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WO2012086762A1 - アミノ基含有ホスホリルコリン化合物及びその製造方法 - Google Patents

アミノ基含有ホスホリルコリン化合物及びその製造方法 Download PDF

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WO2012086762A1
WO2012086762A1 PCT/JP2011/079825 JP2011079825W WO2012086762A1 WO 2012086762 A1 WO2012086762 A1 WO 2012086762A1 JP 2011079825 W JP2011079825 W JP 2011079825W WO 2012086762 A1 WO2012086762 A1 WO 2012086762A1
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phosphorylcholine
group
amino group
reaction
ampc
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伸行 吉岡
伸行 坂元
陽介 松岡
規郎 岩切
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Definitions

  • the present invention introduces a phosphorylcholine-like group into various substrates such as medical devices, cosmetic raw materials, drugs, etc.
  • the present invention relates to an amino group-containing phosphorylcholine compound that can be reacted efficiently and a method for producing the same.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • a phosphorylcholine-like group-containing compound as a modifier in which a reactive group capable of reacting with various substrate surfaces is introduced Is being actively developed.
  • a phosphorylcholine analog group compound introduced with a silanol group Patent Document 1
  • a phosphorylcholine analog group-containing compound introduced with a carboxyl group Patent Document 2
  • a phosphorylcholine analog group-containing compound introduced with an aldehyde group Patent Document 3
  • a ketal A phosphorylcholine-like group-containing compound into which a group is introduced Patent Document 4
  • the base material surface has functional groups complementary thereto.
  • Some, for example, amino groups need to be present. When such an amino group does not exist, the reaction rate becomes very low, and thus a long and high temperature reaction condition is required.
  • the base surface is subjected to, for example, plasma treatment or hydrolysis treatment to introduce industrially easy-to-use carboxyl groups, such a base surface is similar to the phosphorylcholine disclosed in Patent Documents 1 to 4 above. There is a problem that the reactivity with the group-containing compound is low.
  • Patent Document 5 proposes a method using 2-chloro-2-oxa-1,3,2-dioxaphosphorane and trimethylamine.
  • a phosphorylcholine-like group-containing compound into which an amino group has been introduced by this method it is necessary to perform a step of protecting the amino group, the reaction becomes complicated, and a large amount of by-products are generated. Until now, the method has not been sufficiently studied.
  • An object of the present invention is to have a highly active amino group that can be efficiently reacted with a wide variety of functional groups and the like under mild conditions. It is an object of the present invention to provide an amino group-containing phosphorylcholine compound useful as a starting material or a compound capable of imparting the functionality of Another object of the present invention is to provide an amino group-containing phosphorylcholine compound of the present invention that can be obtained easily and in high yield without the need for long-time and high-temperature reaction conditions. It is to provide a manufacturing method.
  • the present inventors have established 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, which is an industrially available process and has been established as a starting material.
  • the inventors have found that the amino group-containing phosphorylcholine compound can be obtained by adding aminoethanethiol hydrochloride at a specific ratio and preferentially Michael addition reaction of thiol groups, thereby completing the present invention.
  • At least one amino group-containing phosphorylcholine compound represented by the formula (1) and the formula (1 ′).
  • AmPC amino group-containing phosphorylcholine compound
  • MPC 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine
  • MPC 2-aminoethanethiol
  • MPC 2-aminoethanethiol hydrochloride
  • (above (b) + (c)) / (a)) is 1.0 to 3.0 molar equivalent
  • (b) / (c) is 0.05 to 1.00 molar equivalent.
  • the above AmPC production method is characterized in that the reaction is carried out in the presence of alcohol at a ratio.
  • (a) MPC and (b) 2-aminoethanethiol or (c) 2-aminoethanethiol hydrochloride are (((b) + ((c)) / ( There is provided a method for producing AmPC, characterized in that the reaction is carried out in the presence of alcohol at a ratio of a)) of 1.0 to 3.0 molar equivalents.
  • AmPC of the present invention has a structure represented by the above formula (1) and / or formula (1 ′) having a phosphorylcholine-like group and a highly active amino group, a carboxyl group, an aldehyde group, an isocyanate group, It can be combined with various functional groups such as halogen under mild conditions and at a high reaction rate. Therefore, AmPC is useful as a compound that introduces a phosphorylcholine-like group on the surface of various base materials such as medical devices, cosmetic raw materials, and drugs, or a raw material thereof. Further, by using it as a component of the surface treatment agent, it is possible to easily impart its functionality to the substrate.
  • the selectivity of the material of the medical device is expanded and the phosphorylcholine-like group is easily added. It becomes possible to introduce.
  • MPC and 2-aminoethanethiol and / or 2-aminoethanethiol hydrochloride are reacted at a specific ratio, so that the AmPC of the present invention can be easily and in high yield under mild conditions. Can be manufactured.
  • AmPC represented by the formula (1) can be obtained in a higher yield.
  • FIG. 2 is a chart showing 1 H-NMR measurement results of the compound synthesized in Example 1.
  • FIG. 3 is a chart showing 13 C-NMR measurement results of the compound synthesized in Example 1.
  • FIG. 2 is a chart showing IR measurement results of the compound synthesized in Example 1.
  • FIG. 2 is a chart showing a MASS spectrum of the compound synthesized in Example 1.
  • the amino group-containing phosphorylcholine compound (AmPC) of the present invention is represented by 2 ′-[3- (2-aminoethylsulfanyl) -2-methylpropionyloxy] ethyl- [2- (trimethyl) represented by the above formula (1).
  • the AmPC of the present invention for example, reacts (a) MPC with (b) 2-aminoethanethiol and / or (c) 2-aminoethanethiol hydrochloride in the presence of alcohol at a specific ratio. It can obtain by the manufacturing method.
  • MPC is a compound represented by formula (2)
  • 2-aminoethanethiol is a compound represented by formula (3)
  • 2-aminoethanethiol hydrochloride is represented by formula (2). It is a compound represented by 4).
  • the ratio of the charged amount when all of the raw material monomers (a) to (c) are used is preferably (((b) + (c)) / (a )) Is 1.0 to 3.0 molar equivalent and (b) / (c) is 0.05 to 1.00 molar equivalent (hereinafter referred to as ratio (X)).
  • the ratio of the charged amount when using the above-mentioned raw material monomer (a) and the above-mentioned (b) or (c) is (((b) + (( c)) / (a)) is a ratio (hereinafter referred to as a ratio (Y)) of 1.0 to 3.0 molar equivalents.
  • a ratio (Y) of 1.0 to 3.0 molar equivalents.
  • the alcohol used in the method for producing AmPC of the present invention acts as a solvent for dissolving each of the above raw material monomers during the reaction.
  • the alcohol include methanol and ethanol, and ethanol is particularly preferable from the viewpoint of low toxicity and reactivity.
  • the amount of alcohol used is not particularly limited as long as the raw material monomer can be dissolved, but it is preferable to adjust the amount so that the solution concentration during the reaction is 10 to 50% by mass.
  • the reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon in order to prevent the thiol group from disulfiding and maintain the nucleophilicity of the thiol group.
  • an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon
  • the reaction temperature exceeds 50 ° C.
  • the yield of the target AmPC may decrease due to Michael addition of the amino group to the double bond as a side reaction, or the thiol group forming a disulfide.
  • the reaction temperature is preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction time may be any time, but since a long-time reaction is accompanied by oxidative degradation, it is preferably within 96 hours.
  • the product can be reacted in the presence of a catalyst in order to increase the conversion rate and suppress the production of by-products.
  • a catalyst in order to increase the conversion rate and suppress the production of by-products.
  • Y the reaction is performed at the above ratio (Y).
  • a tertiary amine or a secondary amine can be used, for example.
  • the tertiary amine includes triethylamine, and the secondary amine includes diisopropylamine.
  • the catalyst can be used by adding an amount of usually 5 to 100 mol% with respect to 2-aminoethanethiol and / or 2-aminoethanethiol hydrochloride.
  • the product obtained by the production method of the present invention is preferably purified according to the use, for example, highly purified for high safety uses such as medical devices and cosmetics. Purification can be achieved by, for example, crystallization in an aprotic polar solvent such as acetonitrile and drying and recovering it, or by recovering and precipitating a precipitate precipitated in a solvent such as acetone and acetonitrile. And a method of collecting them.
  • AmPC of the present invention has an amino group, it can be chemically bonded to other substances by condensation reaction, nucleophilic substitution reaction, addition reaction, conjugate substitution reaction, reductive amination reaction, and the like. Examples of the combination and reaction include those shown in Table 1.
  • AmPC of the present invention is, for example, surface modification treatment of various medical devices such as soft contact lenses and catheters, surface modification treatment of cosmetic raw materials such as foundation, surface modification of proteins and biological materials, or drug binding Can be used to improve delivery.
  • a carboxyl group is predominantly present on the surface of the contact lens, and this is converted to 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl).
  • the phosphorylcholine-like group can be introduced onto the surface of the contact lens by activating with AmPC of the present invention after activation with carbodiimide hydrochloride (EDC) or dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
  • EDC carbodiimide hydrochloride
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • Example 1-1 Synthesis of 2 ′-[3- (2-aminoethylsulfanyl) -2-methylpropionyloxy] ethyl- [2- (trimethylammonio) ethyl] phosphate hydrochloride (AmPC) MPC 2.00 g (6.77 mmol) was added to a three-necked flask, and 11.33 g of ethanol was added thereto and stirred uniformly. Nitrogen gas was bubbled into the flask to create a nitrogen atmosphere, and then 0.80 g (7.08 mmol) of 2-aminoethanethiol hydrochloride was added and uniformly dissolved.
  • AmPC AmPC
  • Examples 1-2 to 1-4 A reaction was carried out in the same manner as in Example 1-1 except that the raw material charge ratio and conditions shown in Table 2 were changed, and a product was obtained and analyzed and measured. The results are shown in Table 2.
  • Examples 1-5 to 1-8 A reaction was carried out in the same manner as in Example 1-1 except that the raw material charge ratio and conditions shown in Table 3 were changed, and a product was obtained and analyzed and measured.
  • Example 1-5 diisopropylamine was used as the catalyst, and in Example 1-6, triethylamine was used. The results are shown in Table 3.
  • the main product obtained in Example 1-7 and Example 1-8 was analyzed, and 2 ′-[3- (2-aminoethylsulfanyl) -2-2 represented by the formula (1 ′) was found.
  • the target AmPC was obtained in high yield by the production method of the present invention.
  • a mixture of 2-aminoethanethiol hydrochloride and 2-aminoethanethiol as a raw material at a specific ratio (Examples 1-1 to 1-4)
  • by-products are generated under mild conditions. It has been found that the reaction can proceed extremely efficiently without causing the reaction to occur.
  • Example 2-1 Using the amino group-containing phosphorylcholine compound obtained by the synthesis method of Example 1-1, an attempt was made to introduce a phosphorylcholine group into a substrate having a carboxylic acid group on the surface.
  • a PE film having acrylic acid introduced on the surface by graft polymerization is selected as a substrate having carboxylic acid, and an amino group is obtained by using a condensing agent 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC). Reaction with the containing phosphorylcholine compound.
  • the film after the reaction treatment was examined by X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) to confirm the introduction of phosphorylcholine groups. The method is shown below.
  • XPS X-ray photoelectron spectroscopy
  • AA Acrylic Acid
  • PE Grafted Polyethylene
  • a polyethylene film cut to 1 ⁇ 4 cm was placed between electrodes of a corona discharge treatment apparatus having an interelectrode distance of 3 cm and an interelectrode voltage of 15 kilovolts, and was subjected to a discharge treatment. . Subsequently, it was immersed in a 10% by mass acrylic acid aqueous solution, and after deaeration treatment, graft polymerization was performed at 60 ° C. for 60 minutes under vacuum conditions. After the polymerization, the film was sufficiently washed with water to obtain an AA grafted PE film.
  • the film was dried to obtain a phosphorylcholine group-introduced film.
  • the resulting film was subjected to surface analysis using XPS, and the AmPC introduction rate was measured.
  • surface wettability was evaluated to confirm surface hydrophilization by introduction of phosphorylcholine groups.
  • the element concentration on the surface of the produced 0.5 cm ⁇ 0.5 cm film sample was evaluated using an X-ray photoelectron spectroscopy analyzer (XPS, JPS-9200 manufactured by JEOL) (analysis diameter 1 mm). For each sample, analysis was performed with a binding energy of 304 eV to 274 eV (carbon 1s orbital), 419 eV to 389 eV (phosphorus 2p3 / 2 orbital), 155 eV to 125 eV (nitrogen 1s orbital), 184 eV to 154 eV (sulfur 2p3 / 2 orbital), The introduction rate of AmPC was calculated. The AmPC introduction rate was calculated by the following formula (A) from the ratio of the phosphorus atom surface concentration (C P ) and the carbon atom surface concentration (C C ).
  • the amino group-containing phosphorylcholine compound obtained in the present invention is considered to be used for treatment of medical devices such as contact lenses and catheters. Since it has a group on the surface, it can be expected to have excellent biocompatibility, including improved surface wettability.

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Abstract

　多種にわたる官能基等と効率良く、温和な条件で反応させることが可能な高活性のアミノ基を有し、種々の基材表面にホスホリルコリン類似基を導入させて、該基の有する機能性を付与することが可能なアミノ基含有ホスホリルコリン化合物及びその製造方法を提供する。本発明のアミノ基含有ホスホリルコリン化合物は式（１）及び式（１'）の少なくとも１種で表され、医療機器、化粧品原料、薬物等の種々の基材表面に、ホスホリルコリン類似基を導入する化合物、もしくはその原料として利用できる。

Description

アミノ基含有ホスホリルコリン化合物及びその製造方法
　本発明は、医療機器、化粧品原料、薬物等の様々な基材に、ホスホリルコリン類似基を導入し、それに起因する機能性を付与しうる化合物又はその原料等として有用な、多種にわたる官能基等と効率良く反応させうるアミノ基含有ホスホリルコリン化合物及びその製造方法に関する。
　従来より、ホスホリルコリン類似基含有化合物を、各種基材表面に反応させることにより、ホスホリルコリン類似基に起因する、生体適合性、保水性、吸水性等の各種機能性を基材に付与する技術が多く提案されている。例えば、各種ホスホリルコリン類似基化合物で処理された基材表面は、血液適合性に代表される優れた生体適合性を発現することが知られており、ホスホリルコリン類似基含有ポリマーで被覆した医療機器は優れた生体適合性を発現することが知られている（非特許文献１）。
　このように各種基材表面に、ホスホリルコリン類似基含有化合物を反応させるための修飾剤を得るために、各種基材表面と反応させうる反応性基を導入した、修飾剤としてのホスホリルコリン類似基含有化合物の開発が盛んになされている。例えば、シラノール基を導入したホスホリルコリン類似基化合物(特許文献１)、カルボキシル基を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物(特許文献２)、アルデヒド基を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物(特許文献３)、ケタール基を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物(特許文献４)が知られている。
　しかし、上記特許文献２や３で示されるカルボキシル基やアルデヒド基を導入した化合物を使用して、基材表面に化学結合させる際には、該基材表面に、これらと相補的な官能基である、例えば、アミノ基を存在させる必要がある。このようなアミノ基が存在しない場合には、反応率が非常に低くなるため、長時間かつ高温の反応条件が必要となる。
　一方、基材表面を、例えば、プラズマ処理や加水分解処理して、工業的に利用しやすいカルボキシル基を導入した場合、このような基剤表面と、上記特許文献１～４に示されるホスホリルコリン類似基含有化合物とは反応性が低いという問題が生じる。
　そこで、基材表面に存在する官能基等の種類の選択性が広い、高活性（高求核性）であるアミノ基やチオール基等を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物を得ることは工業上非常に有用である。
　そこで、特許文献５には、２－クロロ－２－オキサ－１，３，２－ジオキサホスホランとトリメチルアミンとを用いる方法が提案されている。
　しかし、この方法によりアミノ基を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物を製造する場合、アミノ基を保護する工程を行う必要があり、反応が複雑化し、しかも、副生成物も多量に発生するために、これまで該方法については十分な検討がなされていないのが実状である。
特開２００６－８６６１号公報 特開２００６－８９８７号公報 特開２００４－１７５６７６号公報 特開２００８－１８９５８９号公報 欧州特許出願公開第０４８６１００号明細書
人工臓器、２３（３），６５４－６５９，１９９４
　本発明の課題は、多種にわたる官能基等と効率良く、温和な条件で反応させることが可能な高活性のアミノ基を有し、種々の基材表面にホスホリルコリン類似基を導入させて、該基の有する機能性を付与することが可能な化合物、もしくはその原料として有用なアミノ基含有ホスホリルコリン化合物を提供することにある。
　本発明の別の課題は、上記本発明のアミノ基含有ホスホリルコリン化合物を、長時間かつ高温の反応条件を必要とせずに、容易にかつ高収率で得ることが可能なアミノ基含有ホスホリルコリン化合物の製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、製法が確立され工業的に入手可能な２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを出発物質とし、これに２－アミノエタンチオール及び／又は２－アミノエタンチオール塩酸塩を特定割合で添加し、チオール基を優先的にマイケル付加反応させることにより、上記アミノ基含有ホスホリルコリン化合物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明によれば、式（１）及び式（１'）で表される少なくとも１種のアミノ基含有ホスホリルコリン化合物(以下、ＡｍＰＣと略すことがある)が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　また本発明によれば、(a)２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(以下MPCと略す)と、(b)２－アミノエタンチオールと、(c)２－アミノエタンチオール塩酸塩とを、((上記(b)＋上記(c))／上記(a))が１．０～３．０モル当量、かつ(上記(b)／上記(c))が０．０５～１．００モル当量となる割合でアルコール存在下、反応させることを特徴とする上記ＡｍＰＣの製造方法が提供される。
　更に本発明によれば、(a)MPCと、(b)２－アミノエタンチオール又は(c)２－アミノエタンチオール塩酸塩とを、((上記(b)＋上記(c))／上記(a))が１．０～３．０モル当量となる割合でアルコール存在下、反応させることを特徴とするＡｍＰＣの製造方法が提供される。
　本発明のＡｍＰＣは、ホスホリルコリン類似基と、高活性のアミノ基とを有する上記式（１）及び／又は式（１'）で表される構造であるので、カルボキシル基、アルデヒド基、イソシアネート基、ハロゲンなど多種の官能基と、温和な条件で、しかも高反応率で結合させることが可能である。従って、ＡｍＰＣは、医療機器、化粧品原料、薬物等の種々の基材表面に、ホスホリルコリン類似基を導入する化合物、もしくはその原料として有用である。また、表面処理剤の成分として用いることにより、その機能性を容易に基材に付与することが可能となる。例えば、医療機器表面にホスホリルコリン類似基を導入して生体適合性を向上させるために、本発明のＡｍＰＣを利用することにより、医療機器の材料の選択性が拡大し、かつ容易にホスホリルコリン類似基を導入することが可能となる。
　本発明の製造方法は、MPCと、２－アミノエタンチオール及び／又は２－アミノエタンチオール塩酸塩とを、特定割合で反応させるので、温和な条件で容易にかつ高収率で本発明のＡｍＰＣを製造することができる。特に、MPCと、２－アミノエタンチオール及び２－アミノエタンチオール塩酸塩とを、特定割合で反応させることにより、式（１）で示されるＡｍＰＣを、より高収率で得ることができる。
実施例１で合成した化合物の1Ｈ－ＮＭＲの測定結果を示すチャートである。 実施例１で合成した化合物の13Ｃ－ＮＭＲの測定結果を示すチャートである。 実施例１で合成した化合物のＩＲの測定結果を示すチャートである。 実施例１で合成した化合物のＭＡＳＳスペクトルを示すチャートである。
　以下、本発明を更に詳細に説明する。
　本発明のアミノ基含有ホスホリルコリン化合物(ＡｍＰＣ)は、上記式（１）で表される、２'－［３－(２－アミノエチルスルファニル)－２－メチルプロピオニルオキシ］エチル－［２－(トリメチルアンモニオ)エチル］ホスファートヒドロクロライド及び／又は上記式（１'）で表される、２'－［３－(２－アミノエチルスルファニル)－２－メチルプロピオニルオキシ］エチル－［２－(トリメチルアンモニオ)エチル］ホスファートである。
　本発明のＡｍＰＣは、例えば、(a)MPCと、(b)２－アミノエタンチオール及び／又は(c)２－アミノエタンチオール塩酸塩とを、特定割合でアルコール存在下、反応させる、本発明の製造方法により得ることができる。
　(a)MPCは式（２）で示される化合物であり、(b)２－アミノエタンチオールは式（３）で表される化合物であり、(c)２－アミノエタンチオール塩酸塩は式（４）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　本発明のＡｍＰＣの製造方法において、原料モノマーである上記(a)～(c)を全て用いる場合の仕込み量の割合は、好ましくは((上記(b)＋上記(c))／上記(a))が１．０～３．０モル当量、かつ(上記(b)／上記(c))が０．０５～１．００モル当量となる割合（以下、割合(X)という）である。
　また、本発明のＡｍＰＣの製造方法において、原料モノマーである上記(a)と、上記(b)又は上記(c)とを用いる場合の仕込み量の割合は、((上記(b)＋上記(c))／上記(a))が１．０～３．０モル当量となる割合（以下、割合(Y)という）である。
　上記割合(X)及び(Y)において、((上記(b)＋上記(c))／上記(a))が３．０モル当量を超える場合には、アミノ基がマイケル付加する可能性やMPCの分解が生じるおそれがある。
　本発明のＡｍＰＣの製造方法において、原料モノマーを上記割合(X)で反応させる方法を採用する場合は、例えば、Langmuir，2010，26(16)，p13028－13032に記載されるようなジイソプロピルアミン等の触媒を必要とすることなく、極めて高純度の反応生成物が得られる。
　本発明のＡｍＰＣの製造方法において用いるアルコールは、それぞれの上記原料モノマーが固体であるため、反応の際にこれらを溶解する溶媒として作用する。該アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノールが挙げられ、特に、エタノールが低毒性、反応性の点から好ましい。この際、アルコールの使用量は、原料モノマーが溶解しうる量であれば特に限定されないが、反応時の溶液濃度が１０～５０質量％となる量に調整することが好ましい。
　本発明のＡｍＰＣの製造方法において反応は、チオール基がジスルフィド化することを防ぎ、チオール基の求核性を維持するために、窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。反応温度は、５０℃を超える場合、副反応としてアミノ基が二重結合にマイケル付加するか、あるいはチオール基がジスルフィドを形成するなどして目的のＡｍＰＣの収率が低下するおそれがある。従って、反応温度は１０～５０℃が好ましい。反応時間は、任意の時間で良いが、長時間の反応は酸化劣化を伴うため、９６時間以内が好ましい。
　本発明のＡｍＰＣの製造方法においては、生成物を高転化率化し、副生物の生成を抑えるために、触媒の存在下に反応させることもできる。特に、上記割合(Y)で反応させる製造方法の場合に特に好ましい。
　上記触媒としては、例えば、第三級アミンまたは第二級アミンが使用できる。第三級アミンとしては、トリエチルアミンが挙げられ、第二級アミンとしてはジイソプロピルアミンが挙げられる。
　触媒は、２－アミノエタンチオール及び／又は２－アミノエタンチオール塩酸塩に対して、通常５～１００モル％の量を添加して使用できる。
　本発明の製造方法により得られる生成物は、用途に応じて精製することが好ましく、例えば、医療機器や化粧料等の高安全用途には高度に精製することが好ましい。精製は、例えば、アセトニトリル等の非プロトン系極性溶媒中で結晶化させ、これを乾燥させて回収する方法、あるいはアセトンやアセトニトリル等の溶媒に沈殿させたものを回収して洗浄し溶媒留去して回収する方法が挙げられる。
　本発明のＡｍＰＣは、アミノ基を有するため、縮合反応や求核置換反応、付加反応、共役置換反応、還元的アミノ化反応などにより他物質に化学結合させることができる。その組合せと反応としては、表１に示す場合が例示できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　本発明のＡｍＰＣは、例えば、ソフトコンタクトレンズやカテーテル等の各種医療機器の表面改質処理、ファンデーション等の化粧品原料の表面改質処理、タンパク質や生体物質の表面修飾、あるいは薬物との結合によるドラッグデリバリー性向上に使用することができる。具体的には例えば、医療機器であるコンタクトレンズの表面改質処理に用いる場合、該コンタクトレンズ表面にはカルボキシル基が優位に存在するので、これを１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）やジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等で活性化させて、本発明のＡｍＰＣを付加反応させることでホスホリルコリン類似基をコンタクトレンズ表面に導入することができる。これにより、コンタクトレンズに、ホスホリルコリン類似基による機能性、例えば、タンパク吸着抑制などの防汚性を容易に付与することができる。
　以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
　以下に実施例に使用した装置と条件を示す。
　＜ＮＭＲ分析＞
　測定装置：日本電子社製ＪＮＭ－ＡＬ４００
　溶媒：Ｄ2Ｏ（３-(トリメチルシリル)プロピオン酸ナトリウム塩基準 ０．０００５％）
　試料濃度：１０ｍｇ／ｇ、積算回数：３２回（1Ｈ－ＮＭＲ）、１０２４回（13Ｃ－ＮＭＲ）。
　＜ＩＲ分析＞
　測定装置：日本分光社製ＦＴ／ＩＲ－６１００
　測定法：薄膜法、積算回数：１６回。
　＜質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）＞
　測定装置：Ｗａｔｅｒｓ社製、商品名Ｑ－ｍｉｃｒｏ２６９５
　試料濃度：１００ｐｐｍ、検出モード：ＥＳＩ＋、キャピラリー電圧：３．５４Ｖ、コーン電圧；３０Ｖ、イオン源ヒーター：１２０℃、脱溶媒ガス：３５０℃。
　実施例１－１
　２'－［３－(２－アミノエチルスルファニル)－２－メチルプロピオニルオキシ］エチル－［２－(トリメチルアンモニオ)エチル］ホスファートヒドロクロライド(ＡｍＰＣ)の合成
　ＭＰＣ ２．００ｇ（６．７７ｍｍｏｌ)を３つ口フラスコに仕込み、これにエタノール１１．３３ｇを加えて、均一に攪拌した。これに窒素ガスをバブリングしてフラスコ内を窒素雰囲気とした後、２－アミノエタンチオール塩酸塩０．８０ｇ（７．０８ｍｍｏｌ）を加えて均一溶解した。さらに、２－アミノエタンチオール０．０３ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間攪拌反応させた。得られた反応液にアセトニトリルを１１．３３ｇ加え、共沸により溶媒を減圧留去し、白色固体の生成物を得た。
　得られた白色固体について、1Ｈ－ＮＭＲ分析、13Ｃ－ＮＭＲ分析、ＩＲ分析及び質量分析を行った。その結果を図１～４並びに以下に示す。これらの結果から、得られた白色固体は、上記式（１）に示される目的化合物のＡｍＰＣであることがわかった。
　1Ｈ－ＮＭＲ測定により得られたピークの帰属は、Langmuir，2010，26(16)，p13028－13032を参考に行った。13Ｃ－ＮＭＲ測定により得られたピークの帰属は、Polymer Journal，1990，22(5)，p355－360を参考に行った。
　1Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝１．２（－ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）， ３Ｈ），２．８－２．９（－（ＣＨ3）ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2－，５Ｈ），３．２（（－ＣＨ2ＮＨ2，２Ｈ）（－Ｎ（ＣＨ3），９Ｈ）），３．７（Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2－，２Ｈ），４．１（－ＣＨ2ＯＰ－，２Ｈ），４．３－４．４（－ＰＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－，４Ｈ）。
　13Ｃ－ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝１６．６（－ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）），２９．６（－ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2），３４．６（－ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2），３９．１（－ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）），４０．６（－ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2），５４．６（－Ｎ（ＣＨ3）），６０．０（ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）），６４．４（ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＰ），６５．１（－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－），６６．２（－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－），１７８．１（Ｃ＝Ｏ）。
　ＩＲ測定により得られたピークの帰属は、Langmuir，2010，26(16)，p13028－13032を参考に行った。
　ＦＴ－ＩＲ（ｃｍ-1）：３３９３（－ＮＨ3 +），２９２４（Ｃ－Ｈ），１７２７（Ｃ＝Ｏ），１２２６（Ｃ＝Ｏ），１０８２（－ＯＰＯＣＨ2－），９６７（－Ｎ+（ＣＨ3）3－）。
　1Ｈ－ＮＭＲ分析の積分値から以下の方法に従ってＡｍＰＣの純度と副生成物率を求めた。その結果ＡｍＰＣの純度は１００％で、副生成物含有率は０％であった。結果を表２に示す。
　AmPC純度(％)＝4.1ppmの積分値/[(1.9ppmの積分値＋1.2ppmの積分値)×2/3]×転化率
　転化率(％)＝１００－（ＭＰＣ含有率）
　MPC含有率(％)＝[1－1.9ppmの積分値/(1.9ppmの積分値＋1.2ppmの積分値)]×100
　副生物率(％)＝転化率－（ＡｍＰＣ純度）
　実施例１－２～１－４
　表２に示す原料仕込み比及び条件に変更した以外は、実施例１－１と同様に反応を行って、生成物を得、分析及び測定を行った。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例１－５～１－８
　表３に示す原料仕込み比及び条件に変更した以外は、実施例１－１と同様に反応を行って、生成物を得、分析及び測定を行った。尚、触媒として実施例１－５ではジイソプロピルアミンを、実施例１－６ではトリエチルアミンを用いた。結果を表３に示す。また、実施例１－７及び実施例１－８で得られた主生成物は、分析の結果、式（１'）で示される２'－［３－(２－アミノエチルスルファニル)－２－メチルプロピオニルオキシ］エチル－［２－(トリメチルアンモニオ)エチル］ホスファートであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　以上のように、本発明の製造方法により、目的のＡｍＰＣが高収率で得られることを確認した。特に、原料として、２－アミノエタンチオール塩酸塩と２－アミノエタンチオールとの混合物を特定割合で用いることにより(実施例１－１～１－４)、温和な条件で、副生成物を発生させずに極めて効率的に反応を進行させうることがわかった。
　実施例２－１
　実施例１－１の合成法により得たアミノ基含有ホスホリルコリン化合物を用いて、カルボン酸基を表面に持つ基材へのホスホリルコリン基導入を試みた。カルボン酸を持つ基材として、グラフト重合によって表面にアクリル酸を導入したＰＥフィルムを選択し、縮合剤１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）を用いてアミノ基含有ホスホリルコリン化合物と反応させた。反応処理後のフィルムをＸ線光電子分光法(X-ray Photoelectron Spectroscopy；ＸＰＳ)で調べ、ホスホリルコリン基の導入について確認した。以下にその方法を示す。
　アクリル酸（ＡＡ）グラフト化ポリエチレン（ＰＥ）フィルムの作製
　１×４ｃｍにカットしたポリエチレンフィルムを電極間距離３ｃｍ、電極間電圧１５キロボルトのコロナ放電処理装置の電極間に設置し、放電処理を行った。次いで、１０質量％アクリル酸水溶液中に浸漬し、脱気処理後、真空条件下、６０℃で６０分間グラフト重合を行った。重合後、十分に水洗することでＡＡグラフト化ＰＥフィルムを得た。
　ホスホリルコリン基導入フィルムの作製
　１５ｃｃのポリプロピレンチューブに、０．１４６４ｍｍｏｌのＷＳＣと、実施例１－１で合成したＡｍＰＣを０．１４６４ｍｍｏｌ秤量し、イオン交換水を添加して均一に溶解させた。ここへ０．５ｃｍ×０．５ｃｍの大きさに切断したＡＡグラフト化フィルムを入れた。これを攪拌が可能な恒温槽内へ投入し、３０℃で２４時間攪拌反応させた。反応させたフィルムを取り出し、イオン交換水５ｍＬで３回洗浄を施し、過剰量のＷＳＣおよび未反応のＡｍＰＣを除去した。乾燥し、ホスホリルコリン基導入フィルムを得た。
　得られたフィルムについてＸＰＳを用いて表面分析を行い、ＡｍＰＣの導入率を測定した。また、ホスホリルコリン基の導入による表面親水化を確認するため、表面濡れ性の評価を実施した。
　ＸＰＳ評価
　作製した０．５ｃｍ×０．５ｃｍのフィルムサンプル表面の元素濃度をX線光電子分光法分析装置（ＸＰＳ、ＪＥＯＬ社製ＪＰＳ－９２００）を用いて評価した（分析径１ｍｍ）。各サンプルについて結合エネルギーが３０４ｅＶ～２７４ｅＶ（炭素１ｓ軌道）、４１９ｅＶ～３８９ｅＶ（リン２ｐ３／２軌道）、１５５ｅＶ～１２５ｅＶ（窒素１ｓ軌道）、１８４ｅＶ～１５４ｅＶ（硫黄２ｐ３／２軌道）の分析を行い、ＡｍＰＣの導入率を算出した。
　ＡｍＰＣ導入率は、リン原子表面濃度（ＣP）と炭素原子表面濃度（ＣC）との比から以下の式（Ａ）により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
　表面濡れ性評価
　作製したフィルム（０．５ｃｍ×０．５ｃｍ）を純水１００ｍＬに３０秒間浸漬したのち、ピンセットを用いて垂直に空気中へ引きあげた。このときフィルムを目視観察し、水膜層が途切れて表面が露出するまでの時間（Water break-up time；ＷＢＵＴ）を測定した。ＷＢＵＴの値により次のようにスコアを与え、表面濡れ性を評価した。
　表面濡れ性評価スコア
　３点：ＷＢＵＴ＞２０秒、２点：ＷＢＵＴ＝１０～１９秒、１点：ＷＢＵＴ＝５～９秒、０点：ＷＢＵＴ＝０～４秒。
　WBUTは、その秒数が多いほど親水性の傾向が高くなる。
　ＸＰＳ分析の結果、上記実施例２－１で作製したフィルムへＡｍＰＣが１４．９％導入されたことがわかった。また、表面濡れ性評価ではスコア３点であり、得られたフィルムは表面親水性を有していることがわかった。
　参考例２－１
　表４に示す、使用フィルムおよび溶媒量を変更した以外は、実施例２－１と同様に反応を行ってフィルムを得、分析及び評価を行った。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　以上のように、ＡｍＰＣがフィルム表面に導入されることを確認した。特にカルボン酸を表面に持つフィルムへＡｍＰＣが導入された。その結果、フィルム表面の水濡れ性を向上させうることがわかった。このような物性を利用して、本発明で得られるアミノ基含有ホスホリルコリン化合物は、例えば、コンタクトレンズやカテーテルなどの医療機器への処理用途が考えられ、処理を施されたこれらの機器は、ホスホリルコリン基を表面に持つことから、表面濡れ性の向上を始め、優れた生体適合性が期待できる。

Claims (4)

  1. 　式（１）及び式（１'）で表される少なくとも１種のアミノ基含有ホスホリルコリン化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　(a)２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、(b)２－アミノエタンチオールと、(c)２－アミノエタンチオール塩酸塩とを、((上記(b)＋上記(c))／上記(a))が１．０～３．０モル当量、かつ(上記(b)／上記(c))が０．０５～１．００モル当量となる割合でアルコール存在下、反応させることを特徴とする請求項１記載のアミノ基含有ホスホリルコリン化合物の製造方法。
  3. 　(a)２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、(b)２－アミノエタンチオール又は(c)２－アミノエタンチオール塩酸塩とを、((上記(b)＋上記(c))／上記(a))が１．０～３．０モル当量となる割合でアルコール存在下、反応させることを特徴とする請求項１記載のアミノ基含有ホスホリルコリン化合物の製造方法。
  4. 　前記反応を触媒存在下に行うことを特徴とする請求項３記載の製造方法。
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