷(MMTC1)保護氨基得到14，然後在Dess-Martin試劑作用下將羥基氧化成酮基得到15。15在Nysted試劑和四氯化鈦的作用下進行亞甲基化反應得到16。隨後與鹽酸反應脫去氨基上的MMT和嘌呤環上的苄基得17，最後在三氯化硼作用下脫去碳環羥基上的苄基得到恩替卡韋。該方法如以下流程所示。
該製備方法存在的問題是起始原料需用價格昂貴的手性硼試劑，最終脫苄基採用劇毒的三氯化硼，中間體合成的難度大，反應條件苛刻，對設備要求高，部分試劑的成本較高。
另外，在施貴寶公司的專利申請(公開號為WO 2004/052310 A2)中公開了一種以化合物2’為原料的合成方法，如以下流程所示。
申請人在嘗試利用WO2004/052310A2的上述方法合成恩替卡韋時，發現該方法所提供的未進行氨基保護的2-氨基嘌呤化合物23與中間體4的Mitsunobu反應不僅收率低，產率不穩定，而且得到的氨基未被保護的偶聯產物24與反應中由試劑三苯基膦生成的三苯基氧膦的極性相近，難以分離純化；並且偶聯產物24隨後脫去羥基保護基得到的中間體25的水溶性較強，利用簡單的萃取分離精製困難，收率低，該專利的方法不利於工業生產。
此外，在上述方法中雖然也提及以上面的化合物2’為原料可採用光化學方法，在碘苯乙酸酯和碘的作用下生成碘代物，然後經消除反應、醇解反應製備中間體4，但該專利未提供具體的實驗實例及實驗資料證實該方法的可行性。
我們在嘗試利用相關反應的文獻條件：PhI(OAc)2/I2,hv(Tetrahedron Letters,1987,28,3397-3400)使用WO 2004/052310 A2中所述的上述方法製備該中間體4時，發現該方法收率低，難以應用於工業生產。
在Chinese Chemical Letters,2006,17(7) 907-910和中國專利申請公開說明書CN 1861602A中還公開了下述方法，如以下流程所示。
但上述製備方法的合成路線長，實驗操作複雜，難以應用於工業生產。
因此，目前需要開發一種新的製備方法，能夠克服上述的問題，並且方便用於工業生產。
在本發明中，下列術語具有以下所述的含義：
單獨或與其他基團組合的術語“烷基”表示由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的單價飽和烴基團。“C1-6烷基”表示具有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”表示被一個或多個鹵素取代的如上所定義的烷基，例如三氟甲基。
單獨或與其他基團組合的術語“烷氧基”表示基團R’-O-，其中R’是如上所述的烷基。“C1-6烷氧基”表示基團R’-O-，其中R’是如上所述的C1-6烷基。
“鹵代烷氧基”表示被一個或多個鹵素取代的如上所定義的烷氧基，例如三氟甲氧基。
“芳基”是指含有碳原子的單環或稠合雙環的芳香環。“C5-10芳基”是指含有5-10個碳原子的芳基。例如，C5-10芳基可以是苯基或萘基。
“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。
“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基。
“醯基”是指基團-CO-R，其中R為如上所述的烷基、芳基、芳烷基。
以上所述的芳基，無論是作為基團本身，還是作為其他基團例如芳烷基、芳烷氧基的一部分，均可以任選地被一個或多個取代基所取代。當所述的芳基被取代時，所述取代基優選選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、芳基和硝基，更優選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基。
本發明提供了合成恩替卡韋的新方法，其反應步驟較少，操作簡便，能夠提高收率並降低成本。
一方面，本發明涉及利用2-被保護的氨基-6-取代嘌呤化合物作為原料來合成恩替卡韋(式1化合物)的方法，該方法包括如下步驟：
c) 將化合物4與2-被保護的氨基-6-取代嘌呤化合物5進行Mitsunobu反應得到偶聯產物6
其中：
R1和R2可以相同或不同，並各自獨立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護基：
(i) R1和R2各自獨立地選自烷基、鹵代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，優選t-BuMe2Si；或者
(ii) R1和R2各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基，但R1和R2不同時為t-BuMe2Si；或者
(iii) R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
其中，R3為氫原子、C1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分別代表C1-6烷基或芳基，優選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環與分子其他部分的連接點；上述所形成的稠環優選為如下所述稠環系統之一：
R和R’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，優選叔丁氧基羰基，條件是R和R’不同時為氫；X為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，優選氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特別優選氯；
d) 當R1和R2均為醯基保護基或均不為醯基保護基時，將化合物6脫去羥基保護基，得到化合物7
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定義；
e) 將化合物7水解得到式1的化合物(恩替卡韋)
其中，X、R和R’如上所定義；或者
d’)當R1和R2均不為醯基保護基時，將化合物6同時進行脫保護和水解而直接得到式1的化合物
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定義，或者
(d”)當R1和R2二者之一為醯基保護基，例如苯甲醯基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、或聯苯甲醯基時，化合物6經過脫保護得到8或9，後者經過水解或經過化合物7再水解得到化合物1，
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定義。
在上述步驟c)中，化合物4與化合物5的反應在Mitsunobu反應試劑，例如Ph3P/EtO2CN=NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr存在下，在非質子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類，例如THF中進行。
在上述步驟d)中，化合物6的脫保護在酸(例如當R1和R2均為矽保護基時)或鹼(例如當R1和R2均為醯基保護基時)的存在下，例如在氫鹵酸如鹽酸、氟化氫、甲酸或含氟離子的季銨鹽如四丁基氟化銨(TBAF)或吡啶氫氟酸鹽或碳酸鉀、醇鹽如醇鈉存在下進行，優選在四丁基氟化銨(TBAF)或鹽酸存在下進行。反應在合適的有機溶劑或其與水的混合物，例如四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇或乙醇或其任意組合中進行。
在上述步驟e)中，化合物7的水解在酸性或鹼性條件下進行，優選在鹽酸或甲酸存在下、在水或者水與其他有機溶劑的混合溶劑中進行，例如在四氫呋喃或乙醇與水的混合物中進行。更優選在鹽酸的存在下在四氫呋喃中進行。
在上述步驟d’)中，化合物6的脫保護和水解可在氫鹵酸，例如稀鹽酸，例如0.1N-3N的稀鹽酸存在下，在合適的有機溶劑或其與水的混合物中，例如甲醇、乙醇或四氫呋喃或其與水的混合物中進行。
在上述步驟d”)中，由化合物6得到的化合物8、9可直接得到化合物1，或者經過化合物7再得到化合物1，這取決於在該步驟中先脫矽保護基還是先脫醯基保護基。其中對於醯基保護基採取鹼水解方式脫去，例如在鹼存在下，例如在碳酸鉀、鹼金屬氫氧化物、醇鹽如醇鈉存在下進行。
因此，在一個優選的實施方案中，式(1)的恩替卡韋通過如下方法合成：
c) 將化合物4與2-氨基被保護的-6-取代嘌呤化合物5在Ph3P/EtO2CN=NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr存在下，在非質子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類，例如THF中進行反應得到偶聯產物6；
d) 將化合物6在四丁基氟化銨(TBAF)或鹽酸存在下脫去羥基保護基，得到化合物7；
e) 將化合物7在鹽酸存在下，在四氫呋喃中進行水解得到式1的化合物。
在上述步驟c)至e)中，根據所用的條件，反應時間可以為數分鐘至數天，例如30分鐘至14天；反應溫度為約-78℃至溶劑的回流溫度，例如0℃至150℃、特別是室溫至溶劑的回流溫度。
申請人發現，在上述步驟c)中，當採用2-被保護的氨基-6-取代嘌呤化合物作為原料時，可使上述Mitsunobu反應的反應速率加快並且反應收率大幅提高，從而使製備恩替卡韋的總收率大為提高。不希望受到任何理論的束縛，據信上述反應速率加快和收率提高的原因是2-氨基被保護的-6-取代嘌呤化合物5克服了氨基嘌呤化合物在反應溶劑中的溶解性差的問題，並且使得到的偶聯產物中間體的理化性質得到改善，使後續反應及中間體的純化容易操作。本發明的2-氨基被保護的-6-取代嘌呤化合物可以按照文獻(J. Org. Chem. 2000,65,7697-7699)中關於2-叔丁氧羰基氨基-6-氯代鳥嘌呤所述的合成方法以2-氨基-6-取代的鳥嘌呤為原料來製備。
在上述方法中，式6和7的中間體化合物是新化合物。
因此，一方面，本發明還涉及下式的化合物：
其中，
R1和R2可以相同或不同，並各自獨立地選自氫或下述(i)至(iii)組所述的羥基保護基：
(i) R1和R2各自獨立地選自烷基、鹵代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，優選t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基，但R1和R2不同時為t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
其中，R3為氫原子、C1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分別代表C1-6烷基或芳基，優選叔丁基或苯基；其中＊號表示所述稠環與分子其他部分的連接點；上述所形成的稠環優選為如下所述稠環系統之一：
R和R’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，優選叔丁氧基羰基，條件是R和R’不同時為氫；X為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，優選氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特別優選氯。
在上式的化合物中，特別優選下表的化合物：
另一方面，本發明還涉及製備式6化合物的方法，該方法包括將化合物4與2-氨基被保護的-6-取代嘌呤化合物5在Mitsunobu反應試劑存在下反應得到偶聯產物6
其中，
R1和R2可以相同或不同，並各自獨立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護基：
(i)R1和R2各自獨立地選自烷基、鹵代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，優選t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基，但R1和R2不同時為t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
其中，R3為氫原子、C1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分別代表C1-6烷基或芳基，優選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環與分子其他部分的連接點；上述所形成的稠環優選為如下所述稠環系統之一：
R和R’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，優選叔丁氧基羰基，條件是R和R’不同時為氫；X為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，優選氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特別優選氯。該反應的反應條件如上所述。
另一方面，本發明還涉及製備式7化合物的方法，該方法包括將化合物6脫去羥基保護基，得到化合物7，
其中，
R1和R2可以相同或不同，並各自獨立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護基：
(i)R1和R2各自獨立地選自烷基、鹵代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，優選t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基，但R1和R2不同時為t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
其中，R3為氫原子、C1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分別代表C1-6烷基或芳基，優選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環與分子其他部分的連接點；上述所形成的稠環優選為如下所述稠環系統之一：
R和R’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，優選叔丁氧基羰基，條件是R和R’不同時為氫；X為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，優選氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特別優選氯。所述反應的反應條件如上所述。
另一方面，本發明涉及式4的化合物：
其中，
R1和R2可以相同或不同，並各自獨立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護基：
(i)R1和R2各自獨立地選自烷基、鹵代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，優選t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基，但R1和R2不同時為t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
其中，R3為氫原子、C1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分別代表C1-6烷基或芳基，優選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環與分子其他部分的連接點；上述所形成的稠環優選為如下所述稠環系統之一：
在上述的式4化合物中，優選以下化合物：
化合物4可以通過文獻中所述的類似方法來合成，或者，化合物4還可以採用化合物2為原料通過如下方法來合成：
a)將化合物2開環直接得到環戊烷中間體3
其中，
R1和R2可以相同或不同，並各自獨立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護基：
(i)R1和R2各自獨立地選自烷基、鹵代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，優選t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基，但R1和R2不同時為t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
其中，R3為氫原子、C1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分別代表C1-6烷基或芳基，優選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環與分子其他部分的連接點；上述所形成的稠環優選為如下所述稠環系統之一：
b)式3化合物經醇解或水解得到化合物4
其中R1和R2如上所定義。
化合物2可以按照文獻中已知的方法例如按照EP134153中所公開的方法或與其類似的方法，或者如實施例中所述的方法或其類似方法製得。
在以上步驟a)中，將化合物2在銅(II)鹽催化和引發自由基裂解反應的適當試劑，例如PhI(OAc)2、Mn(OAc)3或Pb(OAc)4，優選Pb(OAc)4的作用下直接開環得到環戊烷中間體3。該反應可在烴類溶劑如苯、甲苯、環己烷、石油醚或正庚烷中或在非質子極性溶劑如乙腈、乙酸乙酯或鹵代烴或鹵代芳烴如三氟甲苯或其混合物中進行，優選在有機鹼，例如三乙胺或吡啶存在下進行。
在以上步驟b)中，將式3化合物在鹼例如氨、三乙胺、K2CO3或醇鹽的存在下、在有機溶劑如甲醇、乙醇或其混合物或者在水或水與其他有機溶劑的混合溶劑，如EtOH與水的混合物中進行醇解或水解得到化合物4。該步驟的反應優選採用K2CO3和甲醇來進行。
因此，在一個優選的實施方案中，式4的化合物通過如下方法來合成：
a) 將化合物2在銅(II)鹽催化和Pb(OAc)4的作用下，優選在有機鹼例如三乙胺或吡啶存在下開環直接得到環戊烷中間體3；
b) 將式3化合物在K2CO3的存在下，在甲醇中進行醇解得到化合物4。
在上述方法的各步反應中，根據所用的條件，反應時間可以為數分鐘至數天，例如30分鐘至14天；反應溫度為約-78℃至溶劑的回流溫度，例如0℃至150℃、特別是室溫至溶劑的回流溫度。
在上述步驟a)中所生成的式3的化合物是新化合物。
因此，一方面，本發明還涉及式3的化合物：
其中，
R1和R2可以相同或不同，並各自獨立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護基：
(i)R1和R2各自獨立地選自烷基、鹵代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si 或 Et3Si，優選t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基，但R1和R2不同時為t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
其中，R3為氫原子、C1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分別代表C1-6烷基或芳基，優選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環與分子其他部分的連接點；上述所形成的稠環優選為如下所述稠環系統之一：
特別優選的式3化合物是(1R,3R,4S)-4-(叔丁基二甲基矽氧基)-3-[(叔丁基二甲基矽氧基)甲基]-2-亞甲基-環戊醇甲酸酯，其結構式如下：
另外，還特別優選式3化合物是如下結構的化合物：
另一方面，本發明還涉及製備式3化合物的方法，該方法包括如下步驟：
a)將化合物2開環直接得到環戊烷中間體3
其中，
R1和R2可以相同或不同，並各自獨立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護基：
(i)R1和R2各自獨立地選自烷基、鹵代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，優選t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基，但R1和R2不同時為t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
其中，R3為氫原子、C1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分別代表C1-6烷基或芳基，優選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環與分子其他部分的連接點；上述所形成的稠環優選為如下所述稠環系統之一：
步驟a)的反應條件如上所述。
另一方面，本發明還涉及以化合物2為原料來製備式(1)化合物的方法，該方法包括如下步驟：
a)將化合物2開環直接得到環戊烷中間體3
其中，
R1和R2可以相同或不同，並各自獨立地選自下述(i)至(iii)組所述的羥基保護基：
(i)R1和R2各自獨立地選自烷基、鹵代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，優選t-BuMe2Si；或者
(ii)R1和R2各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基，但R1和R2不同時為t-BuMe2Si；或者
(iii)R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
其中，R3為氫原子、C1-6烷基、苯基或帶有取代基的苯基，苯基上的取代基優選選自甲氧基、乙氧基、鹵素、苯基和硝基；R4和R5可以相同或不同，分別代表C1-6烷基或芳基，優選叔丁基或苯基；其中*號表示所述稠環與分子其他部分的連接點；上述所形成的稠環優選為如下所述稠環系統之一：
b)式3化合物經醇解或水解得到化合物4
其中R1和R2如上文所定義；
c)將化合物4與2-被保護的氨基-6-取代嘌呤化合物5進行Mitsunobu反應得到偶聯產物6
其中R1和R2如上文所定義；R和R’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，優選叔丁氧基羰基，條件是R和R’不同時為氫；X為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，優選氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特別優選氯；
d) 當R1和R2均為醯基保護基或均不為醯基保護基時，將化合物6脫去羥基保護基，得到化合物7
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定義；
e) 將化合物7水解得到式1的化合物(恩替卡韋)
其中，X、R和R’如上所定義；或者
d’)當R1和R2均不為醯基保護基時，將化合物6同時進行脫保護和水解而直接得到式1的化合物
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定義；或者
(d”)當R1和R2二者之一為醯基保護基，例如苯甲醯基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、或聯苯甲醯基時，化合物6經過脫保護得到8或9，後者經過水解或經過化合物7再水解得到化合物1，
其中，X、R1、R2、R和R’如上所定義。
以上所述各步驟的反應條件如上所述。
在一個優選的實施方案中，製備式(1)化合物的方法包括如下步驟：
a)將化合物2開環直接得到環戊烷中間體3
b)式3化合物經醇解或水解得到化合物4
c)將化合物4與2-被保護的氨基-6-取代嘌呤化合物5進行Mitsunobu反應得到偶聯產物6
d)將化合物6脫去羥基保護基，得到化合物7
e)將化合物7水解得到式1的化合物
或者
d’)將化合物6同時進行脫保護和水解而直接得到式1的化合物
在以上的各步驟中，R1和R2可以相同或不同，分別代表羥基保護基，例如烷基、鹵代烷基、苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si，優選t-BuMe2Si；R和R’可以相同或不同，分別代表氫、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基，例如C1-6烷氧基羰基或C5-10芳烷氧基羰基，優選叔丁氧基羰基，條件是R和R’不同時為氫；X為鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或芳烷氧基，例如C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或C5-10芳烷氧基，優選氯、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基，特別優選氯。
以上步驟a)至e)的反應條件如上所述。
在一個特別優選的實施方案中，式(1)的恩替卡韋通過如下方法合成，該方法包括如下步驟：
a)將化合物2在銅(II)鹽催化和Pb(OAc)4的作用下，優選在有機鹼例如三乙胺或吡啶存在下開環直接得到環戊烷中間體3；
b)將式3化合物在K2CO3的存在下，在甲醇中進行醇解得到化合物4；
c)將化合物4與2-被保護的氨基-6-取代嘌呤化合物5在Ph3P/EtO2CN=NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr存在下，在非質子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烷烴或醚類，例如THF中進行反應得到偶聯產物6；
d)將化合物6在四丁基氟化銨(TBAF)或鹽酸存在下脫去羥基保護基，得到化合物7；
e)將化合物7在鹽酸存在下，在四氫呋喃中進行水解得到式1的化合物。
本領域技術人員可以理解，在以上合成恩替卡韋的方法中，可以採用步驟a)至e)中任何一步所得的反應產物作為原料直接進行隨後的反應來製備式(1)的化合物。例如，可以採用式(3)的化合物作為原料並進行如上所述的步驟b)至e)來製備式(1)的化合物，或採用式(6)的化合物作為原料並進行如上所述的步驟d)和e)來製備式(1)的化合物，也可以採用式(7)的化合物作為原料直接進行步驟e)來製備式(1)的化合物。
通過以下實施例對本發明的方法進行進一步的說明。應當理解，提供以下實施例的目的僅僅是為了能夠更好的理解本發明，而不是以任何方式限定本發明的範圍。
在本申請中使用的縮寫具有如下含義。
Boc 叔丁氧基羰基
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
EtOAc 乙酸乙酯
TBAF 四丁基氟化銨
THF 四氫呋喃
t-BuMe2Si 叔丁基二甲基矽基
用於合成化合物2的原料和方法是已知的，可通過下述方法或其類似方法合成。
(1)當化合物2中的R1和R2與所連接的五員碳環共同形成稠環系統時，其原料的合成舉例如下。
合成下式的化合物：(4aR,4bS,7aR,8aS)-2-甲基-六氫-呋喃並[3’,2’:3,4]環戊烷並[1,2-d][1,3,2]二氧雜矽雜六環-6(7aH)-酮
在氮氣保護下，在反應瓶中加入Corey Diol(172g，1mol)，2,6-二甲基吡啶(257ml，2.2mol)，DMF(1700g)，室溫攪拌下滴加二叔丁基矽基雙(三氟甲烷磺酸)酯(400ml，1.1mol)，加畢後室溫反應至完全，將物料緩慢倒入水中，析出固體，過濾，濾餅乾燥，得到所需產物。
NMR(CDCl3,500MHz) 1H NMR: δ=0.98(s,9H),1.03(s,9H),1.83(m,2H),2.29(m,1H),2.39(m,1H,),2.70(m,2H),3.86(m,1H),2.01(m,1H),4.24(m,1H),4.83(m,1H)；13CNMR: δ=20.04,22.92,27.30,27.62,33.20,37.80,40.25,50.52,68.25,78.83。
合成下式的化合物：(2R,4aR,4bS,7aR,8aS)-2-甲基-六氫-呋喃並[3’,2’:3,4]環戊二烯並[1,2-d][1,3]二氧雜環己烯-6(7aH)-酮
在氮氣保護下，在反應瓶中加入Corey內酯二醇(172g，1mol)，無水對甲苯磺酸(17.2g)，二氯甲烷(1720ml)，乙縮醛(354g，3mol)。室溫攪拌1小時，然後升溫回流至反應完全，濃縮結晶，得到所需產物90g。
NMR(CDCl3,500MHz) 1HNMR: δ=1.32(d,3H),1.63(m,1H),1.82(m,1H),2.27(m,2H),2.63(m,2H,),3.36(m,1H),3.53(m,1H),4.23(m,1H),4.64(m,1H),4.85(m,1H)；13CNMR: δ=20.70,32.56,36.70,37.07,45.40,70.52,79.84,80.68,99.80,176.18。
(2)當化合物2中的R1和R2各自獨立地為矽保護基或醯基保護基時，其原料的合成舉例如下。
首先合成下式的化合物(簡稱TCOD)：(3aS,4R,5S,6aR)-六氫-5-羥基-4-叔丁基二甲基矽氧甲基-2H-環戊烷並[b]呋喃-2-酮
在氮氣保護下，在反應瓶加入Corey內酯二醇(172g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，DMF(1000g)，攪拌，控制溫度分次加入TBDMCl(150.5g，1mol)，加畢保溫攪拌至反應完全。經後處理，得到所需產物220g。
隨後從TCOD開始，合成下述原料。
合成下式的化合物：(3aS,4R,5S,6aR)-六氫-5-叔丁基二苯基矽氧基-4-叔丁基二甲基矽氧甲基-2H-環戊烷並[b]呋喃-2-酮
在氮氣保護下，在反應瓶加入TCOD(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，DMF(1144g)，室溫攪拌溶清，分次加入叔丁基二苯基氯矽烷(330g，1.2mol)。加畢保溫至反應完全，經後處理，柱層析分離，得到所需產物515g。
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=-0.02(s,6H),0.87(s,9H),1.09(s,9H),2.01(m,1H),2.05(m,1H,),2.14(m,1H),2.64(m,2H),2.80(m,1H),3.3.(m,1H),3.44(m,1H),4.15(m,1H),4.84(m,1H)7.39(m,6H)7.69(m,4H)；13CNMR:δ=-5.61,18.10,18.97,25.83,26.75,35.89,39.90,41.05,57.24,63.34,76.36,84.52,127.57,129.72,133.58,.135.83,177.08。
合成下式的化合物：(3aS,4R,5S,6aR)-六氫-5-(聯苯-4-甲醯氧基)-4-叔丁基二甲基矽氧甲基-2H-環戊烷並[b]呋喃-2-酮
在氮氣保護下，在反應瓶加入TCOD(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，DMF(1144g)，室溫攪拌溶清，分批加入聯苯基甲醯氯(239g，1.1mol)，加畢保溫至反應完全。經後處理，得到所需產物343g。
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=0.08(s,6H),0.91(s,9H),2.35(m,2H),2.49(m,1H),2.59(m,1H,),2.92(m,2H),3.70(m,1H),3.76(m,1H),5.11(m,1H),5.38(m,19H),7.74(m,9H)；13CNMR:δ=-5.35,18.37,26.05,36.45,39.28,40.74,55.37,63.64,78.99,85.65,127.40,128.34,128.72,129.11,130.36,140.15,146.08,166.10,177.10。
合成下式的化合物：(3aS,4R,5S,6aR)-六氫-5-苯甲醯氧基-4-叔丁基二甲基矽氧甲基-2H-環戊烷並[b]呋喃-2-酮
在氮氣保護下，在反應瓶加入TCOD(286g，1mol)，咪唑(95.2g，1.4mol)，DMF(1144g)，室溫攪拌溶清，滴加苯甲醯氯(239g，1.1mol)，加畢保溫至反應完全。經後處理，柱層析分離，得到所需產物300g。
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=0.02(s,6H),0.86(s,9H),2.28(m,2H),2.43(m,1H),2.51(m,1H,),2.87(m,2H),3.64(m,1H),3.70(m,1H),5.03(m,1H),5.28(m,1H)7.67(m,5H)；13CNMR:δ=-5.53,18.18,25.88,36.21,39.05,40.55,55.12,63.45,78.78,85.38,128.43,129.72,133.05,165.96,176.85。
當化合物2中的R1或R2以三苯甲基保護基進行保護時，其原料的合成舉例如下。
合成化合物(3aS,4R,5S,6aR)-六氫-5-叔丁基二苯基矽氧基-4-(三苯甲基氧基甲基)-2H-環戊烷並[b]呋喃-2-酮：
步驟1：TrCOD的合成
在潔淨反應瓶中，加入138g內酯二醇、950g吡啶和300g三苯甲基氯(TrCl)，保溫反應直至TLC顯示原料反應完全。然後將反應液加入水中，有機溶劑提取，洗滌後乾燥，然後過濾，濾液濃縮至乾，得類白色固體TrCOD 265g，收率80%。
步驟2：六氫叔丁基二苯基矽氧基三苯甲基氧基甲基環戊烷並呋喃酮的合成
在潔淨的反應瓶中加入41.4gTrCOD、20g咪唑(IMI)和300ml DMF，攪拌，然後滴加30g叔丁基二苯基氯矽烷(TBDPSC1)，約1小時滴畢後，保溫反應至原料反應完全，然後後處理，結晶乾燥後得白色固體45g。
1HNMR: δ=1.00(s,9H),1.83(m,1H),1.94(m,1H),2.25(m,1H,),2.45(m,1H),2.70(m,2H),2.86(m,1H),3.01(m,1H),4.05(m,1H),4.71(m,1H),7.38(m,25H)；13CNMR: δ=19.16,27.02,36.01,40.48,40.76,60.12,64.20,76.19,84.10,86.98,127.25,127.83,127.97,129.90,133.68,136.04,143.90,177.46。
採用EP134153的參考實施例1的方法進行合成，得到白色固體的標題化合物，7.55克(94%)。MS 402.3。
按照類似的方法，利用上文所述的製備化合物2的原料，製備了R1和R2為環醚保護基、矽保護基、三苯甲基保護基或醯基保護基等不同保護基類型的化合物2。
取1.23克(3mmol)化合物2a(R1=R2=t-BuMe2Si)、2.65克Pb(OAc)4(6mmol)和0.1克無水Cu(OAc)2(0.2mmol)加入100ml甲苯和0.5ml吡啶(6.1mmol)中，加熱攪拌回流1小時，冷至室溫，矽藻土過濾。濾渣用石油醚/乙酸乙酯(50/1)洗，濾液水洗後Na2SO4乾燥。過濾蒸乾，得殘留物1.1克，用10克矽膠的短柱純化，石油醚/乙酸乙酯(50/1,v/v)洗脫，得無色油狀標題化合物0.74克(62%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ=0.02,0.03,0.05,0.058(s,各3H,4XCH3-),0.87(s,18H),1.7(m,1H),2.4(m,1H),2.58(m,1H),3.68(d,J=4.5Hz,2H,-CH2-O),4.12(m,1H),5.19(t,1H,J=1.8Hz),5.21(t,1H,J=1.8Hz),5.47(t,1H,J=7.5Hz),8.11(s,1H)。
其中，化合物3k的NMR資料如下：
NMR(CDCl3,500MHz): 1HNMR:δ=1.34(d,3H),1.76(m,1H),2.51(m,1H),2.63(m,1H,),3.23(m,1H),3.59(m,1H),4.36(m,1H),4.67(m,1H),4.90(s,1H),5.22(d,1H),5.50(t,1H),8.03(s,1H)；13CNMR:δ=20.78,36.04,45.16,68.64,71.75,78.59,100.02,113.04,144.77,160.79。
此外按照與實施例2類似的方法，還合成了化合物3aa：
其NMR資料如下：
1HNMR:δ=1.03(d,9H),1.26(m,1H),1.78(m,1H),2.12(m,1H,),2.86(m,1H),2.98(m,1H),3.12(m,1H),4.07(m,1H),5.21(s,1H),5.45(s,1H),7.37(m,25H),8.03(s,1H)；13CNMR:δ=19.22,27.12,40.62,52.02,64.67,73.89,74.44,86.51,112.62,127.08,127.82,128.14,128.90,129.16,129.84,135.98,144.13,149.38,160.97。
向490mg(1.22mmol)化合物3a(R1=R2=t-BuMe2Si)中加入15ml甲醇和250mg無水K2CO3，室溫攪拌1小時，減壓蒸乾，殘留物加20ml石油醚和15ml水攪拌15min，分出有機層，飽和NaCl洗，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液蒸乾，得白色固體狀標題化合物440mg(96%)。mp 64-66℃。
1H NMR(CDCl3,300MHz): δ=0.02(s,3H),0.04(s,3H),0.09(s,6H),0.88(s,18H),1.8(dd,J=1.8,12Hz,1H),1.99(m,1H),2.75(m,1H),3.30(dd,1H,J=8,7,10Hz),3.56(dd,1H,J=5.1,10Hz),4.36(m,2H),5.12(d,1H,J=1Hz),5.38(d,1H,J=1Hz)。
標題化合物按照與實施例1到4a類似的方法進行製備。
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ=1.92(m,1H),2.0-2.1(m,1H),3.07(m,1H),3.30(t,J=9Hz,1H),3.45(m,1H),4.06(m,1H),4.4(m,1H),4.48(dd,2H),4.53(s,2H),5.14(s,1H),5.37(s,1H),7.29-7.36(m,10H)。
按照與實施例4a和4b類似的方法，還可製得如下化合物：
NMR (CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=1.03(s,9H),1.17(s,9H),1.94(m,1H),2.05(m,1H),2.93(m,1H,),3.02(m,1H),3.51(m,2H),4.43(m,1H),4.49(m,1H),5.22(m,1H),5.48(m,1H),7.49(m,20H)；13CNMR: δ=19.20,19.29,26.88,27.19,42.99,54.65,65.24,74.96,76.04,111.43,127.75,127.87,129.76,129.94,133.44,133.70,135.74,135.47,154.66
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=-0.01(s,6H),0.85(s,9H),1.18(s,9H),1.92(m,1H),2.05(m,1H,),2.91(m,1H),3.06(m,1H),3.45(m,2H),4.39(m,2H),5.21(m,1H),5.43(m,1H),7.60(m,10H)；13CNMR:δ=-5.44,18.32,19.18,26.00,27.17,42.95,54.68,64.42,74.67,75.48,110.73,127.72,129.87,133.78,135.93,154.65
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=0.20(s,6H),0.97(s,9H),1.18(s,9H),1.89(m,1H),2.09(m,1H,),2.92(m,1H),3.20(m,1H),3.56(m,1H),3.75(m,1H),4.45(m,1H),4.52(m,1H),5.16(m,1H),5.46(m,1H),7.61(m,10H)；13CNMR:δ=-4.57,18.01,19.32,25.95,26.81,42.56,54.95,65.28,74.76,77.27,111.63,127.80,129.85,133.43,135.72,154.11
NMR (CDCl3, 500MHz)1HNMR: δ=0.11(s,6H),0.92(s,9H),1.88(m,1H),2.22(m,1H),3.07(m,1H,),3.10(m,1H),4.30(m,3H),4.48(m,1H),5.29(m,1H),5.49(m,1H),7.73(m,9H)；13CNMR: δ=-4.75,17.91,25.79,42.58,51.43,65.22,74.12,112.27,127.15,127.23,128.21,128.72,128.94,130.08,139.80,145.75,152.68,166.32
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=0.99(s,18H),1.60(s,1H),2.11(m,1H),2.59(m,1H),2.80(m,1H,),3.86(m,2H),4.48(m,2H),4.84(m,1H),5.18(m,1H)；13CNMR: δ=20.17,22.87,27.42,27.65,42.25,49.65,67.68,71.04,75.03,110.26,150.75
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=1.13(s,9H),1.93(s,2H),2.20(m,1H),3.17(m,1H),3.61(m,1H,),4.04(m,1H),4.19(m,1H),4.35(m,1H),5.23(m,1H),5.44(m,1H),7.59(m,19H)；13CNMR:δ=18.75,26.71,42.59,51.04,64.23,72.62,73.35,110.73,126.74,127.51,127.90,128.57,129.73,133.10,135.48,139.51,145.19,152.34,165.73,170.57
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=0.05(s,6H),0.07(s,6H),0.90(s,9H),1.94(m,2H),2.61(m,1H,),3.01(m,1H),3.71(m,1H),3.88(m,1H),4.58(m,1H),5.21(m,1H),5.41(m,2H),7.69(m,9H)；13CNMR:δ=-5.26,18.48,26.10,41.11,51.70,64.97,74.11,110.40,127.28,127.51,128.38,129.16,129.26,130.34,140.22,145.94,154.04,166.27
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=0.04(s,6H),0.87(s,9H),1.89(m,1H),2.22(m,1H),2.58(m,1H,),2.96(m,1H),3.67(m,1H),3.84(m,1H),4.55(m,1H),5.17(m,1H),5.35(m,2H),7.71(m,5H)；13CNMR: δ=-5.33,18.40,26.03,40.98,51.55,64.88,73.84,76.25,110.18,128.52,129.76,130.47,133.13,153.83,166.36
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=1.25(s,3H),1.58(m,1H),2.46(m,2H),3.12(m,1H,),3.39(m,1H),3.52(m,1H),4.29(m,2H),4.61(m,1H),4.77(m,1H),5.09(m,1H)；13CNMR: δ=20.71,38.76,45.04,68.77,70.59,78.44,99.87,109.99,148.22
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=0.01(m,6H),0.84(s,9H),1.48(m,3H),1.51(m,1H,),1.70(m,2H),1.88(m,1H),2.13(m,1H),2.77(m,1H),3.60(m,5H),4.24(m,2H),4.65(m,2H),5.06(m,1H),5.28(d,2H)；13CNMR: δ=-5.36,18.36,19.62,25.71,31.05,38.46,41.17,52.09,65.16,62.88,64.75,74.62,78.76,96.66,110.44,154.16
1HNMR: δ=1.03(s,9H),1.79(s,2H),2.72(s,1H),2.85(m,2H),2.99(s,1H),4.30(s,2H),5.11(s,1H),5.35(s,1H),7.40(m,25H)；13CNMR: δ=19.22,27.22,42.68,63.03,66.09,74.98,77.62,86.82,112.16,127.07,127.88,127.90,128.89,129.98,133.68,136.05,144.14,164.79
如上文所述，化合物5具有以下通式：
其中化合物5a：X=Cl，R=H，R’=Boc；化合物5b：X=OMe，R=H，R’=Boc；化合物5c：X=OBn，R=H，R’=Boc；化合物5d：X=Cl，R=Boc，R’=Boc；化合物5e：X=OBu-t，R=H，R’=Boc。
化合物5a按照文獻J. Org. Chem. 2000,65,7697-7699中所述的方法製備。
化合物5b、5c和5d按照類似於化合物5a的方法製備，化合物5e按照文獻Org.Lett.,2009,11,2465中的方法製備。
所得化合物5b、5c和5e的波譜資料如下：
1HNMR(d6-DMSO,300MHz): δ=1.45(s,9H),4.03(s,3H),8.1(bs,NH),9.7(s,1H),13.08(bs,NH)。
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ=1.58(s,9H),5.61(s,2H),7.32-7.53(m,5H),8.28(s,1H)。
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ=1.56(s,9H),1.71(s,9H),7.29(bs,1H),8.19(s,1H)。
將186mg(0.5mmol)化合物4a(R1=R2=t-BuMe2Si)、200mg(0.75mmol)化合物5a(R=H，R’=Boc)和156mg Ph3P(0.75mmol)置於50ml圓底燒瓶中，加8ml無水THF，冷至-23℃，滴加0.17ml DEAD(1.0mmol)，加畢，在-23℃攪拌反應3.5小時，TLC顯示原料A斑點消失，加3滴水，升至室溫，然後減壓蒸除THF，加5ml t-BuOMe攪拌5min，加15ml正己烷，放置5小時，過濾除去不溶物，濾液經柱層折純化，石油醚/EtOAc(10/1,v/v)洗脫，得無色糖漿狀標題化合物320mg(~100%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,6H),0.90(s,9H),0.92(s,9H),1.54(s,9H),2.23(m,1H),2.33(m,1H),2.66(m,1H),3.83(d,2H,J=5.4Hz),4.45(m,1H),4.82(s,1H),5.22(s,1H),5.64(t,1H,J=8.1),7.38(s,1H),8.03(s,1H)。
將640mg(1.72mmol)化合物4a(R1=R2=t-BuMe2Si)、888mg(2.4mmol)化合物5d[R=Boc，R’=Boc]和607mgPh3P(2.32mmol)置50ml圓底燒瓶中，加20ml無水THF，冷至-23℃，滴加0.5ml(2.75mmol)DEAD，加完後於-23℃攪拌反應2小時，室溫攪拌反應12小時，然後減壓蒸發除去THF，加150ml正己烷，放置5小時，過濾除去不溶物，濾液經柱層折純化，石油醚/EtOAc(10/1,v/v)洗脫，得無色糖漿狀標題化合物1.08g(87%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.10(s,6H),-0.89-(s,9H),0.93(s,9H),1.43(s,18H),2.30(m,2H),2.70(m,1H),3.83(m,2H),4.50(m,1H),4.85(s,1H),5.25(s,1S),5.70(t,1H),8.24(s,1H)。
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ=0.001(s,12H),0.11(s,3H),0.19(s,6H),0.90(s,6H),0.92(s,6H),1.54(s,6H),2.27(m,2H),2.65(m,1H),3.81(d,J=6Hz,2H),4.16(s,3H),4.45(m,1H),4.84(s,1H),5.21(s,1H),5.63(t,1H),7.97(s,1H)。
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ=0(s,9H),0.067(s,3H),0.078(s,3H),0.195(s,3H),0.89(s,6H),0.92(s,6H),1.40(s,9H),2.0-2.26(m,2H),2.68(m,1H),3.8(d,J=4.8Hz,2H),4.44(bs,1H),4.84(s,1H),5.22(s,1H),5.64(s,2H),7.32-7.35(m,3H),7.51-7.53(m,2H),8.1(s,1H)
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ=0.01(s,6H),0.09(s,6H)0.86(s,12H),0.88(s,12H),1.54(s,6H),1.63(s,6H),2.19(m,2H),2.68(m,1H),3.77(m,2H),4.43(bs,1H),4.81(s,1H),5.18(s,1H),5.41(m,1H),7.68(s,1H)
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.53(s,9H),2.52(m,2H),3.0(bs,1H),3.74(m,2H),4.22(dd,2H),4.35(m,1H),4.56(d,J=6Hz,2H),4.81(s,1H),5.23(s,1H),5.66(t,1H),7.18-7.42(m,10H),8.0(s,1H)。
按照與實施例6類似的方法，並採用相應的化合物4c至4m作為原料與化合物5a進行反應，還可製得如下化合物：
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=0.99(s,9H),1.12(s,9H),1.55(s,9H),2.04(m,1H),2.10(m,1H,),2.91(m,1H),3.61(m,2H),4.51(m,1H),4.78(m,1H),5.17(m,1H),5.83(m,1H),7.49(m,21H),7.81(s,1H)；13CNMR: δ=19.23,19.30,27.01,27.14,28.34,40.39,54.47,56.84,65.18,73.86,81.57,111.54,127.88,127.99,129.95,133.02,133.17,133.68,133.80,133.65,135.87,143.47,149.18,150.29,151.23,152.39,153.15
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=-0.04(s,6H),0.83(s,9H),1.11(s,9H),1.55(m,9H),2.12(m,1H,),2.28(m,1H),2.77(m,1H),3.55(m,1H),3.66(m,1H),4.40(m,1H),4.84(m,1H),5.22(m,1H),5.77(m,1H),7.48(m,1H),7.92(s,1H)；13CNMR: δ=-5.31,18.58,19.38,26.16,27.23,28.46,41.13,84.60,56.90,64.62,74.39,84.75,111.88,127.96,130.05,133.87,133.98,135.97,143.87,149.68,150.39,151.25,152.42,153.26
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=0.08(s,6H),0.90(s,9H),1.10(s,9H),1.53(m,9H),2.25(m,2H,),2.77(m,1H),3.80(m,2H),4.52(m,1H),4.72(m,1H),5.12(m,1H),5.67(m,1H),7.49(m,11H),7.87(s,1H)；13CNMR: δ=-4.43,18.21,19.48,26.04,27.20,28.43,40.43,54.99,56.98,65.16,72.47,81.75,111.68,128.13,130.14,133.32,135.81,135.93,143.75,148.98,150.32,151.41,152.40,153.16
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=0.11(s,6H),0.91(s,9H),1.52(s,9H),2.22(m,1H),2.76(m,1H,),3.08(m,1H),4.60(m,2H),4.72(m,1H),4.83(m,1H),5.33(m,1H),5.63(m,1H),7.49(m,8H),8.01(s,1H),8.12(m,2H)；13CNMR: δ=-4.52,18.24,26.01,28.40,39.34,52.16,57.68,65.16,72.63,81.65,112.72,127.38,127.50,128.46,128.63,128.83,129.16,130.28,140.06,144.28,146.16,147.82,150.30,151.58,152.35,152.61,166.67
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=1.04(s,9H),1.08(s,9H),1.54(s,9H),2.37(m,2H),2.72(m,1H,),4.12(m,1H),4.50(m,2H),4.69(m,1H),4.89(m,1H),5.64(m,1H),7.53(m,1H),7.88(s,1H)；13CNMR: δ=20.16,22.95,27.39,27.66,28.45,40.01,50.38,53.81,67.19,76.73,81.87,110.65,127.96,143.36,146.27,150.22,151.57,152.64,153.03
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=1.11(s,9H),1.51(s,9H),2.15(m,1H),2.58(m,1H),3.22(m,1H,),4.46(m,1H),4.58(m,2H),4.91(m,1H),5.34(m,1H),5.74(m,1H),7.50(m,21H)；13CNMR: δ=19.23,27.06,28.27,38.86,51.84,57.49,64.79,73.59,81.40,113.08,127.13,127.34,127.91,128.31,128.42,128.59,129.05,130.02,130.06,130.18,133.42,135.76,139.96,144.06,145.90,147.59,150.28,151.37,152.27,152.51
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR: δ=0.14(s,6H),0.95(s,9H),1.54(s,9H),2.63(m,1H),3.02(m,1H),3.99(m,1H),4.14(m,1H),4.91(m,1H),5.33(m,1H),5.60(m,1H),5.84(m,1H),7.71(s,11H)；13CNMR: δ=-5.13,18.69,26.26,28.48,38.92,51.56,56.83,65.26,76.68,81.88,112.13,127.38,127.53,128.00,128.49,128.91,129.21,130.50,140.18,143.61,146.25,149.13,150.44,151.52,152.60,153.43,166.15
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=-0.05(s,6H),0.75(s,9H),1.34(s,9H),2.47(m,2H),2.84(m,1H,),3.82(m,1H),3.92(m,1H),4.73(m,1H),5.15(m,1H),5.42(m,1H),5.66(m,1H),7.58(m,6H),7.98(s,1H)；13CNMR:δ=-5.53,18.28,25.88,28.09,38.27,51.22,56.56,64.80,76.20,81.22,111.73,127.61,128.30,129.56,129.95,133.07,143.35,148.71,150.30,151.00,152.41,153.03,165.78
NMR(CDCl3,500MHz)1HNMR:δ=1.41(d,3H),1.52(s,9H),2.33(m,1H),2.46(m,2H,),3.93(m,1H),4.44(m,1H),4.56(m,2H),4.88(s,1H),5.00(m,1H),5.50(d,1H),7.65(s,1H),7.94(s,1H)；13CNMR: δ=20.84,28.41,36.69,46.21,54.33,68.53,79.28,81.72,99.99,109.48,128.21,144.01,145.69,150.06,151.51,152.44,152.49
1HNMR: δ=1.12(s,9H),1.55(s,9H),1.99(m,1H),2.22(m,1H,),2.97(m,1H),3.11(m,2H),4.45(m,1H),4.70(s,1H),5.06(s,1H),5.77(m,1H),7.46(m,26H)；13CNMR: δ=19.26,27.25,28.47,40.42,52.86,56.84,64.75,74.16,81.79,87.26,111.96,127.33,127.98,128.06,128.86,130.06,133.77,133.87,136.00,142.63,143.92,149.17,150.34,151.29,152.42,153.22
將312mg(0.5mmol)化合物6a(R1=R2=t-BuMe2Si，R=H，R’=Boc)溶於10ml THF，加入780mg TBAF(四丁基氟化銨)(3mmol)，室溫攪拌2小時，TLC顯示原料斑點消失，減壓蒸除THF，殘留物加30ml EtOAc，水20ml×2洗，飽和NaCl，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓蒸乾得膠狀物，抽乾得固體狀標題化合物190mg(96%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.53(s,9H),2.29(m,1H),2.66(m,1),2.75(m,1H),4.03(dd,2H，J=1.8,3.3Hz),4.75(m,1H),4.87(s,1H),5.27(s,1H),5.60(t,1H,J=8Hz),7.41(s,1H),8.16(s,1H)。
將312mg(0.5mmol)化合物6a(R1=R2=t-BuMe2Si，R=H，R’=Boc)溶於10ml THF，加入甲醇3 ml，加入鹽酸(3mmol)，室溫攪拌2小時，TLC顯示原料斑點消失，減壓蒸除THF，殘留物加30ml EtOAc，水20ml×2洗，飽和NaCl，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓蒸乾得固體狀標題化合物，收率95.7%。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.53(s,9H),2.29(m,1H),2.66(m,1),2.75(m,1H),4.03(dd,J=1.8,3.3Hz),4.75(m,1H),4.87(s,1H),5.27(s,1H),5.60(t,1H,J=8Hz),7.41(s,1H),8.16(s,1H)。
將2.16g(3mmol)化合物6d[R1=R2=t-BuMe2Si，R=Boc，R’=Boc]溶於50ml THF，加入4.6g TBAF(四丁基氟化銨)(17mmol)，室溫攪拌2h，TLC顯示原料斑點消失，減壓蒸除THF，殘留物加100ml EtOAc，水70ml×2洗，飽和NaCl，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓蒸乾得膠狀物，抽乾得固體狀標題化合物1.47g(~100%)。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ=1.43(s,18H),2.34(m,1H),2.61(m,1H),2.77(m,1H),3.90(dd,1H,J=5.4,10.8Hz),4.01(dd,1H,J=4.5,10.8Hz),4.58(bs,1H),4.84(s,1H),5.26(s,1H),5.65(t,1H,J=8.1Hz),8.27(s,1H)。
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ=1.53(s,9H),2.25(m,1H),2.26-2.80(m,2H),3.39(m,1H),4.0(dd,2H),4.15(s,3H),4.65(m,1H),4.90(s,1H),5.27(s,1H),5.56(t,1H),8.14(s,1H)。
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ=1.35(s,9H),2.26(m,1H),2.61-2.74(m,2H),3.88(dd,1H),3.93(dd,1H),4.56(bs,1H),4.80(s,1H),5.21(s,1H),5.60(s,2H),7.29-7.35(m,3H),7.48-7.50(m,2H),8.05(s,1H)。
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ=1.52(s,9H),1.73(s,9H),2.25(m,1H),2.6-2.8(m,2H),4.0(d,J=6Hz,2H),4.66(bs,1H),4.83(s,1H)5.29(s,1H),5.45(m,1H),7.83(s,1H)。
將11g化合物6m溶於155ml無水甲醇中，加入2g碳酸鉀，攪拌反應至原料反應完全，過濾，減壓濃縮後處理得化合物8a，收率95%。
NMR(CDCl3,500MHz):1HNMR: δ=0.07(s,6H),0.86(s,9H),1.50(s,9H),2.28(m,1H),2.43(m,1H),2.71(s,1H),3.81(m,1H),3.95(m,1H),4.47(m,1H),4.79(m,1H),5.11(m,1H),5.87(m,1H),7.4(m,1H),7.82(s,1H)；13CNMR: δ=-5.29,18.53,26.13,28.46,53.36,54.39,56.00,65.36,73.42,81.35,111.15,117.85,140.88,150.18,150.94,152.32,153.45,161.37
將11g化合物6j溶於155ml無水甲醇中，加入2g碳酸鉀，攪拌反應至原料反應完全，過濾，減壓濃縮後處理得化合物9a，收率94%。
NMR(CDCl3,500MHz): 1HNMR: δ=0.03(s,6H),0.83(s,9H),1.45(s,9H),2.10(m,1H),2.55(m,1H),2.62(s,1H),3.89(m,2H),4.00(m,1H),4.53(m,1H),4.70(m,1H),5.14(m,1H),5.43(m,1H),7.38(m,1H),7.84(s,1H)；13CNMR: δ=-4.66,18.08,25.90,28.31,54.36,54.92,58.26,63.83,73.76,81.20,111.33,118.85,141.99,148.82,150.72,151.77,152.04,161.46
將9g化合物8a溶於100ml THF中，室溫下加入25g四丁基氟化銨反應過夜，減壓濃縮至近乾，加入100ml乙酸乙酯充分溶解，5%氯化鈉溶液洗滌3次，乾燥，濃縮至乾，柱層析得到白色固體狀標題化合物，收率96%。所得標題化合物的1H-NMR資料與實施例10中獲得的化合物7a的資料一致。
將9g化合物9a溶於100ml THF中，室溫下加入25g四丁基氟化銨反應過夜，減壓濃縮至近乾，加入100ml乙酸乙酯充分溶解，5%氯化鈉溶液洗滌3次，乾燥，濃縮至乾，柱層析得到白色固體狀標題化合物，收率95%。所得標題化合物的1H-NMR資料與實施例10中獲得的化合物7a的資料一致。
將150mg(0.38mmol)化合物7a(R=H，R’=Boc)加3ml 2N HCl和3ml THF，加熱攪拌回流反應6小時，減壓蒸除部分THF，殘留水溶液用2.5N NaOH調pH至7，室溫放置20min開始析出結晶，室溫放置過夜，過濾，少量水洗得到類白色固體。上述產物用約2ml水再結晶，得到無白色結晶73mg(69%)。
將1.2g(2.42mmol)化合物7d(R=Boc，R’=Boc)加20ml 2N HCl和20ml THF，加熱攪拌回流反應8小時，減壓蒸除部分THF，殘留水溶液用20ml乙醚萃取，水層用2.5N NaOH調pH至7，室溫放置過夜，過濾，少量水洗得到類白色固體。上述產物用約2ml水再結晶，得無白色結晶360mg(54%)。
1HNMR(d6-DMSO,300MHz):δ=2.03(m,1H),2.20(m,1H),3.51(t,2H,J=6Hz),4.21(bs,1H),4.54(s,1H),4.80-4.86(m,2H,可被D2O交換),5.08(s,1),7.64(s,1H,可被D2O交換變寬),10.54(s,1H)。
將312mg(0.5mmol)化合物6a(R1=R2=t-BuMe2Si，R=H，R’=Boc)溶於15ml四氫呋喃中，加稀鹽酸15ml，加熱攪拌至TLC顯示原料斑點消失，減壓蒸除四氫呋喃，殘留物加30ml EtOAc，水相用鹼液調pH值至中性，冷卻結晶、過濾，所得固體經再結晶烘乾得到白色固體狀標題化合物，收率75%。所得標題化合物的1H-NMR資料與實施例17中獲得的化合物1的資料一致。
將9g化合物8a溶於200ml THF中，加入100ml 2N HCl，升溫回流至反應完全，濃縮，水溶液調至鹼性，析晶烘乾得到白色固體狀標題化合物，收率80%。所得標題化合物的1H-NMR資料與實施例17中獲得的化合物1的資料一致。
將9g化合物9a溶於200ml THF中，加入100ml 2N HCl，升溫回流至反應完全，濃縮，水溶液調至鹼性，析晶烘乾得到白色固體狀標題化合物，收率78%。所得標題化合物的1H-NMR資料與實施例17中獲得的化合物1的資料一致。。
按照WO2004/052310A2所述的方法，以中間體4和未進行氨基保護的2-氨基嘌呤化合物為原料進行Mitsunobu反應，將得到的化合物經TBAF脫保護，最後水解得到恩替卡韋。所用反應條件與本發明的方法中所用的反應條件基本相同，只是用未進行氨基保護的2-氨基嘌呤化合物代替了本發明方法中的2-被保護的氨基-6-取代嘌呤。
370mg(1.0mmol)(1R,3R,4S)-4-(叔丁基二甲基矽氧基)-3-[(叔丁基二甲基矽氧基)甲基]-2-亞甲基-環戊醇(化合物4a,R1=R2=t-BuMe2Si)，338mg(2.0mmol)6-氯-2-氨基嘌呤(化合物23)和524mg Ph3P(2.0mmol)置於20ml圓底燒瓶中，加5ml無水THF，冷至-23℃，滴加350 mg DEAD(1.0mmol)/5ml THF溶液，加畢後-23℃攪拌反應3.5小時，升至室溫攪拌過夜，然後減壓蒸除THF，加10ml t-BuOMe攪拌5 min，加15ml正己烷，放置5小時，過濾除去不溶物，濾液經柱層折純化，石油醚/EtOAc(3/1(v/v))洗脫，得淺黃色油狀的標題化合物305mg(59%)。
200mg(0.38mmol)化合物24溶於10ml THF，加入720mg TBAF(四丁基氟化銨)(6mmol)，室溫攪拌1h，TLC顯示原料斑點消失，減壓蒸除THF，殘留物加40ml EtOAc，水20ml洗滌，飽和NaCl，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓蒸乾，得到淺黃色固體狀標題化合物52mg(47%)。
148mg(0.5mmol)化合物25中加5ml 2N HCl和5ml THF，加熱攪拌回流反應6小時，減壓蒸除部分THF，殘留水溶液用2.5N NaOH調pH至7，室溫放置20 min，開始析出結晶，室溫放置過夜，過濾，少量水洗得類白色固體。上述產物用約2ml水再結晶，得無白色結晶85mg(61%)。
如以上的參考實施例所述，按照WO2004/052310A2所述的方法，以中間體4與未進行氨基保護的2-氨基嘌呤化合物為原料進行Mitsunobu反應，將得到的化合物經TBAF脫保護，最後水解得到恩替卡韋，這三步反應的總收率僅為17%(以中間體4計)。
與之相比，本發明採用中間體4與2-被保護的氨基-6-取代嘌呤進行Mitsunobu反應能獲得高收率(~100%)，並且得到的偶聯產物可使後續反應的純化過程得到簡化，收率也得到大幅提高。同樣以中間體4計，這三步反應的總收率大於52%。因此，利用本發明的方法可以使製備過程簡單易行，顯著提高收率，並且顯著降低生產成本。
Claims (34)
- 一種製備式1化合物的方法，
- 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中R1和R2可以相同或不同，並各自獨立地選自苄基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si或Et3Si。
- 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中R1和R2可以相同或不同，並各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基；但R1和R2不同時為t-BuMe2Si。
- 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
- 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中，R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
- 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的方法，其中在步驟c)中，化合物4與化合物5的反應在Ph3P/EtO2CN=NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr存在下，在芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類中進行。
- 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的方法，其中在步驟d)中，化合物6的脫保護在氫鹵酸、氟化氫、甲酸、含氟離子的季銨鹽、碳酸鉀或醇鹽存在下進行。
- 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的方法，其 中在步驟e)中，化合物7的水解在鹽酸或甲酸存在下、在水或者水與其他有機溶劑的混合溶劑中進行。
- 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的方法，其中在步驟d’)中，化合物6的脫保護和水解可在氫鹵酸存在下，在甲醇、乙醇或四氫呋喃或其與水的混合物中進行。
- 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的方法，其中在步驟d”)中，醯基保護基在碳酸鉀、鹼金屬氫氧化物、醇鹽如醇鈉存在下脫去。
- 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的方法，該方法包含如下步驟：c)將化合物4與2-氨基被保護的-6-取代嘌呤化合物5在Ph3P/EtO2CN=NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr存在下，在THF中進行反應得到偶聯產物6；d)將化合物6在四丁基氟化銨(TBAF)或鹽酸存在下脫去羥基保護基，得到化合物7；e)將化合物7在鹽酸存在下，在四氫呋喃中進行水解得到式1的化合物。
- 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的方法，其中用式6的化合物作為原料並進行其中所述的步驟d)到e)。
- 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的方法，其中用式6的化合物作為原料直接進行步驟d’)。
- 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的方法，其 中用式6的化合物作為原料直接進行步驟d”)。
- 如申請專利範圍第1至5中任意一項所述的方法，其中用式7的化合物作為原料直接進行步驟e)。
- 一種製備式1化合物的方法，
- 如申請專利範圍第16項所述的方法，
- 如申請專利範圍第16或17項所述的方法，其中，R1和R2各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基；但R1和R2不同時為t-BuMe2Si。
- 如申請專利範圍第16或17項所述的方法，其中，R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
- 如申請專利範圍第19項所述的方法，其中，R1和R2與 所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
- 如申請專利範圍第16或17項所述的方法，其中，在步驟a)中，將化合物2在銅(II)鹽催化和PhI(OAc)2、Mn(OAc)3或Pb(OAc)4的作用下，在三乙胺或吡啶存在下開環直接得到環戊烷中間體3。
- 如申請專利範圍第16或17項所述的方法，其中，在步驟b)中，將式3化合物在氨、三乙胺、K2CO3或醇鹽的存在下，在甲醇、乙醇或其混合物或者在水或水與其他有機溶劑的混合溶劑中進行醇解或水解得到化合物4。
- 如申請專利範圍第16或17項所述的方法，其中，在步驟c)中，將化合物4與2-被保護的氨基-6-取代嘌呤化合物5在Ph3P/EtO2CN=NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr存在下，在芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類中進行反應得到偶聯產物6。
- 如申請專利範圍第16或17項所述的方法，其中，在步驟d)中，化合物6的脫保護在氫鹵酸、氟化氫、甲酸、含氟離子的季銨鹽、碳酸鉀或醇鹽存在下脫去羥基保護基，得到化合物7。
- 如申請專利範圍第16或17項中所述的方法，其中，在步驟e)中，將化合物7在鹽酸或甲酸存在下，在水或 者水與其他有機溶劑的混合溶劑中進行水解得到式1的化合物。
- 如申請專利範圍第16或17項所述的方法，其中在步驟d’)中，化合物6的脫保護和水解可在氫鹵酸的存在下，在甲醇、乙醇或四氫呋喃或其與水的混合物中進行。
- 如申請專利範圍第16或17項所述的方法，其中在步驟d”)中，醯基保護基在碳酸鉀、鹼金屬氫氧化物、醇鹽如醇鈉存在下脫去。
- 如申請專利範圍第16或17項所述的方法，該方法包括如下步驟：a)將化合物2在銅(II)鹽催化和Pb(OAc)4的作用下，在三乙胺或吡啶存在下開環直接得到環戊烷中間體3；b)將式3化合物在K2CO3的存在下，在甲醇中進行醇解得到化合物4；c)將化合物4與2-被保護的氨基-6-取代嘌呤化合物5在Ph3P/EtO2CN=NCO2Et或Ph3P/i-PrO2CN=NCO2i-Pr存在下，在THF中進行反應得到偶聯產物6；d)將化合物6在四丁基氟化銨(TBAF)或鹽酸存在下脫去羥基保護基，得到化合物7；e)將化合物7在鹽酸存在下，在四氫呋喃中進行水解得到式1的化合物。
- 如申請專利範圍第16或17項所述的方法，其中用式3 的化合物作為原料並進行其中所述的步驟b)至e)、或b)至d’)、或b)至d”)。
- 一種式6的化合物，
- 如申請專利範圍第30項所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲醯基、四氫吡喃-2-基、苯環上帶有取代基的苯甲醯基、聯苯-4-甲醯基、三苯甲基；但R1和R2不同時為t-BuMe2Si。
- 如申請專利範圍第30項所述的化合物，其中，R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
- 如申請專利範圍第32項所述的化合物，其中，R1和R2與所連接的五員碳環共同形成如下所述稠環系統之一：
- 如申請專利範圍第30至33項中任意一項所述的化合物，選自：9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基矽氧基-3-(叔丁基二甲基矽氧基)甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基矽氧基-3-(叔丁基二甲基矽氧基)甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基矽氧基-3-(叔丁基二甲基矽氧基)甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；6-苄氧基-9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基矽氧基-3-(叔丁基二甲基矽氧基)甲基-2-亞甲基-環戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；6-叔丁氧基-9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基矽氧基-3-(叔丁基二甲基矽氧基)甲基-2-亞甲基-環戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-苄氧基-3-(苄氧基甲基)-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；6-氯-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲 基-環戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；6-氯-9[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環戊基]-9H-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；6-苄氧基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；6-叔丁氧基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-3-叔丁基二甲基矽氧基甲基-4-(四氫吡喃-2-基氧基)-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-3-叔丁基二甲基矽氧基甲基-4-叔丁基二苯基矽氧基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-3-叔丁基二甲基矽氧基甲基-4-(聯苯-4-甲醯氧基)-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-3-叔丁基二甲基矽氧基甲基-4-苯甲醯氧基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-3-叔丁基二苯基矽氧基甲基-4-(四氫吡喃-2-基氧基)-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯； 9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基矽氧基-3-叔丁基二苯基矽氧基甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-(聯苯-4-甲醯氧基)-3-叔丁基二苯基矽氧基甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二苯基矽氧基-3-叔丁基二苯基矽氧基甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-苯甲醯氧基-3-叔丁基二苯基矽氧基甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-苯甲醯氧基-3-苯甲醯氧甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)-3-苯甲醯氧甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基矽氧基-3-苯甲醯氧甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二苯基矽氧基-3-苯甲醯氧甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-(聯苯-4-甲醯氧基)-3-苯甲醯 氧甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-苯甲醯氧基-3-(聯苯-4-甲醯氧甲基)-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)-3-(聯苯-4-甲醯氧甲基)-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基矽氧基-3-(聯苯-4-甲醯氧甲基)-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二苯基矽氧基-3-(聯苯-4-甲醯氧甲基)-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-(聯苯-4-甲醯氧基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二甲基矽氧基-3-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-(聯苯-4-甲醯氧基)-3-(聯苯-4-甲醯氧甲基)-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；(4aR,6S,7aS)-[6-氯-9-(2,2-二叔丁基-5-亞甲基 -六氫-環戊二烯並[1,3,2]二氧雜矽雜環己烯-6-基)-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；(2S,4aR,6S,7aS)-[6-氯-9-(2-甲基-5-亞甲基-六氫-環戊二烯並[1,3]二氧雜環己烯-6-基)-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；(2R,4aR,6S,7aS)-[6-氯-9-(2-甲基-5-亞甲基-六氫-環戊二烯並[1,3]二氧雜環己烯-6-基)-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；(4aR,6S,7aS)-[6-氯-9-(2-甲基-5-亞甲基-六氫-環戊二烯並[1,3]二氧雜環己烯-6-基)-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(1S,3R,4S)-4-叔丁基二苯基矽氧基-3-(三苯甲基氧基甲基)-2-亞甲基-環戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯。
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