[go: up one dir, main page]

WO2011152755A1 - Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы Download PDF

Info

Publication number
WO2011152755A1
WO2011152755A1 PCT/RU2011/000240 RU2011000240W WO2011152755A1 WO 2011152755 A1 WO2011152755 A1 WO 2011152755A1 RU 2011000240 W RU2011000240 W RU 2011000240W WO 2011152755 A1 WO2011152755 A1 WO 2011152755A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
suppositories
treatment
patients
pharmaceutical composition
urination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2011/000240
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Викторович МАЛИНИН
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
OBSHESTVO S OGRANICHENNOJ OTVETSTVENNOSTJU "CITONIR"
Original Assignee
OBSHESTVO S OGRANICHENNOJ OTVETSTVENNOSTJU "CITONIR"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by OBSHESTVO S OGRANICHENNOJ OTVETSTVENNOSTJU "CITONIR" filed Critical OBSHESTVO S OGRANICHENNOJ OTVETSTVENNOSTJU "CITONIR"
Priority to EP11790065.4A priority Critical patent/EP2578206B1/en
Publication of WO2011152755A1 publication Critical patent/WO2011152755A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Definitions

  • the claimed invention relates to medicine, in particular to medicines, in particular to suppositories containing an agent for the treatment of diseases of the lower urogenital system. It can find application in wide medical practice in the treatment of urological and gynecological diseases.
  • An agent for the treatment of chronic prostatitis in the form of suppositories includes one suppository weighing 2.0 - 2.2 g 4 - 6 mg of a bioactive compound of the extract of the prostate gland of cattle and an additional concentrate of liquid purified ⁇ -interferon or recombinant interferon [RU Jfe 2160114, M.cl. 6 A61K 35/48, 2000].
  • Suppositories are made on the basis of gelatin, glycerin and sodium carbonate-bicarbonate buffer. The presence of interferon, which gives antiviral protection, allows the use of suppositories according to RU jY ° 2160114 in the treatment of chronic prostatitis occurring against the background of immunodeficiency.
  • the pharmaceutical composition in the form of suppositories contains on a suppository weighing 2.15 - 2.35 g of 0.05 - 0.40 g of bioactive compounds and 0.7 g of antimicrobial agent [RU JVe 2304979, M.cl. 7 61K 38/02, 2007].
  • the composition contains a complex of bioregulatory peptides of the prostate gland of cattle.
  • the composition includes antibiotics from the group of fluoroquinolones, or penicillins, or cephalosporins, or tetracyclines, etc.
  • Suppositories according to RU jN_> 2304979 could also include antiviral and antiprotozoal agents. They were tested on a model of prostatitis in white male rats.
  • antibiotics in suppositories according to RU Ns 2304979 can cause the usual complications associated with allergic reactions in humans. antibiotics, as well as a decrease in immunity, usually caused by antibiotics.
  • compositions according to RU jN 2160114 and RU J S 2304979 have a common drawback - the use of a complex of bioregulatory peptides of the prostate gland as a bioactive compound.
  • the basis of the invention is the task of expanding the spectrum of action of the drug.
  • the basis of the invention is also the task of moving away from natural raw materials.
  • the pharmaceutical composition in the form of suppositories including a bioactive compound and a fat base, as a bioactive compound contains a mixture of amino acids, including glutamic acid, lysine, alanine, arginine and glycine, and additionally zinc in the form of zinc chloride in the following ratio of components in composition in grams per suppository weighing 2.7 - 2.9 g:
  • the pharmaceutical composition may additionally contain 10 - 3 Omkg of selenium in the form of anhydrous sodium selenite or 0.020 - 0.035 g of fumaric acid sodium per suppository.
  • a pharmaceutical antiherpetic composition in the form of, for example, suppositories [RU JN 2264819, M.cl. 7 A61K 35/74, 2005 and RU application JV ° 2004128635, M.cl. 7 A61K 31/19, 2006], including a virion vaccine antiherpetic drug, as well as an immunomodulator polyoxidonium and additionally valine, lysine, isoleucine and a combination of at least two amino acids selected from the group including, in particular, alanine and arginine.
  • compositions in the form of, for example, suppositories for the treatment of erectile dysfunction [RU application 2000100301, ' M.cl. AK61K 31/475, 2001], including 2-8 mg of yohimbine and 1-4 g of arginine.
  • compositions comprising single amino acids or even mixtures of amino acids [RU N ° 2264819, RU application J ° 2004128635] are active in the treatment of diseases of the prostate gland. All considered compositions contain funds of other classes, taken as the main, and amino acids are included in them additionally, moreover, as a rule, in large quantities.
  • All components of the claimed composition are produced by industry. Glutamic acid from Ajinomoto, Japan, lysine from Sigma-Aldrich, Germany, alanine from Megk, Germany, arginine from Ajinomoto, Japan, glycine from Izizhou City Huayang Chemical, China, and zinc chloride (Merck, Germany) were used, and its content was used. in the claims is based on zinc.
  • composition in the case when the composition includes 10-30 ⁇ g of selenium, it is taken in the form of anhydrous sodium selenite.
  • the composition may also include 0.020-0.035 g of sodium fumaric acid.
  • the basis can be used, for example, cocoa butter, edible fats, a mixture of mono-, di- and triglycerides of fatty acids (Witepsol) and other fatty bases authorized by Pharmacopoeia.
  • Suppositories are prepared as follows.
  • Example 1 The technology of manufacturing suppositories
  • Premix is prepared in a heated jacket homogenizer.
  • a sufficient amount of suppository base (Witepsol / Witepsol / W35) is placed in the homogenizer and melted.
  • pre-weighed components are placed: glutamic acid, alanine, lysine, arginine, glycine, zinc, possibly sodium fumaric acid and selenium. Homogenization of the premix is carried out for 20-30 minutes. At the end of the process, the quality of the premix is checked - the mass should be uniform.
  • the suppository base (Witepsol / Witepsol / W35) is placed in a reactor and melted. Then the premix is added to the base and mixed for 1 hour. Suppository mass should be homogeneous without visible inclusions.
  • Contour cell packaging filled with a suppository mass is wound into rolls using guide rollers and transferred to the operation “Suppository Cooling”.
  • Suppositories are cooled in a refrigerator at a temperature of 10-15 ° C for 1-2 hours.
  • the acute and chronic toxicity of the claimed suppositories was investigated in accordance with the requirements of the Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances (2005).
  • a study of acute toxicity was performed on 36 white mongrel female mice;
  • a study of chronic toxicity was carried out on 45 white outbred mice and 9 male rabbits.
  • the drug was administered in increasing doses of 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 and 10.0 g / kg (in the finished dosage form) according to Litchfield-Wilcoxon, based on the average weight of suppositories - 2.0 g.
  • a study of the chronic toxicity of the drug indicates the absence of side effects when using suppositories for 30 days in doses exceeding the therapeutic by more than 200 times.
  • the study there was no significant effect of the studied drug on the morphological, biochemical parameters in the peripheral blood, as well as on ESR and erythrocyte resistance.
  • the total protein content in blood circulation was determined by the Lowry method, potassium and sodium by plasma spectrophotometry.
  • a pathomorphological study of the brain and spinal cord, spinal ganglia, thyroid gland, parathyroid glands, adrenal glands, testes, pituitary gland, heart, lungs, aorta, liver, kidneys, urine was performed. bladder, pancreas, stomach, small intestine, colon, thymus, spleen, lymph nodes, bone marrow.
  • Example 2 The effectiveness of the use of suppositories in rats on the model of irritative prostatitis. The experiments were performed on outbred male rats with a body weight of 180-
  • turpentine is used to create pathological hyperemia in the prostate gland, and an aqueous solution of dimexide is a conductor that improves the interstitial penetration of turpentine, and also has an analgesic effect.
  • the studied drugs were administered to rats of different groups individually in the following doses 28 days after the simulation of the pathology. Animals were divided into the following groups of 10 rats each:
  • control 2 irritative prostatitis + comparison drug - Prostatilen (bioregulatory peptides of the prostate gland of cattle), 190 mg / kg hg);
  • the studied drugs were administered to each male individually in a molten form using an atraumatic probe.
  • the decrease in uro dynamics was determined (according to the indices of spontaneous daily diuresis) using individual exchange cells from Techniplast (Italy).
  • the baseline values of dyureza (28 days from the moment of modeling the pathology) and the values at the end of therapy (58-59 days) were determined.
  • testosterone enzyme-linked immunosorbent assay, KEMA kits
  • nitric oxide Griss photometry at 520 nm
  • thiobarbiturate-reactive products - malondialdehyde photometry at 537 nm
  • C - reactive protein by enzyme-linked immunosorbent assay, BD kits
  • ceruloplasmin Revin photometry
  • prostatic acid phosphatase activity kinetic photometry, Olveks Diagnosticum kit.
  • the ventral part of the prostate was fixed in 10% neutral formalin and, after standard wiring, through a series of solvents, it was poured into paraffin. Tissue sections 5-7 ⁇ m thick were stained with hematoxylin-eosin.
  • Modeling of experimental prostatitis is accompanied by the development of significant pathological changes in urodynamics in rats 28 days after the administration of phlogogen (a mixture of turpentine and dimexide).
  • phlogogen a mixture of turpentine and dimexide
  • the introduction of a mixture of turpentine with dimexide led to the development of prostatitis, which was accompanied by an inflammatory increase in mass-volume parameters of the gland, and a decrease in urodynamics.
  • daily diuresis 28 days after modeling was reduced by more than 40%. Proteinuria increased significantly (5.4 times), which is explained by the release of inflammatory exudate into the lumen of the male urethra and the ingress of its components into the urine.
  • Prostatilene comparison drug therapy reduced the severity of oxidative processes in the gland, which was manifested by a significant decrease in both nitric oxide (1.5 times) and products that react with thiobarbituric acid (TBA-RP) (2.2 times) compared with the control animals without treatment.
  • test suppositories were comparable with test suppositories
  • the studied suppositories had a more significant effect on the activity of prostatic acid phosphatase (a 2.4-fold decrease compared to the control and a 1.4-fold decrease compared to the comparison drug) and testosterone level (a 1.4-fold increase).
  • Prostatilene decreased the levels of acute phase proteins of ceruloplasmin (2.4 times) and C-reactive protein (1.8 times) in the blood. Therapy with the studied suppositories also contributed to the normalization of the level of ceruloplasmin (2.5 times) and, in particular, C-reactive protein (decrease in the level by 2.2 times). As shown by the morphological study of sections, therapy with the prostatilen comparison drug helped to reduce the severity of inflammatory infiltration in the stroma of the gland and acinar-detectable white blood cells. Signs of inflammation were observed only in 40% of the examined male rats when viewing histological preparations. In the remaining animals, the normal structure of the gland tissue was noted.
  • the studied suppositories had a similar effect with Prostatilen.
  • the claimed pharmaceutical composition has a therapeutic effect in the treatment of experimental prostatitis, similar to Prostatilene or greater than the effect of Prostatilen.
  • Example 3 The effectiveness of the use of suppositories in rats on a model of irritative vaginitis
  • Vaginitis was modeled by a single intravaginal application of the irritant, which was used as a combination of gum turpentine with dimethyl sulfoxide in a ratio of 1: 1 at a dose of 0.5 ml / 100 g of animal body weight.
  • the drug was injected into the vagina for 7 days in doses corresponding to the daily dose for humans. In terms of the dosage form for rats, the daily dose was 220 mg / kg. The drug was administered 1 time per day. To prevent free evacuation of suppositories, the entrance to the vagina was swabbed with a small cotton swab for 30 minutes.
  • Histological control was carried out on 3, 7 and 10 days. For histological examination of rats from the experimental and control groups, they were euthanized by decapitation under light ether anesthesia.
  • vagina was fixed in 10% formalin and, after alcohol wiring, was embedded in paraffin. Sections were stained with hematoxylin-eosin and examined under an MBI-6 biological microscope.
  • the condition and behavior of animals treated with the studied suppositories on the first day of the experiment did not differ from the control group. They have ruffled hair, increased anxiety, and aggressiveness in response to a hand grip. The introduction of the drug was accompanied by anxiety and vocalization.
  • the claimed pharmaceutical composition is effective in the treatment of experimental vaginitis.
  • Example 4 The effectiveness of the use of suppositories in patients
  • the main manifestations of chronic prostatitis were aching pains of typical localization, various disorders of urination, disorders of the ability to commit sexual intercourse and signs of a neurotic condition.
  • the effectiveness of the treatment by the claimed suppositories was evaluated on the basis of the dynamics of complaints of patients, a general clinical study of blood and urine, a biochemical study of blood, a blood coagulogram before and after treatment.
  • the degree of abdominal pressure during urination and the nature of the stream of urine were expressed in points from 1 to 5 (1 is normal, 5 is the largest change in the indicator).
  • the maximum and average speeds and the time of urination, the time to reach the maximum speed of urination were determined, and the fluorometric index was evaluated.
  • a prostate gland was palpated, a laboratory study of its secretion, a more in-depth study of the state of copulative function. An ultrasound examination of the prostate was also performed.
  • Urofluograms recorded after treatment in patients with stage I and II chronic prostatitis showed restoration of the main parameters of urination to normal values. In stage III of the disease, this was prevented by a decrease in the elasticity of the neck of the bladder due to sclerotic changes in the tissue of the prostate gland, but they also showed a marked increase in the stream of urine. On palpation of the prostate gland through the rectum, a tendency was determined to restore its size and consistency after treatment with the claimed suppositories. At the same time, the compaction areas disappeared, and the study itself became painless.
  • Example 5 The effectiveness of the use of suppositories in patients of advanced and senile age with dysuric disorders
  • the effectiveness of treatment was evaluated based on the dynamics of complaints of patients and indicators of urodynamics.
  • the maximum, average speed and time of urination, the time to reach the maximum speed of urination were determined, uroflowmetric index was evaluated.
  • the control group consisted of 18 people (11 men, 7 women) who received conventional treatment, including antispasmodic drugs (spazmeks, spazmol, Neo spazmoveralgin) and anticholinergic (detrusitol) action.
  • the uro dynamics indicators in elderly and senile patients with dysuric disorders after applying the pharmaceutical composition in the form of suppositories are presented in the table.
  • the uroflowmetric index increased almost 2 times, which confirms their positive effect on the nature of urination.
  • Uroflowgrams recorded after treatment in elderly patients with moderate dysuric disorders showed restoration of the main parameters of urination to normal values under the action of suppositories.
  • the normalization of urination indices was hindered by an age-related decrease in the elasticity of the bladder neck, but nevertheless, in these patients who received suppositories, a marked increase in the urine stream and a decrease in the need for daily urination by 7-8 times were observed , and at night - up to 2-3 times.
  • the data presented indicate the therapeutic effectiveness of suppositories when administered rectally for 10-15 days, depending on the severity of the disease and the appropriateness of their use in the treatment of patients with dysuric disorders of various origins in order to restore the functional activity of the detrusor-sphincter system of the bladder.
  • Example 6 The effectiveness of the use of suppositories for the treatment of urogenital disorders of women in peri- and postmenopausal women
  • Suppository treatment was performed on 24 women aged 46-55 years with urogenital disorders in peri- and postmenopausal women. Patients complained of hot flashes to the head and upper body, hyperhidrosis, increased irritability, emotional lability. Symptoms of vaginal atrophy (dryness and itching in the vagina, dyspareunia, recurrent vaginal discharge) and cystourethral atrophy (frequent daytime (pollakiuria) and nocturnal (nocturia) urination, cystalgia, imperative (urgent) urination).
  • the inventive suppositories were used vaginally at night before bedtime for 25-30 days.
  • vaginal health index increased in women to 4-5 points, the maturity value of the vaginal epithelium increased to 57-79% (intermediate and surface cells appeared), the colposcopic picture returned to normal.
  • the obtained results indicate the normalizing effect of suppositories on the structures of the urogenital tract, which consists in improving trophism and proliferation of the epithelium, as well as normalizing the contractile activity of the detrusor due to an improvement in its blood supply.
  • inventive suppositories should be used for therapeutic and prophylactic purposes in combination with any means of symptomatic and pathogenetic therapy used to treat urogenital disorders in peri- and postmenopausal women.
  • the claimed pharmaceutical composition in the form of suppositories was effective not only in the treatment of diseases of the prostate gland (like a mixture of bioregulatory peptides of the prostate gland of cattle), but also in other diseases of the pelvic organs not only in men but also in women .
  • the claimed pharmaceutical composition can be produced by any pharmaceutical company having equipment for the production of suppositories.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция в форме суппозиториев включает биоактивное соединение и жировую основу. На один суппозиторий массой 2,7 - 2,9 г композиция содержит: 0,050 - 0,500 г глутаминовой кислоты, 0,025 - 0,250 г лизина, 0,025 - 0,250 г аланина, 0,025 - 0,250 г аргинина, 0,025 - 0,250 г глицина, 0,010 - 0,150 г (в расчете на цинк) цинка в форме хлорида цинка. Композиция может включать дополнительно 10 - 30 мкг селена в форме безводного селенита натрия и 0,020 - 0,035 г фумарата натрия.

Description

Фармацевтическая композиция для лечения
заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы
Область техники
Заявляемое изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, а именно к суппозиториям, содержащим средство для лечения заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы. Оно может найти применение в широкой медицинской практике при лечении урологических и гинекологических заболеваний.
Предшествующий уровень техники
Средство для лечения хронического простатита в форме суппозиториев включает на один суппозиторий массой 2,0 - 2,2 г 4 - 6 мг биоактивного соединения концентрата экстракта предстательной железы крупного рогатого скота и дополнительно концентрат жидкого очищенного α-интерферона или рекомбинантный интерферон [RU Jfe 2160114, М.кл.6 А61К 35/48, 2000]. Суппозитории изготовлены на основе желатина, глицерина и натриевого карбонат- бикарбонатного буфера. Наличие интерферона, дающего противовирусную защиту, позволяет использовать суппозитории по RU jY° 2160114 при лечении хронического простатита, протекающего на фоне иммунодефицита.
Однако эффективность указанных суппозиториев невысока, что связано, по- видимому, с низкой концентрацией биоактивного соединения и с нестабильностью интерферона в этой композиции.
Фармацевтическая композиция в форме суппозиториев содержит на суппозиторий массой 2,15 - 2,35 г 0,05 - 0,40 г биоактивного соединения и 0,7 г антимикробного средства [RU JVe 2304979, М.кл.7 61К 38/02, 2007]. В качестве биоактивного соединения композиция содержит комплекс биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота. В качестве антимикробного средства композиция включает антибиотики из группы фторхинолонов, или пенициллинов, или цефалоспоринов, или тетрациклинов и др. Суппозитории по RU jN_> 2304979 могли включать также антивирусные и противопротозойные средства. Они были испытаны на модели простатита у белых крыс-самцов.
Присутствие антибиотиков в суппозиториях по RU Ns 2304979 может вызвать у человека обычные осложнения, связанные с аллергическими реакциями на антибиотики, а также снижение уровня иммунитета, обычно вызываемое антибиотиками.
Фармацевтическим композициям по RU jN 2160114 и RU J S 2304979 свойствен общий недостаток - использование в качестве биоактивного соединения комплекса биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота.
Как всякое средство, полученное из природного сырья, они обладают не полностью идентифицированной структурой, так как методы определения ее сложны, как и методы стандартизации, и не всегда доступны и производителю, и исследователю. Содержание активных веществ не превышает 20%; препарат, выделяемый из природного сырья, всегда содержит ряд высокомолекулярных соединений, неотделяемых от активных компонентов.
Все это сужает спектр действия лекарственного препарата
Раскрытие изобретения
В основу изобретения положена задача расширения спектра действия лекарственного препарата.
В основу изобретения положена также задача отхода от природного сырья.
Указанная задача решается тем, что фармацевтическая композиция в форме суппозиториев, включающая биоактивное соединение и жировую основу, в качестве биоактивного соединения содержит смесь аминокислот, включающую глутаминовую кислоту, лизин, аланин, аргинин и глицин, и дополнительно цинк в форме хлорида цинка при следующем соотношении компонентов в композиции в граммах на один суппозиторий массой 2,7 - 2,9 г:
глутаминовая кислота 0,050 - 0,500
лизин 0,025 - 0,250
аланин 0,025 - 0,250
аргинин 0,025 - 0,250
глицин 0,025 - 0,250
цинк 0,010 - 0,150
жировая основа остальное. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать 10 - ЗОмкг селена в форме селенита натрия безводного или 0,020 - 0,035 г натрия фумаровокислого на один суппозиторий.
Известно, что отдельные аминокислоты регулируют различные физиологические функции живых организмов [Чиркин А.А., Данченко Е.О. Биохимия. М., «Медицинская литература», 2010, 608 с]. Так известно средство в форме суппозиториев для лечения женских сексуальных дисфункций [RU заявка 2000120537, М.кл.7 А61К 45/06, 2002], включающее 2-10 мг антагониста а- адренергических рецепторов (иохимбин, фентоламин и др.) и 1 - 8 г аргинина, проявляющего NO донорную активность.
Также известна фармацевтическая противогерпетическая композиция в форме, например, суппозиториев [RU JN 2264819, М.кл.7 А61К 35/74, 2005 и RU заявка JV° 2004128635, М.кл.7 А61К 31/19, 2006], включающая вирионный вакцинный антигерпетический препарат, а также иммуномодулятор полиоксидоний и дополнительно валин, лизин, изолейцин и комбинацию, по крайней мере, из двух аминокислот, выбранных из группы, включающей, в частности, аланин и аргинин.
Также известна фармацевтическая композиция в форме, например, суппозиториев для лечения эректильной дисфункции [RU заявка 2000100301 ,' М.кл. А61К 31/475, 2001], включающая 2 - 8 мг иохимбина и 1 - 4г аргинина.
Ни одна из известных фармацевтических композиций, включающих отдельные аминокислоты или даже смеси аминокислот [RU N° 2264819, RU заявка J ° 2004128635] не проявляют активности в лечении заболеваний предстательной железы. Все рассматриваемые композиции содержат средства других классов, взятые как основное, а аминокислоты включены в них дополнительно, причем, как правило, в большом количестве.
Известно, что при объединении в композицию отдельных биологически активных веществ нельзя заранее предсказать, будет ли наблюдаться суммация их полезного действия, и даже будут ли составляющие совместимы [см., например, Кочетыгов Н.И. Кровезаменители при кровопотере и шоке. Л., «Медицина», 1984, с.148; под ред. Олейника С. А. Спортивная фармакология и диетология. М. ООО «И.Д.Вильямс», 2008, 256с; Основы клинического питания. Материалы лекций для курсов Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания. М., «ИнтелТек», 2003, 416с]. В силу этого проявленная заявляемой композицией физиологическая активность при лечении заболеваний предстательной железы (простатит, аденома предстательной железы) и, кроме того, гинекологических заболеваний, таких как вагинит, явилась неожиданной и заранее непредсказуемой.
Все компоненты заявляемой композиции выпускаются промышленностью. Были использованы глутаминовая кислота фирмы Ajinomoto, Япония, лизин фирмы Sigma-Aldrich, Германия, аланин фирмы Мегк, Германия, аргинин фирмы Ajinomoto, Япония, глицин фирмы Изичжоу Сити Хуаян Кемикал, Китай, и хлорид цинка (Merck, Германия), причем содержание его в формуле изобретения дано в расчете на цинк.
В случае, когда композиция включает 10-30 мкг селена, он взят в виде безводного селенита натрия.
Композиция может также включать 0,020-0,035г натрия фумаровокислого. В качестве основы могут быть использованы, например, масло какао, пищевые жиры, смесь моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот (Витепсол) и другие жировые основы, разрешенные фармакопеей.
Суппозитории готовят следующим образом.
Пример 1. Технология изготовления суппозиториев
1. Получение суппозиторной массы.
1.1. Получение премикса.
Премикс готовят в гомогенизаторе с нагреваемой рубашкой.
Для приготовления премикса в гомогенизатор помещают достаточное количество суппозиторной основы (Витепсол /Witepsol/ W35) и расплавляют.
Затем помещают предварительно отвешенные компоненты: глутаминовую кислоту, аланин, лизин, аргинин, глицин, цинк, возможно, натрий фумаровокислый и селен. Гомогензацию премикса проводят в течение 20-30 минут. По окончании процесса проверяют качество премикса - масса должна быть однородной.
1.2. Смешение премикса с основой
Суппозиторную основу (Витепсол /Witepsol/ W35) помещают в реактор и расплавляют. Затем к основе добавляют премикс и перемешивают в течение 1 часа. Суппозиторная масса должна быть однородной без видимых включений.
2. Формование суппозиториев
2.1. Наполнение контурной ячейковой упаковки суппозиторной массой (фасовка). Фасовку препарата в контурную ячейковую упаковку осуществляют на дозирующей машине. Суппозиторную массу передают в бункер дозирующей машины. Фасовка суппозиторной массы в ячейки проводится при постоянной температуре и перемешивании.
Контурную ячейковую упаковку, заполненную суппозиторной массой, при помощи направляющих роликов сматывают в рулоны и передают на операцию «Охлаждение суппозиториев».
2.2. Охлаждение суппозиториев
Охлаждение суппозиториев осуществляют в холодильном шкафу при температуре 10-15°С в течение 1-2 часов.
Была исследована острая и хроническая токсичность заявляемых суппозиториев в соответствии с требованиями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (2005)». Исследование острой токсичности проводили на 36 белых беспородных мышах-самках; исследование хронической токсичности проводили на 45 белых беспородных мышах- самках и 9 кроликах-самцах.
При изучении острой токсичности введение препарата осуществляли в возрастающих дозах 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 и 10.0 г/кг (по готовой лекарственной форме) по Литчфилду-Уилкоксону, исходя из средней массы суппозиториев - 2.0 г.
Установлено, что однократное введение исследуемого препарата животным в дозе, превышающей терапевтическую, рекомендованную для клинического применения, более чем в 500 раз, не вызывает токсических реакций, что свидетельствует о большой терапевтической широте препарата.
Изучение хронической токсичности препарата свидетельствует об отсутствии побочных эффектов при применении суппозиториев в течение 30 дней в дозах, превышающих терапевтическую в более чем 200 раз. При исследовании не отмечено достоверного влияния исследуемого препарата на морфологические, биохимические показатели в периферической крови, а также на СОЭ и резистентность эритроцитов. Наряду с этим определяли содержание в сьгаоротке крови общего белка по методу Лоури, калия и натрия методом плазменной спектрофотометрии. После завершения эксперимента проводили патоморфологическое исследование головного и спинного мозга, спинномозговых ганглиев, щитовидной железы, паращитовидных желез, надпочечников, семенников, гипофиза, сердца, легких, аорты, печени, почек, мочевого пузыря, поджелудочной железы, желудка, тонкой кишки, толстой кишки, тимуса, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга.
При оценке общего состояния животных, морфологических и биохимических показателей периферической крови, морфологического состояния внутренних органов, состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, функции печени и почек патологические изменения в организме не обнаружены.
Отсутствие общетоксического действия суппозиториев позволяет рекомендовать их для проведения испытаний in vivo при экспериментальной урогенитальной патологии. Было изучено фармакологическое действие заявляемой композиции на экспериментальных моделях простатита и вагинита.
Пример 2. Эффективность применения суппозиториев у крыс на модели ирритативного простатита Эксперименты выполнены на аутбредных крысах-самцах с массой тела 180-
200 г, выращенных в питомнике РАМН «Рапполово». До экспериментов животных подвергали 14 дневному карантину и рандомизации. Метки и индивидуальные номера животных регистрировали в протоколах лабораторных испытаний. Животных содержали в условиях вивария на стандартном рационе.
Всем экспериментальным животным моделировали хронический простатит путем введения 10%-го раствора димексида в воде, смешанного со скипидаром в объемном соотношении 4:1. Перед введением смесь встряхивали в течение 1 мин до образования мелкодисперсной эмульсии. Полученную свежеприготовленную эмульсию вводили крысам ректально на глубину 20-25 мм в объеме 1 мл с помощью устройства для ректальных вливаний (дозатора), обеспечивающего отсутствие травматичности процедуры, при этом животные фиксировались в горизонтальном положении рукой в холщовой перчатке. Смесь перед введением взбалтывали до получения мелкодисперсной эмульсии.
В указанной для ректального введения смеси скипидар используется для создания патологической гиперемии в предстательной железе, а водный раствор димексида является проводником, улучшающим внутритканевое проникновение скипидара, а также оказывает обезболивающее действие.
Изучаемые препараты вводили крысам разных групп индивидуально в следующих дозах через 28 дней от момента моделирования патологии. Животные были распределены на следующие группы по 10 крыс в каждой:
- интактные животные; - контроль 1 (ирритативный простатит);
- контроль 2 (ирритативный простатит+препарат сравнения - Простатилен (биорегуляторные пептиды предстательной железы крупного рогатого скота), 190 мг/кг р.г.);
-ирритативный простатит + заявляемые суппозитории, 240 мг/кг р.г.
Изучаемые препараты вводили каждому самцу индивидуально в расплавленном виде с помощью атравматического зонда.
Определяли снижение уро динамики (по показателям спонтанного суточного диуреза), используя индивидуальные обменные клетки фирмы «Techniplast» (Италия). Определяли фоновые значения д иуреза (28 дней от момента моделирования патологии) и значения по окончании терапии (58-59 дней).
В суточной моче определяли уровень экскретируемого белка с помощью количественного метода турбодиметрии.
После сбора мочи в обменных клетках крыс подвергали мгновенной декапитации под легкой фторотановой анестезией. Забор крови осуществляли в вакуумные пробирки с активатором свертывания «Vacutest SER» фирмы «Vacutestkima» (Италия). Пробы прогревали 30 мин при 37°С в термостате, охлаждали 1 ч в холодильной камере, центрифугировали при 2050 об/мин. Сыворотку крови отделяли в пробирки Microtubes Eppendorf фирмы «Plastibrand» (Германия).
В сыворотке крови определяли уровни тестостерона (методом иммуноферментного анализа, наборы фирмы «ХЕМА»), оксида азота (методом фотометрии Грисса при 520 нм), тиобарбитурат-реактивньк продуктов - малонового диальдегида (методом фотометрии при 537 нм), С - реактивного белка (методом иммуноферментного анализа, наборы фирмы «BD»), церулоплазмина (методом фотометрии Ревина), активность простатической кислой фосфатазы (методом кинетической фотометрии, набор фирмы «Ольвекс Диагностикум»).
Для гистологического исследования вентральную часть предстательной железы фиксировали в 10% нейтральном формалине и после стандартной проводки через серию растворителей заливали в парафин. Срезы тканей толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилин-эозином.
Для сравнения выраженности простатита в различных группах была разработана следующая 5 -балльная шкала:
1 балл - следы простатита (мелкие очаги фиброза, интерстициальной лимфоцитарной и гистиоцитарной инфильтрации); 2 балла - очаги хронического простатита с воспалительной инфильтрацией (в основном интерстициальной), занимающие менее 1/4 среза железы;
3 балла - очаги простатита с крупными воспалительными инфильтратами вокруг протоков, ацинусов и кровеносных сосудов, со скоплением лейкоцитов в просветах желез, занимающие 1/4-1/2 среза железы;
4 балла - выраженный простатит, захватывающий 1/2-3/4 среза железы;
5 баллов - резко выраженный простатит с поражением более 3/4 среза железы.
Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета программ «Microsoft Excel». Существенность изменений вычисляли с применением t-критерия Стьюдента.
Моделирование экспериментального простатита сопровождается развитием значимых патологических изменений уродинамики у крыс через 28 суток от момента введения флогогена (смеси скипидара с димексидом). Введение смеси скипидара с димексидом приводило к развитию простатита, что сопровождалось за счет воспалительного увеличения массо-объемных показателей железы, снижением уродинамики. Во всех опытных группах суточный диурез через 28 дней после моделирования (фон патологии) был снижен более чем на 40%. Протеинурия существенно увеличивалась (в 5.4 раза), что объясняется выходом воспалительного экссудата в просвет уретры самцов и попадание его компонентов в мочу. На фоне патологии происходило увеличение выброса тканевого изофермента кислой фосфатазы - основного маркера простатита и аденомы. Также отмечали увеличение уровня острофазовых белков - церулоплазмина (в 24 раза) и С- реактивного белка (в 2,2 раза) и снижение уровня тестостерона.
Экспериментальная модель простатита приводит к воспалительному увеличению массо-объемных размеров вентральной простаты, что при оценке влияния лекарственных препаратов на течение простатита оценивали по величине массы железы у крыс в конце эксперимента.
Увеличение железы происходило в основном за счет отека и гиперемии ткани железы. Эти изменения играют существенную роль в ухудшении уродинамики при пассажах мочи и являются основным фактором развития гиперрастяжения стенки мочевого пузыря у больных с простатитом и аденомой предстательной железы, а также причиной дизурических расстройств, в том числе боли во время мочеиспускания. Терапия изучаемыми препаратами в течение 1 месяца привела к значимой нормализации массы предстательной железы у крыс самцов с экспериментальным простатитом. Простатилен уменьшал массу вентральной простаты на 23.7% по сравнению с контролем без лечения. Исследуемые суппозитории в несколько большей степени способствовали нормализации данного показателя - снижение на 30,4%.
На фоне введения препарата сравнения Простатилена происходило существенное снижение протеинурии у крыс в 3.2 раза и восстановление диуреза на 54.3% по сравнению с фоном патологии.
Введение изучаемых суппозиториев способствовало восстановлению уродинамики (увеличение диуреза на 22.4%) и уменьшению суточного выделения белка с мочой (протеинурии) - в 2.2 раза по сравнению с фоном патологии в этой группе.
Терапия препаратом сравнения Простатиленом способствовала уменьшению выраженности оксидативных процессов в железе, что проявлялось значимым снижением уровня как оксида азота (в 1,5 раза), так и продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-РП) (в 2.2 раза) по сравнению с контрольными животными без лечения.
Введение крысам исследуемых суппозиториев оказывало сопоставимое с
Простатиленом действие на выраженность оксидативного стресса - снижение оксида азота происходило в 1.8 раза, а ТБК-РП - в 1.9 раза по сравнению с контролем.
Под влиянием проводимой терапии препаратом Простатилен отмечали достоверное снижение выхода простатического изофермента кислой фосфатазы (в 1,7 раза) и увеличение уровня тестостерона (в 1,6 раза) по сравнению с контролем патологии.
Исследуемые суппозитории оказали более существенное влияние на активность простатической кислой фосфатазы (снижение в 2,4 раза по сравнению с контролем и в 1,4 раза по сравнению с препаратом сравнения) и уровень тестостерона (увеличение в 1,4 раза).
Простатилен уменьшал уровни острофазовых белков церулоплазмина (в 2,4 раза) и С-реактивного белка (в 1,8 раза) в крови. Терапия исследуемыми суппозиториями также способствовала нормализации уровня церулоплазмина (в 2,5 раза) и, в особенности С-реактивного белка (снижение уровня в 2,2 раза). Как показало морфологическое исследование срезов, терапия препаратом сравнения Простатиленом способствовала редукции выраженности воспалительной инфильтрации в строме железы и ацинарно-обнаруживаемых клеток белой крови. Признаки воспаления отмечали лишь у 40% обследованных крыс самцов при просмотре гистологических препаратов. У остальных животных отмечали нормальное строение ткани железы.
Исследуемые суппозитории оказывали схожее с Простатиленом действие.
Лишь у 40% животных отмечали очаги хронического простатита с воспалительной инфильтрацией (в основном интерстициальной), занимающие более 1/4 среза железы. У остальных крыс строение предстательной железы соответствовало таковому у интактных животных.
В целом заявляемая фармацевтическая композиция оказывает при лечении экспериментального простатита терапевтическое действие, подобное Простатилену или превышающее действие Простатилена.
Пример 3. Эффективность применения суппозиториев у крыс на модели ирритативного вагинита
Эксперименты проводили на 40 белых беспородных крысах-самках массой
180-200 г.
Вагинит моделировали путем однократной внутривлагалищной аппликации ирританта, в качестве которого применяли комбинацию живичного скипидара с диметилсульфоксидом в соотношении 1:1 в дозе 0,5 мл/100 г массы тела животного.
Через 24 часа после введения ирританта начинали лечение животных из экспериментальной группы. Препарат вводили во влагалище в течение 7 дней в дозах, соответствующих суточной дозе для человека. В пересчете на лекарственную форму для крыс суточная доза составила - 220 мг/кг. Введение препарата осуществляли 1 раз в сутки. Для предотвращения свободной эвакуации суппозиториев вход во влагалище тампонировали небольшим ватным тампоном на 30 минут.
Животные контрольной группы оставались без лечения. У них регистрировали динамику воспалительного процесса, для чего оценивали клеточный состав влагалищных мазков и проводили микробиологическое изучение мазков-отпечатков исходно, на 1 , 3 и 7 сутки после аппликации ирританта. В те же сроки оценивали гематологические маркеры воспалительного процесса - содержание в периферической крови лейкоцитов, лейкоцитарную формулу и СОЭ. Кроме того, отслеживали поведение и общее состояние животных. Учитывали также:
- степень выраженности местной гиперемии в баллах: 0 - видимая слизистая влагалища и кожа вокруг влагалища без изменений; 1 - легкая гиперемия видимой слизистой влагалища; 2 балла - выраженная гиперемия слизистой влагалища и кожи; 3 - выраженная гиперемия слизистой влагалища и признаки самоповреждения кожи -следы укусов;
- степень обильности выделений из влагалища в баллах: 0 - выделений нет; 1 -слабые выделения при надавливании тампоном; 2 - умеренные выделения, смочена кожа вокруг влагалища; 3 - обильные выделения, смочена кожа вокруг влагалища и подстилка.
Гистологический контроль осуществляли на 3, 7 и 10 сутки. Для гистологического исследования крыс из экспериментальной и контрольной групп, подвергали эвтаназии с помощью декапитации под легким эфирным наркозом.
Влагалище фиксировали в 10% формалине и после спиртовой проводки заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином и изучали под биологическим микроскопом МБИ-6.
У животных из всех экспериментальных групп через 24 часа после введения ирританта наблюдали выраженное беспокойство, выделения из влагалища и гиперемию видимой слизистой оболочки влагалища.
В первые сутки после моделирования вагинита животные контрольной группы проявляли беспокойство, повышенную реакцию на внешние раздражители.
У них отмечены уменьшение потребления корма и воды, наличие взъерошенной шерсти. У всех животных наблюдали серозно-слизистые выделения из влагалища.
Отклонения в поведении животных постепенно уменьшались к 3-му дню эксперимента. На 7-й день поведение крыс не отличалось от поведения интактных
(не участвующих в эксперименте) животных.
Состояние и поведение животных, получавших исследуемые суппозитории в первые сутки эксперимента, не отличались от контрольной группы. У них отмечены взъерошенная шерсть, увеличение беспокойства, агрессивность в ответ на захват рукой. Введение препарата сопровождалось беспокойством и вокализацией.
На третий день введения вагинальных суппозиториев отмечено уменьшение выделений из влагалища, снизилась выраженность гиперемии. Данные изменения носили статистически значимый характер по сравнению с контролем. На 7-й день эксперимента видимые симптомы воспаления полностью купировались.
В первые сутки после начала терапии во всех экспериментальных группах наблюдали картину острого воспаления с выраженным лейкоцитозом и сдвигом лейкоцитарной формулы влево до палочкоядерной генерации лейкоцитов, лимфопению. Отмечали высокую СОЭ.
Уже на первые сутки проведенная терапия исследуемыми суппозиториями дала положительный результат. У животных, получавших лечение, СОЭ была в 1.3 раза ниже, количество лейкоцитов также снижалось. Эта тенденция наблюдалась на протяжении всего эксперимента.
На 3 сутки, на фоне отсутствия положительной динамики в контрольной группе у животных, которым вводили исследуемые суппозитории, отмечали значимое снижение количества лейкоцитов и сегментоядерных нейтрофилов, а также уменьшение выраженности лимфопении по сравнению с первыми сутками с начала терапии.
На 7-е сутки в контрольной группе (без лечения) отмечали начало положительной динамики в отношении исследуемых показателей. В группе - животных, получавших исследуемые суппозитории, наблюдали значимое снижение общего количества лейкоцитов крови, незначительный палочкоядерный сдвиг, восстанавливалось количество нейтрофилов, лимфоцитов. На 7-е сутки СОЭ не отличалась от данного показателя у интактных животных.
Введение ирританта привело к нарушениям микрофлоры влагалища у животных из всех опытных групп. В контрольной группе в течение всего эксперимента отмечали значительные изменения, свидетельствующие о воспалительном процессе -высокое содержание вегетативных и невегетативных форм дрожжей, увеличение количества диплококковой и кокковой флоры в мазках.
Лишь на седьмой день эксперимента прослеживалась тенденция к нормализации микрофлоры влагалища.
Лечение изучаемым препаратом уже на 1-е сутки привело к уменьшению количества диплококков, дрожжей, грамотрицательных палочек и грамположитеяьных кокков. Под влиянием исследуемых суппозиториев у животных на третьи сутки восстанавливался естественный состав микрофлоры (ее количественная и качественная характеристики), практически не отличающийся от показателей в норме. Необходимо также отметить нарастание количества лактобактерий, обладающих высокой антагонистической активностью в отношении широкого круга патогенных и условно- патогенных микробов, что определяет корригирующее влияние препарата при нарушениях бактериоценоза.
Лечение препаратом в течение 7 дней привело к снижению патогенной флоры в мазках, восстановлению микроценоза влагалища. К действию исследуемых суппозиториев оказались чувствительны как Граммположительные и Граммотрицательные кокки, Граммотрицательные бактерии, так и вегетативные и невегетативные дрожжи.
Таким образом, на модели ирритативного вагинита изучаемые суппозитории проявили выраженный прогивомикробный эффект. Лечение препаратом позволило восстановить естественный баланс влагалищных микроорганизмов.
Морфологическое изучение срезов влагалища крыс с ирритативным вагинитом проводили на 1 , 3 и 7-е сутки эксперимента.
У контрольных крыс в течение первых трех суток эксперимента отмечали деструктивно-воспалительные изменения всех слоев стенки влагалища. Поверхностный слой эпителия слизистой оболочки находился в состоянии некробиоза, местами отсутствовал. Наблюдался гиперхроматизм ядерной мембраны и лизис хроматина. Полиморфноядерные лейкоциты инфильтрировали подслизистый слой, проникали в эпителий. В более глубоких слоях подслизистого слоя наблюдали полнокровие и отёк рыхлой соединительной ткани. На 3 сутки процессы деструкции сохраняются. Сильная воспалительная реакция проявляется массивной инфильтрацией гранулярными лейкоцитами и появлением макрофагов, лимфоцитов и плазматических клеток. К 7 дню эксперимента изменения слизистой оболочки влагалища были незначительно выражены: эпителий слизистой полностью регенерировал, ядра клеток эпителия были четкими, полнокровие и отек, лейкоцитарная инфильтрация подслизистого слоя слабо выражены.
Лечение исследуемыми суппозиториями в течение первых трёх суток позволило несколько уменьшить выраженность воспаления эпителия слизистой. Некробиоз клеток наблюдали в поверхностных слоях эпителия, также в зоне воспаления происходила инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами, обнаруживались единичные полиморфноядерные лейкоциты, лимфоциты и плазматические клетки.
Лечение изучаемым препаратом в течение 7 суток способствовало полному восстановлению целостности эпителия, гистологическое строение слизистой оболочки влагалища не отличалось от слизистой интактных крыс. Полученные в ходе гистологического исследования данные, полностью коррелировали с результатами оценки гематологических и микробиологических маркеров воспаления.
Таким образом, заявляемая фармацевтическая композиция эффективна при лечении экспериментального вагинита.
Клиническая эффективность суппозиториев была установлена при применении у больных мужчин и женщин с заболеваниями нижнего отдела мочеполовой системы.
Пример 4. Эффективность применения суппозиториев у больных
хроническим простатитом
Исследование эффективности клинического применения суппозиториев проведено у 22 больных хроническим простатитом в возрасте 25-47 лет.
Основными проявлениями хронического простатита были ноющие боли типичной локализации, различные нарушения мочеиспускания, расстройства способности к совершению половых сношений и признаки невротического состояния.
Все больные ранее получали традиционные лекарственные средства симптоматического и патогенетического действия, при применении которых отмечался кратковременный терапевтический эффект, требующий увеличения дозы препаратов на курс лечения и продолжительного их приема. Суппозитории применяли ректально на ночь перед сном в течение 10-15 дней в зависимости от степени тяжести заболевания. Контрольная группа состояла из 10 аналогичных больных, которым назначалось традиционное лечение.
Эффективность лечения заявляемыми суппозиториями оценивали на основании динамики жалоб больных, общеклинического исследования крови и мочи, биохимического изучения крови, коагулограммы крови до и после окончания лечения. Степень брюшного давления при мочеиспускании и характер струи мочи выражали в баллах от 1 до 5 (1 -норма, 5 - наибольшие изменения показателя). Определяли максимальную и среднюю скорости и время мочеиспускания, время достижения максимальной скорости мочевыделения, оценивали флуорометрический индекс. Наряду с вышеуказанными исследованиями производили пальпаторную оценку предстательной железы, лабораторное исследование ее секрета, более углубленное изучение состояния копулятивной функции. Проводили также ультразвуковое исследование предстательной железы. Основное внимание при оценке результатов лечения хронического простатита было уделено клиническим критериям. По окончании лечения болевые ощущения полностью исчезали у 72,4% и значительно уменьшались у 23,7% больных, предъявляющих соответствующие жалобы. Из числа больных, страдающих нарушением половой функции, 52,6% указали на полное ее восстановление и 43,7% отметили улучшение. Положительное действие суппозиториев проявлялось как относительно улучшения качества эрекции, так и усиления оргазма и ликвидации его болезненности. Отмечалось также увеличение продолжительности полового акта. К концу лечения 50,6% больных сообщили о восстановлении либидо.
Поллакиурия (учащение мочеиспускания) полностью перестала беспокоить 85,4% больных. Исчезла потребность ночного мочеиспускания. Странгурия (затрудненное мочеиспускание) перестала беспокоить 82,5%о больных, 22,9% отметили заметное усиление струи мочи и облегчение акта мочеиспускания.
Урофлуограммы, записанные после лечения у больных хроническим простатитом I и II стадии, показали восстановление основных параметров мочеиспускания до нормальных значений. При III стадии болезни этому препятствовало снижение эластичности шейки мочевого пузыря из-за склеротических изменений ткани предстательной железы, но и у них наблюдалось заметное усиление струи мочи. При пальпации предстательной железы через прямую кишку определялась тенденция к восстановлению ее размеров и консистенции после лечения заявляемыми суппозиториями. При этом исчезали участки уплотнения, а само исследование становилось безболезненным. Наблюдавшееся уменьшение размеров предстательной железы, расцениваемое как результат уменьшения отека межуточной ткани и свидетельствующее о ликвидации активности воспалительного процесса в ней, подтверждалось и результатами ультразвуковой диагностики. Выполненные в динамике общеклинические и биохимические исследования крови не выявили каких-либо существенных отклонений от нормальных показателей. Побочного действия не наблюдалось.
Благодаря восстановлению функции предстательной железы под влиянием суппозиториев, наблюдалось улучшение свойств ее секрета. Это обеспечивало увеличение содержания подвижных сперматозоидов в эякуляте на 23,7%. Снижение активности воспалительного процесса подтверждалось уменьшением количества лейкоцитов в эякуляте, секрете предстательной железы и моче.
Одновременно наблюдалось уменьшение в исследуемом материале содержания клеток слущенного эпителия.
Пример 5. Эффективность применения суппозиториев у больных пожилого и старческого возраста с дизурическими расстройствами
В исследовании приняли участие 49 пациентов, страдающих нарушением мочеиспускания, в том числе 29 мужчин в возрасте от 68 до 82 лет' и 20 женщин в возрасте от 58 до 84 лет. Все пациенты пожилого и старческого возраста предъявляли жалобы на учащенное мочеиспускание до 10-20 раз в сутки, особенно с ночные часы (до 5 - 10 раз), что существенно снижало качество жизни пожилых людей и затрудняло их социальную адаптацию.
Эффективность лечения оценивали на основании динамики жалоб больных и показателей уродинамики. Определяли максимальную, среднюю скорость и время мочеиспускания, время достижения максимальной скорости мочевьщеления, оценивали урофлоуметрический индекс.
Больные методом рандомизации были разделены на 2 группы. В контрольную группу вошли 18 человек (11 мужчин, 7 женщин), которые получали общепринятое лечение, включавшее препараты спазмолитического (спазмекс, спазмол, спазмовералгин Нео) и холинолитического (детрузитол) действия.
Составившую основную группу 31 пациент (18 мужчин, 13 женщин) были разделены на 3 подгруппы в зависимости от степени выраженности нарушения мочеиспускания. Пациентам, отмечавшим наиболее выраженные дизурические расстройства в виде учащения мочеиспускания до 15-20 раз в сутки, особенно в ночные часы (до 10 раз), назначали суппозитории ректально утром и на ночь перед сном в течение 15 дней.
При средней степени выраженности дизурических расстройств (учащении мочеиспускания до 10 раз в день, в том числе до 5 раз в ночные часы) больные получали суппозитории ректально на ночь перед сном в течение 15 дней. Пациентам, отмечавшим умеренные нарушения мочеиспускания, выражавшиеся в учащении мочеиспускания в ночное время до 5 раз, применяли суппозитории ректально на ночь перед сном в течение 10-15 дней.
При сравнении показателей пациентов контрольной и основной групп выраженная положительная динамика отмечена в группе пациентов, получавших суппозитории. При оценке динамики субъективных показателей все пациенты, получавшие суппозитории, оценили свое состояние как «улучшенное». Поллакиурия (учащение мочеиспускания) полностью перестала беспокоить 76,5% больных основной группы, кроме того, у них также исчезла потребность ночного мочеиспускания. У 13,2% больных основной группы поллакиурия значительно уменьшилась до 7-8 раз в сутки, а потребность ночного мочеиспускания сократилась до 2-3 раз.
Показатели уро динамики у пациентов пожилого и старческого возраста с дизурическими расстройствами после применения фармацевтической композиции в форме суппозиториев представлены в таблице.
Таблица
Влияние суппозиториев на состояние уродинамики больных пожилого и старческого возраста с дизурическими расстройствами
Figure imgf000018_0001
* - Р<0,05 по сравнению с показателем до лечения;
# - Р<0, 05 по сравнению с показателем у пациентов контрольной группы.
Следует отметить, что у пациентов контрольной группы не наблюдалось положительной динамики функции мочевого пузыря, как по субъективным, так и по объективным показателям, несмотря на применение общепринятых средств.
У пациентов контрольной ipyrmbi, получавших общепринятую терапию, урофлоуметрический индекс практически не изменился после лечения.
В группе пациентов основной группы, получавших заявляемые суппозитории, урофлоуметрический индекс увеличился почти в 2 раза, что является подтверждением их положительного влияния на характер мочеиспускания.
Урофлоуграммы, записанные после лечения у больных пожилого и старческого возраста с умеренными дизурическими расстройствами, показали восстановление основных параметров мочеиспускания до нормальных значений под действием суппозиториев. У пациентов старческого возраста с выраженными проявлениями дизурических расстройств полной нормализации показателей мочеиспускания препятствовало возрастное снижение эластичности шейки мочевого пузыря, но, тем не менее, у этих пациентов, получавших суппозитории, наблюдалось заметное усиление струи мочи и сокращение потребности в дневном мочеиспускании до 7-8 раз, а в ночном - до 2-3 раз.
Приведенные данные свидетельствуют о терапевтической эффективности суппозиториев при применении ректально в течение 10-15 дней в зависимости от степени тяжести заболевания и целесообразности их использования в лечении пациентов с дизурическими расстройствами различного генеза с целью восстановления функциональной активности детрузорно-сфинктерной системы мочевого пузыря.
Пример 6. Эффективность применения суппозиториев для лечения урогенитальных расстройству женщин в пери- и постменопаузе
Лечение с применением суппозиториев проведено 24 женщинам в возрасте 46-55 лет с урогенитальными расстройствами в пери- и постменопаузе. Больные предъявляли жалобы на "приливы" жара к голове и верхней части туловища, гипергидроз, повышенную раздражительность, эмоциональную лабильность. Отмечались симптомы вагинальной атрофии (сухость и зуд во влагалище, диспареуния, рецидивирующие вагинальные выделения) и цистоуретральной атрофии (частые дневные (поллакиурия) и ночные (никтурия) мочеиспускания, цисталгия, императивные (неотложные) позывы к мочеиспусканию).
Заявляемые суппозитории применяли вагинально на ночь перед сном в течение 25-30 дней.
Установлено, что после применения суппозиториев у 83 % больных купировались субъективные проявления вагинальной (сухость и зуд во влагалище, диспареуния, кровоточивость и т. д.) и цистоуретральной атрофии (поллакиурия, никтурия, императивные позывы и т. д.). Указанные симптомы исчезали как в перименопаузальном, так и в постменопаузальном периодах. Индекс вагинального здоровья повышался у женщин до 4-5 баллов, значение зрелости вагинального эпителия возрастало до 57-79 % (появлялись промежуточные и поверхностные клетки), нормализовалась кольпоскопическая картина.
При стрессовом недержании мочи в перименопаузе на фоне монотерапии суппозиториями симптоматика полностью исчезала у 27 % женщин.
При других формах дизурических расстройств с самого начала применялось комбинированное лечение суппозитории и заместительная гормональная терапия, поведенческая терапия, М-холинолитики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). При подобном лечении хороший эффект достигался у 82 % больных: у пациенток в 2,5 раза снижалась частота дневных и ночных мочеиспусканий, в 93 % случаев купировалось императивное недержание мочи.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о нормализующем воздействии суппозиториев на структуры урогенитального тракта, заключающемся в улучшении трофики и пролиферации эпителия, а также нормализации сократительной активности детрузора вследствие улучшения его кровоснабжения.
Заявляемые суппозитории целесообразно применять с лечебно-профилактической целью в сочетании с любыми средствами симптоматической и патогенетической терапии, используемыми для лечения урогенитальных расстройств в пери- и постменопаузе.
Как показали проведенные исследования, заявляемая фармацевтическая композиция в форме суппозиториев оказалась эффективной не только при лечении заболеваний предстательной железы (как и смесь биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота), но и при других заболеваниях органов малого таза не только у мужчин, но и у женщин.
Промышленная применимость
Заявляемую фармацевтическую композицию может выпускать любое фармацевтическое предприятие, имеющее оборудование для производства суппозиториев.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы в форме суппозиториев, включающая биоактивное соединение и жировую основу, отличающаяся тем, что в качестве биоактивного соединения композиция содержит смесь аминокислот: глутаминовую кислоту, лизин, аланин, аргинин и глицин, - и дополнительно цинк в форме хлорида цинка при следующем соотношении компонентов в композиции в граммах на один суппозиорий массой 2,7 - 2,9 г:
глутаминовая кислота 0,050 - 0,500
лизин 0,025 - 0,250
аланин 0,025 - 0,250
аргинин 0,025 - 0,250
глицин 0,025 - 0,250
цинк 0,010 - 0,150
жировая основа остальное.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 10 - ЗО мкг селена в форме безводного селенита натрия.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 0,020 - 0,035 г натрия фумаровокислого.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/RU2011/000240 2010-06-03 2011-04-12 Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы Ceased WO2011152755A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11790065.4A EP2578206B1 (en) 2010-06-03 2011-04-12 Pharmaceutical composition for the treatment of disorders of the lower section of the urogenital system

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010123729 2010-06-03
RU2010123729/15A RU2428173C1 (ru) 2010-06-03 2010-06-03 Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011152755A1 true WO2011152755A1 (ru) 2011-12-08

Family

ID=44757483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000240 Ceased WO2011152755A1 (ru) 2010-06-03 2011-04-12 Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2578206B1 (ru)
RU (1) RU2428173C1 (ru)
WO (1) WO2011152755A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2538636C1 (ru) * 2013-06-21 2015-01-10 Государственное автономное научное учреждение Республики Башкортостан "Центр аграрных исследований" Средство с глютаминовой кислотой и экстрактом прополиса, обладающее ноотропной активностью
KR101470282B1 (ko) * 2013-10-01 2014-12-05 최원석 소금 및 당의 조합물을 유효성분으로 함유하는 질이완증 또는 질건조증 예방 및 치료용 약학 조성물 및 이의 용도

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4258037A (en) * 1976-12-02 1981-03-24 Sertog Societe D'etudes De Recherches De Travoux D'organisation Et De Gestion Therapeutic compounds for the treatment of uro-genital disorders
JPS6165822A (ja) * 1984-09-06 1986-04-04 Kao Corp 月経困難症治療用膣投与剤
RU2160114C1 (ru) 1999-10-06 2000-12-10 Государственное унитарное предприятие "Иммунопрепарат" Ректальное средство для лечения хронических простатитов
RU2000100301A (ru) 1997-07-04 2001-10-20 Риэл 2000 Лимитед Лекарственный продукт, содержащий иохимбин и аргинин, для лечения эректильной дисфункции
RU2264819C2 (ru) 2003-10-30 2005-11-27 ООО "РусГен" Фармацевтическая противогерпетическая композиция и способ получения лекарственной формы на ее основе
RU2004128635A (ru) 2004-09-27 2006-03-10 ООО "РусГен" (RU) Фармацевтическая противогерпетическая композиция
RU2304979C2 (ru) 2005-11-08 2007-08-27 Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" Средство для лечения заболеваний предстательной железы
RU2356535C2 (ru) * 2007-07-23 2009-05-27 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Суппозитории комбинированного действия для лечения инфекционных гинекологических заболеваний (варианты)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2438703C3 (de) * 1974-08-12 1980-02-21 Ernst Dr.Med. 4970 Bad Oeynhausen Lauven Verwendung einer Mischung bei der Rheumabehandlung
CA1337279C (en) * 1989-06-06 1995-10-10 Robert J. Borgman Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
DE69937564T2 (de) * 1998-08-03 2008-10-23 Ronald E. Sarasota Wheeler Prostata- formulierung
RU2342940C1 (ru) * 2007-03-26 2009-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "Фармацевтические технологии" Средство для лечения хронического простатита

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4258037A (en) * 1976-12-02 1981-03-24 Sertog Societe D'etudes De Recherches De Travoux D'organisation Et De Gestion Therapeutic compounds for the treatment of uro-genital disorders
JPS6165822A (ja) * 1984-09-06 1986-04-04 Kao Corp 月経困難症治療用膣投与剤
RU2000100301A (ru) 1997-07-04 2001-10-20 Риэл 2000 Лимитед Лекарственный продукт, содержащий иохимбин и аргинин, для лечения эректильной дисфункции
RU2160114C1 (ru) 1999-10-06 2000-12-10 Государственное унитарное предприятие "Иммунопрепарат" Ректальное средство для лечения хронических простатитов
RU2264819C2 (ru) 2003-10-30 2005-11-27 ООО "РусГен" Фармацевтическая противогерпетическая композиция и способ получения лекарственной формы на ее основе
RU2004128635A (ru) 2004-09-27 2006-03-10 ООО "РусГен" (RU) Фармацевтическая противогерпетическая композиция
RU2304979C2 (ru) 2005-11-08 2007-08-27 Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" Средство для лечения заболеваний предстательной железы
RU2356535C2 (ru) * 2007-07-23 2009-05-27 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Суппозитории комбинированного действия для лечения инфекционных гинекологических заболеваний (варианты)

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Fundamental of clinical nutrition. Course lectures for the European Association of Parenteral and Enteral Nutrition", 2003, M., ITELTEC, pages: 416
"Sports pharmacology and dietology", 2008, M. 000 I.D. WILLIAMS, pages: 256
APOLIKHIN O.I. ET AL.: "Znachenie preparatov selena i tsinka dlya organov mochepolovoy sistemi.", CONSILIUM MEDICUM, vol. 10, no. 4, 2008, pages 118 - 119, Retrieved from the Internet <URL:http://doctor-urolog.narod.ru/interesting/ sezn/sezn.htm> [retrieved on 20110714] *
FEINBLATT H. M. ET AL.: "Palliative Treatment of Benign Prostatic Hypertrophy.", THE JOURNAL OF THE MAINE MEDICAL ASSOCIATION, vol. 49, no. 3, March 1958 (1958-03-01), pages 99 - 101, Retrieved from the Internet <URL:http://www.prostex.com/feinblatt-bph-article> [retrieved on 20110819] *
GUIDE TO THE EXPERIMENTAL (PRECLINICAL) STUDY OF NOVEL PHARMACEUTICAL SUBSTANCES, 2005
KOCHETYGOV N.I.: "Blood substitutes after blood loss or shock", 1984, MEDITSINA, pages: 148
See also references of EP2578206A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2578206A4 (en) 2013-11-27
EP2578206B1 (en) 2015-12-09
RU2428173C1 (ru) 2011-09-10
EP2578206A1 (en) 2013-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2533458C2 (ru) Композиции, содежащие берберин или его аналоги для лечения кожных заболеваний, связанных с розацеа или с покраснением лица
EP3145515B1 (en) Formulations comprising cholate and/or chenodeoxycholate for non-surgical removal of a localized fat deposit
JP2002539243A (ja) 受精能を向上させるための組成物
CN107375910B (zh) PTHrP在制备治疗男性性腺功能低下综合征中的应用
WO2023206903A1 (zh) 活性化合物预防或治疗卵巢功能障碍性疾病的用途
JPS59227826A (ja) 局部投与のための抗アレルギ−活性を有する薬剤
Wang et al. Combination Therapy of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation and Electroacupuncture for the Repair of Intrauterine Adhesions in Rats: Mechanisms and Functional Recovery
RU2428173C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний нижнего отдела мочеполовой системы
RU2430733C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний предстательной железы (варианты)
CN103070999A (zh) 一种治疗早泄的药物组合物及其制备方法
CN104288167A (zh) 一种治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂及其制备方法
Silver et al. Livedo reticularis in Parkinson's disease patients treated with amantadine hydrochloride
CN102309438A (zh) 一种咪达唑仑药物组合物、其制备方法及用途
JP2010229101A (ja) 皮膚用組成物
Huang et al. Sildenafil citrate induces prostatic hyperplasia in BPH model rats and aged rats
TWI721259B (zh) 性早熟症的預防或改善用食品組合物及性早熟症的預防或治療用藥學組合物
RU2375064C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний урогенитальных органов
RU2562545C1 (ru) Гомеопатические суппозитории
RU2710015C1 (ru) Способ лечения генитоуринарного синдрома у женщин в менопаузе с помощью плацентарной терапии
EP1891960B1 (en) Pharmaceutical formula for treating skin disease
Wu et al. Coadministration of dextromethorphan during pregnancy and throughout lactation prevents morphine-induced hyperprolactinemia in female rats
RU2519226C1 (ru) Средство для профилактики и лечения андрологических заболеваний и способ его получения
CN107050393A (zh) 舒痹散结膏及其制备方法与应用
CN104274492B (zh) 一种治疗痔疮的药物组合物和辅料制得的糊剂、软膏剂
WO2022076804A1 (en) Multifunctional contraceptive gel compositions and related methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11790065

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011790065

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE