[go: up one dir, main page]

WO2012050483A1 - Способ получения и применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола - Google Patents

Способ получения и применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола Download PDF

Info

Publication number
WO2012050483A1
WO2012050483A1 PCT/RU2011/000785 RU2011000785W WO2012050483A1 WO 2012050483 A1 WO2012050483 A1 WO 2012050483A1 RU 2011000785 W RU2011000785 W RU 2011000785W WO 2012050483 A1 WO2012050483 A1 WO 2012050483A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carboxymethyl cellulose
gossypol
substitution
sodium carboxymethyl
copolymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2011/000785
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Феликс Иванович ЕРШОВ
Владимир Георгиевич НЕСТЕРЕНКО
Абдушукур Абдухалилович САРЫМСАКОВ
Наталья Юрьевна АЛЕКСЕЕВА
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
OBSHESTVO S OGRANICHENNOI OTVETSTVENNOSTYU "NIARMEDIK PLUS"
Original Assignee
OBSHESTVO S OGRANICHENNOI OTVETSTVENNOSTYU "NIARMEDIK PLUS"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to UAA201305876A priority Critical patent/UA108126C2/ru
Priority to DK11832823.6T priority patent/DK2628754T3/da
Priority to SM20170497T priority patent/SMT201700497T1/it
Priority to HRP20171330TT priority patent/HRP20171330T1/hr
Priority to BR112013008888-5A priority patent/BR112013008888B1/pt
Priority to EA201390530A priority patent/EA024810B1/ru
Priority to SI201131286T priority patent/SI2628754T1/en
Priority to JP2013533814A priority patent/JP5690944B2/ja
Priority to AU2011314406A priority patent/AU2011314406B2/en
Priority to ES11832823.6T priority patent/ES2643167T3/es
Application filed by OBSHESTVO S OGRANICHENNOI OTVETSTVENNOSTYU "NIARMEDIK PLUS" filed Critical OBSHESTVO S OGRANICHENNOI OTVETSTVENNOSTYU "NIARMEDIK PLUS"
Priority to US13/877,416 priority patent/US9078916B2/en
Priority to RS20170877A priority patent/RS56257B1/sr
Priority to CN201180048898.4A priority patent/CN103189393B/zh
Priority to CA2811583A priority patent/CA2811583C/en
Priority to LTEP11832823.6T priority patent/LT2628754T/lt
Priority to PL11832823T priority patent/PL2628754T3/pl
Priority to EP11832823.6A priority patent/EP2628754B8/en
Publication of WO2012050483A1 publication Critical patent/WO2012050483A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to CY20171100974T priority patent/CY1119413T1/el
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
    • C08B11/02—Alkyl or cycloalkyl ethers
    • C08B11/04—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals
    • C08B11/10—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals substituted with acid radicals
    • C08B11/12—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals substituted with acid radicals substituted with carboxylic radicals, e.g. carboxymethylcellulose [CMC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • C08B15/02—Oxycellulose; Hydrocellulose; Cellulosehydrate, e.g. microcrystalline cellulose

Definitions

  • the invention relates to the field of organic chemistry, pharmacology and medicine, and relates to a method for producing a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol, its use in the treatment of patients with autistic disorders and cognitive impairment, as well as to a pharmaceutical composition based on it, intended for use in the treatment of patients with autistic disorders and cognitive impairment, combinations for treating patients with autistic disorders and cognitive impairment and a method for treating such patients.
  • Autism in childhood is characterized by impaired mental development, an autistic form of contact with others, speech disorders, motor skills, stereotyped activities and behavior, leading to social maladaptation.
  • the generally accepted concept of the etiology of autistic disorders does not exist today. The reasons can be very different - from endogenous-hereditary to exogenously organic and psychogenic. It is believed that autism in childhood has a neurobiological basis and is the result of cerebral disorders.
  • antipsychotics for treatment for autistic disorders with severe cognitive impairment
  • chlorpromazine aminazine, neuleptil, haloperidol, teraligen, triftazine, eglonyl, azaleptin, and chlorprotixen
  • antidepressants anafranil, azafen, pyrazidol, amitriptyline, etc.
  • anticonvulsants for in childhood. - Moscow, - “Medicine”, - 1999).
  • antipsychotics when using antipsychotics, there is a very high risk of undesirable side effects, including extrapyramidal disorders, malignant antipsychotic syndrome, etc. With prolonged treatment with these drugs, pronounced side effects of antipsychotics and other psychotropic drugs are noted: they can cause mental, neurological and somatovegetative disorders , which, undoubtedly, limits the necessary duration of antipsychotic therapy and its effectiveness.
  • nootropic drugs are used as an additional means for the treatment of autistic disorders with severe cognitive impairment.
  • Nootropic drugs are believed to have a direct activating effect on learning, improve memory and mental activity, i.e. cognitive functions.
  • nootropics most commonly used in the treatment of autistic disorders with severe cognitive impairment, glycine, nootropil (piracetam), encephabol (pyriditol), aminalon (gammalon), tanakan (L.M. Kuzenkova L.M., Maslova O. I., Namazova L. S. et al. Nootropics in cognitive neurology of childhood // Methodical manual for doctors. - M. -2008. P.54).
  • nootropics are characterized by good tolerance in children with severe intellectual underdevelopment, their intake can lead to increased motor disinhibition, irritability, emotional excitability, and poor sleep.
  • Other side effects of nootropics are described: piracetam can cause dyspeptic disorders and exacerbation of coronary insufficiency, aminalon - dyspeptic disorders, sensation of heat and fluctuations in blood pressure, pyriditol - nausea and headache, and in children - psychomotor agitation.
  • piracetam is contraindicated in case of renal failure, pyriditol in case of increased convulsive readiness (Kuzenkova, L.M., Maslova O.I., Namazova L.S. et al. Nootropics in childhood cognitive neurology // Methodical manual for doctors. - M. -2008. P.54; Strygol S.Yu., Kortunova TV, Shtrygol DV - Side effects of nootropic drugs, Pharmacist, 2003, issue 1 1).
  • n 40-50;
  • possessing antiviral activity and used to treat various viral infections can be successfully used to treat patients with autistic disorders and cognitive impairment.
  • an aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose is reacted with an aqueous solution of iodic acid or sodium periodate in isopropyl alcohol, followed by washing of the obtained carboxymethyl cellulose dialdehyde with a mixture of isopropyl alcohol and water, acidified with hydrochloric acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid and or gossypol-acetic acid, then with an aqueous solution of sodium hydroxide and separation of the target product by solvent precipitation.
  • the objective of the present invention was to develop an improved method for producing a copolymer of carboxymethyl cellulose with a degree of substitution of 0.35-0.80 and gossypol of formula (1), devoid of the above disadvantages.
  • an object of the present invention is a method for producing a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose with a degree of substitution of 0.35-0.80 and gossypol of the above formula (I), a molecular weight of 120,000-130,000, which comprises reacting an aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose with a degree of substitution of 0.35-0 , 80 with an aqueous solution of iodic acid or sodium periodate while passing through the reaction solution of carbon dioxide until the solution reaches a pH of 3.0-4.5, followed by the isolation of carboxymethyl cellulose dialdehyde, processing the floor chennogo product gossypol or gossipoluksusnoy acid, then aqueous alkali solution and the selection of the target product by precipitation with an organic solvent.
  • the reaction mixture After setting the pH in the range of 3.0-4.5, is incubated at 5-8 ° C in a dark place for 15-18 hours, the obtained carboxymethyl cellulose dialdehyde is precipitated with acetone and washed with an organic solvent, preferably 70% aqueous acetone and 80% aqueous alcohol.
  • an organic solvent preferably 70% aqueous acetone and 80% aqueous alcohol.
  • Subsequent treatment with gossypol or gossypolacetic acid is carried out at a temperature of 18-20 ° C, followed by neutralization of the reaction mass with an aqueous alkali solution and isolation of the target product by precipitation with an organic solvent, preferably acetone.
  • the proposed method eliminates the work with isopropyl alcohol and hydrochloric acid solutions and provides a high yield of the target product.
  • Another object of the present invention is the use of a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose with a degree of substitution of 0.35-0.80 and gossypol of the above formula (I) in the complex treatment of patients with autistic disorders and cognitive impairment.
  • the specified polymer is used in combination with a means for the treatment of cognitive disorders selected from one or more antipsychotics, antidepressants, anticonvulsants, or combinations thereof. It is most preferred to use said polymer, which is obtained by the method according to the present invention.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition intended for use in the treatment of patients with autistic disorders and cognitive impairment, containing as active ingredient a therapeutically effective amount of a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose with a degree of substitution of 0.35-0.80 and gossypol of the above formula (I ) and pharmaceutically acceptable additives.
  • the proposed pharmaceutical composition can be presented in the form of various dosage forms depending on the selected method of its use.
  • the pharmaceutical composition can use in the form of tablets, capsules or suspensions.
  • suppositories can be used for rectal administration.
  • the amount of active ingredient in a pharmaceutical composition can vary over a wide range depending on various factors well known to those skilled in the pharmaceutical art.
  • pharmaceutically acceptable additives substances commonly used for the above dosage forms can be used.
  • starch can be used as filler, for example, potato starch, calcium or magnesium stearate, milk sugar and other pharmaceutically acceptable excipients.
  • ludipress as a pharmaceutically acceptable additive, which contains direct compression lactose, povidone, pyrrolidone and crospovidone, can completely replace the use of milk sugar (lactose) in pharmaceutical preparations and reduce the content of such an allergenic component as starch, as well as reduce the content calcium or magnesium stearate. This increases the strength of the tablets.
  • the proposed pharmaceutical composition may have the following composition, in% of the mass:
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used in combination with a cognitive disorder agent selected from one or more antipsychotics, an antidepressant, an anticonvulsant, or a combination thereof.
  • another object of the present invention is a combination for the treatment of patients with autistic disorders and cognitive impairment, comprising a therapeutically effective amount of a substitution degree of sodium carboxymethyl cellulose copolymer 0.35-0.80 and gossypol of the above formula (I) or a pharmaceutical composition based on it; and a therapeutically effective amount of a cognitive disorder agent selected from one or more antipsychotics, an antidepressant, an anticonvulsant, or a combination thereof.
  • another object of the present invention is a method of treating patients with autistic disorders and cognitive impairment, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose with a degree of substitution of 0.35-0.80 and gossypol of the above formula (I) in combination with a therapeutically effective amount of an agent for the treatment of cognitive disorders selected from one or more antipsychotics, antidepressants, anticonvulsants, or a combination thereof .
  • the method can be used to treat autistic disorders and cognitive impairment in children from the age of 6 years.
  • the treatment regimen is selected by a specialist based on the severity of the disease, the condition and age of the patient.
  • treatment can be carried out according to the following scheme: taking the drug 3 times a day for 5 days, followed by a 5-day break. This ten-day cycle is repeated 2 more times. The total duration of treatment is 30 days. The dose of the active substance is 36 mg / day. Next, the course should be repeated.
  • a medication for treating cognitive disorders is selected from antipsychotics, antidepressants, and anticonvulsants.
  • antipsychotics aminazine, neuleptil, haloperidol, teraligen, triftazine, eglonyl, azaleptin, chlorprotixen are usually used.
  • antidepressants it is possible to use anafranil, azafen, pyrazidol, amitriptyline.
  • finlepsin, trilleptal, and topamax are usually used.
  • a 3% aqueous solution is prepared from 100 g of sodium carboxymethyl cellulose (Na-CMC) with a degree of substitution of 0.35. 1600 ml of a 1% aqueous solution of iodic acid or sodium periodate are added to the resulting Na-CMC solution. After complete mixing, carbon dioxide is passed through the solution until the pH of the solution reaches 3.0-4.5. Next, the reaction mass is incubated at a temperature of 5-8 ° C for 15-18 hours. The reaction product is precipitated and washed with 70% acetone and 80% aqueous alcohol from excess oxidizer and its decomposition products.
  • Na-CMC sodium carboxymethyl cellulose
  • gossypol or gossypolacetic acid
  • gossypolacetic acid is added in an amount of 15% of the initial weight of sodium carboxymethyl cellulose and stirred at 18-20 ° C. for 5 minutes.
  • the reaction mass is neutralized with a 6% aqueous sodium hydroxide solution to a pH of 9.0.
  • the selection of the target product is carried out by precipitation with acetone. Then it is washed with the same solvent until the excess gossypol or its adduct is completely removed and dried in air.
  • the yield of the target product is 88%.
  • the tablets were prepared in the usual way, namely: by mixing the ingredients and tabletting on a tabletting machine. Examples of the quantitative composition of the tablets are shown in table 2.
  • the present invention allows to obtain a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose with a degree of substitution of 0.35-0.80 and gossypol of the formula (I) in a safe way with a high yield of the target product and to effectively use this product in the complex treatment of patients with autistic disorders and cognitive impairment.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, фармакологии и медицины и касается способа получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола формулы (I) и его применения в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями.

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ СОПОЛИМЕРА
НАТРИЙКАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ И ГОССИПОЛА
Изобретение относится к области органической химии, фармакологии и медицины и касается способа получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола, его применения в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, а также к фармацевтической композиции на его основе, предназначенной для применения в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, комбинации для лечения пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями и способу лечения таких пациентов.
Уровень техники
Проблема поиска новых средств лечения расстройств аутистического спектра, сопровождающихся выраженными когнитивными нарушениями, в течение последних десятилетий приобретает все большую медико-социальную значимость в связи с длительностью лечения, тяжелой инвалидизацией и дезадаптацией пациентов с расстройствами аутистического спектра (Башина В.М., Аутизм в детстве. - Москва, - «Медицина» - 1999 г.).
Аутизм в детстве характеризуется нарушениями психического развития, аутистической формой контактов с окружающими, расстройством речи, моторикой, стереотипностью деятельности и поведения, приводящими к социальной дезадаптации. Общепринятой концепции этиологии аутистических расстройств на сегодняшний день не существует. Причины могут быть самыми разными - от эндогенно-наследственных до экзогенно-органических и психогенных. Считается, что аутизм в детстве имеет нейробиологическую основу и является результатом общемозговых нарушений.
Известны средства для лечения расстройств аутистического спектра, сопровождающихся выраженными когнитивными нарушениями, к числу которых, в первую очередь, относят нейролептики. Среди нейролептиков для лечения аутистических расстройств с выраженными когнитивными нарушениями могут использоваться аминазин, неулептил, галоперидол, тералиджен, трифтазин, эглонил, азалептин, хлорпротиксен. Кроме того, для лечения таких состояний используются антидепрессанты (анафранил, азафен, пиразидол, амитриптилин и др.), противосудорожные препараты (финлепсин, трилептал, топамакс). (Ковалев В. В. Психиатрия детского возраста . - Москва,- «Медицина»,- 1979 г., Башина В.М., Аутизм в детстве. - Москва, - «Медицина»,- 1999 г.).
Следует отметить, что при использовании нейролептиков очень высок риск возникновения нежелательных побочных эффектов, включая экстрапирамидальные расстройства, злокачественный нейролептический синдром и др. При длительном лечении данными лекарственными средствами отмечается выраженное побочное действие нейролептиков и других психотропных средств: они могут вызывать психические, неврологические и соматовегетативные нарушения, что, несомненно, ограничивает необходимую длительность нейролептической терапии и ее эффективность.
Иногда, в качестве дополнительных средств для лечения аутистических расстройств с выраженными когнитивными нарушениями, используют ноотропные препараты. Считается, что ноотропные препараты оказывают прямое активирующее действие на обучение, улучшают память и умственную деятельность, т.е. когнитивные функции. К числу ноотропов, наиболее часто используемых при лечении аутистических расстройств с выраженными когнитивными нарушениями, следует отнести глицин, ноотропил (пирацетам), энцефабол (пиридитол), аминалон (гаммалон), танакан (Л.М. Кузенкова Л.М., Маслова О. И., Намазова Л. С. и др. Ноотропы в когнитивной неврологии детского возраста // Методическое пособие для врачей. - М. -2008. С.54) . Схема назначения ноотропов подбирается индивидуально. Несмотря на то, что, в основном, ноотропы характеризуются хорошей переносимостью у детей с выраженным интеллектуальным недоразвитием, их прием может привести к усилению двигательной расторможенности, раздражительности, эмоциональной возбудимости, ухудшению сна. Описаны и другие побочные эффекты ноотропов: пирацетам может вызывать диспептические расстройства и обострение коронарной недостаточности, аминалон - диспептические расстройства, ощущение жара и колебания артериального давления, пиридитол - тошноту и головную боль, а у детей - психомоторное возбуждение. При этом пирацетам противопоказан при почечной недостаточности, пиридитол - при повышенной судорожной готовности (Кузенкова, Л.М., Маслова О.И., Намазова Л. С. и др. Ноотропы в когнитивной неврологии детского возраста // Методическое пособие для врачей. - М. -2008. С.54; Штрыголь С.Ю., Кортунова Т.В., Штрыголь Д.В. - Побочные эффекты ноотропных средств,Провизор,2003 г., выпуск 1 1).
Кроме того, в последнее время для лечения аутистических расстройств с выраженными когнитивными нарушениями наиболее эффективно применяется комплексная терапия вышеперечисленными препаратами. Тем не менее, и в этом случае часто имеет место резистентность организма к терапии нейролептиками, особенно у больных с крайне тяжелыми формами аутизма, что приводит к необходимости увеличения среднесуточных доз препаратов. При этом ожидаемый эффект наблюдается далеко не всегда, а побочные эффекты зачастую усиливаются.
В этой связи поиск новых дополнительных средств патогенетической терапии, позволяющих добиться повышения безопасности и эффективности лечения психических заболеваний, является важной клинической и социальной задачей.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что известная натриевая соль сополимера карбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (1):
Figure imgf000004_0001
где a:b:c=l :(3-6):(5-7),
n=40-50;
молекулярной массы 120000-130000,
эмпирической формулы:
[(C38H39Na015)a(C6H1o05)b(C8HnNa07)c]n,
обладающая противовирусной активностью и применяемая для лечения различных вирусных инфекций, может с успехом использоваться для лечения пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями.
Указанное соединение и способ его получения описаны в RU 2270708. Согласно известному способу водный раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы подвергают взаимодействию с водным раствором йодной кислоты или периодата натрия в среде изопропилового спирта с последующей промывкой полученного диальдегида карбоксиметилцеллюлозы смесью изопропилового спирта и воды, подкисленной соляной кислотой, и обработкой госсиполом или госсиполуксусной кислотой, затем водным раствором едкого натрия и отделением целевого продукта осаждением растворителем.
Полученный известным способом продукт загрязнен примесями соляной кислоты и изопропилового спирта. Кроме того, работа с растворами соляной кислоты всегда сопряжена с определенными сложностями.
Поэтому задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы разработать улучшенный способ получения сополимера карбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (1), лишенный перечисленных выше недостатков.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола указанной выше формулы (I), молекулярной массы 120000- 130000, который включает взаимодействие водного раствора натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 с водным раствором йодной кислоты или периодата натрия при пропускании через реакционный раствор углекислого газа до достижения рН раствора 3,0-4,5 с последующим выделением диальдегида карбоксиметилцеллюлозы, обработку полученного продукта госсиполом или госсиполуксусной кислотой, затем водным раствором щелочи и выделение целевого продукта путем осаждения органическим растворителем.
Для выделения диальдегида карбоксиметилцеллюлозы реакционную смесь, после установления рН в диапазоне 3,0-4,5, инкубируют при температуре 5-8°С в защищенном от света месте в течение 15-18 часов, полученный диальдегид карбоксиметилцеллюлозы осаждают ацетоном и промывают органическим растворителем, предпочтительно 70%-ным водным ацетоном и 80%-ным водным спиртом. Последующую обработку госсиполом или госсиполуксусной кислотой проводят при температуре 18-20°С с последующей нейтрализацией реакционной массы водным раствором щелочи и выделением целевого продукта путем осаждения органическим растворителем, предпочтительно ацетоном.
Предложенный способ исключает работу с изопропиловым спиртом и растворами соляной кислоты и обеспечивает высокий выход целевого продукта.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола представленной выше формулы (I) в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями. Так, в частности, указанный полимер применяют в сочетании со средством для лечения когнитивных расстройств, выбранным из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосудорожного препарата или их сочетания. Наиболее предпочтительно применять указанный полимер, который получен способом согласно настоящему изобретению.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, содержащая в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола представленной выше формулы (I) и фармацевтически приемлемые добавки.
Предложенная фармацевтическая композиция может быть представлена в виде различных лекарственных форм в зависимости от выбранного способа ее использования. Для перорального приема фармацевтическую композицию можно использовать в виде таблеток, капсул или суспензий. Кроме того, для ректального приема можно использовать суппозитории. Количество активного компонента в фармацевтической композиции может варьировать в широком диапазоне в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалистам в области фармацевтики. В качестве фармацевтически приемлемых добавок можно использовать обычно применяемые для вышеуказанных лекарственных форм вещества. Например, в таблетках в качестве наполнителя можно использовать крахмал, например, картофельный крахмал, стеарат кальция или магния, сахар молочный и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В настоящее время все более актуальной становится проблема снижения в фармацевтических препаратах количества аллергезирующих компонентов. В этой связи использование в качестве фармацевтически приемлемой добавки лудипресса, который содержит лактозу прямого прессования, повидон, пирролидон и кросповидон, позволяет полностью заменить использование в составе фармацевтических препаратов молочного сахара (лактозы) и снизить содержание такого аллергезирующего компонента, как крахмал, а также уменьшить содержание стеарата кальция или магния. При этом увеличивается прочность таблеток.
В этой связи в предпочтительном варианте предложенная фармацевтическая композиция может иметь следующий состав, в % масс:
активный компонент указанной выше формулы (I) 10,0-16,0
крахмал 10,0-20,0
стеарат кальция или магния 0,6-0,8
лудипресс до 100.
Обычно фармацевтическую композицию, согласно настоящему изобретению, применяют в сочетании со средством для лечения когнитивных расстройств, выбранным из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосудорожного препарата или их сочетания.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является комбинация для лечения пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, включающая терапевтически эффективное количество сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола представленной выше формулы (I) или фармацевтической композиции на его основе; и терапевтически эффективное количество средства для лечения когнитивных расстройств, выбранного из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосудорожного препарата или их сочетания.
Соответственно еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола описанной выше формулы (I) в сочетании с терапевтически эффективным количеством средства для лечения когнитивных расстройств, выбранного из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосудорожного препарата или их сочетания.
Способ может использоваться для лечения аутистических расстройств и когнитивных нарушений у детей в возрасте от 6 лет. Схема лечения выбирается специалистом, исходя из тяжести заболевания, состояния и возраста пациента. В частности, лечение может проводиться по следующей схеме: прием средства 3 раза в день в течение 5 дней с последующим 5-ти дневным перерывом. Такой десятидневный цикл повторяют еще 2 раза. Общая продолжительность лечения составляет 30 дней. Доза активного вещества составляет 36 мг/сутки. Далее курс следует повторить.
Средство для лечения когнитивных расстройств выбирают из числа нейролептиков, антидепрессантов и противосудорожных препаратов. В качестве нейролептиков обычно используют аминазин, неулептил, галоперидол, тералиджен, трифтазин, эглонил, азалептин, хлорпротиксен. В качестве антидепрессантов возможно использование анафранила, азафена, пиразидола, амитриптилина. В качестве противосудорожных препаратов обычно используют финлепсин, трилептал, топамакс.
Далее представлены примеры получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I), а также примеры фармацевтических композиций на его основе и способа лечения. Примеры получения 1-8
Методика: В реакторе, снабженном механической мешалкой, из 100 г натрийкарбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) со степенью замещения 0,35 готовят 3% водный раствор. В полученный раствор Na-КМЦ прибавляют 1600 мл 1% водного раствора йодной кислоты или периодата натрия. После полного смешения через раствор пропускают углекислый газ до достижения значения рН раствора 3,0-4,5. Далее реакционную массу инкубируют при температуре 5-8°С в течение 15-18 часов. Продукт реакции осаждают и промывают 70%-ным ацетоном и 80%-ным водным спиртом от избытка окислителя и продуктов его разложения. В промытый продукт, представляющий собой диальдегид карбоксиметилцеллюлозы, добавляют госсипол (или госсиполуксусную кислоту) в количестве 15% от исходной массы натрийкарбоксиметилцеллюлозы и перемешивают при 18-20°С в течение 5 минут. Реакционную массу нейтрализуют 6% водным раствором едкого натра до рН 9,0. Выделение целевого продукта проводят путем осаждения ацетоном. Затем промывают этим же растворителем до полного удаления избытка госсипола или его аддукта и сушат на воздухе. Выход целевого продукта составляет 88%.
Конкретные данные по примерам получения предложенного соединения 1 - 8 приведены в таблице 1.
Figure imgf000010_0001
Пример лекарственной формы 1. Таблетки.
Таблетки получали обычным способом, а именно: путем смешивания ингредиентов и таблетирования на таблетирующей машине. Примеры количественного состава таблетки приведены в таблице 2.
Таблица 2
Примеры количественного состава таблеток
Figure imgf000011_0001
При проверке растворимости установлено, что при растворении таблетки в 500 мл воды при 100 оборотах мешалки в минуту в раствор за 45 мин переходит 100% активного вещества.
Лечение детей в возрасте от 6 лет с аутистическими расстройствами и выраженными когнитивными нарушениями
Изучалась эффективность и безопасность применения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) в комплексной терапии детей в возрасте от 6 лет с аутистическими расстройствами и выраженными когнитивными нарушениями. Дети принимали препарат на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) (таблетки, содержащие 12 мг действующего вещества, состав которых указан в таблице 2) на фоне базисной терапии нейролептиками, такими как неулептил, галоперидол, аминазин, тералиджен, трифтазин, эглонил, азалептин или хлорпротиксен. В ряде случаев использовали антидепрессанты (например, анафранил) и противосудодорожные препараты (финлепсин, трилептал или топамакс). Нейролептики, антидепрессанты и противосудорожные препараты использовали в оптимальных терапевтических дозах.
В группе пациентов, получавших дополнительно к базисной терапии препарат на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I), уменьшилась резистентность к терапии нейролептиками, особенно у больных с крайне тяжелыми формами аутизма. До введения в терапию препарата на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) у этих пациентов при увеличении дозы нейролептиков положительный терапевтический эффект не отмечался, в ряде случаев усиливались осложнения проводимой терапии в форме утраты навыков опрятности (энкопрез, энурез). При введении в терапию препарата на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) купировались проявления энкопреза, энуреза, уменьшились кататонические расстройства, улучшились когнитивные функции, появилась речь. При легком или умеренно выраженном аутизме снимались поведенческие стереотипы, односторонние аутистические увлечения.
На фоне приема препарата на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) улучшается психическое состояние пациентов. Применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) в составе комплексной терапии детей с аутистическими расстройствами и выраженными когнитивными нарушениями позволяет снять резистентность организма к психотропным препаратам, что приводит к достижению терапевтического эффекта на фоне снижения разовой и суточной дозировок для препаратов базисной терапии, к значительному улучшению когнитивных функций пациентов. Применение препарата на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) не оказывает побочного отрицательного воздействия на организм пациента. Препарат хорошо переносится, токсических и аллергических реакций не зарегистрировано.
Таким образом, настоящее изобретение позволяет получать сополимер натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) безопасным способом с высоким выходом целевого продукта и эффективно применять указанный продукт в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллю степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I):
Figure imgf000014_0001
где a:b:c=l :(3-6):(5-7),
n=40-50;
молекулярной массы 120000-130000, включающий взаимодействие водного раствора натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35- 0,80 с водным раствором йодной кислоты или периодата натрия с последующим выделением диальдегида карбоксиметилцеллюлозы, обработку полученного продукта госсиполом или госсиполуксусной кислотой, затем водным раствором щелочи и выделение целевого продукта путем осаждения органическим растворителем, отличающийся тем, что взаимодействие водного раствора натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 с водным раствором йодной кислоты или периодата натрия проводят при пропускании через реакционный раствор углекислого газа до достижения рН раствора 3,0-4,5.
2. Применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I)
Figure imgf000015_0001
где
a:b:c=l :(3-6):(5-7),
n=40-50;
молекулярной массы 120000-130000;
в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями.
3. Применение по п.2, где сополимер натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) получен способом по п.1.
4. Применение по п.2 или 3, где сополимер натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (1) применяют в сочетании со средством для лечения когнитивных расстройств, выбранным из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосу дорожного препарата или их сочетания.
5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, содержащая в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (1)
Figure imgf000016_0001
где
a:b:c=l :(3-6):(5-7),
n=40-50;
молекулярной массы 120000-130000;
и фармацевтически приемлемые добавки.
6. Фармацевтическая композиция по п.5 следующего состава, % мае:
активный компонент формулы (1) 10,0-16,0
крахмал 10,0-20,0 стеарат кальция или магния 0,6-0,8
лудипресс до 100
7. Фармацевтическая композиция по п.5 или 6, предназначенная для применения в сочетании со средством для лечения когнитивных расстройств, выбранным из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосудорожного препарата или их сочетания.
8. Комбинация для лечения пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, включающая терапевтически эффективное количество сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (1):
Figure imgf000017_0001
где
а:Ь:с=1 :(3-6):(5-7),
п=40-50;
молекулярной массы 120000-130000;
или фармацевтическую композицию по п.5 или 6; и
терапевтически эффективное количество средства для лечения когнитивных расстройств, выбранного из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосудорожного препарата или их сочетания.
9. Способ лечения пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со епенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (1):
Figure imgf000017_0002
а:Ь:с=1 :(3-6):(5-7),
п=40-50;
молекулярной массы 120000-130000; или фармацевтической композиции по п. 5 или 6 в сочетании с терапевтически эффективным количеством средства для лечения когнитивных расстройств, выбранного из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосудорожного препарата или их сочетания.
10. Применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (1):
Figure imgf000018_0001
где
a:b:c=l :(3-6):(5-7),
n=40-50;
молекулярной массы 120000-130000
для получения фармацевтической композиции по п.5 или 6.
1 1. Применение по п.10, где сополимер натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) получен способом по п.1.
PCT/RU2011/000785 2010-10-11 2011-10-06 Способ получения и применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола Ceased WO2012050483A1 (ru)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201305876A UA108126C2 (uk) 2010-10-11 2011-06-10 Спосіб отримання співполімеру натрійкарбоксиметилцелюлози й госиполу
US13/877,416 US9078916B2 (en) 2010-10-11 2011-10-06 Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol
HRP20171330TT HRP20171330T1 (hr) 2010-10-11 2011-10-06 Postupak za proizvodnju i korištenje kopolimera natrijeve karboksimetil celuloze i gosipola
BR112013008888-5A BR112013008888B1 (pt) 2010-10-11 2011-10-06 método para produção, composição farmacêutica e uso de um copolímero de carboximetil celulose de sódio e gossipol
EA201390530A EA024810B1 (ru) 2010-10-11 2011-10-06 Применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения
SI201131286T SI2628754T1 (en) 2010-10-11 2011-10-06 Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol
JP2013533814A JP5690944B2 (ja) 2010-10-11 2011-10-06 カルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーを製造及び使用するための方法
AU2011314406A AU2011314406B2 (en) 2010-10-11 2011-10-06 Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol
ES11832823.6T ES2643167T3 (es) 2010-10-11 2011-10-06 Procedimiento de producción y uso de un copolímero de carboximetilcelulosa sódica y gosipol
DK11832823.6T DK2628754T3 (da) 2010-10-11 2011-10-06 Fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af en copolymer af natriumcarboxymethylcellulose og gossypol
CN201180048898.4A CN103189393B (zh) 2010-10-11 2011-10-06 用于生产和使用羧甲基纤维素钠与棉子酚的共聚物的方法
SM20170497T SMT201700497T1 (it) 2010-10-11 2011-10-06 Metodo per produrre e usare un copolimero di sodio carbossimetil cellulosa e gossypol
RS20170877A RS56257B1 (sr) 2010-10-11 2011-10-06 Metod za proizvodnju i korišcenje kopolimera natrijuma karboksimetilne celuloze i gosipola
CA2811583A CA2811583C (en) 2010-10-11 2011-10-06 Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol
LTEP11832823.6T LT2628754T (lt) 2010-10-11 2011-10-06 Natrio karboksimetilceliuliozės ir gosipolio kopolimero gavimo ir naudojimo būdas
PL11832823T PL2628754T3 (pl) 2010-10-11 2011-10-06 Sposób wytwarzania i zastosowanie kopolimeru soli sodowej karboksymetylocelulozy i gossypolu
EP11832823.6A EP2628754B8 (en) 2010-10-11 2011-10-06 Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol
CY20171100974T CY1119413T1 (el) 2010-10-11 2017-09-14 Μεθοδος για την παραγωγη και τη χρηση ενος συμπολυμερους νατριουχου καρβοξυμεθυλοκυτταρινης και γκοσυπολης

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010141697 2010-10-11
RU2010141697/05A RU2453559C1 (ru) 2010-10-11 2010-10-11 Способ получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола и его применение в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012050483A1 true WO2012050483A1 (ru) 2012-04-19

Family

ID=45938511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000785 Ceased WO2012050483A1 (ru) 2010-10-11 2011-10-06 Способ получения и применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9078916B2 (ru)
EP (1) EP2628754B8 (ru)
JP (1) JP5690944B2 (ru)
CN (1) CN103189393B (ru)
AU (1) AU2011314406B2 (ru)
BR (1) BR112013008888B1 (ru)
CA (2) CA2811583C (ru)
CL (2) CL2013000962A1 (ru)
CO (1) CO6731081A2 (ru)
CY (1) CY1119413T1 (ru)
DK (1) DK2628754T3 (ru)
EA (2) EA024810B1 (ru)
EC (1) ECSP13012613A (ru)
ES (1) ES2643167T3 (ru)
GE (1) GEP201706607B (ru)
HR (1) HRP20171330T1 (ru)
HU (1) HUE034920T2 (ru)
LT (1) LT2628754T (ru)
PE (1) PE20140200A1 (ru)
PL (1) PL2628754T3 (ru)
PT (1) PT2628754T (ru)
RS (1) RS56257B1 (ru)
RU (1) RU2453559C1 (ru)
SI (1) SI2628754T1 (ru)
SM (1) SMT201700497T1 (ru)
UA (2) UA108126C2 (ru)
WO (1) WO2012050483A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2499002C1 (ru) * 2012-06-14 2013-11-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" Конъюгаты госсипола и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, способы их получения и противовирусные средства на их основе
RU2577539C2 (ru) * 2014-06-17 2016-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ниармедик Плюс" Полимерные производные госсипола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2754067C2 (ru) * 2018-05-18 2021-08-25 Общество с ограниченной ответственностью "НИАРМЕДИК ФАРМА" Противомикробная композиция на основе полифенолов и полисахаридов, способ ее получения и применение
RU2746504C1 (ru) * 2020-02-27 2021-04-14 Ниармедик Интернэшнл Лимитед Противомикробные средства на основе бета-глюканов, способы их получения и применения
CN114622407B (zh) * 2022-04-01 2023-09-19 浙江隆腾医用新材料有限公司 一种羧甲基纤维素钠纤维的洗脱方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2238122C1 (ru) * 2003-01-20 2004-10-20 Ооо "Ниармедик Плюс" Противоинфекционный фармацевтический препарат
RU2270708C1 (ru) 2004-05-26 2006-02-27 Ооо "Ниармедик Плюс" Натриевая соль сополимера карбоксиметилцеллюлозы и госсипола, фармацевтическая композиция и способ профилактики или лечения вирусных заболеваний

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2002755C1 (ru) * 1991-02-04 1993-11-15 Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи РАМН Производное целлюлозы и госсипола, обладающее интерферониндуцирующим и противовирусным действием
RU2222548C2 (ru) * 2000-07-21 2004-01-27 Зао "Ниармедик Плюс" Применение производного целлюлозы и госсипола в качестве радиопротекторного, противоинфекционного и потенциирующего средства, усовершенствованный способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
US7001920B2 (en) * 2002-06-10 2006-02-21 Wyeth Formate salt of O-desmethyl-venlafaxine
DE10226494A1 (de) * 2002-06-14 2004-01-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Filmförmige mucoadhäsive Darreichungsformen zur Verabreichung von Cannabis-Wirkstoffen
US20060144723A1 (en) * 2004-11-02 2006-07-06 Mary Fuller Device for securing valuables
US20070148238A1 (en) * 2005-06-23 2007-06-28 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
US20090285865A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Shalaby Shalaby W Palatable, solid oral formulations for male chemical sterilization

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2238122C1 (ru) * 2003-01-20 2004-10-20 Ооо "Ниармедик Плюс" Противоинфекционный фармацевтический препарат
RU2270708C1 (ru) 2004-05-26 2006-02-27 Ооо "Ниармедик Плюс" Натриевая соль сополимера карбоксиметилцеллюлозы и госсипола, фармацевтическая композиция и способ профилактики или лечения вирусных заболеваний

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EMISHANOVA S.V.: "Obespechenie kachestva otechestvennykh lekarstvennykh sredstv.", OPTIMIZATSIYA TEKHNOLOGII I SOVERSHENSTVOVANIE STRANDARTIZATSII TABLETIROVANNYKH LEKARSTVENNYKH FORM. AVTOREFERAT DISSERTATSII NA SOISKANIE UCHENOY STEPENI DOKTORA FARMATSEVTICHEKIKH NAUK. M., 2007, pages 4, Retrieved from the Internet <URL:http://www.ceninauku.ru/page_19852.htm> [retrieved on 20120111] *
L.M. KUZENKOVA; O.I. MASLOVA; L.S. NAMAZOVA ET AL.: "Manual for physicians", 2008, article "Nootropics in cognitive neuroscience in childhood", pages: 54
L.M. KUZENKOVA; O.I. MASLOVA; L.S. NAMAZOVA: "Nootropics in cognitive neuroscience in childhood // Manual for physicians", 2008, pages: 54
S.YU. SHTRYGOL; T.V. KORTUNOVA; D.V. SHTRYGOL, SIDE EFFECTS OF NOOTROPICS, PROVISOR, 2003
See also references of EP2628754A4
V.M. BASHINA: "Medicine", CHILDHOOD AUTISM, 1999
V.M. BASHINA: "Meditsina", CHILDHOOD AUTISM, 1999
V.V. KOVALEV: "Meditsin", PSYCHIATRY OF CHILDHOOD, 1979

Also Published As

Publication number Publication date
EP2628754B8 (en) 2017-10-25
US9078916B2 (en) 2015-07-14
UA108975C2 (uk) 2015-06-25
CN103189393A (zh) 2013-07-03
AU2011314406A1 (en) 2013-05-23
EA024810B1 (ru) 2016-10-31
AU2011314406B2 (en) 2016-08-11
LT2628754T (lt) 2017-11-10
PE20140200A1 (es) 2014-02-21
RU2453559C1 (ru) 2012-06-20
HRP20171330T1 (hr) 2017-10-20
CO6731081A2 (es) 2013-08-15
ECSP13012613A (es) 2013-10-31
CL2015001180A1 (es) 2015-08-28
PL2628754T3 (pl) 2017-12-29
US20130266534A1 (en) 2013-10-10
SMT201700497T1 (it) 2017-11-15
CL2013000962A1 (es) 2013-12-06
JP5690944B2 (ja) 2015-03-25
BR112013008888B1 (pt) 2021-01-05
GEP201706607B (en) 2017-01-25
CY1119413T1 (el) 2018-03-07
JP2013540866A (ja) 2013-11-07
EA031316B1 (ru) 2018-12-28
BR112013008888A2 (pt) 2016-06-28
EP2628754A4 (en) 2014-03-26
EA201390530A1 (ru) 2013-07-30
EP2628754B1 (en) 2017-07-12
CA2896450A1 (en) 2012-04-19
CN103189393B (zh) 2015-09-30
EA201690544A1 (ru) 2016-07-29
HUE034920T2 (en) 2018-03-28
PT2628754T (pt) 2017-10-19
SI2628754T1 (en) 2017-11-30
DK2628754T3 (da) 2017-11-20
UA108126C2 (uk) 2015-03-25
RS56257B1 (sr) 2017-11-30
RU2010141697A (ru) 2012-04-20
ES2643167T3 (es) 2017-11-21
CA2811583A1 (en) 2012-04-19
CA2811583C (en) 2016-03-22
EP2628754A1 (en) 2013-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4870061A (en) Use of N-acetylglucosamine for the therapy of degenerative joint disease and related diseases
RU2453559C1 (ru) Способ получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола и его применение в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями
RU2322985C2 (ru) Применение флумазенила в производстве лекарственного средства для лечения кокаиновой зависимости
JP3061898B2 (ja) 固体の経口用イフォスファミド医薬組成物およびその製造法
EP3131631B1 (en) Sitagliptin tannate complex
EP0600582B1 (en) Treatment for muscular dystrophy
CN1060336C (zh) 一种防治钙质缺损的药物及其制备方法
US20210346471A1 (en) Superoxide dismutase compositions and methods
CN100488514C (zh) 伊维菌素微球缓释固体剂
CA2840521C (en) Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation and method for treating premature ejaculation
CN105935443A (zh) 一种治疗糖尿病性白内障的药物组合物
CN1330298C (zh) 盐酸二甲双胍口服溶液及其制备方法
EP0256629A2 (en) Tolrestat or a salt thereof as an immuno-stimulating agent
HK1184175A (en) Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol
HK1184175B (en) Method for producing and using a copolymer of sodium carboxymethyl cellulose and gossypol
NZ200185A (en) Pharmaceutical compositions containing n&#34;-cyano-n-4-pyridyl-n&#39;-1,2,2-trimethylpropyl-guanidine and a diuretic
US20230295585A1 (en) Superoxide dismutase compositions and methods
JP2816499B2 (ja) 糖尿病治療剤
CN120284886A (zh) 一种沙库巴曲缬沙坦钠氢氯噻嗪片及其制备方法
RU2391971C2 (ru) Средство для лечения сахарного диабета i типа
JP3066051B2 (ja) 橋本甲状腺炎治療剤
JPS58225015A (ja) 硬化症治療薬
CN1854139A (zh) 一种左旋氧氟沙星衍生物和制备方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11832823

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2811583

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013533814

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013000962

Country of ref document: CL

Ref document number: 000829-2013

Country of ref document: PE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2011832823

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011832823

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201390530

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13083

Country of ref document: GE

Ref document number: A201305876

Country of ref document: UA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13117014

Country of ref document: CO

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011314406

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20111006

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13877416

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112013008888

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112013008888

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20130411