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WO2009121288A1 - 一种苯甲酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

一种苯甲酰胺类化合物的制备方法 Download PDF

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WO2009121288A1
WO2009121288A1 PCT/CN2009/071072 CN2009071072W WO2009121288A1 WO 2009121288 A1 WO2009121288 A1 WO 2009121288A1 CN 2009071072 W CN2009071072 W CN 2009071072W WO 2009121288 A1 WO2009121288 A1 WO 2009121288A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
reaction
formula
water
solvent
pyrazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2009/071072
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李斌
吴鸿飞
于海波
杨辉斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd
Sinochem Corp
Original Assignee
Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd
Sinochem Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd, Sinochem Corp filed Critical Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd
Priority to US12/918,133 priority Critical patent/US8217179B2/en
Priority to CN2009801051169A priority patent/CN101945861B/zh
Publication of WO2009121288A1 publication Critical patent/WO2009121288A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention belongs to the field of organic synthesis, and in particular relates to a preparation method of a benzamide compound. Background technique
  • Benzoylamides are a class of highly effective and safe new insecticides.
  • DuPont has developed insecticides, commonly known as Chlorantraniliprole
  • 3-bromo-N-(2-methyl-4-cyano-6-(carbamoyl)phenyl)-1 -(3-Chloro-2-pyridyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide also has high insecticidal activity and is under development, its general name is Cyantraniliprole ⁇ ,
  • the benzoic acid in the presence of methanesulfonyl chloride and the acid-binding agent pyridine, produces decyl ketone in a yield of 86% to 92%, which is then reacted with an alkylamine to form a benzamide compound.
  • the total yield in two steps was from 58% to 65% based on 3-halo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid.
  • Reaction of 3-halo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-1H-pyrazole-5-carbonyl chloride with isatoic anhydride is disclosed in Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007) 6274-6279 A method of producing oxanthone in a yield of 23%.
  • 3-halo-1-(3-chloro-2-) is obtained by oxidation of 3-halochloro-2-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylate Pyridyl)-1H-pyrazole-5-formate, water
  • the solution was acid chlorided to give 3-halo-l-(3-chloro-2-pyridyl)-1H-pyrazole-5-formyl chloride in a three-step total yield of 70%.
  • Technicians have been constantly researching and developing new, more advanced, and more environmentally friendly preparation methods to obtain efficient and safe benzamide insecticides at better quality and at lower prices. Summary of the invention
  • the benzamide compounds of the present invention are a class of highly effective and safe new insecticides, and the inventors have completely explored their conventional preparation processes.
  • 3-halo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylate is in the process of studying the new preparation process.
  • 3-halo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid can be obtained by hydrolysis under basic conditions. Previously, such an acid was only reported by hydrolysis of its corresponding ester under acidic conditions, but the acid represented by the formula (IV) in the present invention was not actually obtained.
  • the inventors have 3-halo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid in a certain acid halide reagent Under the action, during the acid halide reaction, the pyrazoline can be epoxidized to the pyrazole ring simultaneously, that is, the acid halide and the oxidation reaction are simultaneously carried out to obtain 3-halogen-1- as shown in the formula ( ⁇ ).
  • (3-Chloro-2-pyridyl)-lH-pyrazole-5-formyl halide successfully replaces the traditional oxidation reaction with an oxidizing agent, simplifies the reaction step, reduces environmental pollution and increases the reaction. safety.
  • the invention also provides a 3-halo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-1H-pyrazole-5-formyl halide and a substituted aniline in a high yield in the presence of an acid-free acid A method for preparing a benzamide compound.
  • the present invention provides a novel process for the preparation of benzamides, the technical scheme being as follows:
  • R 2 is selected from halogen or CN
  • R 3 is selected from H or dC 3 alkyl
  • R4 is selected from H, dC 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl
  • R 5 is selected from d-do alkyl, benzyl or C 3 -C 5 alkenyl
  • X and Y are each selected from C1 or Br.
  • the response consists of the following three steps:
  • the base used in the above hydrolysis reaction may be selected from, for example, a hydroxide or a carbonate of an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, and the acid used for the acidification may be selected from, for example, hydrochloric acid or sulfuric acid, as shown in the formula (IV).
  • the carboxylic acid can be isolated by methods well known to those skilled in the art, including filtration, extraction or distillation.
  • the acid halide reagent is selected from chlorination Sulfoxide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride or phosphorus pentabromide
  • the solvent is selected from the group consisting of benzene, toluene, acetonitrile, dioxane, hexane or a liquid acid halide reagent, solvent The amount used is 5-500 times by mole of the carboxylic acid represented by the formula (IV).
  • condensation reaction the molar ratio of the acid halide represented by the formula (III) to the substituted aniline ( ⁇ ) is 1: 0.8-1.2, in the presence of an acid-free agent, in a suitable solvent, at a temperature of -10°
  • the condensation reaction is carried out in the range of C to the boiling point for 1-10 hours to prepare a benzamide compound represented by the formula (I);
  • the solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, hexane, Benzene, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, butanone or dimethyl sulfoxide, and the solvent is used in an amount of from 5 to 500 moles per mole of the acid halide represented by the formula (III).
  • the molar ratio of the ester to the base is 1: 1-1.2, the reaction temperature is between 10 ° C and 50 ° C, and the reaction time is 0.5-2 hours; the solvent is selected from the mixture of water and alcohol or The water and ether mixture, water to alcohol or water to ether in a volume ratio of 1: 0.5-1.5; the base is selected from sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the molar ratio of the carboxylic acid to the acid halide reagent represented by the formula (IV) is 1: 2-5, the reaction temperature is between 50 ° C and the boiling point, and the reaction time is 1-10 hours.
  • the solvent is selected from the group consisting of benzene, toluene or hexane.
  • the molar ratio of the acid halide represented by the formula (III) to the substituted aniline ( ⁇ ) is 1: 0.9-1.1, the reaction temperature is between 20 ° C and the boiling point, and the reaction time is 1-5 hours.
  • the solvent described is selected from toluene or acetonitrile.
  • Alkyl means a straight or branched form, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a group such as n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl or the like.
  • the cycloalkyl group means a group including a cyclic chain form such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a methylcyclopropyl group, a cyclopropylcyclopropyl group or the like.
  • Alkenyl means a straight or branched alkenyl group such as 1-propenyl, 2-propenyl and the different butenyl, pentenyl and hexenyl isomers.
  • Alkenyl groups also include polyenes such as 1,2-propadienyl and 2,4-hexadienyl.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the present invention provides a novel method for preparing benzamide compounds and preparation thereof 3- Halochloro-2-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid and 3-halo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-1H-pyrazole
  • the -5-formyl halide method has an unexpectedly high yield and is simpler.
  • by-product hydrochloric acid can be recycled, avoiding the use of acid-binding agents such as methylsulfonyl chloride and organic tertiary amines, reducing the cost of synthesis and making it more environmentally friendly.
  • Hydrochloric acid is produced (this hydrochloric acid can be used in the neutralization step of preparing 3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid). After heating under reflux for 1 hour, the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give 11.88 g of red-brown oil, with a normal content of 98% (analysis conditions: Shimadzu gas chromatograph, column 5% OV-101 applied to Chromosorb WAW-DMCS. 2M stainless steel column, column temperature: 50 ° C, detection temperature: 200 ° C, vaporization temperature: 200 ° C), yield 98%.
  • the hydrochloric acid can be used in the neutralization step of preparing 3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid). After heating under reflux for 1 hour, the reaction mixture was poured into a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution, and the precipitated solid was filtered and dried to give 17.81 g, HPLC content: 96%, yield 92%.
  • Hydrochloric acid is produced (this hydrochloric acid can be used in the neutralization step of preparing 3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid). After heating under reflux for 1 hour, the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to yield 11.88 g of red-brown oil, with a normal content of 98% (analytical conditions: Shimadzu gas chromatograph, column 5% OV-101 applied to Chromosorb WAW-DMCS. 2M stainless steel column, column temperature: 50 ° C, detection temperature: 200 ° C, vaporization temperature: 200 ° C), yield 98%.
  • the reaction was maintained at a temperature of 5 ° C to 0 ° C for 1 hour, and then raised to room temperature for 3 hours, and dropped into the reaction system. After adding 18 ml of water and stirring at room temperature for 1 hour, the precipitated solid was filtered and dried to give 18.30 g of a brown solid.
  • the HPLC content was 95%, yield 93%.
  • 3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester (15.00 g, 85%, 38.57 mmol)
  • 80 To a solution of ethanol, a solution of sodium hydroxide (1.54 g, 38.57 mmol, dissolved in 80 ml of water) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the reaction was maintained at a temperature of 5 ° C to 0 ° C for 1 hour, then raised to room temperature for 3 hours, and dropped into the reaction system. After adding 18 ml of water, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitated solid was filtered and dried to give 15.34 g of a brown solid.
  • the HPLC content was 92%, yield 92%.
  • the benzamide compound of the formula (I) can be produced by the method of the present invention, and the structure of the compound of the formula (Table 1) is shown in Table 1.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

种苯甲酰胺类化合物的制备方法 技术领域
本发明属于有机合成领域， 具体地涉及一种苯甲酰胺类化合物的制备方法。 背景技术
苯甲酰胺类化合物是一类高效、 安全的新型杀虫剂。 其中 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6- (甲氨酰基)苯基) -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酰胺具有高的杀虫活性，杜邦公司 已开发为杀虫剂， 通用名为 Chlorantraniliprole; 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基) 苯基) -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺也具有高的杀虫活性， 正在开发中， 其通 用名为 Cyantraniliprole <,
Figure imgf000003_0001
基苯甲酸， 在甲基磺酰氯和缚酸剂吡啶的存在下生成噁嗉酮， 收率为 86%-92%， 再 与烷基胺反应生成苯甲酰胺类化合物。 以 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸 计， 两步总收率为 58%-65%。 Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007) 6274-6279中公开了 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰氯与靛红酸酐反应生成噁嗉酮的方法， 收率 为 23%。
WO2006/062978 A1中公开了 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸与取代邻 氨基苯甲酰胺，在甲基磺酰氯和缚酸剂 3-氨基吡啶的存在下，制得苯甲酰胺类化合物 及其脱水环化副产物， 在盐酸的作用下可将该副产物转化为目标化合物。 以 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸计， 最佳反应条件的粗收率为 99.5%， 未注明产品 纯度。 重结晶提纯后的总收率为 88.4%。
Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007) 6274—6279、 WO03/015519 Al和 CN101298451 A中公开了制备 3-卤代 氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸酯及 3-卤代小 (3- 氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酰氯的方法。 以 3-卤代 氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡 唑 -5-甲酸酯为原料经氧化制得 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸酯， 再经水 解、 酰氯化制得 3-卤代 -l-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰氯， 三步总收率为 70%。 一直以来， 技术人员致力于不断研究开发新的、 更为先进合理、 更加环保的制备 方法， 以便以更优的质量、 更低的价格获得高效、 安全的苯甲酰胺类杀虫剂。 发明内容
本发明的目的在于提供一种更为简便、更加环保地制备苯甲酰胺类化合物的新方 法。
本发明涉及的苯甲酰胺类化合物是一类高效、安全的新型杀虫剂， 发明人对其传 统的制备工艺进行了全新的探索。
发明人在研究新的制备方法过程中， 出人意料地发现 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶 基)—4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸酯在碱性条件下水解可制得 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶 基) -4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸。 此前， 这类酸只有在酸性条件下由其相应的酯水解制 得的报道， 但并未真正获得本发明中如通式 （IV) 所示的酸。
更加令人意想不到的结果是： 发明人将 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡 唑 -5-甲酸在一定的酰卤化试剂作用下， 在酰卤化反应过程中可以同时将吡唑啉环氧 化为吡唑环、 即同时进行酰卤化和氧化反应， 制得如通式 （ΠΙ) 所示的 3-卤代 -1-(3- 氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酰卤， 成功地替代了传统的采用氧化剂进行的氧化反应， 简化了反应步骤， 减少了对环境的污染并增加反应的安全性。
本发明还提供了一种 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰卤与取代苯胺在 无缚酸剂存在下高收率地制得苯甲酰胺类化合物的制备方法。 由此，本发明提供了一 种制备苯甲酰胺类化合物的新方法， 技术方案如下：
一种制备如通式 （I) 所示的苯甲酰胺类化合物的方法， 反应式如下：
Figure imgf000004_0001
(V) (IV) (III) (I)
式中： 选自卤素、 CN或甲基， R2选自卤素或 CN， R3选自 H或 d-C3烷基，
R4选自 H、 d-C6烷基或 C3-C6环烷基， R5选自 d-do烷基、 苄基或 C3-C5烯基， X、 Y分别选自 C1或 Br。
反应包括以下三个步骤：
1 )水解反应： 将 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸酯（V)加入 10-500倍摩尔作为溶剂的水、 水与醇混合物或水与醚混合物中， 加入 0.8-2倍摩尔的 碱， 于 -10°C到沸点温度范围内进行水解反应 0.5-48小时， 生成羧酸盐， 再酸化生成 通式（IV)所示的 3-卤代 氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸； 其中水与醇混 合物或水与醚混合物作为溶剂时， 水与醇或水与醚的体积比为 1 : 0.1-10。
上述水解反应所用的碱可以选自例如碱金属（如锂、钠或钾）的氢氧化物或碳酸 化物， 酸化所用的酸可以选自例如盐酸或硫酸， 制备的通式（IV)所示的羧酸可以采 用本领域技术人员公知的方法 （包括过滤、 萃取或蒸熘） 分离得到该羧酸。
2 )酰卤化及氧化反应： 将通式（IV)所示的羧酸与 1-20倍摩尔的酰卤化试剂在 适宜的溶剂中、 温度为 -10°C至沸点范围内、 进行酰卤化及氧化反应 0.5-48小时， 制 得通式（III )所示的 3-卤代 氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰卤； 所述的酰卤化试剂 选自氯化亚砜、 三氯化磷、 三溴化磷、 五氯化磷或五溴化磷， 所述的溶剂选自苯、 甲 苯、 乙腈、 二氧六环、 己烷或液态的酰卤化试剂， 溶剂的用量为通式（IV)所示的羧 酸的 5-500倍摩尔。
3 )缩合反应： 通式（III )所示的酰卤与取代苯胺（Π)加料摩尔比为 1 : 0.8-1.2, 在无缚酸剂存在下、于适宜的溶剂中、温度为 -10°C至沸点范围内，进行缩合反应 1-10 个小时， 制备通式 （I )所示的苯甲酰胺类化合物； 所述的溶剂选自二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 己烷、 苯、 甲苯、 乙酸乙酯、 乙腈、 四氢呋喃、 二氧六环、 丙酮、 丁酮或 二甲基亚砜， 溶剂的用量为通式 （III ) 所示的酰卤的 5-500倍摩尔。
上述制备方法中较优选的技术方案为：
水解反应中， 酯与碱的加料摩尔比为 1 : 1-1.2， 反应温度为 10°C到 50°C之间， 反应时间为 0.5-2小时； 所述的溶剂选自水与醇混合物或水与醚混合物， 水与醇或水 与醚的体积比为 1 : 0.5-1.5； 所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
酰卤化及氧化反应中， 通式 （IV) 所示的羧酸与酰卤化试剂的加料摩尔比为 1 : 2-5 , 反应温度为 50°C到沸点之间， 反应时间 1-10小时， 所述的溶剂选自苯、 甲苯或 己焼。
缩合反应中， 通式 （III )所示的酰卤与取代苯胺 （Π ) 加料摩尔比为 1 : 0.9-1.1 , 反应温度为 20°C到沸点之间， 反应时间为 1-5小时， 所述的溶剂选自甲苯或乙腈。
取代苯胺类化合物 （Π) 的制备参见 WO03/015519A1中描述的方法。
通式 （V) 所示酯类化合物的制备参见 WO03/015519Al、 WO2008/072745A1及 WO 2009/010260 A2 c
上面给出的合成方法及各通式化合物中基团的定义中， 汇集所用术语一般定义如下: 烷基是指直链或支链形式， 例如甲基、 乙基、 正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、 仲丁基、 特丁基、 正戊基、 异戊基、 正己基等基团。 环烷基是指包括环状链形式， 例 如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 甲基环丙基、 环丙基环丙基等基团。 烯基是指 直链或支链烯基， 如 1-丙烯基、 2-丙烯基和不同的丁烯基、 戊烯基和已烯基异构体。 烯基还包括多烯， 如 1 ,2-丙二烯基和 2,4-己二烯基。 卤素是指氟、 氯、 溴、 碘。
同现有技术相比， 本发明所提供的制备苯甲酰胺类化合物的新方法以及制备 3- 卤代 氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸和 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑
-5-甲酰卤的方法， 不但具有意想不到的高收率， 而且更加简便。 同时， 副产盐酸可 循环套用， 避免了甲基磺酰氯、 有机叔胺等缚酸剂的使用， 降低了合成成本， 并且更 加环保。
应明确的是， 在本发明的权利要求所限定的范围内， 可进行各种变换和改动。 具体实施方式
下列实施例用于详细说明本发明所示的通式 （I) 的制备方法， 但不意味着限制 本发明。
实例 1
3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6-(甲氨酰基)苯基)- 1 -(3-氯 -2-吡啶基)- 1H-吡唑 -5-甲酰胺 （表 1化合物 13 ) 的合成
( 1 ) 1 氯 -2-吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸乙酯的合成
Figure imgf000006_0001
在 1000毫升反应瓶内加入 300 升无水乙醇和乙醇钠 ( 16.97克， 0.249摩尔），
3-氯 -2-肼基吡啶 （30.47克， 98%， 0.21摩尔）， 混合物加热回流 5分钟， 滴加马来酸 二乙酯 （36.0克， 0.31摩尔）。 继续加热回流 10分钟。 待冷却到 65°C后将反应混合 物用冰乙酸 （45.36克， 0.42摩尔） 中和。 混合物用 300毫升水稀释， 冷至室温， 有 固体析出。过滤收集固体，用 3x50毫升 40%的乙醇水溶液洗涤。干燥后得 1-(3-氯 -2- 吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸乙酯橙色固体 31.03克， HPLC归一含量 94% (分析条件： 色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μιη， 流动相为乙腈： 水 =70: 30), 收率 52%。
1H NMR(300MHz, DMSO): 8.289-8.269 (q, 1H), 7.956-7.190 (q, 1H), 7.231-7.190 (q: 1H), 4.862-4.816 (q, 1H), 4.236-4.165 (q, 2H), 2.967-2.879 (q, 1H), 2.396-2.336 (q, 1H), 1.250-1.202 (t, 3H)。
(2) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯的合成
Figure imgf000006_0002
在 500毫升反应瓶内加入 200毫升乙腈、 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸乙 酉旨 （21.28克， 94%， 74.17毫摩尔)和三溴氧磷 （14.88克， 51.92毫摩尔）。 加热回流 2小时， 蒸熘除去 150毫升溶剂。 将上述浓缩反应混合物加到碳酸氢钠 （10.56克， 155.7毫摩尔） 和 40毫升水形成的混合物中， 搅拌 20分钟至不再有气体逸出。 混合 物用 100毫升二氯甲烷稀释， 然后搅拌 50分钟。 再用二氯甲烷 3x200毫升萃取。 有 机相水洗、 无水硫酸镁干燥后利用旋转蒸发仪浓缩， 得 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5- 二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯琥珀色油状物 25.73克， HPLC归一含量 93% (分析条件： 色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μιη， 流动相为乙腈： 水 =70: 30), 收率： 97%。
1H NMR: 8.093-8.073 (q, 1H), 7.681-7.650 (q, IH), 6.892-6.851 (q, IH), 5.293-5.224
(q, IH), 4.220-4.150 (q, 2H), 3.502-3.404 (q, IH), 3.291-3.202 (q, IH), 1.226-1.179 (t,
3H)。
(3 ) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -IH-吡唑 -5-甲酸的合成
Figure imgf000007_0001
在 500 毫升的反应瓶中， 依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 甲酸乙酯 （20克， 93%， 55.92毫摩尔）、 100毫升乙醇， 滴加氢氧化钠水溶液 （2.34 克， 58.50毫摩尔溶于 100毫升水中）， 室温搅拌 2小时后， 减压下蒸出反应液中的乙 醇。 将 30毫升乙酸乙酯加入到反应液中萃取分液， 保留水相， 用盐酸调至 pH为 3， 再用 3x100毫升乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 有机相经 100毫升饱和食盐水洗， 无水 硫酸镁干燥， 减压下蒸干溶剂， 得 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸淡 黄色固体 16.67 克， HPLC 归一含量 94% (分析条件： 色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μηι, 流动相为乙腈： 水 =70: 30), 收率 92%。
1H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm) 9.376 (br s, IH), 8.106 (dd, IH), 7.750 (dd, IH), 6.957 (dd, IH), 5.186 (dd, IH), 3.798 (dd, IH), 3.423 (dd, 1H)。
(4) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基) -IH-吡唑 -5-甲酰氯的合成
Figure imgf000007_0002
在 500 毫升的反应瓶中， 依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 羧酸 （12克， 94%, 37.04毫摩尔）、 150毫升甲苯， 二氯亚砜 （22.04克， 185.20毫 摩尔）， 室温搅拌 10分钟后， 缓慢加热至回流， 产生的氯化氢气体用水吸收得到副产 盐酸（该盐酸可用于制备 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸的中和步骤 中）。 加热回流 1小时后， 减压下蒸干溶剂， 得到红褐色油 11.88克， 归一含量 98% (分析条件：岛津气相色谱仪，色谱柱为 5%OV-101涂于 Chromosorb WAW-DMCS.2M 不锈钢柱， 柱温： 50°C， 检测温度： 200°C， 汽化温度： 200°C )， 收率 98%。
1H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm) 8.510 (dd, 1H), 7.948 (d, 1H), 7.489 (dd, 1H), 7.301 (s, 1H)。 MS: (m/z) 319 (M+), 284 (M+-C1)。
( 5 ) 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6-(甲氨酰基)苯基)- 1 -(3-氯 -2-吡啶基)- 1H-吡唑 -5-甲酰 胺 （下表 1中化合物 13 ) 的合成
Figure imgf000008_0001
在 250毫升的反应瓶中，依次加入 2-氨基 -3-甲基 -5-氯苯甲酰甲胺（8.13克， 94%， 38.47毫摩尔）、 70毫升乙腈、 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酰氯 （12.60克， 98%, 38.47毫摩尔）， 室温搅拌 10分钟后， 缓慢加热至回流， 产生的氯化氢气体用 水吸收得到副产盐酸（该盐酸可用于制备 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 甲酸的中和步骤中）。 加热回流 1小时后， 将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中， 过滤 析出的固体， 干燥， 得 17.81克， HPLC归一含量 96%， 收率 92%。
(以 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯计， 经三步制得 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6- (甲氨酰基)苯基) -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺的总收率为 83%。）
实施例 2
3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基)小(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺 (表 1化合物 23 ) 的合成
( 1 ) 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸戊酯的合成
Figure imgf000008_0002
向三口瓶中加入戊醇 （150毫升）， 分批加入金属钠 （3.0克， 0.13摩尔）， 加热 回流至 100 °C反应 30分钟， 钠反应完全， 降温至 60°C， 加入 3-氯 -2-肼基吡啶 ( 12.75 克， 98%， 0.09摩尔）， 反应 30分钟， 滴加马来酸二甲酯 （12.50克， 0.11摩尔）， 继 续加热回流 10分钟。 待冷却到 65°C后将反应混合物用冰乙酸 （13.04克， 0.23摩尔） 中和。 混合物用 300毫升水稀释， 冷至室温， 有固体析出。 过滤收集固体， 用 3x50 毫升 40 %的乙醇水溶液洗涤。 干燥后得 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸戊酯 12.00 克橙色固体， HPLC 归一含量 95% (分析条件： 色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μηι, 流动相为乙腈： 水 =70: 30), 收率 42%。
1H NMR(300MHz, DMSO): 8.214 (dd, 1H), 7.679 (dd, 1H), 7.016 (dd, 1H), 5.240 (dd, 1H), 4.205 (t, 2H), 3.109 (dd, 1H), 2.758 (dd, 1H), 1.694-1.602 (m, 2H), 1.358-1.288 (m, 4H), 0.896 (t, 3H)。
(2) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸戊酯的合成
Figure imgf000009_0001
在 250毫升反应瓶内加入 80毫升乙腈、 氯 -2-吡啶基 )-3-吡唑烷酮 -5-甲酸戊 酉旨 ( 8.44克， 95%, 25.72毫摩尔)和三溴氧磷 (5.2克， 18.00毫摩尔）。 加热回流 2 小时， 蒸熘除去 60毫升溶剂。 将上述浓缩反应混合物加到碳酸氢钠 （8.40克， 96毫 摩尔）和 50毫升水形成的混合物中， 搅拌 20分钟至不再有气体逸出。 混合物用 200 毫升二氯甲烷稀释， 然后搅拌 50分钟。再用二氯甲烷 3x100毫升萃取。有机相水洗、 无水硫酸镁干燥后利用旋转蒸发仪浓缩， 得 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-溴 -2-吡唑啉 -5-甲酸 戊酯 7.28克深琥珀色油状物， HPLC归一含量 97% (分析条件： 色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μηι, 流动相为乙腈： 水 =70: 30), 收率： 73%。
1H NMR(300MHz, DC13): 8.083 (dd, 1H), 7.674 (dd, 1H), 6.877 (dd, 1H), 5.283 (dd, 1H), 4.109 (t, 2H), 3.461 (dd, 1H), 3.266 (dd, 1H), 1.577-1.499 (m, 2H), 1.291-1.150 (m, 4H), 0.845 (t, 3H)。
(3 ) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸的合成
Figure imgf000009_0002
在 100毫升的反应瓶中依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸 戊酯（5.00克， 97%, 12.94毫摩尔）， 乙醇（30毫升）， 水（30毫升）， 氢氧化钠 (0.52 克， 12.94毫摩尔）， 室温反应 6小时， 减压脱出乙醇， 加入水 （250毫升） 和乙酸乙 酯 （100毫升） 萃取， 无机相用盐酸酸化至 pH=2， 再用二氯甲烷 （200毫升 x3次） 萃取， 有机相用无水 MgS04干燥， 减压脱溶， 得 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H- 吡唑 -5-甲酸 3.60 克白色结晶粉末， HPLC 归一含量为 98% (分析条件： 色谱柱为 ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x 150mm 5μηι,流动相为乙腈：水 =70: 30),收率为 90%。
1H NMR (300MHz, CDC13): 9.376 (br s, 1H), 8.106 (dd, 1H), 7.750 (dd, 1H), 6.957 (dd, 1H), 5.186 (dd, 1H), 3.798 (dd, 1H), 3.423 (dd, 1H)。
(4) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰氯的合成
Figure imgf000010_0001
在 500 毫升的反应瓶中， 依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 甲酸 （12克， 94%， 37.04毫摩尔， 实施例 1中 （1 ) 的产物）、 100毫升甲苯， 二氯 亚砜 （22.04克， 185.20毫摩尔）， 室温搅拌 10分钟后， 缓慢加热至回流， 产生的氯 化氢气体用水吸收得到副产盐酸（该盐酸可用于制备 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸的中和步骤中）。 加热回流 1小时后， 减压下蒸干溶剂， 得到红褐色 油 11.88克， 归一含量 98% (分析条件： 岛津气相色谱仪， 色谱柱为 5%OV-101涂于 Chromosorb WAW-DMCS.2M不锈钢柱， 柱温： 50°C， 检测温度： 200°C， 汽化温度： 200 °C ), 收率 98%。
1H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm) 8.510 (dd, 1H), 7.948 (d, 1H), 7.489 (dd, 1H), 7.301 (s, 1H)。 MS: (m/z) 319 (M+), 284 (M+-C1)。
( 5 ) 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基) -l-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲 酰胺 （下表 1中化合物 23 ) 的合成
Figure imgf000010_0002
在 100毫升的反应瓶中， 依次加入 2-氨基 -3-甲基 -5-氰基苯甲酰甲胺 （2.30克， 95%, 11.66毫摩尔）、 50毫升乙腈、 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酰氯 （3.81 克， 98%， 11.66毫摩尔）， 室温搅拌 10分钟后， 缓慢加热至回流， 产生的氯化氢气 体用水吸收得到副产盐酸（该盐酸可用于制备 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡 唑 -5-甲酸的中和步骤中）。 加热回流 1小时后， 将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中， 过滤析出的固体， 干燥， 得 5.58克， HPLC归一含量 92%， 收率 93%。
(以 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸戊酯计， 经三步制得 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基) -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺的总收率 为 82%。）
以下对照实施例按照文献 WO03/015519 A1和 WO2006/062978 A1提供的方法进 行。
对照实施例 1
3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6- (甲氨酰基)苯基)小(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺的合
3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯的合成
Figure imgf000011_0001
在 500 毫升的反应瓶中， 依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 甲酸乙酯 （22.22克， 90%, 60毫摩尔）、 过硫酸钾 （25.92克， 96毫摩尔）、 乙腈 180 毫升， 室温搅拌， 缓慢滴加浓硫酸 （12克）， 滴加完毕后开始加热至回流。 加热回流 2小时后， 减压下蒸出大部分乙腈， 加入 100毫升水， 用 3x150毫升乙酸乙酯萃取， 合并有机相。 有机相经 100毫升饱和碳酸氢钠溶液洗， 100毫升饱和食盐水洗， 无水 硫酸镁干燥， 减压下蒸干溶剂， 得到淡黄色固体 21.50克， HPLC归一含量 83%， 收 率 90%。
1H NMR(300MHz, CDC13): 8.522-8.501 (q, 1H), 7.927-7.895 (q, 1H), 7.465-7.424 (q, 1H), 7.034 (s, 1H), 4.262-4.190 (q, 2H), 1.240-1.192 (t, 3H)。
(2) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸的合成
Figure imgf000011_0002
在 500毫升的反应瓶中， 依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯 (22.00克， 83%, 55.23毫摩尔）、 100毫升乙醇，滴加氢氧化钠水溶液 (2.20克， 55.23 毫摩尔溶于 100毫升水中）， 室温搅拌 2小时后， 减压下蒸出反应液的乙醇。 将 30 毫升乙酸乙酯加入到反应液中萃取分液，保留水相，用盐酸调至 pH为 3，再用 3x 100 毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相经 100毫升饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥， 减压下蒸干溶剂， 得到淡黄色固体 15.51克， HPLC归一含量 98%， 收率 91%。
1H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm) 9.376 (br s, 1H), 8.106 (dd, 1H), 7.750 (dd, 1H), 6.957 (dd, 1H), 5.186 (dd, 1H), 3.798 (dd, 1H), 3.423 (dd, 1H)。
( 3 ) 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6-(甲氨酰基)苯基)- 1 -(3-氯 -2-吡啶基)- 1H-吡唑 -5-甲酰 胺 （表 1中化合物 13 ) 的合成
Figure imgf000012_0001
在 100毫升的反应瓶中加入 2-氨基 -3-甲基 -5-氯苯甲酰甲胺（8.58克， 94%， 40.62 毫摩尔）、 50毫升乙腈、 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-溴 -1H-吡唑 -5-羧酸（12.0克， 98%， 38.68 毫摩尔）， 加入吡啶 （7.95克， 100.57毫摩尔）， 将反应体系冷却至一 5°C。 滴加甲基 磺酰氯 （5.32克， 46.44毫摩尔）， 10分钟滴加完毕， 维持在一 5°C至 0°C范围内反应 1小时， 然后升至室温反应 3小时， 向反应体系中滴加 18毫升水， 室温下搅拌 1小 时， 过滤析出的固体， 干燥， 得 18.30克棕色固体， HPLC归一含量 95%， 收率 93%。
(以 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯计， 经三步制得 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氯 -6- (甲氨酰基)苯基) -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺的总收率为 76%。）
对照实施例 2
3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基)小(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺 (下表 1中化合物 23 )
( 1 ) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-lH-吡唑 -5-甲酸乙酯的合成
Figure imgf000012_0002
在 500 毫升的反应瓶中， 依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5- 甲酸乙酯 （20.0克， 90%， 54.12毫摩尔）、 过硫酸钾 （23.40克， 86.60毫摩尔）、 乙 腈 180毫升， 室温搅拌， 缓慢滴加浓硫酸（10.82克， 108.24毫摩尔）， 滴加完毕后开 始加热至回流。加热回流 2小时后，减压下蒸出大部分乙腈，加入 100毫升水，用 3x150 毫升乙酸乙酯萃取， 合并有机相。 有机相经 100毫升饱和碳酸氢钠溶液洗， 100毫升 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 减压下蒸干溶剂， 得到淡黄色固体 18.73克， HPLC 归一含量 85%， 收率 89%。
1H NMR(300MHz, CDC13): 8.522-8.501 (q, 1H), 7.927-7.895 (q, 1H), 7.465-7.424 (q: 1H), 7.034 (s, 1H), 4.262-4.190 (q, 2H), 1.240-1.192 (t, 3H)。
(2) 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸的合成
Figure imgf000013_0001
在 500毫升的反应瓶中， 依次加入 3-溴 -1-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯 ( 15.00克， 85%, 38.57毫摩尔）、 80毫升乙醇， 滴加氢氧化钠水溶液（ 1.54克， 38.57 毫摩尔溶于 80毫升水中）， 室温搅拌 2小时后， 减压下蒸出反应液的乙醇。 将 30毫 升乙酸乙酯加入到反应液中萃取分液， 保留水相， 用盐酸调至 pH为 3， 再用 3x 100 毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相经 100毫升饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥， 减压下蒸干溶剂， 得到淡黄色固体 10.83克， HPLC归一含量 98%， 收率 91%。
1H NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm) 9.376 (br s, 1H), 8.106 (dd, 1H), 7.750 (dd, 1H), 6.957 (dd, 1H), 5.186 (dd, 1H), 3.798 (dd, 1H), 3.423 (dd, 1H)。
( 3 ) 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基) -l-(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲 酰胺 （表 1中化合物 23 ) 的合成
Figure imgf000013_0002
在 100毫升的反应瓶中加入 1-(3-氯 -2-吡啶基 )-3-溴 -1H-吡唑 -5-甲酸 （10.00克， 98%, 32.40毫摩尔）、 2-氨基 -3-甲基 -5-氰基苯甲酰甲胺 (6.77克， 95%, 34.00毫摩 尔） 和 50毫升乙腈、， 加入吡啶 （9.21 克， 116.64毫摩尔）， 将反应体系冷却至一 5 °C。 滴加甲基磺酰氯 （5.19克， 45.36毫摩尔）， 10分钟滴加完毕， 维持在一 5 °C至 0 °C范围内反应 1小时， 然后升至室温反应 3小时， 向反应体系中滴加 18毫升水， 室 温下搅拌 1小时，过滤析出的固体，干燥，得 15.34克棕色固体， HPLC归一含量 92%， 收率 92%。
(以 3-溴小 (3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸乙酯计， 经三步制得 3-溴 -N-(2-甲基 -4-氰基 -6- (甲氨酰基)苯基 )小(3-氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰胺的总收率 为 75%。）
通过本发明所提供的方法可制备通式 （I) 所示苯甲酰胺类化合物， 表 1列出部 分通式 )化合物的结构。
表 1. 部分通式 （I) 化合物的结构
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
24 F CN H CH3 Br
25 CI CN H CH3 Br
26 CN CN H CH3 Br
27 Br CN H CH3 Br
28 CH3 F H CH3 CI
29 CI F H CH3 CI
30 CH3 CI H CH3 CI
31 F CI H CH3 CI
32 CI CI H CH3 CI
33 Br CI H CH3 CI
34 CN CI H CH3 CI
35 CH3 Br H CH3 CI
36 F Br H CH3 CI
37 CI Br H CH3 CI
38 Br Br H CH3 CI
39 CN Br H CH3 CI
40 CH3 CN H CH3 CI
41 F CN H CH3 CI
42 CI CN H CH3 CI
43 Br CN H CH3 CI
44 CN CN H CH3 CI
45 CH3 CI H -CH2CH3 Br
46 CI CI H -CH2CH3 Br
47 CH3 CN H -CH2CH3 Br
48 CI CN H -CH2CH3 Br
49 CH3 CI H -CH2CH3 CI
50 CI CI H -CH2CH3 CI
51 CH3 CN H -CH2CH3 CI
52 CI CN H -CH2CH3 CI
53 CH3 F H -CH(CH3)2 Br
54 CI F H -CH(CH3)2 Br
55 CH3 CI H -CH(CH3)2 Br
56 CI CI H -CH(CH3)2 Br
57 Br CI H -CH(CH3)2 Br ///〇 i/-oo600si>l>d 88ίϊίϊ600ίM
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Z.0l.0/600ZN3/X3d 88Zm/600Z OAV 9ΐ
Figure imgf000018_0001
Z.0l.0/600ZN3/X3d 88Zm/600Z OAV

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种制备如通式 （I) 所示的苯甲酰胺类化合物的方法， 反应式如下:
Figure imgf000019_0001
(V) (IV) (III) (I) 式中： 选自卤素、 CN或甲基， R2选自卤素或 CN， R3选自 H或 d-C3烷基，
R4选自 H、 d-C6烷基或 C3-C6环烷基， R5选自 d-do烷基、 苄基或 C3-C5烯基， X、
Y分别选自 C1或 Br;
反应步骤如下：
1 )水解反应： 将 3-卤代 -1-(3-氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸酯（V)加入
10-500倍摩尔作为溶剂的水、 水与醇混合物或水与醚混合物中， 加入 0.8-2倍摩尔的 碱， 于 -10°C到沸点温度范围内进行水解反应 0.5-48小时， 生成羧酸盐， 再酸化生成 通式（IV)所示的 3-卤代 氯 -2-吡啶基 )-4,5-二氢 -1H-吡唑 -5-甲酸； 其中水与醇混 合物或水与醚混合物作为溶剂时， 水与醇或水与醚的体积比为 1 : 0.1-10；
2)酰卤化及氧化反应： 将通式（IV)所示的羧酸与 1-20倍摩尔的酰卤化试剂在 溶剂中、 温度为 -10°C至沸点范围内、 进行酰卤化及氧化反应 0.5-48小时， 制得通式 (III)所示的 3-卤代 氯 -2-吡啶基) -1H-吡唑 -5-甲酰卤； 所述的酰卤化试剂选自氯 化亚砜、 三氯化磷、 三溴化磷、 五氯化磷或五溴化磷， 所述的溶剂选自苯、 甲苯、 乙 腈、 二氧六环、 己烷或液态的酰卤化试剂， 溶剂的用量为通式 （IV) 所示的羧酸的 5-500倍摩尔；
3 )缩合反应： 通式（III)所示的酰卤与取代苯胺（Π)加料摩尔比为 1 : 0.8-1.2, 在无缚酸剂存在下、于适宜的溶剂中、温度为 -10°C至沸点范围内，进行缩合反应 1-10 个小时， 制备通式 （I)所示的苯甲酰胺类化合物； 所述的溶剂选自二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 己烷、 苯、 甲苯、 乙酸乙酯、 乙腈、 四氢呋喃、 二氧六环、 丙酮、 丁酮或 二甲基亚砜， 溶剂的用量为通式 （III) 所示的酰卤的 5-500倍摩尔。
2、 按照权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 水解反应中， 酯与碱的加料 摩尔比为 1 : 1-1.2， 反应温度为 10°C到 50°C之间， 反应时间为 0.5-2小时； 所述的碱 选自碱金属的氢氧化物或碳酸化物。
3、 按照权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于： 所述的碱选自氢氧化钠或氢 氧化钾。
4、 按照权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 所述水解反应中的溶剂选自 水与醇混合物或水与醚混合物， 水与醇或水与醚的体积比为 1 : 0.5-1.5。
5、 按照权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 酰卤化及氧化反应中， 通式 (IV) 所示的羧酸与酰卤化试剂的加料摩尔比为 1 : 2-5 , 反应温度为 50°C到沸点之 间， 反应时间 1-10小时， 所述的溶剂选自苯、 甲苯或己烷。
6、 按照权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于： 缩合反应中， 通式 （III) 所 示的酰卤与取代苯胺 （Π) 加料摩尔比为 1 : 0.9-1.1 , 反应温度为 20°C到沸点之间， 反应时间为 1-5小时， 所述的溶剂选自甲苯或乙腈。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102391249A (zh) * 2011-09-29 2012-03-28 青岛科技大学 一种3,5-二氯吡啶基吡唑酰胺化合物及其应用
KR101344765B1 (ko) 2011-12-27 2013-12-24 한국화학연구원 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체의 제조방법
CN103503875A (zh) * 2012-06-28 2014-01-15 陕西美邦农药有限公司 一种含溴虫苯甲酰胺的高效农药组合物
CN105461683A (zh) * 2015-11-18 2016-04-06 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 邻氨基苯甲酰胺化合物的制备方法
CN111072630A (zh) * 2019-12-13 2020-04-28 东南大学 一种溴代吡唑类化合物中间体的制备方法与应用
WO2021249396A1 (en) * 2020-06-08 2021-12-16 Adama Makhteshim Ltd. The process of preparation of anthranilamides
WO2023012081A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor
CN110330455B (zh) * 2019-05-31 2023-04-28 湖北省生物农药工程研究中心 酰胺衍生物及其制备方法和用途

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102391248B (zh) * 2011-09-29 2016-05-11 杭州宇龙化工有限公司 邻氨基苯甲腈类化合物及其制法与用途
CN104003976B (zh) * 2014-05-07 2016-03-16 肇庆市真格生物科技有限公司 多取代吡啶基吡唑酰胺及其制备方法和用途
WO2016070562A1 (zh) * 2014-11-05 2016-05-12 江苏中旗作物保护股份有限公司 邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物及其应用
CN107522689B (zh) * 2016-06-21 2021-11-23 华东理工大学 氯虫苯甲酰胺的多晶型及其制备方法
BR112020013313B1 (pt) * 2017-12-29 2023-10-31 Jiangsu Flag Chemical Industry Co., Ltd Composto de pirazolamida de fórmula geral i, composto de fórmula ii, método para preparar um composto de fórmula geral i, uso do composto de fórmula geral i, composição inseticida e método para controlar pragas
CN109988149B (zh) * 2017-12-29 2022-04-12 江苏中旗科技股份有限公司 一种具有杀虫活性的吡唑酰胺类化合物及其应用
CN110028489B (zh) * 2018-01-12 2021-08-06 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种减压法制备苯甲酰胺类化合物的方法
WO2019207595A1 (en) * 2018-04-23 2019-10-31 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of anthranilamide derivatives
WO2020026259A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Sumitomo Chemical India Ltd. Ethyl 2-bromo-4-[2-(3-halopyridin-2-yl)-hydrazinyl]-4-oxobutanoate hbr salt, method of preparation and use thereof
WO2020117493A1 (en) * 2018-12-03 2020-06-11 Fmc Corporation Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides
WO2021033172A1 (en) * 2019-08-20 2021-02-25 Eurofins Advinus Limited Process for the preparation of chlorantraniliprole
TWI849253B (zh) * 2019-11-11 2024-07-21 美商富曼西公司 用於製備3-溴-1- (3-氯吡啶-2-基) -1h-吡唑-5-羧酸乙酯的方法
JP7633538B2 (ja) * 2020-03-25 2025-02-20 石原産業株式会社 シクラニリプロールの製造中間体の製造方法
WO2022136931A1 (en) * 2020-12-24 2022-06-30 Gsp Crop Science Private Limited Improved process for preparation of anthranilamides
AU2022205555A1 (en) * 2021-01-11 2023-08-03 Upl Limited Process for preparation of insecticidal anthranilamides
WO2022162447A1 (en) * 2021-01-27 2022-08-04 Laurus Labs Limited Processes for preparation of chlorantraniliprole or a salt or its intermediates thereof
CN114874185A (zh) * 2022-03-18 2022-08-09 青岛恒宁生物科技有限公司 一种制备邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物的方法
CN117186059A (zh) * 2022-05-31 2023-12-08 山东友道化学有限公司 一种双酰胺类化合物的生产方法
CN115057844B (zh) * 2022-07-06 2024-12-06 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种氯虫苯甲酰胺的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1541206A (zh) * 2001-08-13 2004-10-27 ��Ļ���Ű˾ 取代的二氢3-卤代-1h-吡唑-5-羧酸酯其制备及应用
CN1678192A (zh) * 2001-08-13 2005-10-05 纳幕尔杜邦公司 杀节肢动物的邻氨基苯甲酰胺
CN101072767A (zh) * 2004-12-07 2007-11-14 杜邦公司 制备n－苯基吡唑－1－甲酰胺的方法
CN101142207A (zh) * 2005-03-18 2008-03-12 杜邦公司 使用溴将2-吡唑啉化合物转化为吡唑化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI283164B (en) * 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
TWI343376B (en) * 2002-07-31 2011-06-11 Du Pont Method for preparing 3-halo-4, 5-dihydro-1h-pyrazoles
US7211270B2 (en) * 2002-10-04 2007-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anthranilamide insecticides

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1541206A (zh) * 2001-08-13 2004-10-27 ��Ļ���Ű˾ 取代的二氢3-卤代-1h-吡唑-5-羧酸酯其制备及应用
CN1678192A (zh) * 2001-08-13 2005-10-05 纳幕尔杜邦公司 杀节肢动物的邻氨基苯甲酰胺
CN101072767A (zh) * 2004-12-07 2007-11-14 杜邦公司 制备n－苯基吡唑－1－甲酰胺的方法
CN101142207A (zh) * 2005-03-18 2008-03-12 杜邦公司 使用溴将2-吡唑啉化合物转化为吡唑化合物

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102391249A (zh) * 2011-09-29 2012-03-28 青岛科技大学 一种3,5-二氯吡啶基吡唑酰胺化合物及其应用
KR101344765B1 (ko) 2011-12-27 2013-12-24 한국화학연구원 4,5-디히드로옥사졸-2-일벤젠 유도체의 제조방법
CN103503875A (zh) * 2012-06-28 2014-01-15 陕西美邦农药有限公司 一种含溴虫苯甲酰胺的高效农药组合物
CN105461683A (zh) * 2015-11-18 2016-04-06 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 邻氨基苯甲酰胺化合物的制备方法
CN110330455B (zh) * 2019-05-31 2023-04-28 湖北省生物农药工程研究中心 酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN111072630A (zh) * 2019-12-13 2020-04-28 东南大学 一种溴代吡唑类化合物中间体的制备方法与应用
WO2021249396A1 (en) * 2020-06-08 2021-12-16 Adama Makhteshim Ltd. The process of preparation of anthranilamides
CN116490491A (zh) * 2020-06-08 2023-07-25 安道麦马克西姆有限公司 邻氨基苯甲酰胺的制备方法
WO2023012081A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor

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