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WO2010058730A1 - シワ改善剤 - Google Patents

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WO2010058730A1
WO2010058730A1 PCT/JP2009/069261 JP2009069261W WO2010058730A1 WO 2010058730 A1 WO2010058730 A1 WO 2010058730A1 JP 2009069261 W JP2009069261 W JP 2009069261W WO 2010058730 A1 WO2010058730 A1 WO 2010058730A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
cysteine
hydrogen atom
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/069261
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
末延　則子
千尋 近藤
山崎　貴史
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pola Orbis Holdings Inc
Original Assignee
Pola Chemical Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to BRPI0921303A priority patent/BRPI0921303B8/pt
Priority to RU2011124914/15A priority patent/RU2503443C2/ru
Priority to EP09827511.8A priority patent/EP2356979B1/en
Priority to HK12101057.4A priority patent/HK1160405B/xx
Priority to ES09827511.8T priority patent/ES2650252T3/es
Priority to JP2010539212A priority patent/JP5746864B2/ja
Priority to US13/126,714 priority patent/US8835498B2/en
Priority to CN200980146822.8A priority patent/CN102215812B/zh
Application filed by Pola Chemical Industries Inc filed Critical Pola Chemical Industries Inc
Priority to CA2742909A priority patent/CA2742909C/en
Priority to AU2009318483A priority patent/AU2009318483B2/en
Priority to MX2011004006A priority patent/MX2011004006A/es
Priority to UAA201107663A priority patent/UA107919C2/ru
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    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
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    • C07C309/18—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the same carbon skeleton
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated

Definitions

  • the present invention relates to a wrinkle-improving agent, and further relates to a skin external preparation containing the wrinkle-improving agent, in particular, cosmetics and the like. Furthermore, it is related with the novel compound which has a wrinkle improvement effect.
  • the wrinkle formation mechanism includes cell damage caused by ultraviolet rays and the like, cell apoptosis that is enhanced by the damage, and fiber components such as collagen caused by enhanced expression of proteases such as matrix metalloproteinase (MMP).
  • MMP matrix metalloproteinase
  • hydrolysis of the fiber bundle and disruption of the fiber bundle due to enhancement of cytokines can be exemplified.
  • MMP has various functions such as extracellular matrix composed of collagen, proteoglycan and elastin, and degradation of proteins expressed on the cell surface, and there are many subtypes.
  • MMP1 degrades type I and type III collagens, which are the major components of the dermal matrix.
  • MMP2 and MMP9 degrade type IV collagen and laminin, which are basement membrane components, and elastin, which is a dermal matrix component.
  • MMP3 and MMP10 degrade proteoglycan, type IV collagen, laminin and the like. These degradation actions are considered to be one of the important factors that cause reduction / denaturation of the extracellular matrix and form wrinkles and sagging in the skin (see Patent Document 1).
  • inflammatory cytokines such as TNF- ⁇ , IL-1 and IL-6 are known to be involved in the formation of wrinkles and sagging by inducing the production of MMP (see Patent Document 2).
  • these factors that are deeply involved in the skin aging phenomenon such as wrinkles and sagging are not said to be independent factors, but are also said to influence each other. It can be said that it is complicated.
  • Non-Patent Document 1 Retinoic acid has been approved in the United States for the treatment of wrinkles and acne and is used by a large number of patients as a skin rejuvenating agent. In Japan, however, there are problems with safety such as skin irritation. Exists and is not authorized. In addition to attempts to improve wrinkles by adding collagen and hyaluronic acid (see Patent Documents 3 and 4), ascorbic acid (see Patent Document 5), tocopherol (see Patent Document 6), etc. Is known as a wrinkle improving agent.
  • the wrinkle-improving agent has a problem in safety or stability that the wrinkle-improving effect is not sufficient, an undesired medicinal effect is expressed at a concentration that exhibits the wrinkle-improving effect, and the like. For the reason, a sufficiently satisfactory wrinkle improving material has not been found, and the appearance of a new wrinkle improving agent has been strongly desired.
  • amino acids there are many amino acids, including natural and non-natural amino acids. These amino acids are known to exhibit various physiological activities in addition to functional polymers that control biological structure maintenance and biological reactions. Natural amino acids or derivatives thereof are expected to have not only physiological activity but also high safety, and are widely used in the fields of food, cosmetics, pharmaceuticals and the like.
  • alanine has a whitening effect (see Patent Document 7)
  • an ⁇ -amino acid derivative has an inhibitory effect on keratinization, a pore-reducing effect, or a rough skin prevention / amelioration effect (see Patent Document 8).
  • homocysteic acid promotes skin exfoliation or epidermal hypersensitivity (see Patent Document 9)
  • N-acylamino acid promotes hair growth and moisturizing (see Patent Document 10)
  • essential amino acids such as glutamine activate cells.
  • Patent Document 11 alanine is known to have a wrinkle improving action (see Patent Document 12).
  • JP 2001-192317 A Japanese Patent Laying-Open No. 2005-089304 JP-A-33-500 JP 2007-191396 A JP 2003-267856 A JP-A-62-19511 JP 11-049629 A JP 2006-327971 A Japanese Patent Laid-Open No. 9-110627 JP-A-11-080105 JP-A 61-289016 JP 11-49628 A
  • the present invention has been made in view of the above situation, and an object of the present invention is to provide a wrinkle improving agent having a novel mother nucleus, which is suitable as a component of an external preparation for skin.
  • the present inventors have sought a new mother nucleus having a wrinkle-improving action.
  • the compounds represented by the following general formula (1), their stereoisomers, and their pharmacological properties The inventors have found that an acceptable salt has an excellent wrinkle improving effect against wrinkles formed by exposure to ultraviolet rays and the like, and have completed the invention.
  • a wrinkle improving agent comprising a compound represented by the following general formula (1), a stereoisomer thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents —SH, —SO 3 H, —SS—X 1 , —S Represents —X 2 , —SO—X 3 , —SO 2 —X 4 , —SO 2 —NY 1 —X 5 , or —SO 2 —NY 2 —Y 3
  • X 1 to X 5 are independently A hydrogen atom or a carbon atom optionally substituted with a hetero atom, an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms or an aromatic moiety having 5 to 12 carbon atoms, wherein Y 1 to Y 3 are: Independently, it represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and R 2
  • R 4 may have a unsubstituted or substituted group, an aromatic group or a polycyclic fused aromatic group having 5 to 12 carbon atoms, m is an integer of 0-3 The stands, n represents an integer of 1 or 2.
  • the wrinkle improving agent according to ⁇ 1> wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (2).
  • R 5 represents a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group having a carbon number of 1 ⁇ 8
  • R 6 represents -S-X 2
  • X 2 is a hydrogen atom or a carbon atom
  • R 7 represents a hydrogen atom or a straight chain having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 8 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 12 carbon atoms or a polycyclic fused aromatic group
  • m represents , Represents an integer of 0 to 3, and n represents an integer of 1 or 2.
  • the wrinkle improving agent according to ⁇ 1> wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (4).
  • R 12 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 13 represents a carbon atom in which the hydrogen atom or carbon atom may be substituted with a hetero atom.
  • R 1 represents an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms or an aromatic part having 5 to 12 carbon atoms
  • R 14 is an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 12 carbon atoms or a multivalent group.
  • m represents an integer of 0 to 3.
  • the wrinkle improving agent according to ⁇ 1> wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (5).
  • R 15 represents a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group having a carbon number of 1 ⁇ 8
  • R 16 represents -SO 3 H, or -SO 2 -X 4, wherein X 4 Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms or an aromatic part having 5 to 12 carbon atoms, in which a carbon atom may be substituted with a hetero atom
  • R 17 represents a hydrogen atom, or Represents an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 8 carbon atoms
  • R 18 is an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 12 carbon atoms or a polycyclic fused aromatic group.
  • Represents a group, m represents an integer of 0 to 3, and n represents an integer of 1 or 2.
  • the wrinkle improving agent according to ⁇ 1> wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (6).
  • R 19 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and R 20 may be unsubstituted or substituted, and may have 5 to 12 carbon atoms.
  • An aromatic group or a polycyclic fused aromatic group, m represents an integer of 0 to 3, and n represents an integer of 1 or 2.
  • R 15 represents a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group having a carbon number of 1 ⁇ 8
  • R 16 represents -SO 3 H, or -SO 2 -X 4, wherein X 4 Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms or an aromatic part having 5 to 12 carbon atoms, in which a carbon atom may be substituted with a hetero atom
  • R 17 represents a hydrogen atom, or Represents an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 8 carbon atoms
  • R 18 is an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 12 carbon atoms or a polycyclic fused aromatic group.
  • Represents a group, m represents an integer of 0 to 3, and n represents an integer of 1 or 2.
  • R 19 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 20 may be unsubstituted or substituted, and may have 5 to 12 carbon atoms.
  • An aromatic group or a polycyclic fused aromatic group, m represents an integer of 0 to 3, and n represents an integer of 1 or 2.
  • ⁇ 9> A skin external preparation containing 0.001 to 20% by mass of the wrinkle improving agent according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>.
  • ⁇ 11> A method for improving wrinkles, comprising administering a compound represented by the following general formula (1), a stereoisomer thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof to a site where wrinkle improvement is necessary. A method characterized by.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents —SH, —SO 3 H, —SS—X 1 , —S Represents —X 2 , —SO—X 3 , —SO 2 —X 4 , —SO 2 —NY 1 —X 5 , or —SO 2 —NY 2 —Y 3
  • X 1 to X 5 are independently A hydrogen atom or a carbon atom optionally substituted with a hetero atom, an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms or an aromatic moiety having 5 to 12 carbon atoms
  • Y 1 to Y 3 are: Independently, it represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and R 3 represents a hydrogen atom or an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 4 may have a unsubstituted or substituted group, an aromatic group or a polycyclic fused aromatic group having 5 to 12 carbon atoms, m is an integer of 0-3 The stands, n represents an integer of 1 or 2.
  • a new wrinkle improving agent can be provided. Moreover, the skin external preparation and cosmetics containing a new wrinkle improving agent can be provided. Moreover, the novel compound which has a wrinkle improvement effect can be provided.
  • the compound represented by the general formula (1) contained in the wrinkle improving agent of the present invention is a compound represented by the following general formula (1), its stereoisomer, Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents —SH, —SO 3 H, —SS—X 1 , —S—X 2 , —SO—X 3 , —SO 2 —X 4 , —SO 2 —NY 1 —X 5 , or —SO 2 —NY 2 —Y 3 , wherein X 1 to X 5 are Independently, a hydrogen atom or a carbon atom may be substituted with a hetero atom, an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms or an aromatic moiety having 5 to 12 carbon atoms, and the above Y 1 to Y 3 independently represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and R 3 represents a hydrogen atom or an acyl having a linear or branched alkyl chain having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 4 represents an aromatic group or a polycyclic fused aromatic group unsubstituted or carbon atoms which may have a substituent 5 ⁇ 12
  • m is It represents an integer of ⁇ 3
  • n represents an integer of 1 or 2.
  • aromatic groups such as a phenyl group, pyridyl group, naphthyl group, and biphenyl group
  • the aromatic part includes aromatic hydrocarbon groups such as a toluyl group, a xylyl group, a benzyl group, and a naphthylmethyl group. Shall be included.
  • a compound represented by the general formula (2) described later and a compound represented by the general formula (5) described later can be exemplified as preferable examples.
  • the compounds represented by the general formula (2) more preferred are compounds represented by the general formula (3), and still more preferred are compounds represented by the general formula (4).
  • the compounds represented by the general formula (5) the compound represented by the general formula (6) is more preferable.
  • the compound in which R 2 is a thiol group forms a dimer by disulfide bonding of the thiol moiety. It is contained in the general formula (1) of the present invention.
  • wrinkle improvement containing a compound contained in the general formula (1) which is not included in any of the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (5)
  • the agent is also a wrinkle improving agent of the present invention.
  • Y 1 to Y 3 in R 1 and R 2 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and an octyl group.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and more preferable are a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group.
  • X 1 to X 6 in R 2 are methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, phenyl group, toluyl group, benzyl group, phenethyl group, Examples include phenylpropyl group, pyridyl group, quinolyl group, naphthyl group, biphenyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2,3-dihydroxypropyl group and the like.
  • R 2 —SO 3 H, —S—X 2 , and —SO 2 —X 4 are preferable.
  • R 3 include a hydrogen atom, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, and octanoyl group. Of these, preferred are a hydrogen atom, an acetyl group, and a propionyl group.
  • R 4 include phenyl group, toluyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, butylphenyl group, pentylphenyl group, hexylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, propyloxyphenyl group, Butyloxyphenyl group, pentyloxyphenyl group, hexyloxyphenyl group, hydroxyphenyl group, aminophenyl group, fluorophenyl group, trifluoromethylphenyl group, chlorophenyl group, dichlorophenyl group, nitrophenyl group, cyanophenyl group, (N- Methylamino) phenyl group, (N-ethylamino) phenyl group, (N-propylamino) phenyl group, (N-butylamino) phenyl group, N, N- (dimethylamino)
  • phenyl preferred are phenyl, toluyl, ethylphenyl, propylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, fluorophenyl, trifluorophenyl, naphthyl, biphenyl and the like.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced by a method described later.
  • Such a compound is excellent in the potency of the compound for the wrinkle improving effect and / or the skin retention of the compound, and as a result, has an advantage of having an excellent wrinkle improving effect for wrinkles formed by ultraviolet exposure or the like.
  • skin safety is extremely high, such as low skin irritation and sensitization.
  • since it is highly soluble not only in nonpolar solvents but also in polar solvents there is no possibility of limiting the compounding amount of the compound itself, or the possibility thereof is extremely low.
  • These compounds have a procollagen production promoting action and express wrinkle improving effects.
  • the wrinkle improving effect is expressed through the inhibitory action of the above MMPs or IL-1 or IL-6.
  • R 5 represents a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group having a carbon number of 1 ⁇ 8
  • R 6 represents -S-X 2
  • X 2 is hydrogen
  • X 2 is hydrogen
  • R 7 represents a hydrogen atom or 1 carbon atom
  • R 8 represents an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 12 carbon atoms or a polycyclic condensed aromatic group.
  • M represents an integer of 0 to 3
  • n represents an integer of 1 or 2.
  • R 9 represents a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group having a carbon number of 1 ⁇ 8
  • R 10 represents -S-X 2
  • X 2 is hydrogen
  • X 2 is hydrogen
  • X 2 is hydrogen
  • X 2 is hydrogen
  • X 2 is hydrogen
  • X 2 is hydrogen
  • X 2 is hydrogen
  • X 2 is hydrogen
  • X 2 is hydrogen
  • X 2 is hydrogen
  • X 2 represents an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms or an aromatic moiety having 5 to 12 carbon atoms in which an atom or a carbon atom may be substituted with a hetero atom
  • R 11 is unsubstituted or has a substituent.
  • an optionally substituted aromatic group having 5 to 12 carbon atoms or a polycyclic fused aromatic group m represents an integer of 0 to 3
  • n represents an integer of 1 or 2.
  • R 12 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 13 may be a hydrogen atom or a carbon atom substituted with a hetero atom.
  • R 14 is an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 12 carbon atoms.
  • the general formula (2) is a preferred form of the general formula (1)
  • the general formula (3) is a more preferred form
  • the general formula (4) is a more preferred form.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (4) include (N-benzoyl) cysteine, (N-toluyl) cysteine, (N-methoxybenzoyl) cysteine, (N-biphenylcarbonyl) cysteine, (N -Benzylcarbonyl) cysteine, (N-benzoyl-S-methyl) cysteine, (S-methyl-N-toluyl) cysteine, [N- (ethylbenzoyl) -S-methyl] cysteine, [S-methyl-N- ( Propylbenzoyl)] cysteine, [N- (butylbenzoyl) -S-methyl] cysteine, [N- (methoxybenzoyl) -S-methyl] cysteine, [N- (ethoxy
  • N- (benzoyl) cysteine N- (toluyl) cysteine, N- (methoxybenzoyl) cysteine, N- (biphenylcarbonyl) cysteine, N- (benzylcarbonyl) cysteine, [N -(Benzoyl) -S-methyl] cysteine, [N- (toluyl) -S-methyl) cysteine, [N- (methoxybenzoyl) -S-methyl] cysteine, [N- (biphenylcarbonyl) -S-methyl] Cysteine, [N- (benzylcarbonyl) -S-methyl] cysteine, [N- (benzoyl) cysteine] methyl ester, [N- (toluyl) cysteine] methyl ester, [N- (methoxybenzoyl) cysteine] methyl ester, [N- (biphenylcarbonyl) cysteine
  • compounds represented by the general formula (3) that are not included in the general formula (4) include (N-benzoyl-S-ethyl) homocysteine, (N-benzoyl-S--). Propyl) homocysteine, (N-benzoyl-S-butyl) homocysteine, (N-benzoyl-S-phenyl) homocysteine, (N-benzoyl-S-benzyl) homocysteine, (N-benzoyl-S-phenylethyl) ) Homocysteine, (N-benzoyl-S-pyridyl) homocysteine, (N-benzoyl-S-quinolyl) homocysteine, (N-benzoyl-S-naphthyl) homocysteine, (N-benzyl-S-biphenyl) homo Cysteine, (S-ethyl-N-toluyl) homoc
  • compounds represented by the general formula (2) that are not included in the general formulas (3) and (4) include (N-acetyl-N-benzoyl-S-methyl) cysteine, (N-benzoyl-N-propionyl-S-methyl) cysteine, (N-benzoyl-N-butyryl-S-methyl) cysteine, (N-acetyl-N-toluyl-S-methyl) cysteine, (S-methyl- N-propionyl-N-toluyl) cysteine, (N-butyryl-S-methyl-N-toluyl) cysteine, (N-acetyl-S-methyl-N-methoxybenzoyl) cysteine, (N-methoxybenzoyl-S-methyl) -N-propionyl) cysteine, (N-butyryl-N-methoxybenzoyl-S-methyl) cysteine, (N-acetyl-N-biphen
  • R 15 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 16 represents —SO 3 H or —SO 2 —X 4 .
  • X 4 represents a hydrogen atom or an aliphatic part having 1 to 8 carbon atoms or an aromatic part having 5 to 12 carbon atoms, in which a hydrogen atom or a carbon atom may be substituted with a hetero atom
  • R 17 is Represents a hydrogen atom, or an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 8 carbon atoms
  • R 18 is an unsubstituted or substituted aromatic group having 5 to 12 carbon atoms, or Represents a polycyclic fused aromatic group
  • m represents an integer of 0 to 3
  • n represents an integer of 1 or 2.
  • R 19 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 20 is a carbon atom that may be unsubstituted or substituted.
  • general formula (5) is a preferred form of general formula (1)
  • general formula (6) is a more preferred form.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (6) include N- (benzoyl) cysteic acid, N- (toluyl) cysteic acid, N- (ethylbenzoyl) cysteic acid, and N- (propylbenzoyl) cysteine.
  • N- (butylbenzoyl) cysteic acid N- (pentylbenzoyl) cysteic acid, N- (hexylbenzoyl) cysteic acid, N- (heptylbenzoyl) cysteic acid, N- (octylbenzoyl) cysteic acid, N- ( Methoxybenzoyl) cysteic acid, N- (ethoxybenzoyl) cysteic acid, N- (propyloxybenzoyl) cysteic acid, N- (butyloxybenzoyl) cysteic acid, N- (hydroxybenzoyl) cysteic acid, N- (aminobenzoyl) Cysteinic acid, N- (N'-methylaminoben Yl) cysteic acid, N- (N′-ethylaminobenzoyl) cysteic acid, N- (N ′, N′-dimethylaminobenzoyl) cysteic acid, N- (N-
  • N- (benzoyl) cysteic acid, N- (toluyl) cysteic acid, N- (methoxybenzoyl) cysteic acid, N- (biphenylcarbonyl) cysteic acid, N- (benzylcarbonyl) are more preferable.
  • Cysteinic acid, N- (benzoyl) homocysteic acid, N- (toluyl) homocysteic acid, N- (methoxybenzoyl) homocysteic acid, N- (biphenylcarbonyl) homocysteic acid, N- (benzylcarbonyl) homocysteic acid Its stereoisomers, and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (5) that are not included in the general formula (6) include (N-acetyl-N-benzoyl) cysteic acid, (N-benzoyl-N— Propionyl) cysteic acid, (N-benzoyl-N-butyryl) cysteic acid, (N-benzoyl-N-isobutyryl) cysteic acid, (N-benzoyl-N-valeryl) cysteic acid, (N-benzoyl-N-isovaleryl) Cysteinic acid, (N-benzoyl-N-pivaloyl) cysteic acid, (N-benzoyl-N-hexanoyl) cysteic acid, (N-benzoyl-N-octanoyl) cysteic acid, (N-acetyl-N-toluyl) cysteic acid , (N-propionyl-N-toluyl) cysteic acid, (N
  • the excellent wrinkle-improving effect on wrinkles formed by exposure to ultraviolet rays, etc., possessed by the compounds represented by the general formulas (1) to (6), is exerted by the procollagen production promoting action.
  • a wrinkle improvement effect is expressed through a matrix metalloprotease inhibitory action such as MMP1, MMP9, MMP13 or a cytokine production inhibitory action such as IL-1, IL-6.
  • the compounds represented by the general formulas (1) to (6) can be produced according to the method shown in the production examples described later using commercially available reagents as raw materials. Such a compound can be used as it is as a wrinkle-improving agent of the present invention, but can also be treated with a pharmacologically acceptable acid or base to be converted into a salt form and used as a salt.
  • mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, maleate, fumarate, oxalate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, para Organic acid salts such as toluene sulfonate and benzene sulfonate, alkali metals such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metals such as calcium salt and magnesium salt, triethylamine salt, triethanolamine salt, ammonium salt, monoethanol Preferred examples include organic amine salts such as ruamine salt and piperidine salt, and basic amino acid salts such as lysine salt and alginate.
  • organic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, maleate, fumarate, oxalate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, para Organic acid salts such as toluene sulf
  • L-methionine 5 (g) (33.5 mmol) (Wako Pure Chemical Industries), 1,4-dioxane 20 (mL) (Wako Pure Chemical Industries), and water 10 (mL) were added to a 100 (mL) eggplant type flask. After putting, it was cooled in an ice bath. After sufficiently cooling, 9.21 (mL) of 8 (N) aqueous sodium hydroxide solution and 4.21 (mL) of p-toluyl chloride (Aldrich) were successively added dropwise so that the liquid temperature did not increase. After completion of dropping, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature.
  • 1,4-dioxane was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with ethyl acetate, and the pH was adjusted to 2 or less with hydrochloric acid.
  • the precipitated crystals were dissolved and extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained ethyl acetate solution was concentrated and crystallized.
  • the obtained crystals were washed with diisopropyl ether, filtered and dried to obtain crude crystals.
  • the obtained crude crystals were suspended in ethyl acetate and heated to 60 ° C.
  • L-cysteic acid monohydrate 5 (g) (26.7 mmol) (Aldrich), 1,4-dioxane 20 (mL) (Wako Pure Chemical Industries), and water 10 (mL) were added to 100 (mL) eggplant. After putting in the mold flask, it was cooled in an ice bath. After sufficiently cooling, 10.7 (mL) of 8 (N) aqueous sodium hydroxide solution and 3.36 (mL) of p-toluyl chloride (Aldrich) were successively added dropwise so that the liquid temperature did not rise. After completion of dropping, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature.
  • L-cysteic acid 2 (g) (11.8 mmol) (Tokyo Kasei), tetrahydrofuran 12 (mL) (Wako Pure Chemical Industries), and water 12 (mL) were placed in a 100 (mL) eggplant-shaped flask, and then iced. Cooled in bath. After sufficiently cooling, potassium carbonate 2.94 (g) (21.3 mmol) (Wako Pure Chemicals) and 4-phenylbenzoyl chloride 2.05 (g) (Tokyo Kasei) were added sequentially so that the liquid temperature did not rise. did. After reacting in an ice bath for 1.5 hours, 1.02 (g) of 4-phenylbenzoyl chloride (Tokyo Kasei) was added again.
  • L-cysteic acid 2 (g) (11.8 mmol) (Tokyo Kasei), tetrahydrofuran 12 (mL) (Wako Pure Chemical Industries), and water 12 (mL) were placed in a 100 (mL) eggplant-shaped flask, and then iced. Cooled in bath. After sufficiently cooling, potassium carbonate 2.94 (g) (21.3 mmol) (Wako Pure Chemical Industries) and 4-methoxybenzoyl chloride 1.61 (g) (Tokyo Kasei) were added in order so that the liquid temperature would not rise. did. After reacting for 1 hour in an ice bath, 4-methoxybenzoyl chloride 0.81 (g) (Tokyo Kasei) was added again.
  • DL-homocysteic acid 2 (g) (10.9 mmol) (Aldrich), tetrahydrofuran 12 (mL) (Wako Pure Chemical Industries), and water 12 (mL) were placed in a 100 (mL) eggplant type flask, and then iced. Cooled in bath. After sufficiently cooling, potassium carbonate 2.71 (g) (19.6 mmol) (Wako Pure Chemical Industries) was added.
  • p-Toluyl chloride 1.49 (g) (Aldrich) was sequentially added so as not to raise the liquid temperature. After reacting for 1 hour in an ice bath, 0.76 g of p-toluyl chloride (Aldrich) was added again.
  • L-cysteic acid 3 (g) (17.7 mmol) (Tokyo Kasei), tetrahydrofuran 18 (mL) (Wako Pure Chemical Industries), and water 18 (mL) were placed in a 100 (mL) eggplant-shaped flask, and then iced. Cooled in bath. After sufficiently cooling, potassium carbonate 4.40 (g) (31.6 mmol) (Wako Pure Chemicals) and m-toluyl chloride 2.19 (g) (Tokyo Kasei) were sequentially added so as not to raise the liquid temperature. . After reacting for 1 hour in an ice bath, m-toluyl chloride 1.09 (g) (Tokyo Kasei) was added again.
  • L-cysteic acid 3 (g) (17.7 mmol) (Tokyo Kasei), tetrahydrofuran 18 (mL) (Wako Pure Chemical Industries), and water 18 (mL) were placed in a 100 (mL) eggplant-shaped flask, and then placed in an ice bath. And cooled. After sufficiently cooling, 4.40 (g) (31.6 mmol) of potassium carbonate (Wako Pure Chemical Industries) was added. o-Toluyl chloride 3.28 (g) (Tokyo Kasei) was sequentially added so that the liquid temperature did not rise. After the addition, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature.
  • the above production example is an example of a method for producing the compound represented by the general formula (1), and compounds other than the above compounds 1 to 8 can be synthesized by appropriately changing raw materials and reaction conditions.
  • the wrinkle improving agent of the present invention exhibits an excellent wrinkle improving action against wrinkles formed by exposure to ultraviolet rays, it is useful as an external preparation for skin.
  • the wrinkle improving agent of the present invention that is, the compounds represented by the general formulas (1) to (6), is 0.001 in total with respect to the total amount of the external preparation for skin. It is preferable to contain from 0.01% by mass to 20% by mass, more preferably from 0.01% by mass to 10% by mass, and still more preferably from 0.1% by mass to 5% by mass.
  • the effect based on the wrinkle-improving action may be reduced, and even if an amount exceeding 20% by mass is used, the effect reaches a peak. , May impair prescription freedom.
  • Some of the compounds represented by the general formula (1) exhibit effects other than the excellent wrinkle improving action against wrinkles formed by exposure to ultraviolet rays or the like. Even if it is a skin external preparation containing the wrinkle improving agent of the present invention for the purpose of expressing such an action, the effect of the present invention is used when the wrinkle improving effect is exhibited. It belongs to the technical scope of the invention.
  • Examples of actions other than wrinkle improvement include moisturizing action, actinic keratosis or non-actinic keratosis improving action, skin peeling, epidermal renewal stimulation, and aging improving action.
  • the skin external preparation of the present invention can contain any component used in normal skin external preparations in addition to the wrinkle improving agent of the present invention.
  • optional ingredients include, for example, macadamia nut oil, avocado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, palm oil, palm oil, Liquid lanolin, hydrogenated coconut oil, hydrogenated oil, molasses, hydrogenated castor oil, beeswax, candelilla wax, carnauba wax, ibotarou, lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, jojoba wax and other oils, waxes; liquid paraffin, squalane, pristane, ozokerite , Hydrocarbons such as paraffin, ceresin, petrolatum, microcrystalline wax; higher fatty acids such as oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stea
  • Moisturizing ingredients such as sodium pyrrolidone carboxylate, lactic acid, sodium lactate; surface-treated mica, talc, kaolin, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate, silicic anhydride Powders such as (silica), aluminum oxide, barium sulfate, etc .; inorganic pigments such as bengara, yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine, bitumen, titanium oxide, zinc oxide, which may be treated on the surface ; The surface may be treated; pearl agents such as titanium mica, fish phosphorous foil, bismuth oxychloride; red 202 which may be laked, red Color 228, Red 226, Yellow 4, Blue 404, Yellow 5, Red 505, Red 230, Red 223, Orange 201, Red 213, Yellow 204, Yellow 203, Blue 1 No., green 201, purple 201, red 204, etc .; organic powders such as polyethylene powder, polymethyl methacrylate, nylon powder, organopolysiloxane
  • the skin external preparation of the present invention such as lotion, emulsion, essence, cream, pack cosmetic, cleansing agent, etc. is produced by treating the wrinkle improving agent of the present invention and the above optional ingredients according to a conventional method. it can.
  • the external preparation for skin of the present invention can be applied without particular limitation as long as it is applied externally to the skin, and can be applied to cosmetics including quasi-drugs, external preparations for skin, and general items for external use. Particularly preferred are cosmetics including quasi drugs. This is because the wrinkle improving agent of the present invention is highly safe and can be used continuously.
  • Fig. 1 shows the wrinkle improvement effect of Compound 1. From this figure, it can be seen that Compound 1 of the present invention has an excellent wrinkle-improving effect.
  • DMEM medium manufactured by SIGMA
  • 10% FBS 2.5 ⁇ 10 4 cells of human-derived normal skin fibroblast cultured cells were seeded in a 24-well plate, 37 ° C., carbon dioxide concentration 5% Incubated in.
  • a medium was prepared by adding compounds 1 to 8 to DMEM medium (manufactured by SIGMA) supplemented with 2% FBS to a final concentration of 10 ⁇ M.
  • dimethyl sulfoxide manufactured by Sigma-Aldrich
  • 50% ethanol 50% ethanol
  • the cultured keratinocytes were washed with PBS (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and then replaced with a medium containing each of the above compounds, and a medium containing dimethyl sulfoxide and 50% ethanol. For 24 hours. After 24 hours, the culture supernatant was collected. The cultured fibroblast was washed with PBS, then replaced with the collected culture supernatant, and cultured at 37 ° C. in a carbon dioxide concentration of 5% for 48 hours. After 48 hours, the fibroblast was washed with PBS and then replaced with DMEM (manufactured by SIGMA). After culturing at 37 ° C.
  • PBS manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • DMEM manufactured by SIGMA
  • the wrinkle improving agent of the present invention can be applied to skin external preparations such as cosmetics. It is highly useful as a cosmetic raw material because of its high safety and excellent wrinkle improving effect.

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Abstract

　化粧料などの皮膚外用剤の成分として好適な、新規母核を有するシワ改善剤を提供することを課題とする。下記一般式（１）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有するシワ改善剤により課題を解決する。該シワ改善剤は、加齢に伴う皮膚老化とされる紫外線暴露による光老化の結果生じるシワ、たるみなどの改善効果に優れる。［式中、Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、－ＳＨ、－ＳＯ3Ｈ、－Ｓ－Ｓ－Ｘ1、－Ｓ－Ｘ2、－ＳＯ－Ｘ3、－ＳＯ2－Ｘ4、－ＳＯ2－ＮＹ1－Ｘ5、又は－ＳＯ2－ＮＹ2－Ｙ3を表し、前記Ｘ1～Ｘ5は、独立して、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部であり、前記Ｙ1～Ｙ3は、独立して、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ4は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］

Description

シワ改善剤
　本発明はシワ改善剤に関し、さらには当該シワ改善剤を含む皮膚外用剤、詳しくは化粧料等に関する。また更には、シワ改善効果を有する新規の化合物に関する。
　加齢、ストレス、紫外線暴露などの要因により引き起こされるシワ、シミ、くすみ、たるみ等の皮膚症状の悪化は、老化の兆候として見た目にも非常に分かり易い。このため、皮膚の老化現象に対する人々の関心は非常に高く、肌の美観を美しく保つために様々な手段が開発されている。
　皮膚老化現象のひとつであるシワは、シワが形成されるメカニズムが複雑であるのに加え、実験的に再現することが非常に困難であるため、現在においてもそのメカニズムは、完全に解明されるに至っていない。シワ形成のメカニズムとしては、紫外線などによる細胞の損傷とそれによって亢進される細胞のアポト－シス、マトリックスメタロプロテア－ゼ（ＭＭＰ）等のプロテア－ゼの発現の亢進によるコラ－ゲンなどの線維成分の加水分解、及びサイトカインの亢進による線維束の崩壊、などが例示できる。特に、ＭＭＰは、コラ－ゲン、プロテオグリカン及びエラスチンなどからなる細胞外マトリックス、並びに細胞表面に発現する蛋白質の分解などの多様な機能を有しており、数多くのサブタイプが存在する。ＭＭＰ１は、皮膚真皮マトリックスの主要な成分であるタイプＩ及びタイプＩＩＩコラ－ゲンを分解する。ＭＭＰ２及びＭＭＰ９は、基底膜成分であるタイプＩＶコラ－ゲン、ラミニン、及び真皮マトリックス成分であるエラスチン等を分解する。ＭＭＰ３及びＭＭＰ１０は、プロテオグリカン、タイプＩＶコラ－ゲン及びラミニンなどを分解する。これらの分解作用により、細胞外マトリックスの減少・変性を引き起こし、皮膚におけるシワ・たるみなどを形成する重要な要因のひとつとされている（特許文献１参照）。また、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１及びＩＬ－６などの炎症性サイトカインは、ＭＭＰの産生を誘導することにより、シワ・たるみの形成に関与することが知られている（特許文献２参照）。この様に、シワ・たるみなどの皮膚老化現象に深く関与するこれらの因子は、独立因子とは言い難く、互いに影響し合っているとも言われていており、この様な状況がシワ形成メカニズムを複雑にしているとも言える。
　皮膚老化のひとつである紫外線の照射による光老化の結果生じるシワに対しては、レチノイン酸が改善効果を示すことが広く知られている（非特許文献１参照）。レチノイン酸は、米国においては、シワ・にきびの治療医薬品として認可され、皮膚の若返り薬として非常に多くの患者に使用されているが、日本においては、皮膚への刺激といった安全性面に問題が存在し、認可されていない。また、コラ－ゲン、ヒアルロン酸を配合することによるシワ改善の試み（特許文献３、４参照）がなされているほか、アスコルビン酸（特許文献５参照）、トコフェロ－ル（特許文献６参照）などがシワ改善剤として知られている。しかしながら、前記のシワ改善剤には、シワ改善効果が十分でないこと、シワ改善効果を発現する濃度では望まない薬効が発現するという、安全性又は安定性に問題を有する場合があること、等の理由により、充分に満足のいくシワ改善素材は見出されておらず、新たなシワ改善剤の登場が強く望まれていた。
　アミノ酸には、天然及び非天然型のアミノ酸を含め数多くのアミノ酸が存在する。これらのアミノ酸は、生体構造の維持や生体反応を司る機能性高分子となるほか、様々な生理活性を示すことが知られている。天然型のアミノ酸又はその誘導体は、生理活性のみならず、高い安全性が期待され、食品、化粧品、医薬品などの分野において広く活用されている。特に、化粧品分野においては、アラニンが美白作用（特許文献７参照）を、α－アミノ酸誘導体が不全角化抑制作用、毛穴縮小作用又は肌荒れ防止・改善作用（特許文献８を参照）を、システイン酸又はホモシステイン酸が皮膚の剥離促進もしくは表皮亢進刺激作用（特許文献９参照）を、Ｎ－アシルアミノ酸が育毛促進作用、保湿作用（特許文献１０参照）を、グルタミンなどの必須アミノ酸が細胞賦活作用（特許文献１１参照）を示すことが知られている。また、アラニンは、シワ改善作用（特許文献１２参照）を有することが知られている。
特開２００１－１９２３１７号公報 特開２００５－０８９３０４号公報 特開昭３３－５００号公報 特開２００７－１９１３９６号公報 特開２００３－２６７８５６号公報 特開昭６２－１９５１１号公報 特開平１１－０４９６２９号公報 特開２００６－３２７９７１号公報 特開平９－１１０６２７号公報 特開平１１－０８０１０５号公報 特開昭６１－２８９０１６号公報 特開平１１－４９６２８号公報
老化防止・美白・保湿化粧料の開発技術、シ－エムシ－出版、鈴木正人　監修、
　本発明は、上記の様な状況を鑑みてなされたものであり、皮膚外用剤の成分として好適な、新規母核を有するシワ改善剤を提供することを課題とする。
　本発明者等は、シワ改善作用を有する新規母核を求めて、鋭意研究を重ねた結果、下記の一般式（１）で表される化合物、その立体異性体、及びそれらの薬理学的に許容される塩が、紫外線暴露などにより形成されるシワに対し優れたシワ改善効果を有することを見出し、発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、次に示す通りである。
＜１＞　下記一般式（１）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する、シワ改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、－ＳＨ、－ＳＯ3Ｈ、－Ｓ－Ｓ－Ｘ1、－Ｓ－Ｘ2、－ＳＯ－Ｘ3、－ＳＯ2－Ｘ4、－ＳＯ2－ＮＹ1－Ｘ5、又は－ＳＯ2－ＮＹ2－Ｙ3を表し、前記Ｘ1～Ｘ5は、独立して、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部であり、前記Ｙ1～Ｙ3は、独立して、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ4は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］
＜２＞　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（２）で表される化合物である、＜１＞に記載のシワ改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒ5は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ6は、－Ｓ－Ｘ2を表し、前記Ｘ2は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ7は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ8は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］
＜３＞　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（３）で表される化合物である、＜１＞に記載のシワ改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｒ9は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ10は、－Ｓ－Ｘ2を表し、前記Ｘ2は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ11は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］
＜４＞　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（４）で表される化合物である、＜１＞に記載のシワ改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｒ12は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ13は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ14は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表す。］
＜５＞　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（５）で表される化合物、である、＜１＞に記載のシワ改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ｒ15は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ16は、－ＳＯ3Ｈ、又は－ＳＯ2－Ｘ4を表し、前記Ｘ4は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基若しくは炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ17は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ18は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。]
＜６＞　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（６）で表される化合物である、＜１＞に記載のシワ改善剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｒ19は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ20は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。] 
＜７＞　下記一般式（５）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｒ15は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ16は、－ＳＯ3Ｈ、又は－ＳＯ2－Ｘ4を表し、前記Ｘ4は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基若しくは炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ17は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ18は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。]
＜８＞　下記一般式（６）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ19は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ20は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］
＜９＞　＜１＞～＜６＞のいずれか１項に記載のシワ改善剤を０．００１～２０質量％含有する、皮膚外用剤。
＜１０＞　化粧料であることを特徴とする、＜９＞に記載の皮膚外用剤。
＜１１＞　シワ改善方法であって、下記一般式（１）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を、シワ改善が必要な部位に投与することを特徴とする、方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、－ＳＨ、－ＳＯ3Ｈ、－Ｓ－Ｓ－Ｘ1、－Ｓ－Ｘ2、－ＳＯ－Ｘ3、－ＳＯ2－Ｘ4、－ＳＯ2－ＮＹ1－Ｘ5、又は－ＳＯ2－ＮＹ2－Ｙ3を表し、前記Ｘ1～Ｘ5は、独立して、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部であり、前記Ｙ1～Ｙ3は、独立して、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ4は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］
　本発明によれば、新たなシワ改善剤を提供することができる。また、新たなシワ改善剤を含む皮膚外用剤、化粧料を提供することができる。また、シワ改善作用を有する新規化合物を提供することができる。
本発明における化合物１の光老化モデルを用いたシワ改善作用を示す図である。 本発明における化合物２の光老化モデルを用いたシワ改善作用を示す図である。 本発明における化合物３の光老化モデルを用いたシワ改善作用を示す図である。 本発明の化合物１および２のプロコラーゲン産生作用を示す図である。 本発明の化合物３および４のプロコラーゲン産生作用を示す図である。 本発明の化合物５および６のプロコラーゲン産生作用を示す図である。 本発明の化合物７および８のプロコラーゲン産生作用を示す図である。
（１）本発明のシワ改善剤に含まれる一般式（１）で表される化合物
　本発明のシワ改善剤の有効成分は、下記一般式（１）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　一般式（１）において、Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、－ＳＨ、－ＳＯ3Ｈ、－Ｓ－Ｓ－Ｘ1、－Ｓ－Ｘ2、－ＳＯ－Ｘ3、－ＳＯ2－Ｘ4、－ＳＯ2－ＮＹ1－Ｘ5、又は－ＳＯ2－ＮＹ2－Ｙ3を表し、前記Ｘ1～Ｘ5は、独立して、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部であり、前記Ｙ1～Ｙ3は、独立して、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ3は水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ4は無置換若しくは置換基を有していても良い炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。ここで、上記芳香族部とは、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基などの芳香族基に加えて、トルイル基、キシリル基、ベンジル基、ナフチルメチル基などの芳香族炭化水素基も含むものとする。
　このような一般式（１）で表される化合物としては、後述する一般式（２）で表される化合物、及び後述する一般式（５）で表される化合物が、好適なものとして例示できる。一般式（２）で表される化合物のうち、より好ましくは、一般式（３）で表される化合物であり、さらに好ましくは、一般式（４）で表される化合物である。また、一般式（５）で表される化合物のうち、より好ましくは、一般式（６）で表される化合物である。一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ2がチオ－ル基である化合物は、チオ－ル部分がジスルフィド結合することにより二量体を形成するが、このような二量体も本発明の一般式（１）に含まれる。勿論、一般式（１）に含まれる化合物であって、一般式（２）で表される化合物、及び一般式（５）で表される化合物の何れにも含まれない化合物を含有するシワ改善剤も本発明のシワ改善剤である。
　前記Ｒ1およびＲ2におけるＹ1～Ｙ3は、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが例示できる。炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル基が好ましく、さらに好ましいものとしては、水素原子、メチル基、エチル基である。
　前記Ｒ2におけるＸ1～Ｘ6の具体例は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、フェニル基、トルイル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ピリジル基、キノリル基、ナフチル基、ビフェニル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２，３－ジヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
　Ｒ2のうち好ましいものとしては、－ＳＯ3Ｈ、－Ｓ－Ｘ2、－ＳＯ2－Ｘ4である。
　前記Ｒ3は、具体例を挙げれば、水素原子、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基などが例示できる。これらのうち、好ましいものは、水素原子、アセチル基、プロピオニル基である。
　前記Ｒ4は、具体例を挙げれば、フェニル基、トルイル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、ペンチルフェニル基、ヘキシルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ペンチルオキシフェニル基、ヘキシルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、（Ｎ－メチルアミノ）フェニル基、（Ｎ－エチルアミノ）フェニル基、（Ｎ－プロピルアミノ）フェニル基、（Ｎ－ブチルアミノ）フェニル基、Ｎ，Ｎ－（ジメチルアミノ）フェニル基、Ｎ，Ｎ－（ジエチルアミノ）フェニル基、Ｎ，Ｎ－（ジプロピルアミノ）フェニル基、Ｎ，Ｎ－（ジブチルアミノ）フェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、カルボキシルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、メトキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、フルオルナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、アセチルナフチル基、カルボキシナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、ビフェニル基、ピリジル基、キノリル基などが例示できる。これらのうち、好ましいものは、フェニル基、トルイル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などである。
　一般式（１）で表される化合物は、後述する方法によって製造することができる。かかる化合物は、化合物のシワ改善効果に対する力価、および／または化合物の皮膚貯留性などが優れ、その結果、紫外線暴露などにより形成されるシワに対し、優れたシワ改善効果を有する利点がある。また、皮膚刺激性、および感作性が低いなど、皮膚に対する安全性が極めて高い。さらに、非極性溶媒のみならず極性溶媒に対しても溶解性が高いため、化合物自体の配合量を制限する可能性がない、または、その可能性が極めて低い。これらの化合物は、プロコラーゲン産生促進作用を有し、シワ改善効果を発現している。加えて、上記ＭＭＰ類、またはＩＬ－１若しくはＩＬ－６の阻害作用を介して、シワ改善効果を発現しているとも考えられる。
　一般式（１）で表される化合物のうち、下記一般式（２）、（３）、（４）で表される化合物について述べる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　一般式（２）においては、Ｒ5は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ6は、－Ｓ－Ｘ2を表し、前記Ｘ2は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ7は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ8は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　一般式（３）においては、Ｒ9は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ10は、－Ｓ－Ｘ2を表し、前記Ｘ2は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ11は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　一般式（４）においては、Ｒ12は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ13は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ14は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表す。
　上記のとおり、一般式（２）は一般式（１）の好ましい形態であり、一般式（３）がより好ましい形態であり、一般式（４）が更に好ましい形態である。
　一般式（４）で表される化合物を具体的に例示すれば、（Ｎ－ベンゾイル）システイン、（Ｎ－トルイル）システイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル）システイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル）システイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－メチル）システイン、（Ｓ－メチル－Ｎ－トルイル）システイン、［Ｎ－（エチルベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｓ－メチル－Ｎ－（プロピルベンゾイル）］システイン、［Ｎ－（ブチルベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（メトキシベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（エトキシベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（プロピルオキシベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（ブチルオキシベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（ヒドロキシベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（アミノベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（Ｎ’－メチルアミノベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（Ｎ’－エチルアミノベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジエチルアミノベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（フルオロベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（トリフルオロメチルベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（クロロベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（ジクロロベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（ニトロベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［（Ｎ－シアノベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（カルボキシベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（メトキシカルボニルベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（エトキシカルボニルベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（アセチルベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｓ－メチル－Ｎ－（プロピオニルベンゾイル）］システイン、［Ｎ－（ブチリルベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（ナフトイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（メチルナフトイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（メトキシナフトイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（ヒドロキシナフトイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（アミノナフトイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（アセチルナフトイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（フルオロナフトイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（メトキシカルボニルナフトイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（ビフェニルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（メトキシビフェニルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（ベンジルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（フェニルエチルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（フェニルプロピルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（トルイル）メチルカルボニル］システイン、［Ｎ－（トルイルエチルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（トルイルプロピルカルボニル］－Ｓ－メチル］システイン、［Ｓ－メチル－Ｎ－（ピリジルカルボニル）］システイン、［Ｓ－メチル－Ｎ－（キノリルカルボニル）］システイン、［（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－メチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－メチル）システイン］エチルエステル、［（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－メチル）システイン］プロピルエステル、［（Ｓ－メチル－Ｎ－トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－メチル－Ｎ－トルイル）システイン］エチルエステル、［（Ｓ－メチル－Ｎ－トルイル）システイン］プロピルエステル、［Ｓ－メチル－Ｎ－（メトキシベンゾイル）システイン］メチルエステル、［Ｓ－メチル－Ｎ－（メトキシベンゾイル）システイン］エチルエステル、［Ｓ－メチル－Ｎ－（メトキシベンゾイル）システイン］プロピルエステル、［Ｎ－（ビフェニルカルボニル）－Ｓ－メチルシステイン］メチルエステル、［Ｎ－（ビフェニルカルボニル）－Ｓ－メチルシステイン］エチルエステル、［［Ｎ－（ビフェニルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン］プロピルエステル、［［Ｎ－（ベンジルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン］メチルエステル、［［Ｎ－（ベンジルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン］エチルエステル、［［Ｎ－（ベンジルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン］プロピルエステル、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－エチル）システイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－プロピル）システイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－ブチル）システイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－フェニル）システイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－ベンジル）システイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－フェニルエチル）システイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－ピリジル）システイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－キノリル）システイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－ナフチル）システイン、（Ｎ－ベンジル－Ｓ－ビフェニル）システイン、（Ｓ－エチル－Ｎ－トルイル）システイン、（Ｓ－プロピル－Ｎ－トルイル）システイン、（Ｓ－ブチル－Ｎ－トルイル）システイン、（Ｓ－フェニル－Ｎ－トルイル）システイン、（Ｓ－ベンジル－Ｎ－トルイル）システイン、（Ｓ－フェニルエチル－Ｎ－トルイル）システイン、（Ｓ－ピリジル－Ｎ－トルイル）システイン、（Ｓ－キノリル－Ｎ－トルイル）システイン、（Ｓ－ナフチル－Ｎ－トルイル）システイン、（Ｎ－トルイル－Ｓ－ビフェニル）システイン、（Ｓ－エチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－プロピル）システイン、（Ｓ－ブチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－フェニル）システイン、（Ｓ－ベンジル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－フェニルエチル）システイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－ピリジル）システイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－キノリル）システイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－ナフチル）システイン、（Ｓ－ビフェニル－Ｎ－メトキシベンジル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－エチル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－プロピル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ブチル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－フェニル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ベンジル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－フェニルエチル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ピリジル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－キノリル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ナフチル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ビフェニル）システイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－エチル）システイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－プロピル）システイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ブチル）システイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－フェニル）システイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ベンジル）システイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－フェニルエチル）システイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ピリジル）システイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－キノリル）システイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ナフチル）システイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ビフェニル）システイン、［（Ｓ－エチル－Ｎ－トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－プロピル－Ｎ－トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－ブチル－Ｎ－トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－フェニル－Ｎ－トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－ベンジル－Ｎ－トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－フェニルエチル－Ｎ－トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－ピリジル－Ｎ－トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－キノリル－Ｎ－トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－ナフチル－Ｎ－トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－トルイル－Ｓ－ビフェニル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－エチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－プロピル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－ブチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－フェニル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－ベンジル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－フェニルエチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－ピリジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－キノリル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－ナフチル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ－ビフェニル－Ｎ－メトキシベンジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－エチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－プロピル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ブチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－フェニル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ベンジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－フェニルエチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ピリジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－キノリル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ナフチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ビフェニル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－エチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－プロピル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ブチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－フェニル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ベンジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－フェニルエチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ピリジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－キノリル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ナフチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ビフェニル）システイン］メチルエステル、（Ｎ－ベンゾイル）ホモシステイン、（Ｎ－トルイル）ホモシステイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル）ホモシステイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンゾイル）メチオニン、［Ｎ－（トルイル）］メチオニン、［Ｎ－（エチルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（プロピルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（ブチルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（メトキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（エトキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（プロピルオキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（ブチルオキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（ヒドロキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（アミノベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（Ｎ’－メチルアミノベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（Ｎ’－エチルアミノベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジエチルアミノベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（フルオロベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（トリフルオロメチルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（クロロベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（ジクロロベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（ニトロベンゾイル）］メチオニン、［（Ｎ－シアノベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（カルボキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（メトキシカルボニルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（エトキシカルボニルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（アセチルベンゾイル）］
メチオニン、［Ｎ－（プロピオニルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（ブチリルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ－（ナフトイル）］メチオニン、［Ｎ－（メチルナフトイル）］メチオニン、［Ｎ－（メトキシナフトイル）］メチオニン、［Ｎ－（ヒドロキシナフトイル）］メチオニン、［Ｎ－（アミノナフトイル）］メチオニン、［Ｎ－（アセチルナフトイル）］メチオニン、［Ｎ－（フルオロナフトイル）］メチオニン、［Ｎ－（カルボキシナフトイル）］メチオニン、［Ｎ－（メトキシカルボニルナフトキシ）］メチオニン、［Ｎ－（ビフェニルカルボニル）］メチオニン、［Ｎ－（メトキシビフェニルカルボニル）］メチオニン、Ｎ－（ベンジルカルボニル）メチオニン、Ｎ－（フェニルエチルカルボニル）メチオニン、Ｎ－（フェニルプロピルカルボニル）メチオニン、［Ｎ－（トルイルメチル）カルボニル］メチオニン、［Ｎ－（トルイルエチル）カルボニル］メチオニン、［Ｎ－（トルイルプロピル）カルボニル］メチオニン、Ｎ－（ピリジルカルボニル）メチオニン、Ｎ－（キノリルカルボニル）メチオニン、［（Ｎ－ベンゾイル）メチオニン］メチルエステル、［（Ｎ－ベンゾイル）メチオニン］エチルエステル、［（Ｎ－ベンゾイル）メチオニン］プロピルエステル、［（Ｎ－トルイル）メチオニン］メチルエステル、［（Ｎ－トルイル）メチオニン］エチルエステル、［（Ｎ－トルイル）メチオニン］プロピルエステル、［Ｎ－（メトキシベンゾイル）メチオニン］メチルエステル、［Ｎ－（メトキシベンゾイル）メチオニン］エチルエステル、［Ｎ－（メトキシベンゾイル）メチオニン］プロピルエステル、［Ｎ－（ビフェニルカルボニル）メチオニン］メチルエステル、［Ｎ－（ビフェニルカルボニル）メチオニン］エチルエステル、［Ｎ－（ビフェニルカルボニル）メチオニン］プロピルエステル、［Ｎ－（ベンジルカルボニル）メチオニン］メチルエステル、［Ｎ－（ベンジルカルボニル）メチオニン］エチルエステル、［Ｎ－（ベンジルカルボニル）メチオニン］プロピルエステル、前述した化合物の立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩などである。これらのうち、さらに好ましいものとしては、Ｎ－（ベンゾイル）システイン、Ｎ－（トルイル）システイン、Ｎ－（メトキシベンゾイル）システイン、Ｎ－（ビフェニルカルボニル）システイン、Ｎ－（ベンジルカルボニル）システイン、［Ｎ－（ベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（トルイル）－Ｓ－メチル）システイン、［Ｎ－（メトキシベンゾイル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（ビフェニルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（ベンジルカルボニル）－Ｓ－メチル］システイン、［Ｎ－（ベンゾイル）システイン］メチルエステル、［Ｎ－（トルイル）システイン］メチルエステル、［Ｎ－（メトキシベンゾイル）システイン］メチルエステル、［Ｎ－（ビフェニルカルボニル）システイン］メチルエステル、［Ｎ－（ベンジルカルボニル）システイン］メチルエステル、（Ｎ－ベンゾイル）メチオニン、［Ｎ－（トルイル）］メチオニン、これらの化合物の立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩である。
　一般式（３）で表される化合物のうち、一般式（４）に含まれない化合物を具体的に例示すれば、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－エチル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－プロピル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－ブチル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－フェニル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－ベンジル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－フェニルエチル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－ピリジル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－キノリル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－ナフチル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジル－Ｓ－ビフェニル）ホモシステイン、（Ｓ－エチル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン、（Ｓ－プロピル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン、（Ｓ－ブチル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン、（Ｓ－フェニル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン、（Ｓ－ベンジル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン、（Ｓ－フェニルエチル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン、（Ｓ－ピリジル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン、（Ｓ－キノリル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン、（Ｓ－ナフチル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン、（Ｎ－トルイル－Ｓ－ビフェニル）ホモシステイン、（Ｓ－エチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）ホモシステイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－プロピル）ホモシステイン、（Ｓ－ブチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）ホモシステイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－フェニル）ホモシステイン、（Ｓ－ベンジル－Ｎ－メトキシベンゾイル）ホモシステイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－フェニルエチル）ホモシステイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－ピリジル）ホモシステイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－キノリル）ホモシステイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－ナフチル）ホモシステイン、（Ｓ－ビフェニル－Ｎ－メトキシベンジル）ホモシステイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－エチル）ホモシステイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－プロピル）ホモシステイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ブチル）ホモシステイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－フェニル）ホモシステイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ベンジル）ホモシステイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－フェニルエチル）ホモシステイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ピリジル）ホモシステイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－キノリル）ホモシステイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ナフチル）ホモシステイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ビフェニル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－エチル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－プロピル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ブチル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－フェニル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ベンジル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－フェニルエチル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ピリジル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－キノリル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ナフチル）ホモシステイン、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ビフェニル）ホモシステイン、[（Ｓ－エチル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－プロピル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－ブチル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－フェニル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－ベンジル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－フェニルエチル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－ピリジル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－キノリル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－ナフチル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－トルイル－Ｓ－ビフェニル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－エチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－プロピル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－ブチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－フェニル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－ベンジル－Ｎ－メトキシベンゾイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－フェニルエチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－ピリジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－キノリル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－ナフチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ－ビフェニル－Ｎ－メトキシベンジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－エチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－プロピル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ブチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－フェニル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ベンジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－フェニルエチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ピリジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－キノリル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ナフチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－ビフェニル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－エチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－プロピル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ブチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－フェニル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ベンジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－フェニルエチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ピリジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－キノリル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ナフチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－ビフェニル）ホモシステイン]メチルエステル、これらの化合物の立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩などである。
　一般式（２）で表される化合物のうち、一般式（３）及び（４）に含まれない化合物を具体的に例示すれば、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ベンゾイル－Ｓ－メチル）システイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－プロピオニル－Ｓ－メチル）システイン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－ブチリル－Ｓ－メチル）システイン、（Ｎ－アセチル－Ｎ－トルイル－Ｓ－メチル）システイン、（Ｓ－メチル－Ｎ－プロピオニル－Ｎ－トルイル）システイン、（Ｎ－ブチリル－Ｓ－メチル－Ｎ－トルイル）システイン、（Ｎ－アセチル－Ｓ－メチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－メチル－Ｎ－プロピオニル）システイン、（Ｎ－ブチリル－Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｓ－メチル）システイン、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－メチル）システイン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－メチル－Ｎ－プロピオニル）システイン、（Ｎ－ブチリル－Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｓ－メチル）システイン、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－メチル）システイン、（Ｎ－プロピオニル－Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－メチル）システイン、（Ｎ－ブチリル－Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｓ－メチル）システイン、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ベンゾイル）メチオニン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－プロピオニル）メチオニン、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－ブチリル）メチオニン、（Ｎ－アセチル－Ｎ－トルイル）メチオニン、（Ｎ－プロピオニル－Ｎ－トルイル）メチオニン、（Ｎ－ブチリル－Ｎ－トルイル）メチオニン、（Ｎ－アセチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）メチオニン、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｎ－プロピオニル）メチオニン、（Ｎ－ブチリル－Ｎ－メトキシベンゾイル）メチオニン、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ビフェニルカルボニル）メチオニン、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｎ－プロピオニル）メチオニン、（Ｎ－ブチリル－Ｎ－ビフェニルカルボニル）メチオニン、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ベンジルカルボニル）メチオニン、（Ｎ－プロピオニル－Ｎ－ベンジルカルボニル）メチオニン、（Ｎ－ブチリル－Ｎ－ベンジルカルボニル）メチオニン、これらの化合物の立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩などである。
　一般式（１）で表される化合物の内、一般式（５）および（６）に表される化合物に付いて述べる。一般式（５）および（６）で表される化合物は、何れも新規化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　一般式（５）においては、Ｒ15は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ16は、－ＳＯ3Ｈ、又は－ＳＯ2－Ｘ4を表し、前記Ｘ4は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基若しくは炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ17は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ18は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　一般式（６）においては、Ｒ19は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ20は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。
　上記のとおり、一般式（５）は一般式（１）の好ましい形態であり、一般式（６）がより好ましい形態である。一般式（６）で表される化合物を具体的に例示すれば、Ｎ－（ベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（トルイル）システイン酸、Ｎ－（エチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（プロピルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ブチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ペンチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ヘキシルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ヘプチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（オクチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（メトキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（エトキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（プロピルオキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ブチルオキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ヒドロキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（アミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ’－メチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ’－エチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジエチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（フルオロベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（トリフルオロメチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（クロロベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ジクロロベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ニトロベンゾイル）システイン酸、（Ｎ－シアノベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（カルボキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（メトキシカルボニルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（エトキシカルボニルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（アセチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（プロピオニルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ブチリルベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ナフトイル）システイン酸、Ｎ－（メチルナフトイル）システイン酸、Ｎ－（メトキシナフトイル）システイン酸、Ｎ－（ヒドロキシナフトイル）システイン酸、Ｎ－（アミノナフトイル）システイン酸、Ｎ－（アセチルナフトイル）システイン酸、Ｎ－（フルオロナフトイル）システイン酸、Ｎ－（メトキシカルボニルナフトイル）システイン酸、（Ｎ－ビフェニルカルボニル）システイン酸、（Ｎ－メトキシビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（フェニルエチルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（フェニルプロピルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（フェニルブチルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（トルイルメチルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（トルイルエチルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（トルイルプロピルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（トルイルブチルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ピリジンカルボニル）システイン酸、Ｎ－（キノリンカルボニル）システイン酸、（Ｎ－ベンゾイルシステイン酸）メチルエステル、（Ｎ－ベンゾイルシステイン酸）エチルエステル、（Ｎ－ベンゾイルシステイン酸）プロピルエステル、（Ｎ－ベンゾイルシステイン酸）ブチルエステル、（Ｎ－トルイルシステイン酸）メチルエステル、（Ｎ－トルイルシステイン酸）エチルエステル、（Ｎ－トルイルシステイン酸）プロピルエステル、（Ｎ－トルイルシステイン酸）ブチルエステル、[（Ｎ－トルイル）システイン酸]メチルエステル、[（Ｎ－トルイル）システイン酸]エチルエステル、[（Ｎ－トルイル）システイン酸]プロピルエステル、[（Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン酸]メチルエステル、[（Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[（Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン酸]プロピルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[（Ｎ－ビフェニルカルボニル）システイン酸]プロピルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[（Ｎ－ベンジルカルボニル）システイン酸]プロピルエステル、Ｎ－（ベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（トルイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（エチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（プロピルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ブチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ペンチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ヘキシルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ヘプチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－(オクチルベンゾイル)ホモシステイン酸、Ｎ－（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（エトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（プロピルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ブチルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ヒドロキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（アミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ’－メチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ’－エチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジエチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フルオロベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（トリフルオロメチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（クロロベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ジクロロベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ニトロベンゾイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－シアノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（カルボキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メトキシカルボニルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（エトキシカルボニルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（アセチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（プロピオニルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ブチリルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メチルナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メトキシナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ヒドロキシナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（アミノナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（アセチルナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フルオロナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メトキシカルボニルナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メトキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フェニルエチルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フェニルプロピルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フェニルブチルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（フェニルペンチルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ナフチルメチルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ナフチルエチルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ピリジンカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（キノリンカルボニル）ホモシステイン酸、[Ｎ－（ベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[Ｎ－（ベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ベンゾイル）ホモシステイン酸]プロピルエステル、[Ｎ－（ベンゾイル）ホモシステイン酸]ブチルエステル、[Ｎ－（トルイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[Ｎ－（トルイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（トルイル）ホモシステイン酸]プロピルエステル、[Ｎ－（トルイル）ホモシステイン酸]ブチルエステル、[Ｎ－（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[Ｎ－（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸]プロピルエステル、[Ｎ－（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸]ブチルエステル、[Ｎ－（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[Ｎ－（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]プロピルエステル、[Ｎ－（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]ブチルエステル、[Ｎ－（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[Ｎ－（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ－（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]プロピルエステル、[Ｎ－（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]ブチルエステル、前述した化合物の立体異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩などである。これらのうち、さらに好ましいものとしては、Ｎ－（ベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（トルイル）システイン酸、Ｎ－（メトキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ－（ビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ－（ベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（トルイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ－（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、その立体異性体、及びそれらの薬理学的に許容される塩などである。
　一般式（５）で表される化合物のうち、一般式（６）に含まれない化合物を具体的に例示すれば、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ベンゾイル）システイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－プロピオニル）システイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－ブチリル）システイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－イソブチリル）システイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－バレリル）システイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－イソバレリル）システイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－ピバロイル）システイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－ヘキサノイル）システイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－オクタノイル）システイン酸、（Ｎ－アセチル－Ｎ－トルイル）システイン酸、（Ｎ－プロピオニル－Ｎ－トルイル）システイン酸、（Ｎ－ブチリル－Ｎ－トルイル）システイン酸、（Ｎ－イソブチリル－Ｎ－トルイル）システイン酸、（Ｎ－トルイル－Ｎ－バレリル）システイン酸、（Ｎ－イソバレリル－Ｎ－トルイル）システイン酸、（Ｎ－ピバロイル－Ｎ－トルイル）システイン酸、（Ｎ－ヘキサノイル－Ｎ－トルイル）システイン酸、（Ｎ－オクタノイル－Ｎ－トルイル）システイン酸、（Ｎ－アセチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン酸、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｎ－プロピオニル）システイン酸、（Ｎ－ブチリル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン酸、（Ｎ－イソブチリル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン酸、（Ｎ－メトキシベンゾイル－Ｎ－バレリル）システイン酸、（Ｎ－イソバレリル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン酸、（Ｎ－メトキシベンゾイルＮ－ピバロイル）システイン酸、（Ｎ－ヘキサノイル－Ｎ－メトキシベンゾイル）システイン酸、（Ｎ－メトキシベンゾイルＮ－オクタノイル）システイン酸、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ビフェニルカルボニル）システイン酸、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｎ－プロピオニル）システイン酸、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｎ－ブチリル）システイン酸、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｎ－イソブチリル）システイン酸、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｎ－バレリル）システイン酸、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｎ－イソバレリル）システイン酸、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｎ－ピバロイル）システイン酸、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｎ－ヘキサノイル）システイン酸、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｎ－オクタノイル）システイン酸、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ベンジルカルボニル）システイン酸、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｎ－プロピオニル）システイン酸、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｎ－ブチリル）システイン酸、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｎ－イソブチリル）システイン酸、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｎ－バレリル）システイン酸、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｎ－イソバレリル）システイン酸、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｎ－ピバロイル）システイン酸、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｎ－ヘキサノイル）システイン酸、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｎ－オクタノイル）システイン酸、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ベンゾイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－プロピオニル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－ブチリル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－バレリル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－ピバロイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－ヘキサノイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－オクタノイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－アセチル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－プロピオニル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ブチリル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－アセチル－Ｎ－メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－プロピオニル－Ｎ－メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ブチリル－Ｎ－メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｎ－プロピオニル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ビフェニルカルボニル－Ｎ－トルイル）ホモシステイン酸、（Ｎ－アセチル－Ｎ－ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｎ－プロピオニル）ホモシステイン酸、（Ｎ－ベンジルカルボニル－Ｎ－ブチリル）ホモシステイン酸、前述した化合物の立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩などである。
　前記一般式（１）～（６）で表される化合物が有する、紫外線暴露などにより形成されたシワに対する優れたシワ改善効果は、プロコラーゲン産生促進作用により、シワ改善効果を発現している。加えて、ＭＭＰ１、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３などのマトリックスメタロプロテア－ゼ阻害作用又はＩＬ－１、ＩＬ－６などのサイトカイン産生抑制作用を介し、シワ改善効果を発現するとも考えられる。
　一般式（１）～（６）に表される化合物は、市販されている試薬を原料として用い、後記の製造例に示した方法に従い製造することが出来る。かかる化合物は、そのまま本発明のシワ改善剤として利用することが出来るが、薬理学的に許容できる酸又は塩基とともに処理して塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノ－ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ－ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
　以下、本発明のシワ改善剤の製造例を示す。
＜製造例１＞化合物１の合成
　Ｌ－メチオニン　５（ｇ）（３３．５　ｍｍｏｌ）（和光純薬）、１，４－ジオキサン　２０（ｍＬ）（和光純薬）、および、水　１０（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、８（Ｎ）水酸化ナトリウム水溶液　９．２１（ｍＬ）、ｐ－トルイルクロリド ４．２１（ｍＬ）（アルドリッチ）を液温が上昇しないように順次滴下した。滴下終了後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、１，４－ジオキサンを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。析出した結晶を酢酸エチルにて溶解、抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。得られた酢酸エチル溶液を濃縮し、結晶化した。得られた結晶をジイソプロピルエ－テルで洗浄した後、ろ過および乾燥し、上記構造を有する化合物１　６．９９（ｇ）（２６．１ｍｍｏｌ）を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ　２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．６６（２Ｈ，ｔ）、４．９１（１Ｈ、ｑ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｏｎ　ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝２６８（［Ｍ＋Ｈ］+）
＜製造例２＞化合物２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　Ｓ－メチル－Ｌ－システイン　５（ｇ）（３７．０　ｍｍｏｌ）（東京化成）、１，４－ジオキサン　２０（ｍＬ）（和光純薬）、および、水　１０（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、８（Ｎ）水酸化ナトリウム水溶液 １０．２（ｍＬ）、ｐ－トルイルクロリド ４．９（ｍＬ）（アルドリッチ）を液温が上昇しないように順次滴下した。滴下終了後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、１，４－ジオキサンを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。析出した結晶を酢酸エチルにて溶解、抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。得られた酢酸エチル溶液を濃縮し、結晶化した。得られた結晶をジイソプロピルエ－テルで洗浄した後、ろ過および乾燥し粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルに懸濁させ、６０℃まで昇温した。完溶を確認した後、ジイソプロピルエ－テル　４０（ｍＬ）を滴下し、結晶を析出した。この懸濁液を室温まで放冷した後、ろ過および乾燥し、上記構造を有する化合物２　２．８７（ｇ）(１１．３　ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　２．１６（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｑ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｏｎ　ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝２５４（［Ｍ＋Ｈ］+）、２７６（［Ｍ＋Ｎａ］+）
＜製造例３＞化合物３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　Ｌ－システイン酸１水和物　５（ｇ）（２６．７　ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）、１，４－ジオキサン　２０（ｍＬ）（和光純薬）、および、水１０（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後８（Ｎ）水酸化ナトリウム水溶液 １０．７（ｍＬ）、ｐ－トルイルクロリド３．３６（ｍＬ）（アルドリッチ）を液温が上昇しないように順次滴下した。滴下終了後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、１，４－ジオキサンを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。得られた水溶液を凍結乾燥し、メタノ－ルで目的物を抽出した。メタノ－ルを減圧留去した後、結晶化し、ろ過した。濾取した結晶を乾燥し、上記構造を有する化合物３　５．７９（ｇ）（２０．２　ｍｍｏｌ）を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ　２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｉｏｎ　ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝２８６（［Ｍ－Ｈ］-）、３０８（［Ｍ＋Ｎａ－Ｈ］-）
＜製造例４＞化合物４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　Ｌ－システイン酸　２（ｇ）（１１．８ｍｍｏｌ）（東京化成）、テトラヒドロフラン　１２（ｍＬ）（和光純薬）、および、水　１２（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム　２．９４（ｇ）（２１．３ｍｍｏｌ）（和光純薬）、４－フェニルベンゾイルクロリド ２．０５（ｇ）（東京化成）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１．５時間反応させた後、４－フェニルベンゾイルクロリド １．０２（ｇ）（東京化成）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。得られた結晶をアセトンで懸洗した後、ろ過した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物４　２．３７（ｇ）(６．７８　ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　２．９６（２Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｑ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．７４（２Ｈ、ｄ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄ）、８．９４（１Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｉｏｎ　ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝３４８（［Ｍ－Ｈ］-）
＜製造例５＞化合物５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　Ｌ－システイン酸　２（ｇ）（１１．８ｍｍｏｌ）（東京化成）、テトラヒドロフラン　１２（ｍＬ）（和光純薬）、および、水　１２（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ２．９４（ｇ）（２１．３ｍｍｏｌ）（和光純薬）、４－メトキシベンゾイルクロリド　１．６１（ｇ）（東京化成）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、４－メトキシベンゾイルクロリド ０．８１（ｇ）（東京化成）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨ２を以下に調整した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。濾液を濃縮し、再度析出した結晶をろ過した。得られた結晶をあわせた後、アセトンで懸洗した。結晶をろ過した後、濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物５　２．４７（ｇ）(８．１４　ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ　３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｍ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｉｏｎ　ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝３０２（［Ｍ－Ｈ］-）
＜製造例６＞化合物６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　ＤＬ－ホモシステイン酸　２（ｇ）（１０．９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）、テトラヒドロフラン　１２（ｍＬ）（和光純薬）、および、水　１２（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム　２．７１（ｇ）（１９．６ｍｍｏｌ）（和光純薬）を添加した。ｐ－トルイルクロリド １．４９（ｇ）（アルドリッチ）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、ｐ－トルイルクロリド ０．７６（ｇ）（アルドリッチ）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨ２を以下に調整した。溶液をろ過後、濾液を濃縮し、メタノールを添加した。析出した結晶を濾別後、水で懸洗した。結晶をろ過し、濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物６　１．９５（ｇ）(６．４７　ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．５７（２Ｈ，ｔ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．７９（２Ｈ、ｄ）、９．０２（１Ｈ，ｄ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｉｏｎ　ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝３００（［Ｍ－Ｈ］-）
＜製造例７＞化合物７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　Ｌ－システイン酸　３（ｇ）（１７．７ｍｍｏｌ）（東京化成）、テトラヒドロフラン　１８（ｍＬ）（和光純薬）、および、水　１８（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム　４．４０（ｇ）（３１．６ｍｍｏｌ）（和光純薬）、ｍ－トルイルクロリド　２．１９（ｇ）（東京化成）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、ｍ－トルイルクロリド １．０９（ｇ）（東京化成）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。濾液を濃縮し、水（１８ｍｌ）を添加した。析出した結晶を濾別した。得られた結晶をアセトンで懸洗し、濾取した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物７　１．６５（ｇ）(５．７４　ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．５８（２Ｈ、ｔ）、８．８４（１Ｈ，ｄ）、１２．５（１Ｈ，ｂｓ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｉｏｎ　ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝２８６（［Ｍ－Ｈ］-）
＜製造例８＞化合物８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　Ｌ－システイン酸　３（ｇ）（１７．７ｍｍｏｌ）（東京化成）、テトラヒドロフラン　１８（ｍＬ）（和光純薬）、水　１８（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ４．４０（ｇ）（３１．６ｍｍｏｌ）(和光純薬)を添加した。ｏ－トルイルクロリド　３．２８（ｇ）（東京化成）を液温が上昇しないように順次添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィ－で反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。濾液を濃縮し、水（２０ｍｌ）を添加した。析出した結晶を濾取し、結晶をアセトンで懸洗した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物８　０．７８（ｇ）(２，７２　ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
1Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ)：δ　２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｍ）、４．８６（１Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｉｏｎ　ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝２８６（［Ｍ－Ｈ］-）
　上記製造例は、一般式（１）で表される化合物の製造方法の一例であり、原料や反応条件を適宜変更することで、上記化合物１～８以外の化合物を合成することができる。本発明のシワ改善剤は、紫外線暴露などにより形成されたシワに対し優れたシワ改善作用を発揮するため、皮膚外用剤として有用である。皮膚外用剤がこのような作用を奏するには、本願発明のシワ改善剤、すなわち一般式（１）～（６）で表される化合物を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．００１質量％～２０質量％、より好ましくは、０．０１質量％～１０質量％、さらに好ましくは、０．１質量％～５質量％含有することが好ましい。皮膚外用剤全量に対する含有量が、０．００１質量％より少ないと、シワ改善作用に基づく効果が低下する場合が存し、また、２０質量％を超える量を用いても、効果が頭打ちになり、徒に処方自由度を損なう場合がある。
　一般式（１）で表される化合物には、紫外線暴露などで形成されるシワに対する優れたシワ改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発明のシワ改善剤を含有する皮膚外用剤であっても、シワ改善効果が発揮されている場合には本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。シワ改善以外の作用としては、保湿作用、光線性角化症又は非光線性角化症改善作用、皮膚の剥離、表皮更新の刺激及び老化改善作用などが挙げられる。
　本発明の皮膚外用剤は、本発明のシワ改善剤以外に通常の皮膚外用剤で使用される任意の成分を含有することが出来る。この様な任意の成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ－ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ－油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ－ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ－ル、ステアリルアルコ－ル、イソステアリルアルコ－ル、ベヘニルアルコ－ル、オクチルドデカノ－ル、ミリスチルアルコ－ル、セトステアリルアルコ－ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ－２－エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ－２－エチルヘキサン酸エチレングリコ－ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコ－ル、ジ－２－ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ－２－エチルヘキサン酸グリセリン、トリ－２－エチルヘキサン酸トリメチロ－ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ－ルプロパン、テトラ－２－エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ－ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ－ルアミンエ－テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２－ココイル－２－イミダゾリニウムヒドロキサイド－１－カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ－ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコ－ル脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ－ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ－テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ－ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ－ソルビットモノラウレ－ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ－グリセリンモノイソステアレ－ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ－ルモノオレ－ト、ＰＯＥジステアレ－ト等）、ＰＯＥアルキルエ－テル類（ＰＯＥ２－オクチルドデシルエ－テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ－テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ－テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ－テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２－デシルテトラデシルエ－テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコ－ル、グリセリン、１，３－ブチレングリコ－ル、エリスリト－ル、ソルビト－ル、キシリト－ル、マルチト－ル、プロピレングリコ－ル、ジプロピレングリコ－ル、ジグリセリン、イソプレングリコ－ル、１，２－ペンタンジオ－ル、２，４－ヘキサンジオ－ル、１，２－ヘキサンジオ－ル、１，２－オクタンジオ－ル等の多価アルコ－ル類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ－ル剤類；レ－キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ－等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２－（２'－ヒドロキシ－５'－ｔ－オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ－ル、４－メトキシ－４'－ｔ－ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノ－ル等の低級アルコ－ル類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ－ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ－ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α－トコフェロ－ル、β－トコフェロ－ル、γ－トコフェロ－ル、ビタミンＥアセテ－ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ－ル等の抗菌剤などが挙げられる。
　本発明のシワ改善剤、および、上記任意成分を常法に従って処理することで、ロ－ション、乳液、エッセンス、クリ－ム、パック化粧料、洗浄料などの、本発明の皮膚外用剤を製造できる。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば特段の限定なく適用でき、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等に適用できる。特に好ましくは、医薬部外品を含む化粧料である。本発明のシワ改善剤の安全性が高いため、連続的に使用することが可能であるためである。
　以下、本発明について、実施例を挙げて更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
＜製剤例１：化合物１のシワ改善剤＞
　化合物１について、先に述べた方法により合成した。以下に示す処方に従って、本発明のシワ改善剤を含む化粧料１（ローション）を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
＜光老化モデルを用いた化合物１のシワ改善効果の評価＞
　上記化粧料１について、光老化モデルを用いた試験におけるシワ改善効果を評価した。
　試験開始時６週齢のへアレスマウス１群５匹、対照群（エタノ－ル溶媒投与群）と検体投与群の２群で計１０匹用い、ヘアレスマウス背部にＵＶＢを、１日１回、週３回の頻度にて１０週間連続で照射することにより光老化を誘発させた。ＵＶＢ照射量は、最初の１週間を５０ ｍＪ／ｃｍ2、２週目以降を１００ ｍＪ／ｃｍ2とした。
　検体投与群には、上記化粧料１をへアレスマウス背部に投与した。１０週間のＵＶＢ照射終了後、翌日からヘアレスマウス背部に化粧料１の投与を開始し、１日１回１００μＬを８週間投与した。対照群には、表１の化粧料１（ロ－ション１）に代えてエタノ－ルを投与し、あとの処置は検体投与群と同様に行った。投与終了１日後にレプリカを採取し、３０度の斜光照明下で投影された２ｃｍ四方のレプリカ像を用い、測定者によるシワスコア基準（表２）に従ったスコア化作業を行い、シワ改善効果を評価した。スコア化作業は、３名の測定者が個別に行い、目視によりスコア１～６まで、０．５刻みで評価した結果に付いて平均値を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　化合物１のシワ改善効果を、図１に示す。この図より、本発明の化合物１は、優れたシワ改善効果を有することがわかる。
＜製剤例２および３：化合物２および化合物３のシワ改善剤＞
　化合物２および３について、先に述べた方法により合成した。化合物１を化合物２および３に変更した以外は実施例１と同様の方法で、化粧料２および化粧料３を調製した。化粧料１の場合と同様にシワ改善作用を評価した結果を図２及び図３に示す。これらの図より、本発明の化合物２及び化合物３は、優れたシワ改善効果を有することがわかる。
＜化合物１～８のプロコラーゲン産生促進作用の評価＞
　本発明の化合物１～８を、先に述べた方法により合成し、プロコラーゲン（ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ）産生促進作用を評価した。
　ケラチノサイト増殖用培地（Ｈｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２、倉敷紡績株式会社製）を用い、４．５×１０4細胞のヒト由来正常ケラチノサイト培養細胞を２４ウェルプレ－トに播種し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にて４日間培養した。同時に、１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地（ＳＩＧＭＡ製）を用い、２．５×１０4細胞のヒト由来正常皮膚ファイブロブラスト培養細胞を２４ウェルプレ－トに播種し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にて培養した。
　次に、２％ ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地（ＳＩＧＭＡ製）に、最終濃度１０μＭになるように化合物１～８をそれぞれ添加した培地を作製した。また、比較対照（Ｃｏｎｔｒｏｌ）には、化合物１～８に換わり最終濃度０．０１×１０-3（ｖ/ｖ％）になるようにジメチルスルホキシド（シグマ・アルドリッチ社製）及び５０％エタノール（シグマ・アルドリッチ社製）を添加した培地を作製した。
　培養したケラチノサイトをＰＢＳ（和光純薬工業株式会社製）にて洗浄した後、前記のそれぞれの化合物を含む培地、ならびにジメチルスルホキシド及び５０％エタノールを含む培地に置換し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にて２４時間培養した。２４時間後、この培養上清を回収した。
　培養したファイブロブラストをＰＢＳにて洗浄した後、回収した培養上清に置換し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にて４８時間培養した。４８時間後、ファイブロブラストをＰＢＳで洗浄した後、ＤＭＥＭ（ＳＩＧＭＡ製）に置換し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にて２時間培養後、培養上清を回収した。この培養上清中のプロコラーゲン量をＥＬＩＳＡ法を用いて測定した。
　ジメチルスルホキシド及び５０％エタノール添加培地で培養したファイブロブラストを比較対照（Ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、比較対照に対する化合物１～８それぞれのプロコラーゲン産生量の比率を図４～７に表した。
　図４～７の結果により、本発明の化合物は、優れたプロコラーゲン産生促進効果を有することが判る。
　本発明のシワ改善剤は、化粧料などの皮膚外用剤に適用できる。安全性が高く、シワ改善作用に優れるため、化粧料原料として非常に有用である。

Claims (10)

  1. 　下記一般式（１）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する、シワ改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、－ＳＨ、－ＳＯ3Ｈ、－Ｓ－Ｓ－Ｘ1、－Ｓ－Ｘ2、－ＳＯ－Ｘ3、－ＳＯ2－Ｘ4、－ＳＯ2－ＮＹ1－Ｘ5、又は－ＳＯ2－ＮＹ2－Ｙ3を表し、前記Ｘ1～Ｘ5は、独立して、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部であり、前記Ｙ1～Ｙ3は、独立して、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ4は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］
  2. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（２）で表される化合物である、請求項１に記載のシワ改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ5は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ6は、－Ｓ－Ｘ2を表し、前記Ｘ2は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ7は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ8は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］
  3. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（３）で表される化合物である、請求項１に記載のシワ改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ9は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ10は、－Ｓ－Ｘ2を表し、前記Ｘ2は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ11は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］
  4. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（４）で表される化合物である、請求項１に記載のシワ改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ12は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ13は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ14は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表す。］
  5. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（５）で表される化合物である、請求項１に記載のシワ改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ15は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ16は、－ＳＯ3Ｈ、又は－ＳＯ2－Ｘ4を表し、前記Ｘ4は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基若しくは炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ17は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ18は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。]
  6. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（６）で表される化合物である、請求項１に記載のシワ改善剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒ19は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ20は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。] 
  7. 　下記一般式（５）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ｒ15は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ16は、－ＳＯ3Ｈ、又は－ＳＯ2－Ｘ4を表し、前記Ｘ4は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていても良い、炭素数１～８の脂肪族炭化水素基若しくは炭素数５～１２の芳香族部を表し、Ｒ17は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ18は無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。]
  8. 　下記一般式（６）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、Ｒ19は、水素原子、又は炭素数１～８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ20は、無置換若しくは置換基を有していても良い、炭素数５～１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは０～３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］
  9. 　請求項１～６のいずれか１項に記載のシワ改善剤を０．００１～２０質量％含有する、皮膚外用剤。
  10. 　化粧料であることを特徴とする、請求項９に記載の皮膚外用剤。
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