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WO2010011119A1 - Solución oftálmica para engrosar córneas - Google Patents

Solución oftálmica para engrosar córneas Download PDF

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WO2010011119A1
WO2010011119A1 PCT/MX2008/000095 MX2008000095W WO2010011119A1 WO 2010011119 A1 WO2010011119 A1 WO 2010011119A1 MX 2008000095 W MX2008000095 W MX 2008000095W WO 2010011119 A1 WO2010011119 A1 WO 2010011119A1
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ophthalmic solution
corneas
corneal
riboflavin
solution
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Andrés Abelino CHOZA REMERO
Laura Elena Choza Romero
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Individual
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to the Science of Medicine, more specifically in Ophthalmology, since it provides an ophthalmological solution for thickening of the corneas, without the need to use ultraviolet light.
  • keratoconus is formed by two other words of Greek origin: kerato, which means cornea and konos that means cone, is an uncommon condition where the cornea is affected by the thinning and protrusion of the same, this condition makes the Perception of images by the human eye is altered, causing poor vision progressively.
  • keratoconus so far remains unknown;
  • various surgical treatments mainly for the control of keratoconus, such as: corneal transplantation, the application of intrastromal rings, the application of radiofrequency pulses in certain places of the cornea to correct astigmatism generated by keratoconus, and application of riboflavin by ultraviolet light (corneal crosslinking) to favor the binding of the collagen fibers of the corneal stroma.
  • a method for treating ophthalmic disorders of the cornea where there is lysis of the collagen by the action of collagenous enzymes; said method comprises Ia oral aministr ⁇ construación to a patient, once or four times a day, of a composition comprising: a compound selected from the group consisting of Cistine and Cysteine, from 200 to 1000 mg; and Pyridoxine (vitamin B ⁇ ) in the form of a base or salt, from 50 to 300 mg.
  • ophthalmological disorders can be, keratoconus, corneal damage, corneal herpes, among others.
  • the composition can be administered in tablets, so it is obvious the use of acceptable pharmaceutical excipients, such as sugars, carboxymethyl cellulose, talc, etc. In this case, the results are obtained in the long term, because the composition is administered orally.
  • the "crosslinking" method consists in saturating Riboflavin eye tissue (vitamin B2) to sensitize the collagen and stimulate the creation of new bridges or junctions between the long collagen chains; and with the irradiation of a special wavelength of ultraviolet light, for 30 min and at a certain distance.
  • Vitamin B2 Riboflavin eye tissue
  • the disadvantages that this method presents, is that the epithelium of the cornea must be removed, exposing the patient's eye to ultra violet light; Because the patient is uncomfortable, it causes pain, vision is temporarily affected, it can cause photophobia and epiphora, and there is a risk of damage, when the amount of ultraviolet light to be applied is not well calibrated.
  • intrastromal rings to stabilize the keratoconus
  • it is also a method that requires corneal incisions, and then makes semi-moons in order to apply pmma rings and correct astigmatism caused by the keratoconus, the recovery being taken and may have complications ranging from infections to corneal perforation. Therefore, to counteract the aforementioned drawbacks, an ophthalmic solution for corneal greasing was developed, which simply consists of the combination of Riboflavin and methylcellulose, without the application of ultraviolet light, which I describe below.
  • the present invention aims to provide an ophthalmic solution for thickening corneas, which comprises a combination of Riboflavin Sodium Phosphate; Powdered collagen and 5% methyl cellulose.
  • the present invention also provides a method for preparing an ophthalmic solution for thickening corneas, which comprises a combination of Riboflavin Sodium Phosphate; Powdered collagen and 5% methyl cellulose
  • the invention also provides the use of a combination of Riboflavin, Powdered Collagen and 5% Methyl Cellulose, to develop an ophthalmic solution, to thicken the corneas of a patient suffering from keratoconus, Post Lasik Ectasia, corneal ulcers or corneal thinning of any etiology.
  • Figure 1 is a graph where the topography of a cornea of a patient suffering from keratoconus is illustrated.
  • Figure 2 illustrates the topography of the cornea of Figure 1, but with 10 days of treatment with the ophthalmic solution of the present invention.
  • Figure 3 illustrates the topography of the cornea shown in Figures 1 and
  • Figure 4 shows the topography of a cornea with thinning caused by the application of laser beams to correct myopic astigmatism (Ectasia Post-Lasik).
  • Figure 5 shows the cornea referenced in Figure 4 with 34 days of treatment with the ophthalmic solution of the present invention.
  • Figure 6 the greasing of the cornea of Figures 4 and 5 is observed, with 4 months of treatment with the solution of this invention.
  • Figure 7 illustrates the topography of a thinned cornea of a patient.
  • Figure 8 illustrates the improvement of the cornea of Figure 7, with 35 days of application of the ophthalmic solution of the present invention.
  • the present invention proposes an ophthalmic solution for thickening corneas, which is constituted of: Riboflavin phosphate Sodium; Powdered collagen; 5% methyl cellulose; Balanced saline solution; bidistilled water; And a conservative.
  • One of the modalities of the ophthalmic solution of the present invention is that the ingredients that constitute it are in the following amounts: Riboflavin phosphate Sodium in 0.05%; 0.05% powdered collagen; 5% methylcellulose in 39.96%; The saline solution balanced by 19.98%; bi-distilled water by 29.97%; and the conservative at 9.99%.
  • the amount of Riboflavin can be increased up to 0.1%, when the patient has severe keratoconus problems and the Saline Solution can vary from 9.99 to 19.98%.
  • the stroma covers approximately 90% of the thickness of the cornea, hence it has a direct relationship with the origin of the keratoconus. Since the stroma of the cornea is mainly formed by collagen fibers, keratocytes and fundamental substance, we think of the direct and non-aggressive application of the nutrients generating these elements ophthalmic route. So that Riboflavin stimulates, through sunlight, the generation of new collagen fibers; The cellulose to nourish the Fundamental Substance and the hydrolyzed Collagen to nourish the stromal cell that is the keratocyte.
  • the saline solution used in this formulation is the conventional ones, where its function is to irrigate the eye.
  • the way to prepare the ophthalmic solution is the following: To prepare 10.01 mL of ophthalmic solution, we dilute 5 mg of collagen spray in 2 mL of the balanced saline solution and 2 mL of double-distilled water. Said dilution is made with the help of a thermo-agitator, for 15 min at 40 0 C, until homogenization of the mixture is achieved and allowed to cool from 20 to 22 0 C. On the other hand, we mix 5 mg of Riboflavin Sodium Phosphate, in 1 mL of double distilled water and 4 mL of 5% methylcellulose. The mixture was stirred at 9000 rpm for 20 min; then we filter in a conventional manner; and we stirred it again at 9000 rpm for 10 more minutes.
  • the ophthalmic solution of the present invention actually greases the corneas that suffered from thinning caused by any factor.
  • Example! Treatment of a patient with corneas suffering from keratoconus.
  • a corneal topography was done with a device called ORSCAN to measure the thickness of its corneas (Figure 1), where it can be seen that the cornea had very thin areas, from 245 microns and 335 microns in the center of said cornea, this worn area is the one that has the red color in Figure 1. From that day, a drop was applied on the cornea, a drop every 4 h, of the ophthalmic solution to thicken corneas, of the present invention and after 10 days of continuous application, a second corneal topography was taken (Figure 2), where it was observed that the thin areas of the comet increased in thickness to 373 and 494, respectively.
  • Example 2 Treatment of a patient with corneas affected by Ectasia Post-Lasik.
  • Example 3 Treatment of a patient with thinning of corneas, of any etiology.
  • Figure 7 shows a topography of a cornea that suffers a thinning of any etiology, where the center has a thickness of 498 microns, starting the treatment already described, for 35 days, when a second corneal topography was made ( Figure 8) , where it is appreciated that the central area of said cornea increased its thickness to 564 microns.

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Abstract

La presente invención describe una solución oftálmica para engrosar córneas, la cual se constituye por la combinación de Riboflavina, Colágeno, Metil-celulosa, solución salina balanceada, agua bi-destilada y un conservador. Dicha solución oftálmica es de aplicación tópica directamente al ojo de un paciente con problemas de queratocono, pacientes con Ectasia Post Lasik, con úlceras corneales, con adelgazamiento corneal de cualquier etiología.

Description

SOLUCIÓN OFTÁLMICA PARA ENGROSAR CÓRNEAS
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con Ia Ciencia de Ia Medicina, más específicamente en Ia Oftalmología, ya que proporciona un solución oftalmológica para el engrosamiento de corneas, sin Ia necesidad de utilizar luz ultravioleta.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La palabra queratocono está formada por otras dos palabras de origen griego: kerato, que significa cornea y konos que significa cono, es una condición no común en donde Ia cornea se ve afectada por el adelgazamiento y protrusión de Ia misma, esta condición hace que Ia percepción de imágenes por el ojo humano se vea alterada, ocasionando mala visión progresivamente.
La causa del queratocono hasta ahora sigue siendo desconocida; sin embargo, en Ia actualidad existen diversos tratamientos quirúrgicos, principalmente, para el control del queratocono, tales como: el trasplante corneal, Ia aplicación de anillos intraestromales, Ia aplicación de pulsos de radiofrecuencia en determinados lugares de Ia cornea para corregir el astigmatismo generado por el queratocono, y aplicación de riboflavina mediante luz ultravioleta (crosslinking corneal) para favorecer el enlace de las fibras de colágeno del estroma corneal.
En Ia patente US 4002758 se describe un método para tratar desórdenes oftalmológicos de Ia córnea, en donde hay lisis del colágeno por Ia acción de enzimas colagenasas; dicho método comprende Ia αdministrαción oral a un paciente, de una o cuatro veces por día, de una composición que comprende: un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Cistina y Cisteína, de 200 a 1000 mg; y Piridoxina (vitamina BÓ) en Ia forma de una base o una sal, de 50 a 300 mg. Donde los desórdenes oftalmológicos pueden ser, queratocono, daño corneal, herpes corneal, entre otros. Adicionalmente, Ia composición puede ser administrada en tabletas, por Io que es obvio el uso de excipientes farmacéuticos aceptables, como, azúcares, carboximetilcelulosa, talcos, etc. En este caso, los resultados se obtienen a largo plazo, debido a que Ia composición es administrada vía oral.
Por su parte, el método del "crosslinking" consiste en saturar el tejido ocular de Riboflavina (vitamina B2) para sensibilizar al colágeno y estimular Ia creación de nuevos puentes o uniones entre las largas cadenas de colágeno; y con Ia irradiación de una longitud de onda especial de luz ultravioleta, durante 30 min y a una distancia determinada. Los inconvenientes que presenta este método, es que se tiene que remover el epitelio de Ia cornea, exponer el ojo del paciente a Ia luz ultra violeta; por Io que al paciente Ie resulta incómodo, Ie causa dolor, se afecta temporalmente Ia visión, puede causar fotofobia y epifora, además que se corre el riesgo de daños, cuando no se calibra bien Ia cantidad de luz ultravioleta a aplicar.
En cuanto a Ia aplicación de anillos intraestromales para estabilizar el queratocono, también es un método que requiere de hacer incisiones corneales, para después hacer canales en forma de semi-lunas para aplicar anillos de pmma y corregir astigmatismo provocado por el queratocono, siendo Ia recuperación tardada y puede tener complicaciones que van desde infecciones hasta perforación corneal. Por Io tanto, para contrarrestar los inconvenientes antes mencionados, se desarrolló una solución oftálmica para el engrasamiento de córneas, Ia cual consiste simplemente en Ia combinación de Riboflavina y metilcelulosa, sin Ia aplicación de luz ultravioleta, Ia cual describo a continuación.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención tiene como objeto proporcionar una solución oftálmica para engrosar córneas, Ia cual comprende una combinación de Riboflavina Fosfato Sódico; Colágeno pulverizado y Metil-celulosa al 5 %.
La presente invención también proporciona un método para preparar una solución oftálmica para engrosar córneas, Ia cual comprende una combinación de Riboflavina Fosfato Sódico; Colágeno pulverizado y Metil-celulosa al 5 %
La invención también proporciona el uso de una combinación de Riboflavina, Colágeno pulverizado y Metil-celulosa al 5 %, para elaborar una solución oftálmica, para engrosar las córneas de un paciente que padece queratocono, Ectasia Post Lasik, úlceras corneales o adelgazamiento corneal de cualquier etiología.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los detalles característicos de Ia presente solución oftálmica para engrosar córneas se muestran claramente en Ia siguiente descripción y en las figuras que se incluyen, para demostrar su efectividad. -A- Breve descripción de los figuras:
La figura 1 es una gráfica donde se ilustra Ia topografía de una cornea de un paciente que padece queratocono. La figura 2 ilustra Ia topografía de Ia cornea de Ia figura 1 , pero con 10 días de tratamiento con Ia solución oftálmica de Ia presente invención. La figura 3 ilustra Ia topografía de Ia cornea mostrada en las figuras 1 y
2, pero con 8 meses de tratamiento. En Ia figura 4 se muestra Ia topografía de una cornea con adelgazamiento causado por Ia aplicación de rayos láser para corregir astigmatismo miopico (Ectasia Post-Lasik) . En Ia figura 5 se aprecia Ia cornea de referenciada en Ia figura 4 con 34 días de tratamiento con Ia solución oftálmica de Ia presente invención.
En Ia figura 6 observa el engrasamiento de Ia cornea de las figuras 4 y 5, con 4 meses de tratamiento con Ia solución de esta invención. La figura 7 ilustra Ia topografía de una cornea adelgazada de un paciente. La figura 8 ilustra el mejoramiento de Ia cornea de Ia figura 7, con 35 días de aplicación de Ia solución oftálmica de Ia presente invención.
La presente invención propone una solución oftálmica para engrosar córneas, que se constituye de: Riboflavina fosfato Sódico; Colágeno pulverizado; Metil-celulosa al 5 %; Solución salina balanceada; agua bi- destilada; y un conservador.
Una de las modalidades de Ia solución oftálmica de Ia presente invención es que los ingredientes que Ia constituyen están en las siguientes cantidades: la Riboflavina fosfato Sódico en un 0.05 %; el Colágeno pulverizado al 0.05 %; Ia Metil-celulosa al 5 % en un 39.96 %; Ia solución salina balanceada en un 19.98 %; el agua bi-destilada en una 29.97 %; y el conservador en 9.99 %.
Sin embargo, Ia cantidad de Riboflavina puede aumentarse hasta 0.1 %, cuando el paciente tiene problemas severos de queratocono y Ia Solución salina puede variar de 9.99 a 19.98 %.
Debido a que el estroma cubre aproximadamente el 90 % del espesor de Ia cornea, de ahí que tiene una relación directa con el origen del queratocono. Puesto que el estroma de Ia cornea está formado fundamentalmente por fibras de colágeno, queratocitos y sustancia fundamental, pensamos en Ia aplicación directa y no agresiva de los nutrientes generadores de dichos elementos vía oftálmica. De tal forma que Ia Riboflavina estimule, mediante Ia luz solar, Ia generación de nuevas fibras de Colágeno; Ia celulosa para nutrir Ia Sustancia Fundamental y el Colágeno hidrolizado para nutrir Ia célula estromal que es el queratocito. La solución salina utilizada en esta formulación es de las convencionales, donde su función es Ia de irrigar el ojo.
La manera para preparar Ia solución oftálmica, en cuestión, es Ia siguiente: Para preparar 10.01 mL de solución oftálmica, diluimos 5 mg de Colágeno pulverizado en 2 mL de Ia solución salina balanceada y 2 mL de agua bidestilada. Dicha dilución se hace con Ia ayuda de un termo-agitador, durante 15 min a 40 0C, hasta que se logra Ia homogenización de Ia mezcla y se deja enfriar de 20 a 22 0C. Por otro lado, mezclamos 5 mg de Riboflavina Fosfato Sódico, en 1 mL de agua bidestilada y 4 mL de Metil-celulosa al 5 %. La mezcla se agitó a 9000 rpm durante 20 min; después Ia filtramos de manera convencional; y volvimos a agitarla a 9000 rpm durante 10 min más.
Después de procedió a unir ambas mezclas, agitándose durante 20 min a 9000 rpm y se agrega 1 mL de un conservador convencional; después se deja reposar 1 h, para que alcance una temperatura de 20 a 22 0C y finalmente se envasa en un ambiente estéril en un recipiente, preferentemente que no permita el paso de luz, adecuado para ser aplicado al ojo de un paciente.
Cabe señalar que todo el proceso de preparado de Ia solución oftálmica se hace bajo luz indirecta, ya que Ia Riboflavina es altamente sensible a Ia luz. Además, se debe ajustar a un pH de 7.1 a 7.3.
De esta manera obtenemos una solución oftálmica para engrosar corneas oculares, de aplicación tópica, donde se recomienda aplicar una gota de dicha solución descrita, cada 4 h, durante 6 meses como mínimo, al ojo de un paciente con problemas de queratocono, pacientes con Ectasia Post Lasik, con úlceras corneales, con adelgazamiento corneal de cualquier etiología.
En los siguientes ejemplos se demuestra que Ia solución oftálmica de Ia presente invención, realmente engrasa las corneas que padecían de adelgazamiento causado por cualquier factor.
Ejemplo!. Tratamiento de un paciente con corneas que padecen queratocono.
A un paciente con problemas de queratocono en sus corneas, se Ie hizo una topografía corneal con un aparato llamado ORSCAN para medir el grosor de sus corneas (Figura 1 ), donde se puede ver que Ia cornea presentaba áreas muy delgadas, desde 245 mieras y de 335 mieras en el centro de dicha cornea, esta área desgastada es Ia que tiene el color rojo en Ia figura 1. A partir de ese día se aplicó sobre Ia cornea, una gota cada 4 h, de Ia solución oftálmica para engrosar corneas, de Ia presente invención y al cabo de 10 días de aplicación continua, se tomó una segunda topografía corneal (Figura 2), donde se observó que las áreas delgadas de Ia comea aumentaron su grosor a 373 y 494, respectivamente.
Se continuó con el tratamiento hasta completar 8 meses y se volvió a tomar una tercera topografía (Figura 3) para medir el comportamiento del espesor de Ia cornea; observándose que las áreas de referencia, aumentaron su grosor a 590 y 510 mieras, respectivamente, desapareciendo Ia coloración roja. De esta manera se demuestra que Ia solución oftálmica descrita, sí aumenta el grosor de Ia corneas, debido a Ia presencia de colágeno.
Ejemplo 2. Tratamiento de un paciente con corneas afectadas por Ectasia Post-Lasik.
En Ia Figura 4 se puede observar Ia topografía corneal de una cornea que tiene un espesor de desde 327 mieras, dicho desgaste fue causado por Ia aplicación de rayo láser a Ia cornea, para corregir astigmatismo miopico, operación comúnmente llamada Ectasia Post-Lasik. A partir de ese día se aplicó a Ia cornea, una gota cada 4 h, de Ia solución oftálmica en cuestión, durante 34 días, para después hacer una segunda topografía corneal (Figura 5), donde se observa un sorprendente aumento del grosor de Ia cornea a 520 mieras y al cabo de 4 meses, tercera topografía (Figura 6), sólo hubo un incremento de 522 mieras. Comprobándose una vez más que Ia solución oftálmica de Ia presente invención causa un engrosamiento del tejido corneal, Ia cual puede ser una buena solución para recuperar las corneas cuando son sometidas a una Ectasia Post-Lasik.
Ejemplo 3. Tratamiento de un paciente con adelgazamiento de corneas, de cualquier etiología.
En Ia Figura 7 se observa una topografía de una cornea que padece un adelgazamiento de cualquier etiología, donde cuyo centro tiene un grosor de 498 mieras, iniciándose el tratamiento ya descrito, durante 35 días, cuando se hizo una segunda topografía corneal (Figura 8), donde se precia que el área central de dicha cornea aumento su grosor a 564 mieras. Una vez más se reafirma que Ia aplicación de Ia presente solución restaura los tejidos corneales.

Claims

REIVINDICACIONESHabiendo descrito suficientemente mi invención, Ia cual considero nueva, que implica una actividad inventiva y que tiene aplicación industrial, es mi deseo reclamar como de exclusiva propiedad, Ia materia contenida en las siguientes cláusulas:
1. Una solución oftálmica para engrosar córneas, caracterizada porque comprende una combinación de Riboflavina Fosfato Sódico, Colágeno pulverizado y Metil-celulosa al 5 %.
2. La solución oftálmica para engrosar córneas, de conformidad con Ia reivindicación 1 , caracterizada porque Ia Riboflavina Fosfato Sódico está en una cantidad de 0.05 a 0.1 %; el Colágeno pulverizado en un 0.05 %; y Ia Metil-celulosa al 5 % en un 39.96 %.
3. La solución oftálmica para engrosar córneas, de conformidad con Ia reivindicación 2, caracterizada porque Ia Riboflavina Fosfato Sódico está en una cantidad de un 0.05 %.
4. La solución oftálmica para engrosar córneas, de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizada porque además contiene una solución salina balanceada en un cantidad de 9.99 a 19.98 %; agua bi-destilada en un 29.97 % y un conservador en un 9.99 %.
5. La solución oftálmica para engrosar córneas, de conformidad con Ia reivindicación 4, donde Ia solución salina balanceada está en una cantidad de un 19.98 %.
6. Un método pαrα preparar Ia solución oftálmica referida en las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4 y 5; caracterizado por las siguientes etapas:
i) preparar una primera dilución, diluyendo el Colágeno pulverizado en Ia solución salina balanceada y Ia mitad del agua bidestilada.
Dicha dilución se hace con Ia ayuda de un termo-agitador, durante 15 min a 40 0C, hasta que se logra Ia homogenización de
Ia mezcla y se deja enfriar de 20 a 22 0C; ii) preparar una segunda dilución, mezclando Ia Riboflavina Fosfato Sódico, en Ia otra mitad del agua bidestilada y Ia Metil-celulosa al 5
%; agitar a 9000 rpm durante 20 min; después filtrar de manera convencional; y volver agitarla a 9000 rpm durante 10 min más; iii) unir las diluciones de las etapas i) y ii), agitando durante 20 min a
9000 rpm y se agrega 1 mL de un conservador convencional; después se deja reposar 1 h hasta que alcance una temperatura de 20 a 220C; iv) ajusfar a un pH de 7.1 a 7.3; y v) envasar bajo condiciones de esterilidad en un recipiente, preferentemente, que no permita el paso de luz.
7. El método de Ia reivindicación 6, caracterizado porque se lleva acabo con luz indirecta.
8. El uso de una combinación de Riboflavina, Colágeno pulverizado y Metil-celulosa al 5 %, para elaborar una solución oftálmica, para engrosar las córneas de un paciente que padece queratocono, Ectasia Post Lasik, úlceras corneales o adelgazamiento corneal de cualquier etiologíg; aplicándose en cada ojo, una gota de dicha solución oftálmica, cada 4 h, durante 6 meses como mínimo.
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