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WO2011016674A2 - 신규 유기 게르마늄 화합물 - Google Patents

신규 유기 게르마늄 화합물 Download PDF

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WO2011016674A2
WO2011016674A2 PCT/KR2010/005114 KR2010005114W WO2011016674A2 WO 2011016674 A2 WO2011016674 A2 WO 2011016674A2 KR 2010005114 W KR2010005114 W KR 2010005114W WO 2011016674 A2 WO2011016674 A2 WO 2011016674A2
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WO
WIPO (PCT)
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hydroxy
oxo
dihydrofuran
ethyl
cancer
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/KR2010/005114
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English (en)
French (fr)
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WO2011016674A3 (ko
Inventor
함승욱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Industry Academic Cooperation Foundation of Chung Ang University
Original Assignee
Industry Academic Cooperation Foundation of Chung Ang University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Industry Academic Cooperation Foundation of Chung Ang University filed Critical Industry Academic Cooperation Foundation of Chung Ang University
Publication of WO2011016674A2 publication Critical patent/WO2011016674A2/ko
Publication of WO2011016674A3 publication Critical patent/WO2011016674A3/ko
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/30—Germanium compounds
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers

Definitions

  • the present invention relates to novel organic germanium compounds.
  • Germanium Germanium, atomic number 32; atomic weight 72.59; melting point 937.4 ° C; boiling point 2830 ° C
  • Germanium is present in various forms of organic and inorganic substances in stones, rocks, plants and animals (1). It is contained about 7 ppm in the earth's crust and is a trace element found in the United States on the basis of 0.6-1.3 mg Ge / kg in soil and 0.004-0.6 mg Ge / L in water (2, 3).
  • Germanium compounds are largely classified into inorganic germanium compounds and organic germanium compounds. Generally, salts or oxides that lack germanium-carbon bonds are classified as inorganic germanium. Representative inorganic germanium, Ge02 (germanium dioxide) or germanium citrate lactate, has nephrotoxicity, causing acute renal failure and death (9–12). Toxicity of inorganic germanium is believed to be due to the accumulation of germanium in biological tissues (2, 13).
  • Organic germanium on the other hand, has a germanium-carbon bond, which is stable because the germanium is a group 14, such as carbon, and maintains a stable bond and does not easily break in vivo. Almost no (3, 9).
  • Ge-132 increases potentiated CD4 and CD8 cell function and NK cell activity, and induces the production of cytokines such as interferon interleukin-2.
  • cytokines such as interferon interleukin-2.
  • Ge-132 activates macrophages and T cells, particularly cytotoxic T cells and NK cells, and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) by induction of interferon gamma and peripheral mononuclear cells.
  • ADCC antibody-dependent cellular cytotoxicity
  • Ge-132 has high solubility in water due to its high molecular properties and does not completely remove the inorganic germanium Ge02 used as a semi-aquatic product in the purification process after synthesis. Problems have been reported (Hazard assessment of germanium supplements. Tao SH, Bolger PM. Regul. Toxicol. Pharmacol. 1997, 25 (3): 211-9.). Because of this, long-term use of Ge-132 is known to be toxic.
  • L-ascorbic acid which has a strong antioxidant activity, has been of interest as a substance for preventing and treating diseases caused by removing active oxygen in the living body (61).
  • L-ascorbic acid is known to have an ultraviolet (UV) blocking effect, an antioxidant effect, to improve skin wrinkles by promoting collagen formation, to improve pigmentation such as blemishes / freckles / black mushrooms, and to strengthen the immune system. That is, L-ascorbic acid has a strong UV protection against ultraviolet light, especially UV A and UV B (Darr D.
  • L-ascorbic acid promotes the synthesis of collagen, thereby improving skin gloss, improving skin color, reducing wrinkles, increasing elasticity, and inhibiting tyrosinase activity and melanin formation, which are important for melanin formation. Effect (US Pat. No. 4,983,382; Tomita, Y. et al., 1980, J. Invset. Dermatol-75 (5); 379-382).
  • L-ascorbic acid enhances the immune system (Nakamura, T. et al., 1997, J. Invest-Dermatol. 109: 2 24), aids phagocytosis of leukocytes, and leukocytes during infection.
  • ascorbic acid is poor in stability over time, and has high water solubility but low solubility in lipids, so that the amount of ascorbic acid that accumulates in the cells through the cell membrane of the skin is somewhat limited, resulting in satisfactory physiological activity by ascorbic acid. It wasn't.
  • the present inventors have made efforts to increase the solubility of germanium in water and to synthesize organic germanium compounds which are not toxic in vivo and can exert the original effects of germanium.
  • a novel organic germanium compound was synthesized by combining a functional group having high water solubility to germanium, and the new organic germanium compound exhibited an excellent interferon-gamma secretion inducing effect and antioxidant activity, resulting in anticancer and anti-cancer activity.
  • the present invention was completed by experimentally confirming that it can be usefully used for the purpose of inflammation, immune enhancement, and skin condition improvement.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for anticancer, anti-inflammatory, immune enhancing or skin condition improvement comprising the novel organic germanium compound.
  • the present invention provides an organic germanium compound represented by the following formula (1) or a salt thereof.
  • Ri, R 2 and 3 ⁇ 4 are the same as or different from each other, each independently a linear or branched alkyl group of dC 6 , a straight or branched alkenyl group of C 2 -C 6 , C 2 — C 6 Aryl group substituted with a straight or branched alkynyl group, aryl group, straight or branched chain alkyl group of CrC 6 , aryl group substituted with a straight or branched chain alkenyl group of C 2 -C 6 , c 2 -c an aryl group substituted with an alkynyl group of 6 straight-chain or branched-chain, and;
  • m is an integer from 0 to 10;
  • X is CO or CH 2 ;
  • Ge is germanium
  • linear or branched alkyl of CH ⁇ means a straight or branched chain saturated hydrocarbon of 1 to 6 carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, ⁇ -Propyl, isopropyl, isobutyl, ⁇ -butyl and t-butyl.
  • C 2 -C 6 straight or branched alkenyl group means a straight or branched chain unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms having at least one double bond, for example, ethenyl, propenyl , Isopropenyl, butenyl, isobutenyl, t-butenyl, n-pentenyl and n-nuxenyl.
  • C 2 -C 6 straight or branched alkynyl group means a straight or branched chain unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms having at least one triple bond, for example, ethynyl, propy Nil, 1-butynyl, 2-butynyl.
  • M is an integer of 0 to 10, preferably 0 to 6, more preferably 0 to 4, even more preferably 0 to 3, most preferably 2.
  • the functional group of 3 ⁇ 4 of Formula 1 serves to increase the water solubility of the organic germanium compound of the present invention.
  • the germanium L-ascorbic acid compound when 3 ⁇ 4 is L-ascorbic acid or a derivative thereof has an increased water solubility and a synergistic improvement in antioxidant activity.
  • the monosaccharide of R4 in the formula (1) is glucose (glucose), fructose (fructose), galactose (ganactose), mannose (mannose), xylose ( xylose) or ribose, most preferably glucose.
  • the alcohol of R4 in the general formula (1) is inositol.
  • the L- ascorbic acid derivative in which the hydroxyl group at the carbon position of the furan ring of the L-ascorbic acid of R4 in the formula (1) is protected is represented by the following Chemical Formulas 2a to 2d It is any one of the compound, More preferably, it is a compound of following formula (2a) or (2b).
  • R dC 6 is alkyl.
  • the formula (1) is a glucose, inosyl, L- ascorbic acid, L- ascorbic acid derivative of the formula 2a or 2b, or an amine derivative compound represented by the following formula to be.
  • the present invention relates to a salt of the organic germanium compound represented by Chemical Formula 1.
  • Salts of the compounds of the invention are preferably pharmaceutically acceptable acid addition salts or base addition salts.
  • Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention are non-toxic acid addition salts, for example chlorides, bromide, iodide, nitrates, sulfates, bisulfates, phosphates, acids Phosphate, acetate, lactate, citrate, acid citrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, sacrate, banjoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate
  • Pharmaceutically acceptable salts containing silver such as salts of nates, P-luluenesulfonates and pamoates [ie, 1, ⁇ -methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)] It may include forming, but is not limited thereto.
  • Chemical bases that may be used to prepare pharmaceutically acceptable base salts of the compounds of this invention include those that form non-toxic base salts with these compounds, including, for example, alkali metal cations (eg, potassium and Sodium) and alkaline earth metal cations (such as calcium and magnesium), ammonium or water-soluble amine addition salts such as N-methylglucamine— (meglumine), and lower alkanes to ammonium and other pharmaceuticals.
  • alkali metal cations eg, potassium and Sodium
  • alkaline earth metal cations such as calcium and magnesium
  • ammonium or water-soluble amine addition salts such as N-methylglucamine— (meglumine)
  • lower alkanes to ammonium and other pharmaceuticals such as basic salts of organic amines But not limited to those derived from pharmaceutically acceptable cations.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for use in the treatment or prophylaxis or immuno-enhancement of cancer or inflammatory diseases comprising an organic germanium compound of Formula 1 or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a cancer comprising administering a pharmaceutical composition comprising an organic germanium compound of formula 1 or a salt thereof as an active ingredient to a patient in need of treatment of cancer or inflammatory disease Or a method for treating an inflammatory disease.
  • the present invention provides a method for enhancing immunity comprising the step of administering a pharmaceutical composition comprising an organic germanium compound of Formula 1 or a salt thereof as an active ingredient to a patient in need of immuno-enhancement to provide.
  • the present invention comprises the step of administering a cosmetic composition comprising an organic germanium compound of formula 1 or a salt thereof as an active ingredient to a subject in need of skin condition improvement Provides a method for improving skin condition.
  • the present invention provides the use of the organic germanium compound of formula 1 or salts thereof for the treatment or prevention of cancer or inflammatory disease.
  • the present invention provides the use of an organic germanium compound of formula 1 or a salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer or inflammatory diseases.
  • the present invention provides the use of the organic germanium compound of Formula 1 or a salt thereof for immunostimulation.
  • the present invention provides the use of an organic germanium compound of formula (1) or a salt thereof for the manufacture of an medicament for immunopotentiation.
  • the present invention provides the use of an organic germanium compound of formula (1) or a salt thereof for the manufacture of a medicament or cosmetic for improving the skin condition.
  • the organic germanium compound of the present invention has increased water solubility and significantly increases the secretion of interferon-gamma in vivo and exhibits antioxidant activity, thereby improving anti-cancer, anti-inflammatory, immune enhancing, and skin condition improvement. This can be useful for.
  • the cancer to which the organic germanium compound can be applied is gastric cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, liver cancer, bronchial cancer, nasopharyngeal cancer, laryngeal cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, colon cancer, cervical cancer, brain cancer, prostate Cancer, bone cancer, skin cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer or ureter cancer, and more preferably can be applied to the treatment or prevention of liver cancer.
  • the inflammatory disease to which the compound of the present invention can be applied is hepatitis, atopic dermatitis or psoriasis.
  • the organic germanium compound of the present invention has an excellent effect of inducing the secretion of interferon gamma in vivo, and has an immune enhancing effect and an antiviral effect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound of formula 1 as an active ingredient.
  • Pharmaceutically acceptable carriers included in the pharmaceutical composition of the present invention are commonly used in the preparation, lactose, textose, sucrose, sorbbi, manny, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, Gelatin, silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyridone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil And the like, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a humectant, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent, a preservative, and the like.
  • a lubricant e.g., talc, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, a kaolin, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mannitol, mann
  • Suitable dosages of the pharmaceutical compositions of the present invention vary depending on factors such as formulation method, mode of administration, age, weight, sex, morbidity, food, time of administration, route of administration, rate of excretion and response sensitivity of the patient. Can be prescribed.
  • the oral dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.001-100 mg / kg body weight per day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally, and when administered parenterally, may be administered by intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, or the like.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention is determined according to the type of the disease to be applied.
  • transdermal administration is preferred when applied for the treatment of atopic dermatitis or psoriasis.
  • the concentration of the organic germanium compound in the composition of the present invention can be determined in consideration of the purpose of treatment, the condition of the patient, the period of time, etc., and is not limited to a specific range of concentration.
  • compositions of the present invention may be formulated in unit dosage form by formulating with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to methods which can be easily carried out by those skilled in the art. It can be made or prepared by incorporating into a multi-dose container.
  • the formulations may be in the form of solutions, suspensions or emulsions in oil or aqueous media, or may be in the form of solutions, powders, granules, tablets or capsules, and may further comprise dispersants or stabilizers.
  • the present invention provides a cosmetic composition for use in improving the skin condition comprising an organic germanium compound of formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the improvement of the skin condition is the improvement of atopic dermatitis, the improvement of psoriasis, the improvement of blotch, the improvement of skin wrinkles, the improvement of skin elasticity, or the whitening effect.
  • the organic germanium compound of the present invention has a strong antioxidant activity, in particular, the organic germanium compound in the form combined with L-ascorbic acid has a synergistic antioxidant activity, and by this antioxidant activity, wrinkle improvement of skin, improvement of elasticity, It has an improvement and whitening effect.
  • the skin condition improvement effect by the compound of the present invention can be explained by the sunscreen efficacy, collagen production promoting effect and the melanin formation inhibitory effect which is inherent in L- ascorbic acid.
  • Cosmetic compositions of the present invention may be prepared in any formulation commonly prepared in the art, for example, solutions, suspensions, emulsions, liquids Yeast, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleansing, oils, powder foundations, emulsion foundations, wax foundations, sprays, and the like, but is not limited thereto. More specifically, it may be prepared in the form of a flexible lotion, nutrition lotion, nutrition cream, massage cream, essence, eye cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, pack, spray or powder.
  • the carrier component is animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide. This can be used.
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used, in particular, in the case of a spray, additionally fluorofluorohydrocarbon, Propellant such as propane / butane or dimethyl ether.
  • a solvent, a solubilizing agent or an emulsifying agent is used as the carrier component, such as water, ethanol, isopropane, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propyl.
  • the carrier component such as water, ethanol, isopropane, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propyl.
  • suspensions such as water, liquid diluents such as ethanol or propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbide esters and polyoxyethylene sorbitan esters
  • microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, aga or tracant and the like can be used.
  • the carrier component may be aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyltaurate, sarcosinate, Fatty acid esters may be used for fatty acid amide ether sulfates, alkylamidobetaines, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, lanolin derivatives or ethoxylated glycerol.
  • ingredients included in the cosmetic composition of the present invention include ingredients commonly used in cosmetic compositions, for example, such as antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments and flavorings Adjuvants may be included.
  • the amount of the compound of the present invention in the cosmetic composition of the present invention is not particularly limited and is included in an amount sufficient to achieve the improvement effect of the skin condition.
  • the present invention provides a functional food composition for the treatment or prevention of cancer or inflammatory diseases, immune enhancement or skin condition improvement comprising the organic germanium compound of formula 1 as an active ingredient do.
  • the cancer is gastric cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, liver cancer, bronchial cancer, nasopharyngeal cancer, laryngeal cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, colon cancer, cervical cancer, brain cancer, prostate cancer, bone cancer, skin cancer, thyroid cancer Parathyroid cancer or ureter cancer, most preferably liver cancer.
  • the inflammatory disease is hepatitis, atopic dermatitis or psoriasis.
  • the improvement of the skin condition is the improvement of blemishes, the improvement of skin wrinkles, the improvement of skin elasticity, or the whitening.
  • Functional food compositions of the present invention include ingredients that are commonly added in the manufacture of food, and include, for example, proteins, carbohydrates, fats, nutrients and seasonings.
  • natural carbohydrates include monosaccharides (eg, glucose, fructose, etc.); Disaccharides (eg maltose, sucrose and the like); Fructose; Polysaccharides (eg, dextrins, cyclodextrins, etc.); And sugar alcohols (e.g., Xili, Sorbi, Eritri, etc.).
  • flavoring agent natural flavoring agents (e.g., taumartin, stevia extract, etc.) and synthetic flavoring agents (e.g., saccharin, aspartame, etc.) can be used.
  • natural flavoring agents e.g., taumartin, stevia extract, etc.
  • synthetic flavoring agents e.g., saccharin, aspartame, etc.
  • the efficacy and advantages of the novel organic germanium compound synthesized in the present invention are summarized as follows. i) significantly increasing the induction of interferon-gamma; ii) has a strong antioxidant effect.
  • the compound of L-ascorbic acid bound to germanium of the present invention is iii) because the ascorbic acid has a very high water solubility, the water solubility of the germanium-ascorbic acid compound is increased to increase the absorption in vivo, iv) into the body Easily excreted, reducing toxicity in vivo, V) synergistic antioxidant activity of germanium and L-ascorbic acid, vi) increased stability of L-ascorbic acid, vii) L-ascorbic acid Its own efficacy can be obtained, such as the effect of blocking the sun, promoting the collagen production and improving the skin condition through the inhibition of melanin formation, and immune enhancing effect.
  • the organic germanium compound of the present invention is effective in anti-cancer, anti-virus, anti-inflamation, immuno-enhancing use as well as potent antioxidant activity by interferon-gamma secretion inducing efficacy. It can be used to improve skin condition.
  • the novel organic germanium compound of the present invention has a high solubility in water due to the introduction of a functional group having water-soluble properties, thereby improving the intracellular absorption rate, thereby exerting the inherent efficacy of the organic germanium in the cells.
  • the organic germanium compound of the present invention induces interferon-gamma in vivo.
  • L-ascorbic acid-bonded compounds having both high water solubility and strong antioxidant activity have increased intracellular uptake and exhibit excellent antioxidant activity in cells, and L-ascorbate.
  • the effects of acid on the skin such as immune function enhancement effect, sunscreen effect, collagen production promotion and melanin formation inhibition effect can be obtained.
  • FIG. 1 is a chemical structural formula of a conventional organic germanium Ge-132 compound.
  • 2A and 2B are structural formulas of various organic germanium compounds conventionally synthesized.
  • Figure 3 shows the results of measuring IFN- ⁇ induction in mice treated with Ge-132 and Ge-OH.
  • Ge-132 (- ⁇ -) and Ge-OH (- ⁇ -) were administered orally at 12 hour intervals at a dose of lOOmg per kg of mouse.
  • IFN- ⁇ was induced by both Ge-132 and Ge_0H.
  • Figures 4a to 4c is the result of the measurement of antioxidant activeol in solution of the compound of the present invention using the DPPH assay.
  • Zinc chloride solution (22,7 g, 166.5 ⁇ l) in H0Ac-Ac20 (1: 5 volume ratio, 85 ml) was added to benzyl 2 3 in H0Ac-Ac20 (1: 5 volume ratio, 126 ml).
  • 4, 6-tetra-0-benzyl- ⁇ -D-glucopyrannoside (21 g, 33.3 mmol) solution was added via dropping funnel at 0 ° C. After stirring for 2 hours at room temperature, 500 ml of ice-water were added. The resulting white precipitate was filtered, washed with excess water and recrystallized from nucleic acid (hexane) to give the desired acetate (10 g, 53%).
  • 3- (triethylgeryl) propionic acid was prepared according to the following scheme.
  • the prepared 3— (triethylgeryl) propionic acid was used instead of 3- (trimethylgeryl) propionic acid.
  • [6 _ ((3- (triethylgeryl) propoxy) methyl) -tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetra (Compound 92)] was prepared.
  • Example 2 is phenylmagnesium bromide (Aldrich-Sigma), by the same method as in Example 2 [6-((3- (triphenyl Germanyl) propoxy) methyl) -tetrahydro-2H-pyran-2, 3, 4, 5-tetraol (Compound 94)].
  • Example 5 Synthesis of [6-((3- (tribenzylgeryl) propoxy) methyl) -tetrahydro-2H-pyran-2, 3,4, 5-tetraol (Compound 95)]
  • Example 6 [6 — ((3- (trivanzylgeryl) propoxy) methyl) -tetra by the same method as Example 2, except that RMgBr in Example 2 is benzyl magnesium bromide (Aldrich-Sigma) Hydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetra (compound 95)] was prepared.
  • Example 8 [N-((ls, 2R, 3S, 4r, 5R, 6S) -2,3,4,5,6-pentahydroxycyclonucleus) -3- (trivinylgeryl) propanamide (Compound 78)]
  • HBr (6.18 mL, 34.07 ⁇ l, 33 wt% in acetic acid) was added to L-ascorbic acid (5.0 g, 28.39 mmol) and added slowly at 50 ° C., followed by stirring for about 3 hours.
  • the starting material ascorbic acid derivative (8.32 g, 34.8 mo 1) was dissolved in 8 mL of distilled water, and sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) (7.38 g, 69.6 mmol) dissolved in 20 mL of distilled water was slowly added dropwise to the solution. 5 minutes later, sodium azide (NaN3) (3.39 g, 52.2 mmol) was added thereto, stirred at room temperature under nitrogen for 24 hours, and then 100 mL of cation exchange resin (Dowex 50, 100-200 mesh) was added to the reaction mixture, and then 1 hour. After vigorously stirring, the cation exchange resin was washed down with twice the volume of distilled water of the ion exchange resin.
  • the starting germanium derivative (0.57 g, 1.08 ⁇ l) was dissolved in anhydrous methanol (20 mL) and Pd (0H) 2 (0.06 g) was added at room temperature and stirred for 4 h under H2. Pd (0H) 2 was filtered from the reaction mixture, washed several times with methane, and concentrated to remove all solvents. This crude residue was recrystallized from ethyl acetate / nucleic acid (ethylacetate / hexane) to give the desired compound as a white solid (0.53 g, 85.4%).
  • triphenylgeryl propionic acid was prepared using phenylmagnesium bromide (Aldrich-Sigma) as the Grignard reaction product of Example 2, and 3- (triphenylgeryl) propionic acid prepared was 3- 2,5-dioxopyrrolidinyl 1-yl-by the same method as described in item 6-1 of Example 6, except that (trimethylgeryl) propionate was used as a reaction material. 3- (triphenylgeryl) propanoate was prepared.
  • tribenzylgeryl propionic acid was prepared using benzyl magnesium bromide (Aldrich-Sigma) as the Grignard reaction product of Example 2, and 3- (tribenzylgeryl) propionic acid was prepared. 2,5-dioxopyrrolidin-1-hexyl-3- (3) by the same method as the preparation method described in item 6-1 of Example 6, except that it was used as a reaction material instead of germanyl) propionic acid. Tribenzylgeryl) propanoate was prepared.
  • Ascorbic acid 1.5 g, 8.5 mmol was added to a solution of (trimethylgermylpropanoic acid) (3 g, 11.90 mmol), stirred for 2 days, and poured into about 100 g of ice. After adding and stirring 200 mL of ethyl acetate, the ethyl acetate layer was separated and washed with saturated brine solution (X 5). After drying under anhydrous magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the desired compound was obtained (1.446 g, 49%).
  • Ascorbic amine derivative (0.50 g, 2.9 ⁇ ol) ol made of (Chemiker-Zeitung 1985, 109, 19 g 202.) was dissolved in dry DMF (15 mL), and 5% Pd / C (0.03 g) was added to the mixture. ) was added and stirred at room temperature under H2 for 4 hours 30 minutes. The reaction mixture was filtered and washed several times with DMF, and then the solvent was removed under reduced pressure at 50 ° C to obtain the desired compound (1.77 g, 92.8%).
  • 3- (triethylgeryl) propionic acid was prepared using EtMgBr (Aldrich-Sigma) as the Grignard reaction product in the Grignard reaction product described in Example 2.
  • EtMgBr Aldrich-Sigma
  • 3- (triethylgeryl) propionic acid thus prepared as a reaction material by the same method as the preparation method described in item 1-2 of Example 1 3— (Triethylgeryl) -1-propane was prepared.
  • 3- (trivinylgermyl) propionic acid was prepared using vinylmagnesium bromide (Aldrich-Sigma) as the Grignard reaction product in the Grignard reaction system of Example 2.
  • 3- (trivinylgeryl) propionic acid thus prepared as a reaction material
  • 3- (trivinylgeryl) -1-propanol was prepared by the same method as described in item 1-2 of Example 1 above. Prepared. The same method as the preparation method described in Example 21, except that the thus prepared 3- (trivinylgeryl) -1-propanol was used in place of 3- (trimethylgeryl) propan-1-ol.
  • 3- (triphenylgeryl) propionic acid was prepared using phenylmagnesium bromide (Aldrich-Sigma) as the Grignard reaction product in the Grignard reaction product of Example 2.
  • 3- (triphenylgeryl) -1-propanol by the same method as described in item 1-2 of Example 1 using 3- (triphenylgeryl) propionic acid as a reactant was prepared.
  • 3- (tribenzylgeryl) propionol was prepared using benzyl magnesium bromide ⁇ ( ⁇ -3) as the Grignard reaction product in the Grignard reaction system of Example 2.
  • 3- (tribenzylgeryl) -1—propane was prepared by the same method as described in item 1-2 of Example 1 using 3- (tribenzylgeryl) propionic acid as a reaction material.
  • 3- (tribenzylgeryl) -1-propane thus prepared in place of 3- (trimethylgeryl) propan-1-ol.
  • Example 26 [(10—3,4-dihydroxy— 5-((S) -l—hydroxy-2— (3- (tribenzyl) by the same method as the preparation method described in Example 21 except for the use Germanyl) propylamino) ethyl) furan-2 (5H) -one (compound 30)]
  • Example 26 [(R) -5-((R) -1,2-dihydroxyethyl ) -4-hydroxy-3- (3- (trimethylgeryl) propoxy) furan-2 (5H) -one (compound 81)]
  • Ascorbic acid derivative (3.20 g, 10 ⁇ l) synthesized according to what is known from J. Med. Chem. 1988, 31, 793-798 was dissolved in acetone solvent (100 mL) and then potassium carbonate (K 2 C0 3 ) (2g, 14.7 ⁇ ol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • K 2 C0 3 potassium carbonate
  • Bromogermanium compound (2.50g, 10.7 ⁇ ol) was added to the reaction mixture, followed by reaction at room temperature for 24 hours, and then treated with 100 mL water. After extraction of the product with dichloromethane, the combined organic solvents were dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • 3- (triethylgeryl) propionic acid was prepared using EtMgBr ldrich—Sigma) as a Grignard reaction product in the Grignard reaction product described in Example 2.
  • 1-bromo-3- (triethylger) was prepared by the same method as the preparation method described in items 1 ′ 2 and 1-3 of Example 1, using 3- (triethylgeryl) propionic acid as a starting material.
  • Example 28 [(R) -5-((R) -l, 2-dihydroxyethyl) -4-hydroxy-3- (3- (trivinylgeryl) propoxy) furan-2 (5H ) -One (compound 83)]
  • 3- (trivinylgeryl) propinic acid was prepared using vinylmagnesium bromide (Aldrich—Sigma) as the Grignard reaction in the Grignard reaction of Example 2.
  • vinylmagnesium bromide Aldrich—Sigma
  • the prepared 3- (trivinylgeryl) propionic acid was used as a starting material 1 1bromo-3- (tree by the same method as described in the items 1-2 and 1-3 of Example 1 Vinylgeryl) propanol, and by using the same method as described in Example 26 except that 1-bromo-3 (trivinylgeryl) propane thus prepared was used as a germanium derivative.
  • triphenylgeryl propionic acid was prepared using phenylmagnesium bromide (Aldrich-Sigma) ol as the Grignard reaction product of Example 2 in the Grignard reaction product.
  • 1-Bromo-3- (tri) was prepared by the same method as described in item 1-2 and 1 to 3 of Example 1, using 3- (triphenylgeryl) propionic acid as a starting material.
  • Phenylgermyl) propane was prepared.
  • [(R) -5-((R)) was prepared by the same method as described in Example 26, except that 1-bromo-3- (triphenylgeryl) propane thus prepared was used as a germanium derivative.
  • 3- (tribenzylgeryl) propionic acid was prepared using phenylmagnesium bromide (Aldrich-Sigma) as the Grignard reaction product in the Grignard reaction product of Example 2.
  • phenylmagnesium bromide Aldrich-Sigma
  • the prepared 3- (tribenzylgeryl) propionic acid as a starting material 1—bromo-3- (tree) by the same method as described in items 1-2 and 1-3 of Example 1 above.
  • Benzylgeryl) propane, and 1-bro [(R) -5-((R) -l, 2ndyhydride) by the same method as the preparation method described in Example 26, except that Mo-3- (tribenzylgeryl) propane was used as the germanium derivative.
  • 3_ (triethylgeryl) propionic acid was prepared using EtMgBr (Aldrich-Sigma) as the Grignard reaction product. Except for using the prepared 3- (triethylgeryl) propionic acid as a reactant in place of 3- (trimethylgeryl) propionic acid in the same method as the preparation method described in item 6-1 of Example 6 2,5-dioxopyrrolidine- 1-yl- (triethylgeryl) propanoate, and 2,5-dioxopyridinyl 1-yl-3- (tri [(R) ⁇ 5- (00-1, 2-dihydroxyethyl) by the same method as the preparation method described in Example 31, except that ethylgeryl) propanoate was used as the germanium derivative.
  • 3- (triphenylgeryl) propionic acid was prepared using phenylmagnesium bromide (Aldrich-Sigma) as the Grignard reaction product in the Grignard reaction product of Example 2. Except for using the prepared 3- (triphenylgeryl) propionic acid as a semi-aungmul in place of 3— (trimethylgeryl) propionic acid in the same manner as in the preparation method described in item 6-1 of Example 6 2,5-dioxopyridin-l-yl-3- (triphenylgeryl) propanoate was prepared, and 2,5-dioxopyridine-l-yl-3- (tri [0 -5 '((R) -l, 2-dihydroxythoxyethyl)-by the same method as Preparation 3 ⁇ 4 described in Example 31, except that phenylgeryl) propanoate was used as the germanium derivative.
  • mice Seven-week-old ICR mice (Japan SIX, Inc. Inasa Production Facility) were used for experiments after stabilization for one week in a clean animal laboratory at Jeungang University School of Medicine. Female mice of 8-9 weeks old were used for the experiment, and all experiments were conducted in the clean animal laboratory. Clean animal laboratories were maintained at a temperature of 23 ⁇ 1 ° C and a humidity of 40-60% and continued to be ventilated with fresh air (14 times 18 times / hr).
  • the solution of the organic germanium compound dissolved in PBS was orally administered to mice at 100 mg / kg per mouse weight.
  • Methods for collecting blood from mice include collection from the tail vain, collection from the orbital blood vessels, and collection through cardiac puncture, but blood collection through cardiac puncture The method was chosen. In other methods, there was a limitation in drawing a large amount of blood from the mouse, so the whole blood of the mouse was drawn through cardiac puncture.
  • Blood samples obtained from the mice are coagulated to obtain serum.
  • Interferon-gamma analysis Interferon-gamma (IFN- ⁇ ) analysis was performed using the Quantikine kit (Mouse IFN- ⁇ assay) from R & D systems, and the analysis was performed according to the instructions in the product. Inject 50 ml of Assay Diluent RDl-21 (R & D systems, Quantikine, Mouse IFN- ⁇ ) in the middle of each we ll of the plate frame. Collected serum samples were placed in each well 50 ⁇ . Plate frame was mixed for 1 minute while tapping. The plate frame was covered with an adhesive strip provided with the kit, and then incubated for 2 hours at room temperature. After the solution of each well was completely removed and washed with wash buffer, this process was repeated four more times.
  • IFN- ⁇ Interferon-gamma
  • the organic germanium compound [6-((3- (trimethylgeryl) propoxy) methyl) —tetrahydro-2H-pyran-2, 3,4,5—Tetra (Compound 91, Ge- ⁇ )] measured the induction of IFN IF ⁇ from the serum of mice and compared it with the results of Ge-132 treatment.
  • IFN- ⁇ increased from 12 h to 24 h and 326.1 pg / ml at 24 h.
  • mice administered orally with Ge- ⁇ the induction of IFN- ⁇ at 324.6 pg / ml after 24 hours was similar to that of Ge-132.
  • Antioxidant activity of the organic germanium compound of the present invention was measured using DPPH (1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl).
  • the purple DPPH was measured using UV because it reacted with antioxidants and the color was changed and absorbance decreased at 517 nm.
  • Synthesized compounds were dissolved in ethane to a concentration of 5ppm, lOOuL was taken and mixed with DPPH solution (900yL) and incubated at 37 ° C for 30 minutes and the absorbance was measured at 517 nm.
  • Intracellular antioxidant activity of the organic germanium compound of the present invention was evaluated using DCF da (2 ', 7'-dichlorof luorescein diacetate).
  • DCF da can penetrate cells and does not have fluorescence by itself, but fluoresces through oxidation reaction.
  • Differentiated HaCaT cells were aliquoted into 24 well plates at a concentration of 4.0 ⁇ 10 4 cells / well and incubated for 24 hours.
  • Example 42 Determination of Anti-Inflammatory Activity of the Organic Germanium Compounds of the Present Invention
  • the anti-inflammatory activity of the organic germanium compounds of the present invention was evaluated by the following method. Document U. Invest. Dermatol. (2008) 128, 79—86), using a method induced by oxazolone-induced inflammation in rats Anti-inflammatory effect was measured. After 10% oxazolone was treated to the depressed female mouse area, 0.4% oxazolone was treated on the same site daily for 10 days to induce inflammation.
  • Sesqui oxide I. Chemistry and Anticancer Properties. Journal of alternative and complementary medicine (New York, N.Y.) (2004), 10 (2): 337-44.
  • Sublet Y. Subchronic oral toxicity (six months) of carboxyethylgermanium sesquioxide in rats. Applied Organometal lie Chemistry (1992), 6 (3): 267-272.
  • Suzuki, F. Suppression of tumor growth by peritoneal macrophages isolated from mice treated with carboxyethylgermanium sesquioxide (Ge-132). Japanese journal of cancer and chemotherapy

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염에 관한 것이다. [화학식 1] 상기 화학식 1에서, R1, R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C1-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알킬기, C2-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알케닐기, C2-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알키닐기, 아릴기, C1-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알킬기로 치환된 아릴기, C2-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알케닐기로 치환된 아릴기, C2-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알키닐기로 치환된 아릴기이고; R4는 단당류(monosaccharide), 알코올(alcohol), L-아스코르브산(L-ascorbic acid), L-아스코르브산의 푸란 고리 2번 탄소 위치의 히드록실기가 보호된 L-아스코르브산 유도체, 또는 이들의 아민 유도체이고; m은 0 내지 10의 정수이고; X는 CO 또는 CH2이고; Ge는 게르마늄이다. 본 발명의 신규 유기 게르마늄 화합물은 수용성이 현저히 향상되어 생체내로의 흡수가 용이하고 조직에서 축적되지 않아 체내에서 독성이 없고 게르마늄의 본래 효능을 충분히 발휘할 수 있다. 또한, L-아스코르브산이 결합된 화합물의 경우 강력한 항산화 활성을 나타낸다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
신규 유기 게르마늄 화합물 【기술 분야】
본 발명은 신규 유기 게르마늄 화합물에 관한 것이다.
【배경 기술】
거 1르마늄 (Germanium, atomic number 32； atomic weight 72.59; melting point 937.4°C; boiling point 2830 °C)은 유기물이나 무기물의 다 양한 형태로 돌과 홁， 식물과 동물에 존재한다 (1). 지각에 대략 7 ppm 정 도 포함되어 있고， 미국 기준으로 흙에서는 0.6-1.3 mg Ge/kg, 물에서는 0.004-0.6 mg Ge/L이 발견되는 미량 원소 (trace element)이다 (2， 3).
게르마늄 화합물은 크게 무기 게르마늄 화합물 (inorganic germanium compound)과 유기 게르마늄 화합물 (organic germanium compound)로 분류한 다ᅳ 일반적으로 게르마늄 -탄소 결합이 부족한 염이나 산화물들을 무기 게 르마늄으로 분류한다. 대표적인 무기 게르마늄인 Ge02 (germanium dioxide)나 게르마늄 시트레이트 락테이트 (germanium citrate lactate)는 신장독성 (nephrotoxicity)을 가지고 있어 급성 신부전증을 일으켜 죽음에 이르게도 한다 (9— 12). 무기 게르마늄의 독성은 게르마늄이 생체 조직에 축 적되는 것이 원인이라고 여겨지고 있다 (2， 13).
이와는 다르게 유기 게르마늄은 게르마늄 -탄소 결합을 가지고 있는데， 이 결합은 게르마늄이 탄소와 같은 14 족이기 때문에 안정적인 결합상태를 유지하고 생체내에서도 쉽게 결합이 깨지지 않으며, 생체 조직에 쌓이지 않 고 쉽게 배출되어 독성이 거의 없다 (3， 9).
1980 년대에는 유기 게르마늄 화합물이 항암효과와 면역조절 기능을 가진다는 많은 연구 결과들이 나오면서 (15-18)， 암과 AIDS 의 진행을 막고 암세포를 죽일 수 있는 항암효과를 가진 면역강화제로써 알려지게 되었다 (1-3, 14, 19). 유기 게르마늄 화합물들은 1950 년대 처음으로 러시아의 Mironov 에 의해서 다양하게 합성되기 시작했고， 1966 년 bis (2- carboxyethylgermanium) sesqui oxide (03(GeCH2CH2C00H)2)를 합성했다 (20， 21). 그 바로 직후인 1967년, 같은 물질인 bis (2-carboxyethylgermanium) sesqui oxide, (03(GeCH2CH2C00H)2)가 일본 도코의 아사이 게르마늄 연구소 (Asai Germanium Research Institute)에서 합성되었고 (22, 23)， 이를 Ge— 132 라 명명하였다 (9) (도 1). 이 Ge— 132 화합물에 대한 화학적 구조와 물리 화학적 성질은 이미 보고되었다 (24-26). 이후 Ge-132에 대해 많은 연구들이 이루어져， Ge-132가 면역 강화 효능을 가지고 (25， 27), 인터페론 유도 (IFN induction), NK 세포 활성의 증가， 세포독성 대식세포 (cytotoxic macrophages)의 생성， 항암 효능 둥을 포함하는 다양한 생물학적 효능을 보 인다는 것을 밝혀왔다 (13, 25, 27-29).
Ge-132에 대한 계속적인 연구를 통해， Ge-132가 CD4, CD8 세포의 기 능과 NK 세포의 활성을 증가시키고， 인터페론 인터루킨— 2 와 같은 사이 토카인의 생성을 유도함으로써 강력한 면역강화 활성에 의해 항염효과， 항 바이러스효과， 항암효과 (16， 34, 35)를 나타낸다고 보고되었다. 특히 만성 B 형 간염 치료에도 효과적인 것으로 보고되었다 (36). 또한， Ge-132 은 인 터페론 감마의 유도에 의해 대식세포와 T 세포， 특히 세포독성 T 세포와 NK 세포， 항체 의존적 세포 독성 (ant i body-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 활성화시키고, 말초 단핵세포 (peripheral mononuclear cell)에 있 는 2 ' ， 5 ' -oligoadenylate synthetase 를 유도한다 (25， 36 ,38， 39) · 또한， 유기 게르마늄 Ge-132의 중요한 생리 활성 중 하나로서 항산화 효과도 있는 것으로 알려져 있다 (Protective role of germanium- 132 against paraquat - induced oxidative stress in the livers of senescence一 accelerated mice. Yang MK, Kim YG. J. Toxicol. Environ. Health A. 1999， 58(5) :289— 97). 이와 같은 Ge— 132 의 많은 유익한 생리활성 작용에도 불구하고 Ge- 132는 고분자화합물이라는 특성 때문에 물에 대한 용해도가 좋지 않으며 합 성 후 정제과정에서 반웅물로 쓰인 무기 게르마늄 Ge02 를 완벽하게 제거하 지 못하는 문제점이 보고 되었다 (Hazard assessment of germanium supplements. Tao SH, Bolger PM. Regul . Toxicol . Pharmacol . 1997， 25(3) :211-9.). 이 때문에 Ge-132 의 장기 복용하는 경우 신체독성이 있는 것으로 알려져 있다.
한편， 활성산소는 노화 (53), 암 (54)， 죽상동맥경화증 (55)， 뇌졸중
(56), 류머티스 관절염 (57)， 신경퇴화 (58), 염증성 질환 (59)， 당뇨병 (60) 등의 질병의 발명 및 진행과 매우 연관이 깊다. 따라서 강력한 항산 화능을 가진 L-아스코르브산 (L-ascorbic acid)는 생체 내부의 활성산소를 제거하여， 이로부터 야기되는 질병을 예방 치료하기 위한 물질로 관심올 받 아 왔다 (61). L-아스코르브산은 자외선 (UV) 차단 효과， 항산화 효과， 콜라 겐 형성 촉진을 통한 피부 주름 개선, 기미 /주근깨 /검버섯 등의 색소 침착 개선 효과， 면역체계 강화 등을 갖는 것으로 알려져 있다. 즉， L-아스코르 브산은 자외선， 특히 UV A 및 UV B에 대한 자외선 차단기능이 강하고 (Darr D. et al., 1996, Acta Derm. Venereol. (Strckh). 76: 264-268； Black, H. S. et al. , 1975, J. Invest . Dermatol. 65： 412-414； Darr, D. et al . , 1992， Brit. J. Dermat i 1. 127: 247-253； Murry, J. et al. , 1991, J. Invest . Dermatol . 96： 587), 전자를 받아들이는 능력이 우수하여 피부， 혈 액 및 기타 조직에서 화학적 오염， 흡연, 특히 자외선 (UV)에 의해 유발되는 활성산소종 (Reactive Oxygen Species, R0S)를 중화시키는 강력한 생체 항산 화제로서 작용한다. 또한, L-아스코르브산은 콜라겐의 합성을 촉진하여 피 부 광택， 피부색 개선, 주름 감소， 탄력을 증가시키고, 멜라닌 형성에 중요 한 티로시나아제 (tyrosinase) 활성과 멜라닌 형성을 억제하는 작용을 통해 우수한 미백 효과를 갖는다 (미국 특허 제 4，983，382호; Tomita, Y. et al. , 1980， J. Invset . Dermatol - 75(5)； 379-382) . 이밖에도， L-아스코르브산은 면역체계를 강화시키는 효과 (Nakamura, T. et al. , 1997, J. Invest - Dermatol. 109： 2으 24)와， 백혈구의 식균작용을 도와주고 감염이 전개되는 동안 백혈구 이동을 촉진시켜 감염을 억제하고 바이러스 증식 억제 물질인 인터페론의 생합성을 증가시키는 작용을 하여， 다양한 감염성 질환에 대한 생체 저항성을 상승시키는 역할도 하는 것으로 알려져 있으며， 생체내 엽산 대사 및 아미노산의 대사 과정에도 관여한다. 그러나, 아스코르브산은 경 시적 안정성이 떨어지고， 수용성은 높으나 지질에 대한 용해성이 낮아 피부 의 세포막을 통과하여 세포내에 축적되는 양이 다소 한정되어 있어, 아스코 르브산에 의한 생리활성이 만족할 만한 수준으로 달성되는 것은 아니었다 . 따라서 아스코르브산의 안정성을 개선시키기 위한 방법으로 아스코르브산의 2 번 및 3 번 탄소의 히드록실기를 인산화시키거나 에스테르 결합시키는 방 법이 개발되었고 , 지질에 대한 용해성을 증가시키기 위해 지방산으로 아실 화된 유도체 등이 제안되었다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용 이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명 의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명자들은 게르마늄의 물에 대한 용해도를 높이고, 생체내에서 독성이 없고 게르마늄이 가지는 본래의 효능을 잘 발휘할 수 있는 유기 게 르마늄 화합물올 합성하고자 연구 노력하였다. 그 결과， 게르마늄에 수용 성 특성이 높은 작용기를 결합시킨 신규 유기 게르마늄 화합물을 합성하였 고, 이 신규 유기 게르마늄 화합물이 매우 뛰어난 인터페론 -감마 ( interferon- γ ) 분비 유도 효과 및 항산화 활성을 나타내어 항암, 항염증， 면역증강， 및 피부상태 개선의 용도로 유용하게 사용될 수 있음을 실험적으 로 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서， 본 발명의 목적은 수용성 특성이 향상된 새로운 형태의 유기 게르마늄 화합물을 제공하는 것에 있다.
또한， 본 발명의 다른 목적은 상기 신규 유기 게르마늄 화합물을 포 함하는 항암， 항염증， 면역증강 또는 피부상태 개선 용도의 조성물을 제공 하는 것에 있다. 본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명， 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 설명된다. 【기술적 해결방법】
본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명 은 하기 화학식 1로 표시되는 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염을 제공 한다.
[화학식 1]
Figure imgf000007_0001
상기 화학식 1에서， Ri, R2 및 ¾는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 d-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알킬기 , C2-C6의 직쇄 또는 가지쇄 의 알케닐기， C2— C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알키닐기， 아릴기， CrC6의 직쇄 또는 가지쇄의 알킬기로 치환된 아릴기 , C2-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알케닐 기로 치환된 아릴기, c2-c6의 직쇄 또는 가지쇄의 알키닐기로 치환된 아릴기 이고; 는 단당류 (monosaccharide), 알코을 (alcohol ) , L-아스코르브산 (L一 ascorbic acid), L-아스코르브산의 푸란 고리 2 번 위치의 히드록실기가 보 호된 L-아스코르브산 유도체, 또는 이들의 아민 유도체이고; m은 0 내지 10 의 정수이고; X는 CO또는 CH2이고; Ge는 게르마늄이다.
본 발명의 화합물을 정의하는 화학식 1에서, 용어 "CH^의 직쇄 또 ^ 가지쇄의 알킬" 은 탄소수 1-6 의 직쇄 또는 가지쇄 포화 탄화수소를 의 미하며， 예를 들어， 메틸， 에틸， η-프로필， 이소프로필， 이소부틸， η-부틸 및 t-부틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "C2-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알케닐기" 은 최소 하나의 이중 결합을 갖는 탄소수 2—6 를 갖는 직쇄 또는 가지쇄의 불포화 탄화수소기를 의미하며， 예를 들어， 에테닐， 프로페닐， 이소프로페닐， 부테닐， 이소부테 닐， t—부테닐， n-펜테닐 및 n-핵세닐을 포함한다.
용어 "C2-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알키닐기" 는 최소 하나의 삼중 결합을 갖는 2-6의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 가지쇄의 불포화 탄화수소기를 의미하며， 예를 들어， 에티닐， 프로피닐, 1-부티닐， 2-부티닐을 포함한다. 상기 m은 0 내지 10의 정수이고， 바람직하게는 0 내지 6, 보다 바람 직하게는 0 내지 4, 보다 더 바람직하게는 0 내지 3， 가장 바람직하게는 2 이다.
본 발명에서 상기 화학식 1 의 ¾의 작용기는 본 발명의 유기 게르마 늄 화합물의 수용성을 증가시키는 작용을 한다. 특히, ¾가 L-아스코르브 산 또는 이의 유도체인 경우의 게르마늄 L-아스코르브산 화합물은 수용성이 증가되는 동시에 항산화 활성이 상승적으로 향상된다. 본 발명의 바람직한 구현예에 의하면， 상기 화학식 1에서의 R4의 단 당류 (monosaccharide)는 글루코오스 (glucose)， 프럭토오스 (fructose) , 갈락 토오스 (galactose), 만노오스 (mannose)， 자일로오스 (xylose) 또는 리보오스 (ribose)이고， 가장 바람직하게는 글루코오스이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 의하면, 상기 화학식 1 에서의 R4 의 알코을은 이노시를 (inositol)이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 의하면， 상기 화학식 1 에서의 R4 의 L-아스코르브산의 푸란 고리 2번 탄소 위치의 히드록실기가 보호된 L-아 스코르브산 유도체는 하기 화학식 2a 내지 2d 로 표시되는 화합물 중 어느 하나이고， 보다 바람직하게는 하기 화학식 2a 또는 2b의 화합물이다.
[ 학식 2a] [화학식 2b]
Figure imgf000008_0001
[화학식 2c] [화학식 2d]
Figure imgf000008_0002
단， 상기 화학식 2d에서 R= d-C6의 알킬이다.
본 발명의 화합물에서 L-아스코르브산에 보호기를 도입함으로써 L-아 스코르브산의 안정성을 향상시켜 항산화 활성을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 구현예에 의하면， 상기 화학식 1 에서의 는 글루코오스， 이노시를, L—아스코르브산， 상기 화학식 2a 또는 화학식 2b 의 L—아스코르브산 유도체， 또는 하기 화학식으로 표시되는 아민 유도체 화 합물이다.
Figure imgf000009_0001
본 발명의 특정의 구체예는 하기 화합물들로부터 선택된 화합물이다:
N-((S)-2-( (R)-3， 4-디히드록시 -5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2- 히드록시에틸 )-3- (트리메틸게르밀)프로판아미드;
N-((S)-2-((R)-3， 4-디히드록시 -5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2- 히드록시에틸 )-3ᅳ (트리에틸게르밀)프로판아미드;
N-((S)-2-( (R)-3，4-디히드록시 -5ᅳ옥소 -2 , 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2- 히드록시에틸 )-3- (트리비닐게르밀)프로판아미드；
N-( (S)-2-( (R)-3， 4-디히드록시—5-옥소 -2 , 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2- 히드록시에틸 )-3— (트리페닐게르밀)프로판아미드;
N-((S)-2-( (R)— 3 , 4-디히드록시 -5-옥소 -2 , 5-디하이드로푸란 -2—일 )-2- 히드록시에틸 )—3- (트리벤질게르밀)프로판아미드;
(R)-4ᅳ히드록시ᅳ 5-((S)-l-히드록시 -2ᅳ (3- (트리메틸게르밀)프로판아미 도)에틸) -2-옥소 -2, 5—디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5— ( (S)ᅳ 1-히드록시 -2-(3- (트리에틸게르밀)프로판아미 도)에틸) -2ᅳ옥소 -2, 5ᅳ디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)_l-히드록시 -2-(3- (트리비닐게르밀)프로판아미 도)에틸) -2-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l_히드록시—2-(3- (트리페닐게르밀)프로판아미 도)에틸) -2ᅳ옥소 -2,5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)_l-히드톡시— 2-(3- (트리벤질게르밀)프로판아미 도)에틸) -2-옥소 -2,5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트; (R)-4—히드록시 -5_( (S)-l-히드록시 -2-(3- (트리메틸게르밀)프로판아미 도)에틸)—2-옥소 -2, 5-디하이드로푸란 -3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-( (S)-l-히드록시 _2-(3(트리에틸게르밀)프로판아미 도)에틸) -2-옥소 -2，5-디하이드로푸란 -3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)_l-히드록시ᅳ 2-(3- (트리비닐게르밀)프로판아미 도)에틸) -2-옥소 -2 ,5-디하이드로푸란ᅳ 3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)— 4-히드록시 -5-((S)— 1-히드록시ᅳ2-(3- (트리페닐게르밀)프로판아미 도)에틸) -2—옥소 -2，5-디하이드로푸란— 3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)— 4-히드록시ᅳ 5-((S)-l_히드록시ᅳ 2-(3- (트리벤질게르밀)프로판아미 도)에틸) -2—옥소 -2,5-디하이드로푸란 -3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
N-((S)-2-( (R)-4-( tert-부틸디메틸실릴옥시 )ᅳ3-히드록시 -5-옥소 -2 , 5- 디하이드로푸란 -2-일) -2-히드록시에틸 )-3- (트리메틸게르밀)프로판아미드；
N-( (S)-2-( (R)-4-( tert—부틸디메틸실릴옥시 )-3ᅳ히드록시—5-옥소 -2， 5- 디하이드로푸란 -2-일 )—2-히드록시에틸 )-3- (트리에틸게르밀)프로판아미드； N-( (S)-2-( (R)-4-( ter t-부틸디메틸실릴옥시 )-3_히드록시 -5-옥소— 2， 5- 디하이드로푸란 -2-일 )-2-히드록시에틸 )-3ᅳ (트리비닐게르밀)프로판아미드；
N-( (S)-2-( (R)ᅳ 4-( ter t-부틸디메틸실릴옥시 )-3-히드록시 -5-옥소 -2 , 5- 디하이드로푸란— 2-일 )-2-히드록시에틸 )-3- (트리페닐게르밀)프로판아미드；
N-((S)-2-((R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시 )— 3-히드록시 -5-옥소 -2,5- 디하이드로푸란 -2-일 )-2-히드록시에틸 )-3- (트리벤질게르밀)프로판아미드；
N-( (S)-2-히드록시 -2— ( (R)-3-히드록시 -5-옥소 -4-( (3R , 4S , 5S， 6R)- 3， 4， 5-트리히드록시—6- (히드록시메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란ᅳ 2-일옥시 ) - 2, 5-디하이드로푸란 -2ᅳ일)에틸 )ᅳ3- (트리메틸게르밀)프로판아미드;
N-( (S)-2ᅳ히드록시ᅳ2-( (F0-3-히드록시 -5-옥소 -4-( (3R， 4S， 5S， 6R)- 3， 4， 5-트리히드록시 -6- (히드록시메틸) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시) - 2， 5-디하이드로푸란 -2-일)에틸) -3- (트리에틸게르밀)프로판아미드；
^((5)-2-히드록시-2-((10-3-히드록시-5-옥소-4-((31?，43，53,610- 3, 4 ,5-트리히드록시 -6- (히드록시메틸) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시) - 2 ,5-디하이드로푸란 -2-일)에틸) -3- (트리비닐게르밀)프로판아미드; N-((S)-2-히드록시 -2-((R)-3-히드록시 -5ᅳ옥소 -4-((3R，4S,5S,6R)- 3， 4， 5-트리히드록시 -6- (히드록시메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시 ) - 2 ,5-디하이드로푸란— 2-일)에틸) -3- (트리페닐게르밀)프로판아미드;
N-( (S)-2ᅳ히드록시 -2-( (R)-3-히드록시 -5-옥소 -4-( (3R,4S,5S,6R)- 3,4， 5-트리히드록시 -6- (히드록시메틸)—테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시) - 2, 5-디하이드로푸란 -2-일)에틸) -3— (트리벤질게르밀)프로판아미드;
(R)-3,4—디히드록시 -5-((S)_l-히드록시 -2-(3- (트리메틸게르밀)프로필 아미노)에틸)푸란 -2(5H)_온;
(R)-3,4-디히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리에틸게르밀)프로필 아미노)에틸)푸란 -2(5H)ᅳ온;
(R)-3,4-디히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리비닐게르밀)프로필 아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)-3,4-디히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리페닐게르밀)프로필 아미노)에틸)푸란 -2(5H)_온;
(R)-3,4-디히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리벤질게르밀)프로필 아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)— 4-히드록시 -5_((S)-1-히드록시 -2-(3- (트리메틸게르밀)프로필아미 노)에틸) -2-옥소 -2， 5—디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)— 1-히드록시 _2-(3- (트리에틸게르밀)프로필아미 노)에틸) -2-옥소 -2， 5-디하이드로푸란— 3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5— ((S)-l-히드록시 _2-(3— (트리비닐게르밀)프로필아미 노)에틸) -2-옥소 -2 ,5—디하이드로푸란 -3—일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)— 4-히드록시ᅳ 5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리페닐게르밀)프로필아미 노)에틸) -2-옥소 -2， 5-디하이드로푸란ᅳ 3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)— 4-히드록시 -5-((S)-l_히드톡시 -2-(3ᅳ (트리벤질게르밀)프로필아미 노)에틸) -2-옥소 -2，5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-( (S)-l-히드록시 _2-(3- (트리메틸게르밀 )프로필아미 노)에틸) -2-옥소 -2 ,5-디하이드로푸란 -3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)_l-히드록시 _2-(3- (트리에틸게르밀)프로필아미 노)에틸) -2-옥소 -2，5-디하이드로푸란 -3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트; (R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리비닐게르밀)프로필아口 노)에틸)ᅳ 2-옥소 -2， 5-디하이드로푸란— 3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-( (S)-l-히드록시 -2-(3- (트리페닐게르밀 )프로필아 노)에틸) -2-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리벤질게르밀)프로필아口ᅵ 노)에틸)—2-옥소 -2 ,5-디하이드로푸란 -3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
00-3-0^1"1：-부틸디메틸실릴옥시)-4-히드록시-5-((5)—1-히드록시-2- (3- (트리메틸게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)— 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시 )-4—히드록시 -5-((S)_l-히드록시 -2- (3ᅳ (트리에틸게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시 )-4-히드록시— 5-((S)-l-히드록시 -2- (3- (트리비닐게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)— 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시 )-4-히드록시 -5ᅳ ((S)-l-히드록시 -2— (3- (트리페닐게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)— 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시 )-4-히드록시— 5-((S)_l-히드록시 -2-
(3ᅳ (트리벤질게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l_히드록시 _2-(3- (트리메틸게르밀)프로필아미 노)에틸)ᅳ3-((31?,43，55,610-3，4,5ᅳ트리히드록시-6-(히드록시메틸)—테트라히 드로 -2H-피란 -2-일옥시)푸란 -2(5H)ᅳ온;
(R)-4-히드록시 -5-( (S)-l-히드록시 -2-(3- (트리에틸게르밀)프로필아미 노)에틸)-3-((3 ，43,53，6 -3，4，5-트리히드록시—6—(히드록시메틸)-테트라히 드로 -2Hᅳ피란 -2-일옥시)푸란 -2(5H)-온;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 _2-(3- (트리비날게르밀)프로필아미 노)에틸)—3—((31?，45，55，6^-3,4，5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)ᅳ테트라히 드로 -2H-피란ᅳ 2-일옥시)푸란 -2(5H)-온;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리페닐게르밀)프로필아미 노)에틸) -3-((3R,4S,5S,6R)— 3，4，5ᅳ트리히드록시 -6- (히드록시메틸) -테트라히 드로 -2H-피란ᅳ 2-일옥시)푸란 -2(5H)-온;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리벤질게르밀)프로필아미 노)에틸)-3-((3! 43，55，610-3,4，5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-테트라히 드로 -2H-피란 -2-일옥시)푸란 -2(5H)-온; (S)-2-((R)-3 , 4-디히드록시 -5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2-히드 록시에틸 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-((R)-3， 4-디히드록시 -5-옥소 -2， 5-디하이드로푸 ¾_2-일) -2-히드 록시에틸 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-( (R)-3, 4-디히드록시 -5—옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2ᅳ일 )-2-히드 록시에틸 3ᅳ (트리비닐게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-((R)-3 , 4-디히드록시 -5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란ᅳ 2-일)— 2-히드 록시에틸 3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트;
(S)_2-( (R)-3 ,4—디히드록시 -5-옥소 -2 , 5—디하이드로푸란ᅳ2-일 )-2-히드 록시에틸 3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-히드록시 -2-( (R)-3-히드록시 -5—옥소— 4- (포스포노옥시 )-2， 5-디 하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-히드록시 -2-( (R)-3_히드록시 -5-옥소 -4— (포스포노옥시 )-2 , 5-디 하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트;
(S)_2-히드록시 -2-( (R)-3-히드록시 -5-옥소 -4- (포스포노옥시 )-2， 5—디 하이드로푸란ᅳ 2-일)에틸 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트；
(S)-2-히드록시 -2-( (R)-3ᅳ히드록시ᅳ5-옥소 -4- (포스포노옥시 )-2 , 5ᅳ디 하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-히드록시 -2— ((R)-3—히드록시 -5-옥소— 4- (포스포노옥시) -2， 5-디 하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-히드록시 -2-( (R)-3-히드록시 -4- (히드록시 (메록시 )포스포릴옥 시 )-5—옥소 -2， 5—디하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리메틸게르밀 )프로파노에이 트；
(S)-2ᅳ히드록시 -2-((R)-3—히드록시 -4- (히드록시 (메톡시)포스포릴옥 시) -5-옥소 -2, 5-디하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이 트；
(S)-2—히드록시 -2-( (R)— 3-히드록시 -4- (히드록시 (메톡시 )포스포릴옥 시 )—5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )에틸 3- (트리비닐게르밀 )프로파노에이 (S)-2-히드록시 -2-((R)-3-히드록시 -4- (히드록시 (메특시)포스포릴옥 시 )-5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리페닐게르밀)프로파노에 0 트；
(S)-2-히드록시 -2-((R)-3-히드록시 -4- (히드록시 (메톡시)포스포릴옥 시 ) -5-옥소— 2, 5-디하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리벤질게르밀)프로파노에。 트；
(S)-2-((R)-4-(tert_부틸디메틸실릴옥시 )-3-히드록시 -5-옥소 -2，5-디 하이드로푸란 -2-일) -2-히드록시에틸 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-((R)-4-(tert_부틸디메틸실릴옥시 )-3-히드록시 -5-옥소— 2，5-디 하이드로푸란 -2—일) -2-히드록시에틸 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-( (R)-4-( ter t-부틸디메틸실릴옥시 )—3-히드록시 -5-옥소 -2 ' 5—디 하이드로푸란 -2-일) -2-히드록시에틸 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트;
(3)-2-(00-4-0^ —부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시-5-옥소-2,5-디 하이드로푸란 -2-일 )-2ᅳ히드록시에틸 3- (트리페닐게르밀 )프로파노에이트； (3)ᅳ2-(0 —4-(^1^-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시ᅳ5-옥소-2,5一디 하이드로푸란 -2ᅳ일 )—2-히드록시에틸 3— (트리벤질게르밀)프로파노에이트；
(S)_2-히드록시 -2— ((R)-3-히드록시 -5-옥소 -4— ((3R，4S，5S，6R)-3，4，5- 트리히드록시-6—(히드록시메틸)-테트라히드로 -2H-피란 -2—일옥시 )ᅳ2， 5-디하 이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2—히드록시 -2-( (R)ᅳ 3-히드록시 -5-옥소 -4-( (3R , 4S， 5S， 6R)— 3 ,4,5- 트리히드록시 -6— (히드록시메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란 -2—일옥시 )—2， 5-디하 이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리에틸게르밀 )프로파노에이트;
(S)-2—히드록시 -2-( (R)— 3-히드록시 -5ᅳ옥소— 4-( (3R, 4S， 5S , 6R)-3 ,4,5- 트리히드록시 -6— (히드록시메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시 )-2， 5-디하 이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트;
(S)-2—히드록시 -2-( (R)— 3-히드톡시 -5-옥소 -4-( (3R.4S， 5S , 6R)-3 ,4,5- 트리히드록시 -6- (히드록시메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시 )-2， 5—디하 이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트;
(S)— 2-히드록시 -2-( (R)-3-히드록시 -5-옥소— 4-( (3R , 4S， 5S， 6R)-3， 4， 5- 트리히드록시 -6- (히드록시메틸；卜테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시 )-2， 5-디하 이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트; TKR2010/005114
13
^((13，21?，33，41"，5{?，63)-2，3,4,5，6-펜타히드록시시클로핵실)—3ᅳ(트리 메틸게르밀)프로판아미드;
^((13，21^33,41"，51^，63)-2,3，4,5,6-펜타히드록시시클로핵실) _3ᅳ (트리 에틸게르밀)프로판아미드;
^((13，21?，33，41",51^63)-2,3，4,5，6-펜타히드록시시클로핵실)ᅳ3-(트리 비닐게르밀)프로판아미드;
^((13，21?,33，41"，51^63)-2,3,4，5,6-펜타히드록시시클로핵실)-3-(트리 페닐게르밀)프로판아미드;
N-((ls,2R,3S,4r,5R,6S)-2,3,4,5,6—펜타히드록시시클로핵실) -3ᅳ (트리 벤질게르밀)프로판아미드;
(R)-5-((R)-l， 2-디히드록시에틸) -4-히드록 -3-(3- (트리메틸게르밀) 프로폭시)푸란ᅳ 2(5H)ᅳ은;
(R)-5-((R)-l， 2—디히드록시에틸 )ᅳ4-히드록入' -3ᅳ(3- (트리에틸게르밀) 프로폭시)푸란— 2(5H)-온;
(R)-5-( (R)-l， 2-디히드록시에틸 )-4-히드록入ᅳ -3-(3- (트리비닐게르밀) 프로폭시)푸란 -2(5H)-온;
(R)-5-( (R)-l , 2-디히드록시에틸) -4ᅳ히드록入ᅵ— 3-(3- (트리페닐게르밀) 프로폭시)푸란 -2(5Η)-은;
(R)-5-((R)-l， 2—디히드록시에틸 )-4ᅳ히드록 ^— 3-(3- (트리벤질게르밀) 프로폭시)푸란 -2(5H)-온;
(R)-5-((R)-l , 2-디히드록시에틸)— 4-히드록시 -2—옥소 -2 ,5-디하이드로 푸란ᅳ 3-일 3— (트리메틸게르밀)프로파노에이트;
(R)-5-( (R)-l， 2-디히드록시에틸 )-4-히드록시 -2-옥소ᅳ 2， 5-디하이드로 푸란— 3-일 3— (트리에틸게르밀)프로파노에이트;
(R)-5-( (R)-l， 2—디히드록시에틸) -4-히드록시 -2-옥소ᅳ 2， 5—디하이드로 푸란 -3-일 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트;
(R)-5-( (R)-l， 2ᅳ디히드록시에틸 )-4-히드록시 -2-옥소 -2 ,5-디하이드로 푸란 -3-일 3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트;
(R)-5-((R)-l， 2—디히드록시에틸) -4-히드록시 -2-옥소— 2 ,5-디하이드로 푸란 -3-일 3— (트리벤질게르밀)프로파노에이트; 6-((3- (트리메틸게르밀)프로폭시)메틸) -테트라히드로 -2H-피란ᅳ 2，3，4，5ᅳ테트라을;
6-( (3- (트리에틸게르밀 )프로폭시 )메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란- 2，3，4，5-테트라을;
6-( (3- (트리비닐게르밀 )프로폭시 )메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란-
2，3，4，5-테트라을;
6-((3- (트리페닐게르밀)프로폭시)메틸) -테트라히드로 -2H-피란— 2，3，4，5-테트라을;
6-((3- (트리벤질게르밀)프로폭시)메틸) -테트라히드로 -2H-피란- 2，3，4，5—테트라올.
본 발명의 유기 게르마늄 화합물의 구체적인 제조방법은 하기 실시예 에 상세히 기재되어 있다.
또한， 본 발명은 상기 화학식 1 의 유기 게르마늄 화합물의 염에 관 한 것이다. 본 발명 화합물의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 염기부가염이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하기 위 해 사용될 수 있는 산은 비독성 산부가염， 예를 들어 클로라이드, 브로마이 드， 요오다이드， 니트레이트, 설페이트, 비설페이트， 포스페이트， 산 포스 페이트， 아세테이트， 락테이트, 시트레이트， 산 시트레이트， 타르트레이트， 비타르트레이트， 석시네이트, 말리에이트， 푸마레이트， 글루코네이트， 사카 레이트， 밴조에이트， 메탄설포네이트， 에탄설포네이트， 벤젠설포네이트, P- 를루엔설포네이트 및 파모에이트 [즉， 1, Γ-메틸렌 -비스 -(2-하이드록시 -3- 나프토에이트)]의 염과 같이 약물학적으로 허용되는 음이은을 함유하는 염 을 형성하는 것을 들 수 있으나， 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 화학적 염기는 이들 화합물과 비독성의 염기염을 형성하는 것을 들 수 있으며， 예를 들어， 알칼리 금속 양이온 (예컨대， 칼륨 및 나트 륨) 및 알칼리 토금속양이온 (예컨대， 칼슘 및 마그네슘)， 암모늄 또는 수 용성 아민 부가염, 예를 들어, N-메틸글루카민—(메글루민)， 및 저급 알칸을 암모늄 및 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 유기 아민의 염기염과 같은 약물학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도되는 것을 포함하나， 이에 한정 되지 않는다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면， 본 발명은 화학식 1 의 유기 게르 마늄 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증성 질환 의 치료 또는 예방 또는 면역증강 용도의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면， 본 발명은 화학식 1 의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 을 암 또는 염증성 질환의 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면， 본 발명은 화학식 1 의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염올 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 을 면역증강이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 면역을 증강시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면， 본 발명은 화학식 1 의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 화장품학적 조성 물을 피부상태개선이 필요한 대상 (subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 피부상태를 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면， 본 발명은 암 또는 염증성 질 환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 1의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면， 본 발명은 암 또는 염증성 질 환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 1 의 유기 게르마늄 화합 물 또는 이들의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 면역증강올 위한 화 학식 1의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면， 본 발명은 면역증강용 의약의 제조를 위한 화학식 1 의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염의 용도를 제 공한다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면， 본 발명은 피부상태의 개선용 의약 또는 화장품의 제조를 위한 화학식 1 의 유기 게르마늄 화합물 또는 이 들의 염의 용도를 제공한다. 본 발명의 유기 게르마늄 화합물은 수용성 특성이 증가되어 생체내에 서 인터페론 -감마 (interferon- γ )의 분비를 현저히 증가시키고， 항산화 활 성을 나타냄으로써, 항암, 항염증， 면역증강, 피부상태 개선의 용도에 유용 하게 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면， 유기 게르마늄 화합물이 적용 될 수 있는 암은 위암， 폐암， 유방암, 난소암， 간암， 기관지암， 비인두암， 후두암， 췌장암, 방광암， 결장암， 자궁경부암， 뇌암， 전립선암, 골암， 피부 암， 갑상선암， 부갑상선암 또는 요관암이며, 보다 바람직하게는 간암의 치 료 또는 예방에 적용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명의 화합물이 적용될 수 있는 염증성 질환은 간염, 아토피피부염 또는 건선이다.
또한, 본 발명의 유기 게르마늄 화합물은 생체내에서 인터페론 감마 의 분비 유도효과가 뛰어나， 면역증강 효과 및 항바이러스 효과를 갖는다. 본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분인 화학식 1 의 화합물 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체 는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 텍스트로스， 수크로스， 솔비를， 만니를, 전분， 아카시아 고무， 인산 칼슘， 알기네이트 , 젤라틴， 규 산 칼슴, 미세결정성 셀를로스， 폴리비닐피를리돈， 셀를로스， 물， 시럽, 메 틸 셀를로스 , 메틸히드록시벤조에이트， 프로필히드록시벤조에이트 , 활석， 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나， 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제， 향미제， 유화제， 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적 합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed. , 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법， 투여 방 식， 환자의 연령, 체중， 성， 병적 상태, 음식， 투여 시간， 투여 경로， 배설 속도 및 반응 감웅성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한 편， 본 발명의 약제학적 조성물의 경구 투여량은 바람직하게는 1 일 당 0.001-100 mg/kg(체중)이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고， 비경구로 투여되는 경우， 정맥내 주입， 피하 주입， 근육 주입， 복강 주입， 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 적용되는 질환의 종류에 따라， 투여 경 로가 결정되는 것이 바람직하다. 예컨대， 아토피피부염 또는 건선의 치료 용도로 적용되는 경우 경피 투여가 바람직하다.
본 발명의 조성물에서 유기 게르마늄 화합물의 농도는 치료 목적， 환 자의 상태， 필요기간 등을 고려하여 결정할 수 있으며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통 상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라， 약제학적으 로 허용되는 담체 및 /또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액， 현탁액 또는 유화액 형태이거나 액 스제, 분말제， 과립제, 정제 또는 캅샐제 형태일 수도 있으며， 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면， 본 발명은 화학식 1 의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 피부상태의 개선 용도의 화장품학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면， 상기 피부상태의 개선은 아토 피피부염의 개선， 건선의 개선， 검버섯의 개선, 피부주름의 개선， 피부탄력 의 개선， 또는 미백 효능이다.
본 발명의 유기 게르마늄 화합물은 강력한 항산화 활성을 갖고, 특히， L-아스코르브산과 결합된 형태의 유기 게르마늄 화합물은 상승적 항산화 활 성을 가지며, 이러한 항산화 활성에 의해 피부의 주름 개선， 탄력의 개선， 검버섯의 개선 및 미백 효과를 나타낸다. 또한， 본 발명 화합물에 의한 피 부상태 개선 효과는 L-아스코르브산이 본래 갖고 있는 효능인 자외선 차단 효능， 콜라겐생성 촉진 효능 및 멜라닌 형성 억제 효능에 의해서도 설명될 수 있다.
본 발명의 화장품학적 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어 떠한 제형으로도 제조될 수 있으며， 예를 들어， 용액， 현탁액， 유탁액, 페 이스트， 겔， 크림， 로션， 파우더, 비누， 계면활성제 -함유 클린싱， 오일， 분 말 파운데이션， 유탁액 파운데이션， 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나， 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수， 영양 화장수 , 영양 크림， 마사지 크림， 에센스， 아이 크림 , 클렌징 크림， 클렌징 포음, 클렌징 워터， 팩 , 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제 조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로 서 동물성유， 식물성유, 왁스， 파라핀, 전분, 트라칸트， 셀를로오스 유도체， 폴리에틸렌 글리콜， 실리콘, 벤토나이트， 실리카， 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스， 탈크， 실리카， 알루미늄 히드록시드， 칼슘 실리케이트 또는 폴리아 미드 파우더가 이용될 수 있고， 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로 로플루오로히드로카본， 프로판 /부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용 매， 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고， 예컨대 물， 에탄올， 이소프로판을， 에틸 카보네이트， 에틸 아세테이트， 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트， 프로필 렌 글리콜， 1，3—부틸글리콜 오일, 글리세를 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물， 에탄올 또 는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 회석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코을， 폴리옥시에틸렌 소르비를 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀롤로오스， 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이 트 , 아가또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다 .
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으 로서 지방족 알코올 설페이트， 지방족 알코올 에테르 설페이트， 설포숙신산 모노에스테르， 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체， 메틸타우레이트， 사 르코시네이트， 지방산 아미드 에테르 설페이트， 알킬아미도베타인 , 지방족 알코을, 지방산 글리세리드， 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유， 라놀린 유 도체 또는 에톡실화 글리세를 지방산 에스테르 둥이 이용될 수 있다. 본 발명의 화장품학적 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분과 담체 성분 이외에， 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며， 예 컨대 항산화제， 안정화제， 용해화제， 비타민 , 안료 및 향료와 같은 통상적 인 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화장품학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은 특별히 한정되지 않으며, 상기 피부상태의 개선 효능을 달성하는 데 충분한 양으로 포함된다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 1 의 유기 게르마늄 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증성 질환의 치료 또 는 예방， 면역증강 또는 피부상태의 개선 용도의 기능성 식품 조성물을 제 공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면， 상기 암은 위암, 폐암， 유방암， 난소암， 간암， 기관지암， 비인두암， 후두암， 췌장암， 방광암， 결장암， 자궁 경부암， 뇌암， 전립선암， 골암， 피부암， 갑상선암， 부갑상선암 또는 요관암 이고, 가장 바람직하게는 간암이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 의하면, 상기 염증성 질환은 간염， 아토피피부염 또는 건선이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 의하면， 상기 피부상태의 개선 은 검버섯의 개선, 피부주름의 개선, 피부탄력의 개선， 또는 미백이다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되 는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미 제를 포함한다.
예컨대， 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분으로서의 후박나무 추출물 이외에 향미제 또는 천연 탄수화물을 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 예를 들어， 천연 탄수화물은 모노사카라이드 (예컨대， 글루코오스， 프럭토오스 등); 디사카라이드 (예컨대, 말토스， 수크로오스 등); 을리고당; 폴리사카라이드 (예컨대， 덱스트린， 시클로덱스트린 등); 및 당알코올 (예컨 대， 자일리를， 소르비를， 에리쓰리를 등)을 포함한다. 향미제로서 천연 향 미제 (예컨대, 타우마틴， 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제 (예컨대， 사카 린, 아스파르탐 등)을 이용할 수 있다. 본 발명에서 합성된 신규 유기 게르마늄 화합물이 갖는 효능 및 이점 을 정리하면 다음과 같다. i ) 인터페론 감마 (interferon-γ )의 유도를 현 저히 증대시키고; ii) 강력한 항산화 효과를 갖는다. 특히, 본 발명의 게 르마늄에 L-아스코르브산이 결합된 화합물은 iii) 아스코르브산이 수용성 특 성이 매우 높기 때문에 게르마늄-아스코르브산 화합물의 수용성이 증가하여 생체내 흡수을이 증가하고， iv) 체외로의 배출이 용이하여 생체내에서 독성 이 감소되는 효과를 가지며， V ) 게르마늄 및 L-아스코르브산의 상승적 항 산화 활성을 갖고， vi) L-아스코르브산의 안정성이 증가되고， vii) L-아스코 르브산 자체의 효능인 자외선 차단효과， 콜라겐생성 촉진 및 멜라닌 형성의 억제를 통한 피부상태 개선 효과， 및 면역 강화 효과 등을 얻을 수 있다. 따라서， 본 발명의 유기 게르마늄 화합물은 인터페론 -감마 분비 유도 효능에 의해 항암 (anti-cancer), 항바이러스 (anti-virus), 항염증 (anti- inflamation), 면역증강 용도는 물론, 강력한 항산화 활성에 의해 피부상태 의 개선용도로 사용될 수 있다.
【유리한 효과】
본 발명의 신규 유기 게르마늄 화합물은 수용성 특성을 갖는 작용기 가 도입됨으로써 물에 대한 용해도가 높아져， 세포내 흡수율이 향상되고 이 로 인해 세포내에서 유기 게르마늄이 갖는 본래의 효능이 발휘된다. 본 발 명의 유기 게르마늄 화합물은 생체내에서 인터페론 -감마 (interferon-γ )를 유도한다. 특히， 본 발명의 화합물 중에서 높은 수용성 특성과 강력한 항 산화 활성을 동시에 갖는 L-아스코르브산이 결합된 화합물은 세포내 흡수율 이 증가되어 있으며 세포내에서 매우 뛰어난 항산화 활성이 발휘되고， L-아 스코르브산이 본래 갖고 있는 효능인 면역기능 강화 효능， 자외선 차단 효 능， 콜라겐생성 촉진 및 멜라닌 형성의 억제를 통한 피부상태 개선 효능 등 을 얻을 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 종래 유기 게르마늄 Ge-132 화합물에 대한 화학 구조식이다. 도 2a 및 도 2b 는 종래 합성된 다양한 유기 게르마늄 화합물의 구조 식이다. 도 3은 Ge-132 및 Ge-OH로 처리된 마우스에서 IFN-γ 유도를 측정한 결과이다. Ge-132 (-♦-) 및 Ge-OH (-■ -)는 마우스 1kg 당 lOOmg 의 복용 량으로， 12 시간 간격으로 경구투여하였다. IFN-^는 Ge-132 및 Ge_0H 모두 에 의해 유도되었다.
도 4a 내지 도 4c 는 DPPH 분석법을 이용한 본 발명 화합물의 용액내 항산화 활성올 측정한 결과이다.
도 5 는 DCF da 분석법을 이용한 본 발명 화합물의 세포내 항산화 활 성을 측정한 결과이다. 【발명의 실시를 위한 형태】
이하， 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이 들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로， 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다 는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예 실시예 1: [6-((3- (트리메틸게르밀)프로폭시)메틸) -테트라히드로 -2H-피란- 2，3,4，5-테트라올 (화합물 91)]의 합성
1-1: 3- (트리메틸게르밀)프로피온산의 제조 (참조: Appl.
Organometal . Chem, 2004， 28, 384-393； J. Organomet .- Chem, 1990， 385, 247-253)
Figure imgf000023_0001
건조 에테르 (11.09 mL)에 있는 트리클로로게르밀프로피온산 (tr ich lor ogermyl propanoic acid, Gel est ) (3 g, 11.90 mmol ) 용액어 1, 건조 에테르 (11.09 mL)에 있는 메틸마그네슘요오드 (methylmagnesium iodide) (16.6 mL, 49.9 睡 ol, 3.0 M in diethyl ether) 용액올 0°C 에서 질소하에 서 교반하면서 천천히 첨가하였다. 반웅흔합물올 30분간 환류시키고， 넁각 시킨 후， 희석된 hydrochloric acid 1 N 용액 (10 mL; H = 4)에 부었다. 에테르층을 분리해내고， 물로 세정하고 (χ2), 무수 MgS04하에서 건조시킨 후， 감압하에서 농축시켜 조화합물 (crude residue)을 얻었다 (2.811 g, 100%) . 상기 조화합물을 추가의 정제없이 다음 과정에 사용하였다. 1-2： 3- (트리메틸게르밀) -1—프로판올의 제조 (참조: Appl.
Organometal. Chem, 2005， 19， 372-376)
LA ether 'Ge OH
Figure imgf000024_0001
rt, overnight, 81 % 디에틸에테르 (17.5 mL)내에서의 3- (트리메틸게르밀)프로피온산 (2 g, 10.48隱 ol)을 디에틸에테르 (17.5 mL)내에서의 LiAlH4 (954 mg, 25.16 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 약하게 환류시켰다. 흔합물을 상온에서 12 시간 동 안 교반하였다. Me0H(10 mL)를 적하 (dropwise)하여 첨가한 후， 물 (4 mL)을 첨가하고， LAH 를 셀라이트 (celite) 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 총 여과물을 진공하에서 증발시키고 잔여물을 실리카 겔 상에서의 속성 컬 럼 크로마토그래피 (flash column chromatography) (n-Hexane:EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 알코을 화합물을 얻었다 (1.5 g, 81%).
1-3: 1-브로모 -3- (트리메틸게르밀)프로판의 제조 (참조: Organic Letter, 2006, 8, 661-664)
Figure imgf000024_0002
：리페닐포스핀 (triphenylphosphine) (9.739 g, 37.13 睡 ol)을 건조 에테르 (54 mL)내의 CBr4 (12.32 g, 37.13 mmol) 및 알코올 (2.28 g, 16. 29 瞧 ol)과의 흔합물에 첨가하였다. 상온에서 2.5 시간 동안 교반한 후， 반웅 흔합물을 에테르로 추출하였다 (X 3). 총 추출물을 물로 세정하고 (X 3), 염 수에 둔 후 (X 1)， MgS04에 대해 건조시키고， 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (n-Hexane ： EtOAe = 2 ： 1)로 정제 하여 브로마이드 화합물을 얻었다 (4.8 g, 100%). 1-4： 벤질 2， 3， 4， 6-테트라ᅳ 0 "벤질 글루코피란노시드의 제조 (참조 Carbohydrate Research, 2005， 340， 1213-1217； Tetrahedron Letter, 1995, 36, 2953-2956)
Figure imgf000025_0001
50% 수성 수산화 나트륨 (sodium hydroxide, 16.6 mL, 208.1 mmol)를 심하게 교반한 무수 DMS0 (466 mL)내의 D-글루코오스 (15 g, 83.26 mmol) 용액에 첨가하였다. 곧 이어서, 벤질 브로마이드 (benzyl bromide, 25 mL, 208.1 mmol)을 상온에서 적하방식 (dropwise)으로 첨가하고， 흔합물을 50 °C 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서， 50% 수성 수산화 나트륨 (16.6 mL, 208.1 隱 ol) 및 벤질 브로마이드 (25 ml, 208.1 睡 ol)를 연속적으로 첨가하 고, 흔합물을 50°C 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서， 50% 수성 수산 화 나트륨 (13.3 mL 166.5 mmol) 및 벤질 브로마이드 (20 ml 166.5 隱 ol)를 이전과 같이 첨가하고, 흔합물을 50°C에서 24 시간동안 교반하였다. DMS0 및 물의 부피 비율을 약 10:1 가 되도록 조정하였다. 반웅흔합물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (X3). 추출물을 물과 염수로 세정하고， MgS04 에 대해 건조시킨 후 농축시켰다. 메탄올로부터 재결정화를 통해 생성물을 얻었다 (25 g, 48%).
1-5： 벤질 6ᅳ 0ᅳ아세틸 -2, 3, 4-트리" 0ᅳ벤질 -β-D-글루코피란노시드의 제조 (참조: Carbohydrate Research, 2005， 340, 1213-1217)
Figure imgf000025_0002
H0Ac-Ac20 (1:5 volume ratio, 85 ml)내에서의 염화아연 (22,7 g, 166.5議 ol)용액을 H0Ac-Ac20 (1:5 volume ratio, 126 ml) 내에서의 벤질 2 3， 4， 6-테트라 -0-벤질 -β-D-글루코피란노시드 (21g, 33.3 mmol) 용액에 0°C 에서 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 500ml 의 얼음 -물을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고， 과량의 물로 세정하고， 핵산 (hexane)으로 부터 재결정하여 원하는 아세테이트를 얻 었다 (10 g, 53%) .
1-6： 벤질 2，3，4-트리ᅳ O벤질 -β-ϋ~글루코피란노시드의 제조 (참조: Carbohydrate Research, 2005, 340, 1213-1217)
Figure imgf000026_0001
메탄을 (57 ml) 내에서의 글루코실 6-아세테이트 (10 g, 17.16 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (11.86 g, 85.8 隱 ol)용액을 상온에서 2 시간 동안 교 반하였다. 반웅을 염화암모늄 (NH4C1)으로 퀀칭 (quenching)한 후, 반웅 흔 합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (X 3), 물 (X 3) 및 염수 (X 1)로 세정하 고， 황산마그네슘 (MgS04)에 대해 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정화하여 조 (crude) 1차 알코올을 얻었다.
1-7： 6~0~[3- (트리메틸게르밀)프로필 ]-1，2，3，4-테트라 ~0 "벤질 -β— D- 글루코피란노시드의 제조 (참조: Tetrahedron Letter, 1995, 36， 2953- 2956).
I
Figure imgf000026_0002
DMS0(5 mL)내의 TBAK386 mg, 1.05 隱 ol)와 알코올 (2.26g, 4.17 mmol)의 용액에， 50% 수성 수산화나트륨 (0.59 mL, 7.32 麵 ol)을 첨가하고 이어서 DMS0(3.8 mL)내의 게르마늄 브로마이드 (500 mg, 2.09 麵 ol)용액을 순차적으로 첨가하였다.
생성된 어두운 갈색 용액을 상온에서 밤샘 교반하였다. 생성된 현탁 액을 물에 붓고, 수성층을 에테르로 추출하였다 (X 3). 총 유기 추출물을 물로 세정하고 (x3), 황산마그네슘 (MgS04)에 대해서 건조한 후， 감압하에서 농축시켰다ᅳ 잔여물 (residue)을 플래쉬 크로마토그래피 (n-Hexane ： EtOAc = 3 ： 1)에 의해 정제하여 60-[3- (트리메틸게르밀)프로필 ]ᅳ1，2，3，4 테트라- 0—벤질 β D-글루코피란노시드 (703 mg, 48 %)을 얻었다.
1-8： 6-( (3- (트리메틸게르밀)프로폭시)메틸) -테트라히드로 -2H-피란- 2，3，4，5-테트라올의 제조 (참조: Carbohydrate Research, 2001， 330, 309- 318； Organic Letter, 2006， 8， 3757—3760)
Figure imgf000027_0001
EtOAc(1.9 mL)/EtOH(3.85 mL)내에서의 β-D-글루코피란노시드 (404 mg, 0.578 隱 ol)의 용액을 상온에서 Pd/C(10% wt , 600 mg)의 존재 및 H2 벌룬 (balloon) 분위기하에서 2 일 간 수소화시켰다. 촉매는 셀라이트 (Celite) 패드 및 실리카 겔층을 통한 여과에 의해 제거하고， EtOAc (약 30mL)과 MeOH (약 10 mL)로 심하게 세정하였다. 총 여과물을 진공하에서 증 발시켜 조 (crude) 생성물을 얻었다 (201 mg, 100%) . 조잔여물 (crude residue)은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다:
[ a ]24 D = + 0.727 (c=0.125, DMS0)； M.P: 119.2°C IR (neat): 3325,
2908, 1053cm"1 ¾ NMR(D20, 300 MHz): δ = 5.16 (d, 1 H, a- isomer), 4.58 (d, 1 H, b- isomer), 3.90 (m, 1 H), 3.78 - 3.29 (m, 7 H), 3.221 (t, 1 H), 1.67 (m, 2 H), 0.67 (t, 2 H), 0.06 (s, 9 H); 13C 醒 R (DMS0, 75 MHz): δ = 96.95, 92.32, 76.79, 75.32， 73.36, 70.84, 70.75, 70.56, 70.45, 24.96, 12.44, -2.15 ppm; HRMS: m/z calcd Ci2H26Ge06 [M+Na]+ 363.0941, found 363.0841 실시예 2: [6-((3_ (트리에틸게르밀)프로폭시)메틸) -테트라히드로 -2H- 피란 -2，3,4，5—테트라올 (화합물 92)]의 합성
하기 반응식에 따라 3- (트리에틸게르밀)프로피온산을 제조하였다. 제조한 3— (트리에틸게르밀)프로피온산을 3- (트리메틸게르밀)프로피온산에 대신 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 의 항목 1-2 내지 1-8 에서 설 명된 제조 방법과 동일한 방법에 의해 [6_((3- (트리에틸게르밀)프로폭시)메 틸) -테트라히드로 -2H-피란 -2，3，4,5-테트라을 (화합물 92)]을 제조하였다.
Figure imgf000028_0001
단， 상기 반웅식에서 RMgBr 은 그리그나드 (Grignard) 반웅물로서 EtMgBr (Aldrich-Sigma사)이다. 실시예 3: [6_((3- (트리비닐게르밀)프로폭시)메틸) -테트라히드로 -2H- 피란 -2，3，4，5-테트라올 (화합물 93)]의 합성
상기 실시예 2에서 RMgBr이 비닐마그네슘 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사)인 것을 제외하고， 실시예 2 와 동일한 방법에 의하여 [6-((3- (트리비닐 게르밀 )프로폭시 )메틸 ) -테트라히드로— 2H-피란ᅳ 2， 3， 4 , 5-테트라을 (화합물 93)]을 제조하였다. 실시예 4: [6-((3- (트리페닐게르밀)프로폭시)메틸) -테트라히드로 -2H- 피란 -2, 3, 4,5-테트라올 (화합물 94)]의 합성
상기 실시예 2에서 RMgBr이 페닐마그네슘 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사)인 것을 제외하고， 실시예 2 와 동일한 방법에 의하여 [6-((3- (트리페닐 게르밀 )프로폭시 )메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란 -2， 3 , 4， 5-테트라올 (화합물 94)]을 제조하였다. 실시예 5: [6-((3- (트리벤질게르밀)프로폭시)메틸) -테트라히드로 -2H- 피란 -2， 3，4, 5-테트라올 (화합물 95)]의 합성
상기 실시예 2 에서 RMgBr 이 벤질마그네슘 브로마이드 (Aldrich- Sigma 사)인 것을 제외하고, 실시예 2 와 동일한 방법에 의하여 [6— ((3- (트 리밴질게르밀)프로폭시)메틸) -테트라히드로 -2H-피란 -2,3, 4, 5-테트라을 (화합 물 95)]을 제조하였다. 실시예 6: -((13，2!^,33，41"，51?，65)_2，3，4,5,6-펜타히드톡시시클로핵 실) -3- (트리메틸게르밀)프로판아미드 (화합물 76)]의 합성
6-1： 2, 5-디옥소피를리딘 -1-일 -3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트 의 제조 (참조: US Pat No. 6,749,832)
Figure imgf000029_0001
3- (트리메틸게르밀)프로피온산 (0.523 g, 2.77 隱 ol)을 건조 디클로 로메탄 (10 mL)에 녹인 뒤 N, N-디시클로핵실카르보이미드 (N, N- dicyclohexylcarbodiimide, DCC) (0.63 g, 2.86 隱 ol), N—히드록시석신이미 드 (N— hydroxysuccinimide, NHS) (0.36 g, 2.95睡 ol)을 넣고 실온에서 16시 간 동안 교반하였다. DCC 침전물을 여과하여 제거하고 디클로로메탄으로 여러 번 씻어 주었다. 여과된 용액을 농축시킨 뒤 실리카 겔 상의 속성 크 로미 "토그래피 (flash column chromatography, Hexane ： EA = 3 ： 2)를 이용 하여 정제하였다. 흰색 고체 의 원하는 화합물 (0.69 g, 56.5 ¾)을 얻었다.
6-2： N-(2,3,4,5,6-펜타키스 (벤질옥시)시클로핵실) -3- (트리메틸게르 밀)프로판아미드의 제조
Figure imgf000030_0001
문헌 (Elke Schof f ers , Sing R. Gurung , Petra R. Kohler , Silvia Rossbach Chemical synthesis of scyl lo-inosamine and catabol ism studies in Sinorhizobium meliloti Bioorg. Med, Chem. (2008), ,16, 7838-7842) 에 보고된 바에 의해 만들어진 아지드 (azide) 유도체 (0.65 g, 1.00 讓 ol)를 아세토니트릴 (acetonitri le)(15 mL)에 녹이고 트리페닐포스핀 (triphenyl phosphine) (0.35 g, 1.35 瞧 ol)을 아세토니트릴 (acetonitri le)(8 mL)에 녹 인 용액을 0°C에서 적가하였다. 이 반응 흔합용액을 1 시간 동안 교반한 뒤 50°C로 천천히 온도를 을려주었다. 50°C에서 2 시간 동안 교반한 뒤 실 온으로 식힌 뒤 게르마늄 유도체 (0.25 g, 0.86隱 ol)를 첨가하고 3시간 동 안 교반하였다. 침전물을 제거하고 아세토니트릴 (acetonitri le)로 여러 번 씻어 준 뒤 여과액을 감압 농축하였다. 흔합용액에 증류수 (20 mL)을 넣고 디클로로메탄 (dichloromethane) (60 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 5¾ 아황산나트륨 (Na2S03) 수용액으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슘 (MgS04)으로 건 조시키고 용매를 감압하여 제거하였다. 노란색의 조잔여물 (crude residue) 를 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피 (flash column chromatography, Hexane ： EA = 1 ： 2)로 정제하여 원하는 화합물 (0.64 g, 93 ¾>)을 얻었다. 6-3： ^((13,2!^，33，41"，5&,63)-2,3，4，5,6-펜타히드록시시클로핵실)-3-
(트리메틸게르밀)프로판아미드의 제조 (참조: Carbohydrate Research, 2001, 330, 309-318； Organic Letter, 2006, 8, 3757-3760)
Figure imgf000030_0002
EtOAc(2 mL)-EtOH(4 mL) 내에서의 출발물질 (400 mg, 0.498 瞧 ol)의 용액을 상온에서 Pd_C(10<¾ wt, 500 mg)의 존재 및 ¾ 벌룬 (balloon) 분위기 하에서 2 일 간 수소화시켰다. 촉매는 "셀라이트 (Celite) 패드 및 실리카 겔 층을 통한 여과에 의해 제거하고， EtOAc (약 30 mL)— MeOH (약 10 mL)로 강하 게 세정하였다. 총 여과물을 진공하에서 증발시켜 원하는 생성물올 얻었다 (174 mg, 100%) . ¾ NMR (300 MHz, DMS0— d6) 50.09 (s, 9H), 0.99 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 4.88-4.93 (m, 10H), 7.21-7.42 (m, 25H) 실시예 7: -((13，2!?，35，41"，51?,63)-2，3，4,5，6-펜타히드록시시클로핵 실) -3- (트리에틸게르밀)프로판아미드 (화합물 77)]의 합성
상기 실시예 2 의 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 EtMgBr(Aldrich-Sigma 사)을 사용하여 3ᅳ (트리에틸게르밀)프로피온산을 제 조한 후, 제조된 3- (트리에틸게르밀)프로피온산을 3- (트리메틸게르밀)프로 피온산을 대신하여 반웅물질로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6 에서 설명된 제조 방법과 동일한 방법에 의하여 [N-((ls,2R,3S,4r,5R,6S)- 2，3，4, 5,6—펜타히드록시시클로핵실) -3- (트리에틸게르밀)프로판아미드 (화합 물 77)]을 제조하였다. 실시예 8: [N-((ls,2R,3S,4r,5R,6S)-2,3,4,5,6-펜타히드록시시클로핵 실) -3- (트리비닐게르밀)프로판아미드 (화합물 78)]의 합성
그리그나드 반웅물로서 비닐마그네슘 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사) 을 사용한 것을 제외하고， 실시예 7 과 동일한 방법에 의하여 [N-((ls, 2R, 3S, 4r, 5R, 6S)-2, 3,4, 5,6-펜타히드록시시클로핵실) -3— (트리비닐게르밀)프 로판아미드 (화합물 78)]을 제조하였다. 실시예 9: [N-((ls,2R,3S,4r,5R,6S)-2,3,4,5,6—펜타히드록시시클로핵 실) -3- (트리페닐게르밀)프로판아미드 (화합물 79)]의 합성
그리그나드 반웅물로서 페닐마그네슘 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사) 을 사용한 것을 제외하고， 실시예 7 과 동일한 방법에 의하여 [Nᅳ ((ls,2R,3S,4r,5R,6S)-2,3,4,5,6-펜타히드록시시클로핵실) -3- (트리페닐게르 밀)프로판아미드 (화합물 79)]을 제조하였다. 실시예 10: [N-((ls,2R,3S,4r,5R,6S)-2,3,4,5,6-펜타히드록시시클로 핵실) -3- (트리벤질게르밀)프로판아미드 (화합물 80)]의 합성
그리그나드 반웅물로서 벤질마그네슘 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사) 을 사용한 것올 제외하고, 실시예 7 과 동일한 방법에 의하여 [N- ((ls,2R,3S,4r,5R,6S)-2,3,4,5,6-펜타히드톡시시클로핵실) -3- (트리벤질게르 밀)프로판아미드 (화합물 80)]을 제조하였다. 실시예 11: -((5)-2-((1 —3，4-디히드록시-5-옥소-2，5-디하이드로푸 란 -2ᅳ일) -2-히드록시에틸 )-3- (트리메틸게르밀)프로판아미드 (화합물 1)]의 제 조
11-1： 5ᅳ(2-브로모 -1-히드록시에틸 )—3 ,4-디히드록시푸란 -2(5H)-온의 제조 (참조: US Pat. No. 4043937, 1977)
Figure imgf000032_0001
L-아스코르브산 (5.0 g, 28.39 mmol)에 HBr(6.18 mL, 34.07隱 ol， 33 wt% in acetic acid)를 취하여 50°C 에서 천천히 첨가한 뒤 약 3 시간 동 안 교반하였다. 흔합물에 증류수 (30 mL)을 넣고 60°C에서 30 분 동안 교반 하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 이와 같은 과정을 한 번 더 반복 한 뒤에 흔합물을 증류수 (30 mL)로 녹이고 에틸아세테이트 (ethyl acetate) (150 mL x 3)를 이용해 추출하였다. 유기 층을 분리하여 무수 황산마그네 슘 (MgS04)으로 건조시킨 뒤 감압 증류하여 용매를 제거한 후 30 mL 의 니트 로메탄 (nitromethane) 30 mL 을 넣고 30 분 동안 100°C에서 교반하여 녹인 후 실온에서 재결정하여 여과를 하고 진공 건조하여 밝은 회갈색의 분말의 원하는 화합물이 얻었다. 11-2： 5-(2-아지도 -1-히드록시에틸) -3 ,4-비스 (벤질옥시 )푸란 -2(5H)- 온의 제조 (참조: Chemiker-Zeitung, 1985, 109： 197—202).
Figure imgf000033_0001
출발물질 아스코르브산 유도체 (8.32 g, 34.8 mo 1)을 증류수 8 mL 에 녹인 뒤， 증류수 20 mL에 녹인 탄산나트륨 (Na2C03)(7.38 g, 69.6 mmol)를 용 액에 천천히 적가하였다. 5 분 뒤 소디엄아지드 (NaN3)(3.39 g, 52.2 mmol) 를 넣고 질소 하에 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 양이온교환수지 (Dowex 50， 100-200 mesh) 100 mL 를 반웅 흔합물에 가하고 1 시간 동안 강 하게 교반한 후 이온교환수지의 2 배 부피의 증류수로 양이온교환수지를 씻 어 내렸다. 걸러진 용액의 용매를 감압 증류하여 제거한 후 얻은 갈색 아 지드 (azide) 유도체를 DMS0 (65 mL)에 녹이고 Na2C03 ( 3.69 g, 34.8隱 οθ를 첨가한 뒤 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반웅 흔합용액에 벤질브로마이 드 (benzyl bromide)(4.16 mL, 34.8 睡 ol)를 50°C에서 조금씩 첨가 한 후， 2 시간 동안 5C C에서 교반하였다. 다시 탄산나트륨 (Na2C03)(3.69 g, 34.8 隱 ol)를 50°C에서 첨가한 후， 30 분간 교반하고， 벤질브로마이드 (benzyl bromide )(4.16 mL, 34.8 mmol)를 첨가하였다. 50°C에서 24 시간 교반한 후， 증류수를 가해주었다. 이 반웅 흔합물올 디클로로메탄 (dichloromethane)으 로 추출하고， 무수 황산마그네슘 (MgS04)으로 건조시킨 뒤 감압 농축하여 용 매를 제거하였다. 이 조잔여물 (crude residue)를 실리카 겔 상의 속성 크로 마토그래피 (flash column chromatography, Hexane： EA = 3 ： 1)통하여 정제 하여 원하는 화합물 (5.23 g, 39.4 %)을 얻었다. 11-3. N-(2-(3, 4-비스 (벤질옥시) -5-옥소 -2 ,5-디히드로푸란 -2-일) -2- 히드록시에틸 )-3— (트리메틸게르밀)프로판아미드의 제조 (참조: Tetrahedron Lett. , 2002， 4， 6309-6311)
Figure imgf000034_0001
아스코르브산 유도체 (0.79 g, 2.08 隱 ol)를 아세토니트릴 (acetonitri le)(15 mL)에 녹이고 트리페닐포스핀 (tr iphenyl phosphine) (0.73 g, 2.78 瞧 ol)올 아세토니트릴 (8 mL)에 녹인 용액을 0°C 에서 적가하 였다. 이 반응 흔합용액을 1시간 동안 교반한 뒤 50°C로 천천히 온도를 을 려주었다. 50°C에서 2 시간 동안 교반한 뒤 실온으로 넁각시킨 뒤， 실시예 6 의 항목 6-1 의 제조방법에 의해 제조된 게르마늄 유도체 (0.40 g, 1.39 隱 ol)를 첨가하고 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 제거하고 아세토니트 릴로 여러 번 씻어 준 뒤 여과액을 감압 증류하여 농축하였다. 흔합용액에 증류수 (20 mL)을 넣고 디클로로메탄 (60 mL X 3)으로 추출하였다. 유기층 을 5% 아황산나트륨 (Na2S03)수용액으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슴 (MgS04) 으로 건조시키고 용매를 감압 농축한 후 노란색의 조잔여물 (crude residue) 를 실리카 겔상의 속성 크로마토그래피 (flash column chromatography, Hexane ： EA = 2 ： 1)로 정제하여 원하는 화합물 (0.65 g, 88.1%)을 얻었다.
11-4： N-( (S)-2-( (R)-3 ,4—디히드록시—5—옥소 -2 , 5-디하이드로푸란 -2- 일) -2-히드록시에틸 )-3— (트리메틸게르밀)프로판아미드의 쎄조 (참조: Org. Biomol. Chem. 2005, 3， 2450-2457)
Figure imgf000034_0002
출발물질인 게르마늄 유도체 (0.57 g, 1.08匪 ol)를 무수 메탄올 (20 mL)에 녹이고 Pd(0H)2 (0.06 g)을 실온에서 첨가하고 H2 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물에서 Pd(0H)2를 여과한 후 메탄을을 이용해 여러 번 씻은 뒤 농축하여 용매를 전부 제거하였다. 이 조잔여물 (crude residue)를 에틸 아세테이트 /핵산 (ethylacetate/hexane)으로 재결정하여 흰색 고체의 원하는 화합물 (0.53 g, 85.4 %)을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, D20) δ 0.14(s, 9H), 0.98 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 4.13 (t, 1H), 4.88 (s, 1H). 실시예 12: -((3)-2-((1?)-3，4-디히드록시-5-옥소-2，5-디하이드로푸 란 -2—일) -2-히드록시에틸 )-3- (트리에틸게르밀)프로판아미드 (화합물 2)]의 제 조
실시예 2 에 기재된 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 EtMgBr(Aldrich-Sigma사)을 사용하여 3- (트리에틸게르밀)프로피온산을 제조 하고， 이렇게 제조된 3- (트리에틸게르밀)프로피온산을 3— (트리메틸게르밀) 프로피온산을 대신하여 반웅물질로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6 의 항목 6ᅳ 1 에서 설명된 제조 방법과 동일한 방법에 의해 2, 5-디옥소피를리 딘 -1-일 -3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트를 제조하였다. 이렇게 제조된 2, 5ᅳ디옥소피를리딘 -1-일 -3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트를 게르마늄 유 도체로서 사용한 것을 제외하고는 실시예 11 과 동일한 방법에 의하여 [N- ( (S)-2-( (R)— 3 ,4-디히드록시 -5—옥소ᅳ 2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2—히드록시 에틸) -3- (트리에틸게르밀)프로판아미드 (화합물 2)]를 제조하였다. 실시예 13: -((5)-2-((1?)-3，4-디히드록시-5-옥소-2，5-디하이드로푸 란 -2-일) -2-히드록시에틸 )-3- (트리비닐게르밀)프로판아미드 (화합물 3)]의 제 조
실시예 2 의 그리그나드 반웅물로 비닐마그네슴 브로마이드
(Aldrichᅳ Sigma 사)를 사용하여 3- (트리비닐게르밀)프로피온산을 제조하고, 이렇게 제조된 3- (트리비닐게르밀)프로피온산을 3- (트리메틸게르밀)프로피 온산을 대신하여 반웅물질로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6의 항목 6-1 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 2 ,5-디옥소피롤리딘 -1-일- 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트를 제조하였다. 이렇게 제조된 2，5—디옥 소피를리딘 -1-일 -3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트를 게르마늄 유도체로서 사용한 것을 제외하고는 실시예 11 과 동일한 방법에 의하여 [N-((S)-2- ( (R)-3， 4-디히드록시 -5-옥소ᅳ 2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2-히드톡시에틸 )-3- (트리비닐게르밀)프로판아미드 (화합물 3)]를 제조하였다. 실시예 14: -((3)—2-((10-3，4—디히드록시-5-옥소-2,5-디하이드로푸 란 -2-일) -2-히드특시에틸 )-3- (트리페닐게르밀)프로판아미드 (화합물 4)]의 제 조
실시예 2 의 그리그나드 반웅물로 페닐마그네슘 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사)를 사용하여 3— (트리페닐게르밀)프로피은산을 제조하고， 제조된 3- (트리페닐게르밀)프로피온산을 3- (트리메틸게르밀)프로피온산을 대신하여 반옹물질로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6 의 항목 6-1 에 서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 2, 5-디옥소피롤리딘ᅳ 1-일 -3- (트 리페닐게르밀)프로파노에이트를 제조하였다.
이렇게 제조된 2， 5-디옥소피를리딘— 1-일 -3- (트리페닐게르밀)프로파노 에이트를 게르마늄 유도체로서 사용한 것을 제외하고는 실시예 11 과 동일한 방법에 의하여 | -((3)-2-((10-3，4-디히드록시-5-옥소-2，5-디하이드로푸란- 2ᅳ일) -2-히드록시에틸 )-3- (트리페닐게르밀)프로판아미드 (화합물 4)]를 제조 하였다. 실시예 15: | -((3)-2-(00-3，4—디히드록시-5-옥소-2,5-디하이드로푸 란 -2-일) -2-히드록시에틸 )-3- (트리벤질게르밀)프로판아미드 (화합물 5)]의 제 조
실시예 2 의 그리그나드 반웅물로 벤질마그네슘 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사)를 사용하여 3_ (트리벤질게르밀)프로피온산을 제조하고， 제조된 3- (트리벤질게르밀)프로피온산을 3- (트리메틸게르밀)프로피온산을 대신하여 반웅물질로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6 의 항목 6-1 에 서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 2，5-디옥소피롤리딘 -1ᅳ일 -3- (트 리벤질게르밀)프로파노에이트를 제조하였다. 이렇게 제조된 2,5—디옥소피 를리딘 -1-일 -3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트를 게르마늄 유도체로서 사 용한 것을 제외하고는 실시예 11 과 동일한 방법에 의하여 [N-((S)-2-((R)_ 3 , 4-디히드록시 -5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일) -2-히드록시에틸 ) -3- (트리 벤질게르밀)프로판아미드 (화합물 5)]를 제조하였다. 실시예 16: [(S)-2-((R)-3,4-디히드특시 -5-옥소 -2,5-디하이드로푸란- 2-일) -2-히드록시에틸 3— (트리메틸게르밀)프로파노에이트 (화합물 51)]의 제 조 (참조: Ultrasonic Sonochemistry 2007， 14， 213-218).
Figure imgf000037_0001
진한 황산 (10 mL)에 있는 트리메틸게르밀프로피온산
(trimethylgermylpropanoic acid) (3 g, 11.90 mmol ) 용액에 아스코르브산 (1.5g, 8.5 mmol)을 첨가한 후 2 일간 교반하고 약 100g 의 얼음에 부었다. 200 mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 교반한 후 에틸아세테이트층을 분리해 내고， 포화 염수 용액으로 세정하였다 (X 5). 무수 황산마그네슘하에서 건 조하고 감압하에서 농축시킨 후 원하는 화합물을 얻었다 (1.446 g, 49%) . ¾ NMR (300 MHz, D20) δ 0.13 (s, 9H) , 0.87 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 4.02- 4.09 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.78 (d, 1H) 실시예 17: [(S)-2-((R)-3,4—디히드록시 -5-옥소 -2,5-디하이드로푸란- 2-일) -2-히드록시에틸 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트 (화합물 52)]의 제 조
실시예 2 에 기재된 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 EtMgBr(Aldrich-Sigma사)을 사용하여 3_ (트리에틸게르밀)프로피온산을 제조 하였다. 이렇게 제조된 3- (트리에틸게르밀)프로피온산을 3- (트리메틸게르 밀)프로피온산을 대신하여 반응물질로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 16 에서 설명된 제조 방법과 동일한 방법에 의해 [(S)-2-((R)-3,4ᅳ디히드록 시—5-옥소 -2 , 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2-히드록시에틸 3- (트리에틸게르밀)프 로파노에이트 (화합물 52)]를 제조하였다. 실시예 18: [(S)-2-((i0-3,4-디히드록시 -5-옥소 -2，5-디하이드로푸란- 2-일) -2-히드록시에틸 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트 (화합물 53)]의 제 조
그리그나드 반웅물로 비닐마그네슘 브로마이드 1(1^(11- 3 사)를 사용한 것을 제외하고， 실시예 17 과 동일한 방법에 의하여 [(S)-2-((R)_ 3， 4-디히드록시 -5-옥소 -2 , 5-디하이드로푸란ᅳ 2-일 )-2-히드록시에틸 3- (트리 비닐게르밀)프로파노에이트 (화합물 53)]을 제조하였다. 실시예 19: [(3)-2-((1 -3,4—디히드록시-5-옥소-2,5-디하이드로푸란- 2-일) -2-히드록시에틸 3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트 (화합물 54)]의 제 조
그리그나드 반웅물로 페닐마그네슴 브로마이드 (Aldrich— Sigma 사)를 사용한것을 제외하고， 실시예 17과 동일한 방법에 의하여 [(S)-2-((R)-3,4- 디히드록시 -5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2—일 )ᅳ2-히드록시에틸 3- (트리페닐 게르밀)프로파노에이트 (화합물 54)]을 제조하였다. 실시예 20: [(S)_2-((R)-3,4-디히드록시 -5-옥소 -2,5-디하이드로푸란- 2-일) -2-히드록시에틸 3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트 (화합물 55)]의 제 조
그리그나드 반웅물로 벤질마그네슴 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 17 과 동일한 방법에 의하여 [(S)-2-((R)_ 3， 4-디히드록시 -5-옥소 -2， 5ᅳ디하이드로푸란 -2-일 )-2-히드록시에틸 3- (트리 벤질게르밀)프로파노에이트 (화합물 55)]올 제조하였다. 실시예 21: [(R)-3,4—디히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리메틸 게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온 (화합물 26)]의 제조
21-1: 3- (트리메틸게르밀)프로판알의 제조
Figure imgf000038_0001
피리디움 디크로메이트 (pyridinium dichromate) (1.29 g, 3.45 mmol) 을 무수디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 3— (트리메틸게르밀)프로판 -1-올 (0.30 g, 1.71 mmol)에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅물을 디클로 로메탄으로 희석하고 여과한 뒤 디클로로메탄으로 여러 번 씻어주고 증류하 여 용매를 전부 제거하였다. 얻어진 조생성물 (crude product)에 남아있는 DCC 는 소량의 디클로로메탄에 녹여 실리카 겔 상에서 간단히 제거한 뒤 순 수한 3- (트리메틸게르밀)프로판알을 얻었다.
21-2： (R)-3， 4-디히드록시 -5— ( (S)-l-히드록시 -2-(3- (트리메틸게르 밀)프로필아미노)에틸)푸란— 2(5H)-은의 제조
Figure imgf000039_0001
3ᅳ (트리메틸게르밀)프로판알 (0.99g, 5.7匪01)과 문헌에 보고된 방법
(Chemiker-Zeitung 1985， 109， 19그 202.)으로 만들어진 아스코르브산 아민 유도체 (0.50 g, 2.9 隱 ol)올 건조 DMF (15 mL)에 녹인 뒤， 이 흔합용액에 5% Pd/C(0.03 g)을 넣고 H2하에 실온에서 4시간 30분 교반하였다. 이 반 웅 용액을 여과한 뒤 DMF 로 여러 번 씻은 뒤 용매를 50°C에서 감압하여 제 거하여 원하는 화합물을 얻었다 (1.77 g, 92.8%). ¾ NMR (300 MHz, D20) δ 0.12 (s, 9H), 0.96 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.60-2.63 (m, 2H), 4.23- 4.26 (m, 1H), 4.90 (d, 1H). 실시예 22: [(10-3，4-디히드록시-5-((3)-1-히드록시-2-(3-(트리에틸 게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온 (화합물 27)]의 제조
실시예 2 에 기재된 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 EtMgBr (Aldrich-Sigma 사)을 사용하여 3- (트리에틸게르밀)프로피온산을 제 조하였다. 이렇게 제조된 3- (트리에틸게르밀)프로피온산을 반웅물질로 하 여 상기 실시예 1 의 항목 1-2 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의하 여 3— (트리에틸게르밀) -1-프로판을을 제조하였다. 이렇게 제조된 3- (트리에 틸게르밀) -1-프로판올을 3- (트리메틸게르밀)프로판 -1-을에 대신하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 21 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 [(R)-3,4-디히드록시 -5_((S)-1-히드록시 -2-(3- (트리에틸게르밀)프로필아미 노)에틸)푸란 -2(5H)_온 (화합물 27)]을 제조하였다. 실시예 23: [(R)— 3,4-디히드록시-5-((3)-1-히드록시_2-(3_(트리비닐 게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)-은 (화합물 28)]의 제조
실시예 2 의 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 비닐마그네슴 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사)을 사용하여 3- (트리비닐게르밀)프로피온산을 제조하였다. 이렇게 제조된 3- (트리비닐게르밀)프로피온산을 반웅물질로 하여 상기 실시예 1 의 항목 1-2 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의 하여 3- (트리비닐게르밀) -1-프로판올을 제조하였다. 아렇게 제조된 3- (트 리비닐게르밀 )-1-프로판올을 3- (트리메틸게르밀)프로판 -1-올에 대신하여 사 용한 것을 제외하고는 실시예 21 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의 해 [(R)-3,4-디히드록시 -5-((S)_l-히드록시— 2-(3- (트리비닐게르밀)프로필아 미노)에틸)푸란 -2(5H)_온 (화합물 28)]을 제조하였다. 실시예 24: [(R)-3,4-디히드록시 -5— ((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리페닐 게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)-은 (화합물 29)]의 제조
실시예 2 의 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 페닐마그네슘 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사)을 사용하여 3- (트리페닐게르밀)프로피온산을 제조하였다. 이렇게 제조된 3- (트리페닐게르밀)프로피온산을 반응물질로 하 여 상기 실시예 1 의 항목 1-2 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의하 여 3- (트리페닐게르밀) -1-프로판올을 제조하였다. 제조된 3- (트리페닐게르 밀) -1-프로판올을 3- (트리메틸게르밀)프로판 -1—올에 대신하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 21 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 [(R)_ 3,4-디히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3— (트리페닐게르밀)프로필아미노)에 틸)푸란 -2(5H)-온 (화합물 29)]올 제조하였다. 실시예 25: [(R)-3,4—디히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리벤질 게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온 (화합물 30)]의 제조
실시예 2 의 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 벤질마그네슘 브로마이드^ (±- 3 사)을 사용하여 3- (트리벤질게르밀)프로피온산올 제조하였다. 제조된 3- (트리벤질게르밀)프로피온산을 반웅물질로 하여 상기 실시예 1 의 항목 1-2 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의하여 3- (트 리벤질게르밀 )-1—프로판을을 제조하고， 이렇게 제조된 3- (트리벤질게르밀) - 1-프로판을을 3- (트리메틸게르밀)프로판 -1-올에 대신하여. 사용한 것을 제외 하고는 실시예 21 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 [(10—3，4-디 히드록시— 5-((S)-l—히드록시 -2— (3- (트리벤질게르밀)프로필아미노)에틸)푸 란 -2(5H)-온 (화합물 30)]을 제조하였다. 실시예 26: [(R)-5-((R)-l,2-디히드록시에틸) -4-히드록시 -3-(3- (트리 메틸게르밀)프로폭시)푸란 -2(5H)-온 (화합물 81)]의 제조
26-1： (R)-2-((S)-2,2-디메틸 -1,3—디옥소란 -4-일) -5-옥소 -4-(3- (트리 메틸게르밀)프로폭시) -2，5—디히드로푸란 -3-일 벤조에이트의 제조
Figure imgf000041_0001
문헌 (J. Med. Chem. 1988， 31， 793-798) 에 알려진 바에 의해 합성된 아스코르브산 유도체 (3.20g, 10 隱 ol) 를 아세톤 용매 (100 mL) 에 녹인 다음 탄산칼륨 (K2C03) 를 (2g, 14.7醒 ol) 첨가한 후 상온에서 30분 교반하 였다. 반웅 흔합물에 브로모게르마늄 화합물 (2.50g, 10.7 隱 ol)을 첨가한 후 24시간 상온에서 반응한 다음 100 mL 물로 처리하였다. 디클로로메탄을 이용하여 생성물의 추축한 후 모은 유기 용매를 무수 MgS04 하에서 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 이 조잔여물 (crude residue)를 실리카 겔 상의 속 성 크로마토그래피 (flash column chromatography, Hexane ： EA = 4 ： 1) 통 하여 정제하여 원하는 화합물 (3.56 g, 74%)을 얻었다. 26-2： (R)-5-( (R)-l， 2-디히드톡시에틸 )-4-히드록시 -3-(3- (트리메틸게 르밀)프로폭시)푸란 -2(5H)-온의 제조
Figure imgf000042_0001
출발 게르마늄 유도체 (0.480 g, 1.00麵 ol)를 30 mL 디클로로메탄에 녹인 후 2 mL TFA를 0°C 에서 첨가한 후 하룻 동안 교반하였다. 반웅후 진 공건조하에 용매를 완전히 제거한 후 무수 메탄올 (20 mL)에 녹이고 Pd(0H)2 (0.06 g)을 실온에서 첨가하고 ¾ 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합 물에서 Pd(0H)2를 여과한 후 메탄올을 이용해 여러 번 씻은 뒤 농축하여 용 매를 전부 제거하였다. 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피 (flash column chromatography, CHC13: MeOH = 9 ： 1)통하여 정제하여 원하는 화합물 (0.292 g, 87%)을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, D20) δ 0.11 (s, 9H), 0.74 (t, 2H), 1.74 (m, 2H) , 3.87-3.96 (m, 3H) , 4.98 (d, 1H) 실시예 27: [(R)— 5-((R)-l,2—디히드록시에틸) -4-히드록시— 3-(3- (트리 에틸게르밀)프로폭시)푸란 -2(5H)-온 (화합물 82)]의 제조
실시예 2 에 기재된 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 EtMgBr ldrich— Sigma사)을 사용하여 3- (트리에틸게르밀)프로피온산을 제조 하였다. 제조된 3- (트리에틸게르밀)프로피온산을 출발물질로 하여 상기 실 시예 1 의 항목 1ᅳ 2 및 1-3 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 1- 브로모 -3- (트리에틸게르밀)프로판을 제조하고， 이렇게 제조된 1-브로모 -3- (트리에틸게르밀)프로판을 게르마늄 유도체로 사용한 것을 제외하고는 실시 예 26 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 [(R)-5— ((R)— 1,2-디히드 록시에틸) -4ᅳ히드록시 -3-(3ᅳ (트리에틸게르밀)프로폭시)푸란 -2(5H)—온 (화합 물 82)]을 제조하였다. 실시예 28: [(R)-5-((R)-l,2-디히드록시에틸) -4-히드록시 -3-(3- (트리 비닐게르밀)프로폭시)푸란 -2(5H)-온 (화합물 83)]의 제조
실시예 2 의 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반응물로 비닐마그네슘 브로마이드 (Aldrich— Sigma 사)을 사용하여 3- (트리비닐게르밀)프로피은산을 제조하였다. 제조된 3- (트리비닐게르밀)프로피온산을 출발물질로 하여 상 기 실시예 1 의 항목 1-2 및 1-3 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의 해 1ᅳ브로모 -3- (트리비닐게르밀) 프로판올 제조하고， 이렇게 제조된 1-브로 모 -3— (트리비닐게르밀)프로판을 게르마늄 유도체로 사용한 것을 제외하고는 실시예 26 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 [(! -5—(00-1，2-디 히드록시에틸 )-4—히드록시 -3-(3- (트리비닐게르밀)프로폭시)푸란 -2(5H)-온 (화합물 83)]을 제조하였다. 실시예 29: [(R)-5-((R)— 1,2-디히드록시에틸) -4-히드록시 -3-(3- (트리 페닐게르밀)프로폭시)푸란 -2(5H)_온 (화합물 84)]의 제조
실시예 2 의 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 페닐마그네슴 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사)올 사용하여 3_ (트리페닐게르밀)프로피온산을 제조하였다. 제조된 3- (트리페닐게르밀)프로피온산을 출발물질로 하여 상 기 실시예 1 의 항목 1-2 및 1—3 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의 해 1-브로모 -3- (트리페닐게르밀)프로판을 제조하였다. 이렇게 제조된 1-브 로모 -3- (트리페닐게르밀)프로판을 게르마늄 유도체로 사용한 것을 제외하고 는 실시예 26에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 [(R)-5-((R)_l,2- 디히드록시에틸) -4-히드록시 -3ᅳ (3- (트리페닐게르밀 )프로폭시 )푸란 -2(5H)-온 (화합물 84)]을 제조하였다. 실시예 30: [(R)-5-((R)-l,2-디히드록시에틸) -4—히드록시 -3-(3- (트리 벤질게르밀)프로폭시)푸란 -2(5H)-온 (화합물 85)]의 제조
실시예 2 의 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 페닐마그네슴 브로마이드 ( Aldrich-Sigma 사)을 사용하여 3- (트리벤질게르밀)프로피온산을 제조하였다. 제조된 3- (트리벤질게르밀)프로피온산을 출발물질로 하여 상 기 실시예 1 의 항목 1-2 및 1-3 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의 해 1—브로모 -3- (트리벤질게르밀)프로판을 제조하고， 이렇게 제조된 1-브로 모 -3- (트리벤질게르밀)프로판을 게르마늄 유도체로 사용한 것을 제외하고는 실시예 26 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 [(R)-5-((R)-l,2ᅳ디 히드록시에틸) -4-히드록시 -3ᅳ(3- (트리벤질게르밀 )프로폭시 )푸란 -2(5H)-온 (화합물 85)]올 제조하였다. 실시예 31: [(1 -5-((10-1，2-디히드록시에틸)—4-히드록시-2-옥소- 2, 5-디하이드로푸란 -3-일 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트 (화합물 86)]의 제조
31-1： (R)-2-((S)-2， 2-디메틸 -1， 3-디옥소란 -4—일 )-5-옥소 _4-(3_ (트리 메틸게르밀)프로파노일옥시 ) -2, 5-디히드로푸란 -3-일 벤조에이트의 제조
Figure imgf000044_0001
아스코르브산 유도체 (320mg, 1.0隱 ol)를 아세톤용매 (20 mL)에 녹인 다음 탄산칼륨 (K2C03)를 (0.2g, 1.47 mmol) 첨가한 후 상온에서 30분 교반하 였다. 반웅 흔합물에 게르마늄 유도체 (316mg, 1.1 睡 ol)을 첨가한 후 24시 간 상온에서 반웅한 다음 20 mL 물로 처리하였다. 디클로로메탄을 이용하 여 생성물을 추출한 후 모은 유기 용매를 무수 황산마그네슘하에서 건조하 고 감압 하에서 농축시켰다. 이 조잔여물 (crude residue)를 실리카 겔 상 의 속성 크로마토그래피 (flash column chromatography, Hexane ： EA = 4 ： 1) 통하여 정제하여 원하는 화합물 (384mg, 80%)을 얻었다.
31-2： (R)-5-( 00-1， 2-디히드록시에틸) -4-히드록시 -2-옥소 -2， 5-디하 이드로푸란 -3-일 3— (트리메틸게르밀)프로파노에이트의 제조
Figure imgf000045_0001
줄발 게르마늄 유도체 (0.494 g, 1.00讀 ol)를 30 mL 디클로로메탄에 녹인 후 2 mL TFA(trifluoroacetic acid, 삼불화초산)를 0°C에서 첨가한 후 하룻 동안 교반하였다. 반응 후 진공건조하에서 용매를 완전히 제거한 후 무수 메탄을 (20 mL)에 녹이고 Pd(0H)2 (0.06 g)을 실온에서 첨가하고 ¾ 하 에 4 시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물에서 Pd(0H)2를 여과한 후 메탄올 을 이용해 여러 번 씻은 뒤 농축하여 용매를 전부 제거하였다. 실리카 겔 상의 속성 크로마토그래피 (flash column chromatography, CHC13 ： MeOH = 9 ： 1)통하여 정제하여 원하는 화합물 (0.322 g, 90%)을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, D20) δ 0.13 (s, 9H), 0.84 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 3.76-3.97 Cm, 3H), 4.88 (d, 1H) 실시예 32: [(!?)-5-(0 -1，2-디히드록시에틸)-4-히드록시-2—옥소- 2,5-디하이드로푸란 -3-일 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트 (화합물 87)]의 제조
실시예 2 에 기재된 그리그나드 반응에서 그리그나드 반웅물로 EtMgBr(Aldrich-Sigma사)을 사용하여 3_ (트리에틸게르밀)프로피온산을 제조 하였다. 제조된 3- (트리에틸게르밀)프로피온산을 3- (트리메틸게르밀)프로 피온산을 대신하여 반응물로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6의 항목 6-1 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 2,5-디옥소피를리딘— 1-일- 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트를 제조하고, 이렇게 제조된 2，5-디옥소 피를리딘ᅳ 1-일 -3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트를 게르마늄 유도체로 사 용한 것을 제외하고는 실시예 31 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의 해 [(R)ᅳ 5-( 00-1， 2-디히드록시에틸) -4-히드록시 -2-옥소 -2, 5-디하이드로푸 란 -3-일 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트 (화합물 87)]을 제조하였다. 실시예 33: [(¾-5-(( -1，2-디히드록시에틸)-4-히드록시-2-옥소- 2, 5-디하이드로푸란 -3-일 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트 (화합물 88)]의 제조
실시예 2 의 그리그나드 반응에서 그리그나드 반웅물로 비닐마그네슴 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사)을 사용하여 3- (트리비닐게르밀)프로피온산을 제조하였다.
제조된 3- (트리비닐게르밀)프로피온산을 3- (트리메틸게르밀)프로피온 산을 대신하여 반웅물로 .사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6의 항목 6-1 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 2,5-디옥소피롤리딘 -1-일 -3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트를 제조하고， 이렇게 제조된 2，5-디옥소피 를리딘ᅳ1-일 -3— (트리비닐게르밀)프로파노에이트를 게르마늄 유도체로 사용 한 것을 제외하고는 실시예 31 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 [ (R)-5-((R)-l , 2-디히드록시에틸) -4-히드록시 -2-옥소 -2， 5-디하이드로푸란- 3-일 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트 (화합물 88)]을 제조하였다. 실시예 34: [0 -5-((1 -1，2-디히드록시에틸)-4-히드록시-2-옥소- 2, 5-디하이드로푸란 -3-일 3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트 (화합물 89)]의 제조
실시예 2 의 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 페닐마그네슴 브로마이드 (Aldrich-Sigma 사)을 사용하여 3- (트리페닐게르밀)프로피온산을 제조하였다. 제조된 3- (트리페닐게르밀)프로피온산을 3— (트리메틸게르밀) 프로피은산을 대신하여 반웅물로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6 의 항목 6-1 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 2 ,5-디옥소피를리딘- 1-일 -3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트를 제조하고， 이렇게 제조된 2，5-디 옥소피를리딘—1-일 -3- (트리페닐게르밀 )프로파노에이트를 게르마늄 유도체로 사용한 것을 제외하고는 실시예 31 에서 설명된 제조방 ¾과 동일한 방법에 의해 [ 0 -5ᅳ( (R)-l， 2-디히드톡시에틸 )-4ᅳ히드록시 -2-옥소 -2ᅳ 5ᅳ디하이드로 푸란 -3-일 3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트 (화합물 89)]을 제조하였다. 실시예 35: [(R)-5-( 00-1， 2-디히드록시에틸) -4-히드록시 -2-옥소- 2, 5-디하이드로푸란 -3-일 3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트 (화합물 90)]의 제조
실시예 2 의 그리그나드 반웅에서 그리그나드 반웅물로 벤질마그네슘 브로마이드 (Aldrich— Sigma 사)올 사용하여 3— (트리벤질게르밀)프로피온산을 제조하였다. 제조된 3- (트리벤질게르밀)프로피온산을 3ᅳ (트리메틸게르밀) 프로피온산을 대신하여 반웅물로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 6 의 항목 6-1 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 2，5ᅳ디옥소피롤리딘- 1-일 -3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트를 제조하고， 이렇게 제조된 2， 5-디 옥소피롤리딘 -1-일 -3- (트리밴질게르밀)프로파노에이트를 게르마늄 유도체로 사용한 것을 제외하고는 실시예 31 에서 설명된 제조방법과 동일한 방법에 의해 [ (R)-5-( (R)-l , 2—디히드록시에틸 )-4-히드록시 -2-옥소 -2， 5-디하이드로 푸란 -3-일 3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트 (화합물 90)]을 제조하였다. 실시예 36: 보호기 도입된 L-아스코르브산 유도체와 결합된 유기 게 르마늄 화합물 (화합물 6-25， 31-50 및 56-75)의 합성
36-1： 인산 보호기가 도입된 L-아스코르브산 유도체와 결 유기 게르마늄 화합물 (화합물 6-15， 31-40 및 56—65)의 제조 (참조문헌 ： Xi Z. , Zhong , Z. Synthesis and purification of magnesium L-ascorbiate-2- phosphate Guangdong Huagong (2003), 30, 24-25)
R =
=
Figure imgf000047_0001
NHCH2CH2CH2Ge(Me)2
= OCOCH2CH2Ge(Me)2 상기 참조문헌에 보고된 아스코르브산 인산유도체 합성법에 따라， 상 기 실시예 u-25 에서 합성한 각각의 게르마늄-아스코르브산 화합물 (화합물 1-5, 26-30 및 51-55)을 수용액에 녹인 후 피리딘을 첨자하고 P0C13를 0°C 에서 천천히 첨가하였다. 반웅도중 K0H 를 첨가하여 수용액의 pH 가 13 이 되도록 유지한 후 반웅이 종결되면 이온교환 수지를 이용하여 분리하여 원 하는 화합물을 얻었다.
또한 알킬화 인산이 첨가된 화합물의 경우 문헌 (Shibayama, Hiroharu et . al - Synthesis and character izat ion of new ascorbic dericative: sodium isostearyl 2—으 ascorbyl phosphate, Journal of Oleo Science (2005) 54(11), 601-608)의 방법에 따라 합성한다.
36-2： TBDMS 보호기가 도입된 아스코르브산 유도체와 결합된 유기 게 르마늄 화합물 (화합물 16-20， 41-45 및 66-70)의 제조 (참조문헌: Beifuss, U. , Kunz, 0.， Auguado , G.P. Regioselect ive 0-alkylat ion of ascorbic acid for the efficient synthesis of 1 ipophi lie antioxidants, Synlett (1999) 1, 147—149) 3
Figure imgf000048_0001
R = NHCOCH2CH2Ge(Me)3
= NHCH2CH2CH2Ge(Me)3
= OCOCH2CH2Ge(Me)3
Figure imgf000048_0002
참조문헌에 보고된 아스코르브산 유도체의 합성법을 따라， 상기 실시 예 11-25 에서 합성한 각각의 게르마늄—아스코르브산 화합물 (화합물 1-5, 26-30 및 51-55)을 1 당량의 탄산수소나트륨 (NaHC03)를 처리한 후 벤질브로 마이드 (benzylbromide)를 이용하여 3 번 산소를 보호하였다. 이 화합물을 디이소프로필에틸아민으로 처리한 후 TfOSi(Me)2C(CH3)3 첨가하여 2 번 산소 가 TBDMS 로 보호된 화합물을 얻었다. 이 화합물을 메탄올에 녹이고, Pd(0H)2 를 첨가한 후 수소화 반웅을 하여 3 번 산소의 보호기를 이탈시켰다. 이어서, 실리카젤 크로마토그래피상에서 분리하여 원하는 화합물들을 얻었 다.
36-3： 글루코오스 (glucose) 보호기가 도입된 L-아스코르브산 유도체 와 결합된 유기 게르마늄 화합물 (화합물 21-25， 46-50 및 71-75)의 제조 (참 조문헌: Hsieh, Hsin-Ju et al. Production of ascorbic acid glucoside by alginate一 entrapped mycel ia of Aspergit lus niger , Applied Microbiology and Biotechnology (2007) 77, 53-60.)
R
Figure imgf000049_0001
참조문헌에 보고된 바와 같이 alginate-ent rapped mycel i a of Aspergit lus niger 에서 유래된 트랜스글루코시다아제 (transglucosidase)를 이용하여 상기 실시예 11-25 에서 합성한 각각의 게르마늄-아스코르브산 화 합물 (화합물 1-5, 26-30 및 51-55)에 글루코오스 (glucose)가 도입된 아스 코르브산을 보유한 게르마늄유도체를 합성하였다. 실시예 1 내지 36 의 방법에 따라 합성한 화합물들을 다음 표에 요약 하였다.
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
005H4
50
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
14
52
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
10005114
65
Figure imgf000067_0001
실시예 37: 동물 실험
37-1： 유기 게르마늄 화합물 용액의 제조
동물 실험을 위해 상기 실시예에서 합성한 유기 게르마늄 화합물 91 [6一((3ᅳ (트리메틸게르밀)프로폭시)메틸)ᅳ테트라히드로 -2H-피란— 2，3，4，5-테 트라을 (이하에서 Geᅳ 0H 로도 표시함)] , 화합물 1 [N-((S)-2-((R)-3,4-디히 드록시 -5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2-히드록시에틸 )-3- (트리메틸게르 밀)프로판아미드], 화합물 76 [N-((ls,2R,3S,4r,5R,6S)-2,3,4,5,6-펜타히드 록시시클로핵실) -3- (트리메틸게르밀)프로판아미드], 화합물 86 [(R)-5- ( (R)-l， 2-디히드톡시에틸 )ᅳ4-히드록시 -2-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -3-일 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트]를 동물실험 들어가기 바로 전에 멸균 phosphate-buffered saline (PBS, pH 7.4)에 녹여서 사용하였다. 37-2： 마우스의 준비
7 주 된 ICR 마우스 (Japan SIX, Inc. Inasa Production Facility)를 증앙대학교 의과대학에 있는 청정동물연구실에서 1 주일 간 안정화 (stabilization) 시킨 후 실험에 사용하였다. 실험에는 8 - 9주 된 암컷 마 우스를 사용하였고， 모든 실험은 청정동물연구실에서 진행하였다. 청정동물 연구실은 온도 23±1°C, 습도 40-60%로 유지되고 신선한 공기로 계속 환기 되며 (14ᅳ 18회 /hr), 마우스는 살균된 마우스용 먹이와 물을 먹었다.
37-3： 유기 게르마늄 화합물의 투여
PBS 에 녹인 유기 게르마늄 화합물 용액을 마우스 무게당 100 mg/kg 이 되도록 하여 마우스에게 경구투여 (oral administration)하였다.
37-4： 혈액의 채취
마우스로부터 혈액을 채취하는 방법에는 꼬리정맥 (tail vain)에서의 채취, 안와혈관 (orbital blood vessel)에서의 채취， 심장천공 (cardiac puncture)을 통한 채취 등이 있지만, 그 중에서 심장천공을 통한 혈액채취 방법올 선택하였다. 다른 방법들에서는 마우스로부터 많은 양의 혈액을 뽑 는 데에 제한점이 있어 심장천공을 통하여 마우스 혈액 전량을 뽑고자 하였 다.
37-5： 혈청의 준비
마우스로부터 얻은 혈액 샘플을 응고시켜 혈청 (serum)을 얻는다. 통 상적으로 혈청을 얻는 방법에는 2 가지가 있다. 그 중 하나는 혈액을 2 시간 동안 상온에 두어 웅고시킨 후 얻는 방법이고, 또 다른 하나는 2-8°C에서 밤샘 둔 후 2000 X g 로 20 분 동안 원심 분리하여 얻는 것이다. 이 실험에 서는 전자의 방법으로 혈청을 얻었다.
37-6： 인터페론 -감마 ( interferon- γ ) 분석 인터페론 -감마 (IFN-γ ) 분석에는 R&D systems 의 Quantikine kit (Mouse IFN-γ assay)을 이용하였고, 제품에 지시된 방법에 따라 분석을 행 하였다. 폴레이트 프레임 (plate frame)의 각 웰 (well)의 가운데에 Assay Diluent RDl-21 (R&D systems, Quantikine, Mouse IFN-γ )을 50 ^씩 넣은 후, 표준 (standard)와 대조군 (control), 모아둔 혈청 샘플을 각 웰에 50 ≠ 씩 넣었다. 플레이트 프레임올 가볍게 톡톡 치면서 1 분 동안 섞었다. 해당 키트 (kit)에 같이 제공된 접착성 스트립 (adhesive strip)으로 플레이트 프 레임을 덮은 후 상온에서 2 시간 동안 배양하였다. 각 웰의 용액을 완전히 뽑아내고 세정 버퍼 (wash buffer)로 씻어낸 후, 이 과정을 4번 더 반복하였 다. 플레이트 (plate)를 뒤집어서 깨끗한 종이타올로 남아있는 세정 버퍼를 닦아내었다ᅳ 다시 플레이트 프레임의 각 웰에 마우스 IFN-γ 컨쥬게이트 (conjugate) 100 ^를 첨가하고 새 접착성 스트립으로 덮은 후 다시 상온에 서 2 시간 동안 배양하였다. 용액을 제거하고 씻는 과정을 전과 같이 5 번 반복하였다. 각 웰에 기질용액 (substrate solution)을 100 ^씩 첨가하고 상온에서 30분 동안 배양하였다. 이 때 빛에 노출시키지 않도톡 유의하였다. 각 웰에 정지 용액 (stop solution)을 100 ^씩 첨가 한 후 플레이트를 가볍 게 쳐서 완전히 섞이도록 하였다. 이 후 ELISA( Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)를 이용하여 450 nm 의 파장에 서 각 웰의 광학밀도 (optical density)를 측정하였다. 실시예 38: 본 발명의 유기 게르마늄 화합물의 인터페론 -감마 (IFN- X ) 유도 효과
본 발명의 합성 유기 게르마늄 화합물의 항 바이러스 효과를 검증하 기 위해 본 발명의 유기 게르마늄 화합물 [6-((3- (트리메틸게르밀)프로폭 시)메틸)—테트라히드로 -2H-피란 -2，3，4，5—테트라을 (화합물 91, Ge-ΟΗ)]로 처 리한 마우스의 혈청으로부터 IFNᅳ γ의 유도를 측정하고 , 이를 Ge-132 처리 결과와 비교하였다. Ge-132 경구 투여한 쥐의 경우 12 시간에서 24 시간 까 지 IFN-γ가 증가하였으며 24 시간에는 326.1pg/ml 였다. Ge-ΟΗ로 경구 투 여한 쥐의 경우도 24 시간 후에 324.6 pg/ml 로 IFN-γ의 유도가 Ge-132 를 투여한 경우와 비슷하였다. 그러나 Ge-ΟΗ로 처리한 경우 72 시간까지 IFN- γ 양이 존재하는 것으로 관측되어 Ge-132 가 48 시간 까지 유도하는 것에 비하여 총 IFN— γ의 유도양은 더 많은 것으로 확인되었다. 이 실험 결과는 3번 이상 반복하여 얻은 걸과이다 (도 3).
또한， 상기 본 발명 화합물 표에 기재한 화합물 중 화합물 1， 화합물 76， 화합물 86， 화합물 91 에 대한 IFN-γ의 분비 유도 효과를 측정하였고， 측정 결과를 하기의 표 1에 나타내었다.
[표 1] INF-Y 분비 유도 활성 측정 결과
Figure imgf000070_0001
상기 표 1 에서 알 수 있는 바와 같이， 본 발명의 화합물 1, 화합물
76， 화합물 86， 화합물 91은 비교실험군인 Ge-132 화합물 보다 우수한 IFN一 γ 유도 효과를 나타내었으며， 특히 화합물 86 은 매우 우수한 IFN-Y 분비 유도 활성을 보였다. 실시예 39: 본 발명의 유기 게르마늄 화합물의 용액내 항산화 활성 측정
본 발명의 유기 게르마늄 화합물의 항산화 활성을 DPPH(1,1- diphenyl-2-picrylhydrazyl)를 이용해 측정하였다. 보라색을 띄는 DPPH 는 항산화 물질과 반웅하여 색이 변화함과 동시에 517nm 에서 흡광도가 감소되 기 때문에 UV 를 이용하여 측정하였다. 합성된 화합물들을 5ppm 의 농도가 되도록 에탄을에 녹인 뒤 lOOuL를 취하여 DPPH 용액 (900yL)과 섞어 준 다 음 30분간 37°C에서 배양 후 517 nm에서 흡광도를 측정하였다.
본 발명의 화합물들의 항산화능의 측정 결과는 도 4a 내지 도 4c 에 나타내었다. DPPH를 이용한 항산화능 측정결과에 의하면， L-아스코르브산의 6 번 탄소에 게르마늄이 결합된 화합물의 경우 단일의 L-아스코르브산 보다 항산화 활성이 2 배 정도 더 좋은 것으로 나타났다. 또한 화합물의 안정성 을 증가시키기 위해 L-아스코르브산의 2 번 탄소를 인산， 실란， 글루코오스 로 보호한 경우는 항산화 효과가 L-아스코르브산 보다 좋지 못하였다. 그 러나 2번 탄소에 게르마늄이 치환된 화합물 (화합물 86 - 화합물 90)의 경우 항산화 효과가 좋은 것으로 나타났다 (도 4 a 내지 도 4c 참조). 실시예 40: 본 발명의 유기 게르마늄 화합물의 세포내 항산화 활성 측정
본 발명의 유기 게르마늄 화합물의 세포내에서의 항산화 활성은 DCF da (2' , 7'-dichlorof luorescein diacetate)를 이용하여 평가하였다. 본 실시예에서는 본 발명의 화합물들 중 게르마늄에 메틸기가 치환된 화합물들 을 중심으로 세포내부의 항산화 효과를 측정하였다. DCF da는 세포를 투과 할 수 있으며 자체적으로는 형광을 가지고 있지 않으나 산화반웅을 통해 형 광을 나타낸다. 분화억제 된 HaCaT 세포를 4.0 X 104 세포 /웰 (well)의 농도 로 24 웰 플레이트에 분주하여 24시간 동안 배양하였다. 실시예에 따라 합 성한 화합물들을 배지에 녹여 최종 5 mM이 되도록 24 웰 플레이트에 처리한 후 3 시간 동안 37°C에서 배양하였다. HBSS 용액에 50 μΜ DCF da 를 녹여 각 플레이트에 20 분간 처리하였다. UVB 20mJ 을 처리하기 전과 UVB 처리 2 시간 후의 형광도를 여기 파장 485nm 및 방출 파장 535nm 에서 측정하여 본 발명의 화합물이 UVB를 처리하여 발생하는 활성산소의 양을 얼마나 줄여 주 는 지를 측정하였다.
세포내 항산화 활성 측정 결과는 도 5 에 나타내었다. 항산화 활성 의 측정 결과 본 발명의 화합물은 대조군에 비해 우수한 항산화 활성을 나 타내었으며， 특히， 용액에서 항산화 효과가 없었던 것으로 측정되었던 2 번 탄소에 인산, 실란으로 보호된 L-아스코르브산이 결합된 게르마늄 화합물과 L-아스코르브산의 2번 탄소에 게르마늄이 치환된 화합물에서도 항산화 효과 가 나타났다 (도 5 참조). 또한， 화합물 86 의 경우 대조군뿐만 아니라 비타 민 C보다도 항산화 효과가 현저히 높음을 확인할 수 있었다. 실시예 41: 본 발명의 유기 게르마늄 화합물의 안정성 평가 본 발명의 유기 게르마늄 화합물의 안정성을 다음과 같이 평가하였다. 실시예에 따라 합성한 화합물을 각각 ΙΟμΜ 이 되게 3 차 증류수 1 mL 에 용 해시켜 25°C와 50°C에서 각각 보관하면서 254 nm에서 흡광도의 변화를 측정 하여 물질의 안정성을 평가하였다. 안정성 측정 결과는 아래 표 2 에 나타 내었다.
[표 2] 유기 게르마늄 화합물의 안정성 평가 결과
Figure imgf000072_0001
상기 표 2 에 나타낸 결과에서 알 수 있듯이 본 발명의 화합물은 L- 아스코르브산에 비해 우수한 안정성을 보여주었다. 실시예 42: 본 발명의 유기 게르마늄 화합물의 항염증 활성 측정 본 발명의 유기 게르마늄 화합물의 항염증 활성을 다음 방법을 통해 평가하였다. 문헌 U. Invest . Dermatol. (2008)128, 79— 86)에 보고된 방법 에 따라 옥사졸론 (Oxazolone)으로 염증이 유도된 쥐를 이용하여 화합물들의 항염증 효과를 측정하였다. 10% 옥사졸론 (oxazolone)을 제모한 암컷 마우 스 (mouse)의 귀 부위에 처리한 후， 0.4% 옥사졸론을 10 일 간 매일 동일 부 위에 처리하여 염증을 유발하였다. 그 후 1¾의 본 발명의 화합물 (화합물 1ᅳ 화합물 76， 화합물 86 및 화합물 91)을 1 일 2 회씩 염증이 유발된 환부에 7 일간 처리한 후 환부의 변화를 측정하였다. 육안 측정과 함께 문헌에 보고 된 측정법인 vapormeter 를 이용한 수분감소량 (TEWL)의 측정 및 캘리퍼 (caliper)를 이용한 피부두께 (skin thickness)의 측정을. 행하였다. 측정 결과는 하기의 표 3에 나타내었다. 유기 게르마늄 화합물의 항염증 활성 측정 결과
Figure imgf000073_0001
+ + + : 매무좋음 + + ：좋음 + : 보통 — ： 효과없몸 상기 표 3 의 결과에서 알 수 있는 바와 같이， 옥사졸론으로 유발된 항염증 동물실험 결과 화합물 86 이 상업적으로 아토피 치료효과를 보이는 대조군 히드로코르티손 (hydrocortisone)과 유사한 정도의 효과를 보였다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바， 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것아 아닌 점은 명백하 다. 따라서， 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다. 참조문헌 1. Chuang-Hao Lin, Tsan-Ju Chen, Yueh-Ling Hsieh Shiuhᅳ Jen Jiang, Shun-Sheng Chen, Kinetics of germanium dioxide in rats . Toxicology (1999), 132: 147-153.
2. Tao Shyy-Hwa , Bolger P. Michael , Hazard assessment of germanium sup lements . Regulatory Toxicology and Pharmacology (1997) ,
25： 211-219.
3. Gerber G. B. , Leonard A., Mutagenicity, carcinogenicity and teratogenicity of germanium compounds . Mutation Research (1997)， 387： 141-146.
4. Schroeder H.A. and Balassa J . J . , Abnormal trace metals in man: germanium. J. Chronic Dis. (1967), 20： 211224.
5. Hamilton E. I . , Minski M. J . , Cleary J.J., The concent rat ion and distribution of some stable elements in healthy human t issues from the United Kingdom: an environmental study. Sci . Total Environ. (1972/1973), 1: 341374.
6. Vouk, V.B. , Germanium. In: Fr iberg, L. , Nordberg, G.F. , Vouk, V.B. (eds . ) , Handbook on the Toxicology of Metals . Elsevier Press, Amsterdam, (1986) pp. 255266.
7. Guislain, H. , laet , L. , de Coursier , A., Germanium' s new industrial ap lications. Metal lurgie (1982), 22： 125-131.
8. Van Sande , M. , Van Geothem, L. , Guislain, H. , Germanium, a unique material for gamma-ray spectroscopy detectors . Erzmetal 1 (1985), 38： 588-593.
9. Ka lan Bonnie J , Parish W Wesley, Andrus G Merrill, Simpson J Steven A, Field Catherine J , Germane Facts About Germanium
Sesqui oxide: I . Chemistry and Anticancer Properties. Journal of alternative and complementary medicine (New York, N.Y.) (2004) , 10(2): 337-44.
10. Heuper W. , Effects of overdoses of germanium dioxide upon the blood and tissues of rabbits. The ½er ican Journal of the Medical
Sciences (1931), 181： 820-830. p, ( Ί cells.ee) Exntarii99165966.111- >½TOp,pp st™tconhia2au conmnimound as a2m inciuc o ccmwsnfturassolrr-.,>-
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c osds.2iaaleica ciidck Tl Amnnf Ml«. ad.n 11 19. Luck BE, Mann H, Melzer H, Dunemann L, Begerow J. Renal and other organ failure caused by germanium intoxication. Nephrology Dialysis Transplantation (1999), 14： 2464-2468.
20. Mironov VF, Berliner EM, Gar TK, Reaction of tr ichlorogermane with acrylic acid and its derivatives. (Translation).
Zhurnal Obshchei Khimii (1967), 37： 911-912.
21. Mironov VF, Review: Synthetic studies with organic compounds of germanium. Main Group Metal Chemistry (1989) , 12： 355-388.
22. Asai K, Organic Germanium: A Medical Godsend . (Translation) . Center BI . , Tokyo - Kogakusha , Ltd. (1977)
23. Asai K, Miracle Cure: Organic Germanium. New York: Japan Publications, Inc. (1980)
24. Tsutsui M, Kakimoto N, Axtell DD, Oikawa H, Asai K. , Crystal structure of " "carboxyethylgermanium sesqui oxide" " . Journal of the American Chemical Society (1982), 98： 8287-8289.
25. Aso Hisashi , Suzuki Fuj io, Yamaguchi Takahiro, Hayashi Yoshiro, Ebina Takusaburo, Ishida Nakao, Induct ion of Interferon and Activation of NK Cells and Macrophages in Mice by Oral Administration of Ge-132, an Organic Germanium Compound . Microbiology Immunology (1985), 29(1): 65-74.
26. Munakata T, Arai S-, Kuwano K, Furukawa M, Tomita Y, Induct ion of Interferon Product ion by Natural Killer Cells by Organogermanium Compound , Gel32. Journal of Interferon Research (1987) , 7： 69-76.
27. Suzuki F, Brutkiewicz R, Pollard R B, Importance of T- cel Is and Macrophages in the Antitumor Activity of Carboxyethylgermanium Sesqui o ide (Ge-132) . Anticancer Research (1985) , 5: 479-485.
28. Suzuki F, Pol lard R B, Prevent ion of suppressed interferon gamma product ion in thermal ly injured mice by the administration of a novel germanium compound , Ge-132. Journal of Interferon Research (1984)， 4: 223-23329. Kumano Nobuko, Nakai Yushi , I shikawa Tetsuko, Koinumaru Sadahiro, Suzuki Shuj i , Kikumoto Tomoyoshi , Antitumor effect of organogermanium compound , (Ge-132) in mouse tumors. Current Chemotherapy and Infectious Diseases (Proceedings of the 11th ICC and 19th I CMC, American Society for Microbiology) (1980)， 2： 1525-1527.
30. Sa ai K, urono M, Mitani T, Ninomiya N, Ishiwata Y, Yokochi S, Asano K, Yamada K, Taki M, Meguro T, Minamitani M, Matumoto T, Shikawa Y.， Composition for Enhancing Biosynthesis of Interferon, U S. Patent No. 5,260,056, (1993).
31. Anger F, Anger J. P., Guillou L. , Papi 1 Ion A. , Janson C. ,
Sublet Y. , Subchronic oral toxicity (six months) of carboxyethylgermanium sesquioxide in rats. Applied Organometal lie Chemistry (1992), 6(3): 267-272.
32. Nagata T, Aramaki Y, Enomoto M, Isaka H, Otsuka J, Chronic intravenous toxicity study with carboxyethylgermanium sesquioxide in beagle dogs . Pharmacometr ics (1978) , 16: 613-630.
33. Ishida N, Sat oh H, Suzuki F, Mi ao K, Organogermanium induction of interferon production. U.S. Patent No. 4,473,581 (1984) .
34. Suzuki , F.， Suppression of tumor growth by peritoneal macrophages isolated from mice treated with carboxyethylgermanium sesquioxide (Ge-132) . Japanese journal of cancer and chemotherapy
(1985)， 12： 21222128.
35. Suzuki , F. , Antitumor activity of Ge-132, a new organogermanium compound , in mice is expressed through the funct ions of macrophages and T lymphocytes. Japanese journal of cancer and chemotherapy (1985), 12： 14451452.
36. Chisato Hirayama, Hiroshi Suzuki , Madoka Ito, Makoto Okumura , Toshitugu Oda, Propagermanium-' a nonspecific immune modulator for chronic hepatitis B. Journal of Gastroenterology (2003) , 38: 525— 532. 37. Hoofnagle JH, Biscegl ie AM. The treatment of chronic viral hepatitis. The New England Journal of Medicine (1997)， 336： 347- 356.
38. Ishiwata Y. , Yokochi S. , Suzuki E. , Michishita H. , Tashita A., Asano K. , et al . , Effects of proxi germanium on interferon product ion and 2'， 5'-ol igoadenylate synthetase activity in the lung of influenza virus-infected mice and in virus-infected human peripheral blood mononuc 1 ear cell culture. Arzneimi ttel Forschung (1990), 40： 896-899.
39. Ishiwata Y. , Suzuki E. , Yokochi T. , Otshuka T. , Tasaka F. ,
Usada H. , et al., Studies on the antiviral activity of proxigermanium with immunost imulat ing act ion. Arzneimi ttel Forschung (1994) , 44： 357- 361.
40. Kumano , N. , Ishikawa, T. , Koinumaru, S. , Kikumoto, T. , Suzuki , S. , Nakai , Y. , Konno, . , Antitumor effect of the organogermanium compound Ge-132 on the Lewis lung carcinoma (3LL) in C57BL/ 6 (B6) mice. Tohoku Journal of Experimental Medicine (1985), 146： 97104.
41. Suzuki F. , Brutkiewicz RR, Pol lard RB. , Cooperation of lymphokines and macrophages in expression of antitumor activity of car boxy—germanium sesqui oxide (Ge-132) . Anticancer Research (1986) , 6： 177-183.
42. Jao SW, Lee W. , and Ho YS. Effect of germanium on 1,2- di met hylhydrazince- induced intestinal cancer in rats . Diseases of the Colon & Rectum (1990), 33： 99-104.
43. Sato, I. , Yuan, B.D. , Nishimura, T. , Tanaka, N.， Inhibition of tumor growth and metastasis in association with modification of immune response by novel organic germanium compounds - Journal of Biological Response Modifiers (1985) , 4: 159168. 44. Jang, J.J. , Cho, K.J. , Lee, Y.S. , Bae, J.H. , Modifying responses of al lyl sul ide, indole一 3-carb'inol and germanium in a rat multiᅳ organ carcinogenesis model . Carcinogenesis (1991) , 12·' 691695.
45. Aso H. , Suzuki F. , Ebina T. , and Ishida N. Antiviral activity of carboxyethyl germanium sesquioxide (Ge-132) in mice infected with influenza virus . Journal of Biological Response Modifiers (1989)， 8(2)： 180189.
46. Kaars Si jpestei jn A. , Rukens F. , and van der Kerk G. J. M. Ant imicrobial activity of organogermanium derivatives. Nature (1964) , 201： 736.
47. Suzuki Y. , and Taguchi K. , Pharmacological studies of carboxyethyl germanium sesquioxide (Ge-132) . Pharmacometr ics (1983)， 26: 803-810.
48. Takahashi , I . , Fukumoto, M. , Inagaki , N. , et al . , Effects of interferon and its inducers on neutrophil chemi luminescence.
Japanese journal of cancer and chemotherapy(1984) , 11: 14391443.
49. Trope, C. , Mattsson, W. , Gynning, I., Johnsson, J.E. , Sigurdsson, K. , Orbert , B. , Phase II study of spirogermanium in advanced ovarian malignancy. Cancer Treatment Report (1981) , 65： 119ᅳ 120.
50. Legha , S.S. , Ajani , J. A., Bodey , G.P. , Phase I study of spirogermanium given daily. Journal of Clinical Oncology (1983) , 1 (5)： 331-336.
51. Falkson, G. , Falkson, H.C., Phase II trial of spirogermanium for treatment of advanced breast cancer . Cancer
Treatment Report (1984)， 67： 189190.
52. Schein P. S. , Slavik M. , Smythe T. , Hoth D. , Smith F. , Mcdonald J. S. , Woo 1 ey P.V. , Phase I clinical trials of s irogermanium. Cancer Treatment Report (1980) , 64: 1051-1056.
53. Calabrese V, Maines MD. Ant i aging medicine: Antioxidants and aging. Antiox. Redox. Signal. (2006)， 8: 362-364. 54. Calabrese V, Maines MD. Ant i aging medicine-' Antioxidants and aging. Antiox. Redox . Signal . (2006)， 8: 362-364.
55. Siekmeier R, Stef fen C, Maerz W. Role of oxidants and antioxidants in atherosclerosis： Results of in vitro and in vivo investigations. J. Cardiovasc. Pharm. Therap. (2007), 12: 265-282.
56. Spence JD. Nutrition and stroke prevention. Stroke (2006) , 37: 2430-2435. 57. Firuzi 0， Fuksa L, Spadaro C, et al. Oxidative stress parameters in different systemic rheumatic diseases. J. Pharm . Pharmacol. (2006), 58： 951-957.
58. Droge W, Schi per HM. Oxidative stress and aberrant signaling in aging and cognitive decline. Aging Cell (2007) , 6: 361- 370.
59. Geronikaki AA, Gavalas AM. Antioxidants and inflammatory disease: Synthetic and natural antioxidants with ant i -inflammatory activity. Comb. Chem. High T. Scr. (2006), 9: 425-442.
60. Rahimi R, Nikfar S, Lari jani B, Abdol lahi M. A review on the role of antioxidants in the management of diabetes and its com l i cat ions . Biomed. Pharmacol; her . (2005) , 59: 365-373.
61. Gerald M. Jaf fe, in Handbook of vitamins, Machl in, Lawerence (Ed.) Dekker.New York, 199-244 (1984).
62. Parmela Torres , Adinarayana Kunamneni , Antonio Bal lensteros , and Francisco J. Plou, Enzymatic modification for ascorbic acid and alphaᅳ tocopherol to enhance their stability in food and nutritional applications, The Open Food Journal , (2008) , 2: 1-9.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 11
하기 화학식 1로 표시되는 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염 [화학식 1]
Figure imgf000081_0001
상기 화학식 1에서，
Ri, R2 및 ¾는 서로 동일하거나 상이하고， 각각 독립적으로 d- s의 직쇄 또는 가지쇄의 알킬기， C2— C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알케닐기， C2-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알키닐기， 아릴기, d-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알킬기 로 치환된 아릴기， C2-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알케닐기로 치환된 아릴기 , C2-C6의 직쇄 또는 가지쇄의 알키닐기로 치환된 아릴기이고;
R4는 단당류 (monosaccharide), 알코올 (alcohol ) , L-아스코르브산 (L- ascorbic acid), Lᅳ아스코르브산의 푸란 고리 2 번 위치의 히드록실기가 보 호된 Lᅳ아스코르브산 유도체， 또는 이들의 아민 유도체이고;
m은 0 내지 10의 정수이고;
X 는 CO또는 CH2이고 ;
Ge는 게르마늄이다.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서， 상기 의 단당류는 글루코오스 (glucose), 프럭토 오스 (fructose), 갈락토오스 (galactose)， 만노오스 (mannose)， 자일로오스 (xylose) 또는 리보오스 (ribose)이고， 상기 의 알코을은 이노시를 (inositol)인 것을 특징으로 하는 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염.
【청구항 3】
제 1 항에 있어서， 상기 의 L-아스코르브산의 푸란 고리 2 번 위치 의 히드록실기가 보호된 L—아스코르브산 유도체는 하기 화학식으로 표시되 는 화합물중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염 .
[화학식 2a] [화학식 2b]
Figure imgf000082_0001
【청구항 4】
제 3 항에 있어서 , 상기 R4 의 L-아스코르브산의 푸란 고리 2 번 위치 의 히드록실기 가 보호된 L-아스코르브산 유도체는 하기 화학식으로 표시되 는 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염 .
[화학식 2a] [화학식 2b]
Figure imgf000083_0001
【청구항 5]
제 1 항에 있어서, 상기 ¾는 글루코오스， 이노시를， L-아스코르브산 상기 화학식 2a 또는 화학식 2b 의 L-아스코르브산 유도체 , 또는 하기 화학 식으로 표시되는 아민 유도체인 것을 특징으로 하는 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염.
【청구항 6]
제 1 항에 있어서， 상기 유기 게르마늄 화합물은 하기 화합물 중 어 느 하나인 것을 특징으로 하는 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염:
N-((S)-2-((R)-3， 4-디히드록시—5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2- 히드록시에틸 )-3- (트리메틸게르밀 )프로판아미드；
N-((S)-2-( (R)-3， 4—디히드록시ᅳ 5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2- 히드록시에틸 )-3- (트리에틸게르밀)프로판아미드;
N-( (S)_2-( (R)-3，4ᅳ디히드록시 -5-옥소 -2 , 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2- 히드록시에틸 )-3- (트리비닐게르밀)프로판아미드；
N-((S)-2-((R)-3， 4-디히드록시 -5ᅳ옥소 -2， 5_디하이드로푸란 -2-일 )-2- 히드록시에틸 )-3ᅳ (트리페닐게르밀)프로판아미드;
N-((S)-2-((R)-3， 4-디히드록시 -5-옥소 -2， 5_디하이드로푸란 -2-일 )-2- 히드록시에틸)ᅳ 3- (트리벤질게르밀)프로판아미드;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l_히드록시 -2-(3- (트리메틸게르밀)프로판아미 도)에틸) -2-옥소 -2, 5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)_l-히드록시 -2-(3- (트리에틸게르밀)프로판아미 도)에틸) -2-옥소 -2 ,5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트; (R)-4-히드록시 -5-( (S)-l-히드록시— 2-(3- (트리비닐게르밀)프로판아미 도)에틸)—2-옥소— 2， 5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l—히드록시 -2-(3ᅳ (트리페닐게르밀)프로판아미 도)에틸) -2-옥소 -2,5-디하이드로푸란 -3ᅳ일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 _2-(3- (트리벤질게르밀)프로판아미 도)에틸)ᅳ 2-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리메틸게르밀)프로판아미 도)에틸) -2-옥소 -2，5—디하이드로푸란 -3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시— 5— ( (S)-l-히드록시ᅳ2-(3- (트리에틸게르밀)프로판아미 도)에틸) -2ᅳ옥소 -2,5—디하이드로푸란 -3—일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시— 5-((S)_lᅳ히드록시 -2ᅳ (3- (트리비닐게르밀)프로판아미 도)에틸) -2-옥소 -2，5-디하이드로푸란 -3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)ᅳ 4-히드록시 -5-((S)_l-히드록시 -2-(3- (트리페닐게르밀)프로판아미 도)에틸) -2-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -3ᅳ일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l—히드록시 -2ᅳ(3- (트리벤질게르밀)프로판아미 도)에틸)—2-옥소 -2, 5-디하이드로푸란 -3—일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
N-((S)-2-((R)-4— (tert-부틸디메틸실릴옥시 )-3-히드록시 -5-옥소 -2，5一 디하이드로푸란 -2-일 )-2-히드록시에틸) -3- (트리메틸게르밀)프로판아미드；
N-((S)-2-((R)ᅳ 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시 )— 3-히드록시 -5-옥소ᅳ 2,5- 디하이드로푸란 -2ᅳ일 )-2-히드록시에틸) -3- (트리에틸게르밀)프로판아미드；
N-((S)_2-((R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시 )ᅳ3-히드록시 -5ᅳ옥소— 2,5- 디하이드로푸란 -2-일 )-2-히드록시에틸 )-3- (트리비닐게르밀)프로판아미드；
N- ( ( S ) -2- ( (R).-4- ( t er t -부틸디메틸실릴옥시 )— 3-히드록시 -5-옥소ᅳ 2 , 5- 디하이드로푸란ᅳ 2-일 )-2-히드록시에틸 )-3- (트리페닐게르밀)프로판아미드； N-((S)-2-((R)ᅳ 4-(tert_부틸디메틸실릴옥시 )— 3-히드록시 -5-옥소— 2，5- 디하이드로푸란 -2-일 )-2ᅳ히드록시에틸 )—3- (트리벤질게르밀)프로판아미드；
Nᅳ ( (S)-2-히드록시 -2-( (R)-3—히드록시 -5-옥소 -4-( (3R， 4S , 5S , 6R)— 3,4, 5ᅳ트리히드록시ᅳ 6- (히드록시메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란ᅳ 2-일옥시 ) - 2， 5-디하이드로푸란ᅳ 2-일)에틸 )-3- (트리메틸게르밀)프로판아미드； ^((3)-2—히드록시-2-((1 -3ᅳ히드록시-5-옥소-4-((31?，45，53，61 - 3,4, 5-트리히드록시—6- (히드록시메틸) -테트라히드로ᅳ 2H-피란 -2-일옥시) - 2, 5-디하이드로푸란 -2-일)에틸 )-3- (트리에틸게르밀)프로판아미드；
N-( (S)-2-히드록시— 2-( (R)— 3-히드록시 -5—옥소 -4-( (3R， 4S , 5S， 6R)- 3,4,5-트리히드록시 -6- (히드록시메틸) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시)— 2， 5-디하이드로푸란— 2-일)에틸 )-3ᅳ (트리비닐게르밀)프로판아미드；
N-( (S)_2ᅳ히드록시— 2-( (R)-3—히드록시 -5-옥소 -4-( (3R, 4S， 5S， 6R)- 3， 4， 5-트리히드록시 -6- (히드록시메틸) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시 )- 2, 5-디하이드로푸란 -2-일)에틸) -3- (트리페닐게르밀)프로판아미드;
1 ((3)ᅳ2-히드록시-2ᅳ((1?)-3-히드록시-5-옥소-4-((31，45，53，61 - 3，4， 5-트리히드록시 -6- (히드록시메틸) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시) - 2， 5-디하이드로푸란 -2-일)에틸) -3- (트리벤질게르밀)프로판아미드；
(R)-3,4—디히드록시 -5-((S)-l—히드록시 -2-(3- (트리메틸게르밀)프로필 아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)-3,4-디히드록시 -5—((S)-l-히드록시— 2-(3_ (트리에틸게르밀)프로필 아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)-3,4-디히드록시 -5-((S)_l-히드록시 -2-(3- (트리비닐게르밀)프로필 아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)-3,4-디히드록시 -5-((S)_lᅳ히드록시 _2ᅳ(3- (트리페닐게르밀)프로필 아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)-3,4-디히드록시 -5ᅳ ((S)-l—히드록시 -2-(3- (트리벤질게르밀)프로필 아미노)에틸)푸란 -2(5H)_온;
(R)-4-히드록시 -5-((S)_l-히드록시 _2-(3ᅳ (트리메틸게르밀)프로필아미 노)에틸) -2ᅳ옥소 -2, 5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)_l-히드록시 -2-(3ᅳ (트리에틸게르밀)프로필아미 노)에틸) -2-옥소ᅳ 2， 5ᅳ디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)_l-히드록시 -2-(3- (트리비닐게르밀)프로필아미 노)에틸)—2-옥소 -2 ,5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리페닐게르밀)프로필아미 노)에틸)ᅳ 2-옥소 -2, 5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트; (R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3_ (트리벤질게르밀)프로필아口' 노)에틸) -2-옥소 -2，5-디하이드로푸란 -3-일 디하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리메틸게르밀)프로필아口' 노)에틸) -2ᅳ옥소 -2，5-디하이드로푸란— 3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)_l-히드록시 -2-(3- (트리에틸게르밀)프로필아미 노)에틸) -2-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5— ((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리비닐게르밀)프로필아미 노)에틸) -2-옥소 -2,5-디하이드로푸란 -3ᅳ일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l—히드록시 _2-(3- (트리페닐게르밀)프로필아미 노)에틸) -2-옥소 -2 ,5-디하이드로푸란 -3—일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3- (트리벤질게르밀)프로필아미 노)에틸) -2-옥소 -2, 5-디하이드로푸란 -3-일 메틸 하이드로젠 포스페이트;
(R)-3_(tertᅳ부틸디메틸실릴옥시) -4-히드록시 -5-((S)-l_히드록시 -2- (3- (트리메틸게르밀)프로필아미노)에틸)푸란ᅳ 2(5H)_온;
(R)-3-(tert_부틸디메틸실릴옥시 )-4-히드록시ᅳ 5-((S)— 1-히드록시 -2-
(3- (트리에틸게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)-온;
(R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시 )-4-히드록시— 5-((S)_l-히드록시 -2- (3- (트리비닐게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)_온;
(R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시 )-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시一 2- (3- (트리페닐게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)_온;
(R)-3-(tert—부틸디메틸실릴옥시 )-4-히드록시 -5-((S)-l_히드톡시 -2- (3- (트리벤질게르밀)프로필아미노)에틸)푸란 -2(5H)_은;
(R)— 4-히드록시 -5-((S)-lᅳ히드록시 _2-(3- (트리메틸게르밀)프로필아미 노)에틸)-3-((3! 43,53，610-3,4，5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-테트라히 드로 -2H-피란 -2-일옥시)푸란 -2(5H)ᅳ온;
(R)-4-히드록시 -5— ((S)-l-히드록시 _2-(3- (트리에틸게르밀)프로필아미 노)에틸)ᅳ3-((31?,43，53，61 -3，4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-테트라히 드로 -2H-피란 -2-일옥시)푸란 -2(5H)-온;
(R)-4-히드록시ᅳ5-( (S)-l-히드록시ᅳ2-(3- (트리비닐게르밀)프로필아미 노)에틸) -3-((3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시 -6— (히드록시메틸) -테트라히 드로 -2H-피란 -2-일옥시：)푸란 -2(5H)-온; (R)-4-히드록시 -5-((S)-l-히드록시 -2-(3— (트리페닐게르밀)프로필아미 노)에틸) -3-( (3R， 4S， 5S , 6R)-3， 4， 5-트리히드록시— 6-(히드록시메틸 )-테트라히 드로 -2H-피란 -2-일옥시)푸란 -2 ( 5H ) -온;
(R)-4-히드록시ᅳ 5-((S)-l-히드록시 -2— (3- (트리벤질게르밀)프로필아미 노)에틸 )-3-((3R , 4S , 5S , 6R)-3 , 4， 5-트리히드록시 -6- (히드록시메틸) -테트라히 드로 -2Η-피란 -2—일옥시)푸란ᅳ 2(5Η)-온;
(S)-2-((R)-3， 4-디히드록시 -5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2—일 )-2-히드 록시에틸 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-( (R)-3， 4ᅳ디히드록시 -5-옥소 -2， 5—디하이드로푸란 -2-일) -2-히드 록시에틸 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2— ( (R)— 3， 4-디히드록시— 5-옥소 -2 , 5-디하이드로푸란 -2-일) -2—히드 록시에틸 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트;
(S)— 2-((R)-3,4-디히드록시 -5-옥소 -2,5-디하이드로푸란— 2-일) -2-히드 록시에틸 3ᅳ (트리페닐게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-((R)-3， 4-디히드록시 -5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )-2-히드 록시에틸 3- (트리벤질게르밀)프로과노에이트;
(3)-2-히드록시-2-((!0-3-히드록시-5ᅳ옥소-4-(포스포노옥시)-2，5一디 하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-히드록시 2-( (R)-3-히드톡시 -5-옥소— 4- (포스포노옥시 )-2， 5-디 하이드로푸란—2-일)에틸 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2—히드록시 -2-( (R)-3ᅳ히드록시 -5-옥소 -4- (포스포노옥시 )-2， 5-디 하이드로푸란 -2—일)에틸 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트;
(S)-2—히드록시 _2-( (R)-3-히드록시 -5-옥소— 4- (포스포노옥시 )-2 , 5-디 하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-히드록시 -2— ( (R)— 3-히드록시 -5ᅳ옥소 -4- (포스포노옥시 )-2， 5ᅳ디 하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-히드록시 -2ᅳ( (R)-3-히드록시 -4- (히드록시 (메톡시 )포스포릴옥 시 )-5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )에틸 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이 (S)-2-히드록시 -2-((R)-3-히드록시 -4- (히드록시 (메톡시)포스포릴옥 시 )-5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리에틸게르밀 )프로파노에ᄋ 트；
(S)-2—히드톡시 -2-((R)-3-히드록시 -4- (히드록시 (메톡시 )포스포릴옥 시) -5ᅳ옥소 -2，5-디하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리비닐게르밀)프로파노에 0 트；
(S)-2-히드록시 -2-((R)-3-히드록시 -4- (히드록시 (메톡시)포스포릴옥 시 )-5-옥소 -2， 5-디하이드로푸란 -2-일 )에틸 3- (트리페닐게르밀 )프로파노에 0 트；
(S)-2—히드록시 -2-((R)-3-히드록시 -4- (히드록시 (메특시)포스포릴옥 시 ) -5-옥소 -2, 5-디하이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리벤질게르밀)프로파노에 o 트；
(S)-2-((R)-4-(tert_부틸디메틸실릴옥시 )-3-히드록시 -5-옥소 -2,5-디 하이드로푸란 -2-일)— 2-히드록시에틸 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-((R)-4-(tert_부틸디메틸실릴옥시 )-3-히드록시 -5-옥소 -2,5-디 하이드로푸란 -2-일 )-2-히드록시에틸 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트；
(S)-2-((R)-4— (tert-부틸디메틸실릴옥시 )-3-히드록시 -5-옥소 -2,5-디 하이드로푸란 -2ᅳ일) -2-히드록시에틸 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-((R)-4— (tert-부틸디메틸실릴옥시 )-3-히드록시 -5-옥소 -2，5-디 하이드로푸란 -2-일)ᅳ2ᅳ히드록시에틸 3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-( (R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시 )-3_히드록시 -5-옥소— 2， 5-디 하이드로푸란 -2-일 )-2—히드록시에틸 3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트;
(S)-2—히드록시 2-( (R)-3-히드록시 -5-옥소 -4-( (3R， 4S， 5S， 6R)-3 ,4,5- 트리히드록시 -6- (히드록시메틸) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시 )-2 , 5ᅳ디하 이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트;
(S)_2-히드록시 -2-( (R)-3-히드록시 -5-옥소 -4-( (3R， 4S， 5S， 6R)-3 ,4,5- 트리히드록시 -6- (히드록시메틸) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시 ) -2 , 5-디하 이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-히드록시 -2-( (R)_3-히드록시 -5-옥소 -4-( (3R， 4S， 5S， 6R)-3 , 4 , 5- 트리히드록시ᅳ 6-(히드록시메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시 )-2 , 5-디하 이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트; (S)-2-히드록시 -2-( (R)-3-히드록시 -5-옥소 -4-( (3R ,4S,5S,6 )-3,4, 5ᅳ 트리히드록시—6- (히드록시메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란 -2-일옥시 )-2 ,5-디하 이드로푸란 -2-일)에틸 3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트;
(S)-2-히드록시 -2-( (R)-3-히드록시 -5-옥소 -4-( (3R， 4S, 5S， 6R)-3，4， 5- 트리히드록시 -6- (히드록시메틸 ) -테트라히드로 -2H—피란 -2-일옥시 )-2， 5-디하 이드로푸란 -2ᅳ일)에틸 3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트;
N-((ls,2R,3S,4r,5R,6S)_2,3,4,5,6-펜타히드록시시클로핵실) —3- (트 리메틸게르밀)프로판아미드;
N-((ls,2R,3S,4r,5R,6S)-2,3,4,5,6-펜타히드록시시클로핵실) -3- (트 리에틸게르밀)프로판아미드;
N-((ls,2R,3S,4r,5R,6S)-2,3,4,5,6_펜타히드록시시클로핵실) —3- (트 리비닐게르밀)프로판아미드;
^((13,21?，33，41",51^，63)-2，3，4,5，6-펜타히드록시시클로핵실) ᅳ3_ (트 리페닐게르밀)프로판아미드；
^((13，2!^,33，41"，51?，63)-2，3，4,5,6-펜타히드록시시클로핵실) -3- (트 리벤질게르밀)프로판아미드;
(R)-5— ((R)-l,2-디히드록시에틸)— 4-히드록시— 3_(3ᅳ (트리메틸게르밀) 프로폭시)푸란 -2(5H)-온;
(R)— 5-((R)-l,2-디히드록시에틸) -4-히드록시 -3-(3- (트리에틸게르밀) 프로폭시)푸란 -2(5H)-온;
(R)-5-((R)-l,2-디히드록시에틸) -4-히드록시ᅳ 3-(3— (트리비닐게르밀) 프로폭시)푸란 -2(5H)_온;
(R)-5— ( (R)-l , 2—디히드록시에틸 )-4-히드록시 -3-(3- (트리페닐게르밀) 프로폭시)푸란 -2(5Η)-온;
(R)-5-( (R)-l， 2-디히드록시에틸 )-4-히드록시 -3-(3- (트리벤질게르밀 ) 프로폭시)푸란ᅳ 2(5H)_온;
(R)-5-((R)-l， 2ᅳ디히드록시에틸 )-4-히드록시 -2-옥소— 2， 5-디하이드로 푸란 -3-일 3- (트리메틸게르밀)프로파노에이트;
(R)-5-((R)-l， 2-디히드록시에틸 )-4-히드록시 -2-옥소 -2， 5-디하이드로 푸란 -3-일 3- (트리에틸게르밀)프로파노에이트; (R)-5-( (R)-l， 2-디히드록시에틸) -4-히드록시 -2-옥소ᅳ2 , 5-디하이드로 푸란 -3ᅳ일 3- (트리비닐게르밀)프로파노에이트;
(R)-5-((R)-l , 2-디히드록시에틸 )-4-히드록시 -2-옥소ᅳ 2， 5-디하이드로 푸란 -3-일 3- (트리페닐게르밀)프로파노에이트;
(R)-5-( (R)-l， 2-디히드록시에틸) -4-히드록시 -2-옥소 -2 , 5-디하이드로 푸란 -3-일 3- (트리벤질게르밀)프로파노에이트;
6-( (3- (트리메틸게르밀 )프로폭시)메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란- 2,3,4,5-테트라을;
6-((3- (트리에틸게르밀)프로폭시)메틸)ᅳ테트라히드로 -2H-피란ᅳ 2，3，4，5-테트라을;
6-((3— (트리비닐게르밀)프로폭시)메틸)ᅳ테트라히드로 -2H-피란- 2，3，4，5-테트라올;
6一( (3- (트리페닐게르밀 )프로폭시 )메틸 ) -테트라히드로 -2H-피란- 2，3，4，5-테트라올;
6-((3- (트리벤질게르밀)프로폭시)메틸) -테트라히드로 -2H-피란-
2, 3,4,5-테트라올.
【청구항 7】
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방 또는 면역증강 용도의 약제학적 조성물.
【청구항 8】
제 7 항에 있어서， 상기 암은 위암， 폐암, 유방암, 난소암， 간암， 기 관지암, 비인두암， 후두암， 췌장암, 방광암， 결장암, 자궁경부암， 뇌암， 전 립선암， 골암， 피부암， 갑상선암， 부갑상선암 또는 요관암인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 9】
제 7 항에 있어서， 상기 염증성 질환은 간염， 아토피피부염 또는 건 선인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 10]
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 피부상태의 개선 용도의 화장품학적 조 성물.
【청구항 111
제 10 항에 있어서， 상기 피부상태의 개선은 아토피피부염의 개선， 건선의 개선， 검버섯의 개선, 피부주름의 개선， 피부탄력의 개선， 또는 미 백인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 12】
제 1 항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 유기 게르마늄 화합물을 유효 성분으로 포함하는 암 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방, 면역증강 또는 피부상태의 개선 용도의 기능성 식품 조성물.
【청구항 13]
제 12 항에 있어서， 상기 암은 위암， 폐암， 유방암， 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암， 후두암， 췌장암， 방광암, 결장암， 자궁경부암， 뇌암， 전립선암， 골암， 피부암， 갑상선암， 부갑상선암 또는 요관암인 것을 특징으 로 하는 조성물.
【청구항 14】
제 12 항에 있어서， 상기 염증성 질환은 간염， 아토피피부염 또는 건 선인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 15]
계 12 항에 있어서， 상기 피부상태의 개선은 검버섯의 개선， 피부주 름의 개선， 피부탄력의 개선， 또는 미백인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 16】 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 암 또는 염증성 질 환의 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 염증성 질환 의 치료 방법.
.
【청구항 17】
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 면역증강이 필요한 ' 환자에 투여하는 단계를 포함하는 면역을 증강시키는 방법.
【청구항 18】
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염을 유효성분으로 포함하는 화장품학적 조성물을 피부상태개선이 필요한 대상 (subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 피부상태를 개선하는 방법 .
【청구항 19]
암 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 증 어느 한 항의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염의 용도.
【청구항 20】
면역증강용 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항 의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염의 용도.
【청구항 21]
피부상태의 개선용 의약 또는 화장품의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 유기 게르마늄 화합물 또는 이들의 염의 용도.
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