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WO2010004972A1 - 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物 - Google Patents

含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物 Download PDF

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WO2010004972A1
WO2010004972A1 PCT/JP2009/062331 JP2009062331W WO2010004972A1 WO 2010004972 A1 WO2010004972 A1 WO 2010004972A1 JP 2009062331 W JP2009062331 W JP 2009062331W WO 2010004972 A1 WO2010004972 A1 WO 2010004972A1
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WO
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group
compound
alkyl
substituent
mmol
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PCT/JP2009/062331
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English (en)
French (fr)
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鈴木　敬子
山口　孝弘
田村　明弘
友宏 西澤
充洋 山口
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Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing aromatic heterocyclyl compound useful as a pharmaceutical or a pharmacologically acceptable salt thereof; a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient; or a pharmaceutically effective amount thereof administered to a warm-blooded animal
  • the present invention relates to a method for treating or preventing diseases caused by
  • triglycerides TG
  • LDL low density lipoprotein
  • TC total cholesterol
  • LDL low density lipoprotein
  • VLDL Very low density lipoprotein
  • NEFA non-esterified fatty acid
  • TG triglyceride
  • Compounds with lipolysis-inhibiting activity are hypo-HDL, hypercholesterolemia, hyper-LDL, hyper-VLDL, hyper-TG, hyperlipidemia, dyslipidaemia, and abnormal lipid metabolism Disease, arteriosclerosis, type I diabetes, type II diabetes, metabolic syndrome, insulin resistance, heart failure, myocardial infarction, cardiovascular disease, coronary heart disease, stroke, obesity, angina, chronic renal failure, peripheral vascular disorder, Treatment or prevention of nonalcoholic steatohepatitis, anorexia nervosa, metabolic syndrome, Alzheimer's disease, schizophrenia, amyotrophic lateral sclerosis, or event occurrence based on cardiovascular disease or coronary heart disease Alternatively, it is expected to be useful for reducing the mortality rate (see, for example, Example IV E in Patent Document 7 or Example IV 4 in Patent Document 8).
  • Anthranilic acid derivatives having a blood lipid level controlling action are known (for example, see Patent Documents 1 to 7).
  • the compound of the present invention differs from the above anthranilic acid derivative in the structure of the heterocyclyl ring to which the amide group is bonded.
  • the present inventors have conducted research on compounds having an excellent blood lipid level control action, and a nitrogen-containing aromatic heterocyclyl compound having a specific structure or a pharmacologically acceptable salt thereof has lipolysis inhibitory activity, blood Medium lipid level control action (eg NEFA or TG lowering action), in vivo activity, solubility, oral absorption, metabolic stability, blood concentration, bioavailability (BA), tissue migration, physical stability
  • a drug preferably a drug for the treatment or prevention of dyslipidemia or dyslipidemia having excellent properties in terms of sex, drug interaction, safety [eg flushing], etc. ) was found useful.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing aromatic heterocyclyl compound useful as a pharmaceutical or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • a pharmaceutical composition containing a nitrogen-containing aromatic heterocyclyl compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient preferably hypo-HDLemia, hypercholesterolemia, hyper-LDL, hyper-VLDL, hyper-TG , Hyperlipidemia, dislipidaemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, type I diabetes, type II diabetes, insulin resistance, heart failure, myocardial infarction, cardiovascular disease, stroke, obesity, Treatment or prevention of angina, chronic renal failure, peripheral vascular disorder, nonalcoholic steatohepatitis, anorexia nervosa, metabolic syndrome, Alzheimer's disease, schizophrenia, amyotrophic lateral sclerosis, or cardiovascular disease or
  • a pharmaceutical composition for reducing the occurrence of events or mortality based on coronary heart disease more preferably hyperlipidemia, dyslipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, or II
  • the present invention provides the following. (1) General formula (I)
  • a containing X represents a nitrogen-containing 5-membered aromatic heterocyclyl group
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom, except that A is a thiazolyl group
  • R 1 represents a carboxy group, a carboxymethyl group, or a tetrazolyl group
  • R 2 independently represents a group selected from the substituent group ⁇
  • R 3 is independently a phenyl group or a substituted phenyl group (the substituent is independently 1 to 4 groups selected from the substituent group ⁇ ), a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group.
  • Substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl groups (the substituents independently represent 1 to 4 groups selected from the substituent group ⁇ ), phenyl (C 1 -C 6 alkyl) groups, substituted A phenyl (C 1 -C 6 alkyl) group (the substituent is independently 1 to 4 groups selected from the substituent group ⁇ ), a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl (C 1 -C 6 alkyl) group, or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl (C 1 -C 6 alkyl) group (the substituent is independently 1 to 4 groups selected from substituent group ⁇ ) )
  • m represents 0, 1, 2, or 3
  • n represents 0 or 1, provided that when m is 3, n is 0
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno (C 1 -C 6 alkyl) group
  • B 1 and B 2 are independently a phenyl group or a substituted phenyl group (the substituent is independently 1 to 4 groups selected from the substituent group ⁇ ), 5 to A 6-membered aromatic heterocyclyl group or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the substituent independently represents 1 to 4 groups selected from the substituent group ⁇ )]
  • a group having Substituent group ⁇ includes C 1 -C 6 alkyl group, hydroxy (C 1 -C 6 alkyl) group, (C 1 -C 6 alkoxy)-(C 1 -C 6 alkyl) group, halogeno (C 1 -C 6 ).
  • R 8a represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy (C 1 -C 6 alkyl) group, a (C 1 -C 6 alkoxy)-(C 1 -C 6 alkyl) group, a halogeno group] (C 1 -C 6 alkyl) group, (C 3 -C 8 cycloalkyl)-(C 1 -C 6 alkyl) group, C 3 -C 8 cycloalkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2- C 6 alkynyl group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, formyl group, (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl group, (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group, carbamoyl group, (C 1 -C 6 alkylamino) ) A carbonyl group, a di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl group
  • R 8a is a hydrogen atom, C 1 -C 4 alkyl group, (C 1 -C 2 alkoxy)-(C 1 -C 4 alkyl) group, (C 3 -C 6 cycloalkyl)-(C 1 -C 4 alkyl) group, halogeno (C 1 -C 4 alkyl) group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 2 -C 4 alkenyl group, or C 2 -C 4 alkynyl group
  • R 2a is a C 1 -C 2 alkyl group, a halogeno (C 1 -C 2 alkyl) group (the halogeno group represents 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluoro group and a chloro group), A C 3 -C 4 cycloalkyl group, a cyano group, a fluoro group, or a chloro group,
  • R 8a is a C 1 -C 4 alkyl group, The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (4), wherein k is 0.
  • R 8a is an ethyl group, The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (4), wherein k is 0.
  • R 3a represents a phenyl (C 1 -C 2 alkyl) group or a substituted phenyl (C 1 -C 2 alkyl) group (the substituent is independently selected from the substituent group ⁇ 1) To 3 groups
  • the substituent group ⁇ 1 represents a C 1 -C 2 alkyl group, a halogeno (C 1 -C 2 alkyl) group (the halogeno group represents 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluoro group and a chloro group) ), A group comprising a fluoro group and a chloro group] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 3a is a phenylmethyl group or a substituted phenylmethyl group (the substituent independently represents 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 2);
  • the substituent group ⁇ 2 is a compound described in (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a group consisting of a methyl group, a trifluoromethyl group, and a fluoro group.
  • R 8b represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a (C 1 -C 2 alkoxy)-(C 1 -C 4 alkyl) group, a halogeno (C 1 -C 4 alkyl) group, C A compound having 3 -C 6 cycloalkyl group, C 2 -C 4 alkenyl group or C 2 -C 4 alkynyl group] or a pharmacologically acceptable salt thereof. (12) The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (11), wherein R 8b is a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group, a halogeno (C 1 -C 2 alkyl) group (the halogeno group is a fluoro 1 to 5 groups selected from the group consisting of a group and a chloro group), a fluoro group, or a chloro group, the compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacological agent thereof Acceptable salt.
  • B is a naphthyl group or a substituted naphthyl group (the substituent independently represents 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 3);
  • the substituent group ⁇ 3 represents a C 1 -C 2 alkyl group, a halogeno (C 1 -C 2 alkyl) group (the halogeno group represents 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluoro group and a chloro group) ), A hydroxy group, a C 1 -C 2 alkoxy group, a fluoro group, and a chloro group, or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (16).
  • B is a compound represented by the formula (IIa)
  • B 1a represents a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituents independently represent 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 4), a 5-membered aromatic heterocyclyl group, or , A substituted 5-membered aromatic heterocyclyl group (the substituent independently represents 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 4)
  • B 2a is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is independently 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 5), a pyridyl group, or a substituted pyridyl group (the substituent is Each independently represents 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 5)
  • Substituent group ⁇ 4 includes C 1 -C 4 alkyl group, halogeno (C 1 -C 4 alkyl) group, (C 3 -C 6 cycloalkyl)-(C 1 -C 4 alkyl) group, C 3 -C 6 A group consist
  • B 1b represents a nitrogen-containing 5-membered aromatic heterocyclyl group or a substituted nitrogen-containing 5-membered aromatic heterocyclyl group (the substituent is independently selected from the substituent group ⁇ 6)
  • B 2b is a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is independently 1 or 2 groups selected from the substituent group ⁇ 7), a pyridyl group, or a substituted pyridyl group (the substituent is Each independently represents 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 7)
  • the substituent group ⁇ 6 is a C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno (C 1 -C 2 alkyl) group (the halogeno group represents 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluoro group and a chloro group) ), (C 3 -C 4 cycloalkyl)-(C 1 -C 2 alkyl) group, C 3 -C 4
  • B 1c represents a group selected from the following group or a group selected from the following group which is substituted (the substituent is a group independently selected from the substituent group ⁇ 8) Show)
  • B 2c represents a phenyl group or a 4-hydroxyphenyl group;
  • the substituent group ⁇ 8 is a C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno (C 1 -C 2 alkyl) group (the halogeno group represents 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluoro group and a chloro group) ), A cyclopropyl group, a methylcarbonyl group, a cyano group, a fluoro group, and a chloro group]] or a pharmacology thereof Top acceptable salt.
  • (21) B is represented by the formula (IId)
  • B 1d represents a group selected from the following group or a group selected from the following group that is substituted (the substituent represents one group selected from the substituent group ⁇ 9).
  • the substituent group ⁇ 9 is a group having a methyl group, an ethyl group, or a chloro group], or a pharmacologically acceptable compound thereof according to any one of (1) to (16) salt.
  • (22) 4- ⁇ 3- [2- (4-hydroxyphenyl) thiazol-5-yl] propanoyl ⁇ amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid; 4- ⁇ 3- [2- (4-hydroxyphenyl) thiazol-5-yl] -2-fluoropropanoyl ⁇ amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid; 4- ⁇ 3- [3- (4-hydroxyphenyl) -4-ethylisoxazol-5-yl] propanoyl ⁇ amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid; 4- ⁇ 3-[-4-chloro- (4-hydroxyphenyl) isoxazol-5-yl] propanoyl ⁇ amino-1-e
  • any combination of the groups represented by the above (1) to (21) is suitable.
  • the following combinations are suitable.
  • (23) A, R 2a , R 8a , k: (4); R 1 : (13); R 4 , R 5 , R 6 , R 7 : (14); B: (18).
  • (24) A, R 2a , R 8a , k: (5); R 1 : (13); R 4 , R 5 , R 6 , R 7 : (15); B: (19).
  • (25) A, R 2a , R 8a , k: (6); R 1 : (13); R 4 , R 5 , R 6 , R 7 : (16); B: (20).
  • this invention provides the following in one side surface.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound described in any one of (1) to (22) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition described in (28) for the treatment or prevention of hyperlipidemia, dyslipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, or type II diabetes.
  • the method according to (36), wherein the disease is dyslipidemia.
  • the disease is hyperlipidemia, dyslipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, or type II diabetes Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the “nitrogen-containing 5-membered aromatic heterocyclyl group” contains one nitrogen atom, and is further selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a 5-membered aromatic heterocyclic group optionally containing 1 to 3 atoms, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, or It can be a thiadiazolyl group.
  • the nitrogen-containing 5-membered aromatic heterocyclyl group in A is preferably a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, or an isothiazolyl group, and more preferably a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, Alternatively, it is an imidazolyl group, more preferably a pyrrolyl group or a pyrazolyl group, and most preferably a pyrrolyl group.
  • “5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group” refers to a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • the 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group in R 3 and R 3a is preferably a pyrrolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, or a pyridyl group, and more preferably a pyridyl group It is.
  • the 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group in B 1 is preferably a 5-membered aromatic heterocyclyl group, and more preferably a pyrrolyl group, a furyl group, a thienyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, or an oxazolyl group.
  • the 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group in B 2 is preferably a pyrrolyl group, a furyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, an oxadiazolyl group, a thiadiazolyl group, or a pyridyl group. More preferably a furyl group, a thienyl group or a pyridyl group, and still more preferably a pyridyl group.
  • Phenyl (C 1 -C 6 alkyl) group means the following C 1 -C 6 alkyl group substituted with one phenyl group, for example, phenylmethyl group (benzyl group), phenylethyl group, phenylpropyl group Group, a phenylbutyl group, a phenylpentyl group, or a phenylhexyl group, preferably a phenyl (C 1 -C 4 alkyl) group, more preferably a phenyl (C 1 -C 2 alkyl) group And most preferably a phenylmethyl group.
  • “5- to 6-membered aromatic heterocyclyl (C 1 -C 6 alkyl) group” refers to the following C 1 -C 6 alkyl group substituted with one of the above 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl groups, Is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl (C 1 -C 4 alkyl) group, more preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl (C 1 -C 2 alkyl) group, and more preferably Pyrrolylmethyl group, pyrrolylethyl group, imidazolylmethyl group, imidazolylethyl group, oxazolylmethyl group, oxazolylethyl group, thiazolylmethyl group, thiazolylethyl group, triazolylmethyl group, triazolylethyl group, pyridylmethyl group Or a pyridylethyl group, and more preferably a pyrrolylmethyl group, an imidazolyl
  • C 1 -C 6 alkyl group refers to a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1 -Butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 3-methyl-1-butyl group 2-methyl-1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3 -Hexyl group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group, 2,2-dimethyl-1-butyl group, or 2,3-dimethyl- It can be a 1-butyl group, preferably a C 1 -C 4 alkyl
  • C 1 -C 6 alkyl group in R 8a and R 8b is preferably a C 1 -C 5 alkyl group, more preferably, C 1 -C 4 alkyl Group, more preferably a C 2 -C 4 alkyl group, and most preferably an ethyl group.
  • Halogeno (C 1 -C 6 alkyl) group means the above C 1 -C 6 alkyl group substituted with the same or different 1 to 7 halogeno groups shown below, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, Dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-bromoethyl group, 2-chloroethyl group, 2-iodoethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2, 2-trifluoroethyl group, trichloroethyl group, pentafluoroethyl group, 3-fluoropropyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, 3-chloropropyl group, 4-fluorobutyl group, 4,4,4 -Trifluorobutyl group, 5-fluoropentyl group, 5,5,5-
  • halogeno (C 1 -C 6 alkyl) group in R 8a and R 8b is preferably a halogeno (C 1 -C 5 alkyl) group, more preferably, the A halogeno (C 1 -C 4 alkyl) group, more preferably a halogeno (C 1 -C 4 alkyl) group (wherein the halogeno group is selected from the group consisting of a fluoro group and a chloro group) And more preferably, a halogeno (C 2 -C 4 alkyl) group (wherein the halogeno group represents 1 to 7 groups selected from the group consisting of a fluoro group and a chloro group) ).
  • C 1 -C 6 alkoxy group refers to a hydroxy group substituted with one C 1 -C 6 alkyl group, for example, methoxy group, ethoxy group, 1-propoxy group, 2-propoxy group, 1 -Butoxy group, 2-butoxy group, 2-methyl-1-propoxy group, 2-methyl-2-propoxy group, 1-pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-2 -Butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 1-hexyloxy group, 2-hexyloxy group, 3-hexyloxy group, 2-methyl-1-pentyloxy group, 3-methyl-1-pentyloxy group , 2-ethyl-1-butoxy group, 2,2-dimethyl-1-butoxy group, or 2,3-dimethyl-1-butoxy group, preferably a C 1 -C 4 alkoxy group , More preferably A C 1 -C 2 alkoxy group, and most preferably a methoxy group.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group in one of R 2 is preferably a C 1 -C 5 alkoxy group, more preferably a C 1 -C 4 alkoxy group, and further preferably Is a C 2 -C 4 alkoxy group.
  • halogeno group may be a fluoro group, a chloro group, a bromo group, or an iodo group, preferably a fluoro group, a chloro group, or a bromo group, and more preferably a fluoro group or a chloro group. And most preferably a fluoro group.
  • 9 to 10-membered aromatic heterocyclyl group refers to a 9 to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • indolyl group benzofuranyl group, benzothienyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, or quinazolinyl
  • “Hydroxy (C 1 -C 6 alkyl) group” refers to the above C 1 -C 6 alkyl group substituted by one hydroxy group, for example, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxy (1-propyl) Group, hydroxy (2-propyl) group, hydroxy (1-butyl) group, hydroxy (2-butyl) group, hydroxy (2-methyl-1-propyl) group, hydroxy (2-methyl-2-propyl) group, It may be a hydroxy (1-pentyl) group or a hydroxy (1-hexyl) group, preferably a hydroxy (C 1 -C 4 alkyl) group, more preferably a hydroxy (C 1 -C 2 ) group.
  • Alkyl) group most preferably a hydroxymethyl group.
  • hydroxy (C 1 -C 6 alkyl) group in R 8a and R 8b are preferably hydroxy (C 1 -C 5 alkyl) group, more preferably, the A hydroxy (C 1 -C 4 alkyl) group, more preferably a hydroxy (C 2 -C 4 alkyl) group.
  • (C 1 -C 6 alkoxy) - (C 1 -C 6 alkyl) group refers to one of the above C 1 -C 6 above C 1 -C 6 alkyl group substituted with an alkoxy group, for example, It can be a methoxymethyl group, ethoxymethyl group, propoxymethyl group, butoxymethyl group, pentyloxymethyl group, hexyloxymethyl group, methoxyethyl group, methoxypropyl group, methoxybutyl group, methoxypentyl group, or methoxyhexyl group , Preferably a (C 1 -C 4 alkoxy)-(C 1 -C 4 alkyl) group, more preferably a (C 1 -C 2 alkoxy)-(C 1 -C 2 alkyl) group.
  • the (C 1 -C 6 alkoxy)-(C 1 -C 6 alkyl) group in one of R 2 , R 8a and R 8b is preferably (C 1 -C 4 alkoxy)-( C 1 -C 5 alkyl) group, more preferably a (C 1 -C 2 alkoxy)-(C 1 -C 4 alkyl) group, and even more preferably (C 1 -C 2 alkoxy) group. -(C 2 -C 4 alkyl) group.
  • (C 3 -C 8 cycloalkyl)-(C 1 -C 6 alkyl) group refers to the above C 1 -C 6 alkyl group substituted by one C 3 -C 8 cycloalkyl group shown below, For example, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group, cyclooctylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentylethyl group, cyclohexylethyl group, cyclopropyl It may be a propyl group, a cyclobutylpropyl group, a cyclopentylpropyl group, a cyclohexylpropyl group, a cyclopropylbutyl group, a cyclobutylbutyl group, a cycl
  • one of R 2 and the (C 3 -C 8 cycloalkyl)-(C 1 -C 6 alkyl) group in R 8a is preferably (C 3 -C 6 cycloalkyl)-(C 1- C 5 alkyl) group, more preferably a (C 3 -C 5 cycloalkyl)-(C 1 -C 4 alkyl) group, and even more preferably a (C 3 -C 4 cycloalkyl) group. )-(C 2 -C 4 alkyl) group.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group.
  • C 2 -C 6 alkenyl group refers to a straight or branched alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms and may have one or more carbon-carbon double bonds, for example , Vinyl group, 2-propenyl group (allyl group), 2-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 2-hexenyl group, or 3-methyl-2-pentenyl group , Preferably a C 2 -C 4 alkenyl group, and more preferably a C 2 -C 3 alkenyl group.
  • C 2 -C 6 alkenyl group in R 8a and R 8b is preferably a C 2 -C 5 alkenyl group, and more preferably, C 2 -C 4 alkenyl It is a group.
  • C 2 -C 6 alkynyl refers to a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, which may have one or more carbon-carbon triple bonds, It may be an ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group or 1-hexynyl group, and preferably C 2- A C 4 alkynyl group, and more preferably a C 2 -C 3 alkynyl group.
  • C 2 -C 6 alkynyl group in R 8a and R 8b is preferably a C 2 -C 5 alkynyl group, and more preferably, C 2 -C 4 alkynyl It is a group.
  • Halogeno (C 1 -C 6 alkoxy) group means the above C 1 -C 6 alkoxy group substituted with 1 to 7 of the above halogeno groups, such as fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, dichloromethoxy group , Dibromomethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-bromoethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2-iodoethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2,2, 2-trifluoroethoxy group, trichloroethoxy group, pentafluoroethoxy group, 3-fluoropropoxy group, 3,3,3-trifluoropropoxy group, 3-chloropropoxy group, 4-fluorobutoxy group, 4,4,4 -Trifluorobutoxy, 5-fluoropentyloxy, 5,5,5-trifluoropentyloxy, 6-fur B hexy
  • halogeno (C 1 -C 6 alkoxy) group with 1 in R 2 is preferably halogeno (C 1 -C 5 alkoxy) group, more preferably a halogeno (C 1 -C 4 ) and more preferably a halogeno (C 1 -C 4 alkoxy) group (wherein the halogeno group represents 1 to 7 groups selected from the group consisting of a fluoro group and a chloro group) And even more preferably, a halogeno (C 2 -C 4 alkoxy) group (wherein the halogeno group represents 1 to 7 groups selected from the group consisting of a fluoro group and a chloro group).
  • C 1 -C 6 alkylthio group refers to a mercapto group substituted with one C 1 -C 6 alkyl group, for example, methylthio group, ethylthio group, 1-propylthio group, 2-propylthio group, 1 -Butylthio group, 2-butylthio group, 2-methyl-1-propylthio group, 2-methyl-2-propylthio group, 1-pentylthio group, 2-pentylthio group, 3-pentylthio group, 2-methyl-2-butylthio group 3-methyl-2-butylthio group, 1-hexylthio group, 2-hexylthio group, 3-hexylthio group, 2-methyl-1-pentylthio group, 3-methyl-1-pentylthio group, 2-ethyl-1-butylthio group, 2,2-dimethyl-1-butylthio group, or, can be a 2,3-dimethyl-1-
  • the C 1 -C 6 alkylthio group in one of R 2 is preferably a C 1 -C 5 alkylthio group, more preferably a C 1 -C 4 alkylthio group, and further preferably Is a C 2 -C 4 alkylthio group.
  • C 1 -C 6 alkylsulfinyl group refers to a sulfinyl group (—SO—) substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl groups, for example, methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, 1-propyl Sulfinyl group, 2-propylsulfinyl group, 1-butylsulfinyl group, 2-butylsulfinyl group, 2-methyl-1-propylsulfinyl group, 2-methyl-2-propylsulfinyl group, 1-pentylsulfinyl group, 2-pentyl Sulfinyl group, 3-pentylsulfinyl group, 2-methyl-2-butylsulfinyl group, 3-methyl-2-butylsulfinyl group, 1-hexylsulfinyl group, 2-hexylsulfinyl group, 3-he
  • the C 1 -C 6 alkylsulfinyl group in one of R 2 is preferably a C 1 -C 5 alkylsulfinyl group, and more preferably a C 1 -C 4 alkylsulfinyl group. More preferably, it is a C 2 -C 4 alkylsulfinyl group.
  • C 1 -C 6 alkylsulfonyl group refers to a sulfonyl group (—SO 2 —) substituted with one of the above C 1 -C 6 alkyl groups, such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, 1- Propanesulfonyl group, 2-propanesulfonyl group, 1-butanesulfonyl group, 2-butanesulfonyl group, 2-methyl-1-propanesulfonyl group, 2-methyl-2-propanesulfonyl group, 1-pentanesulfonyl group, 2- Pentanesulfonyl group, 3-pentanesulfonyl group, 2-methyl-2-butanesulfonyl group, 3-methyl-2-butanesulfonyl group, 1-hexanesulfonyl group, 2-hexanesulfonyl group, 3-hexanesulfonyl group,
  • one of R 2 and the C 1 -C 6 alkylsulfonyl group in R 8a is preferably a C 1 -C 5 alkylsulfonyl group, more preferably a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group. More preferably a C 2 -C 4 alkylsulfonyl group.
  • C 1 -C 6 alkylamino group refers to an amino group substituted by one C 1 -C 6 alkyl group, for example, methylamino group, ethylamino group, 1-propylamino group, 2- Propylamino group, 1-butylamino group, 2-butylamino group, 2-methyl-1-propylamino group, 2-methyl-2-propylamino group, 1-pentylamino group, 2-pentylamino group, 3- It may be a pentylamino group, a 1-hexylamino group, a 2-hexylamino group or a 3-hexylamino group, preferably a C 1 -C 4 alkylamino group, more preferably a C 1- a C 2 alkyl group, most preferably a methylamino group.
  • the C 1 -C 6 alkylamino group in one of R 2 is preferably a C 1 -C 5 alkylamino group, and more preferably a C 1 -C 4 alkylamino group. More preferably, it is a C 2 -C 4 alkylamino group.
  • “Di (C 1 -C 6 alkyl) amino group” refers to an amino group substituted by the same or different two C 1 -C 6 alkyl groups, and includes, for example, dimethylamino group, methylethylamino group, methyl group A propylamino group [for example, N-methyl-N- (1-propyl) amino group and the like], a methylbutylamino group [for example, N- (1-butyl) -N-methylamino group and the like], a methylpentylamino group, Methylhexylamino group, diethylamino group, ethylpropylamino group [eg, N-ethyl-N- (1-propyl) amino group, etc.], ethylbutylamino group, dipropylamino group, propylbutylamino group, dibutylamino group, It may be a dipentylamino group or a di
  • a mino group most preferably a dimethylamino group.
  • di (C 1 -C 6 alkyl) amino group in one among R 2 is preferably a di (C 1 -C 5 alkyl) amino group, more preferably a di (C 1 A —C 4 alkyl) amino group, and more preferably a di (C 2 -C 4 alkyl) amino group.
  • (C 1 -C 6 alkyl) carbonylamino group refers to an amino group substituted by one (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl group, for example, methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, 1-propylcarbonylamino group, 2-propylcarbonylamino group, 1-butylcarbonylamino group, 2-butylcarbonylamino group, 2-methyl-1-propylcarbonylamino group, 2-methyl-2-propylcarbonylamino group, 1-pentylcarbonylamino group, 2-pentylcarbonylamino group, 3-pentylcarbonylamino group, 2-methyl-2-butylcarbonylamino group, 3-methyl-2-butylcarbonylamino group, 1-hexylcarbonylamino group, 2-hexylcarbonylamino group, 3-hexylcarbonylamino group, 2- Tyl-1-pentylcarbonylamino group
  • (C 1 -C 6 alkyl) carbonylamino group with 1 in R 2 is preferably a (C 1 -C 5 alkyl) carbonylamino group, more preferably is (C 1 - A C 4 alkyl) carbonylamino group, and more preferably a (C 2 -C 4 alkyl) carbonylamino group.
  • (C 1 -C 6 alkoxy) carbonylamino group refers to an amino group substituted by one (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group shown below, for example, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, 1-propoxycarbonylamino group, 2-propoxycarbonylamino group, 1-butoxycarbonylamino group, 2-butoxycarbonylamino group, 2-methyl-1-propoxycarbonylamino group, 2-methyl-2-propoxycarbonylamino group, 1-pentyloxycarbonylamino group, 2-pentyloxycarbonylamino group, 3-pentyloxycarbonylamino group, 2-methyl-2-butoxycarbonylamino group, 3-methyl-2-butoxycarbonylamino group, 1-hexyloxy Carbonylamino group, 2-hexyloxyca Bonylamino group, 3-hexyloxycarbonylamino group, 2-methyl-1-pentyloxycarbonylamino
  • (C 1 -C 6 alkoxy) carbonylamino group with 1 in R 2 is preferably a (C 1 -C 5 alkoxy) carbonylamino group, more preferably is (C 1 - A C 4 alkoxy) carbonylamino group, and more preferably a (C 2 -C 4 alkoxy) carbonylamino group.
  • C 1 -C 6 alkylsulfonylamino group refers to an amino group substituted by one of the above C 1 -C 6 alkylsulfonyl groups, for example, methanesulfonylamino group, ethanesulfonylamino group, 1-propanesulfonyl Amino group, 2-propanesulfonylamino group, 1-butanesulfonylamino group, 2-butanesulfonylamino group, 2-methyl-1-propanesulfonylamino group, 2-methyl-2-propanesulfonylamino group, 1-pentanesulfonyl Amino group, 2-pentanesulfonylamino group, 3-pentanesulfonylamino group, 2-methyl-2-butanesulfonylamino group, 3-methyl-2-butanesulfonylamino group, 1-hexanesulfonylamino group, 2-
  • (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl group refers to a carbonyl group substituted with one C 1 -C 6 alkyl group, for example, a methylcarbonyl group (acetyl group), an ethylcarbonyl group, 1- Propylcarbonyl group, 2-propylcarbonyl group, 1-butylcarbonyl group, 2-butylcarbonyl group, 2-methyl-1-propylcarbonyl group, 2-methyl-2-propylcarbonyl group, 1-pentylcarbonyl group, 2- Pentylcarbonyl group, 3-pentylcarbonyl group, 2-methyl-2-butylcarbonyl group, 3-methyl-2-butylcarbonyl group, 1-hexylcarbonyl group, 2-hexylcarbonyl group, 3-hexylcarbonyl group, 2- Methyl-1-pentylcarbonyl group, 3-methyl-1-pentylcarbonyl group, 2-ethyl-1-butyl carbonate
  • one of R 2 and the (C 1 -C 6 alkyl) carbonyl group in R 8a is preferably a (C 1 -C 5 alkyl) carbonyl group, more preferably (C 1 A —C 4 alkyl) carbonyl group, and more preferably a (C 2 -C 4 alkyl) carbonyl group.
  • (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group means a carbonyl group substituted with one C 1 -C 6 alkoxy group, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 1-propoxycarbonyl group, 2-propoxycarbonyl group, 1-butoxycarbonyl group, 2-butoxycarbonyl group, 2-methyl-1-propoxycarbonyl group, 2-methyl-2-propoxycarbonyl group, 1-pentyloxycarbonyl group, 2-pentyloxycarbonyl Group, 3-pentyloxycarbonyl group, 2-methyl-2-butoxycarbonyl group, 3-methyl-2-butoxycarbonyl group, 1-hexyloxycarbonyl group, 2-hexyloxycarbonyl group, 3-hexyloxycarbonyl group, 2-methyl-1-pentyloxycarbonyl group, 3-methyl It may be a 1-pentyloxycarbonyl group, a 2-ethyl-1-butoxycarbonyl group, a
  • one of R 2 and the (C 1 -C 6 alkoxy) carbonyl group in R 8a is preferably a (C 1 -C 5 alkoxy) carbonyl group, more preferably (C 1 A —C 4 alkoxy) carbonyl group, and more preferably a (C 2 -C 4 alkoxy) carbonyl group.
  • (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyl group refers to a carbonyl group substituted by one of the above C 1 -C 6 alkylamino groups, for example, methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, 1- Propylaminocarbonyl group, 2-propylaminocarbonyl group, 1-butylaminocarbonyl group, 2-butylaminocarbonyl group, 2-methyl-1-propylaminocarbonyl group, 2-methyl-2-propylaminocarbonyl group, 1- It may be a pentylaminocarbonyl group, 2-pentylaminocarbonyl group, 3-pentylaminocarbonyl group, 1-hexylaminocarbonyl group, 2-hexylaminocarbonyl group, or 3-hexylaminocarbonyl group.
  • R 2 and the (C 1 -C 6 alkylamino) carbonyl group in R 8a is preferably a (C 1 -C 5 alkylamino) carbonyl group, more preferably ( A “di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl group”, which is a C 1 -C 4 alkylamino) carbonyl group, more preferably a (C 2 -C 4 alkylamino) carbonyl group, A carbonyl group substituted with the above-mentioned di (C 1 -C 6 alkyl) amino group, for example, a dimethylaminocarbonyl group, a methylethylaminocarbonyl group, a methylpropylaminocarbonyl group [for example, N-
  • the di (C 1 -C 6 alkyl) aminocarbonyl group in one of R 2 and R 8a is preferably a di (C 1 -C 5 alkyl) aminocarbonyl group, more preferably , A di (C 1 -C 4 alkyl) aminocarbonyl group, and more preferably a di (C 2 -C 4 alkyl) aminocarbonyl group.
  • (C 1 -C 6 alkylamino) sulfonyl refers to a sulfonyl group (—SO 2 —) substituted with one C 1 -C 6 alkylamino group, for example, a (methylamino) sulfonyl group , (Ethylamino) sulfonyl group, (1-propylamino) sulfonyl group, (2-propylamino) sulfonyl group, (1-butylamino) sulfonyl group, (2-butylamino) sulfonyl group, (2-methyl-1 -Propylamino) sulfonyl group, (2-methyl-2-propylamino) sulfonyl group, (1-pentylamino) sulfonyl group, (2-pentylamino) sulfonyl group, (3-pentylamino) sulf
  • one of R 2 and the (C 1 -C 6 alkylamino) sulfonyl group in R 8a is preferably a (C 1 -C 5 alkylamino) sulfonyl group, more preferably ( A C 1 -C 4 alkylamino) sulfonyl group, and more preferably a (C 2 -C 4 alkylamino) sulfonyl group.
  • “Di (C 1 -C 6 alkyl) aminosulfonyl group” refers to a sulfonyl group (—SO 2 —) substituted with one di (C 1 -C 6 alkyl) amino group, for example, (dimethyl Amino) sulfonyl group, (methylethylamino) sulfonyl group, (methylpropylamino) sulfonyl group [eg, [N-methyl-N- (1-propyl) amino] sulfonyl group, etc.], (methylbutylamino) sulfonyl group [ For example, [N- (1-butyl) -N-methylamino] sulfonyl group etc.], (methylpentylamino) sulfonyl group, (methylhexylamino) sulfonyl group, (diethylamino) sulfonyl group, (ethyl
  • the di (C 1 -C 6 alkyl) aminosulfonyl group in one of R 2 and R 8a is preferably a di (C 1 -C 5 alkyl) aminosulfonyl group, more preferably , A di (C 1 -C 4 alkyl) aminosulfonyl group, and more preferably a di (C 2 -C 4 alkyl) aminosulfonyl group.
  • n and n represent the numbers of R 2 and R 3 , respectively.
  • m represents 0, 1, 2, or 3, preferably 0, 1, or 2, more preferably 1 or 2, and most preferably 1.
  • n represents 0 or 1.
  • n is 0 when m is 1 or 2
  • n is 1 when m is 0.
  • m is 3, n is 0.
  • X is an atom that forms A, and represents a carbon atom or a nitrogen atom, and is preferably a carbon atom.
  • the group having is preferably the formula (III-1) or (III-2)
  • the group having the above formula (III) is preferably the formula (III-6), (III-7), or (III-8).
  • the compound having the general formula (I) of the present invention has an acidic group and can be combined with a base to form a salt, and these salts are included in the present invention.
  • These salts can be, for example, metal salts, inorganic amine salts, organic amine salts, or amino acid salts.
  • Metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; iron salt; zinc salt; copper salt; It can be a cobalt salt.
  • the inorganic amine salt can be, for example, an ammonium salt.
  • the organic amine salt can be, for example, a morpholine salt, glucosamine salt, ethylenediamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, diethanolamine salt, piperazine salt, or tetramethylammonium salt.
  • the amino acid salt can be, for example, a glycine salt, a lysine salt, an arginine salt, an ornithine salt, a glutamate salt, or an aspartate salt.
  • salts can be, for example, inorganic acid salts, organic acid salts, or sulfonate salts.
  • the inorganic acid salt can be, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, or phosphate.
  • the organic acid salt can be, for example, acetate, oxalate, malonate, fumarate, maleate, phthalate, or trifluoroacetate.
  • sulfonate examples include methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, 2,4-dimethylbenzenesulfonate, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate, 4-ethylbenzenesulfone. It can be an acid salt or naphthalene sulfonate.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can form a hydrate or a solvate, and each or a mixture thereof is included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof forms an isotope compound in which one or more atoms constituting the compound are substituted with isotope atoms in an unnatural ratio.
  • Isotope atoms can be radioactive or non-radioactive, such as deuterium ( 2 H; D), tritium ( 3 H; T), carbon-14 ( 14 C), iodine-125 ( 125 I), and the like. .
  • a compound labeled with a radioactive isotope atom can be used as a therapeutic or prophylactic agent for a disease, a research reagent (eg, an assay reagent), a diagnostic agent (eg, a diagnostic imaging agent), and the like.
  • the present invention includes radioactive or non-radioactive isotope compounds.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be produced from the following method A to method T.
  • the compound having the general formula (I) is also referred to as a compound (I). The same applies to other expressions.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7, and B are as defined in formula (I), and B a is a hydroxy group in B And B b represents a portion of B 2 excluding a hydroxy group from a group having a hydroxy group, and R a represents the same meaning as R 2 or R 3.
  • R d is a combined methylene group attached to R d
  • R 2 or R 3 represents the same meaning as R 3
  • R e represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R f is selected from the substituent group ⁇ , and used for a carbon-carbon bond forming reaction in the presence of a palladium catalyst.
  • obtaining group (e.g., vinyl group, cyclopropyl group and the like) indicates, R g and R h, Germany And represents a group selected from Substituent group alpha, R i is a hydrogen atom or a fluorine atom, X a is chloro group, bromo group, iodo group, a methanesulfonyloxy group or,, p-toluene Represents a sulfonyloxy group, X b represents a bromo group, an iodo group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, Aly represents an allyl group, Bn represents a benzyl group, and Boc represents a tert-butoxycarbonyl group TBu represents a 2-methyl-2-propyl group, and PMB represents a p-methoxybenzyl group.
  • R i is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • solvent used in the reaction in each step of Method A to Method T below is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and partially dissolves the starting material, and is selected from the following solvent group, for example.
  • Solvent groups include aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane, petroleum ether, and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene.
  • Halogenated hydrocarbons such as: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone; ethyl acetate, propyl acetate Esters such as butyl acetate; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, and isobutyronitrile; such as acetic acid and propionic acid Rubonic acids; alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol; formamide, dimethylformamide, dimethyl Amides such as acetamide, N-methyl-2-pyrrolidon
  • the acid used in the reaction of each step of the following methods A to T is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is selected from the following acid group.
  • Acid groups include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, pentafluoropropionic acid, and methane It consists of organic sulfonic acids such as sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid.
  • Base groups include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydroxide and sodium hydroxide Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide; lithium metal methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide; lithium such as lithium diisopropylamide Silylamides such as lithium bistrimethylsilyl
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent, and the like
  • reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature, and the like.
  • the target compound in each step is isolated from the reaction mixture according to a well-known method after completion of the reaction.
  • the target compound is extracted, for example, by (i) removing insoluble matters such as a catalyst as necessary, and (ii) adding water and a solvent immiscible with water (for example, ethyl acetate) to the reaction mixture.
  • the organic layer is washed with water, dried using a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate, and (iv) the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be purified according to known methods such as recrystallization, reprecipitation, and silica gel column chromatography, if necessary.
  • the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.
  • Method A is a method for producing compound (Ia) or (Ib) included in compound (I).
  • Step A-1 is a step of reacting compound (1) with compound (2) in the presence of a base.
  • Compound (1) and compound (2) are known or can be easily produced from known compounds.
  • the base used is preferably an organic amine, most preferably triethylamine.
  • an excessive amount of compound (2) can be used in place of the base.
  • the solvent used is preferably an ether, and more preferably diethyl ether or t-butyl methyl ether.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 50 ° C.
  • Step A-2 is a step of reacting compound (3) with compound (4).
  • Compound (4) is known or can be easily produced from a known compound.
  • the solvent used is preferably an ether, and most preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • Step A-3 is a step of treating the compound obtained in step A-2 with a base.
  • the base used is preferably an alkali metal hydride, most preferably sodium hydride.
  • the solvent used is preferably an ether, and most preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • Step A-4 is a step of treating compound (5) with an acid.
  • the acid used is preferably hydrochloric acid.
  • the solvent used is preferably an ether, and most preferably 1,4-dioxane.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 150 ° C.
  • Step A-5 is a step of reacting compound (6) with compound (7a) in the presence of a condensing agent and a base.
  • Compound (7a) is known, can be easily produced from a known compound, or can be produced by Method I, Method J or Method K.
  • the condensing agent to be used is not limited as long as it can be used for the amidation reaction of a carboxy group, and preferably O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, Tetramethyl such as N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU)
  • a uronium compound most preferably O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • the base used is preferably an organic amine, most preferably triethylamine.
  • the solvent used is preferably an amide, and most preferably dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • Step A-6 is a step of hydrolyzing compound (8) in the presence of a base.
  • the base used is preferably an alkali metal hydroxide, more preferably lithium hydroxide or sodium hydroxide.
  • the solvent used is preferably an ether, alcohol, or a mixture thereof, more preferably tetrahydrofuran, methanol, or a mixture thereof, most preferably tetrahydrofuran and methanol. It is a mixture.
  • Step A-6 is performed in the presence of water.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • Step A-7 is a step of converting a methoxy group in compound (Ia) to a hydroxy group.
  • the reagent used is not particularly limited as long as it can convert a methoxy group into a hydroxy group, and is preferably a boron halide such as boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, or iodine. Trimethylsilyl chloride, and most preferably boron tribromide.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon, and most preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Method B is a method for producing compound (Ib) included in compound (I).
  • Step B-1 is a step of reacting compound (5) with compound (9) in the presence of a base.
  • Compound (9) is known or can be easily produced from a known compound.
  • Step B-1 can be carried out according to the same method as Step A-5.
  • Step B-2 is a step of removing the p-methoxybenzyl group of compound (10) by treating compound (10) with a silane compound in the presence of an acid.
  • the silane compound used is not limited as long as it can remove the p-methoxybenzyl group, and is preferably a trialkylsilane, and most preferably triethylsilane.
  • the acid used is preferably an organic acid, most preferably trifluoroacetic acid.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon, and most preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 50 ° C.
  • Step B-3 is a step of hydrolyzing the compound obtained in Step B-2 in the presence of a base.
  • the step B-3 can be performed according to the same method as the step A-6.
  • Method C is a method for producing compound (Ic) or (Id) included in compound (I).
  • Step C-1 is a step of reacting compound (11) with aminoacetonitrile in the presence of a base.
  • Compound (11) is known or can be easily produced from a known compound.
  • the base used is preferably an organic amine, most preferably triethylamine.
  • the solvent used is preferably an alcohol, and most preferably ethanol.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • Step C-2 is a step of treating compound (12) with a base.
  • the base used is preferably an alkali metal alkoxide, most preferably sodium ethoxide.
  • the solvent used is preferably an alcohol, and most preferably ethanol.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 6 hours to 3 days.
  • step C-2 compound (13) can also be obtained as a free amine.
  • Step C-3 is a step of reacting compound (13) with ditert-butyl dicarbonate in the presence of a base.
  • the base used is preferably an organic amine, most preferably a mixture of triethylamine and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon, and most preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 50 ° C.
  • Step C-4 is a step of reacting compound (14) with compound (15) in the presence of a base.
  • Compound (15) is known or can be easily produced from a known compound.
  • the base used is preferably an alkali metal hydride, most preferably sodium hydride.
  • the solvent used is preferably a nitrile or amide, and more preferably acetonitrile or dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • Step C-5 is a step in which compound (16) is treated with an acid to remove the tert-butoxycarbonyl group of compound (16).
  • the acid used is preferably an organic solvent solution of hydrogen chloride, and most preferably a hydrogen chloride-ethyl acetate solution.
  • the solvent used is preferably an ester, and most preferably ethyl acetate.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Step C-5 compound (17) can also be obtained as a free amine.
  • Step C-6 is a step of reacting compound (17) with compound (7a) in the presence of a base.
  • Step C-6 can be performed in the same manner as in step A-5.
  • Step C-7 is a step of hydrolyzing compound (18) in the presence of a base.
  • Step C-7 can be performed in the same manner as in step A-6.
  • Step C-8 is a step of converting a methoxy group in compound (Ic) to a hydroxy group.
  • Step C-8 can be performed according to the same method as step A-7.
  • Method D is a method for producing compound (Ie) or (If) included in compound (I).
  • Step D-1 is a step of reacting compound (19) with compound (2) in the presence of an acid.
  • Compound (19) is known or can be easily produced from a known compound.
  • the acid used is preferably an organic acid, most preferably acetic acid.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, and most preferably toluene.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • Step D-2 is a step of reacting compound (20) with compound (21).
  • Compound (21) can be produced by reacting vinyl acetate with bromine.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, and most preferably toluene.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • Step D-3 is a step of treating compound (22) with nitric acid in the presence of acetic anhydride.
  • the solvent used is preferably acetic anhydride.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 50 ° C.
  • Step D-4 is a step of reducing compound (23) in the presence of a palladium catalyst and in a hydrogen atmosphere.
  • the palladium catalyst used is not limited as long as it can be used for the reduction reaction under a hydrogen atmosphere, and preferably palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, palladium hydroxide-carbon, palladium- Palladium such as barium sulfate, or platinum such as platinum oxide or platinum black, and more preferably palladium-carbon or palladium hydroxide-carbon.
  • the solvent used is preferably an alcohol, and most preferably ethanol.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step D-5 is a step of reacting compound (24) with compound (7a) in the presence of a base.
  • Step D-5 can be performed according to the same method as in step A-5.
  • Step D-6 is a step of hydrolyzing compound (25) in the presence of a base.
  • Step D-6 can be performed in the same manner as in step A-6.
  • Step D-7 is a step of converting a methoxy group in compound (Ie) into a hydroxy group.
  • Step D-7 can be performed according to the same method as step A-7.
  • Step E is a method for producing compound (Ig) or (Ih) included in compound (I).
  • Step E-1 is a step of reacting compound (26) with compound (27) in the presence of an aluminum compound.
  • Compound (26) and compound (27) are known or can be easily produced from known compounds.
  • the aluminum compound used is not limited as long as it can be used in the Friedel-Crafts reaction, and is preferably an aluminum halide such as aluminum chloride or aluminum bromide, and most preferably aluminum chloride. is there.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon, and most preferably 1,2-dichloroethane.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 150 ° C.
  • Step E-2 is a step of reducing compound (28) with a silane compound in the presence of an acid.
  • the silane compound used is not limited as long as it can reduce the carbonyl group, and is preferably a trialkylsilane, and most preferably triethylsilane.
  • the acid used is preferably an organic acid, most preferably trifluoroacetic acid.
  • the solvent used is preferably trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 50 ° C.
  • Step E-3 is a step of reacting compound (29) with compound (30) in the presence of a base.
  • Compound (30) can be produced by reacting N- (tert-butoxycarbonyl) hydroxylamine with 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride to remove the tert-butoxycarbonyl group.
  • the base used is preferably an alkali metal hydride, most preferably sodium hydride.
  • the solvent used is preferably an amide, and most preferably dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 50 ° C.
  • Step E-4 is a step of hydrolyzing compound (31) in the presence of a base.
  • the base used is preferably an alkali metal hydroxide, most preferably sodium hydroxide.
  • the solvent used is preferably an alcohol, and most preferably methanol.
  • Step E-4 is performed in the presence of water.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step E-5 is a step of reacting compound (32) with compound (9) in the presence of a base.
  • Step E-5 can be performed according to the same method as in step A-5.
  • Step E-6 is a step in which compound (Ig) is treated with a silane compound in the presence of an acid to remove the p-methoxybenzyl group of compound (Ig).
  • Step E-6 can be performed according to the same method as step B-2.
  • Step F-1 is a step of reacting compound (33) with compound (15) in the presence of a base.
  • Compound (33) is publicly known or can be easily produced from a publicly known compound.
  • Step F-1 can be performed according to the same method as step C-4.
  • Step F-2 is a step of reacting compound (34) with compound (7a) in the presence of a base.
  • Step F-2 can be performed in the same manner as in step A-5.
  • Step F-3 is a step of hydrolyzing compound (35) in the presence of a base.
  • Step F-3 can be performed in the same manner as in step A-6.
  • Step F-4 is a step of converting a methoxy group in compound (Ii) into a hydroxy group.
  • Step F-4 can be performed according to the same method as step A-7.
  • Production of compound (Ij) from compound (34) in Method F can also be carried out according to the same method as Method B using Compound (9).
  • Compound (I) can be produced by using Compound (7).
  • Step G is a method for producing compound (Ij) included in compound (I).
  • Step G-1 is a step of reacting compound (33) with compound (36) in the presence of a base.
  • Compound (36) is publicly known or can be easily produced from a publicly known compound.
  • Step G-1 can be performed according to the same method as step C-4.
  • Step G-2 is a step of reacting compound (37) with compound (7a) in the presence of a base.
  • Step G-2 can be performed according to the same method as step A-5.
  • Step G-3 is a step of removing the benzyl group of compound (38) in the presence of a palladium catalyst and under a hydrogen atmosphere.
  • the palladium catalyst used is not limited as long as it can be used for the removal reaction of benzyl group under hydrogen atmosphere, and preferably palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, palladium-barium sulfate.
  • Palladium, or platinum such as platinum oxide or platinum black, and most preferably palladium hydroxide.
  • the solvent used is preferably acetic acid.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step G-4 is a step of reacting compound (39) with compound (15) in the presence of a base.
  • Step G-4 can be performed according to the same method as step C-4.
  • Step G-5 is a step of hydrolyzing compound (35) in the presence of a base.
  • Step G-5 can be performed according to the same method as step A-6.
  • Step G-6 is a step of converting a methoxy group in the compound obtained in Step G-5 to a hydroxy group.
  • the step G-6 can be performed according to the same method as the step A-7.
  • step G-5 and G-6 compound (Ij) may be obtained by reacting compound (35) according to the same method as in step A-7.
  • Method H is a method for producing compound (Ik) included in compound (I).
  • Step H-1 is a step of esterifying compound (40) in the presence of an acid.
  • Compound (40) is publicly known or can be easily produced from a publicly known compound.
  • the acid used is not limited as long as it can be used for the esterification reaction of a carboxy group, preferably an inorganic acid, and most preferably sulfuric acid.
  • the solvent used is preferably methanol.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • Step H-2 is a step of reacting compound (41) with compound (15) in the presence of a base.
  • Step H-2 can be performed according to the same method as step C-4.
  • Step H-3 is a step of reducing compound (42) in the presence of a palladium catalyst and in a hydrogen atmosphere.
  • the H-3 step can be performed according to the same method as the D-4 step.
  • step H-3 compound (43) can also be obtained as a free amine.
  • Step H-4 is a step of reacting compound (43) with compound (7a) in the presence of a base.
  • Step H-4 can be performed according to the same method as in step A-5.
  • Step H-5 is a step of converting the methoxycarbonyl group and the methoxy group in compound (44) to a carboxy group and a hydroxy group, respectively.
  • Step H-5 can be performed according to the same method as step A-7.
  • Production of compound (Ik) from compound (43) in Method H can also be carried out according to the same method as Method B using Compound (9).
  • Step I is a method for producing compound (7b) included in compound (7).
  • Step I-1 is a step in which an acid halide compound obtained by treating compound (45) with a halogenating reagent is reacted with compound (46) in the presence of a base.
  • Compound (45) and compound (46) are known or can be easily produced from known compounds.
  • the halogenating reagent used is not particularly limited as long as it can convert a carboxylic acid into an acid halide, and is preferably oxalyl chloride, or thionyl halide such as thionyl chloride or thionyl bromide, and most preferred. Is oxalyl chloride.
  • a catalytic amount of dimethylformamide is preferably used.
  • the base used is preferably an organic amine, most preferably triethylamine.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon, and most preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • Step I-2 is a step of treating compound (47) with Burgess Reagent in the presence of a base.
  • Burgess Reagent refers to methyl N- (trimethylammoniumsulfonyl) carbamate (J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, p4744-4745).
  • the base used is preferably an organic amine, most preferably triethylamine.
  • the solvent used is preferably a nitrile, and most preferably acetonitrile.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • Step I-3 is a step of hydrolyzing compound (48) in the presence of a base.
  • Step I-3 can be performed according to the same method as Step A-6.
  • Step J-1 is a step of treating compound (47) with Lawesson Reagent in the presence of a base. Lawesson Reagent refers to 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfide.
  • the base used is preferably an organic amine, most preferably pyridine.
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, and most preferably toluene.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • Step J-2 is a step of hydrolyzing compound (49) in the presence of a base.
  • the step J-2 can be performed according to the same method as the step A-6.
  • Step K is a method for producing compound (7d) included in compound (7).
  • Step K-1 is a step of reacting compound (50) with compound (51) in the presence of a palladium reagent and a base.
  • Compound (50) and compound (51) are known or can be easily produced from known compounds.
  • the palladium reagent to be used is not limited as long as it can be used for the carbon-carbon bond formation reaction.
  • J. Tsuji Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21 st Centuty, 2004, John Wiley & It may be a palladium catalyst described in Sons, Inc. et al.
  • the palladium catalyst used is preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) chloride, palladium (II) acetate or dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), most Preferred is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, most preferably sodium carbonate.
  • the solvent used is preferably an amide, water, or a mixture thereof, and most preferably a mixture of dimethylformamide and water.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step K-2 is a step of hydrolyzing compound (52) in the presence of a base.
  • Step K-2 can be performed according to the same method as step A-6.
  • Step L is a method for producing compound (55) used in Step M-1.
  • Step L-1 process is a step of reacting compound (53) with diethyl oxalate in the presence of a base.
  • Compound (53) is known or can be easily produced from a known compound.
  • the base used is preferably an alkali metal alkoxide, most preferably sodium ethoxide.
  • the solvent used is preferably an alcohol, and most preferably ethanol.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • Step L-2 is a step of reacting the compound obtained in step L-2 with hydroxylamine.
  • the solvent used is preferably an alcohol, and most preferably ethanol.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • Step L-3 is a step of reducing compound (54).
  • the reducing agent used is not limited as long as it can be used for the reduction reaction of an ester group to a hydroxymethyl group, preferably an aluminum hydride compound, more preferably lithium aluminum hydride. is there.
  • the solvent used is preferably an ether, and most preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 60 ° C.
  • Step L-4 is a step of oxidizing the compound obtained in step L-3.
  • the oxidizing agent used is not limited as long as it can be used for the oxidation reaction of a hydroxymethyl group to a formyl group, and is preferably manganese dioxide.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon, and most preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step M-1 is a step of reacting compound (56) with compound (57) in the presence of zinc and 1,2-dibromoethane.
  • Compound (56) can be produced, for example, by Method L.
  • Compound (57) is publicly known or can be easily produced from a publicly known compound.
  • the solvent used is preferably an ether, and most preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step M-2 is a step of reacting compound (58) with carbon disulfide and then methyl iodide in the presence of a base.
  • the base used is preferably an organic amine, most preferably DBU.
  • the solvent used is preferably an amide, and most preferably dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • Step M-3 comprises a step of reducing the compound obtained in step M-2 with a tin reagent in the presence of a radical initiator reagent.
  • tin reagent and radical initiator used are not limited as long as they can be used for the intended reduction reaction, and are preferably a combination of tributyltin hydride and 2,2′-azobisisobutyronitrile. .
  • the solvent used is preferably an aromatic hydrocarbon, and most preferably benzene.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • Step M-4 is a step of hydrolyzing compound (59) in the presence of a base.
  • Step M-4 can be performed according to the same method as used in step A-6.
  • Step M-5 process is a step of reacting compound (60) with compound (61) in the presence of a condensing agent and a base.
  • Compound (61) can be produced by a method analogous to step A-4.
  • Step M-5 can be performed according to the same method as in step A-5.
  • Step M-6 is a step of removing the two benzyl groups in compound (62) in the presence of a palladium catalyst and under a hydrogen atmosphere.
  • Step M-6 can be performed according to the same method as step G-3.
  • Step N is a method for producing compound (67) used in Step P-1, Step Q-1, Step R-1, or other steps.
  • Step N-1 process is a step of reacting compound (63) with hydroxylamine.
  • Compound (63) is known or can be easily produced from a known compound.
  • the solvent used is preferably an alcohol, water, or a mixture thereof, and most preferably a mixture of ethanol and water.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step N-2 is a step of treating the compound obtained in step N-1 with N-chlorosuccinimide.
  • the solvent used is preferably an amide, and most preferably dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step N-3 is a step of reacting compound (64) with compound (65) in the presence of a base.
  • Compound (65) is publicly known or can be easily produced from a publicly known compound.
  • the base used is preferably an organic amine, most preferably triethylamine.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon, and most preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step N-4 is a step of treating compound (66) with carbon tetrabromide in the presence of triphenylphosphine.
  • the solvent used is preferably a halogenated hydrocarbon, and most preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Step O is a method for producing compound (70) used in Step P-1, Step Q-1, Step R-1, or other steps.
  • Step O-1 process is a step of reacting compound (68) with diethyl oxalate in the presence of a base.
  • Compound (68) is publicly known or can be easily produced from a publicly known compound.
  • Step O-2 is a step of reacting the compound obtained in step O-1 with hydroxylamine.
  • Step O-3 is a step of reducing compound (69).
  • Step O-4 is a step of treating the compound obtained in step O-3 with carbon tetrabromide in the presence of triphenylphosphine.
  • the O-4 step can be performed according to the same method as the N-4 step.
  • Step P-1 is a step of reacting compound (71) with compound (72) in the presence of copper.
  • Compound (71) can be produced, for example, by the N method or the O method.
  • Compound (72) is known or can be easily produced from a known compound.
  • the solvent used is preferably a sulfoxide, and most preferably dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step P-2 is a step of hydrolyzing compound (73) in the presence of a base.
  • Step P-2 can be performed in the same manner as in step A-6.
  • Step P-3 is a step of reacting compound (74) with compound (75) in the presence of a condensing agent and a base.
  • Compound (75) can be produced by a method analogous to step A-4.
  • Step P-3 can be performed according to the same method as in step A-5.
  • Step P-4 is a step of removing the allyl group in compound (76).
  • the reagent to be used is not limited as long as it can be used for the allyl group removal reaction, and is preferably a combination of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and morpholine.
  • the solvent used is preferably a nitrile, and most preferably acetonitrile.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step P-5 is a step of converting a methoxy group into a hydroxy group in the compound obtained in Step P-4.
  • Step P-5 can be performed according to the same method as step A-7.
  • Step Q-1 is a step of reacting compound (71) with compound (77) in the presence of a base.
  • Compound (71) can be produced, for example, by the N method or the O method.
  • Compound (77) is known or can be easily produced from a known compound.
  • the base used is preferably an alkali metal alkoxide, most preferably potassium tert-butoxide.
  • the solvent used is preferably an ether, and most preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • Step Q-2 is a step in which compound (78) is hydrolyzed in the presence of a base and then decarboxylated.
  • the base used for the hydrolysis is preferably an alkali metal hydroxide, and most preferably sodium hydroxide.
  • the solvent used is preferably a mixture of alcohols and water, most preferably a mixture of ethanol and water.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Step Q-3 is a step of reacting compound (79) with compound (75) in the presence of a condensing agent and a base.
  • Compound (75) can be produced by a method analogous to step A-4.
  • Step Q-3 can be performed in the same manner as in step A-5.
  • Step Q-4 is a step of removing the allyl group in compound (80).
  • Step Q-4 can be performed according to the same method as Step P-4.
  • Step Q-5 is a step of converting a methoxy group into a hydroxy group in the compound obtained in Step Q-4.
  • the step Q-5 can be performed according to the same method as the step A-7.
  • Step R-1 is a step of reacting compound (71) with compound (81) in the presence of a base.
  • Compound (71) can be produced, for example, by the N method or the O method.
  • Compound (81) is publicly known or can be easily produced from a publicly known compound.
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, most preferably potassium carbonate.
  • the solvent used is preferably a nitrile, and most preferably acetonitrile.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step R-2 is a step in which compound (82) is hydrolyzed in the presence of a base and then decarboxylated.
  • the base used for the hydrolysis is preferably an alkali metal hydroxide, and most preferably sodium hydroxide.
  • the solvent used is preferably a mixture of alcohols and water, most preferably a mixture of ethanol and water.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step R-3 is a step of reacting compound (7d) with compound (61) in the presence of a condensing agent and a base.
  • Compound (61) can be produced by a method analogous to step A-4.
  • Step R-3 can be performed according to the same method as step A-5.
  • Step R-4 process is a step of removing the benzyl group in compound (83) in the presence of a palladium catalyst and in a hydrogen atmosphere.
  • Step R-5 is a step of converting a methoxy group in the compound obtained in step R-4 to a hydroxy group.
  • the R-5 step can be performed according to the same method as the A-7 step.
  • Step S is a method for producing compound (Is) included in compound (I).
  • Step S-1 is a step of treating compound (84) with a brominating reagent.
  • Compound (84) can be produced, for example, by step M-3, step P-1, step Q-2, step R-2, or a method analogous thereto.
  • the bromination reagent used is not particularly limited as long as it can be used in the bromination reaction at the 4-position of the isoxazole ring, and is preferably N-bromosuccinimide.
  • the solvent used is preferably an amide, and most preferably dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • step S-2 compound (85) is represented by the formula R f B (OR j ) 2 in the presence of a palladium catalyst and a base, wherein R j independently represents a C 1 -C 6 alkyl group. Or two R j together represent a C 1 -C 6 alkylene group (preferably 1,2,3,4-tetramethylethylene group: —CMe 2 CMe 2 —)] This is a step of reacting with a compound having the same.
  • the palladium catalyst and base used are not limited as long as they can be used for the carbon-carbon bond formation reaction.
  • the palladium catalyst used is preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the base used is preferably an alkali metal carbonate, most preferably sodium carbonate.
  • the solvent used is preferably a mixture of amides and water, most preferably a mixture of dimethylacetamide and water.
  • the reaction temperature is preferably 50 to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 12 hours.
  • Step S-2 compound (87) may be obtained, in which case the next step S-3 can be omitted.
  • Step S-3 is a step of hydrolyzing compound (86) in the presence of a base.
  • Step S-3 can be performed according to the same method as step A-6.
  • Step S-4 is a step of reacting compound (87) with compound (61) in the presence of a condensing agent and a base.
  • Compound (61) can be produced by a method analogous to step A-4.
  • Step S-4 can be performed according to the same method as in step A-5.
  • Step S-5 is a step of removing the benzyl group in compound (88) in the presence of a palladium catalyst and under a hydrogen atmosphere.
  • Step S-5 can be performed according to the same method as step G-3.
  • Step S-6 is a step of converting a methoxy group in the compound obtained in step S-5 to a hydroxy group.
  • Step S-6 can be performed according to the same method as step A-7.
  • Step T-1 is a step of reacting compound (89) with compound (90).
  • Compound (89) and compound (90) are known or can be easily produced from known compounds.
  • the T-1 step is preferably performed in the absence of a solvent.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C.
  • Step T-2 is a step of reacting compound (91) with compound (92).
  • Compound (92) is publicly known or can be easily produced from a publicly known compound.
  • the solvent used is preferably an alcohol, and most preferably ethanol.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step T-3 is a step of reducing compound (93).
  • Step T-4 is a step of oxidizing compound (94).
  • Step T-4 can be performed according to the same method as step L-4.
  • Step T-5 is a step of subjecting the compound obtained in Step T-4 to a Horner-Wadsworth-Emmons reaction (hereinafter referred to as HWE reaction) in the presence of a base.
  • HWE reaction Horner-Wadsworth-Emmons reaction
  • the HWE reaction reagent used is not limited as long as it can be used for the HWE reaction, and preferably the formula (EtO) 2 P (O) CH 2 COOEt or (EtO) 2 P (O) CH (F ) A compound having COOEt.
  • the base used is preferably an alkali metal hydride, most preferably sodium hydride.
  • the solvent used is preferably an ether, and most preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step T-6 is a step of reducing compound (95) in the presence of a palladium catalyst and in a hydrogen atmosphere.
  • the palladium catalyst used is not limited as long as it can be used for the reduction reaction under a hydrogen atmosphere, and preferably palladium such as palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, palladium-barium sulfate. Or platinum such as platinum oxide or platinum black, most preferably palladium-carbon.
  • the solvent used is preferably alcohols, acetic acid, or a mixture thereof, and most preferably ethanol, acetic acid, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step T-7 is a step of hydrolyzing the compound obtained in step T-6 in the presence of a base.
  • Step T-7 can be performed in the same manner as in step A-6.
  • Step T-8 is a step of reacting compound (96) with compound (6) in the presence of a condensing agent and a base.
  • Compound (6) can be produced by Step A-4.
  • Step T-8 can be performed in the same manner as in step A-5.
  • Step T-9 is a step of hydrolyzing compound (97) in the presence of a base.
  • Step T-9 can be performed according to the same method as step A-6.
  • R h of compound (It) is a methoxy group
  • the methoxy group can be converted to a hydroxy group according to the same method as in Step A-7, if necessary.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered per se when used as a medicament, or can be appropriately pharmacologically acceptable. It can be mixed with an additive and administered orally as a preparation such as a tablet, capsule or granule, or parenterally as a preparation such as an injection or suppository.
  • compositions are produced by known methods using additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, emulsifiers, stabilizers, diluents, solvents for injections, and the like.
  • the excipient may be, for example, an organic excipient or an inorganic excipient.
  • the organic excipient can be, for example, a sugar derivative such as lactose or sucrose; a starch derivative such as corn starch or potato starch; a cellulose derivative such as crystalline cellulose; or gum arabic.
  • the inorganic excipient can be, for example, a sulfate such as calcium sulfate.
  • the binder can be, for example, the above excipients; gelatin; polyvinyl pyrrolidone; or polyethylene glycol.
  • the disintegrant can be, for example, the excipients described above; chemically modified starch or cellulose derivatives such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch; or cross-linked polyvinyl pyrrolidone.
  • Lubricants include, for example, talc; stearic acid; colloidal silica; waxes such as beeswax and geirow; sulfates such as sodium sulfate; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate; In starch.
  • Emulsifiers are, for example, colloidal clays such as bentonite and beegum; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; or polyoxyethylene alkyl ethers It can be a nonionic surfactant.
  • Stabilizers can be, for example, parahydroxybenzoates such as methyl paraben and propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol; or phenols such as phenol and cresol.
  • Diluent can be, for example, water, ethanol, or propylene glycol.
  • the solvent for injection can be, for example, water, ethanol, or glycerin.
  • the compound having the general formula (I) or the pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention has a lower limit of 0.02 mg / kg (preferably 0.1 mg / kg) per dose for adults. kg), an upper limit of 100 mg / kg (preferably 20 mg / kg), and in the case of parenteral administration, a lower limit of 0.002 mg / kg (preferably 0.0 01 mg / kg) and an upper limit of 10 mg / kg (preferably 2 mg / kg) can be administered 1 to 6 times per day depending on the patient's symptoms, age, and the like.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has lipolysis inhibitory activity, blood lipid level control action (for example, NEFA or TG lowering action), in vivo activity, solubility Excellent properties in terms of oral absorption, metabolic stability, blood concentration, bioavailability (BA), tissue transfer, physical stability, drug interaction, safety [eg flushing]
  • a medicine preferably, hypo-HDLemia, hypercholesterolemia, hyper-LDL, hyper-VLDL, hyper-TG, hyperlipidemia, dislipidaemia, lipid metabolism Abnormality, arteriosclerosis, type I diabetes, type II diabetes, insulin resistance, heart failure, myocardial infarction, cardiovascular disease, stroke, obesity, angina, chronic renal failure, peripheral vascular disorder, nonalcoholic steatohepatitis, nerve Anorexia, metabolic syndrome, Alzha Medicament for the treatment or prevention of Mer disease, schizophrenia, amyotrophic lateral sclerosis, or the reduction of event occurrence or mortality
  • reaction solution was cooled to ⁇ 78 ° C., water was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and methylene chloride, and dried under reduced pressure to give the title compound (94 mg, yield 93%) as a colorless powder.
  • Example 1 (a) Using the compound obtained in Example 1 (a) and 3- (5-chloro-6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid synthesized by a method according to the method described in WO2007 / 120575, The reaction was carried out in the same manner as in Examples 1 (c) and 1 (d) to obtain the title compound as a colorless powder.
  • the resulting precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to obtain the target compound (4.52 g, yield 100%).
  • the obtained compound was dissolved in pyridine (10 mL), ethylmalonyl chloride (2.5 mL, 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 4 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with methylene chloride.
  • the organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • the resulting precipitate was collected by filtration and washed with methanol to obtain the target compound (2.89 g, yield 51%) as pale red crystals.
  • the obtained compound (2.89 g, 7.5 mmol) was dissolved in a mixture of THF (50 mL) and methanol (20 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (30 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and neutralized with 2N hydrochloric acid (15 mL).
  • the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound (2.23 g, yield 83%) Obtained as yellow crystals.
  • the residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain a chloro compound (2.63 g, yield 62%).
  • N-bromosuccinimide (4.2 g, 23.7 mmol) was added to a DMF (30 mL) solution of the obtained chloro compound (2.6 g, 11.9 mmol) in a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 days.
  • the residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (886 mg, yield 28%).
  • Example 1 (c) Using the obtained carboxylic acid compound and the compound obtained in Example 1 (a), the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (c) to obtain the title compound as a colorless powder.
  • MS m / z 390 (M + H) + .
  • Example 8 4- ⁇ 3- [4-Chloro-2- (4-hydroxyphenyl) thiazol-5-yl] propanoyl ⁇ amino-1-methylpyrrole-3-carboxylic acid obtained in Example 8 (a) Using the compound and the compound obtained in Example 1 (a), the reaction was carried out in the same manner as in Example 7 (c) and 1 (d) to obtain the title compound as a colorless powder.
  • Example 7 (a) Using the compound obtained in Example 7 (a) and 3-fluoro-4-methoxyphenylboronic acid, a reaction was carried out in the same manner as in Example 7 (b) to obtain an ester compound. Using the obtained ester compound and the compound obtained in Example 1 (a), the reaction was carried out in the same manner as in Examples 7 (c) and 1 (d) to obtain the title compound as a colorless powder.
  • Example 7 (a) Using the compound obtained in Example 7 (a) and 3-chloro-4-methoxyphenylboronic acid, a reaction was carried out in the same manner as in Example 7 (b) to obtain an ester compound. Using the obtained ester compound and the compound obtained in Example 1 (a), the reaction was carried out in the same manner as in Examples 7 (c) and 1 (d) to obtain the title compound as a colorless powder.
  • Example 11 (D) 4- ⁇ 3- [2- (5-Hydroxypyridin-2-yl) oxazol-5-yl] propanoyl ⁇ amino-1-butylpyrrole-3-carboxylic acid obtained in Example 11 (b) Using the compound and the compound obtained in Example 11 (c), the reaction was carried out in the same manner as in Examples 1 (c) and 1 (d) to obtain the title compound as a colorless powder.
  • Example 18 (B) 4- ⁇ 3- [2- (4-Hydroxy-2-methylphenol) thiazol-5-yl] propanoyl ⁇ amino-1- (3-methoxypropyl) pyrrole-3-carboxylic acid
  • Example 18 (a ) And the compound obtained in Example 6 (a) were reacted in the same manner as in Examples 1 (c) and 1 (d) to obtain the title compound as a colorless powder.
  • Example 12 3- (2-bromothiazol-5-yl) propionic acid ethyl ester synthesized in accordance with the method described in J. Med. Chem., 2007, 50, p6303 and obtained in Example 12 (b) Using the obtained compound, a reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (c) -1 to obtain an amide compound. The reaction was performed in the same manner as in Example 7 (b) using the obtained amide compound and 2-methyl-4-methoxyphenylboronic acid. The obtained compound was used in the same manner as in Examples 1 (c) -2 and 1 (d) to give the title compound as a powder.
  • Example 7 (a) Using the compound obtained in Example 7 (a) and the compound obtained in Example 12 (b), a reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (c) -1 to obtain an amide compound. The reaction was carried out in the same manner as in Example 7 (b) using the obtained amide compound and 2,5-difluoro-4-methoxyphenylboronic acid. The obtained compound was used in the same manner as in Examples 1 (c) -2 and 1 (d) to give the title compound as a colorless powder.
  • Example 7 4- ⁇ 3- [4-Chloro-2- (2,4-bis (methoxymethyleneoxy) phenol) thiazol-5-yl] propanoyl ⁇ amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid
  • Example 7 Using the compound obtained in (a) and the compound obtained in Example 12 (b), a reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (c) -1 to obtain an amide compound.
  • Example 7 (b) the reaction was carried out in the same manner as in Example 7 (b) to obtain the title compound as a powder.
  • Example 12 (A) 4-amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid allyl ester hydrochloride The compound obtained in Example 12 (a) and the method described in J. Chem. Soc. Section C, 1971, 1501 The reaction was conducted in the same manner as in Example 12 (b) using allyl 2- (ethoxymethylene) -2-cyanoacetate synthesized from allyl cyanoacetate and triethylorthoformate in a similar manner to give the title compound as a pale yellow powder. It was.
  • n-butyllithium (2.64 M hexane solution, 52.5 mL, 138.67 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C.
  • DMF (16.4 mL, 213.33 mmol) was added dropwise, and the mixture was warmed to 0 ° C. and stirred for 2 hours.
  • Acetic acid (7.9 mL, 138.67 mmol) was added dropwise and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in ethyl acetate, and water was added for liquid separation.
  • Example 23 ( ⁇ )-4- ⁇ 3- [2- (4-hydroxyphenyl) thiazol-5-yl] -2-fluoropropanoyl ⁇ amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid, and (+)-4 - ⁇ 3- [2- (4-hydroxyphenyl) thiazol-5-yl] -2-fluoropropanoyl ⁇ amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid ( ⁇ ) -4- obtained in Example 22 ⁇ 3- [2- (4-Hydroxyphenyl) thiazol-5-yl] -2-fluoropropanoyl ⁇ amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid was subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) to give the title compound Got.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Example 11 (A) 4-amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride
  • the reaction was conducted in the same manner as in Example 11 (b) using 2- (ethoxymethylene) -2-cyanoacetate benzyl synthesized from benzyl cyanoacetate and triethylorthoformate in a similar manner to give the title compound as a pale yellow powder. Obtained.
  • N-bromosuccinimide (15.37 g, 86.33 mmol) was added to a DMF solution (220 mL) of the obtained isoxazole compound (27.73 g, 82.22 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 5.5 hours. Water (70 mL) was added to the reaction solution, and the precipitated crude crystals were collected by filtration to obtain a bromo compound as an off-white powder.
  • the obtained bromo compound was dissolved in methanol (400 mL) and THF (100 mL), 3M-aqueous sodium hydroxide solution (55 mL, 165 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1.5 hr. 5M Hydrochloric acid was added to acidify the reaction solution, and the precipitated crude crystals were collected by filtration to obtain the title compound (32.20 g, 2-step yield 97%) as a colorless powder.
  • a 1M aqueous sodium hydroxide solution (5.2 mL, 5.2 mmol) was added to an ethanol solution (10 mL) of the obtained ester compound, and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was neutralized with 5M hydrochloric acid and concentrated.
  • HATU (988.6 mg, 2.60 mmol) and triethylamine (557 ⁇ L) were added to a DMF solution (10 mL) of the obtained residue and the compound obtained in Example 25 (a) (437.4 mg, 2.00 mmol) at 0 ° C. , 4.00 mmol), and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 29 (a) Using the compound obtained in Example 29 (a), the reaction was carried out in the same manner as in Examples 26 (d) to (f) to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 31 (B) 4- ⁇ 3- [3- (4-hydroxyphenyl) -4-cyclopropylisoxazol-5-yl] propanoyl ⁇ amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid in Example 31 (a)
  • the obtained compound was used in the same manner as in Examples 1 (c) -2 and 1 (d) to give the title compound as a pale yellow powder.
  • N-bromosuccinimide (5.08 g, 28.54 mmol) was added to a DMF solution (80 mL) of the obtained diester compound (9.48 g, 25.95 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours.
  • Ethyl acetate (80 mL), toluene (80 mL) and water (80 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was separated.
  • the obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain a bromo compound (11.53 g, yield 100%) as a colorless oily substance.
  • Tributylvinyltin (1.45 mL, 4.96 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.14 g, 0.12 mmol) were added to a toluene solution (25 mL) of the obtained amide compound (2.36 g, 4.14 mmol). , And stirred at 110 ° C. for 3 hours.
  • an aqueous solution (10 ml) of potassium fluoride dihydrate (1.87 g, 19.86 mmol) the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and separated, and the organic layer was washed with water and then filtered through Celite. And concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain a vinyl isoxazole compound (1.80 g, yield 84%).
  • the obtained vinyl isoxazole compound (1.25 g, 2.43 mmol) was dissolved in ethanol (20 mL) and ethyl acetate (20 mL), 20% palladium hydroxide-carbon (125 mg) was added, and the mixture was added under a hydrogen atmosphere at room temperature. Stir for 3 hours. After filtration through celite, the filtrate was concentrated and the residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (1.00 g, yield 94%) as a colorless powder.
  • the obtained triester compound was dissolved in ethanol (10 ml) and THF (10 ml), 5N-aqueous sodium hydroxide solution (4.5 ml, 22 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, acetic acid (30 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 6.5 hr.
  • the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, and the insoluble material was collected by filtration.
  • Example 25 The reaction was carried out in the same manner as in Example 25 (b) using 1-methoxy-4-propanoylbenzene and N-chlorosuccinimide to obtain a carboxylic acid compound. Using the obtained carboxylic acid compound and the compound obtained in Example 12 (b), the reaction was carried out in the same manner as in Examples 1 (c) and 1 (d) to obtain the title compound.
  • Example 25 (c) Reaction was performed in the same manner as in Example 25 (c) using the compound obtained in Example 1 (a) and the carboxylic acid compound obtained in Example 25 (b).
  • the obtained vinyl isoxazole compound (363.5 mg, 0.65 mmol) was dissolved in ethanol (7 mL) and dichloromethane (3 mL), 20% palladium hydroxide-carbon (36.0 mg) was added, and under a hydrogen atmosphere, Stir at room temperature for 2 hours.
  • the reaction was filtered through Celite and Empore® and concentrated.
  • reaction solution was poured into an aqueous potassium hydrogen sulfate solution and extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain an alcohol compound (244.2 mg, yield 49%) as a colorless oily substance.
  • the obtained difluoroester compound (156.0 mg, 0.38 mmol) was dissolved in ethanol (2 mL) and THF (0.5 mL), and 1 M aqueous sodium hydroxide solution (570 ⁇ L, 0.57 mmol) was added at 0 ° C. 5 Stir for minutes. 5M-hydrochloric acid was added, the reaction mixture was acidified and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (142.1 mg, 98%) as a colorless solid.
  • the obtained amide compound (141.1 mg, 0.23 mmol) was dissolved in ethanol (2 mL) and THF (1 mL), 20% palladium hydroxide-carbon (14.0 mg) was added, and the mixture was added under a hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours. After stirring, the mixture was filtered through Celite and Empore (registered trademark) and concentrated. The obtained crude crystals were washed with acetonitrile to obtain the title compound (68.5 mg, yield 69%) as a colorless powder.
  • a 10% aqueous sodium hypochlorite solution (56 mL, 75.4 mmol) was added to a dichloromethane solution (120 mL) of the obtained crude crystals at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour, and then propargyl alcohol (3.96 g, 50.68 mmol). And stirred at 55 ° C. for 2 hours.
  • the solvent was distilled off, water was added and the crude crystals were collected by filtration.
  • the obtained crude crystals were dissolved in ethyl acetate, insoluble matters were collected by filtration, and the obtained filtrate was concentrated to obtain crude crystals.
  • Example 33 (c) Using the compound obtained in Example 33 (c), the reaction was carried out in the same manner as in Examples 33 (e) and 33 (f) to obtain the title compound as a powder.
  • Example 49 (B) 4- ⁇ 3- [3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] propanoyl ⁇ amino-1-benzylpyrrole-3-carboxylic acid
  • Example 49 (a ) And the compound obtained in Example 12 (b) were used in the same manner as in Example 12 (c) to give the title compound as a powder.
  • the enamine compound (7.35 g, 43.7 mmol) obtained in an ethanol solution of sodium ethoxide prepared from metallic sodium (1.11 g, 48.1 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours.
  • the deposited precipitate was collected by filtration to obtain an aminopyrrole compound as a brown solid.
  • Triethylamine (4.74 mL, 34.0 mmol), Boc2O (7.42 g, 34.0 mmol), and DMAP (3.12 g, 25.5 mmol) were added to a dichloromethane solution (150 mL) of the obtained aminopyrrole compound, Stir at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (1.84 g, yield of 2 steps: 20%) as a colorless oily substance.
  • the obtained compound was dissolved in ethanol (15 mL), 2N-aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day.
  • the reaction solution was neutralized with 2N-hydrochloric acid, a salt was added, the organic layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a colorless solid (0.98 g, yield 71%).
  • the obtained solid was dissolved in xylene (70 mL) and heated under reflux for 4 hours, and then the solvent was distilled off to obtain an oily substance (860 mg, yield 99%).
  • Example 12 (a) Using the obtained compound (205 mg, 1.0 mmol) and the compound obtained in Example 12 (a), the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (c) -1, and then 4-methoxyphenylboronic acid was used. Then, the reaction was carried out in the same manner as in Example 7 (b). The obtained ester compound was used in the same manner as in Example 1 (c) -2 and 1 (d) to obtain the title compound (85.5 mg) as a yellow solid.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in acetonitrile (3 ml) and dimethylformamide (1 ml). To this solution were added triethyl methanetricarboxylate (0.26 ml, 1.22 mmol) and potassium carbonate (390 mg, 2.82 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N-hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a crude product of the title compound.
  • the obtained carboxylic acid compound was suspended in dichloromethane (5 ml), cooled in a dry ice-acetone bath, 1N-boron tribromide (1.8 ml) was added, and the mixture was stirred overnight while gradually warming to room temperature. . Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate and THF.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted twice with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain an acetyl compound (2.43 g, yield 34%) as a pale yellow oily substance.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted twice with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain a methyl ester compound (4.66 g, yield 90%) as a pale yellow oily substance.
  • Triethylamine (3.45 mL, 14.85 mmol) and trifluoroacetic anhydride (2.08 mL, 14.85 mmol) were added to a dichloromethane solution (60 mL) of the obtained amide compound (3.29 g, 9.90 mmol) at 0 ° C. Was added and stirred for 1 hour.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (2.28 g, yield 100%) as a colorless oily substance.
  • Example 63 (B) 4- ⁇ 3- [3- (4-Hydroxyphenyl) isoxazol-5-yl] -2,2-difluoropropanoyl ⁇ amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid
  • Example 63 (a) Using the obtained compound, the reaction was carried out in the same manner as in Example 40 (c) to obtain the title compound as a powder.
  • Example 65 4- ⁇ 3- [4-Difluoromethyl-3- (4-hydroxyphenyl) isoxazol-5-yl] propanoyl ⁇ amino-1-ethylpyrrole-3-carboxylic acid obtained in Example 65 (c) was used in the same manner as in Example 22 (e) and 22 (f) to give the title compound as a colorless powder.
  • the obtained benzyl compound (14.80 g, 74.28 mmol) was dissolved in chloroform (150 mL), and 3-chloroperbenzoic acid (19.23 g, 111.42 mmol) was added under ice cooling.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, 20% aqueous sodium sulfite solution (60 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 20 minutes.
  • the reaction solution was extracted with methylene chloride, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the obtained residue was purified by NH column chromatography (methylene chloride / methanol).
  • the obtained oxidized compound was dissolved in methylene chloride (200 mL), trifluoroacetic anhydride (42 mL, 297.12 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Methanol (100 mL) was added to the reaction solution, stirred at room temperature for 20 minutes, and concentrated. The residue was partitioned between methylene chloride and 5N aqueous sodium hydroxide, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was purified by NH column chromatography (methylene chloride / methanol) to obtain an alcohol compound (10.80 g, yield 2 steps 68%) as a light brown solid.
  • the obtained alcohol compound (4.86 g, 22.58 mmol) was dissolved in chloroform (100 mL), manganese dioxide (24 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours.
  • the reaction mixture was filtered through Celite, the solvent was evaporated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (3.83 g, yield 80%) as a pale yellow solid.

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Abstract

本発明は、優れた血中脂質レベルの制御作用を有する化合物を提供する。 本発明は、一般式（I）［式中、Ａ：５員含窒素芳香族ヘテロシクリル基；Ｒ1：ＣＯＯＨ等；Ｒ2：アルキル等；Ｒ3：置換可フェニル、置換可フェニルアルキル等；ｍ：０、１、２、３；ｎ：０、１；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：Ｈ、アルキル等；Ｂ：置換可ナフチル、置換可芳香族へテロシクリル、式（II）（式中、Ｂ1、Ｂ2：置換可フェニル、置換可芳香族へテロシクリル）を有する基］を有する化合物またはその薬理上許容される塩等を提供する。 【化１】

Description

含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物
　本発明は、医薬として有用な新規な含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩；それを有効成分として含有する医薬組成物；または、その薬剤的な有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療もしくは予防のための方法等に関する。
　脂肪細胞における脂肪分解（lypolysis）は、トリグリセリド（TG）、低比重リポタンパク（LDL）等の上昇を引き起こすことが知られ（例えば、非特許文献１参照）、そのような血中脂質レベルの異常は、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム等を引き起こす。したがって、脂肪細胞における脂肪分解の抑制は、血中脂質レベルの制御、例えば、（i）高密度リポタンパク（HDL）の上昇、または、(ii)総コレステロール（TC）、低比重リポタンパク（LDL）、超低比重リポタンパク（VLDL）、非エステル化脂肪酸（NEFA）、もしくは、トリグリセリド（TG）の低下、に有用である。脂肪分解抑制活性を有する化合物は、低HDL血症、高コレステロール血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症（dislipidaemia）、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、心不全、心筋梗塞、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、脳卒中、肥満、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、非アルコール性脂肪性肝炎、神経性食欲不振、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症等の治療もしくは予防、または、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少に有用であると期待される（例えば、特許文献７のExample E、または、特許文献８のExample ４参照）。
　血中脂質レベルの制御作用を有するアントラニル酸誘導体が知られている（例えば、特許文献１乃至７参照）。しかしながら、本発明の化合物は、アミド基の結合するヘテロシクリル環の構造において上記のアントラニル酸誘導体と異なる。
国際公開第２００６／０５２５５５号パンフレット（ＵＳ２００７／０２９９１０１） 国際公開第２００６／０５７９２２号パンフレット（ＵＳ２００７／０２８１９６９） 国際公開第２００７／００２５５７号パンフレット（ＵＳ２００６／０２９３３６４） 国際公開第２００７／０９２３６４号パンフレット（ＵＳ２００９／００６２２６９） 国際公開第２００７／１２０５７５号パンフレット 国際公開第２００６／０８５１１３号パンフレット（ＵＳ２００８／０２００４６８） 国際公開第２００７／０１５７４４号パンフレット 国際公開第２００６／０５２５６９号パンフレット
Havel RJ., Metabo Clin Exp, 1961, 第10巻, p1031-1036
　本発明者等は、優れた血中脂質レベルの制御作用を有する化合物の研究を行い、特定の構造を有する含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩が、脂肪分解抑制活性、血中脂質レベルの制御作用（例えば、NEFAもしくはTGの低下作用）、in vivo活性、溶解性、経口吸収性、代謝安定性、血中濃度、バイオアベイラビリティー（BA）、組織移行性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性［例えば、紅潮（flushing）］等の点で優れた性質を有し、医薬（好適には、異常脂質血症または脂質代謝異常症の治療もしくは予防のための医薬）として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成された。
　本発明は、医薬として有用な新規な含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩；
　含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、低HDL血症、高コレステロール血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症（dislipidaemia）、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、心不全、心筋梗塞、心血管疾患、脳卒中、肥満、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、非アルコール性脂肪性肝炎、神経性食欲不振、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症の治療もしくは予防、または、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬組成物、より好適には、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための医薬組成物、さらに好適には、異常脂質血症または脂質代謝異常症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬組成物；
　疾患（好適には、上記疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬組成物の製造のための含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩の使用；
　含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物（好適には、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための方法；および、
　含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。
　本発明は、一つの側面において以下を提供する。
（１）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 
　［式中、Ｘを含むＡは、含窒素５員芳香族ヘテロシクリル基を示し、Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し、ただし、Ａがチアゾリル基である場合を除き、
　Ｒ1は、カルボキシ基、カルボキシメチル基、または、テトラゾリル基を示し、
　Ｒ2は、独立して置換基群αから選択される基を示し、
　Ｒ3は、独立して、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル基、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、フェニル(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、置換フェニル(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）を示し、
　ｍは、０、１、２、または、３を示し、
　ｎは、０または１を示し、ただし、ｍが３であるとき、ｎは０であり、
　Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7は、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し、
　Ｂは、ナフチル基、置換ナフチル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、９乃至１０員芳香族へテロシクリル基、置換９乃至１０員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、または、式（II）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｂ1およびＢ2は、独立して、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）を示す］を有する基を示し、
　置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、(Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（２）Ａが、ピロリル基であり、Ｘが、炭素原子である、（１）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（３）（１）において、一般式（I-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（４）（１）において、一般式（I-3）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　［式中、Ｒ8aは、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、(Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、または、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基を示し、
　Ｒ2aは、独立して、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2－Ｃ4アルケニル基、Ｃ2－Ｃ4アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、または、ハロゲノ基を示し、
　ｋは、０、１、または、２を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（５）Ｒ8aが、水素原子、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2－Ｃ4アルケニル基、または、Ｃ2－Ｃ4アルキニル基であり、
　Ｒ2aが、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキル基、シアノ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、
　ｋが、０または１である、（４）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（６）Ｒ8aが、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり、
　ｋが、０である、（４）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（７）Ｒ8aが、エチル基であり、
　ｋが、０である、（４）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（８）（１）において、一般式（I-4）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　［式中、Ｒ3aは、フェニル(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基、または、置換フェニル(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群α１から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
　置換基群α１は、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（９）Ｒ3aが、フェニルメチル基、または、置換フェニルメチル基（当該置換基は、独立して置換基群α２から選択される１乃至３個の基を示す）であり、
　置換基群α２は、メチル基、トリフルオロメチル基、および、フルオロ基からなる群を示す、（８）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１０）（１）において、一般式（I-2）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（１１）（１）において、一般式（I-5）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　［式中、Ｒ8bは、水素原子、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2－Ｃ4アルケニル基、または、Ｃ2－Ｃ4アルキニル基を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
（１２）Ｒ8bが、Ｃ1－Ｃ4アルキル基である、（１１）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１３）Ｒ1が、カルボキシ基である、（１）乃至（１２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１４）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7が、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）乃至（１３）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１５）Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7が、独立して、水素原子またはフルオロ基である、（１）乃至（１３）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１６）Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素原子またはフルオロ基であり、Ｒ6およびＲ7が、水素原子である、（１）乃至（１３）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１７）Ｂが、ナフチル基または置換ナフチル基（当該置換基は、独立して置換基群α３から選択される１乃至３個の基を示す）であり、
　置換基群α３は、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す、（１）乃至（１６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１８）Ｂが、式（IIa）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｂ1aは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α４から選択される１乃至３個の基を示す）、５員芳香族へテロシクリル基、または、置換５員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群α４から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
　Ｂ2aは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α５から選択される１乃至３個の基を示す）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、独立して置換基群α５から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
　置換基群α４は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示し、
　置換基群α５は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示す］を有する基である、（１）乃至（１６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（１９）Ｂが、式（IIb）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｂ1bは、含窒素５員芳香族へテロシクリル基、または、置換含窒素５員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群α６から選択される１乃至２個の基を示す）を示し、
　Ｂ2bは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α７から選択される１乃至２個の基を示す）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、独立して置換基群α７から選択される１乃至２個の基を示す）を示し、
　置換基群α６は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、(Ｃ3－Ｃ4シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキル基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示し、
　置換基群α７は、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、ヒドロキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、（１）乃至（１６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（２０）Ｂが、式（IIc）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、Ｂ1cは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基（当該置換基は、独立して置換基群α８から選択される１個の基を示す）を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　Ｂ2cは、フェニル基、または、４－ヒドロキシフェニル基を示し、
　置換基群α８は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、シクロプロピル基、メチルカルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、（１）乃至（１６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（２１）Ｂが、式（IId）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、Ｂ1dは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基（当該置換基は、置換基群α９から選択される１個の基を示す）を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　置換基群α９は、メチル基、エチル基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、（１）乃至（１６）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（２２）４－{３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
　４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
　４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－エチルイソキサゾール－５―イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
　４－｛３－[－４－クロロ－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
　４－｛３－[４－エチル－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
　４－｛３－[（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルイソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
　４－｛３－［２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
　４－｛３－[４－エチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
　４－｛３－[４－エチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
　４－｛３－[４－クロロ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
　４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸、および；
　４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
からなる群より選択される、（１）に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
　本発明において、上記（２２）に示された実施例１３、２２、２５、３３、３５、３８、３９、４０、４１、４６、６２、および、６３の化合物は好適である。
　本発明の一般式（I）において上記（１）乃至（２１）に示された各基の任意の組合せは好適であり、例えば、下記の組合せは好適である。
（２３）Ａ、Ｒ2a、Ｒ8a、ｋ：（４）；Ｒ1：（１３）；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：（１４）；Ｂ：（１８）。
（２４）Ａ、Ｒ2a、Ｒ8a、ｋ：（５）；Ｒ1：（１３）；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：（１５）；Ｂ：（１９）。
（２５）Ａ、Ｒ2a、Ｒ8a、ｋ：（６）；Ｒ1：（１３）；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：（１６）；Ｂ：（２０）。
（２６）Ａ、Ｒ2a、Ｒ8a、ｋ：（７）；Ｒ1：（１３）；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：（１６）；Ｂ：（２１）。
（２７）Ａ、Ｒ2a、Ｒ8a、ｋ：（７）；Ｒ1：（１３）；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7：（１６）；Ｂ：（１７）。
　また、本発明は、一つの側面において以下を提供する。
（２８）（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（２９）高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための（２８）に記載された医薬組成物。
（３０）異常脂質血症の治療もしくは予防のための（２８）に記載された医薬組成物。
（３１）脂質代謝異常症の治療もしくは予防のための（２８）に記載された医薬組成物。
（３２）疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造するための（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
（３３）疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、（３２）に記載された使用。
（３４）疾患が、異常脂質血症である、（３２）に記載された使用。
（３５）疾患が、脂質代謝異常症である、（３２）に記載された使用。
（３６）（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療もしくは予防のための方法。
（３７）疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、（３６）に記載された方法。
（３８）疾患が、異常脂質血症である、（３６）に記載された方法。
（３９）疾患が、脂質代謝異常症である、（３６）に記載された方法。
（４０）疾患の治療もしくは予防のための方法における使用のための、（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（４１）（４０）において、疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（４２）（４０）において、疾患が、異常脂質血症である、（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
（４３）（４０）において、疾患が、脂質代謝異常症である、（１）乃至（２２）のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
 
　本発明の一般式（I）において、「含窒素５員芳香族へテロシクリル基」は、１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される１乃至３個の原子を含有してもよい５員芳香族複素環基を示し、例えば、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、または、チアジアゾリル基であり得る。Ａにおける含窒素５員芳香族へテロシクリル基は、好適には、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、または、イソチアゾリル基であり、より好適には、ピロリル基、ピラゾリル基、または、イミダゾリル基であり、さらに好適には、ピロリル基またはピラゾリル基であり、最も好適には、ピロリル基である。
　「５乃至６員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される１乃至４個の原子を含有する５乃至６員芳香族複素環基を示し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、または、ピラジニル基であり得る。Ｒ3およびＲ3aにおける５乃至６員芳香族へテロシクリル基は、好適には、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、または、ピリジル基であり、より好適には、ピリジル基である。Ｂ1における５乃至６員芳香族へテロシクリル基は、好適には、５員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、または、チアジアゾリル基であり、さらに好適には、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、または、チアジアゾリル基であり、さらにより好適には、イソキサゾリル基またはチアゾリル基である。Ｂ2における５乃至６員芳香族へテロシクリル基は、好適には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、または、ピリジル基であり、より好適には、フリル基、チエニル基、または、ピリジル基であり、さらに好適には、ピリジル基である。
　「フェニル(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基」は、１個のフェニル基で置換された下記Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し、例えば、フェニルメチル基（ベンジル基）、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、または、フェニルヘキシル基であり得、好適には、フェニル(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、フェニル(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基であり、最も好適には、フェニルメチル基である。
　「５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基」は、１個の上記５乃至６員芳香族へテロシクリル基で置換された下記Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し、好適には、５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基であり、さらに好適には、ピロリルメチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、トリアゾリルメチル基、トリアゾリルエチル基、ピリジルメチル基、または、ピリジルエチル基であり、さらにより好適には、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、または、ピリジルメチル基である。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキル基」は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、２,２－ジメチル－１－プロピル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、２－エチル－１－ブチル基、２,２－ジメチル－１－ブチル基、または、２,３－ジメチル－１－ブチル基であり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキル基であり、最も好適には、メチル基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおけるＣ1－Ｃ6アルキル基は、好適には、Ｃ1－Ｃ5アルキル基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり、さらに好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキル基であり、最も好適には、エチル基である。
　「ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基」は、同一または異なる１乃至７個の下記ハロゲノ基で置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２－フルオロエチル基、２－ブロモエチル基、２－クロロエチル基、２－ヨードエチル基、２,２－ジフルオロエチル基、２,２,２－トリフルオロエチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３－フルオロプロピル基、３,３,３－トリフルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４－フルオロブチル基、４,４,４－トリフルオロブチル基、５－フルオロペンチル基、５,５,５－トリフルオロペンチル基、６－フルオロヘキシル基、または、６,６,６－トリフルオロヘキシル基であり得、好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）であり、さらに好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）であり、さらにより好適には、トリフルオロメチル基、２,２,２－トリフルオロエチル基、または、ペンタフルオロエチル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおけるハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基は、好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ5アルキル)基であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基であり、さらに好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）であり、さらにより好適には、ハロゲノ(Ｃ2－Ｃ4アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）である。
　「Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキル基で置換されたヒドロキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－ブトキシ基、２－メチル－１－プロポキシ基、２－メチル－２－プロポキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－２－ブトキシ基、１－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－エチル－１－ブトキシ基、２,２－ジメチル－１－ブトキシ基、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシ基であり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるＣ1－Ｃ6アルコキシ基は、好適には、Ｃ1－Ｃ5アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基であり、さらに好適には、Ｃ2－Ｃ4アルコキシ基である。
　「ハロゲノ基」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基であり得、好適には、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり、より好適には、フルオロ基またはクロロ基であり、最も好適には、フルオロ基である。
　「９乃至１０員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される１乃至４個の原子を含有する９乃至１０員芳香族複素環基を示し、例えば、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基であり得、好適には、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基である。
　「ヒドロキシ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基」は、１個のヒドロキシ基で置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ(１－プロピル)基、ヒドロキシ(２－プロピル)基、ヒドロキシ(１－ブチル)基、ヒドロキシ(２－ブチル)基、ヒドロキシ(２－メチル－１－プロピル)基、ヒドロキシ(２－メチル－２－プロピル)基、ヒドロキシ(１－ペンチル)基、または、ヒドロキシ(１－ヘキシル)基であり得、好適には、ヒドロキシ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、ヒドロキシ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基であり、最も好適には、ヒドロキシメチル基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおけるヒドロキシ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基は、好適には、ヒドロキシ(Ｃ1－Ｃ5アルキル)基であり、より好適には、ヒドロキシ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基であり、さらに好適には、ヒドロキシ(Ｃ2－Ｃ4アルキル)基である。
　「（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基で置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、または、メトキシヘキシル基であり得、好適には、（Ｃ1－Ｃ4アルコキシ）－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、（Ｃ1－Ｃ2アルコキシ）－(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおける（Ｃ1－Ｃ6アルコキシ）－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基は、好適には、（Ｃ1－Ｃ4アルコキシ）－(Ｃ1－Ｃ5アルキル)基であり、より好適には、（Ｃ1－Ｃ2アルコキシ）－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基であり、さらに好適には、（Ｃ1－Ｃ2アルコキシ）－(Ｃ2－Ｃ4アルキル)基である。
　「(Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基」は、１個の下記Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基で置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルプロピル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロプロピルブチル基、シクロブチルブチル基、シクロプロピルペンチル基、または、シクロプロピルヘキシル基であり得、好適には、(Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基であり、より好適には、(Ｃ3－Ｃ5シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおける(Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基は、好適には、(Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ5アルキル)基であり、より好適には、(Ｃ3－Ｃ5シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基であり、さらに好適には、(Ｃ3－Ｃ4シクロアルキル)－(Ｃ2－Ｃ4アルキル)基である。
　「Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基」は、３乃至８個の炭素原子を有する環状アルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、または、シクロオクチル基であり得、好適には、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基であり、より好適には、Ｃ3－Ｃ5シクロアルキル基であり、さらに好適には、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキル基であり、最も好適には、シクロプロピル基である。
　「Ｃ2－Ｃ6アルケニル基」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を示し、１個以上の炭素－炭素二重結合を有していてもよく、例えば、ビニル基、２－プロペニル基（アリル基）、２－ブテニル基、２－ペンテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、２－ヘキセニル基、または、３－メチル－２－ペンテニル基であり得、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルケニル基であり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルケニル基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおけるＣ2－Ｃ6アルケニル基は、好適には、Ｃ2－Ｃ5アルケニル基であり、より好適には、Ｃ2－Ｃ4アルケニル基である。
　「Ｃ2－Ｃ6アルキニル基」は、２乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を示し、１個以上の炭素－炭素三重結合を有していてもよく、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、または、１－ヘキシニル基であり得、好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキニル基であり、より好適には、Ｃ2－Ｃ3アルキニル基である。また、Ｒ2の中の１個、Ｒ8aおよびＲ8bにおけるＣ2－Ｃ6アルキニル基は、好適には、Ｃ2－Ｃ5アルキニル基であり、より好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキニル基である。
　「ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)基」は、１乃至７個の上記ハロゲノ基で置換された上記Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基を示し、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２－ブロモエトキシ基、２－クロロエトキシ基、２－ヨードエトキシ基、２,２－ジフルオロエトキシ基、２,２,２－トリフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、３－フルオロプロポキシ基、３,３,３－トリフルオロプロポキシ基、３－クロロプロポキシ基、４－フルオロブトキシ基、４,４,４－トリフルオロブトキシ基、５－フルオロペンチルオキシ基、５,５,５－トリフルオロペンチルオキシ基、６－フルオロヘキシルオキシ基、または、６,６,６－トリフルオロヘキシルオキシ基であり得、好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)基であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）であり、さらに好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）であり、さらにより好適には、トリフルオロメトキシ基、２,２,２－トリフルオロエトキシ基、または、ペンタフルオロエトキシ基であり、最も好適には、トリフルオロメトキシ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)基は、好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ5アルコキシ)基であり、より好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)基であり、さらに好適には、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）であり、さらにより好適には、ハロゲノ(Ｃ2－Ｃ4アルコキシ)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至７個の基を示す）である。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキル基で置換されたメルカプト基を示し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１－プロピルチオ基、２－プロピルチオ基、１－ブチルチオ基、２－ブチルチオ基、２－メチル－１－プロピルチオ基、２－メチル－２－プロピルチオ基、１－ペンチルチオ基、２－ペンチルチオ基、３－ペンチルチオ基、２－メチル－２－ブチルチオ基、３－メチル－２－ブチルチオ基、１－ヘキシルチオ基、２－ヘキシルチオ基、３－ヘキシルチオ基、２－メチル－１－ペンチルチオ基、３－メチル－１－ペンチルチオ基、２－エチル－１－ブチルチオ基、２,２－ジメチル－１－ブチルチオ基、または、２,３－ジメチル－１－ブチルチオ基であり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルチオ基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるＣ1－Ｃ6アルキルチオ基は、好適には、Ｃ1－Ｃ5アルキルチオ基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルチオ基であり、さらに好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキルチオ基である。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキル基で置換されたスルフィニル基（-SO-）を示し、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、１－プロピルスルフィニル基、２－プロピルスルフィニル基、１－ブチルスルフィニル基、２－ブチルスルフィニル基、２－メチル－１－プロピルスルフィニル基、２－メチル－２－プロピルスルフィニル基、１－ペンチルスルフィニル基、２－ペンチルスルフィニル基、３－ペンチルスルフィニル基、２－メチル－２－ブチルスルフィニル基、３－メチル－２－ブチルスルフィニル基、１－ヘキシルスルフィニル基、２－ヘキシルスルフィニル基、３－ヘキシルスルフィニル基、２－メチル－１－ペンチルスルフィニル基、３－メチル－１－ペンチルスルフィニル基、２－エチル－１－ブチルスルフィニル基、２,２－ジメチル－１－ブチルスルフィニル基、または、２,３－ジメチル－１－ブチルスルフィニル基であり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルフィニル基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルスルフィニル基であり、最も好適には、メチルスルフィニル基である。また、Ｒ2の中の１個におけるＣ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基は、好適には、Ｃ1－Ｃ5アルキルスルフィニル基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルフィニル基であり、さらに好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキルスルフィニル基である。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキル基で置換されたスルホニル基（-SO2-）を示し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、１－プロパンスルホニル基、２－プロパンスルホニル基、１－ブタンスルホニル基、２－ブタンスルホニル基、２－メチル－１－プロパンスルホニル基、２－メチル－２－プロパンスルホニル基、１－ペンタンスルホニル基、２－ペンタンスルホニル基、３－ペンタンスルホニル基、２－メチル－２－ブタンスルホニル基、３－メチル－２－ブタンスルホニル基、１－ヘキサンスルホニル基、２－ヘキサンスルホニル基、３－ヘキサンスルホニル基、２－メチル－１－ペンタンスルホニル基、３－メチル－１－ペンタンスルホニル基、２－エチル－１－ブタンスルホニル基、２,２－ジメチル－１－ブタンスルホニル基、または、２,３－ジメチル－１－ブタンスルホニル基であり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルホニル基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルスルホニル基であり、最も好適には、メタンスルホニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおけるＣ1－Ｃ6アルキルスルホニル基は、好適には、Ｃ1－Ｃ5アルキルスルホニル基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルホニル基であり、さらに好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキルスルホニル基である。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１－プロピルアミノ基、２－プロピルアミノ基、１－ブチルアミノ基、２－ブチルアミノ基、２－メチル－１－プロピルアミノ基、２－メチル－２－プロピルアミノ基、１－ペンチルアミノ基、２－ペンチルアミノ基、３－ペンチルアミノ基、１－ヘキシルアミノ基、２－ヘキシルアミノ基、または、３－ヘキシルアミノ基であり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ基であり、最も好適には、メチルアミノ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるＣ1－Ｃ6アルキルアミノ基は、好適には、Ｃ1－Ｃ5アルキルアミノ基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ基であり、さらに好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキルアミノ基である。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基」は、同一または異なる２個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ基等］、メチルブチルアミノ基［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノ基等］、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基[例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ基等]、エチルブチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、または、ジヘキシルアミノ基であり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノ基であり、最も好適には、ジメチルアミノ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基は、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ5アルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノ基であり、さらに好適には、ジ(Ｃ2－Ｃ4アルキル)アミノ基である。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基」は、１個の下記(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、１－プロピルカルボニルアミノ基、２－プロピルカルボニルアミノ基、１－ブチルカルボニルアミノ基、２－ブチルカルボニルアミノ基、２－メチル－１－プロピルカルボニルアミノ基、２－メチル－２－プロピルカルボニルアミノ基、１－ペンチルカルボニルアミノ基、２－ペンチルカルボニルアミノ基、３－ペンチルカルボニルアミノ基、２－メチル－２－ブチルカルボニルアミノ基、３－メチル－２－ブチルカルボニルアミノ基、１－ヘキシルカルボニルアミノ基、２－ヘキシルカルボニルアミノ基、３－ヘキシルカルボニルアミノ基、２－メチル－１－ペンチルカルボニルアミノ基、３－メチル－１－ペンチルカルボニルアミノ基、２－エチル－１－ブチルカルボニルアミノ基、２,２－ジメチル－１－ブチルカルボニルアミノ基、または、２,３－ジメチル－１－ブチルカルボニルアミノ基であり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニルアミノ基であり、最も好適には、メチルカルボニルアミノ基である。また、Ｒ2の中の１個における(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基は、好適には、(Ｃ1－Ｃ5アルキル)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニルアミノ基であり、さらに好適には、(Ｃ2－Ｃ4アルキル)カルボニルアミノ基である。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基」は、１個の下記(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、１－プロポキシカルボニルアミノ基、２－プロポキシカルボニルアミノ基、１－ブトキシカルボニルアミノ基、２－ブトキシカルボニルアミノ基、２－メチル－１－プロポキシカルボニルアミノ基、２－メチル－２－プロポキシカルボニルアミノ基、１－ペンチルオキシカルボニルアミノ基、２－ペンチルオキシカルボニルアミノ基、３－ペンチルオキシカルボニルアミノ基、２－メチル－２－ブトキシカルボニルアミノ基、３－メチル－２－ブトキシカルボニルアミノ基、１－ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、２－ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、３－ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルアミノ基、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニルアミノ基、２－エチル－１－ブトキシカルボニルアミノ基、２,２－ジメチル－１－ブトキシカルボニルアミノ基、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシカルボニルアミノ基であり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニルアミノ基であり、最も好適には、メトキシカルボニルアミノ基である。また、Ｒ2の中の１個における(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基は、好適には、(Ｃ1－Ｃ5アルコキシ)カルボニルアミノ基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニルアミノ基であり、さらに好適には、(Ｃ2－Ｃ4アルコキシ)カルボニルアミノ基である。
　「Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、１－プロパンスルホニルアミノ基、２－プロパンスルホニルアミノ基、１－ブタンスルホニルアミノ基、２－ブタンスルホニルアミノ基、２－メチル－１－プロパンスルホニルアミノ基、２－メチル－２－プロパンスルホニルアミノ基、１－ペンタンスルホニルアミノ基、２－ペンタンスルホニルアミノ基、３－ペンタンスルホニルアミノ基、２－メチル－２－ブタンスルホニルアミノ基、３－メチル－２－ブタンスルホニルアミノ基、１－ヘキサンスルホニルアミノ基、２－ヘキサンスルホニルアミノ基、３－ヘキサンスルホニルアミノ基、２－メチル－１－ペンタンスルホニルアミノ基、３－メチル－１－ペンタンスルホニルアミノ基、２－エチル－１－ブタンスルホニルアミノ基、２,２－ジメチル－１－ブタンスルホニルアミノ基、または、２,３－ジメチル－１－ブタンスルホニルアミノ基であり得、好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ2アルキルスルホニルアミノ基であり、最も好適には、メタンスルホニルアミノ基である。また、Ｒ2の中の１個におけるＣ1－Ｃ6アルキルスルホニルアミノ基は、好適には、Ｃ1－Ｃ5アルキルスルホニルアミノ基であり、より好適には、Ｃ1－Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基であり、さらに好適には、Ｃ2－Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基である。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキル基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、メチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基、１－プロピルカルボニル基、２－プロピルカルボニル基、１－ブチルカルボニル基、２－ブチルカルボニル基、２－メチル－１－プロピルカルボニル基、２－メチル－２－プロピルカルボニル基、１－ペンチルカルボニル基、２－ペンチルカルボニル基、３－ペンチルカルボニル基、２－メチル－２－ブチルカルボニル基、３－メチル－２－ブチルカルボニル基、１－ヘキシルカルボニル基、２－ヘキシルカルボニル基、３－ヘキシルカルボニル基、２－メチル－１－ペンチルカルボニル基、３－メチル－１－ペンチルカルボニル基、２－エチル－１－ブチルカルボニル基、２,２－ジメチル－１－ブチルカルボニル基、または、２,３－ジメチル－１－ブチルカルボニル基であり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニル基であり、最も好適には、メチルカルボニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおける(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基は、好適には、(Ｃ1－Ｃ5アルキル)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニル基であり、さらに好適には、(Ｃ2－Ｃ4アルキル)カルボニル基である。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１－プロポキシカルボニル基、２－プロポキシカルボニル基、１－ブトキシカルボニル基、２－ブトキシカルボニル基、２－メチル－１－プロポキシカルボニル基、２－メチル－２－プロポキシカルボニル基、１－ペンチルオキシカルボニル基、２－ペンチルオキシカルボニル基、３－ペンチルオキシカルボニル基、２－メチル－２－ブトキシカルボニル基、３－メチル－２－ブトキシカルボニル基、１－ヘキシルオキシカルボニル基、２－ヘキシルオキシカルボニル基、３－ヘキシルオキシカルボニル基、２－メチル－１－ペンチルオキシカルボニル基、３－メチル－１－ペンチルオキシカルボニル基、２－エチル－１－ブトキシカルボニル基、２,２－ジメチル－１－ブトキシカルボニル基、または、２,３－ジメチル－１－ブトキシカルボニル基であり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)カルボニル基であり、最も好適には、メトキシカルボニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおける(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基は、好適には、(Ｃ1－Ｃ5アルコキシ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルコキシ)カルボニル基であり、さらに好適には、(Ｃ2－Ｃ4アルコキシ)カルボニル基である。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、１－プロピルアミノカルボニル基、２－プロピルアミノカルボニル基、１－ブチルアミノカルボニル基、２－ブチルアミノカルボニル基、２－メチル－１－プロピルアミノカルボニル基、２－メチル－２－プロピルアミノカルボニル基、１－ペンチルアミノカルボニル基、２－ペンチルアミノカルボニル基、３－ペンチルアミノカルボニル基、１－ヘキシルアミノカルボニル基、２－ヘキシルアミノカルボニル基、または、３－ヘキシルアミノカルボニル基であり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)カルボニル基であり、最も好適には、メチルアミノカルボニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおける(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基は、好適には、(Ｃ1－Ｃ5アルキルアミノ)カルボニル基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニル基であり、さらに好適には、(Ｃ2－Ｃ4アルキルアミノ)カルボニル基である
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基［例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニル基等］、メチルブチルアミノカルボニル基［例えば、Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノカルボニル基等］、メチルペンチルアミノカルボニル基、メチルヘキシルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカルボニル基[例えば、Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノカルボニル基等]、エチルブチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、プロピルブチルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、または、ジヘキシルアミノカルボニル基であり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノカルボニル基であり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノカルボニル基であり、最も好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおけるジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基は、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ5アルキル)アミノカルボニル基であり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノカルボニル基であり、さらに好適には、ジ(Ｃ2－Ｃ4アルキル)アミノカルボニル基である。
　「(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基」は、１個の上記Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基で置換されたスルホニル基（-SO2-）を示し、例えば、(メチルアミノ)スルホニル基、(エチルアミノ)スルホニル基、(１－プロピルアミノ)スルホニル基、(２－プロピルアミノ)スルホニル基、(１－ブチルアミノ)スルホニル基、(２－ブチルアミノ)スルホニル基、(２－メチル－１－プロピルアミノ)スルホニル基、(２－メチル－２－プロピルアミノ)スルホニル基、(１－ペンチルアミノ)スルホニル基、(２－ペンチルアミノ)スルホニル基、(３－ペンチルアミノ)スルホニル基、(１－ヘキシルアミノ)スルホニル基、(２－ヘキシルアミノ)スルホニル基、または、（３－ヘキシルアミノ）スルホニル基であり得、好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)スルホニル基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ2アルキルアミノ)スルホニル基であり、最も好適には、(メチルアミノ)スルホニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおける(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基は、好適には、(Ｃ1－Ｃ5アルキルアミノ)スルホニル基であり、より好適には、(Ｃ1－Ｃ4アルキルアミノ)スルホニル基であり、さらに好適には、(Ｃ2－Ｃ4アルキルアミノ)スルホニル基である。
　「ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基」は、１個の上記ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基で置換されたスルホニル基（-SO2-）を示し、例えば、(ジメチルアミノ)スルホニル基、(メチルエチルアミノ)スルホニル基、(メチルプロピルアミノ)スルホニル基［例えば、[Ｎ－メチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]スルホニル基等］、(メチルブチルアミノ)スルホニル基［例えば、[Ｎ－(１－ブチル)－Ｎ－メチルアミノ]スルホニル基等］、(メチルペンチルアミノ)スルホニル基、(メチルヘキシルアミノ)スルホニル基、(ジエチルアミノ)スルホニル基、(エチルプロピルアミノ)スルホニル基[例えば、[Ｎ－エチル－Ｎ－(１－プロピル)アミノ]スルホニル基等]、(エチルブチルアミノ)スルホニル基、(ジプロピルアミノ)スルホニル基、(プロピルブチルアミノ)スルホニル基、(ジブチルアミノ)スルホニル基、(ジペンチルアミノ)スルホニル基、または、(ジヘキシルアミノ)スルホニル基であり得、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノスルホニル基であり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)アミノスルホニル基であり、最も好適には、(ジメチルアミノ)スルホニル基である。また、Ｒ2の中の１個およびＲ8aにおけるジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基は、好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ5アルキル)アミノスルホニル基であり、より好適には、ジ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)アミノスルホニル基であり、さらに好適には、ジ(Ｃ2－Ｃ4アルキル)アミノスルホニル基である。
　ｍおよびｎは、それぞれＲ2およびＲ3の数を示す。ｍは、０、１、２、または、３を示し、好適には、０、１、または、２であり、より好適には、１または２であり、最も好適には、１である。ｎは、０または１を示す。好適には、ｍが１または２であるときｎは０であり、ｍが０であるときｎは１である。ｍが３であるとき、ｎは０である。
　Ｘは、Ａを形成する原子であり、炭素原子または窒素原子を示し、好適には、炭素原子である。
　一般式（I）において、式（III）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
を有する基は、好適には、式（III-1）または（III-2）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
を有する基であり、より好適には、式（III-3）、（III-4）、または（III-5）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
を有する基であり、さらに好適には、式（III-3）または（III-4）を有する基であり、最も好適には、式（III-3）を有する基である。
　また、一般式（I）において、上記式（III）を有する基は、好適には、式（III-6）、（III-7）、または（III-8）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
を有する基であり、さらに好適には、式（III-6）または（III-7）を有する基であり、最も好適には、式（III-6）を有する基である。
　本発明の一般式（I）を有する化合物は酸性基を有し、塩基と組合わされて塩を形成することができ、これらの塩は、本発明に包含される。これらの塩は、例えば、金属塩、無機アミン塩、有機アミン塩、または、アミノ酸塩であり得る。金属塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；鉄塩；亜鉛塩；銅塩；ニッケル塩；または、コバルト塩であり得る。無機アミン塩は、例えば、アンモニウム塩であり得る。有機アミン塩は、例えば、モルホリン塩、グルコサミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピペラジン塩、または、テトラメチルアンモニウム塩であり得る。アミノ酸塩は、例えば、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、または、アスパラギン酸塩であり得る。
　本発明の一般式（I）を有する化合物が塩基性基を有する場合、酸と組合わされて塩を形成することができ、これらの塩は、本発明に包含される。これらの塩は、例えば、無機酸塩、有機酸塩、または、スルホン酸塩であり得る。無機酸塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、または、リン酸塩であり得る。有機酸塩は、例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、フタル酸塩、または、トリフルオロ酢酸塩であり得る。スルホン酸塩は、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２,４－ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６－トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４－エチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得る。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、水和物または溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも１個の不斉中心、炭素－炭素二重結合等を有する場合、光学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）または幾何異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式（I）のような単一の式で記載される。本発明は、これらの異性体および任意の割合のそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、それを構成する１個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得、例えば、重水素（2Ｈ；Ｄ）、トリチウム（3Ｈ；Ｔ）、炭素－１４（14Ｃ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）などである。放射性の同位体原子で標識された化合物は、疾患の治療または予防薬、研究用試薬（例えば、アッセイ用試薬）、診断薬（例えば、画像診断薬）などとして使用され得る。本発明は、放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。
　本発明の一般式（I）を有する化合物は、以下のＡ法からＴ法にしたがって製造することができる。以下、一般式（I）を有する化合物を化合物（I）ともいう。他の式の場合も同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 
　上記Ａ法からＴ法の化合物の構造式において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7および、Ｂは、式（I）におけるものと同意義を示し、Ｂaは、Ｂのうちヒドロキシ基を有する基からヒドロキシ基を除いた部分を示し、Ｂbは、Ｂ2のうちヒドロキシ基を有する基からヒドロキシ基を除いた部分を示し、Ｒaは、Ｒ2またはＲ3と同意義を示し（但し、窒素原子に結合できない基を除く）、ＲbおよびＲcは、Ｒ2またはＲ3と同意義を示し、Ｒdは、Ｒdに結合するメチレン基と一緒となってＲ2またはＲ3と同意義を示し、Ｒeは、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒfは、置換基群αより選択され、かつ、パラジウム触媒存在下での炭素－炭素結合形成反応に使用され得る基（例えば、ビニル基、シクロプロピル基など）を示し、ＲgおよびＲhは、独立して、置換基群αより選択される基を示し、Ｒiは、水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘaは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、または、p－トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｘbは、ブロモ基、ヨード基、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Alyは、アリル基を示し、Bnは、ベンジル基を示し、Bocは、tert-ブトキシカルボニル基を示し、tBuは、２－メチル－２－プロピル基を示し、PMBは、p－メトキシベンジル基を示す。
　下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法のような周知の方法にしたがって行うことができる。
　下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、これらの混合物からなる。
　下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。
　下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert－ブトキシド、カリウムtert－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ－ブチルリチウム、sec－ブチルリチウム、tert－ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４－(Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)ピリジン、４－ピロリジノピリジン、２,６－ジ(tert－ブチル)－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ－ジエチルアニリン、１,５－ジアザビシクロ[４,３,０]ノナ－５－エン（DBN）、１,４－ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（DABCO）、１,８－ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ－７－エン（DBU）のような有機アミンからなる。
　下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　下記Ａ法からＴ法の各工程の反応において、各工程の目的化合物は、反応終了後、周知の方法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、再結晶、再沈澱、シリカゲルカラムクロマトグラフィーのような周知の方法にしたがって精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
（Ａ法）
　Ａ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ia）または（Ib）を製造する方法である。
（Ａ－１工程）
　Ａ－１工程は、化合物（１）を塩基の存在下にて、化合物（２）と反応させる工程である。化合物（１）および化合物（２）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。Ａ－１工程において、塩基の代わりに過剰量の化合物（２）を用いることもできる。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルまたはt－ブチルメチルエーテルである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ａ－２工程）
　Ａ－２工程は、化合物（３）を化合物（４）と反応させる工程である。化合物（４）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ａ－３工程）
　Ａ－３工程は、Ａ－２工程で得られた化合物を塩基で処理する工程である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ａ－４工程）
　Ａ－４工程は、化合物（５）を酸で処理する工程である。
　使用される酸は、好適には、塩酸である。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、１,４－ジオキサンである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ａ－５工程）
　Ａ－５工程は、化合物（６）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。化合物（７ａ）は、公知であるか、公知の化合物から容易に製造することができるか、または、Ｉ法、Ｊ法もしくはＫ法により製造することができる。
　使用される縮合剤は、カルボキシ基のアミド化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（HATU）、Ｏ－(ベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（HBTU）のようなテトラメチルウロニウム化合物であり、最も好適には、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェートである。
　使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
　使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至６時間である。
（Ａ－６工程）
　Ａ－６工程は、化合物（８）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、または、これらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物である。Ａ－６工程は、水の存在下にて行われる。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ａ－７工程）
　Ａ－７工程は、化合物（Ia）におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
　使用される試薬は、メトキシ基をヒドロキシ基に変換し得るものであれば限定はなく、好適には、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素のようなハロゲン化ホウ素、または、ヨウ化トリメチルシリルであり、最も好適には、三臭化ホウ素である。
　使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
　Ａ法において、化合物（７ａ）の代わりに化合物（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
を用いることにより、化合物（I）に包含される化合物（Im）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
を製造することができる。
 
（Ｂ法）
　Ｂ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ib）を製造する方法である。
（Ｂ－１工程）
　Ｂ－１工程は、化合物（５）を塩基の存在下にて、化合物（９）と反応させる工程である。化合物（９）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　Ｂ－１工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｂ－２工程）
　Ｂ－２工程は、酸の存在下にて化合物（１０）をシラン化合物で処理して、化合物（１０）のp－メトキシベンジル基を除去する工程である。
　使用されるシラン化合物は、p－メトキシベンジル基を除去し得るものであれば限定はなく、好適には、トリアルキルシランであり、最も好適には、トリエチルシランである。
　使用される酸は、好適には、有機酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
　使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｂ－３工程）
　Ｂ－３工程は、Ｂ－２工程で得られた化合物を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｂ－３工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
 
（Ｃ法）
　Ｃ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ic）または（Id）を製造する方法である。
（Ｃ－１工程）
　Ｃ－１工程は、化合物（１１）を塩基の存在下にて、アミノアセトニトリルと反応させる工程である。化合物（１１）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至６時間である。
（Ｃ－２工程）
　Ｃ－２工程は、化合物（１２）を塩基で処理する工程である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、ナトリウムエトキシドである。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、６時間乃至３日間である。
　Ｃ－２工程において、化合物（１３）は、フリー体のアミンとして得ることもできる。
（Ｃ－３工程）
　Ｃ－３工程は、化合物（１３）を塩基の存在下にて、ジtert－ブチル　ジカーボネートと反応させる工程である。
　使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンおよび４－(Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ)ピリジンの混合物である。
　使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｃ－４工程）
　Ｃ－４工程は、化合物（１４）を塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。化合物（１５）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、ニトリル類またはアミド類であり、より好適には、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、５分間乃至２時間である。
（Ｃ－５工程）
　Ｃ－５工程は、化合物（１６）を酸で処理して、化合物（１６）のtert－ブトキシカルボニル基を除去する工程である。
　使用される酸は、好適には、塩化水素の有機溶媒溶液であり、最も好適には、塩化水素－酢酸エチル溶液である。
　使用される溶媒は、好適には、エステル類であり、最も好適には、酢酸エチルである。
　反応温度は、好適には、０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
　Ｃ－５工程において、化合物（１７）は、フリー体のアミンとして得ることもできる。
（Ｃ－６工程）
　Ｃ－６工程は、化合物（１７）を塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。
　Ｃ－６工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｃ－７工程）
　Ｃ－７工程は、化合物（１８）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｃ－７工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｃ－８工程）
　Ｃ－８工程は、化合物（Ic）におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
　Ｃ－８工程は、Ａ－７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　Ｃ法における化合物（１７）から化合物（Id）の製造は、化合物（９）を用いてＢ法と同様の方法にしたがって行うこともできる。
　Ｃ法において、化合物（７ａ）の代わりに化合物（７）を用いることにより、化合物（I）に包含される化合物（In）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
を製造することができる。
 
（Ｄ法）
　Ｄ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ie）または（If）を製造する方法である。
（Ｄ－１工程）
　Ｄ－１工程は、化合物（１９）を酸の存在下にて、化合物（２）と反応させる工程である。化合物（１９）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される酸は、好適には、有機酸であり、最も好適には、酢酸である。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｄ－２工程）
　Ｄ－２工程は、化合物（２０）を化合物（２１）と反応させる工程である。化合物（２１）は、酢酸ビニルを臭素と反応させることにより製造することができる。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｄ－３工程）
　Ｄ－３工程は、化合物（２２）を無水酢酸の存在下にて、硝酸で処理する工程である。
　使用される溶媒は、好適には、無水酢酸である。
　反応温度は、好適には、－２０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至６時間である。
（Ｄ－４工程）
　Ｄ－４工程は、化合物（２３）をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて還元する工程である。
　使用されるパラジウム触媒は、水素奮囲気下での還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム－炭素、パラジウム－硫酸バリウムのようなパラジウム類、または、酸化白金、白金黒のような白金類であり、より好適には、パラジウム－炭素または水酸化パラジウム－炭素である。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｄ－５工程）
　Ｄ－５工程は、化合物（２４）を塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。
　Ｄ－５工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｄ－６工程）
　Ｄ－６工程は、化合物（２５）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｄ－６工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｄ－７工程）
　Ｄ－７工程は、化合物（Ie）におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
　Ｄ－７工程は、Ａ－７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　Ｄ法における化合物（２４）から化合物（If）の製造は、化合物（９）を用いてＢ法と同様の方法にしたがって行うこともできる。
 
（Ｅ法）
　Ｅ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ig）または（Ih）を製造する方法である。
（Ｅ－１工程）
　Ｅ－１工程は、化合物（２６）をアルミニウム化合物の存在下にて、化合物（２７）と反応させる工程である。化合物（２６）および化合物（２７）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用されるアルミニウム化合物は、Friedel－Crafts反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムのようなハロゲン化アルミニウムであり、最も好適には、塩化アルミニウムである。
　使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、１,２－ジクロロエタンである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｅ－２工程）
　Ｅ－２工程は、化合物（２８）を酸の存在下にて、シラン化合物で還元する工程である。
　使用されるシラン化合物は、カルボニル基を還元し得るものであれば限定はなく、好適には、トリアルキルシランであり、最も好適には、トリエチルシランである。
　使用される酸は、好適には、有機酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。
　使用される溶媒は、好適には、トリフルオロ酢酸である。
　反応温度は、好適には、－２０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｅ－３工程）
　Ｅ－３工程は、化合物（２９）を塩基の存在下にて、化合物（３０）と反応させる工程である。化合物（３０）は、Ｎ－(tert－ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミンを２,４,６－トリメチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、tert－ブトキシカルボニル基を除去することにより製造することができる。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｅ－４工程）
　Ｅ－４工程は、化合物（３１）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、メタノールである。Ｅ－４工程は、水の存在下にて行われる。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｅ－５工程）
　Ｅ－５工程は、化合物（３２）を塩基の存在下にて、化合物（９）と反応させる工程である。
　Ｅ－５工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｅ－６工程）
　Ｅ－６工程は、酸の存在下にて化合物（Ig）をシラン化合物で処理して、化合物（Ig）のp－メトキシベンジル基を除去する工程である。
　Ｅ－６工程は、Ｂ－２工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
 
（Ｆ法）
　Ｆ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ii）または（Ij）を製造する方法である。
（Ｆ－１工程）
　Ｆ－１工程は、化合物（３３）を塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。化合物（３３）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　Ｆ－１工程は、Ｃ－４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｆ－２工程）
　Ｆ－２工程は、化合物（３４）を塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。
　Ｆ－２工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｆ－３工程）
　Ｆ－３工程は、化合物（３５）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｆ－３工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｆ－４工程）
　Ｆ－４工程は、化合物（Ii）におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
　Ｆ－４工程は、Ａ－７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　Ｆ法における化合物（３４）から化合物（Ij）の製造は、化合物（９）を用いてＢ法と同様の方法にしたがって行うこともできる。
　Ｆ法と同様の方法にしたがって、化合物（３３ａ）および化合物（７ａ）の代わりに、それぞれ化合物（３３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
および化合物（７）を用いることにより、化合物（I）を製造することができる。
 
（Ｇ法）
　Ｇ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ij）を製造する方法である。
（Ｇ－１工程）
　Ｇ－１工程は、化合物（３３）を塩基の存在下にて、化合物（３６）と反応させる工程である。化合物（３６）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　Ｇ－１工程は、Ｃ－４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｇ－２工程）
　Ｇ－２工程は、化合物（３７）を塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。
　Ｇ－２工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｇ－３工程）
　Ｇ－３工程は、化合物（３８）のベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。
　使用されるパラジウム触媒は、水素奮囲気下でのベンジル基の除去反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム－硫酸バリウムのようなパラジウム類、または、酸化白金、白金黒のような白金類であり、最も好適には、水酸化パラジウムである。
　使用される溶媒は、好適には、酢酸である。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｇ－４工程）
　Ｇ－４工程は、化合物（３９）を塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。
　Ｇ－４工程は、Ｃ－４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｇ－５工程）
　Ｇ－５工程は、化合物（３５）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｇ－５工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｇ－６工程）
　Ｇ－６工程は、Ｇ－５工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
　Ｇ－６工程は、Ａ－７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　Ｇ－５工程およびＧ－６工程において、化合物（３５）をＡ－７工程と同様の方法にしたがって反応させることにより化合物（Ij）が得られる場合もある。
 
（Ｈ法）
　Ｈ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ik）を製造する方法である。
（Ｈ－１工程）
　Ｈ－１工程は、化合物（４０）を酸の存在下にて、エステル化する工程である。化合物（４０）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される酸は、カルボキシ基のエステル化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、無機酸であり、最も好適には、硫酸である。
　使用される溶媒は、好適には、メタノールである。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｈ－２工程）
　Ｈ－２工程は、化合物（４１）を塩基の存在下にて、化合物（１５）と反応させる工程である。
　Ｈ－２工程は、Ｃ－４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｈ－３工程）
　Ｈ－３工程は、化合物（４２）をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて還元する工程である。
　Ｈ－３工程は、Ｄ－４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　Ｈ－３工程において、化合物（４３）は、フリー体のアミンとして得ることもできる。
（Ｈ－４工程）
　Ｈ－４工程は、化合物（４３）を塩基の存在下にて、化合物（７ａ）と反応させる工程である。
　Ｈ－４工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｈ－５工程）
　Ｈ－５工程は、化合物（４４）におけるメトキシカルボニル基およびメトキシ基をそれぞれカルボキシ基およびヒドロキシ基に変換する工程である。
　Ｈ－５工程は、Ａ－７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　Ｈ法における化合物（４３）から化合物（Ik）の製造は、化合物（９）を用いてＢ法と同様の方法にしたがって行うこともできる。
　Ｈ法において、化合物（７ａ）の代わりに化合物（７）を用いることにより、化合物（I）に包含される化合物（Io）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
を製造することができる。
 
（Ｉ法）
　Ｉ法は、化合物（７）に包含される化合物（７ｂ）を製造する方法である。
（Ｉ－１工程）
　Ｉ－１工程は、化合物（４５）をハロゲン化試薬で処理して得られた酸ハライド化合物を、塩基の存在下にて化合物（４６）と反応させる工程である。化合物（４５）および化合物（４６）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用されるハロゲン化試薬は、カルボン酸を酸ハライドへ変換し得るものであれば限定はなく、好適には、オキザリルクロリド、または、チオニルクロリド、チオニルブロミドのようなチオニルハライドであり、最も好適には、オキザリルクロリドである。ハロゲン化試薬としてオキザリルクロリドを用いる場合、好適には、触媒量のジメチルホルムアミドが使用される。
　使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
　使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｉ－２工程）
　Ｉ－２工程は、化合物（４７）を塩基の存在下にてBurgess Reagentで処理する工程である。Burgess Reagentは、メチル　Ｎ－(トリメチルアンモニウムスルホニル)カーバメートを示す（J. Am. Chem. Soc., 1968年, 第90巻, p4744-4745）。
　使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
　使用される溶媒は、好適には、ニトリル類であり、最も好適には、アセトニトリルである。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｉ－３工程）
　Ｉ－３工程は、化合物（４８）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｉ－３工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　Ｉ法において、化合物（４６ａ）の代わりに化合物（４６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
を用いることにより、化合物（７）に包含される化合物（７ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
を製造することができる。
 
（Ｊ法）
　Ｊ法は、化合物（７）に包含される化合物（７ｃ）を製造する方法である。
（Ｊ－１工程）
　Ｊ－１工程は、化合物（４７）を塩基の存在下にてLawesson Reagentで処理する工程である。Lawesson Reagentは、２,４－ビス(４－メトキシフェニル)－１,３－ジチア－２,４－ジホスフェタン－２,４－ジスルフィドを示す。
　使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、ピリジンである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｊ－２工程）
　Ｊ－２工程は、化合物（４９）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｊ－２工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　Ｊ法において、化合物（４７ａ）の代わりに化合物（４７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
を用いることにより、化合物（７）に包含される化合物（７ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
を製造することができる。
（Ｋ法）
　Ｋ法は、化合物（７）に包含される化合物（７ｄ）を製造する方法である。
（Ｋ－１工程）
　Ｋ－１工程は、化合物（５０）をパラジウム試薬および塩基の存在下にて、化合物（５１）と反応させる工程である。化合物（５０）および化合物（５１）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用されるパラジウム試薬は、炭素－炭素結合生成反応に使用され得るものであれば限定はなく、例えば、J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21st Centuty，2004年，John Wiley & Sons, Inc 等に記載されたパラジウム触媒であり得る。使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、または、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)であり、最も好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、アミド類、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドおよび水の混合物である。
　反応温度は、好適には、２０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
　化合物（５０）のＢ1がチアゾリル基であるとき、化合物（５０）をＮ－ハロゲノスクシンイミド（好適には、Ｎ－クロロスクシンイミド）で処理することにより、チアゾリル基の４位にハロゲノ基（好適には、クロロ基）を導入することができる。
（Ｋ－２工程）
　Ｋ－２工程は、化合物（５２）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｋ－２工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　Ｋ法において、化合物（５１ａ）の代わりに化合物（５１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
を用いることにより、化合物（７）に包含される化合物（７ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
を製造することができる。
（Ｌ法）
　Ｌ法は、Ｍ－１工程で用いられる化合物（５５）を製造する方法である。
（Ｌ－１工程）
　Ｌ－１工程は、化合物（５３）を塩基の存在下にて、シュウ酸ジエチルと反応させる工程である。化合物（５３）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、ナトリウムエトキシドである。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、２乃至２４時間である。
（Ｌ－２工程）
　Ｌ－２工程は、Ｌ－２工程で得られた化合物をヒドロキシルアミンと反応させる工程である。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｌ－３工程）
　Ｌ－３工程は、化合物（５４）を還元する工程である。
　使用される還元剤は、エステル基のヒドロキシメチル基への還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、水素化アルミニウム化合物であり、より好適には、水素化アルミニウムリチウムである。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至６０℃である。
　反応時間は、好適には、１０分間乃至２４時間である。
（Ｌ－４工程）
　Ｌ－４工程は、Ｌ－３工程で得られた化合物を酸化する工程である。
　使用される酸化剤は、ヒドロキシメチル基のホルミル基への酸化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、二酸化マンガンである。
　使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
　反応温度は、好適には、０乃至５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｍ法）
　Ｍ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ip）を製造する方法である。
（Ｍ－１工程）
　Ｍ－１工程は、化合物（５６）を亜鉛および１,２－ジブロモエタンの存在下にて、化合物（５７）と反応させる工程である。化合物（５６）は、例えば、Ｌ法により製造することができる。化合物（５７）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｍ－２工程）
　Ｍ－２工程は、化合物（５８）を塩基の存在下にて、二硫化炭素次いでヨウ化メチルと反応させる工程である。
　使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、DBUである。
　使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、１０分間乃至１２時間である。
（Ｍ－３工程）
　Ｍ－３工程は、Ｍ－２工程で得られた化合物をラジカル開始試薬の存在下にて、スズ試薬で還元する工程からなる。
　使用されるスズ試薬およびラジカル開始試薬は、目的の還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、水素化トリブチルスズおよび２,２’－アゾビスイソブチロニトリルの組合せである。
　使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、ベンゼンである。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｍ－４工程）
　Ｍ－４工程は、化合物（５９）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｍ－４工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｍ－５工程）
　Ｍ－５工程は、化合物（６０）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（６１）と反応させる工程である。化合物（６１）は、Ａ－４工程に準じた方法により製造することができる。
　Ｍ－５工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｍ－６工程）
　Ｍ－６工程は、化合物（６２）における２個のベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。
　Ｍ－６工程は、Ｇ－３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
 
（Ｎ法）
　Ｎ法は、Ｐ－１工程、Ｑ－１工程、Ｒ－１工程、または、その他の工程で用いられる化合物（６７）を製造する方法である。
（Ｎ－１工程）
　Ｎ－１工程は、化合物（６３）をヒドロキシルアミンと反応させる工程である。化合物（６３）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、エタノールおよび水の混合物である。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｎ－２工程）
　Ｎ－２工程は、Ｎ－１工程で得られた化合物をＮ－クロロスクシンイミドで処理する工程である。
　使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｎ－３工程）
　Ｎ－３工程は、化合物（６４）を塩基の存在下にて、化合物（６５）と反応させる工程である。化合物（６５）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。
　使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｎ－４工程）
　Ｎ－４工程は、化合物（６６）をトリフェニルホスフィンの存在下にて、四臭化炭素で処理する工程である。
　使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｏ法）
　Ｏ法は、Ｐ－１工程、Ｑ－１工程、Ｒ－１工程、または、その他の工程で用いられる化合物（７０）を製造する方法である。
（Ｏ－１工程）
　Ｏ－１工程は、化合物（６８）を塩基の存在下にて、シュウ酸ジエチルと反応させる工程である。化合物（６８）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　Ｏ－１工程は、Ｌ－１工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｏ－２工程）
　Ｏ－２工程は、Ｏ－１工程で得られた化合物をヒドロキシルアミンと反応させる工程である。
　Ｏ－２工程は、Ｌ－２工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｏ－３工程）
　Ｏ－３工程は、化合物（６９）を還元する工程である。
　Ｏ－３工程は、Ｌ－３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｏ－４工程）
　Ｏ－４工程は、Ｏ－３工程で得られた化合物をトリフェニルホスフィンの存在下にて、四臭化炭素で処理する工程である。
　Ｏ－４工程は、Ｎ－４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
 
（Ｐ法）
　Ｐ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ip）を製造する方法である。
（Ｐ－１工程）
　Ｐ－１工程は、化合物（７１）を銅の存在下にて、化合物（７２）と反応させる工程である。化合物（７１）は、例えば、Ｎ法またはＯ法により製造することができる。化合物（７２）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される溶媒は、好適には、スルホキシド類であり、最も好適には、ジメチルスルホキシドである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、１５分間乃至１２時間である。
（Ｐ－２工程）
　Ｐ－２工程は、化合物（７３）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｐ－２工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｐ－３工程）
　Ｐ－３工程は、化合物（７４）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（７５）と反応させる工程である。化合物（７５）は、Ａ－４工程に準じた方法により製造することができる。
　Ｐ－３工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｐ－４工程）
　Ｐ－４工程は、化合物（７６）におけるアリル基を除去する工程である。
　使用される試薬は、アリル基の除去反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)およびモルホリンの組合せである。
　使用される溶媒は、好適には、ニトリル類であり、最も好適には、アセトニトリルである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｐ－５工程）
　Ｐ－５工程は、Ｐ－４工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
　Ｐ－５工程は、Ａ－７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
 
（Ｑ法）
　Ｑ法は、化合物（I）に包含される化合物（Iq）を製造する方法である。
（Ｑ－１工程）
　Ｑ－１工程は、化合物（７１）を塩基の存在下にて、化合物（７７）と反応させる工程である。化合物（７１）は、例えば、Ｎ法またはＯ法により製造することができる。化合物（７７）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、カリウムtert－ブトキシドである。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、－２０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｑ－２工程）
　Ｑ－２工程は、化合物（７８）を塩基の存在下にて加水分解し、次いで脱炭酸反応を行う工程である。
　加水分解に使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類および水の混合物であり、最も好適には、エタノールおよび水の混合物である。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
　脱炭酸反応は、加水分解後の反応液を酢酸などの酸により酸性にした後、溶媒中加熱により行われる。使用される溶媒は、好適には、ジオキサンおよびキシレンの混合物である。反応温度は、好適には、５０乃至１５０℃である。反応時間は、好適には、１乃至４８時間である。
（Ｑ－３工程）
　Ｑ－３工程は、化合物（７９）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（７５）と反応させる工程である。化合物（７５）は、Ａ－４工程に準じた方法により製造することができる。
　Ｑ－３工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｑ－４工程）
　Ｑ－４工程は、化合物（８０）におけるアリル基を除去する工程である。
　Ｑ－４工程は、Ｐ－４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｑ－５工程）
　Ｑ－５工程は、Ｑ－４工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
　Ｑ－５工程は、Ａ－７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｒ法）
　Ｒ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ir）を製造する方法である。
（Ｒ－１工程）
　Ｒ－１工程は、化合物（７１）を塩基の存在下にて、化合物（８１）と反応させる工程である。化合物（７１）は、例えば、Ｎ法またはＯ法により製造することができる。化合物（８１）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸カリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、ニトリル類であり、最も好適には、アセトニトリルである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、１乃至４８時間である。
（Ｒ－２工程）
　Ｒ－２工程は、化合物（８２）を塩基の存在下にて加水分解し、次いで脱炭酸反応を行う工程である。
　加水分解に使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類および水の混合物であり、最も好適には、エタノールおよび水の混合物である。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至４８時間である。
　脱炭酸反応は、加水分解後の反応液を酢酸などの酸により酸性にした後、溶媒中加熱により行われる。使用される溶媒は、好適には、加水分解と同一の溶媒である。反応温度は、好適には、５０乃至１５０℃である。反応時間は、好適には、１乃至２４時間である。
（Ｒ－３工程）
　Ｒ－３工程は、化合物（７ｄ）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（６１）と反応させる工程である。化合物（６１）は、Ａ－４工程に準じた方法により製造することができる。
　Ｒ－３工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｒ－４工程）
　Ｒ－４工程は、化合物（８３）におけるベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。
　Ｒ－４工程は、Ｇ－３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｒ－５工程）
　Ｒ－５工程は、Ｒ－４工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
　Ｒ－５工程は、Ａ－７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｓ法）
　Ｓ法は、化合物（I）に包含される化合物（Is）を製造する方法である。
（Ｓ－１工程）
　Ｓ－１工程は、化合物（８４）をブロモ化試薬で処理する工程である。化合物（８４）は、例えば、Ｍ－３工程、Ｐ－１工程、Ｑ－２工程、Ｒ－２工程、または、それらに準じた方法により製造することができる。
　使用されるブロモ化試薬は、イソキサゾール環の４位のブロモ化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。
　使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至４８時間である。
（Ｓ－２工程）
　Ｓ－２工程は、化合物（８５）をパラジウム触媒および塩基の存在下にて、式ＲfＢ(ＯＲj)2［式中、Ｒjは、独立してＣ1－Ｃ6アルキル基を示すか、または、２個のＲjが一緒となってＣ1－Ｃ6アルキレン基（好適には、１,２,３,４－テトラメチルエチレン基：－ＣＭe2ＣＭe2－）を示す］を有する化合物と反応させる工程である。
　使用されるパラジウム触媒および塩基は、炭素－炭素結合生成反応に使用され得るものであれば限定はない。使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)である。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、アミド類および水の混合物であり、最も好適には、ジメチルアセトアミドおよび水の混合物である。
　反応温度は、好適には、５０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
　Ｓ－２工程において、化合物（８７）が得られる場合があり、その場合は次のＳ－３工程を省略することができる。
（Ｓ－３工程）
　Ｓ－３工程は、化合物（８６）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｓ－３工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｓ－４工程）
　Ｓ－４工程は、化合物（８７）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（６１）と反応させる工程である。化合物（６１）は、Ａ－４工程に準じた方法により製造することができる。
　Ｓ－４工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｓ－５工程）
　Ｓ－５工程は、化合物（８８）におけるベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。
　Ｓ－５工程は、Ｇ－３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｓ－６工程）
　Ｓ－６工程は、Ｓ－５工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。
　Ｓ－６工程は、Ａ－７工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｔ法）
　Ｔ法は、化合物（I）に包含される化合物（It）を製造する方法である。
（Ｔ－１工程）
　Ｔ－１工程は、化合物（８９）を化合物（９０）と反応させる工程である。化合物（８９）および化合物（９０）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　Ｔ－１工程は、好適には、溶媒の不存在下にて行われる。
　反応温度は、好適には、０乃至１５０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｔ－２工程）
　Ｔ－２工程は、化合物（９１）を化合物（９２）と反応させる工程である。化合物（９２）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｔ－３工程）
　Ｔ－３工程は、化合物（９３）を還元する工程である。
　Ｔ－３工程は、Ｌ－３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｔ－４工程）
　Ｔ－４工程は、化合物（９４）を酸化する工程である。
　Ｔ－４工程は、Ｌ－４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｔ－５工程）
　Ｔ－５工程は、Ｔ－４工程で得られた化合物を塩基の存在下にて、Horner-Wadsworth-Emmons反応（以下、HWE反応）に付す工程である。
　使用されるHWE反応試薬は、HWE反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、式(EtO)2P(O)CH2COOEtまたは(EtO)2P(O)CH(F)COOEtを有する化合物である。
　使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
　使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。
（Ｔ－６工程）
　Ｔ－６工程は、化合物（９５）をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて還元する工程である。
　使用されるパラジウム触媒は、水素奮囲気下での還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム－硫酸バリウムのようなパラジウム類、または、酸化白金、白金黒のような白金類であり、最も好適には、パラジウム－炭素である。
　使用される溶媒は、好適には、アルコール類、酢酸、または、これらの混合物であり、最も好適には、エタノール、酢酸、または、これらの混合物である。
　反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（Ｔ－７工程）
　Ｔ－７工程は、Ｔ－６工程で得られた化合物を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｔ－７工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｔ－８工程）
　Ｔ－８工程は、化合物（９６）を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物（６）と反応させる工程である。化合物（６）は、Ａ－４工程により製造することができる。
　Ｔ－８工程は、Ａ－５工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
（Ｔ－９工程）
　Ｔ－９工程は、化合物（９７）を塩基の存在下にて加水分解する工程である。
　Ｔ－９工程は、Ａ－６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
　化合物（It）のＲhがメトキシ基である場合、必要に応じて、Ａ－７工程と同様の方法にしたがってメトキシ基をヒドロキシ基に変換することができる。
 　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、医薬として使用される場合には、それ自体で投与することができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される添加剤と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の製剤として経口的に、または、注射剤、坐剤等の製剤として非経口的に投与することができる。
　これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
　賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；または、アラビアゴムであり得る。無機系賦形剤は、例えば、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。
　結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコールであり得る。
　崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。
　滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウムのようなラウリル硫酸塩；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。
　乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのような非イオン界面活性剤であり得る。
　安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノールのようなアルコール類；または、フェノール、クレゾールのようなフェノール類であり得る。
　希釈剤は、例えば、水、エタノール、または、プロピレングリコールであり得る。
　注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、経口投与の場合には、成人に対して１回当たり下限０.０２mg/kg（好適には、０.１mg/kg）、上限１００mg/kg（好適には、２０mg/kg）の投与量で、非経口的投与の場合には、成人に対して１回当たり下限０.００２mg/kg（好適には、０.０１mg/kg）、上限１０mg/kg（好適には、２mg/kg）の投与量で、１日当たり１乃至６回、患者の症状、年齢等に応じて、投与することができる。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、脂肪分解抑制活性、血中脂質レベルの制御作用（例えば、NEFAもしくはTGの低下作用）、in vivo活性、溶解性、経口吸収性、代謝安定性、血中濃度、バイオアベイラビリティー（BA）、組織移行性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性［例えば、紅潮（flushing）］等の点で優れた性質を有し、医薬、好適には、低HDL血症、高コレステロール血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症（dislipidaemia）、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、心不全、心筋梗塞、心血管疾患、脳卒中、肥満、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、非アルコール性脂肪性肝炎、神経性食欲不振、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症の治療もしくは予防、または、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬、より好適には、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための医薬、さらに好適には、異常脂質血症または脂質代謝異常症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬として有用である。
　以下、実施例、試験例、および、製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　実施例において、以下の略号が用いられる。
Burgess試薬：メチル　Ｎ－(トリメチルアンモニウムスルホニル)カーバメート
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート
Lawesson試薬：２,４－ビス(４－メトキシフェニル)－１,３－ジチア－２,４－ジホスフェタン－２,４－ジスルフィド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ－ｔ－ブチルジカーボネート
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ｄｐｐｆ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＷＳＣＩ：１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド。
（実施例１）
４－{３－[４－（４－ヒドロキシフェニル）フェニル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（ａ）４－アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル　塩酸塩
（ａ）－１
　サルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（７．１９ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の混合液に加え、室温で１時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。
　得られた残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、２－(エトキシメチレン)－２－シアノ酢酸エチル（６．５０ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間、次いで９０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、さらにトルエンで共沸した。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（１．４６ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間半攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えて溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、ピロール化合物（６．７８ｇ、収率６６％）を得た。
（ａ）－２
　実施例１（ａ）－１で得られたピロール化合物（６．７８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸－ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解して、室温で１５時間攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物（４．６７ｇ、収率９０％）を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.80(2H, brs), 7.47(1H, d, J=2.5Hz), 6.99(1H, brs), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 3.66(3H, s), 1.28(3H, t, J=7.1Hz).
MS m/z: 169 (M + H)+。
（ｂ）３－[４－（４－メトキシフェニル）フェニル]プロピオン酸
　４－メトキシブロモベンゼン（４２１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）および４－（２－エトキシカルボニルエチル）フェニルボロン酸（５００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｍ－塩酸、飽和重曹水、および、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エステル化合物を得た。得られたエステル化合物のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１Ｍ－塩酸（１０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶を濾取して水で洗浄し、標記化合物（４５３ｍｇ，２工程収率７９％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.53-7.47(4H, m), 7.28(2H, d, J=8.2Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 3.86(3H, s), 3.01(2H, t, J=7.6Hz), 2.73(2H, t, J=7.8Hz)。
（ｃ）４－{３－[４－（４－ヒドロキシフェニル）フェニル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
（ｃ）－１
　実施例１（ａ）で得られた化合物（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および実施例１（ｂ）で得られた化合物（１１５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下氷冷した。反応液にトリエチルアミン（０．２ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下で３０分間攪拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、生じた沈殿を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥してエステル化合物（１３０ｍｇ，収率７１％）を無色粉末として得た。
（ｃ）－２
　実施例１（ｃ）－１で得られた化合物（１２９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、７０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、２Ｎ塩酸（０．６ｍＬ）で中和し、生じた沈殿を濾取して水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、標記化合物（１１０ｍｇ、収率９１％）を得た。
（ｄ）４－{３－[４－（４－ヒドロキシフェニル）フェニル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
　実施例１（ｃ）で得られた化合物（１０５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（２ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下－７８℃に冷却した。１Ｎ三臭化ホウ素－塩化メチレン溶液（１．４ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。反応終了を確認後、反応液を－７８℃に冷却し、水を加えて室温にして攪拌した。生じた沈殿を濾取して、水および塩化メチレンで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（９４ｍｇ、収率９３％）を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.50(1H, brs), 9.34(1H, brs), 7.46(4H, dd, J=10.9 and 8.5Hz), 7.28(2H, d, J=8.3Hz), 7.25(1H, d, J=2.4Hz), 7.21(1H, d, J=2.5Hz), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 3.60(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.5Hz), 2.68(2H, t, J=7.6Hz).
MS m/z: 363 (M - H)-。
（実施例２）
４－[３－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－２－ナフチル）プロパノイル]アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例１（ａ）で得られた化合物、および、ＷＯ２００７／１２０５７５に記載された方法に準じた方法で合成した３－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－２－ナフチル）プロピオン酸を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.3(1H, s), 9.33(1H, s), 7.93(1H, d, J=8.6Hz), 7.72-7.68(2H, m), 7.52(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.26-7.21(3H, m), 3.60(3H, s), 3.03(2H, t, J=7.6Hz), 2.76(2H, t, J=7.6Hz).
MS m/z: 371 (M - H)-。
（実施例３）
４－{３－[（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（ａ）２－シアノ－５－（４－メトキシベンジルオキシ）ピリジン
　水素化ナトリウム（１．４４ｇ，３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下および氷冷下にて、４－メトキシベンジルアルコール（３．７４ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液に５－ブロモ－２－シアノピリジン（４．５８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水で洗浄し、水層を合わせて塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物（３．５７ｇ，収率６０％）を黄色結晶として得た。
（ｂ）３－{[５－（４－メトキシベンジルオキシ）ピリジン－２－イル]－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル}プロピオン酸
　実施例２（ａ）で得られた化合物（３．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２４ｇ，１８ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、室温で水酸化ナトリウム（０．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）および水（７ｍＬ）の混合物を加えた。室温で一晩放置し、生じた沈殿を濾取してエタノールで洗浄後、減圧乾燥して目的化合物（４．５２ｇ，収率１００％）を得た。得られた化合物をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、エチルマロニルクロリド（２．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えて塩化メチレンで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生じた沈殿を濾取してメタノールで洗浄し、目的化合物（２．８９ｇ，収率５１％）を淡紅色結晶として得た。得られた化合物（２．８９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加えて中和し、生じた沈殿を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（２．２３ｇ，収率８３％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.54(1H, d, J=2.7Hz), 8.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.39-7.35(3H, m), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 5.11(2H, s), 3.83(3H, s), 3.29(2H, t, J=7.2Hz), 3.06(2H, t, J=7.2Hz)。
（ｃ）４－{３－[（５－（４－メトキシベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル
　実施例１（ａ）で得られた化合物および実施例３（ｂ）で得られたカルボン酸を用いて、実施例１（ｃ）－１と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
（ｄ）４－{３－[（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
　実施例３（ｃ）で得られた化合物（１２６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．０ｍＬ)に溶解し、０℃でトリイソプロピルシラン（０．５１ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応液を２時間攪拌した後、濃縮した。残渣にエタノール（５．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸（３ｍＬ）および塩化メチレン（３ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を逆相液体クロマトグラフィー（アセト二トリル／水）で精製し、標記化合物（２４ｍｇ，収率２７％）を白色粉末として得た。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=8.21(1H, d, J=2.4Hz), 7.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.31(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.22(1H, d, J=2.4Hz), 7.16(1H, d, J=2.4Hz), 3.64(3H, s), 3.33(2H, t, J=7.1Hz), 3.05(2H, t, J=6.9Hz).
MS m/z: 358 (M + H)+。
（実施例４）
４－{３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）オキサゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（ａ）５－（４－メトキシベンゾイル）アミノレブリン酸　メチルエステル
　窒素雰囲気下、ｐ－メトキシ安息香酸（５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に触媒量のジメチルホルムアミドを加え、０℃に冷却し、オキザリルクロリド（５．８ｍＬ，６６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣を、窒素雰囲気下０℃に冷却した、５－アミノレブリン酸メチル塩酸塩（１．０ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物（６．４６ｇ，収率８４％）を得た。
（ｂ）３－[２－（４－メトキシフェニル）オキサゾール－５－イル]プロピオン酸
　窒素雰囲気下、５－（４－メトキシベンゾイル）アミノレブリン酸　メチルエステル（４．４６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４１ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、Burgess試薬（６．６５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、環化化合物（３．７ｇ，収率７６％）を得た。得られた環化化合物（３．７ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ－塩酸（５５ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）を加え、生成した固体を濾取して、水で洗浄した後、ｎ－ヘキサン－ジクロロメタンの混合物で洗浄し,標記化合物（３．５ｍｇ，収率９９％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.94(2H, dt, J=9.4 and 2.5Hz), 6.97(2H, dt, J=9.4 and 2.4Hz), 6.88(1H, s), 3.86(3H, s), 3.08(2H, t, J=7.8Hz), 2.79(2H, t, J=7.4Hz)。
（ｃ）４－{３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）オキサゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
　実施例１（ａ）で得られた化合物および実施例４（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.0(1H, s), 9.39(1H, s), 7.74(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, d, J=2.7Hz), 7.24(1H, d, J=2.7Hz), 6.93(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 3.62(3H, s), 3.01(2H, t, J=7.4Hz), 2.76(2H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 356 (M + H)+。
（実施例５）
４－{３－（２－フェニルチアゾール－５－イル）プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（ａ）５－ベンゾイルアミノレブリン酸　メチルエステル
　窒素雰囲気下、５－アミノレブリン酸メチル塩酸塩（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ベンゾイルクロリド（０．７ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物（１．２９ｇ，収率９４％）を得た。
（ｂ）３－（２－フェニルチアゾール－５－イル）プロピオン酸
　実施例５（ａ）で得られた化合物（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ピリジン（０．３ｍＬ，４．０１２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に加え、Lawesson試薬（１．１ｇ，２，６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で７時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、目的化合物（３１０ｍｇ，収率６２％）を得た。得られた化合物（３１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．３ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、生成した固体を濾取して水で洗浄し、標記化合物（２７１ｍｇ，収率９３％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.90(2H, dd, J=7.8 and 1.9Hz), 7.61(1H, s), 7.45-7.40(3H, m), 3.22(2H, t, J=7.1Hz), 2.78(2H, t, J=7.2Hz)。
（ｃ）４－[３－（２－フェニルチアゾール－５－イル）プロパノイル]アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
　実施例１（ａ）で得られた化合物および実施例５（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.42(1H, brs), 7.87(2H, dd, J=7.2 and 1.8Hz), 7.68(1H, d, J=0.8Hz), 7.51-7.45(3H, m), 7.28(1H, d, J=2.0Hz), 7.21(1H, d, J=2.4Hz), 3.61(3H, s), 3.17(2H, t, J=7.0Hz), 2.78(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 356 (M + H)+。
（実施例６）
４－{３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（ａ）３－[２－（４－メトキシフェニル）チアゾール－５－イル]プロピオン酸
　実施例４（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例５（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.70(2H, dt, J=47.3 and 29.2Hz), 7.54(1H, s), 6.95(2H, dt, J=9.3 and 2.5Hz), 3.86(3H, s), 3.20(2H, t, J=7.5Hz), 2.77(2H, t, J=7.5Hz)。
（ｂ）４－{３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
　実施例１（ａ）で得られた化合物および実施例６（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, s), 9.94(1H, s), 9.35(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, s), 7.28(1H, d, J=2.3Hz), 7.23(1H, d, J=2.3Hz), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 3.61(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.0Hz), 2.75(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 372 (M + H)+。
（実施例７）
４－[３－（４－クロロ－２－フェニルチアゾール－５－イル）プロパノイル]アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（ａ）３－（４－クロロ－２－ブロモチアゾール－５－イル）プロピオン酸　エチルエステル
　J. Med. Chem., 2007, 50, p6303に記載された方法に準じた方法で合成した３－（２－ブロモチアゾール－５－イル）プロピオン酸　エチルエステル（３．５７ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．８３ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩、次いで８０℃で５時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し，クロロ化合物（２．６３ｇ，収率６２％）を得た。得られたクロロ化合物（２．６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．２ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物（８８６ｍｇ，収率２８％）を得た。
（ｂ）３－（４－クロロ－２－フェニルチアゾール－５－イル）プロピオン酸　エチルエステル
　実施例７（ａ）で得られた化合物（４４０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１８０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ－塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物（２２４ｍｇ，収率５１％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.90-7.86(2H, m), 7.44-7.41(3H, m), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 3.16(2H, t, J=7.3Hz), 2.69(2H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｃ）４－[３－（４－クロロ－２－フェニルチアゾール－５－イル）プロパノイル]アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
　実施例７（ｂ）で得られた化合物（３４４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に１Ｍ－塩酸（５．０ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した固体を濾取して水で洗浄し、カルボン酸化合物（１７８ｍｇ，収率８８％）を得た。
　得られたカルボン酸化合物および実施例１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.36(1H, s), 7.84(2H, dd, J=6.5 and 3.0Hz), 7.49(3H, t, J=3.1Hz), 7.25(1H, d, J=2.3Hz), 7.20(1H, d, J=2.8Hz), 3.59(3H, s), 3.10(2H, t, J=7.0Hz), 2.76(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 390 (M + H)+。
（実施例８）
４－{３－[４－クロロ－２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（ａ）３－[４－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）チアゾール－５－イル]プロピオン酸　エチルエステル
　実施例７（ａ）で得られた化合物およびｐ－メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.81(2H, dt, J=9.5 and 2.5Hz), 6.93(2H, dt, J=9.4 and 2.4Hz), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 3.85(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.1Hz), 2.67(2H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, t, J=7.1Hz)。
（ｂ）４－{３－[４－クロロ－２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
　実施例８（ａ）で得られた化合物および実施例１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例７（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.1(1H, brs), 9.36(1H, brs), 7.69(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(1H, d, J=2.4Hz), 7.23(1H, d, J=2.7Hz), 6.86(2H, dd, J=8.6 and 1.1Hz), 3.61(3H, s), 3.08(2H, t, J=6.9Hz), 2.75(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 404 (M - H)-。
（実施例９）
４－{３－[２－（４－ヒドロキシ－３－フルオロフェニル）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例７（ａ）で得られた化合物および３－フルオロ－４－メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行い、エステル化合物を得た。得られたエステル化合物および実施例１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例７（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 12.2(1H, brs), 10.4(1H, s), 9.34(1H, s), 7.61(1H, d, J=8.3Hz), 7.59(1H, s), 7.50(1H, d, J=8.3Hz), 7.28(1H, d, J=2.3Hz), 7.23(1H, d, J=2.3Hz), 7.03(1H, t, J=8.8Hz), 3.61(3H, s), 3.14(2H, t, J=7.0Hz), 2.76(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 388 (M - H)-。
（実施例１０）
４－{３－[２－（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　実施例７（ａ）で得られた化合物および３－クロロ－４－メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行い、エステル化合物を得た。得られたエステル化合物および実施例１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例７（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.8(1H, s), 9.34(1H, s), 7.80(1H, d, J=1.9Hz), 7.64(1H, dd, J=8.6, 1.9Hz), 7.60(1H, s), 7.28(1H, d, J=2.3Hz), 7.23(1H, d, J=2.3Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 3.61(3H, s), 3.14(2H, t, J=7.0Hz), 2.76(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 404 (M - H)-。
（実施例１１）
４－{３－[２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）オキサゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－ブチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（ａ）Ｎ－ブチルグリシン－ｔ－ブチルエステル
　ｎ－ブチルアミン（５ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）をｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸ｔ－ブチルエステル（３．７ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。生じた沈殿を濾過して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（４．６７ｇ，収率１００％）を無色油状物質として得た。
（ｂ）４－アミノ－１－ブチルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル　塩酸塩
　実施例１１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ａ）と同様に反応を行い、標記化合物を黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.55(1H, d, J=2.3Hz), 7.04(1H, d, J=2.3Hz), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 3.95(2H, t, J=7.3Hz), 1.70-1.63(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.19(2H, q, J=7.5Hz), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
（ｃ）３－[２－（５－メトキシピリジン－２－イル）オキサゾール－５－イル]プロピオン酸
　５－メトキシピコリン酸を用いて実施例４（ａ）および４（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.42(1H, d, J=2.3Hz), 8.08(1H, d, J=9.0Hz), 7.33(1H, t, J=4.1Hz), 6.96(1H, s), 3.93(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.8Hz), 2.88(2H, t, J=7.6Hz)。
（ｄ）４－{３－[２－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）オキサゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－ブチルピロール－３－カルボン酸
　実施例１１（ｂ）で得られた化合物および実施例１１（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.5(1H, brs), 9.41(1H, s), 8.21(1H, d, J=2.7Hz), 7.89(1H, d, J=8.9Hz), 7.31-7.25(3H, m), 7.03(1H, s), 3.88(2H, t, J=7.0Hz), 3.03(2H, t, J=7.6Hz), 2.77(2H, t, J=7.4Hz), 1.65(2H, t, J=7.2Hz), 1.20(2H, q, J=7.8Hz), 0.87(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 397 (M - H)-。
（実施例１２）
４－{３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（ａ）４－アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル　塩酸塩
　エチルアミンの２Ｎ－ＴＨＦ溶液を用いて、実施例１１（ａ）および１（ａ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.81(2H, brs), 7.58(1H, d, J=2.3Hz), 7.05(1H, s), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 3.98(2H, q, J=7.0Hz), 1.32(3H, t, J=7.0Hz), 1.28(3H, t, J=7.0Hz)。
（ｂ）３－[３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロピオン酸
　４－メトキシベンゾアミドキシムを用いて実施例３（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.99(2H, d, J=9.0Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 3.86(3H, s), 3.24(2H, t, J=7.4Hz), 3.00(2H, t, J=7.4Hz)。
（ｃ）４－{３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例１２（ａ）で得られた化合物および実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 10.1(1H, s), 9.50(1H, s), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 3.89(2H, q, J=7.2Hz), 3.22(2H, t, J=6.9Hz), 2.97(2H, t, J=6.9Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 371 (M + H)+。
（実施例１３）
４－{３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　実施例１２（ａ）で得られた化合物および実施例６（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.36(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, s), 7.34(1H, d, J=2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 3.92(2H, q, J=7.0Hz), 3.13(2H, t, J=7.0Hz), 2.76(2H, t, J=7.0Hz), 1.31(3H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 386 (M + H)+。
（実施例１４）
４－[３－（２－フェニルチアゾール－５－イル）プロパノイル]アミノ－１－（２－フルオロエチル）ピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（ａ）４－アミノ－１－（２－フルオロエチル）ピロール－３－カルボン酸　エチルエステル　塩酸塩
　２－フルオロエチルアミンを用いて、実施例１１（ａ）および１（ａ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.79(2H, brs), 7.58(1H, d, J=2.4Hz), 7.08(1H, s), 4.75(1H, t, J=4.5Hz), 4.63(1H, t, J=4.5Hz), 4.34(1H, t, J=4.5Hz), 4.27(1H, t, J=4.5Hz), 4.24(2H, q, J=7.1Hz), 1.29(3H, t, J=7.1Hz)。
（ｂ）４－[３－（２－フェニルチアゾール－５－イル）プロパノイル]アミノ－１－（２－フルオロエチル）ピロール－３－カルボン酸
　実施例１４（ａ）で得られた化合物および実施例５（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 9.37(1H, s), 7.87(2H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.69(1H, s), 7.51-7.46(3H, m), 7.40(1H, d, J=2.3Hz), 7.32(1H, d, J=2.4Hz), 4.72(1H, t, J=4.5Hz), 4.61(1H, t, J=4.7Hz), 4.26(1H, t, J=4.5Hz), 4.19(1H, t, J=4.7Hz), 3.17(2H, t, J=7.1Hz), 2.80(2H, t, J=7.1Hz).
MS m/z: 388 (M + H)+。
（実施例１５）
４－{３－[（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（ａ）４－アミノ－１－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロール－３－カルボン酸　エチルエステル　塩酸塩
　３，５－ジフルオロベンジルアミンを用いて、実施例１１（ａ）および１（ａ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.86(2H, brs), 7.74(1H, d, J=2.4Hz), 7.27-7.21(1H, m), 7.18(1H, d, J=2.4Hz), 7.11-7.07(2H, m), 5.20(2H, s), 4.23(2H, q, J=7.1Hz), 1.29(3H, t, J=7.1Hz)。
（ｂ）４－{３－[（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロール－３－カルボン酸
　実施例１５（ａ）で得られた化合物および実施例３（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 10.6(1H, s), 9.45(1H, s), 8.27(1H, d, J=2.8Hz), 7.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.48(1H, d, J=2.3Hz), 7.36(1H, d, J=2.3Hz), 7.31(1H, dd, J=8.7, 2.8Hz), 7.20-7.15(1H, m), 7.01(2H, d, J=6.7Hz), 5.11(2H, s), 3.23(2H, t, J=6.9Hz), 2.99(2H, t, J=6.9Hz).
MS m/z: 470 (M + H)+。
（実施例１６）
４－{３－[（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　実施例１５（ａ）で得られた化合物および実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, s), 10.1(1H, s), 9.45(1H, s), 7.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.48(1H, d, J=2.4Hz), 7.36(1H, d, J=2.4Hz), 7.21-7.16(1H, m), 7.02(2H, d, J=6.2Hz), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 5.12(2H, s), 3.21(2H, t, J=7.0Hz), 2.97(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 469 (M + H)+。
（実施例１７）
５－{３－[（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－２－ブチルピラゾール－３－カルボン酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（ａ）５－アミノ－２－ブチルピラゾール－３－カルボン酸　エチルエステル
　５－アミノピラゾール－３－カルボン酸エチルエステル（３．１０ｇ，２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（９２０ｍｇ，２１ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液を氷冷し、ヨウ化ブチル（２．３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間、次いで６０℃で１時間攪拌した。室温で一晩放置後、溶媒を留去して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．６０ｇ，収率３８％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.58(1H, s), 4.66(2H, brs), 4.27(2H, q, J=7.1Hz), 3.90(2H, t, J=7.1Hz), 1.84-1.76(2H, m), 1.37-1.24(5H, m), 0.94(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）５－{３－[（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－２－ブチルピラゾール－３－カルボン酸　エチルエステル
　実施例１７（ａ）で得られた化合物および実施例３（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.6(1H, s), 8.28(1H, d, J=2.8Hz), 8.19(1H, s), 7.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, dd, J=8.4 and 3.0Hz), 4.04(2H, t, J=7.0Hz), 3.45-3.34(2H, m), 3.22(2H, t, J=6.9Hz), 1.74-1.71(2H, m), 1.24-1.17(2H, m), 0.87(3H, t, J=7.4Hz)。
（実施例１８）
４－{３－[２－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェノール）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－（３－メトキシプロピル）ピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（ａ）４－アミノ－１－（３－メトキシプロピル）ピロール－３－カルボン酸　エチルエステル　塩酸塩
　３－メトキシプロピルアミンを用いて、実施例１１（ａ）および１１（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.95(2H, brs), 7.51(1H, s), 7.07(1H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz), 3.99(2H, t, J=7.1Hz), 3.24(2H, t, J=6.3Hz), 3.22(3H, s), 1.95-1.90(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.1Hz)。
（ｂ）４－{３－[２－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェノール）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－（３－メトキシプロピル）ピロール－３－カルボン酸
　実施例１８（ａ）で得られた化合物および実施例６（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.35(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(1H, s), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 7.25(1H, d, J=2.4Hz), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 3.92(2H, t, J=6.8Hz), 3.23(2H, t, J=6.1Hz), 3.22(3H, s), 3.12(2H, t, J=7.1Hz), 2.75(2H, t, J=7.1Hz), 1.93-1.88(2H, m)
MS m/z: 430 (M + H)+。
（実施例１９）
４－{３－[２－（４－ヒドロキシ－２－メチルフェノール）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　J. Med. Chem., 2007, 50, p6303に記載された方法に準じた方法で合成した３－（２－ブロモチアゾール－５－イル）プロピオン酸　エチルエステルと実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）－１と同様に反応を行ってアミド化合物を得た。得られたアミド化合物と２－メチル－４－メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行った。得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）－２および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.79(1H, s), 9.36(1H, s), 7.61(1H, s), 7.50(1H, d, J=8.6Hz), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 6.71(1H, d, J=2.7Hz), 6.68(1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 3.92(2H, q, J=7.2Hz), 3.15(2H, t, J=7.2Hz), 2.76(2H, t, J=7.3Hz), 2.44(3H, s), 1.31(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 398 (M - H)-。
（実施例２０）
４－{３－[４－クロロ－２－（４－ヒドロキシ－２，５－ジフルオロフェノール）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例７（ａ）で得られた化合物と実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）－１と同様に反応を行ってアミド化合物を得た。得られたアミド化合物と２、５－ジフルオロ－４－メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行った。得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）－２および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 11.0(1H, s), 9.37(1H, s), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 6.64(2H, d, J=10.6Hz), 3.92(2H, q, J=7.2Hz), 3.12(2H, t, J=7.0Hz), 2.78(2H, t, J=7.0Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 456 (M + H)+。
(実施例２１)
４－{３－[４－クロロ－２－（２、４－ジヒドロキシフェノール）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（ａ）２，４－ビス（メトキシメチレンオキシ）フェニルボロン酸
　ＤＭＦ（２００ｍＬ）に水素化ナトリウム（１０．６４ｇ，２７９ｍｍｏｌ）を加え、４－ブロモレソルシノール （２４．７４ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁溶液（５０ｍＬ）を氷冷下で滴下した。１時間攪拌した後、反応液にクロロメチルメチルエーテル（２２．２ｍＬ，２９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、無色油状物質（３３．５ｇ，収率９５％）を得た。得られた化合物（３３．５ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４５０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１．４ｇ，２４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５．６ｇ，３６７ｍｍｏｌ）、および、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１４．８ｇ，１８．１３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で４日間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２６．３ｇ，収率６７％）を黄色油状物質として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.65(1H, d, J=7.8Hz), 6.72(1H, dd, J=7.8、 2.3Hz), 6.70(1H, d, J=2.3Hz), 5.19(2H, s), 5.18(2H, s), 3.52(3H, s), 3.47(3H, s), 1.33(12H, s)。
（ｂ）４－{３－[４－クロロ－２－（２、４－ビス（メトキシメチレンオキシ）フェノール）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例７（ａ）で得られた化合物と実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）－１と同様に反応を行ってアミド化合物を得た。得られたアミド化合物と実施例２１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例７（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.34(1H, brs), 8.25(1H, d, J=8.6Hz), 7.44(1H, d, J=2.4Hz), 7.09(1H, d, J=2.4Hz), 6.89(1H, d, J=2.4Hz), 6.79(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 5.34(2H, s), 5.21(2H, s), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 3.90(2H, q, J=7.5Hz), 3.50(6H, s), 3.24(2H, t, J=7.6Hz), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 1.44(3H, t, J=7.4Hz), 1.34(3H, t, J=7.1Hz)。
（ｃ）４－{３－[４－クロロ－２－（２、４－ジヒドロキシフェノール）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例２２（ｂ）で得られた化合物を用いて実施例１（ｃ）－１と同様に反応を行い、得られたカルボン酸化合物（１．０６ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍL）に溶解し、４N塩酸ジオキサン溶液（４．５ｍL）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標記化合物（４９０ｍｇ，収率５５％）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.9(1H, brs), 9.93(1H, s), 9.37(1H, s), 7.85(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, d, J=2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 6.43(1H, d, J=2.4Hz), 6.37(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 3.92(2H, q, J=7.0Hz), 3.06(2H, t, J=7.2Hz), 2.73(2H, t, J=7.2Hz), 1.31(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 436 (M + H)+。
（実施例２２）
４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（ａ）４－アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　アリルエステル　塩酸塩
　実施例１２（ａ）で得られた化合物とJ.Chem.Soc.section C, 1971, 1501に記載された方法に準じた方法でシアノ酢酸アリルとオルトギ酸トリエチルから合成した２－(エトキシメチレン)－２－シアノ酢酸アリルを用いて実施例１２（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=7.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.02(1H, d, J=2.4Hz), 6.09-6.01(1H, m), 5.41-5.36(1H, m), 5.28-5.25(1H, m), 4.78-4.76(2H, m), 4.03(2H, q, J=7.2Hz), 1.43(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）５－ヒドロキシメチル－２－（４－メトキシフェニル）－チアゾール
（ｂ）－１
　２－ブロモチアゾール（２０．００ｇ，１２１．９４ｍｍｏｌ）と４－メトキシフェニルホウ酸（２５．９４ｇ，１７０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４００ｍL）に、酢酸パラジウム（０．８２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．８０ｇ，１８．２９ｍｍｏｌ）、および、２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（１８３．０ｍＬ，３６６．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエン（１：１）の混合溶媒で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し黄色油状物質としてチアゾール化合物（２０．４０ｇ，収率８８％）を得た。
　得られたチアゾール化合物（２０．４０ｇ，１０６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液，５２．５ｍＬ，１３８．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間攪拌した後、ＤＭＦ（１６．４ｍＬ，２１３．３３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃に昇温し２時間攪拌した。酢酸（７．９ｍＬ，１３８．６７ｍｍｏｌ）を滴下し溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水を加えて分液した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し黄色粉末としてアルデヒド化合物（１８．３１ｇ，収率７８％）を得た。
（ｂ）－２
　実施例２２（ｂ）－１で得られたアルデヒド化合物（１８．３１ｇ，８３．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．１６ｇ，８３．５１ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え溶媒を留去し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して、白色固体として標記化合物（１８．２ｇ，収率９９％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.87(2H, d, J=9.0Hz), 7.65(1H, s),  6.96(2H, d, 9.0Hz), 4.88(2H, s), 3.86(3H, s)。
（ｃ）５－ブロモメチル－２－（４－メトキシフェニル）－チアゾール
　実施例２２（ｂ）で得られた化合物（１８．２０ｇ，２．７５．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）に、室温で四臭化炭素（２１．８６ｇ，８３．３５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２７．６４ｇ，８３．５３ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、淡黄色固体として標記化合物（２１．５３ｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.86(2H, d, J=9.0Hz), 7.73(1H, s),  6.95(2H, d, J=9.0Hz), 4.75(2H, s), 3.86(3H, s)。
（ｄ）３－[２－（４－メトキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロピオン酸
　フルオロマロン酸ジエチルエステル（１４．１８ｇ，７９．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）に、室温でカリウムｔ－ブトキシドを加え１０分間攪拌した後、０℃に冷却し、実施例２２（ｃ）で得られた化合物（２１．５３ｇ，７５．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加え室温まで昇温した。室温で２時間攪拌した後、酢酸（０．８７ｍＬ，１５．１６ｍｍｏｌ）を加え溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し黄色油状物質としてジエステル化合物（２１．５０ｇ，収率７４％）を得た。
　得られたジエステル化合物（２１．５０ｇ，５６．３７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４００ｍＬ）に１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。５Ｍ－塩酸を加え反応液を酸性にし、反応液が半分になるまで溶媒を留去して、析出した沈殿物を濾取した。濾液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣と濾取した沈殿物を合わせ、１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）とキシレン（２５０ｍＬ）に溶解し、１３０℃で２０時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をアセトニトリルで洗浄し、無色粉末として標記化合物（１４．１８ｇ，収率８９％）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD):δ(ppm)=7.82(2H, d, J=9.0Hz), 7.59(1H, s),  7.01(2H, d, J=9.0Hz), 5.23(1H, ddd, 3.9, 6.3 and 48.1Hz), 3.85(3H, s), 3.60-3.40(2H, m)。
（ｅ）４－｛３－[２－（４－メトキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例２２（ｄ）で得られた化合物（１４．１８ｇ，５０．４１ｍｍｏｌ）と実施例２２（ａ）で得られた化合物（１１．６２ｇ，５０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍＬ）に、０℃でＨＡＴＵ（２３．００ｇ，６０．４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１．１ｍＬ，１５１．２３ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで昇温し１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色アメ状物質としてアミド化合物（１９．９１ｇ，収率８６％）で得た。
　得られらたアミド化合物（１９．８２ｇ，４３．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５０ｍＬ）に、室温でモルホリン（７．９ｍＬ，９０．９７ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．５０ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を加え６．５時間攪拌した。５Ｍ－塩酸を加え反応液を酸性にした後、析出した沈殿を濾取した。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、淡黄色粉末として標記化合物（１７．４３ｇ，収率９６％）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=10.0(1H, brs), 7.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.65(1H, s) 7.38(1H, d, J=2.4Hz), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.03(2H, d, J=9.0Hz), 5.49(1H, ddd, J=3.9, 6.7 and 48.5Hz), 3.94(2H, q, 7.0Hz), 3.81(3H, s), 3.63-3.42(2H, m), 1.32(3H, t, J=7.0Hz)。
（ｆ）４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例２２（ｄ）で得られた化合物を実施例１（ｄ）と同様にして、淡黄色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=10.0(1H, brs), 7.70(2H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, s) 7.37(1H, d, J=2.7Hz), 7.33(1H, d, J=2.7Hz), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 5.48(1H, ddd, J=3.1, 6.3 and 47.3Hz), 3.94(2H, q, 7.0Hz), 3.61-3.40(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.0Hz)
MS m/z: 403 (M + H) +。
（実施例２３）
　（－）－４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸、および、（＋）－４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例２２で得られた（±）－４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、標記化合物を得た。
　分取および分析のためのHPLC条件は以下に示される。
　条件（１）（分取用）
　　　カラム： CHIRALPAK IC, 2.5cmφ X 25cm
　　　移動相： ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸 (70/30/0.1)(V/V/V)
　　　流速： 15ml/min
　　　検出器： UV(254nm)
　　　カラム温度： 25℃
　　　試料濃度： ラセミ体100mg／(ヘキサン:エタノール(1:1)(V/V)) 混合液10ml
　　　試料注入量： 1ml
　条件（２）（分析用）
　　　カラム： CHIRALPAK IC, 0.46cmφ X 25cm
　　　移動相： ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸 (70/30/0.1)(V/V/V)
　　　流速： 1.0ml/min
　　　検出器： UV(254nm)
　　　カラム温度： 25℃
（ａ）（－）－４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　性状: 淡黄色固体
　条件（２）における保持時間: 6.1min
　[α]D 20：－135.6°（c=1.00, エタノール）
　1H NMR：実施例２２の（±）－４－[３－｛２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル｝－２－フルオロプロパノイル]アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸と同一。
（ｂ）（＋）－４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　性状: 淡黄色固体
　条件（２）における保持時間: 7.2min
　[α]D 20: +140.6° (c=1.00, エタノール)
　1H NMR：実施例２２の（±）－４－[３－｛２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル｝－２－フルオロプロパノイル]アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸と同一。
（実施例２４）
４－{３－（４－フェニル－５－メチルイミダゾール－１―イル）プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（ａ）４－[３－（４－フェニル－５－メチルイミダゾール－１―イル）プロパノイル]アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル
　４－ブロモ－５－メチルイミダゾール（３００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）にアクリル酸エチル（２４２μＬ，２．２４ｍｍｏｌ）とポリスチレン－１，５，７－トリアザビシクロ[４，４，０]デカ－５－エン（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間、６０℃で８時間攪拌した。濾過した後濃縮して、付加体を異性体混合物（６：１）として得た。
　得られた付加体（２５３．２ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）とフェニルホウ酸（１４１．９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（４ｍＬ）に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５６．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブリアクター（１４０℃，３０分）を用いて反応させた。反応液に５Ｍ塩酸を加え反応液を酸性にして濃縮した。
　得られた残渣と実施例１２（ｂ）で得られた化合物（２１２．１ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、０℃でＨＡＴＵ（４７９．５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５４０μＬ，３．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色アメ状物質として標記化合物（１４０．０ｍｇ、３工程収率３７％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=9.35(1H, brs), 7.63(2H, dd, J=1,2 and 8.2Hz), 7.56(1H, s), 7.39(2H, dd, J=7.4 and 8.2Hz), 7.38(1H, d, J=2.4Hz), 7.24(1H, tt, J=1.2 and 7.4Hz), 7.08(1H , d, J=2.4Hz), 4.33(2H, t, J=7.0Hz), 4.25(2H, q, J=7.4Hz), 3.90(2H, q, J=7.4Hz), 2.82(2H, t, J=7.0Hz), 2.43(3H, s), 1.44(3H, t, J=7.4Hz), 1.32(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）４－[３－（４－フェニル－５－メチルイミダゾール－１―イル）プロパノイル]アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例２４（ａ）で得られた化合物（１４０．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２．０ｍＬ）に１Ｍ－水酸化リチウム水溶液（１．１４ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。５Ｍ－塩酸で中和し溶媒を留去し、残渣を逆相液体クロマトグラフィー（アセト二トリル／水）で精製し、無色粉末として標記化合物（６８．２ｍｇ，収率４５％）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=9.35(1H, brs), 7.61(1H, s), 7.58(2H, dd, J=1,2 and 8.6Hz), 7.36(1H, dd, J=7.4 and 8.6Hz), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=2.4 Hz), 7.20(1H, tt, J=1.2 and 7.4Hz), 4.22(2H, t, J=6.7Hz), 3.91(2H, q, J=7.0Hz), 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 2.39(3H, s), 1.30(3H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 367 (M + H) +。
（実施例２５）
４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－エチルイソキサゾール－５―イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（ａ）４－アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　ベンジルエステル　塩酸塩
　実施例１１（ａ）で得られた化合物とJ.Chem.Soc.section C, 1971, 1501に記載された方法に準じた方法でシアノ酢酸ベンジルとオルトギ酸トリエチルから合成した２－(エトキシメチレン)－２－シアノ酢酸ベンジルを用いて、実施例１１（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=7.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.44(2H, d, J=6.9Hz), 7.38-7.31(3H, m), 7.02(1H, d, J=2.4Hz), 5.31(2H, s), 4.02(2H, t, J=7.4Hz), 1.42(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）３－[３－（４－ベンジルオキシフェニル）－４－ブロモイソキサゾール－５―イル]プロピオン酸
　１－（ベンジルオキシ）－４－エチニルベンゼン（１２．９７ｇ，６２．２８ｍｍｏｌ）と４－ニトロブタン酸メチルエステル（１３．７４ｇ，９３．４２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７００ｍＬ）に、１，４－フェニレンジイソシアナート（１９．９５ｇ，１２４．５６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６．０ｍＬ，１８６．７３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で６時間攪拌した。セライトで濾過して溶媒を留去した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色粉末としてイソキサゾール化合物（１４．５０ｇ，収率６９％）を得た。
　得られたイソキサゾール化合物（２７．７３ｇ，８２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２２０ｍＬ）に、室温でＮ－ブロモスクシイミド（１５．３７ｇ，８６．３３ｍｍｏｌ）を加え５．５時間攪拌した。反応液に水（７０ｍＬ）を加え析出した粗結晶を濾取し、灰白色粉末としてブロモ化合物を得た。
　得られたブロモ化合物をメタノール（４００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、３Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１．５時間攪拌した。５Ｍ塩酸を加えて反応液を酸性にし、析出した粗結晶を濾取し、無色粉末として標記化合物（３２．２０ｇ，２工程収率９７％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.45-7.33(5H, m), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 5.13(2H, s), 3.03(2H, t, J=8.3Hz), 2.91(2H, t, J=8.3Hz)。
（ｃ）４－｛３－[３－（４－ベンジルオキシフェニル）－４－ビニルイソキサゾール－５―イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　ベンジルエステル
　実施例２５（ｂ）で得られた化合物（１９．０６ｇ，４７．３７ｍｍｏｌ）と実施例２５（ａ）で得られた化合物（１３．３０ｇ，４７．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５０ｍＬ）に、０℃でＨＡＴＵ（２３．００ｇ，６０．４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１．１ｍＬ，１５１．２３ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで昇温し２時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、析出した粗結晶を濾取した後、水およびアセトニトリルで洗浄し、灰白色粉末としてアミド化合物（２７．３４ｇ，収率９２％）を得た。
　得られたアミド化合物（２７．００ｇ，４２．９６ｍｍｏｌ）とビニルホウ酸ピナコールエステル（９．９２ｇ，６４．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２７０ｍＬ）に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．９９ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）と２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（６４ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体として標記化合物（２０．４３ｇ，収率８３％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=9.33(1H, brs), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 7.45-7.31(6H, m), 7.12(1H, d, J=2.9Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 6.60(1H, dd, J=11.7 and 18.1Hz), 5.58(1H, d, J=18.1Hz), 5.41(1H, d, J=11.7Hz), 5.27(2H, s), 5.12(2H, s), 3.88(2H, q, J=7.3Hz), 3.19(2H, t, J=7.8Hz), 2.90(2H, t, J=7.8Hz), 1.42(3H, t, J=7.3Hz)。
（ｄ）４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－エチルイソキサゾール－５―イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例２５（ｃ）で得られた化合物（１８．５２ｇ，３２．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１４５ｍＬ）とＴＨＦ（１４５ｍＬ）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム－炭素（１．８５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。セライトとＥｍｐｏｒｅ（登録商標）で濾過し濃縮した。得られた粗結晶をアセトニトリルで洗浄し、無色粉末として標記化合物（１１．５１ｇ，収率９０％）で得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.23(1H, s), 9.98(1H, s), 9.39(1H, s), 7.50(2H, d, J=9.0Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 3.91(2H, q, J=7.4Hz), 2.93(2H, t, J=7.4Hz), 2.79(2H, t, J=7.4Hz), 2.56(2H, q, J=7.4Hz), 1.30(3H, t, J=7.4Hz), 1.14(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 398 (M + H) +。
（実施例２６）
４－[２－フルオロ－３－（５－メチル－１－フェニルピラゾール－５－イル）プロパノイル]アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（ａ）５－メチル－１－フェニルピラゾール－４－カルボン酸エチル
　アセト酢酸エチル（１．５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．６８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、フェニルヒドラジン塩酸塩（１．６７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍｌ）を加えて、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９－３：７）で精製し、標記化合物（２．３２ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.06(1H,s), 7.57-7.42(5H, m), 4.36(2H, q, J=7.3Hz), 2.60(3H, s), 1.41(3H, t, J=7.3Hz)。
（ｂ）（５－メチル－１－フェニルピラゾール－４－イル）メタノール
　実施例２６（ａ）で得られた化合物（２．３２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、氷浴下で攪拌した。この溶液に水素化リチウムアルミニウム（０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温まで昇温しながら１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１－４：１）で精製し、標記化合物（１．４６ｇ、７７％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.62(1H,s), 7.50-7.34(5H, m), 4.59(2H, s), 2.33(3H, s), 1.45(1H, brs).
MS m/z: 189 (M + H)+。
（ｃ）５－メチル－１－フェニルピラゾール－４－カルボアルデヒド
　実施例２６（ｂ）で得られた化合物（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（１１０２ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－３：７）で精製し、標記化合物（５７５ｍｇ、８３％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.97 (1H, s), 8.04(1H,s), 7.55-7.40(5H, m), 2.58(3H, s)。
（ｄ）２－フルオロ－３－（５－メチル－１－フェニルピラゾール－４－イル）アクリル酸エチル
　水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に懸濁し、氷浴下、２－フルオロ－２－ホスホノ酢酸トリエチル（０．１７ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）、を滴下した。１５分後、実施例２６（ｃ）で得られた化合物（１４０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－３：７）で精製し、標記化合物（１２３ｍｇ，６０％，E/Z mixture）を無色固体として得た。
MS m/z: 275(M + H)+。
（ｅ）２－フルオロ－３－（５－メチル－１－フェニルピラゾール－４－イル）プロピオン酸エチル
　実施例２６（ｄ）で得られた化合物（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ)とＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムー炭素（２４ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で１０時間攪拌後、１０％パラジウムー炭素（２４ｍｇ）を加えてさらに１０時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－３：７）で精製し、標記化合物（６７ｍｇ、５５％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.51(1H,s), 7.48-7.33(5H, m), 5.04 (1H, ddd, J=49, 6.7, 4.7Hz), 4.29-4.20(2H, m), 3.10 (1H, t, J=5.9Hz), 3.04 (1H, t, J=5.9Hz),2.26(3H, s), 1.28(3H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 277 (M + H)+。
（ｆ）４－[２－フルオロ－３－（５－メチル－１－フェニルピラゾール－５－イル）プロパノイル]アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例２６（ｅ）で得られた化合物を５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液によりカルボン酸化合物とした。得られたカルボン酸化合物および実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 9.92(1H, brs), 7.52-7.31(8H, m), 5.36(1H, ddd, J=48, 6.7, 3.9Hz), 3.93(2H, q, J=7.4Hz), 3.19-2.93(2H, m), 2.21 (3H, s), 1.30 (3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 383 (M - H)-。
（実施例２７）
４－[３－（５－エチル－１－フェニルピラゾール－５－イル）－２－フルオロプロパノイル]アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　アセト酢酸メチルの代わりにメチルプロパノイルアセテートを用いて、実施例２６と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 9.94(1H, brs), 7.52-7.31(8H, m), 5.35(1H, ddd, J=48, 7.0, 3.9Hz), 3.91(2H, q, J=7.0Hz), 3.19-2.93(2H, m), 2.63(2H, dq J=7.4, 3.1Hz), 1.28(3H, t, J=7.4Hz), 0.89 (3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 397 (M - H)-。
（実施例２８）
４－{３－（４－フェニル－５－エチルイミダゾール－１―イル）プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（ａ）５－エチル－４－フェニルイミダゾール
　２－アミノプロピオフェノン塩酸塩（２．００ｇ，１０・０２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に、濃塩酸（０．６ｍＬ）とチオシアン酸ナトリウム（１．６２ｇ，２０．０３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸（２０ｍＬ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した粗結晶を濾取した。得られた粗結晶のエタノール溶液（４０ｍＬ）にＲａｎｅｙ Ｎｉを加え、７０℃で２時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮し残渣をアセトニトリルで洗浄して、標記化合物（０．８８ｇ，２工程収率４５％）を得た。
（ｂ）４－{３－（４－フェニル－５－エチルイミダゾール－１―イル）プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　ベンジルエステル
　実施例２８（ａ）で得られた化合物（７７４．２ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１０５８．１ｍｇ，７．６６ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロピオン酸エチル（７３６μＬ，５．７４ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化テトラブチルアンモニウム２８．３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で５．５時間攪拌した。さらに炭酸カリウム（５２５．０ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロピオン酸エチル（３７０μＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色アメ状物質としてエステル化合物を得た。
　得られたエステル化合物のエタノール溶液（１０ｍＬ）に１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。５Ｍ－塩酸で中和した後濃縮した。
　得られた残渣と実施例２５（ａ）で得られた化合物（４３７．４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、０℃でＨＡＴＵ（９８８．６ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５５７μＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色アメ状物質として標記化合物（６５４．４ｍｇ、３工程収率５６％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=9.28(1H, br.s), 7.65(2H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.54(1H, s), 7.41-7.32(9H, m), 7.25(1H, m), 7.13(1H, d, J=2.4Hz), 5.25(2H, s), 4.32(2H, t, J=7.0Hz), 3.89(2H, q, J=7.4Hz), 2.84(2H, q, J=7.4Hz), 2.81(2H, t, J=7.Hz), 1.44(3H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｃ）４－{３－（４－フェニル－５－エチルイミダゾール－１―イル）プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例２８（ｂ）で得られた化合物（５９０．０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍL）に、１０％パラジウム－炭素（５９．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。メタノールを加え加熱した後セライトで濾過し、濾液を濃縮して、残渣をメタノールで洗浄し、無色粉末として標記化合物（３８０．２ｍｇ，収率８０％）で得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.21(1H, br.s), 9.39(1H, s), 7.64(1H, s), 7.59(2H, dd, J=1.2 and 7.8Hz), 7.37(2H, t, J=7.8Hz), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 7.21(1H, tt, 1.2 and 7.8Hz), 4.21(2H, t, J=7.0Hz), 3.91(2H, q, J=7.0Hz), 2.94(2H, t, J=7.0Hz), 2.82(2H, q, J=7.4Hz), 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 1.21(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 381 (M + H) +。
（実施例２９）
４－[３－（５－シクロプロピル－１－フェニルピラゾール－５－イル）プロパノイルアミノ]－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
（ａ）５－シクロプロピル－１－フェニルピラゾール－４－カルバルデヒド
　３－シクロプロピル－３－オキソプロピオン酸メチルを用いて、実施例２６（ａ）～（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.0 (1H, s), 8.04(1H,s), 7.55-7.41(5H, m), 2.03-1.95(1H, m), 1.03-0.97 (2H, m), 0.81-0.76 (2H, m)。
（ｂ）（５－シクロプロピル－１－フェニルピラゾール－４－イル）アクリル酸エチル
　実施例２９（ａ）で得られた化合物とホスホノ酢酸トリエチルを用いて、実施例２６（ｄ）および２６（ｅ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.54-7.49(2H,m), 7.45-7.39 (3H, m), 7.35-7.30(1H, m), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.86 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.62 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.82-1.73(1H, m), 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 0.86-0.80 (2H, m), 0.45-0.39 (2H, m).
MS m/z: 285 (M + H)+。
（ｃ）４－[３－（５－シクロプロピル－１－フェニルピラゾール－５－イル）プロパノイル]アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例２９（ｂ）で得られた化合物を用いて実施例２６（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.34(1H, brs), 7.57-7.52(2H, m), 7.49-7.44 (3H, m), 7.38-7.33 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.90(2H, q, J=7.4Hz), 2.79(2H, t J=7.8Hz), 2.65 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.99-1.90 (1H, m), 1.29(3H, t, J=7.4Hz), 0.83-0.76 (2H, m), 0.36-0.30 (2H, m).
MS m/z: 391 (M - H)-。
（実施例３０）
４－[３－（５－シクロプロピル－１－フェニルピラゾール－５－イル）－２－フルオロプロパノイルアミノ]－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例２９（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２６（ｄ）～（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 9.99(1H, brs), 7.58-7.51(2H, m), 7.50-7.44 (3H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 5.40(1H, ddd, J=48, 7.4, 3.1Hz), 3.93(2H, q, J=7.4Hz), 3.22(1H, ddd, J=27, 16, 3.1 Hz), 3.06(1H, ddd J=27, 16, 7.4Hz), 1.98-1.89 (1H, m), 1.31(3H, t, J=7.4Hz), 0.82-0.75 (2H, m), 0.37-0.26 (2H, m).
MS m/z: 409 (M - H)-。
（実施例３１）
４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－シクロプロピルイソキサゾール－５―イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（ａ）４－｛３－[３－（４－メトキシフェニル）－４－シクロプロピルイソキサゾール－５―イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル
　１－メトキシ－４－プロパノイルベンゼンを用いて実施例２５（ｂ）と同様に反応を行って得られた化合物、実施例１２（ｂ）で得られた化合物、および、シクロプロピルホウ酸を用いて、実施例２５（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=9.38(1H, br.s), 7.80(2H, d, J=9.0Hz), 7.43(1H, d, J=2.4Hz), 7.09(1H, d, J=2.4Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, q, J=7.0Hz), 3.87(3H, s), 3.17(2H, dd, J=7.4 and 8.2Hz), 2.93(2H, dd, J=7.4 and 8.2Hz), 1.66(1H, m), 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 0.97(2H, m), 0.43(2H, m)。
（ｂ）４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－シクロプロピルイソキサゾール－５―イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例３１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）－２および１（ｄ）と同様に反応を行い、淡黄色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.21(1H, br.s), 9.97(1H, s), 9.30(1H, br.s), 7.66 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 6.90(2H, d, J=.8.8Hz), 3.91(2H, q, J=7.3Hz), 3.00(2H, t, J=7.3Hz), 2.83(2H, t, J=7.3Hz), 1.74(1H, m), 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 0.94(2H, m), 0.35(2H, m).
MS m/z: 410 (M + H) +。
（実施例３２）
４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－エチルイソキサゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（ａ）３－（４－メトキシフェニル）－５－ヒドロキシメチルイソキサゾール
（ａ）－１
　４－メトキシアセトフェノン（１０．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（１０．０ｍL，７３．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１２５ｍL）に、２０％ナトリウムエトキシド（２８．３ｍL，７３．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。さらに反応液にシュウ酸ジエチル（４．０ｍL，２９．４ｍｍｏｌ）と２０%ナトリウムエトキシド（１０．０ｍL，２５．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。析出した粗結晶を濾取し、エタノールで洗浄して黄褐色粉末を得た。
　得られた黄褐色粉末をエタノールに懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６３ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）によって精製し、無色粉末としてイソキサゾール化合物（８．４g，２工程収率５１％）を得た。
（ａ）－２
　実施例３２（ａ）－１で得られたイソキサゾール化合物（８．４０ｇ，３３．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７０ｍL）に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．２９ｇ，３３．９７ｍｍｏｌ））を加え、室温まで昇温して２時間攪拌した。反応液に水（１．３ｍL）、３Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍL）、および、水（３．６ｍL）を順に加え攪拌した後、セライトで濾過し、濾液を濃縮して無色固体として標記化合物（６．０９ｇ，収率８７％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.72(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 6.46(1H, s), 4.79(2H, s), 3.86(3H, s)。
（ｂ）３－（４－メトキシフェニル）－５－ブロモメチルイソキサゾール
　実施例３２（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.72(2H, d, J=9.0Hz), 6.99(2H, d, J=9.0Hz), 6.50(1H, s), 4.46(2H, s), 3.87(3H, s)。
（ｃ）３－[３－（４－メトキシフェニル）－４－ブロモイソキサゾール－５―イル]－２－フルオロプロピオン酸
　フルオロマロン酸ジエチルエステル（５．０２ｇ，２８．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７０ｍL）に、室温でカリウムｔ－ブトキシド（３．６２ｇ，３２．２３ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した後、実施例３２（ｂ）で得られた化合物（７．２０ｇ，２６．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を加え室温まで昇温した。室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル（８０ｍL）、トルエン（８０ｍL）および水（８０ｍL）を加えて分液し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてジエステル化合物（９．４８ｇ，収率９７％）で得た。
　得られたジエステル化合物（９．４８ｇ，２５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８０ｍL）にＮ－ブロモスクシイミド（５．０８ｇ，２８．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍL）、トルエン（８０ｍL）および水（８０ｍL）を加えて分液し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてブロモ化合物（１１．５３ｇ，収率１００％）で得た。
　得られたブロモ化合物（１１．５３ｇ，２５．９５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１２０ｍL）に１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍL，８０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。５Ｍ－塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を１，４－ジオキサン（１００ｍL）およびキシレン（１００ｍL）に溶解させ、１３０℃で８時間攪拌した。反応液を濃縮し、無色粉末として標記化合物（８．６８ｇ，収率９９％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.98(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(2H, d, J=9.0Hz), 6.07(1H, br.s), 5.45(1H, ddd, J=5.1, 7.8 and 48.1Hz), 3.88(3H, s), 3.50-3.33(2H, m)。
（ｄ）４－［３－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－エチルイソキサゾール－５―イル｝－２－フルオロプロパノイル］アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例３２（ｃ）で得られた化合物（２．００ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）と、実施例２５（ａ）で得られた化合物（１．６３ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、０℃でＨＡＴＵ（２．６５ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．４３ｍＬ，１７．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色アメ状物質としてアミド化合物（３．１８ｇ，収率９６％）を得た。
　得られたアミド化合物（２．３６ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）にトリブチルビニルスズ（１．４５ｍＬ，４．９６ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間攪拌した。反応液にフッ化カリウム・二水和物（１．８７ｇ，１９．８６ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後分液し、有機層を水で洗浄した後セライト濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ビニルイソキサゾール化合物（１．８０g，収率８４％）を得た。
　得られたビニルイソキサゾール化合物（１．２５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍL）および酢酸エチル（２０ｍL）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム－炭素（１２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、無色粉末として標記化合物（１．００ｇ，収率９４％）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 12.39(1H, s), 10.06(1H, d, J=3.5Hz), 9.99(1H, s), 7.64(2H, d, J=9.0Hz), 7.39(1H, d, J=2.7Hz), 7.36(1H, d, J=2.7Hz), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 5.55(1H, ddd, J=3.5, 7.8 and 48.1Hz), 3.95(2H, q, J=7.4Hz), 3.43-3.21(2H, m), 2.57(2H, q, J=7.4Hz), 1.32(3H, t, J=7.4Hz), 1.12(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 430 (M + H) +。
（実施例３３）
４－｛３－[４－クロロ－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（ａ）[３－（４－メトキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]メタノール
　ｐ－アニスアルデヒド（３．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．２ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えて室温で攪拌し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７ｇ，２４ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、氷浴で攪拌し、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．９ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に室温まで昇温しながら２．５時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：９８－２：３）で精製した。得られたクロロ化合物（２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ)に溶解し、プロパルギルアルコール（１．２ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍｌ，１６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３－３：１）で精製し、標記化合物（１．８ｇ，６５％）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.71(2H, d, J=8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.49 (1H, s), 4.79 (2H, d, J=5.1 Hz), 3.84(3H, s), 2.23 (1H, t. J=5.1 Hz).
MS m/z: 206 (M + H)+。
（ｂ）５－ブロモメチル－３－（４－メトキシフェニル）イソキサゾール
　実施例３３（ａ）で得られた化合物（１．４ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷浴下トリフェニルホスフィン（２．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（２．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：９８－１：３）で精製し、標記化合物（１．６６ｇ，９７％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.71(2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.56 (1H, s), 4.48 (2H, s), 3.84(3H, s)。
（ｃ）３－[３－（４－メトキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロピオン酸メチル
　実施例３３（ｂ）で得られた化合物（０．８０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍｌ）に溶解し、メタントリカルボン酸トリエチル（０．７０ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－３：７）で精製し、トリエステル化合物（１．２５ｇ，定量的）を無色油状物として得た。得られたトリエステル化合物をエタノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸（３０ｍｌ）を加え、１２０℃で６．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、不溶物を濾取した。これをメタノール（６ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、２Ｎ－トリメチルシリルジアゾメタン溶液（３ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９－２：３）で精製し、標記化合物（０．７１ｇ、９１％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.70(2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.27 (1H, s), 3.83(3H, s), 3.70 (3H, s), 3.11 (2H, t. J=7.4 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.4 Hz).
MS m/z: 262 (M + H)+。
（ｄ）３－[４－クロロ－３－（４－メトキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロピオン酸メチル
　実施例３３（ｃ）で得られた化合物（０．６８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．３８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９－１：３）で精製し、標記化合物（０．２３ｇ，２９％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.80(2H, d, J=8.6 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 3.85(3H, s), 3.71 (3H, s), 3.14 (2H, t. J=7.4 Hz), 2.79 (2H, t, J=7.4 Hz)。
（ｅ）４－｛３－[－４－クロロ－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例３３（ｄ）で得られた化合物を用いて、実施例２６（ｆ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.99(1H, brs), 9.36 (1H, brs), 7.62(2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.90(2H, d, J=8.6 Hz), 3.89(2H, q, J=7.4Hz), 3.10(2H, t, J=7.4 Hz), 2.84(2H, t, J=7.4 Hz), 1.28(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 402 (M - H)-。
（実施例３４）
４－｛３－［５－（４－ヒドロキシフェニル）－４－クロロイソキサゾール－３―イル］プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　１－メトキシ－４－プロパノイルベンゼンとＮ－クロロスクシンイミドを用いて実施例２５（ｂ）と同様に反応を行い、カルボン酸化合物を得た。得られたカルボン酸化合物と実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.21(1H, br.s), 10.23(1H, br.s),  9.41(1H, s), 7.79(2H, d, J=9.0Hz), 7.30(1H, d, J=2.7Hz), 7.29(1H, d, J=2.7Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 3.91(2H, q, J=7.4Hz), 2.97(2H, t, J=7.0Hz),  2.83(2H, t, J=7.0Hz), 1.30(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 404 (M + H) +。
（実施例３５）
４－｛３－[４－エチル－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（ａ）３－[４－ブロモ－３－（４－メトキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロピオン酸メチル
　実施例３３（ｃ）で得られた化合物（０．７１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を酢酸（１４ｍｌ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．５３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９－３：７）で精製し、標記化合物（０．６５ｇ、７０％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.79(2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 3.85(3H, s), 3.71 (3H, s), 3.15 (2H, t. J=7.4 Hz), 2.79 (2H, t, J=7.4 Hz).
MS m/z: 340 (M + H)+。
（ｂ）４－｛３－[４－ブロモ－３－（４－メトキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイルアミノ｝－１－エチルピロール－３－カルボン酸エチル
　実施例３５（ａ）で得られた化合物（０．６５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）およひＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．４７ｍｌ）を加えて、減圧下濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解した。この溶液に４－アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸エチル塩酸塩（０．４２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍｌ，３．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７－３：２）で精製し、標記化合物（０．９３ｇ，定量的）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.35 (1H, brs), 7.85(2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.92(2H, q, J=7.3 Hz), 3.89 (3H, s), 3.28 (2H, t. J=7.8 Hz), 2.89 (2H, t, J=7.8 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.3 Hz).
MS m/z: 446 (M + H)+。
（ｃ）４－｛３－[４－エチル－３－（４－メトキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイルアミノ｝－１－エチルピロール－３－カルボン酸エチル
　実施例３５（ｂ）で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．１０ｍｌ，０．６１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホシフィンパラジウム（３５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、および、２Ｎ－炭酸ナトリウム水溶液（０．９３ｍｌ）を加え、１１０℃で４時間攪拌後、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．１１ｍｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３５ｍｇ)を加えて、さらに３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－２：３）で精製し、ビニル化合物（８７ｍｇ、６５％）を得た。得られたビニル化合物をエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム（１７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４－１：１）で精製し、標記化合物（７５ｍｇ、８６％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.31 (1H, brs), 7.54(2H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.87(2H, q, J=7.4 Hz), 3.84 (3H, s), 3.15 (2H, t. J=7.4 Hz), 2.81 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.51 (2H, q, J=7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz).
MS m/z: 440 (M + H)+。
（ｄ）４－｛３－[４－エチル－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイルアミノ｝－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例３５（ｃ）で得られた化合物（１２５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ－水酸化リチウム水溶液（１．１４ｍｌ)を加え、８５℃で７時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．０９５ｍｌ）を加えて、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）で精製し、カルボン酸化合物（７７ｍｇ，６６％）を無色固体として得た。得られたカルボン酸化合物（１３４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に懸濁し、氷浴下１Ｎ－ボロントリブロミド（１．３ｍｌ）を加えて、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルおよびＴＨＦで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール＝８０：２０）で精製し、標記化合物（８０ｍｇ，５３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.50(1H, brs), 7.40(2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.86(2H, d, J=8.6 Hz), 3.88(2H, q, J=7.4Hz), 3.03(2H, t, J=7.0 Hz), 2.74(2H, t, J=7.0 Hz), 1.28(3H, t, J=7.4Hz), 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz)。
（実施例３６）
４－｛３－［３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－エチルイソキサゾール－５―イル］プロパノイル｝アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　実施例１（ａ）で得られた化合物と実施例２５（ｂ）で得られたカルボン酸化合物を用いて実施例２５（ｃ）と同様に反応を行った。得られたビニルイソキサゾール化合物（３６３．５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）とジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム－炭素（３６．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライトおよびＥｍｐｏｒｅ（登録商標）で濾過し濃縮した。
　得られた粗結晶のエタノール溶液（５ｍＬ）に１Ｍ－水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で７時間攪拌した。５Ｍ－塩酸で反応溶液を酸性にし、析出した粗結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄して、無色粉末として標記化合物（２３５．８ｍｇ，２工程収率８３％）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.22(1H, s), 9.96(1H, s), 9.37(1H, s), 7.49(2H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, d, J=2.4Hz), 7.22(1H, d, J=2.4Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 3.60(3H, s), 2.93(2H, t, J=7.3Hz), 2.79(2H, t, J=7.3Hz), 2.56(2H, q, J=7.3Hz), 1.14(3H, t, J=7.3Hz).
MS m/z: 384 (M + H) +。
（実施例３７）
４－｛３－ [４－クロロ２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（ａ）３－[４－クロロ２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロピオン酸
　J. C. S. Perkin Trans. 1，1992，8，p973に記載された方法に準じた方法で合成した４－クロロチアゾール－５－カルボアルデヒドを用いて、実施例２２（ｃ）と同様に反応を行ってブロモ化合物を得た。得られたブロモ化合物を用いて、実施例２２（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.18(1H, ddd, J=48.1, 7.0 and 4.3Hz), 3.55-3.36(2H, m).
（ｂ）４－｛３－ [４－クロロ－２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例３７（ａ）で得られた化合物と実施例２２（ａ）で得られた化合物を用いてを実施例１（ｃ）－１と同様に反応を行った。得られたアミド化合物と４－メトキシボロン酸を実施例１（ｂ）と同様に反応させてエステル化合物を得た。得られたエステル化合物を用いて１（ｃ）－２および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.1(1H, brs), 7.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(1H, d, J=2.0Hz), 7.33(1H, brs), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 5.57-5.44(1H, m), 4.03(2H, q, J=7.0Hz), 3.94(2H, q, J=7.2Hz), 3.55-3.43(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 1.18(3H, t, J=7.2Hz)
MS　438（M+H）+。
（実施例３８）
４－｛３－[（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルイソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
（ａ）[３－（４－ベンジルオキシフェニル）－４－メチルイソキサゾール－５－イル]メタノール
　４－ベンジルオキシベンズアルデヒド（５．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．４ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８６ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍｌ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（３．１５ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：９８－３：７）で精製した。得られた化合物（３．０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解し、２－ブチン－１－オール（２．６ｍｌ，３４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍｌ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４－４：１）で精製し、標記化合物（０．８８ｇ、２６％）を異性体の混合物として得た。
MS m/z: 296 (M + H)+。
（ｂ）３－（４－ベンジルオキシフェニル）－５－ブロモメチル－４－メチルイソキサゾール
　実施例３８（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物の異性体混合物を無色固体として得た。
（ｃ）３－[３－（４－ベンジルオキシフェニル）－４－メチルイソキサゾール－５－イル]プロピオン酸メチル
　実施例３８（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例３３（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色油状物として得た。
（ｄ）１－エチル－４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルイソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノピロール－３－カルボン酸　エチルエステル
　実施例３８（ｃ）で得られた化合物（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（０．３４ｍｌ）を加えて、室温で１．５時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．１４ｍｌ）を加えて、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に懸濁し、実施例１２（ｂ）で得られた化合物（１２４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４－１：１）で精製した。これをエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム（５３ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７－７：３）で精製後、分取用薄相クロマトグラフィー（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル＝１：４）で精製し、標記化合物（５２ｍｇ、２４％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.38 (1H, brs), 7.54(2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.91(2H, q, J=7.4 Hz), 3.18 (2H, t. J=7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.09 (3H, s), 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.3 Hz)。
（ｅ）４－｛３－[（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルイソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例３８（ｄ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）－２と同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2 (1H, brs), 9.79 (1H, brs), 9.34(1H, brs), 7.44(2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.85(2H, d, J=8.6 Hz), 3.89(2H, q, J=7.0Hz), 3.02(2H, t, J=7.4 Hz), 2.74(2H, t, J=7.4 Hz), 2.02(3H, s), 1.28 (3H, t, J=7.0 Hz).
MS m/z: 382 (M - H)-。
（実施例３９）
４－｛３－ [２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（ａ）３－[２－（４－メトキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２，２－ジフルオロプロピオン酸
　銅粉（４４７ｍｇ，７．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に懸濁させ、ヨードジフルオロ酢酸エチルのＤＭＳＯ溶液（２ｍL）を加えて、室温で３０分間攪拌した。さらに、実施例２２（ｃ）で得たブロモ化合物（５００．０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質としてジフルオロエステル化合物（３３９．３ｍｇ，収率５９％）を得た。
　得られたジフルオロエステル化合物（３３９．３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６ｍL）に１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で１５分間攪拌した。５Ｍ－塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、淡黄色固体として標記化合物（３１０．２ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.78(2H, d, J=9.0Hz), 7.64(1H, s), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 3.86(3H, s), 3.65(2H, t, J=13.3Hz)。
（ｂ）４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例３０（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および２２（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=10.32(1H, br.s), 7.72(2H, d, J=8.6Hz), 7.68(1H, s), 7.40(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 3.96(2H, q, J=7.0Hz), 3.89(2H, t, J=17.2Hz), 1.32(3H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 422 (M + H) +。
（実施例４０）
４－｛３－[４－エチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（ａ）４－ビニル－３－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール－５－カルボアルデヒド
　実施例３２（ａ）－１で得られた化合物（３．００ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍL）にＮ－ブロモスクシイミド１．９９ｇ（１１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水（３０ｍL）を加え、析出した粗結晶を濾取し、無色粉末としてブロモイソキサゾール化合物（３．４６ｇ，収率１００％）を得た。
　得られたブロモイソキサゾール化合物（３．０５ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４０ｍL）に、トリブチルビニルスズ（２．６６ｍL，９．１０ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２６ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で５．５時間攪拌した。フッ化カリウム・二水和物（３．４３ｇ，３６．４０ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後分液し、有機層を水で洗浄した後セライト濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ビニルイソキサゾール化合物（１．７５g，収率４５％）を得た。
　得られたビニルイソキサゾール化合物（１．７５ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３５ｍL）に１０％水酸化パラジウム－炭素（２００．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌し、セライトで濾過した後濃縮した。残渣のアセトン溶液（３５ｍL）に、炭酸カリウム（４１５．４ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（２３８μL，２．００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３．５時間攪拌した。セライトで濾過した後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、エチルイソキサゾール化合物（１．２７ｇ，収率７２％）を得た。
　得られたエチルイソキサゾール化合物（１．２７ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍL）に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１３７．６ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１５分間攪拌した。０℃で水（０．１４ｍL）、３Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍL）、および、水（０．４２ｍｌ）を順に加え３０分間攪拌した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、アルコール化合物（１．０５ｇ，収率９４％）を得た。
　得られたアルコール化合物（５００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍL）に二酸化マンガン（８４３．１ｍｇ，９．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。セライトで濾過した後濃縮して標記化合物（４７５．３ｍｇ，収率９６％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=10.24(1H, s), 7.65(2H, d, J=9.0Hz), 7.46-7.54(5H, m), 7.10(2H, d, J=9.0Hz), 5.15(2H, s), 2.85(2H, q, J=7.4Hz), 1.25(3h, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）３－[４－ビニル－３－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロピオン酸
　亜鉛末（２２５．２ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に懸濁させ１，２－ジブロモエタン（１０μL）とブロモジフルオロ酢酸エチルを加えて、６０℃で１５分間攪拌した。反応液に実施例４０（ａ）で得られた化合物のＴＨＦ（５ｍL）溶液を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を硫酸水素カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてアルコール化合物（２４４．２ｍｇ，収率４９％）を得た。
　得られたアルコール化合物（２４４．０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍL）に二硫化炭素（２９２．１μL，５．６６ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（３３８μL，２．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。続いて反応液にヨウ化メチル（３５２μL，５．６６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質としてキサンテート化合物（２４４．２ｍｇ，収率８３％）を得た。
　得られたキサンテート化合物（２４４．２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２．５ｍＬ）に水素化トリブチルビニルスズ（１３８μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（７．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてジフルオロエステル化合物（１４０．０ｍｇ，収率７２％）を得た。
　得られたジフルオロエステル化合物（１５６．０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、０℃で１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（５７０μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した。５Ｍ－塩酸を加え、反応液を酸性にして酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、無色固体として標記化合物（１４２．１ｍｇ，９８％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.65(2H, d, J=9.0Hz), 7.46-7.36(5H, m), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 5.13(2H, s), 3.61(2H, t, J=14.2Hz), 2.67(2H, q, J=7.4Hz), 1.22(3H, t, J=7.6Hz)。
（ｃ）４－｛３－[４－エチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例４０（ｂ）で得られた化合物（１４０．７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と実施例２５（ａ）で得られた化合物（１０２．０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に０℃でＨＡＴＵ（１７９．６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５２μＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色アメ状物質としてアミド化合物（１４１．１ｍｇ，収率６３％）を得た。
　得られたアミド化合物（１４１．１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム－炭素（１４．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した後、セライトとＥｍｐｏｒｅ（登録商標）で濾過し濃縮した。得られた粗結晶をアセトニトリルで洗浄し、無色粉末として標記化合物（６８．５ｍｇ，収率６９％）で得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.6(1H, brs), 10.4(1H, brs), 10.0(1H, s), 7.53(2H, d, J=8.6Hz), 7.42(1H, d, J=2.3Hz), 7.40(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 3.97(2H, q, J=7.4Hz), 3.71(2H, t, J=17.0Hz), 2.60(2H, q, J=7.9Hz), 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 1.11(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 432 (M + H) +。
（実施例４１）
４－｛３－[４－エチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
（ａ）３－ヒドロキシメチル－５－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
　ｐ－ベンジルオキシベンズアルデヒド（１０．００ｇ，４１．１２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）に、炭酸ナトリウム（４．７５ｇ，５６．５４ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（３．７１ｇ，５１．８３ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えて粗結晶を濾取した。
　得られた粗結晶のジクロロメタン溶液（１２０ｍＬ）に、０℃で１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５６ｍＬ，７５．４ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後、プロパルギルアルコール（３．９６ｇ，５０．６８ｍｍｏｌ）を加え５５℃で２時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えて粗結晶を濾取した。得られた粗結晶を酢酸エチルに溶解して不溶物を濾取し、得られた濾液を濃縮して粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、無色粉末としてイソキサゾール化合物（６．４３ｇ，２工程収率４９％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.75(2H, d, J=9.0Hz), 7.47-7.33(5H, m), 7.06(2H, d, J=9.0Hz), 6.52(1H, s), 5.13(2H, s), 4.82(2H, d, J=5.8Hz), 1.97(1H, t, J=5.8Hz)。
（ｂ）４－エチル－５－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール－３－カルボアルデヒド
（ｂ）－１
　実施例４０（ａ）で得られたイソキサゾール化合物（３．００ｇ，１３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）にＮ－ブロモスクシイミド（２．８２ｇ，１５．８４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で２回抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質としてブロモ化合物（３．０２ｇ，収率８１％）を得た。
　得られたブロモ化合物（２．９７ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（４０ｍＬ）にビニルボロン酸ピナコールエステル（１．９０ｇ，１２．３７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、および、２Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を加えて、１３０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で２回抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてビニルイソキサゾール化合物（１．９３ｇ，収率７６％）を得た。
　得られたビニルイソキサゾール化合物（１．８０ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）に１０％パラジウム－炭素（０．１３ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。セライトで濾過した後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてエチルイソキサゾール化合物（１．５９ｇ，収率８２％）を得た。
（ｂ）－２
　実施例４１（ｂ）－１で得られたエチルイソキサゾール化合物（５７０．０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）に二酸化マンガン（１．２９ｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。セライトで濾過した後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてアルデヒド（３８７．０ｍｇ，収率６８％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.1(1H, s), 7.59(2H, d, J=9.0Hz), 7.47-7.34(5H, m), 7.11(2H, d, J=9.0Hz), 5.14(2H, s), 2.88(2H, q, J=7.6Hz), 1.20(3H, t, J=7.6Hz)。
（ｃ）３－[４－エチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロピオン酸
　実施例４１（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例４０（ｂ）と同様に反応を行い、無色固体としてカルボン酸を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.58(2H, d, J=8.8Hz), 7.46-7.33(5H, m), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 5.12(2H, s), 4.12(2H, q, J=7.4Hz), 3.64(2H, t, J=14.2Hz), 2.58(2H, q, J=7.4Hz), 1.26(3H, t, J=7.4Hz), 1.09(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｄ）４－｛３－[４－エチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例４１（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例４０（ｃ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.6(1H, brs), 10.3(1H, brs), 9.86(1H, s), 7.45(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(1H, d, J=2.3Hz), 7.41(1H, d, J=2.3Hz), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 3.97(2H, q, J=7.4Hz), 3.88(2H, t, J=17.4Hz), 2.55(2H, q, J=7.4Hz), 1.32(3H, t, J=7.4Hz), 0.95(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 432 (M + H) +。
（実施例４２）
４－｛３－[４－クロロ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（ａ）４－クロロ－３－ブロモメチル－５－（４－メトキシフェニル）イソキサゾール
　ｐ－アニスアルデヒドを用いて、実施例４１（ａ）と同様に反応を行って得られたイソキサゾール化合物（２．５０ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）にＮ－クロロスクシイミドを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で２回抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色アメ状物質としてクロロイソキサゾール化合物（１．４４ｇ，収率５１％）を得た。
　得られたクロロイソキサゾール化合物（１．４４ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、室温で四臭化炭素（２．３９ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．７３ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標記化合物を（０．７５ｇ，収率４１％）無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.85(2H, d, J=9.0Hz), 7.02(2H, d, J=9.0Hz), 4.53(2H, s), 3.88(3H, s)。
（ｂ）３－[４－クロロ－５－（４－メトキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロピオン酸
　実施例４２（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例３９（ａ）と同様に反応を行い、無色アメ状物質として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.84(2H, d, J=9.0Hz), 7.02(2H, d, J=9.0Hz), 3.88(3H, s), 3.73(2H, t, J=14.6Hz)。
（ｃ）４－｛３－[４－クロロ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例４２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および２２（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=12.6(1H, brs), 10.4(1H, brs), 10.1(1H, s), 7.67(2H, d, J=8.6Hz), 7.43(1H, d, J=2.3Hz), 7.41(1H, d, J=2.3Hz), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 4.00(2H, t, J=17.4Hz), 3.97(2H, q, J=7.2Hz), 1.33(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 432 (M + H) +。
（実施例４３）
４－｛３－［４－クロロ－３－（４－ヒドロキシ－２－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（ａ）３－[４－クロロ－３－（４－メトキシ－２－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロピオン酸
　４－メトキシ－２－フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例３３（ａ）～（ｄ）および３３（ｅ）－１と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.49(1H, t, J=8.2Hz), 6.82(1H, dd, J=8.6, 2.8Hz), 6.77(1H, dd, J=12.0, 2.5Hz), 3.87(3H, s), 3.19(2H, t, J=7.6Hz), 2.89(2H, t, J=7.6Hz)。
（ｂ）４－｛３－ [４－クロロ－３－（４－ヒドロキシ－２－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例４３（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例３３（ｅ）－２および３３（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.5(1H, s), 9.40(1H, s), 7.39(1H, t, J=8.6Hz), 7.32(1H, d, J=2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 6.79-6.75(2H, m), 3.91(2H, q, J=7.3Hz), 3.14(2H, t, J=7.2Hz), 2.88(2H, t, J=7.2Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 422 (M + H)+。
（実施例４４）
４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　実施例３３（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例３３（ｅ）および３３（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.87(1H, s), 9.40(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, d, J=2.4Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.71(1H, s), 3.91(2H, q, J=7.3Hz), 3.06(2H, t, J=7.2Hz), 2.83(2H, t, J=7.2Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 370 (M + H)+。
（実施例４５）
４－｛３－[４－エチル－３－（４－ヒドロキシ－２－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
（ａ）３－[４－エチル－３－（４－メトキシ－２－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロピオン酸
　４－メトキシ－２－フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例３３（ａ）～（ｃ）および８（ａ）と同様に反応を行った。得られた化合物を用いて、実施例３３（ｅ）－１と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.40(1H, t, J=8.4Hz), 6.80(1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.73(1H, dd, J=11.8, 2.3Hz), 6.40-6.33(1H, m), 5.28(1H, d, J=5.5Hz), 5.27(1H, d, J=12.5Hz), 3.86(3H, s), 3.21(2H, t, J=7.6Hz), 2.86(2H, t, J=7.6Hz)。
（ｂ）４－｛３－[４－エチル－３－（４－ヒドロキシ－２－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例４５（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例３３（ｅ）－２および３３（ｆ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.3(1H, s), 9.37(1H, s), 7.32(1H, d, J=2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 7.27(1H, t, J=8.8Hz), 6.75-6.71(2H, m), 3.92(2H, q, J=7.3Hz), 3.07(2H, t, J=7.4Hz), 2.78(2H, t, J=7.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.6Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 0.91(3H, t, J=7.6Hz).
MS m/z: 416 (M + H)+。
（実施例４６）
４－｛３－[４－クロロ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
（ａ）３－[４－クロロ－５－（４－メトキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２－フルオロプロピオン酸
　実施例４２（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.83(2H, d, J=8.3Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz), 5.38(1H, ddd, J=4.4, 7.3 and 47.9Hz), 3.87(3H, s), 3.59-3.46(2H, m)。
（ｂ）４－｛３－[４－クロロ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例４６（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および２２（ｆ）と同様に反応を行い、淡黄色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 10.1(1H, s), 7.65(2H, d, J=9.0Hz), 7.40(1H, d, J=2.4Hz), 7.37(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 5.64(1H, ddd, J=4.3, 7.4 and 47.7Hz), 3.95(2H, q, J=7.4Hz), 3.66-3.47(2H, m), 1.32(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 421 (M + H) +。
（実施例４７）
４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－ブチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　実施例３３（ｃ）で得られた化合物と実施例１１（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.85(1H, s), 9.38(1H, s), 7.63(2H, d, J=8.3Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 7.27(1H, d, J=2.4Hz), 6.85(2H, d, J=8.3Hz), 6.70(1H, s), 3.87(2H, t, J=7.1Hz), 3.06(2H, t, J=7.4Hz), 2.83(2H, t, J=7.4Hz), 1.68-1.62(2H, m), 1.23-1.16(2H, m), 0.87(3H, t, J=7.3Hz).
MS m/z: 398 (M + H)+。
（実施例４８）
４－{３－[３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－イソプロピルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
（ａ）４－アミノ－１－イソプロピルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル　塩酸塩
　イソプロピルアミンを用いて、実施例１１（ａ）および１１（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.90(2H, brs), 7.61(1H, d, J=2.4Hz), 7.10(1H, s), 4.43-4.36(1H, m), 4.23(2H, q, J=7.2Hz), 1.38(6H, d, J=6.7Hz), 1.29(3H, t, J=7.2Hz)。
（ｂ）４－{３－[３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－イソプロピルピロール－３－カルボン酸
　実施例４８（ａ）で得られた化合物と実施例３（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例３（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 10.6(1H, s), 9.45(1H, s), 8.27(1H, d, J=2.7Hz), 7.91(1H, d, J=8.6Hz), 7.35-7.32(2H, m), 7.30(1H, d, J=2.7Hz), 4.31-4.25(1H, m), 3.24(2H, t, J=6.9Hz), 3.00(2H, t, J=6.9Hz), 1.34(6H, d, J=6.6Hz).
MS m/z: 384 (M - H)-。
（実施例４９）
４－{３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－ベンジルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
（ａ）４－アミノ－１－ベンジルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル塩酸塩
　ベンジルアミンを用いて、実施例１１（ａ）および１１（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.91(2H, brs), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 7.41-7.30(5H, m), 7.12(1H, s), 5.19(2H, s), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 1.28(3H, t, J=7.0Hz)。
（ｂ）４－{３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－ベンジルピロール－３－カルボン酸
　実施例４９（ａ）で得られた化合物と実施例１２（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例１２（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 10.1(1H, s), 9.44(1H, s), 7.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.42(1H, s), 7.41-7.25(6H, m), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 5.09(2H, s), 3.20(2H, t, J=7.0Hz), 2.96(2H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 433 (M + H)+。
（実施例５０）
４－{３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－ブチル－２－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
（ａ）４－ｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－メチルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル
　塩酸アミノアセトニトリル（７．００ｇ，５３．７９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２３ｍL）に、トリエチルアミン（８．２５ｍL，５９．１７ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌した後、アセト酢酸エチル（５．４７ｇ，５９．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、反応液に氷水（５０ｍL）を加え０℃で攪拌し、析出した沈殿を濾取して、無色粉末としてエナミン化合物（７．３５ｇ，収率８１％）を得た。
　金属ナトリウム（１．１１ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）から調製したナトリウムエトキシドのエタノール溶液に得られたエナミン化合物（７．３５ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。４Ｍ－塩酸－酢酸エチル溶液を加えて反応液を中和し（ｐＨ＝６）、溶媒を留去した。析出した沈殿を濾取し、茶色固体としてアミノピロール化合物を得た。
　得られたアミノピロール化合物のジクロロメタン溶液（１５０ｍL）にトリエチルアミン（４．７４ｍL，３４．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７．４２ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＡＰ（３．１２ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質として標記化合物（１．８４ｇ，２工程収率２０％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.49(1H, brs), 7.90(1H, brs), 7.01(1H, d, J=1.9Hz), 4.31(2H, q, J=7.2Hz), 2.45(3H, s), 1.49(9H, s), 1.37(3H, t, J=7.2Hz)。
（ｂ）４－アミノ－１－ブチル－２－メチルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル　塩酸塩
　実施例５０（ａ）で得られた化合物（１．００ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（１７８．９ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、反応液に０℃でヨウ化ｎ－ブチル（４７０μＬ，４．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させ１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてブチルピロール化合物（０．７８ｇ，収率６４％）を得た。
　得られたブチルピロール化合物（０．７８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）に室温で４Ｍ－塩酸－酢酸エチル溶液を加え、６時間静置した後溶媒を留去して、淡黄褐色粉末として標記化合物（０．６２ｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.05(1H, brs), 5.24(2H, brs), 4.34(2H, q, J=7.4Hz), 3.69(2H, t, J=7.5Hz), 2.63(3H, s), 1.71(2H, m), 1.39-1.32(5H, m), 0.98(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｃ）４－{３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－ブチル－２－メチルピロール－３－カルボン酸
　実施例５０（ｃ）で得られた化合物と実施例３（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例３（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 10.6(1H, s), 9.61(1H, s), 8.26(1H, d, J=3.0Hz), 7.90(1H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, dd, J=8.8 and 3.0Hz), 7.18(1H, s), 3.81(2H, t, J=7.0Hz), 3.23(2H, t, J=7.0Hz), 2.96(2H, t, J=7.0Hz), 1.56(2H, m), 1.23(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.3Hz).
MS m/z: 414 (M + H) +。
（実施例５１）
４－{３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－５－シアノ－１－ブチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
（ａ）４－アミノ－５－シアノ－１－ブチルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル　塩酸塩
　実施例１１（ｂ）で得られた化合物（５．００ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）にＢｏｃ２Ｏ（８．８４ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）とピリジン（２．４６ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてＢｏｃ－アミノピロール化合物（６．２９ｇ，収率１００％）を得た。
　得られたＢｏｃ－アミノピロール化合物（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に、０℃でクロロスルホニルイソシアナート（２８μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した後、ＤＭＦ（５１μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９０μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質としてシアノアミノピロール化合物（６７．９ｍｇ，収率６３％）を得た。
　得られたシアノアミノピロール化合物（６７．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に、４Ｍ－塩酸―ジオキサン溶液を加え、室温で２４時間静置した。反応液を濃縮し、標記化合物（５４．３ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.09(1H, s), 4.85(2H, brs), 4.28(2H, q, J=7.1Hz), 3.87(2H, t, J=7.0Hz), 1.79(2H, m), 1.38-1.28(5H, m), 0.95(2H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）４－{３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－５－シアノ－１－ブチルピロール－３－カルボン酸
　実施例５１（ａ）で得られた化合物と実施例３（ｂ）で得られたカルボン酸化合物を用いて、実施例３－（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.7(1H, brs), 10.6(1H, brs), 9.97(1H, brs), 8.28(1H, d, J=3.0Hz), 7.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, s), 7.31(1H, dd, J=8.6 and 3.0Hz), 4.03(2H, t, J=6.8Hz), 3.25(2H, t, J=6.9Hz), 3.00(2H, t, J=6.9Hz), 1.70(2H, m), 1.23(2H, m), 0.88(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 425 (M + H) +。
（実施例５２）
４－{３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－２－クロロ－１－ブチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
（ａ）４－アミノ－２－クロロ－１－ブチルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル　塩酸塩
　実施例１１（ｂ）で得られた化合物（１．００ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（１０ｍＬ）に、０℃でＮ－クロロスクシイミド（０．４７ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１．５時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質としてクロロアミノピロール化合物（０．２４ｇ，収率２２％）を得た。
　得られたクロロアミノピロール化合物（１９０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）に４Ｍ－塩酸－ジオキサン溶液を加え室温で８時間静置した。反応液を濃縮し、薄紫色固体として標記化合物（１７２．１ｍｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=9.79(2H, brs), 7.15(1H, s), 4.26(2H, q, J=7.0Hz), 4.02(2H, t, J=7.2Hz), 1.64(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.25(2H, m), 0.89(3H, t, J=7.4Hz)。
（ｂ）４－{３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－２－クロロ－１－ブチルピロール－３－カルボン酸
　実施例５１（ａ）で得られた化合物と実施例３（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例３（ｃ）および３（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.7(1H, brs), 9.64(1H, brs), 8.27(1H, d, J=3.0Hz), 7.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.38(1H, s), 7.31(1H, dd, J=8.6 and 3.0Hz), 3.93(2H, t, J=7.2Hz), 3.24(2H, t, J=7.0Hz), 2.99(2H, t, J=7.0Hz), 1.61(2H, m), 1.23(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.5Hz).
MS m/z: 434 (M + H) +。
（実施例５３）
４－｛３－[４－トリフルオロメチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
（ａ）３－[４－トリフルオロメチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロピオン酸
　１－メトキシ－４－トリフルオロプロピニルベンゼン（３７３．２ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）と４－ニトロブタン酸メチルエステル（４４１．５ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、１，４－フェニレンジイソシアナート（５９７．１ｍｇ，３．７３ｍｏｌ）とトリエチルアミン（７８０μＬ，５．６０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブリアクターを用いて１５０℃で２時間攪拌した。セライトで濾過して溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、トリフルオロメチルイソキサゾール化合物（１４４．０ｍｇ，収率２５％）を得た。
　得られたトリフルオロメチルイソキサゾール化合物（１４４．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（８８０μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に５Ｍ－塩酸を加え、析出した沈殿を濾取し、無色粉末として標記化合物（１２９．７ｍｇ，収率９４％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.66(2H, d, J=8.8Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz), 3.88(3H, s), 3.15(2H, t, J=7.3Hz), 2.92(2H, t, J=7.3Hz)。
（ｂ）４－｛３－[４－トリフルオロメチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例５３（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, s), 10.4(1H, s), 9.41(1H, s), 7.55(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(1H, d, J=2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 3.91(2H, q, J=7.1Hz), 3.09(2H, t, J=7.1Hz), 2.85(2H, t, J=7.1Hz), 1.30(3H, t, J=7.1Hz).
MS m/z: 438 (M + H) +。
（実施例５４）
４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－メチルプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　水素化ナトリウム（４５０ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を窒素雰囲気下氷冷し、メチルマロン酸ジエチルエステル（２ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温にして１時間攪拌後、２－クロロ－５－クロロメチルチアゾール（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１日間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し，油状物質（１．７ｇ，収率４８％）を得た。
　得られた化合物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて室温で１日間攪拌した。反応液を２Ｎ－塩酸で中和し、塩を加えて酢酸エチルで有機層を抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して無色固体（０．９８ｇ，収率７１％）を得た。得られた固体をキシレン（７０ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した後に、溶媒を留去して油状物質（８６０ｍｇ，収率９９％）を得た。
　得られた化合物（２０５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と実施例１２（ａ）で得られた化合物を用いて実施例１（ｃ）－１と同様に反応を行い、次いで４－メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例７（ｂ）と同様に反応を行った。得られたエステル化合物を用いて実施例１（ｃ）－２および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物（８５．５ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ(ppm)=9.49(1H, brs), 7.68(2H, d, J=8.3Hz), 7.46(1H, s), 7.14(1H, d, J=2.4Hz), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 3.92(2H, q, J=7.0Hz), 3.28(1H, dd, J=14.6 and 7.8Hz), 3.00(1H, dd, J=14.8 and 6.5Hz), 2.76-2.75(1H, m), 1.45(3H, t, J=7.3Hz), 1.32(3H, d, J=7.0Hz), 1.27(3H, t, J=7.1Hz)。
（実施例５５）
４－{３－[４－（４－ヒドロキシフェニル）フェニル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
（ａ）３－[５－（４－メトキシフェニル）－[１，３，４]チアジアゾール－２－イル]プロピオン酸エチル
　４－メトキシベンゾイルヒドラジド（１．０ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍｌ）に懸濁させ、コハク酸クロリドモノエチルエステル（０．８６ｍｌ，６．０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５４ｍｌ，６．６２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に１Ｎ－塩酸を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
　得られた残渣をトルエン（２５ｍｌ）に懸濁させ、Lawesson試薬（１．９５ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９７ｍｌ）を加えて、１００℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９－２：３）で精製し、標記化合物（１．７６ｇ，定量的）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.85 (2H, d, J=9.3Hz), 6.95(2H, d, J=9.3Hz), 4.16(2H, q, J=7.4Hz), 3.85(3H, s), 3.41(2H, t, J=7.0Hz), 2.89 (2H, t, J=7.0Hz), 1.26(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 293 (M + H)+。
（ｂ）３－[５－（４－メトキシフェニル）－[１，３，４]チアジアゾール－２－イル]プロピオン酸
　実施例５５（ａ）で得られた化合物（１．７６ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（３．６０ｍｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルーＴＨＦの混合溶媒で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２－８０：２０）で精製し、標記化合物（１．２５ｇ，７９％）を無色固体として得た。
（ｃ）４－｛３－[５－（４－メトキシフェニル）[１，３，４]チアジアゾール－２－イル]プロパノイルアミノ｝－１－メチルピロール－３－カルボン酸　エチルエステル
　実施例５５（ｂ）で得られた化合物（８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）と４－アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸エチル塩酸塩（１０３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルーＴＨＦの混合溶媒で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、次いで酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１６２ｍｇ、定量的）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.36 (1H, brs), 7.84 (2H, d, J=8.6Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4Hz), 7.07(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 4.26(2H, q, J=7.4Hz), 3.87 (2H, q, J=7.0Hz), 3.81(3H, s), 3.51(2H, t, J=7.0Hz), 2.96 (2H, t, J=7.0Hz), 1.42 (3H, t, J=7.4Hz), 1.32(3H, t, J=7.0Hz).
MS m/z: 429 (M + H)+。
（ｄ）４－｛３－[５－（４－メトキシフェニル）[１，３，４]チアジアゾール－２－イル]プロパノイルアミノ｝－１－メチルピロール－３－カルボン酸
　実施例５５（ｃ）で得られた化合物（１６２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍｌ）－ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、１Ｎ－水酸化リチウム水溶液（１．５６ｍｌ）を加えて、７５℃で６．５時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．１３ｍｌ）を加えて、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２－７５：２５）で精製し、標記化合物（９３ｍｇ）を無色固体として得た。得られた化合物をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁して、ドライアイスーアセトン浴で冷却し、１Ｎ－三臭化ホウ素ージクロロメタン溶液（１．６８ｍＬ）を加えて、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルーＴＨＦで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン：メタノール＝９７：３－６０：４０）で精製し、標記化合物（６５ｍｇ，７３％）を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 10.2(1H, brs), 9.47(1H, brs), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.32(1H, d, J=2.4Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 3.93(2H, q, J=7.3Hz), 3.40(2H, t, J=7.3Hz), 2.95(2H, t, J=7.3Hz), 1.33(2H, t, J=7.3Hz).
MS m/z: 385 (M - H)-。
（実施例５６）
４－｛３－[１－（４－ヒドロキシフェニル）－５－イソプロピルピラゾールー４－イル]プロパノイルアミノ｝－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
（ａ）５－イソプロピル－１－（４－メトキシフェニル）ピラゾール－４－カルボン酸エチルエステル
　イソブチリル酢酸エチル（５００ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４１４ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（５５２ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびエタノール（８ｍｌ）を加えて、８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９－１：４）で精製し、標記化合物（６８２ｍｇ，７５％）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.98(1H,s), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(2H, d, J=8.6Hz), 4.30(2H, q, J=7.4Hz), 3.85(3H, s), 3.24(1H, sept, J=7.0Hz), 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 1.31 (6H, d, J=7.0Hz).
MS m/z: 289 (M + H)+。
（ｂ）[５－イソプロピル－１－（４－メトキシフェニル）ピラゾール－４－イル]メタノール
　実施例５６（ａ）で得られた化合物（６８０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ)に溶解し、氷浴下攪拌中、水素化アルミニウムリチウム（９８ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、同温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、次いで酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４９０ｍｇ，８４％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.55(1H,s), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 6.95(2H, d, J=8.6Hz), 4.67(2H, s), 3.84(3H, s), 3.04(1H, sept, J=7.0Hz), 1.56(1H, brs), 1.27 (6H, d, J=7.0Hz).
MS m/z: 247 (M + H)+。
（ｃ）５－イソプロピル－１－（４－メトキシフェニル）ピラゾール－４－カルバルデヒド
　実施例５６（ｂ）で得られた化合物（４９０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（５９０ｍｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４２時間撹拌した。反応混合物に二酸化マンガン（２９５ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加えて、さらに２４時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－２：３）で精製し、標記化合物（４８６ｍｇ，定量的）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.04(1H,s), 8.03(1H,s), 7.27(2H, d, J=9.0Hz), 6.99(2H, d, J=9.0Hz), 3.86(3H, s), 3.16(1H, sept, J=7.0Hz), 1.35 (6H, d, J=7.0Hz)。
（ｄ）３－[５－イソプロピル－１－（４－メトキシフェニル）ピラゾール－４－イル]アクリル酸エチル
　水素化ナトリウム（３７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に懸濁し、氷冷下トリエチルホスホノアセテート（２２０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で３０分間攪拌後、実施例５６（ｃ）で得られた化合物（２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加えた。反応液を徐々に室温まで昇温しながら２．５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－２：３）で精製し、標記化合物（２５６ｍｇ，定量的）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.86(1H,s), 7.85 (1H, d, J=16.1Hz), 7.30(2H, d, J=8.8Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz), 6.23 (1H, d, J=16.1Hz), 4.28(2H, q, J=7.3Hz), 3.89(3H, s), 3.14(1H, sept, J=6.8Hz), 1.36(3H,t, J=7.3Hz), 1.34 (6H, d, J=6.8Hz).
MS m/z: 315 (M + H)+。
（ｅ）３―[５－イソプロピル－１－（４－メトキシフェニル）ピラゾール－４－イル]プロピオン酸エチル
　実施例５６（ｄ）で得られた化合物（２５４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（５０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４－２：３）で精製し、標記化合物（２４３ｍｇ，９５％）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.39(1H,s), 7.24(2H, d, J=9.0Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 4.15(2H, q, J=7.4Hz), 3.83(3H, s), 3.01(1H, sept, J=6.7Hz), 2.89 (2H, t, J=7.4Hz), 2.62 (2H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H,t, J=7.4Hz), 1.34 (6H, d, J=6.7Hz).
MS m/z: 317 (M + H)+。
（ｆ）４－｛３―[５－イソプロピル－１－（４－メトキシフェニル）ピラゾール－４－イル]プロピオン酸
　実施例５６（ｅ）で得られた化合物（１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（２２８μｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液に濃塩酸（９５μｌ）を加えて、反応液を減圧下濃縮し、標記化合物の粗生成物を得た。
（ｇ）４－｛３―[５－イソプロピル－１－（４－メトキシフェニル）ピラゾール－４－イル]プロパノイルアミノ｝－１－エチルピロールカルボン酸エチル
　実施例５６（ｆ）で得られた化合物（０．３８ｍｍｏｌ）、４－アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸エチル塩酸塩（８３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（１３２μｌ，０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｃ）－１と同様に反応を行い、標記化合物（１７２ｍｇ，定量的）を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.32 (1H, brs), 7.43(1H,d, J=2.4Hz), 7.41(1H, s), 7.24 (1H, d< J=9.0Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 3.88 (2H, q, J=7.4Hz), 3.83(3H, s), 3.06-2.96(3H, m), 2.68 (2H, t, J=7.4Hz), 1.42 (3H, t, J=7.4Hz), 1.33(3H,t, J=7.0Hz), 1.24 (6H, d, J=6.7Hz).
MS m/z: 453 (M + H)+。
（ｈ）４－｛３―[５－イソプロピル－１－（４－ヒドロキシフェニル）ピラゾール－４－イル]プロパノイルアミノ｝－１－エチルピロールカルボン酸
　実施例５６（ｇ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）－２および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.77(1H, brs), 9.37(1H, brs), 7.35(1H, s), 7.31(1H, d, J=2.7Hz), 7.27(1H, d, J=2.7Hz), 7.11(2H, d, J=8.2Hz), 6.83(2H, d, J=8.2Hz), 3.90(2H, q, J=7.4Hz), 2.93(1H, sept, J=7.4Hz), 2.82(2H, t, J=7.4Hz), 2.63 (2H, t, J=7.4Hz), 1.29(2H, t, J=7.4Hz), 1.17 (6H, d, J=7.4Hz).
MS m/z: 409 (M - H)-。
（実施例５７）
４－｛３－[４－クロロ－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソチアゾール－５－イル]プロパノイルアミノ｝－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
（ａ）５－（４－メトキシフェニル）－[１，３，４]オキサチアゾール－２－オン
　４－メトキシベンズアミド（３．０ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、クロロスルフェニルクロリド（３．３５ｍｌ，３９．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて、不溶物を濾取し、標記化合物（３．６４ｇ，８８％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.94(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.91(3H, s)。
（ｂ）３－（４－メトキシフェニル）イソチアゾール－５－カルボン酸エチル
　実施例５７（ａ）で得られた化合物（１．８ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）に溶解し、プロピン酸エチル（２．２ｍｌ，２１．５ｍｍｏｌ）を加えて、マイクロウェーブリアクターを用いて１７０℃で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：９８－１：４）で精製し、標記化合物（１．２５ｇ，５５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.03 (1H, s), 7.89(2H, d, J=8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.40 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.85(3H, s), 1.40 (3H, t, J=7.4 Hz).
MS m/z: 264 (M + H)+。
（ｃ）[３－(４－メトキシフェニル)イソチアゾール－５－イル]メタノール
　実施例５７（ｂ）で得られた化合物（１．１ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、５Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（０．８４ｍｌ，１６．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ－塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体（０．５１ｍｌ，５．４２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えて１０分間攪拌後、反応液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４－４：１）で精製し、標記化合物（０．６７ｇ，７２％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.90(2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.05 (2H, s), 3.88(3H, s).
MS m/z: 222 (M + H)+。
（ｄ）[４－クロロ－３－（４－メトキシフェニル)イソチアゾール－５－イル]メタノール
　実施例５７（ｃ）で得られた化合物（３３２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（２２０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４－１：１）で精製し、標記化合物（２１０ｍｇ，５５％）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.82(2H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.98 (2H, s), 3.85(3H, s)。
（ｅ）３－[４－クロロ－３－（４－メトキシフェニル）イソチアゾール－５－イル]プロピオン酸
（ｅ）－１
　実施例５７（ｄ）で得られた化合物（２０６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、三臭化リン（０．０３ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をアセトニトリル（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。この溶液にメタントリカルボン酸トリエチル（０．２６ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：９８－１：３）で精製し、トリエステル化合物（３２０ｍｇ，７２％）を黄色油状物として得た。
（ｅ）－２
　実施例５７（ｅ）－１で得られたトリエステル化合物をエタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、５Ｎ－水酸化ナトリウム（１．２３ｍｌ，６．１３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸（５ｍｌ）を加えて、１２０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ－塩酸を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物の粗生成物を得た。
（ｆ）４－｛３－[４－クロロ－３－(４－メトキシフェニル)イソチアゾールー５－イル]プロパノイルアミノ｝－１－エチルピロール－３－カルボン酸アリル
　実施例５７（ｅ）で得られた化合物（１９５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、４－アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸アリル（１５１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ，０．７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｃ）－１と同様に反応を行い、標記化合物（１７１ｍｇ、５５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.32 (1H, brs), 7.86(2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.08-5.96 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J=18, 1.5 Hz), 5.29 (1H, dd, J=10, 1.5 Hz), 4.75 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.94(2H, q, J=7.3 Hz), 3.89 (3H, s), 3.38 (2H, t. J=7.3 Hz), 2.83 (2H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.3 Hz)。
（ｇ）４－{３－[４－クロロ－３－（ヒドロキシフェニル）イソチアゾール－５－イル]プロパノイルアミノ}－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例５７（ｆ）で得られた化合物（１７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０６０ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール＝８５：１５）で精製し、カルボン酸化合物（１５５ｍｇ，定量的）を黄色アモルファス状固体として得た。得られたカルボン酸化合物をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、ドライアイス－アセトン浴で冷却し、１Ｎ－ボロントリブロミド（１．８ｍｌ）を加えて、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルおよびＴＨＦで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール＝４：１）で、次いで分取用薄相クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９２：８）で精製し、標記化合物（５０ｍｇ，３３％）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.49(1H, brs), 7.64(2H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.86(2H, d, J=8.6 Hz), 3.90(2H, q, J=7.0Hz), 3.20(2H, t, J=7.0 Hz), 2.81(2H, t, J=7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz).
MS m/z: 418 (M - H)-。
（実施例５８）
４－｛３－[４－エチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソチアゾール－５－イル]プロパノイルアミノ｝－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
（ａ）[４－ブロモ－３－（４－メトキシフェニル）イソチアゾール－５－イル]メタノール
　実施例５７（ｃ）で得られた化合物（４１０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３６３ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４－２：３）で精製し、標記化合物（１９０ｍｇ，３４％）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.78(2H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.96 (2H, s), 3.85(3H, s), 2.19 (1H, brs)。
（ｂ）２－[４－ブロモ－３－（４－メトキシフェニル）イソチアゾール－５－イル]エタントリカルボン酸トリエチル
　実施例５８（ａ）で得られた化合物（１９０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（０．０５５ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１滴）を加えて、１２０℃で１０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、メタントリカルボン酸トリエチル（０．１７ｍｌ，０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化ナトリウム（９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置（バイオタージ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９－２：３）で精製し、標記化合物（３２４ｍｇ、定量的）を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.78(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.31 (6H, q, J=7.3 Hz), 3.89(3H, s), 1.29 (9H, t, J=7.3 Hz).
MS m/z: 514 (M + H)+。
（ｃ）１－エチル－４－｛３－[４－エチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソチアゾール－５－イル]プロパノイルアミノ｝ピロール－３－カルボン酸
　実施例５８（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例５７（ｅ）－２と同様に反応を行ってカルボン酸化合物を無色固体として得た。得られたカルボン酸化合物を用いて、実施例２５（ｃ）および２５（ｄ）と同様に反応を行った。得られたアミド化合物を用いて実施例１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2 (1H, brs), 9.67 (1H, brs), 9.36(1H, brs), 7.36(2H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.82(2H, d, J=8.6 Hz), 3.90(2H, q, J=7.4Hz), 3.16(2H, t, J=7.0 Hz), 2.76(2H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (2H, q, J=7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz).
MS m/z: 412 (M - H)-。
（実施例５９）
４－｛３－[４－アセチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
（ａ）４－アセチル－３－テトラヒドロピラニルオキシメチル－５－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
　２－プロピ－２－イルオキシテトラヒドロピラン（５．４８ｇ，３９．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．６４Ｍ－ヘキサン溶液，１７．７０ｍＬ）を滴下し１時間攪拌した。反応液にＮ－アセチルモルホリン（６．０６ｇ，４６．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、０℃まで昇温し、１．５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質としてアセチル化合物（２．４３ｇ，収率３４％）を得た。
　得られたアセチル化合物（２．４０ｇ，１３．１７ｍｍｏｌ）と４－ベンジルオキシベンズアルデヒドオキシム（２．９９ｇ，１３．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、０℃で１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５．７ｍＬ，２１．０７ｍｍｏｌ））を加え、室温まで昇温し１８時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで２回抽出した後、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質として標記化合物（２．７０ｇ，収率５０％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.33(5H, m), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 5.12(2H, s), 5.04(1H, d, J=14.2Hz), 4.88(1H, d, J=14.2Hz), 4.83(1H, t, J=3.4Hz), 3.89(1H, m), 3.57(1H, m), 2.17(3H, s), 1.88-1.55(6H, m)。
（ｂ）４－アセチル－３－ブロモメチル－５－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
　実施例５９（ａ）で得られた化合物（２．６２ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、０℃で１０％塩酸－メタノール溶液（１ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液を濃縮し、黄褐色固体としてアルコール化合物（２．０８ｇ，収率１００％）を得た。
　得られたアルコール化合物（２．０８ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、室温で四臭化炭素（３．２０ｇ，９．６５ｍｍｏｌ））とトリフェニルホスフィン（２．３６ｇ，９．０１ｍｍｏｌ））を加え１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して淡黄色油状物質として標記化合物（２．４８ｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.46-7.34(5H, m), 7.45(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 5.13(2H, s), 4.74(2H, s), 2.16(3H, s)。
（ｃ）３－[４－アセチル－５－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロピオン酸
　実施例５９（ｂ）で得られた化合物（２．４８ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４０ｍＬ）にメタントリカルボン酸トリエチル（１．６４ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１５ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。セライト濾過した後濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてトリエステル化合物（２．９１ｇ，収率８７％）を得た。
　得られたトリエステル化合物（１．５０ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍL）に１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍL，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸（１０ｍL）を加え１１０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、あわせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、黄色アメ状物質として標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.47-7.33(7H, m), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 5.12(2H, s), 3.38(2H, t, J=7.4Hz), 2.90(2H, t, J=7.4Hz), 2.11(3H, s)。
（ｄ）４－｛３－[４－アセチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例５９（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および２２（ｆ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.92(1H, s), 9.38(1H, s), 7.37(2H, d, J=9.0Hz), 7.31(2H, s), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 3.91(2H, q, J=7.4Hz), 3.32(2H, t, J=7.3Hz), 2.88(2H, t, J=7.2Hz), 2.16(3H, s), 1.30(3H, t, J=7.4Hz)
MS m/z: 412 (M + H) +。
（実施例６０）
４－｛３－[４－シアノ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
（ａ）３－テトラヒドロピラニルオキシメチル－５－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール－４－カルボン酸　メチルエステル
　２－プロピ－２－イルオキシテトラヒドロピラン（４．００ｇ，２８．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．６４Ｍ－ヘキサン溶液，１１．９ｍＬ）を滴下し１時間攪拌した。反応液にクロロギ酸メチル（２．９７ｇ，３１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、０℃まで昇温し１．５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質としてメチルエステル化合物（４．６６ｇ，収率９０％）を得た。
　得られたメチルエステル化合物（４．６５ｇ，２３．４６ｍｍｏｌ）と４－メトキシベンズアルデヒドオキシム（３．５５ｇ，２３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に、０℃で１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５２．４ｍＬ，７０．３８ｍｍｏｌ））を加え、室温まで昇温し１９時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで２回抽出して、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質として標記化合物（６．６０ｇ，収率８１％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.62(2H, d, J=9.0Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 5.10(1H, d, J=13.7Hz), 4.97(1H, d, J=13.7Hz), 4.86(1H, t, J=3.5Hz), 3.92(1H, m), 3.87(3H, s), 3.82(3H, s), 3.59(1H, m), 1.88-1.55(6H, m)。
（ｂ）４－シアノ－３－テトラヒドロピラニルオキシメチル－５－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
　実施例６０（ａ）で得られた化合物（６．６０ｇ，１９．００ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍL）とＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、５Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（７．６ｍL，３８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。クエン酸水溶液で反応液を弱酸性（ｐＨ＝５－６）にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し黄色アメ状物質としてカルボン酸化合物を得た。得られたカルボン酸化合物のＤＭＦ溶液（７０ｍL）に塩化アンモニウム（４．０７ｇ，７６．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ（４．３７ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．４９ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍL，７６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶媒で２回抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色固体としてアミド化合物（３．２９ｇ，２工程収率５２％）を得た。
　得られたアミド化合物（３．２９ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍL）に、０℃でトリエチルアミン（３．４５ｍL，１４．８５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（２．０８ｍL，１４．８５ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質として標記化合物（２．２８ｇ，収率１００％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.03(2H, d, J=8.8Hz), 4.97(1H, d, J=14.6Hz), 4.85(1H, t, J=3.2Hz), 4.81(1H, d, J=14.6Hz), 3.89(1H, m), 3.88(3H, s), 3.61(1H, m), 1.90(1H, m), 1.79(2H, m), 1.65(1H, m), 1.62-1.55(2H, m)。
（ｃ）４－シアノ－３－ブロモメチル－５－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
　実施例６０（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例５９（ｂ）と同様に反応を行い、無色油状物質として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.04(2H, d, J=9.0Hz), 4.60(2H, s), 3.89(3H, s)。
（ｄ）３－[４－シアノ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロピオン酸
　実施例６０（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例５９（ｃ）と同様に反応を行い、黄褐色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.8Hz), 3.87(3H, s), 3.32(2H, t, J=7.4Hz), 2.95(2H, t, J=7.4Hz)。
（ｅ）４－｛３－[４－シアノ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例６０（ｄ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 10.2(1H, s), 9.40(1H, s), 7.70(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 3.90(2H, q, J=7.3Hz), 3.29(2H, t, J=7.1Hz), 2.98(2H, t, J=7.1Hz), 1.29(3H, t, J=7.3Hz).
MS m/z: 395 (M + H) +。
（実施例６１）
４－｛３－［３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル］プロパノイル｝アミノ－１－プロピルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　プロピルアミンを用いて実施例１２（ａ）および１２（ｂ）と同様の反応を行った。得られた化合物、および、実施例３３（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例（４７）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.3(1H, brs), 9.88(1H, s), 9.40(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 7.28(1H, d, J=2.4Hz), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.71(1H, s), 3.84(2H, t, J=7.0Hz), 3.06(2H, t, J=7.4Hz), 2.83(2H, t, J=7.4Hz), 1.71-1.64(2H, m), 0.79(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 384 (M + H)+。
（実施例６２）
４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（ａ）３－[３－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２－フルオロプロピオン酸
　実施例４１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例７（ｂ）および２２（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.47(2H, d, J=7.4Hz), 7.40(2H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 7.35(1H, d, J=7.4Hz), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(1H, s), 5.43-5.31(1H, m), 5.17(2H, s), 3.51-3.31(2H, m)。
（ｂ）４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例６２（ａ）で得られた化合物と実施例２２（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例１（ｃ）および１（ｄ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 10.1(1H, brs), 9.91(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 7.40(1H, d, J=2.3Hz), 7.37(1H, d, J=2.3Hz), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.81(1H, s), 5.68-5.54(1H, m), 3.95(2H, q, J=7.1Hz), 3.60-3.40(2H, m), 1.32(3H, t, J=7.1Hz).
MS m/z: 388 (M + H)+。
（実施例６３）
４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
（ａ）３－[３－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロピオン酸
　実施例４１（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例４１（ｂ）－２および４０（ｂ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.80(2H, d, J=8.6Hz), 7.48(2H, d, J=7.0Hz), 7.42-7.39(2H, m), 7.36(1H, d, J=7.1Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 6.80(1H, s), 5.18(2H, s), 3.49(2H, t, J=16.4Hz)。
（ｂ）４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例６３（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例４０（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.6(1H, brs), 10.4(1H, s), 9.93(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 7.43(1H, d, J=2.4Hz), 7.41(1H, d, J=2.4Hz), 6.92(1H, s), 6.87(2H, d, J=8.6Hz), 3.97(2H, q, J=7.3Hz), 3.93(2H, t, J=18.0Hz), 1.32(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 406 (M + H)+。
（実施例６４）
４－｛３－[５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
（ａ）３－[５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロピオン酸
　４－ベンジルオキシアセトフェノンを用いて実施例３２（ａ）および３２（ｂ）と同様に反応を行い、ブロモメチルイソキサゾールを得た。得られた化合物を用いて、実施例３９（ａ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.71(2H, d, J=9.0Hz), 7.46-7.34(5H, m), 7.05(2H, d, J=9.0Hz), 5.13(1H, s), 3.59(2H, t, J=15.6Hz)。
（ｂ）４－｛３－[５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例６４（ａ）で得られた化合物を用いて、実施例４０（ｃ）と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.2(1H, brs), 7.69(2H, d, J=8.6Hz), 7.34(1H, brs), 7.27(1H, brs), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 6.77(1H, s), 3.93(2H, q, J=5.5Hz), 3.69(2H, t, J=17.6Hz), 1.32(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 406 (M + H) +。
　
（実施例６５）
４－｛３－[４－ジフルオロメチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
（ａ）３－テトラヒドロピラニルオキシメチル－５－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール－４－カルボアルデヒド
　実施例６０（ａ）で得られた化合物（６．０５ｇ，１７．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９０ｍＬ）に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．６６ｇ，１７．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて１５分間攪拌した。反応液に０℃で水（０．６６ｍL）、３Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（０．６６ｍL）、および、水（１．９８ｍｌ）を順次加え、３０分間攪拌した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、無色油状物質としてアルコール化合物（４．０４ｇ，収率７３％）を得た。
　得られたアルコール化合物（１．００ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、０℃で１,１,１－トリス（アセチルオキシ）－１,１－ジヒドロ－１,２－ベンズヨードオキソール－３－(１Ｈ)－オン（Dess-Martin試薬；１．６４ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を加え室温まで昇温して４時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物質として標記化合物（０．８４ｇ，８５％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.1(1H, s), 7.70(2H, d, J=9.0Hz), 7.04(2H, d, J=9.0Hz), 5.14(1H, d, J=14.5Hz), 4.98(1H, d, J=14.4Hz), 4.86(1H, t, J=3.1Hz), 3.93-3.87(1H, m), 3.88(3H, s), 3.62-3.57(1H, m), 1.90-1.57(8H, m)。
（ｂ）４－ジフルオロメチル－３－テトラヒドロピラニルオキシメチル－５－（４－ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
　実施例６５（ａ）で得られた化合物（８４０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でビス(メトキシエチル)アミノサルファー　トリフルオライド（Deoxofluor；９７６μＬ，５．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、黄色油状物質として標記化合物（７０１．３ｍｇ，７８％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.68(2H, d, J=8.7Hz), 7.01(2H, d, J=8.7Hz), 6.87(1H, t, J=54.2Hz), 4.96(1H, d, J=13.7Hz), 4.80(1H, d, J=13.7Hz), 4.80(1H, t, J=3.1Hz), 3.91-3.85(1H, m), 3.87(3H, s), 3.62-3.57(1H, m), 1.88-1.55(8H, m)。
（ｃ）３－[４－ジフルオロメチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロピオン酸
　実施例６５（ｂ）で得られた化合物を用いて、実施例５９（ｂ）および５９（ｃ）と同様に反応を行い、無色粉末としてカルボン酸を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.61(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(2H, d, J=9.0Hz), 6.67(1H, t, J=54.0Hz), 3.87(3H, s), 3.29(2H, t, J=7.4Hz), 2.90(2H, t, J=7.4Hz)。
（ｄ）４－｛３－[４－ジフルオロメチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例６５（ｃ）で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｅ）および２２（ｆ）と同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.96(1H, s), 9.38(1H, brs), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(2H, brs), 7.22(1H, t, J=53.2Hz), 3.91(2H, q, J=7.3Hz), 3.25(2H, t, J=7.0Hz), 2.86(2H, t, J=7.0Hz), 1.30(3H, t, J=7.2Hz).
MS m/z: 420 (M + H) +。
（実施例６６）
４－｛３－[４－エチル－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
（ａ）５－ベンジルオキシピリジン－２－カルボアルデヒド
　５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン（１０．２０ｇ，９１．６０ｍｍｏｌ）をアセトン（１６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム（４．２０ｇ，１００．７６ｍｍｏｌ）とベンジルブロマイド（１１．９７ｍＬ，１００．７６ｍｍｏｌ）を加えて８５℃で８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレンおよび水で分液して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ベンジル化合物（１４．８０ｇ，収率８１％）を黄色油状物質として得た。
　得られたベンジル化合物（１４．８０ｇ，７４．２８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で３－クロロ過安息香酸（１９．２３ｇ，１１１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加えてさらに室温で２０分間攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）で精製した。得られた酸化化合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物（４２ｍＬ，２９７．１２ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応液にメタノール（１００ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、濃縮した。残渣を塩化メチレンと５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）で精製し、アルコール化合物（１０．８０ｇ，収率２工程６８％）を薄茶色固体として得た。
　得られたアルコール化合物（４．８６ｇ，２２．５８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（２４ｇ）を加えて室温で２３時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．８３ｇ，収率８０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=10.0(1H, s), 8.52(1H, d, J=2.7Hz), 7.97(1H, d, J=8.6Hz), 7.46-7.36(6H, m), 5.22(2H, s)。
（ｂ）４－｛３－[４－エチル－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
　実施例６６(ａ)で得られた化合物を用いて、実施例２２（ｂ）－２および２２（ｃ）と同様に反応を行い、ブロモ化合物を得た。得られたブロモ化合物を用いて、実施例３９と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=8.23(1H, d, J=2.7Hz), 7.70(1H, d, J=8.6Hz), 7.36(1H, d, J=2.3Hz), 7.27(1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 7.19(1H, d, J=2.3Hz), 3.95(2H, q, J=7.4Hz), 3.78(2H, t, J=16.2Hz), 2.75(2H, q, J=7.6Hz), 2.76(3H, t, J=7.6Hz), 1.02(3H, t, J=7.4Hz).
MS m/z: 435 (M + H)+。
（実施例６７）
　カリウム塩の製造
　カルボン酸のメタノール溶液に、カリウムｔ－ブトキシドを１当量加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、アセトニトリルで洗浄してカリウム塩を固体として得た。
（１）４－{３－[（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.6(1H, brs), 8.14(1H, s), 7.81(1H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, brs), 6.95(1H, d, J=2.4Hz), 6.71(1H, d, J=2.5Hz), 3.50(3H, s), 3.20(2H, t, J=7.1Hz), 2.86(2H, t, J=7.1Hz)。
（２）４－{３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例１２の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, brs), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 6.97(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 6.92(1H, s), 3.77(2H, q, J=7.2Hz), 3.20(2H, t, J=7.0Hz), 2.84(2H, t, J=7.0Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz)。
（３）４－{３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例１３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 10.9(1H, brs), 7.67(2H, d, J=8.6Hz), 7.54(1H, s), 7.04(1H, d, J=2.7Hz), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.74(1H, d, J=2.7Hz), 3.80(2H, q, J=7.2Hz), 3.13(2H, t, J=7.4Hz), 2.60(2H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, t, J=7.2Hz)。
（４）４－{３－[（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－（３，５－ジフルオロベンジル）ピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例１５の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 8.22(1H, s), 7.88(1H, d, J=9.0Hz), 7.32(1H, brs), 7.13(1H, t, J=2.5Hz), 7.06(1H, s), 6.88(3H, m), 5.01(2H, s), 3.21(2H, t, J=6.9Hz), 2.87(2H, t, J=6.9Hz)。
（５）４－{３－[４－クロロ－２－（４－ヒドロキシ－２，５－ジフルオロフェノール）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例２０の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.0(1H, brs), 7.14(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=2.8Hz), 6.52(2H, d, J=12.5Hz), 3.84(2H, q, J=7.3Hz), 3.09(2H, t, J=7.4Hz), 2.66(2H, t, J=7.4Hz), 1.29(3H, t, J=7.2Hz)。
（６）４－{３－[４－クロロ－２－（２、４－ジヒドロキシフェノール）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例２１の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.79(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, brs), 6.86(1H, brs), 6.48(1H, brs), 6.23(1H, d, J=8.6Hz), 3.82(2H, q, J=7.2Hz), 3.04(2H, t, J=7.4Hz), 2.61(2H, t, J=7.4Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz)。
（７）４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例２２の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=7.69(2H, d, J=8.0Hz), 7.60(1H, s), 7.12(1H, s), 6.87(2H, d, J=8.0Hz), 6.78(1H, brs), 5.37-5.25(1H, m), 3.82(2H, q, J=7.3Hz), 3.59-3.39(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.3Hz)。
（８）（－）－４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例２３（ａ）の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 実施例６４（７）の化合物と同一。
（９）（＋）－４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例２３（ｂ）の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):実施例６４（７）の化合物と同一。
（１０）４－｛３－［３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－エチルイソキサゾール－５－イル］プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例２５の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=7.50(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(1H, br.s), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, br.s), 3.80(2H, q, J=7.3Hz), 2.92(2H, t, J=7.3Hz), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 2.56(2H, q, J=7.3Hz), 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.14(3H, t, J=7.3Hz)。
（１１）４－｛３－［３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－シクロプロピルイソキサゾール－５―イル］プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例３１の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=7.66 (2H, d, J=9.0Hz), 7.03(1H, br.s), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 6.75(1H, br.s), 3.79(2H, q, J=7.4Hz), 2.99(2H, t, J=7.4Hz), 2.70(2H, t, J=7.4Hz), 1.73(1H, m), 1.27(3H, t, J=7.4Hz), 0.93(2H, m), 0.35(2H, m)。
（１２）４－｛３－［３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－エチルイソキサゾール－５―イル］－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例３２の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 12.31(1H, br.s), 11.25(1H, br.s), 7.50(2H, d, J=9.0Hz), 7.13(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 6.81(1H, d, J=2.4Hz), 5.36(1H, ddd, J=3.1, 9.0 and 48.9Hz), 3.84(2H, q, J=7.4Hz), 3.35(1H, ddd, J=3.1, 16.0 and 34.4Hz), 3.15(1H, ddd, J=9.0, 16.0 and 19.2Hz),  2.57(2H, q, J=7.4Hz), 1.29(3H, t, J=7.4Hz), 1.10(3H, t, J=7.4Hz)。
（１３）４－｛３－[４－クロロ－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例３３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8 (1H, brs), 7.61(2H, d, J=8.2 Hz), 6.99 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.71 (1H, s), 3.77(2H, q, J=7.4Hz), 3.10(2H, t, J=7.4 Hz), 2.69(2H, t, J=7.4 Hz), 1.25(3H, t, J=7.4Hz)。
（１４）４－｛３－［３－（４－メトキシフェニル）－４－クロロイソキサゾール－５―イル］プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例３４の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=11.97(1H, br.s), 11.53(1H, br.s),  7.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(1H, d, J=2.7Hz), 7.00(2H, d, J=8.8Hz), 6.81(1H, d, J=2.7Hz), 3.81(2H, q, J=7.3Hz), 2.96(2H, t, J=7.3Hz),  2.72(2H, t, J=7.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.3Hz)。
（１５）４－｛３－[４－エチル－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例３５の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9 (1H, brs), 7.38(2H, d, J=8.2 Hz), 6.98 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.67 (1H, s), 3.76(2H, q, J=7.4Hz), 3.02(2H, t, J=7.4 Hz), 2.59(2H, t, J=7.4 Hz), 2.50-2.46 (2H, m), 1.24(3H, t, J=7.4Hz), 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz)。
（１６）４－｛３－［３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－エチルイソキサゾール－５－イル］プロパノイル｝アミノ－１－メチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例３６の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=11.68(1H, br.s), 11.16(1H, br.s),  7.50(2H, d, J=9.0Hz), 6.97(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 6.68(1H, d, J=2.4Hz), 3.51(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.3Hz), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 2.55(2H, q, J=7.4Hz), 1.13(3H, t, J=7.4Hz)。
（１７）４－[３－｛（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルイソキサゾール－５－イル｝プロパノイル]アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例３８の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8 (1H, brs), 7.41(2H, d, J=8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.69(1H, d, J=2.4 Hz), 3.77(2H, q, J=7.4Hz), 3.01(2H, t, J=7.4 Hz), 2.58(2H, t, J=7.4 Hz), 2.01(3H, s), 1.25 (3H, t, J=7.4 Hz)。
（１８）４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例３９の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=13.33(1H, br.s), 10.46(1H, br.s), 7.72(2H, d, J=8.6Hz), 7.66(1H ,s), 7.09(1H, d, J=2.4Hz), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 6.78(1H, d, J=2.4Hz), 3.83(2H, q, J=7.0Hz), 3.79(2H, t, J=16.8Hz), 1.29(3H, t, J=7.0Hz)。
（１９）４－｛３－［４－エチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル］－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例４０の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.3(1H, brs), 7.54(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, brs), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 6.83(1H, brs), 3.85(2H, q, J=7.2Hz), 3.62(2H, t, J=18.2Hz), 2.60(2H, q, J=7.2Hz), 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.11 (3H, t, J=7.2Hz)。
（２０）４－｛３－[４－エチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例４１の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=13.4(1H, brs), 10.2(1H, brs), 7.47(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, d, J=2.3Hz), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 6.81(1H, d, J=2.3Hz), 3.85(2H, q, J=7.4Hz), 3.78(2H, t, J=17.0Hz), 2.55(2H, q, J=7.4Hz), 1.29(3H, t, J=7.4Hz), 0.95(3H, t, J=7.4Hz)。
（２１）４－｛３－[４－クロロ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例４２の化合物のカリウム塩）
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=13.4(1H, brs), 10.5(1H, brs), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 7.11(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H, d, J=2.4Hz), 3.88(2H, t, J=17.4Hz), 3.85(2H, q, J=7.3Hz), 1.29(3H, t, J=7.3Hz)。
（２２）４－｛３－[４－クロロ－３－（４－ヒドロキシ－２－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例４３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.6(1H, brs), 7.32(1H, t, J=8.8Hz), 7.05(1H, d, J=2.0Hz), 6.80-6.75(3H, m), 3.81(2H, q, J=7.3Hz), 3.14(2H, t, J=7.4Hz), 2.72(2H, t, J=7.4Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz)。
（２３）４－［３－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル｝プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例４４の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.6Hz), 6.73(1H, d, J=2.3Hz), 6.70(1H, s), 3.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.05(2H, t, J=7.4Hz), 2.68(2H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, t, J=7.4Hz)。
（２４）４－｛３－[４－エチル－３－（４－ヒドロキシ－２－フルオロフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例４５の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 7.19(1H, t, J=8.8Hz), 7.04(1H, s), 6.76(1H, s), 6.68(2H, d, J=8.6Hz), 3.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.06(2H, t, J=7.4Hz), 2.62(2H, t, J=7.4Hz), 2.33(2H, q, J=7.6Hz), 1.27(3H, t, J=7.4Hz), 0.90(3H, t, J=7.6Hz)。
（２５）４－｛３－[４－クロロ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例４６の化合物のカリウム塩）
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 11.2(1H, brs), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 7.12(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, d, J=2.4Hz), 5.46(1H, ddd, 3.6, 8.6 and 48.3Hz), 3.83(2H, q, J=7.4Hz), 3.56(1H, ddd, J=3.6, 15.9 and 30.3Hz), 3.43(1H, ddd, 8.6, 15.9 and 20.5Hz), 1.29(3H, t, J=7.4Hz)。
（２６）４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－ブチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例４７の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, brs), 7.62(2H, d, J=8.2Hz), 6.98(1H, d, J=2.3Hz), 6.85(2H, d, J=8.2Hz), 6.69(1H, s), 6.68(1H, d, J=2.3Hz), 3.74(2H, t, J=6.9Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 1.64-1.57(2H, m), 1.22-1.17(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.4Hz)。
（２７）４－｛３－[４－トリフルオロメチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例５３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.6(1H, brs), 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(1H, d, J=2.4Hz), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, d, J=2.4Hz), 3.81(2H, q, J=7.3Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 1.28(3H, t, J=7.3Hz)。
（２８）４－｛３－[４－アセチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例５９の化合物のカリウム塩）
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, s), 7.32(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, d, J=2.5Hz), 6.84(2H, d, J=8.3Hz), 6.70(1H, d, J=2.5Hz), 3.78(2H, q, J=7.1Hz), 3.31(2H, t, J=7.6Hz), 2.71(2H, t, J=7.6Hz), 2.16(3H, s), 1.26(3H, t, J=7.1Hz)。
（２９）４－｛３－[４－シアノ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例６０の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 11.0(1H, brs), 7.70(2H, d, J=9.0Hz), 7.01(1H, d, J=2.4Hz), 6.98(2H, d, J=9.0Hz), 6.75(1H, d, J=2.4Hz), 3.79(2H, q, J=7.3Hz), 3.29(2H, t, J=7.2Hz), 3.29(2H, t, J=7.2Hz), 3.29(3H, t, J=7.2Hz)。
（３０）４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－プロピルピロール－３－カルボン　カリウム塩（実施例６１の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, brs), 7.61(2H, d, J=8.6Hz), 6.99(1H, d, J=2.3Hz), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 6.69(2H, s), 3.71(2H, t, J=6.9Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 1.69-1.60(2H, m), 0.79(3H, t, J=7.4Hz)。
（３１）４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例６２の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.5(1H, brs), 7.63(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.6Hz), 6.81(1H, s), 6.77(1H, s), 5.50-5.35(1H, m), 3.82(2H, q, J=7.2Hz), 3.55-3.34(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.2Hz)。
（３２）４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例６３の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=13.5(1H, brs), 7.67(2H, d, J=7.9Hz), 7.10(1H, s), 6.89(1H, s), 6.88(1H, s), 6.87(2H, d, J=7.9Hz), 6.79(1H, s), 3.84(2H, q, J=7.4Hz), 3.82(2H, t, J=13.3Hz), 1.29(3H, t, J=7.4Hz)。
（３３）４－｛３－[５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例６４の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=13.4(1H, brs), 7.56(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, d, J=2.7Hz), 6.80(1H, d, J=2.7Hz), 6.71(2H, d, J=8.6Hz), 3.84(2H, q, J=7.5Hz), 3.58(2H, t, J=17.6Hz), 1.29(3H, t, J=7.5Hz)。
（３４）４－｛３－[４－ジフルオロメチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例６５の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.8(1H, brs), 10.7(1H, brs), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.22(1H, t, J=53.4Hz), 7.02(1H, d, J=2.3Hz), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 6.75(1H, d, J=2.3Hz), 3.80(2H, q, J=7.1Hz), 3.25(2H, t, J=7.2Hz), 2.71(2H, t, J=7.4Hz), 1.27(3H, t, J=7.2Hz)。
（３５）４－｛３－[４－エチル－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸　カリウム塩（実施例６６の化合物のカリウム塩）
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ(ppm)=8.07(1H, s), 7.52(1H, d, J=8.6Hz), 7.30(1H, d, J=2.3Hz), 7.09(1H, d, J=2.3Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 3.93(2H, q, J=7.5Hz), 3.75(2H, t, J=16.4Hz), 2.72(2H, q, J=7.5Hz), 1.40(3H, t, J=7.5Hz), 0.98(3H, t, J=7.5Hz)。
　
（試験例１）脂肪細胞脂肪分解試験（Adipocyte lipolysis assay）
　試験化合物による中性脂肪の分解抑制活性または分解促進活性は、細胞系アッセイである脂肪細胞脂肪分解試験により測定できる。脂肪細胞ではIsoproterenolなどでベータアドレナリン受容体刺激を行なうと細胞内に蓄積した中性脂肪を脂肪酸とグリセロールとに分解するlipolysis作用が亢進し、細胞外に放出される脂肪酸量やグリセロール量が上昇する。脂肪細胞に脂肪分解を抑制する試験化合物を添加すると、Isoproterenol刺激によるlipolysis亢進作用が減弱し、培地中の脂肪酸濃度あるいはグリセロール濃度が低下する。従って試験化合物の脂肪分解抑制活性は培養上清中の脂肪酸濃度あるいはグリセロール濃度の低下率として測定できる。同様に脂肪分解促進活性は培地中脂肪酸濃度あるいはグリセロール濃度の増加率として測定できる。
［１］使用物質
（１）96well播種ヒト皮下脂肪細胞（大日本住友製薬：F-SA-1096）
（２）Adipocyte Maintenance Medium (大日本住友製薬：AM-1)
（３）Lipolysis assay buffer [137 mM NaCl, 5 mM KCl, 4.2 mM NaHCO3, 1.3 mM CaCl2, 0.5 mM KH2PO4, 0.5 mM MgCl2, 0.5 mM MgSO4, 5 mM Glucose, 20 mM Hepes(pH 7.4), 1% BSA, 1μM Isoproterenol]
（４）NEFA-Cテストワコー (和光純薬工業)
［２］スクリーニング材料の調整
　あらかじめ37℃に温めておいた1mLのLipolysis assay bufferに100mM, 10mM, 1mM, 0.1mM, 0.01mMまたは0mMになるようにDMSOで調整した試験化合物を1μLずつ加えた。このとき実際のbuffer中の試験化合物の濃度は上記の1/1000である。
　上記皮下脂肪細胞を各well 200μLのAdipocyte Maintenance Mediumで７日間培養した。この間３日おきに培地交換を行なった。培地交換は各well 100μLの培地を廃棄し、100μLの新しいAdipocyte Maintenance Mediumを添加することにより行なった。その後、脂肪細胞をLipolyisis assay bufferで洗浄した。続いて、上記試験化合物を含有したLipolysis assay bufferを各well 50μL添加し、その後５時間インキュベートした。各試験化合物濃度での測定値は、一つの濃度につき96wellプレートの5wellを用いた。脂肪分解抑制活性を持つ化合物のポジティブコントロールとして過去の報告［Green A et.al., J. Biol. Chem., 1992, 267(5), 3223-9］を参考にNicotinic Acidを用いた。
［３］測定手順
　各wellから40μLの培養上清を抜き取り上清中の脂肪酸濃度を測定した。脂肪酸濃度の測定は上記NEFA-Cテストワコーを用いて次の通り行なった。各wellから抜き取った40μLの培養上清にキットに含まれるA液80μLを添加し37℃で10分間インキュベートした。その後B液160μLを添加しさらに37℃で10分間インキュベートして、波長550nMにおける吸光度を測定した。同時にキットに含まれる標準脂肪酸溶液を希釈して容量40μLの希釈系列を作成し、上記と同様の操作によりA液およびB液を添加後、吸光度を測定してキットの説明書に従い検量線を作成した。求めた検量線を基に培養上清中の脂肪酸濃度を算出した。脂肪酸濃度の低下率は、最終濃度100μMのNicotinic Acid添加時の低下率を100%として、次式により算出した。
　脂肪酸濃度低下率(％)＝
［（試験化合物添加群の脂肪酸濃度－Nicotinic Acid添加群の脂肪酸濃度）／（Control群の脂肪酸濃度－Nicotinic Acid添加群の脂肪酸濃度）］×100
　上記脂肪酸濃度低下率を次式で表される4パラメータロジステックモデル（XLfit 4.1：CTCラボラトリーシステム社参照）を用いてフィッティングを行い、得られたフィッティング式を基に50％の脂肪酸濃度低下率を与える試験化合物濃度としてIC50値を算出した。
　Y ＝ ((A-D)/(1+(x/c)^B))+D
［４］結果
　実施例化合物の試験結果を表１に示す。
［表１］
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
実施例番号　　　　　IC50（nM）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
１　　　　　　　　　1100
２　　　　　　　　　 535
３　　　　　　　　　　 7
４　　　　　　　　　 232
５　　　　　　　　　 663
６　　　　　　　　　　24
７　　　　　　　　　1500
８　　　　　　　　　　76
９　　　　　　　　　 125
１０　　　　　　　　 151
１１　　　　　　　　　88
１２　　　　　　　　　29
１３　　　　　　　　　40
１４　　　　　　　　 255
１５　　　　　　　　　 2
１６　　　　　　　　　29
１７　　　　　　　　　49
１８　　　　　　　　　 9
１９　　　　　　　　　93
２０　　　　　　　　　30
２１　　　　　　　　　41
２２　　　　　　　　　29
２３ａ　　　　　　　　15
２３ｂ　　　　　　　 103
２４　　　　　　　　　20
２５　　　　　　　　　31
２６　　　　　　　　　10
２７　　　　　　　　　36
２８　　　　　　　　　19
２９　　　　　　　　　42
３０　　　　　　　　　42
３１　　　　　　　　　50
３２　　　　　　　　　41
３３　　　　　　　　　 7
３４　　　　　　　　　20
３５　　　　　　　　　 8
３６　　　　　　　　　12
３７　　　　　　　　　13
３８　　　　　　　　　 4
３９　　　　　　　　　40
４０　　　　　　　　　 9
４１　　　　　　　　　 9
４２　　　　　　　　　13
４３　　　　　　　　　 7
４４　　　　　　　　　 8
４５　　　　　　　　　 9
４６　　　　　　　　　 9
４７　　　　　　　　　 8
４８　　　　　　　　1000
４９　　　　　　　　 135
５０　　　　　　　　 823
５１　　　　　　　　 264
５２　　　　　　　　 771
５３　　　　　　　　 138
５４　　　　　　　　 228
５５　　　　　　　　　10
５６　　　　　　　　 101
５７　　　　　　　　 161
５８　　　　　　　　　72
５９　　　　　　　　　 5
６０　　　　　　　　　 9
６１　　　　　　　　　22
６２　　　　　　　　　28
６３　　　　　　　　　13
６４　　　　　　　　　29
６５　　　　　　　　　18
６６　　　　　　　　　10
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　本発明の化合物は、優れた脂肪分解抑制活性を示し、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病等の治療もしくは予防のための医薬として有用である。
（製剤例１）
　実施例の化合物（10mg）、コロイド性二酸化ケイ素（0.2mg）、ステアリン酸マグネシウム（5mg）、微結晶性セルロ－ス（175mg）、デンプン（10mg）、および、ラクト－ス（98.8mg）を用いて、周知の方法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。
　本発明の一般式（I）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、脂肪分解抑制活性、血中脂質レベルの制御作用（例えば、NEFAもしくはTGの低下作用）、in vivo活性、溶解性、経口吸収性、代謝安定性、血中濃度、バイオアベイラビリティー（BA）、組織移行性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性［例えば、紅潮（flushing）］等の点で優れた性質を有し、医薬、好適には、低HDL血症、高コレステロール血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症（dislipidaemia）、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、心不全、心筋梗塞、心血管疾患、脳卒中、肥満、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、非アルコール性脂肪性肝炎、神経性食欲不振、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症の治療もしくは予防、または、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬、より好適には、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための医薬、さらに好適には、異常脂質血症または脂質代謝異常症の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬として有用である。

Claims (34)

  1. 　一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    　［式中、Ｘを含むＡは、含窒素５員芳香族ヘテロシクリル基を示し、Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し、ただし、Ａがチアゾリル基である場合を除き、
    　Ｒ1は、カルボキシ基、カルボキシメチル基、または、テトラゾリル基を示し、
    　Ｒ2は、独立して置換基群αから選択される基を示し、
    　Ｒ3は、独立して、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル基、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、フェニル(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、置換フェニル(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）を示し、
    　ｍは、０、１、２、または、３を示し、
    　ｎは、０または１を示し、ただし、ｍが３であるとき、ｎは０であり、
    　Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7は、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し、
    　Ｂは、ナフチル基、置換ナフチル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、９乃至１０員芳香族へテロシクリル基、置換９乃至１０員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、または、式（II）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、Ｂ1およびＢ2は、独立して、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）、５乃至６員芳香族へテロシクリル基、または、置換５乃至６員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群αから選択される１乃至４個の基を示す）を示す］を有する基を示し、
    　置換基群αは、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、(Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニルアミノ基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)スルホニルアミノ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、カルボキシ基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  2. 　Ａが、ピロリル基であり、Ｘが、炭素原子である、請求項１に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  3. 　請求項１において、一般式（I-1）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  4. 　請求項１において、一般式（I-3）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    　［式中、Ｒ8aは、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ヒドロキシ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、(Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ6アルキル)基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキル)カルボニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、(Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ)スルホニル基、または、ジ(Ｃ1－Ｃ6アルキル)アミノスルホニル基を示し、
    　Ｒ2aは、独立して、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2－Ｃ4アルケニル基、Ｃ2－Ｃ4アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、または、ハロゲノ基を示し、
    　ｋは、０、１、または、２を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  5. 　Ｒ8aが、水素原子、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2－Ｃ4アルケニル基、または、Ｃ2－Ｃ4アルキニル基であり、
    　Ｒ2aが、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキル基、シアノ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、
    　ｋが、０または１である、請求項４に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  6. 　Ｒ8aが、Ｃ1－Ｃ4アルキル基であり、
    　ｋが、０である、請求項４に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  7. 　Ｒ8aが、エチル基であり、
    　ｋが、０である、請求項４に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  8. 　請求項１において、一般式（I-4）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    　［式中、Ｒ3aは、フェニル(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基、または、置換フェニル(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該置換基は、独立して置換基群α１から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
    　置換基群α１は、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  9. 　Ｒ3aが、フェニルメチル基、または、置換フェニルメチル基（当該置換基は、独立して置換基群α２から選択される１乃至３個の基を示す）であり、
    　置換基群α２は、メチル基、トリフルオロメチル基、および、フルオロ基からなる群を示す、請求項８に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  10. 　請求項１において、一般式（I-2）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  11. 　請求項１において、一般式（I-5）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    　［式中、Ｒ8bは、水素原子、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、(Ｃ1－Ｃ2アルコキシ)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ2－Ｃ4アルケニル基、または、Ｃ2－Ｃ4アルキニル基を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  12. 　Ｒ8bが、Ｃ1－Ｃ4アルキル基である、請求項１１に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  13. 　Ｒ1が、カルボキシ基である、請求項１乃至１２のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  14. 　Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7が、独立して、水素原子、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項１乃至１３のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  15. 　Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、および、Ｒ7が、独立して、水素原子またはフルオロ基である、請求項１乃至１３のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  16. 　Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素原子またはフルオロ基であり、Ｒ6およびＲ7が、水素原子である、請求項１乃至１３のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  17. 　Ｂが、ナフチル基または置換ナフチル基（当該置換基は、独立して置換基群α３から選択される１乃至３個の基を示す）であり、
    　置換基群α３は、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ2アルコキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す、請求項１乃至１６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  18. 　Ｂが、式（IIa）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    ［式中、Ｂ1aは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α４から選択される１乃至３個の基を示す）、５員芳香族へテロシクリル基、または、置換５員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群α４から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
    　Ｂ2aは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α５から選択される１乃至３個の基を示す）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、独立して置換基群α５から選択される１乃至３個の基を示す）を示し、
    　置換基群α４は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、(Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、ホルミル基、(Ｃ1－Ｃ4アルキル)カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示し、
    　置換基群α５は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ4アルキル)基、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ4アルコキシ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示す］を有する基である、請求項１乃至１６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  19. 　Ｂが、式（IIb）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    ［式中、Ｂ1bは、含窒素５員芳香族へテロシクリル基、または、置換含窒素５員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、独立して置換基群α６から選択される１乃至２個の基を示す）を示し、
    　Ｂ2bは、フェニル基、置換フェニル基（当該置換基は、独立して置換基群α７から選択される１乃至２個の基を示す）、ピリジル基、または、置換ピリジル基（当該置換基は、独立して置換基群α７から選択される１乃至２個の基を示す）を示し、
    　置換基群α６は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、(Ｃ3－Ｃ4シクロアルキル)－(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基、Ｃ3－Ｃ4シクロアルキル基、(Ｃ1－Ｃ2アルキル)カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示し、
    　置換基群α７は、Ｃ1－Ｃ2アルキル基、ヒドロキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、請求項１乃至１６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  20. 　Ｂが、式（IIc）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    ［式中、Ｂ1cは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基（当該置換基は、独立して置換基群α８から選択される１個の基を示す）を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    　Ｂ2cは、フェニル基、または、４－ヒドロキシフェニル基を示し、
    　置換基群α８は、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ハロゲノ(Ｃ1－Ｃ2アルキル)基（当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される１乃至５個の基を示す）、シクロプロピル基、メチルカルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、請求項１乃至１６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  21. 　Ｂが、式（IId）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    ［式中、Ｂ1dは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基（当該置換基は、置換基群α９から選択される１個の基を示す）を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    　置換基群α９は、メチル基、エチル基、および、クロロ基からなる群を示す］を有する基である、請求項１乃至１６のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  22. 　４－{３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－イル]プロパノイル}アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
    　４－｛３－[２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
    　４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－エチルイソキサゾール－５―イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
    　４－｛３－[－４－クロロ－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
    　４－｛３－[４－エチル－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
    　４－｛３－[（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチルイソキサゾール－５－イル]プロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
    　４－｛３－［２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５―イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
    　４－｛３－[４－エチル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
    　４－｛３－[４－エチル－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
    　４－｛３－[４－クロロ－５－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－３－イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸；
    　４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２－フルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸、および；
    　４－｛３－[３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－５－イル]－２，２－ジフルオロプロパノイル｝アミノ－１－エチルピロール－３－カルボン酸
    からなる群より選択される、請求項１に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  23. 　請求項１乃至２２のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
     
  24. 　高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための請求項２３に記載された医薬組成物。
     
  25. 　異常脂質血症の治療もしくは予防のための請求項２３に記載された医薬組成物。
     
  26. 　脂質代謝異常症の治療もしくは予防のための請求項２３に記載された医薬組成物。
     
  27. 　疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造するための請求項１乃至２２のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
     
  28. 　疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、請求項２７に記載された使用。
     
  29. 　疾患が、異常脂質血症である、請求項２７に記載された使用。
     
  30. 　疾患が、脂質代謝異常症である、請求項２７に記載された使用。
     
  31. 　請求項１乃至２２のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療もしくは予防のための方法。
     
  32. 　疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、請求項３１に記載された方法。
     
  33. 　疾患が、異常脂質血症である、請求項３１に記載された方法。
     
  34. 　疾患が、脂質代謝異常症である、請求項３１に記載された方法。
     
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