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WO2009106749A2 - Dérivés de n-heterocyclique-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Dérivés de n-heterocyclique-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique Download PDF

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WO2009106749A2
WO2009106749A2 PCT/FR2008/001834 FR2008001834W WO2009106749A2 WO 2009106749 A2 WO2009106749 A2 WO 2009106749A2 FR 2008001834 W FR2008001834 W FR 2008001834W WO 2009106749 A2 WO2009106749 A2 WO 2009106749A2
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WO
WIPO (PCT)
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imidazo
carboxamide
pyridine
group
chloro
Prior art date
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Application number
PCT/FR2008/001834
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English (en)
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WO2009106749A3 (fr
Inventor
Jean-François Peyronel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
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Definitions

  • N-HETEROCYCLIC-MIDAZO DERIVATIVES [1 ; 2- ⁇ ] PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
  • the present invention relates to imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide derivatives, to their preparation and to their therapeutic application in the treatment or prevention of diseases involving nuclear Nurr-1 receptors also called NR4A2, NOT, TESFUR 5 RNR-I, and HZF3.
  • X represents a heterocyclic group optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following atoms or groups: halogen, (C 1 -C 5 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl : cyano, oxydo, COOR 8 , the alkyl and alkoxy groups possibly being substituted with one or more halogen atoms;
  • R J represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group (C r C 6 ) alkoxy, a group
  • R 2 represents one of the following groups:
  • a (C 1 -C 6 ) alkoxy group optionally substituted by one or more groups selected independently of each other from hydroxy, halogen, amino, NRaRb group,
  • a (C 1 -C 6 ) alkylsulfmyl group ; . a (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl group, a (((C 1 -C 6 ) alkyl) 3 ) silylethynyl group, a group -SO 2 -NR 9 Ri 0 ,.
  • phenyl optionally substituted by one or more groups independently selected from each other among the following atoms or groups: halogen, (C 1 - C s) alkoxy, cyano, NRaRb, -CO-R 5, -CO-NR 6 R 7 , -CO-OR 8 , a (C r C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more hydroxy or NRaRb;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a (C 2 -C 6 ) alkyl group a (QC 6 ) alkoxy group or a halogen atom;
  • R 4 represents a hydrogen atom, a (QC 4 ) alkyl group, a (dC 4 ) alkoxy group or a fluorine atom;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a phenyl group or a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • R e and R / identical or different, represent a hydrogen atom or a group (QC 5 ) alkyl or form, with the nitrogen atom which carries them, a 4- to 7-membered ring optionally including another heteroatom chosen from N, O or S
  • R 8 represents a group (QC 6 ) alkyl
  • R 9 and R 10 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • R 11 and R 1 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 5) alkyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from a hydroxyl, a (QC 5 ) alkoxy group
  • a NRaRb group or form with the nitrogen atom which carries them a 4- to 7-membered ring
  • Ra and Rb are independently of each other hydrogen, (QC 5 ) alkyl or form with the nitrogen atom a 4- to 7-membered ring optionally comprising another heteroatom selected from O, S, N; except for compounds:
  • the compounds of formula (T) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (T) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • an alkyl group a linear, branched or cyclic saturated aliphatic group optionally substituted by a linear, branched or cyclic saturated alkyl group.
  • alkenyl group a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, comprising, for example, one or two ethylenic unsaturations
  • an alkoxy group an -O-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined
  • an alkynyl group a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, for example comprising one or two ethylenic unsaturations
  • a heterocyclic group a mono or bicyclic group comprising from 5 to 10 atoms, of which from 1 to 4 heteroatoms chosen from N, O and S, this cycl
  • heterocycle groups By way of examples of heterocycle groups, mention may be made of: pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, furofuran , thienothiophene, pyrrolopyrrole, pyrroloimidazole, pyrrolopyrazole, pyrrolotriazole, imidazoimidazole, imidazopyrazole, furopyrrole, furoimidazole, furopyrazole, fbrotriazole, pyrrolooxazole, imidazooxazole, pyrazolooxazole, furooxazole, oxazolooxazole, ox
  • the subject of the present invention is the compounds of formula (I), for which X, R 1 to R 4 are as defined above, and at least one of R 1, R 2 , R) and R 4 is other than a hydrogen atom, either as a base or as an acid addition salt, with the exception of N- (qumolin-7-yl) -6-trifluoromethylimidazo [1,2] pyridin-2-carboxamide, and with the exception of the compounds for which R 2 is a chlorine atom and X is chosen from a thiazol-2-yl, 5-methylpyridin-2-yl, 6-indolyl radical, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, and benzothiazol-2-yl.
  • the present invention provides a first group of compounds of formula (T) 5 where:
  • X represents a heterocyclic group, this group being optionally partially saturated or oxidized and optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following atoms or groups: halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, said alkyl group possibly being substituted with one or more halogen atoms, a cyano, a COOR 8 group in which R 8 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group; R 1, R 2 , R 3 and R 4 being as defined in the general formula (I); in the form of a base or an acid addition salt; except for compounds:
  • the subject of the present invention is a second group of compounds of formula (I), for which:
  • X represents a thiazole, isothiazole, thiophene, pyrazole, thiadiazole, isozaxole, tetrazole, pyridine or pyrazine group, these groups being optionally partially saturated or oxidized and optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following atoms or groups : halogen, (C r C 6 ) alkyl, said alkyl group being optionally being substituted with one or more halogen atoms, a cyano, a COOR 8 group in which R 8 represents a (C 1 -C 4) alkyl group;
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 being as defined in the general formula (T); in the form of a base or an acid addition salt; except for compounds:
  • the subject of the present invention is a third group of compounds of formula (T), for which: R 1, R 3 and Rt represent a hydrogen atom; R 2 represents one of the following groups: a halogen atom,
  • the subject of the present invention is a fourth group of compounds of formula (T), for which:
  • X represents a thiazole, isothiazole, thiophene, pyrazole, thiadiazole, isozaxole, tetrazole, pyridine or pyrazine group, these groups being optionally partially saturated or oxidized and optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following atoms or groups halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, said alkyl group being optionally substituted by one or more halogen atoms, a cyano, a COORg group in which R 8 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group; R 1, R 3 and R 4 represent a hydrogen atom; R 2 represents one of the following groups: a halogen atom, . a phenyl group substituted with a (C 1 -C 6) alkyl group, itself substituted by a hydroxyl,
  • R 11 and R 12 are (C 1 -C 6 ) HIClCl, in the form of a base or an acid addition salt; except for compounds:
  • the subject of the present invention is a fifth group of compounds of formula (T) for which:
  • X represents a thiazole, isothiazole, thiophene, pyrazole, thiadiazole, isozaxole, tetrazole, pyridine or pyrazine group, the groups being optionally partially saturated or oxidized and optionally substituted with one or more cyano, methyl, halogen, CO 2 Me or CF 3 groups; ; R 1 , R 3 and R 4 represent a hydrogen atom;
  • R 2 represents a halogen or phenyl substituted with a hydroxymethyl group, or a methyl group, or an N-dimethyl group; excluding compounds for which R 2 is chloro and X is thiazol-2-yl or 5-methylpyridin-2-yl; in the form of a base or an acid addition salt.
  • the subject of the present invention is a sixth group of compounds of formula (I) for which:
  • X represents a thiazole, imidazole, pyridine, pyrazine, benzothiazole, benzodioxole, pyrazole, isozaxole, thiophene, tetrazole, thiadiazole or isothiazole group, these groups being optionally partially saturated or oxidized and optionally substituted with one or more cyano, methyl or halogen groups, CO 2 Me or CF 3 ; R 1 , R 3 and R 4 represent a hydrogen atom;
  • R 2 represents a halogen atom or a phenyl group substituted by a hydroxymethyl group, or a methyl group, or an N-dimethyl group, in the form of a base or an addition salt with an acid, with the exception compounds:
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process described in scheme 1.
  • Route A consists in preparing the 2-amino-pyridines of formula (H) according to the methods known to those skilled in the art and in forming the imidazo [1,2- ⁇ ] pyridine ring by condensation on a 2-oxo derivative.
  • -N-aryl-propionamide (HT) wherein HaI represents a chlorine, bromine or iodine atom and X is defined as above, by analogy with the methods described by JJ. Bourguignon et al. in Aust. J. Chem., 50, 719 (1997) and by J. G. Lombardino in J. Org. Chem., 30, 2403 (1965) for example.
  • the halogenated derivatives of 2-oxo-N-aryl-propionamide (HT) can be obtained according to the method described by R. Kluger et al. in J. Am. Chem. Soc., 106, 4017 (1984).
  • the second synthesis route B, C consists in coupling an imidazopyridine-2-carboxylic acid or one of its derivatives, of formula (IV) in which Y represents a hydroxyl group, a halogen atom or a group (C r C 6 ) alkoxy with a heteroarylamine X-NH 2 (VI), wherein X is defined as above, according to methods known to those skilled in the art.
  • the acid may be converted beforehand into one of its reactive derivatives such as acid halide, anhydride, mixed anhydride or activated ester and then reacted with the amine (VI) in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine or pyridine, in an inert solvent such as THF, DMF or dichloromethane.
  • a base such as diisopropylethylamine, triethylamine or pyridine
  • an inert solvent such as THF, DMF or dichloromethane.
  • the coupling can also be carried out in the presence of a coupling agent such as CDI, EDCI, HATU or HBTU under the same conditions without isolating a reactive intermediate.
  • the amine can be reacted (VT) with an ester of the acid of formula (IV) in the presence of a catalyst such as trimethylaluminum according to the method of Weinreb, S. et al (Tet Lett, 18, 4171 (1977)) or terbutylate of zirconium.
  • a catalyst such as trimethylaluminum according to the method of Weinreb, S. et al (Tet Lett, 18, 4171 (1977)) or terbutylate of zirconium.
  • the imidazopyridine-2-carboxylic acids and their derivatives of formula (IV) can be obtained by condensing the appropriate 2-aminopyridines on an ester of 3-halo-2-oxo-propionic acid according to the method described by JG Lombardino in J. Org. Chem., 30 (7), 2403 (1965), then deprotecting the ester to acid and converting the acid if appropriate to one of its derivatives.
  • the products of formula (T), and their precursors of formula (H) or (IV), may be subjected, if desired and if necessary, to obtain products of formula (T) or may be converted into other products of formula (I) to one or more of the following transformation reactions, in any order: a) esterification reaction or amidification of acid function, b) ester function hydrolysis reaction in acid function, c ) an amine functional amidification reaction, d) a hydroxyl functional transformation reaction with an alkoxy function, e) an alcohol function oxidation reaction with an aldehyde or ketone function, f) a transformation reaction of the aldehyde or ketone functions.
  • an organometallic such as an organomagnesium
  • Example 5 6-Iodo-N- (pyridin-2-yl) imidazo [1,2-b] pyridine-2-carboxainide (Table No. 5)
  • a suspension of 1 g of 6-iodo-imidazo [1, Ethyl 2- ⁇ ] pyridine-2-carboxylate, 330 mg of 2-pyridylamine, 92 mg of 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) and 787 mg of zirconium tertbutylate in 12 mL of toluene are stirred for 16 hours at room temperature. room temperature and then refluxed for 6 hours. After cooling, the medium is diluted in ethyl acetate and filtered.
  • the solid is taken up in dichloromethane and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the filtrate is concentrated to dryness, taken up in water and dichloromethane, the organic phase is separated, dried and concentrated to dryness.
  • the solids obtained from both sides are combined and triturated with dichloromethane to give 1.42 g of 6-iodo-N- (pyridin-2-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide under the shape of a pale yellow solid.
  • Example 7 6- [3- (Hydroxymethyl) phenyl] -N- (pyridin-2-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide and its hydrochloride (1: 1) (Table No. 7) )
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests for determining their modulatory effect on NOT.
  • the activity of the compounds according to the invention was evaluated on a cell line (N2A) endogenously expressing the Nurr1 mouse receptor and stably transfected with the NOT binding response element (NBRE) coupled to the luciferase reporter gene.
  • N2A a cell line endogenously expressing the Nurr1 mouse receptor and stably transfected with the NOT binding response element (NBRE) coupled to the luciferase reporter gene.
  • EC50 are between 0.01 and 1000 nM. The tests were carried out according to the procedure described below.
  • the Neuro-2A cell line comes from a standard commercial source (ATCC).
  • the Neuro-2A clone was obtained from a spontaneous tumor from an albino mouse A strain by RJ Klebe et al. This Neuro-2A line is then stably transfected with 8NBRE-luciferase.
  • N2A-8NBRE cells are grown to confluence in 75 cm 2 culture flasks containing DMEM supplemented with 10% fetal calf serum, 4.5 g / L glucose and 0.4 mg / ml Geneticin. .
  • the cells are recovered with 0.25% trypsin for 30 seconds and then resuspended in DMEM without phenol red containing 4.5 g / l of glucose, 10% of delipidated serum Hyclone and deposited in white plates 96 wells with transparent bottom.
  • the cells are deposited at a rate of 60,000 per well in 75 ⁇ L for 24 hours before adding the products.
  • the products are applied in 25 ⁇ l and incubated for a further 24 hours.
  • an equivalent volume (100 ⁇ L) of Steadylite is added to each well, then waited for 30 minutes to obtain a complete lysis of the cells and the maximum production of the signal.
  • the plates are then measured in a luminescence counter for microplates after being sealed with an adhesive film.
  • the products are prepared in the form of 10 -2 M stock solution and then diluted in 100% DMSO. Each product concentration is previously diluted in culture medium before incubation with the cells thus containing 0.625% final DMSO.
  • Compounds Nos. 4, 7, 8 and 39 showed an EC 50 of 2.2 nM, 0.04 nM, 0.5 nM and 10.5 nM, respectively.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments for their therapeutic application in the treatment or prevention of diseases involving NOT receptors.
  • the invention relates to medicaments which comprise a compound of formula (T), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound chosen from a compound of formula (I) as defined above, as well as 6-chloro-N- (2,3-dihydro-1).
  • Neurodegenerative diseases such as Parmonson's disease, Alzheimer's, tauopathies (eg, supranuclear progressive paralysis, fronto-temporal dementia, corticobasal degeneration, Pick's disease); brain trauma such as ischemia and head trauma and epilepsy; diseases psychiatric disorders such as schizophrenia, depression, substance dependence, attention deficit disorder and hyperactivity disorder; inflammatory diseases of the central nervous system such as multiple sclerosis, encephalitis, myelitis and encephalomyelitis and other inflammatory diseases such as vascular diseases, atherosclerosis, inflammation of the joints, osteoarthritis, rheumatoid arthritis; osteoarthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis; allergic inflammatory diseases such as asthma, autoimmune diseases such as type 1 diabetes, lupus, scleroderma, Guillain-Barré syndrome, Addison's disease and other immuno-mediated diseases; osteoporosis; cancers.
  • Parkinson's disease eg, supranuclear progressive paralysis,
  • the present invention relates to a compound chosen from the compounds of formula (I) as defined above, as well as 6-chloro-N- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) imidazo [1, 2- ⁇ ] pyridine-2-carboxamide, 6-chloro-N- (5-methyl-pyridin-2-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide, N- ( 1,3-benzodioxol-5-yl) -6-chloro-imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide, 6-chloro-N- (thiazol-2-yl) -imidazo [1, 2- ⁇ ] pyridine-2-carboxamide, N- (benzothiazol-2-yl) -6-chloro-irnidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide, 6-chloro-N- (1H- indol-6-yl) -imidazo [1,2- ⁇
  • the present invention relates to the use of a compound selected from the group of compounds as defined above, for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of one ( e) the diseases, disorders or disorders mentioned above.
  • a compound selected from the group of compounds as defined above for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of one ( e) the diseases, disorders or disorders mentioned above.
  • These compounds could also be used as a treatment associated with stem cell transplants and / or transplants.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound as defined above.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound chosen from the group of compounds as defined above, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient selected from the group of compounds as defined above, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts.

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Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle : X représente un groupe hétérocyclique; R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe (C2-C6)alkyle), un groupe NRaRb; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué, un groupe (C1-C6)alcoxy éventuellement substitué, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle, un groupe -CO-R5, un groupe -CO-NR6R7,un groupe -CO-O-R8, un groupe -NR9-CO-R10, un groupe -NR11R12, un groupe -N=CH-NRaRb, un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, un groupe (C1-C6)alkylthio, un groupe (C1-C6)alkylsulfinyle, un groupe (C1-C6)alkylsulfonyle, un groupe ((C1 C6)alkyl)3)silyléthynyle, un groupe -SO2-NR9R10, un groupe phényle éventuellement substitué; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle un groupe (C1-C6)alcoxy ou un atome d'halogène; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un atome de fluor, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE N-HETEROCYCLIQUE-MIDAZO[l;2-α]PYRIDINE-2- CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1 aussi appelés NR4A2, NOT, TESfUR5 RNR-I, et HZF3.
La présente invention a pour objet les composés de formule (T)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
X représente un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (CrC5)alcoxy, (CrC6)alkyle: cyano, oxydo, COOR8, les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; RJ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alcoxy, un groupe
(C2-C6)alkyle, un groupe NRaRb; les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs halogène, hydroxy, amino, ou groupe (Ci-C6)alcoxy ; R2 représente l'un des groupes suivants :
. un atome d'hydrogène, . un groupe (Ci-Cg)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un halogène, un amino, un groupe
NRaRb, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe phényle
. un groupe (Ci-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un halogène, amino, groupe NRaRb,
. un groupe (C2-C6)alcényle,
. un groupe (C2-C6)alcynyle,
. un groupe -CO-R5
. un groupe -CO-NR6R7 . un groupe -CO-O-R8
. un groupe -NR9-CO-Ri0 . un groupe -NRnRn, . un groupe -N=CH-NRaRb, . un atome d'halogène,
. un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoallcyle . un groupe (Ci-C6)alkylthio,
. un groupe (Ci-C6)alkylsulfmyle; . un groupe (Ci-C6)allcylsulfonyle, . un groupe (((Ci-C6)alkyl)3)silyléthynyle, . un groupe -SO2-NR9Ri0, . un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (C1- Cs)alcoxy, cyano, NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ou NRaRb ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle un groupe (Q-C6)alcoxy ou un atome d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Q-C4)allcyle, un groupe (d-C4)alcoxy ou un atome de fluor ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe (C1-C6)alkyle ; Ré et R/, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Q-C5)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S ; R8 représente un groupe (Q-C6)alkyle ;
R9 et Rio, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Q- C6)alkyle ; R11 et Ri2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Q- Cs)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un groupe (Q-C5)alcoxy, un groupe NRaRb ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (Q-C5)alkyle ou forment avec l'atome d'azote un cycle de 4 à 7 chaînons comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N ; à l'exception des composés :
N-(quinolin-7-yl)-6-trifluorométhylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide ; 6-Chloro-N-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)imidazo-[l,2-α]pyridine-2-carboxamide ; 6-Chloro-N-(5-méthyl-pyridin-2-yl)imidazo-[l,2-α]pyridine-2-carboxamide ; N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-Chloro-imidazo-[l,2-β]pyridine-2-carboχamide ; 6-Chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo-[ 1 ,2-β]pyridme-2-carboxamide ; N-(benzothiazol-2-yl)-6-Chloro-imidazo-[ 1 ,2-α]ρyridrne-2-carboxamide ; 6-CMoro-N-( 1 H-indol-6-yl)-imidazo-[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide ; N-(thiazol-2-yl)-imidazo-[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide ; N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-imidazo-[l,2-α]pyridine-2-carboxamide ;
5-({[imidazo-[l,2-α]p3τridine-2-yl]carbonyl}amino)-3-méthyl-2-thiophène carboxylate d'éthyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
On connaît les composés : 6-chloro-Ν-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6- yl)imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide (Database accession n° 951981-37-6), 6-chloro-N-
(5-méthyl-pyridin-2-yl)ùnidazo[l52-a]pyridme-2-caxboxamide (n° 951970-82-4), N-(1, 3- benzodioxol-5-yl)-6-cMoro-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide (n° 951998-58-6), 6- chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide (n° 951986-51-9), N-
(benzothiazol-2-yl)-6-chloro-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide (n° 951957-74-7), 6- chloro-N-(lH-indol-6-yl)-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide (n° 951998-76-8), N-
(thiazol-2-yl)-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide (n° 796099-87-1), N-(l,3-benzodioxol-
5-yl)-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide (n° 793689-28-8), 5-({[imidazo[l,2-a]pyridine-
2-yl]carbonyl}amino)-3-méthyl-2-thiophène carboxylate d'éthyle (n° 554403-94-0), pour lesquels aucune activité pharmacologique ou thérapeutique n'est présumée. Ces composés sont spécifiquement exclus de la formule générale (T) selon la présente invention.
Les composés de formule (T) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Hs peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (T) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyl, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclopropyl etc ; - un groupe alcényle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques ; un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un groupe alcynyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthylyniques ; - un groupe hétérocyclique : un groupe mono ou bicyclique comportant de 5 à 10 atomes dont de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, ce groupe cyclique est aromatique, insaturé ou partiellement insaturé ou oxydé et est relié par l'atome de carbone. A titre d'exemples de groupes hétérocycles, on peut citer : pyrrole, furanne, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, furofuranne, thiénothiophène, pyrrolopyrrole, pyrroloimidazole, pyrrolopyrazole, pyrrolotriazole, imidazoimidazole, imidazopyrazole, furopyrrole, furoimidazole, furopyrazole, fbrotriazole, pyrrolo-oxazole, imidazo-oxazole, pyrazolo-oxazole, furo-oxazole, oxazolo-oxazole, oxazoloisoxazole, pyrrolo-isoxazole, imidazo-isoxazole, pyrazolo-isoxazole, isoxazolo-isoxazole, furo-isoxazole, isoxazolo- oxadiazole, pyrrolo-oxadiazole, furo-oxadiazole, isoxazolo-oxadiazole, thiénopyrrole, thiénoimidazole, thiénopyrazole, thiénotriazole, pyrrolo-thiazole, imidazo-thiazole, pyrazolo- thiazole, triazolo-thiazole, furo-thiazole, oxazolo-thiazole, oxazoloisothiazole,, pyrrolo- isothiazole, imidazo-isothiazole, pyrazolo-isothiazole, isoxazolo-isothiazole, furo-isothiazole, pyrrolo-thiadiazole, imidazo-thiadiazole, furo-thiadiazole, isoxazolo-thiadiazole, oxazolo- thiadiazole, isothiazolo-thiadiazole, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuranne, isobenzofuranne, benzothiophène, benzo[c]thiophène, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tetrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, pyrrolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, oxadiazolopyridine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thiénopyridine, thiénopyrimidine, thiénopyrazine, thiénopyridazme, thiénotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, benzodioxole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine ; ces groupes pouvant être partiellement insaturés.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet les composés de formule (I), pour lesquels X, Ri à R4 sont tels que définis précédemment, et au moins l'un des Ri, R2, R) et R4 est différent d'un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'exception du N-(qumolin-7-yl)-6-trifluorométhylimidazo[l,2-α]pyridme-2-carboxamide, et à l'exception des composés pour lesquels R2 est un atome de chlore et X est choisi parmi un radical thiazol-2-yl, 5-méthylpyridin-2-yl, 6-indolyl, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl, 1,3- benzodioxol-5-yl, et benzothiazol-2-yl.
Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un premier groupe de composés de formule (T)5 pour lesquels :
X représente un groupe hétérocyclique ce groupe étant éventuellement partiellement saturé ou oxydé et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (Ci-C6)alkyle ledit groupe alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un cyano, un groupe COOR8 dans lequel R8 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ; Ri, R2, R3 et R4 étant tels que définis dans la formule générale (I) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ; à l'exception des composés :
6-chloro-Ν-(5-méthyl-pyridin-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridme-2-carboxamide ; N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-chloro-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide ; 6-chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo[l,2-a]pyridme-2-carboxamide ; et N-(benzothiazol-2-yl)-6-chloro-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide.
Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un second groupe de composés de formule (I), pour lesquels :
X représente un groupe thiazole, isothiazole, thiophène, pyrazole, thiadiazole, isozaxole, tétrazole, pyridine, pyrazine, ces groupes étant éventuellement partiellement saturés ou oxydés et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (CrC6)alkyle ledit groupe alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un cyano, un groupe COOR8 dans lequel R8 représente un groupe (Q-C^alkyle ;
Ri, R2, R3 et R4 étant tels que définis dans la formule générale (T) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ; à l'exception des composés :
6-chloro-N-(5-méth.yl-pyridm-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide ; et 6-chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide.
Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un troisième groupe de composés de formule (T), pour lesquels : Ri, R3 et Rt représentent un atome d'hydrogène ; R2 représente l'un des groupes suivants : . un atome d'halogène,
. un groupe phényle substitué par un groupe (Ci~C6)alkyle lui-même substitué par un hydroxy,
. un groupe (Q-C^alkyle,
. un groupe NRnRi2 dans lequel Rn et Ri2 représente un groupe (Ci-C6)alkyle, X étant tel que défini dans la formule générale (T) ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ; à l'exception des composés :
6-chloro-N-(5-méthyl-pyridin-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide ; N-(1 ,3 -benzodioxol-5-yl)-6-chloro-imidazo [1 ,2-a]pyridme-2-carboxamide ; 6-chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo[l,2-a]pyridme-2-carboxarnide ; et N-(benzothiazol-2-yl)-6-chloro-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide.
Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un quatrième groupe de composés de formule (T), pour lesquels :
X représente un groupe thiazole, isothiazole, thiophène, pyrazole, thiadiazole, isozaxole, tétrazole, pyridine, pyrazine, ces groupes étant éventuellement partiellement saturés ou oxydés et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (Ci-C6)allcyle ledit groupe alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un cyano, un groupe COORg dans lequel R8 représente un groupe (CrC6)alkyle ; Ri, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; R2 représente l'un des groupes suivants : . un atome d'halogène, . un groupe phényle substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle lui-même substitué par un hydroxy,
. un groupe (Ci-C6)alkyle,
. un groupe NRnR12 dans lequel Rn et R12 représente un groupe (Ci-C6)HIlCyIe, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ; à l'exception des composés :
6-chloro-N-(5-méthyl-pyridin-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide ; et 6-chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un cinquième groupe de composés de formule (T) pour lesquels :
X représente un groupe thiazole, isothiazole, thiophène, pyrazole, thiadiazole, isozaxole, tétrazole, pyridine, pyrazine, les groupes étant éventuellement partiellement saturés ou oxydés et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes cyano, méthyle , halogène, CO2Me ou CF3; R1, R3, et R4 représentent un atome d'hydrogène ;
R2 représente un halogène ou un phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, ou un groupe méthyle, ou un groupe N-diméthyle ; à l'exclusion des composés pour lesquels R2 est un atome de chlore et X est un radical thiazol-2-yl ou 5-méthylpyridin-2-yl ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un sixième groupe de composés de formule (I) pour lesquels :
X représente un groupe thiazole, imidazole, pyridine, pyrazine, benzothiazole, benzodioxole, pyrazole, isozaxole, thiophène, tétrazole, thiadiazole, isothiazole, ces groupes étant éventuellement partiellement saturés ou oxydés et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes cyano, méthyle , halogène, CO2Me ou CF3; R1, R3, et R4 représentent un atome d'hydrogène ;
R2 représente un atome d'halogène ou un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, ou un groupe méthyle, ou un groupe N-diméthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'exception des composés :
6-chloro-N-(5-méthyl-pyridin-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide ; N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-chloro-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide ; 6-chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboχamide ; et
N-(benzothiazol-2-yl)-6-chloro-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
• 6-Bromo-N-(thiazol-2-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-Chloro-N-(pyridin-3-yl)imidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxamide
• 6-Chloro-N-(pyrazin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-Chloro-N-(pyridm-2-yl)imidazo[l ,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-Iodo-N-(pyridm-2-yl)irnidazo[l ,2-α]pyridme-2-carboxamide
• 6-Bromo-N-(pyridin-2-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(pyridm-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridme-2-carboxamide et son chlorhydrate (1:1)
• 6-(Diméthylamino)-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-û]pyridine-2-carboxamide
• 6-Méthyl-N-(pyridin-2-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridme-2-carboxamide
• 6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(4-cyanopyridm-2-yl)imidazo[l,2-α]ρyridine-2- carboxamide
• 6-[3 -(Hydroxyméthyl)phényl] -iV-(4-méthylpyridin-2-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxamide
•N-(4-chloropyridin-2-yl)-6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]imidazo[l,2-ύ!]pyridme-2- carboxamide
• 6-[3 -(hydroxyméthyl)phényl] -N-(6-méthylpyridin-2-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxamide
•N-(3-fluoropyridin-2-yl)-6-[3-(hydroxyrnéthyl)phényl]imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•N-(5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]imidazo[l,2-α]pyridine- 2-carboxamide
•N-(4-chloropyridin-2-yl)-6-(diméthylamino)imidazo[l,2-Ω]pyridme-2-carboxamide
• 6-[3 -(Hydroxyméthyl)phényl] -N-(5-méthylisoxazol-3 -yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(l-méthyl-lH-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-β]pyridine-2- carboxamide
•643-(Hydroxyméthyl)phényl]-7V'-(5-méthyl-liï'-pyrazol-3-yl)irnidazo[l,2-Ω]pyridirie-2- carboxamide
•6-(TDiméthylamino)-N-(4-méthyl-thiazol-2-yl)imidazo[l,2-Ω]pyridine-2-carboxamide
• 6-(piméthylamino)-N-(thién-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-(Diméthylamino)-N-(6-méthylpyridin-2-yl)imidazo [ 1 ,2-α]ρyridine-2-carboxamide
•2-({[6-(Diméthylamino)imidazo[l,2-α]pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-l,3-thiazole-4- carboxylate de méthyle
•6-(Diméthylamino)-N-(5-méthylisoxazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide •6-[3 -(Hydroxyméthyl)pliényl]-N-( 1 ,3 ,4-thiadiazol-2-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(4-méthyl-thiazol-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(thién-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxainide
•N-(4,5-dihydro-thiazol-2-yl)-6-[3-(hydroxyméthyl)pliényl]imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-(Hydroxyméthyl)ρhényl]-N-(li?-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-fl]pyridine-2-carboxamide
N-(4,6-diméthylpyridin-2-yl)-6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]iinidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(l-oxidopyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•ό-CS-CHydroxyméthyOphénylJ-N-CS-méthylisothiazol-S-yOimidazotl^^pyridine^- carboxamide
•6-(Diméthylamino)-N-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(4-méthylρyridm-2-yl)imidazo[l,2-α]ρyridine-2-carboxarnide •N-(4-cyanopyridin-2-yl)-6-(diméthylamino)irnidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
•6-(Diméthylarmno)-N-[4-(1τifluorornéthyl)-l,3-thiazol-2-yl]imidazo[l,2-α]pyridirie-2- carboxamide
•N-(4, 5-dihydro- 1 ,3 -miazol-2-yl)-6-(diméthylamino)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-(Diméthylamino)-N-(isoxazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-(Diméthylamino)-N-(3-méthylisoxazol-5 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]ρyridine-2-carboxamide
• 6-(Diméthylamino)-N-(lH-pyrazol-3 -yl)imidazo [ 1 J2-α]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamiπo)-N-(l-méthyl-li?-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridirie-2-carboxarnide •6-φiméthylamino)-N-(3-méthyl-lH-pyrazol-5-yl)irrύdazo[l,2-β]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylarmno)-N-(3-fluorop}τ-idin-2-yl)irnidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
•6-(Diméthylarnino)-N-(5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-(Diméthylarrάno)-N-[4-(trifluorométhyl)pyridm-2-yl]irnidazo[l,2-α]ρyridirie-2- carboxamide
•6-(Diméthylarrdno)-N-(4,6-diméthylpyridin-2-yl)iimdazo[l,2-α]pyridine-2-carboxarnide •6-(Diméthylamino)-N-(l-oxidopyridin-2-yl)imidazo[l,2-û!]pyridine-2-carboxamide
•2-({[6-(Diméthylamirio)imidazo[l,2-β]pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-l,3-thiazole-5- carboxylate de méthyle
•6-(Diméthylamino)-N-(3-rnéthylisothiazol-5-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide •6-[3 -(Hydroxyméthyl)phényl] -N-(isoxazol-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-Iodo-N-(isoxazol-4-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
et leurs sels d'addition à un acide. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1.
Figure imgf000012_0001
Schéma 1
La voie A consiste à préparer les 2-amino-pyridines de formule (H) selon les méthodes connues de l'homme du métier et à former le cycle imidazo [l,2-α]pyridine par condensation sur un dérivé de 2-oxo-N-aryl-propionamide (HT) dans lequel HaI représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X est défini comme précédemment, par analogie avec les méthodes décrites par J-J. Bourguignon et coll. dans Aust. J. Chem., 50, 719 (1997) et par J.G. Lombardino dans J. Org. Chem., 30, 2403 (1965) par exemple. Les dérivés halogènes de 2-oxo-N- aryl-propionamide (HT) peuvent être obtenus selon la méthode décrite par R. Kluger et coll. dans J. Am. Chem. Soc, 106, 4017 (1984).
La seconde voie de synthèse B, C consiste à coupler un acide imidazopyridine-2- carboxylique ou l'un de ses dérivés, de formule (IV) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy, un atome d' halogène ou un groupe (CrC6)alcoxy avec une hétéroarylamine X-NH2 (VI), dans laquelle X est défini comme précédemment, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Ainsi l'acide peut être préalablement converti en l'un de ses dérivés réactifs tel que halogénure d'acide, anhydride, anhydride mixte ou ester activé puis mis en réaction avec l'aminé (VI) en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant inerte tel que le THF, le DMF ou le dichlorométhane. Le couplage peut également être réalisé en présence d'un agent de couplage tel que CDI, EDCI, HATU ou HBTU dans les mêmes conditions sans isoler d'intermédiaire réactif. Alternativement on peut faire réagir l'aminé (VT) avec un ester de l'acide de formule (IV) en présence d'un catalyseur tel que le triméthylaluminium selon la méthode de Weinreb, S. et coll (Tet. Lett, 18, 4171 (1977)) ou le terbutylate de zirconium. Les acides imidazopyridine-2-carboxyliques et leurs dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus en condensant les 2-aminopyridines appropriées sur un ester de l'acide 3-halogèno-2-oxo-propionique selon la méthode décrite par J.G. Lombardino dans J. Org. Chem., 30(7), 2403 (1965), puis en déprotégeant l'ester en acide et convertissant le cas échéant l'acide en l'un de ses dérivés.
Les produits de formule (T), et leurs précurseurs de formule (H) ou (IV), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (T) ou être transformés en d'autres produits de formule (I) à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'amidification de fonction aminé, d) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, f) une réaction de transformation des fonctions aldéhyde ou cétone en fonction alcool par réduction ou action d'un organométallique tel qu'un organomagnésien, g) une réaction de conversion des fonctions aldéhyde ou cétone en dérivé oxime, h) une réaction de transformation de radical nitrile en fonction aldéhyde, i) une réaction de transformation de radical nitrile en fonction cétone, j) une réaction d'oxydation de groupe alcènyle en fonction aldéhyde ou cétone, k) une réaction d'oléfination de fonction aldéhyde ou cétone en groupe alcènyle, 1) une réaction de deshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcènyle, m) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcènyle ou alcynyle en groupe alcènyle ou alkyle, n) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé organométallique tel qu'un dérivé du bore, de l'étain ou du silicium avec un dérivé halogène pour introduire un substituant alkyle, alcènyle, alcynyles ou aryle, o) une réaction de réduction d'un groupe nitro en groupe amino primaire, p) une réaction de conversion d'un groupe amino primaire ou secondaire en un groupe amino secondaire ou tertiaire par amination réductrice ou alkylation, q) une réaction de conversion d'un groupe amino primaire en un groupe amidine, r) une réaction de protection des fonctions réactives, s) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, t) une réaction de sahfïcation par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, u) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, tautomères.
Dans le schéma 1, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplrfïés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention
Exemple 1 : 6-Bromo-iV-(thiazol-2-yl)imidazo[l,2-«]pyridine-2-carboxaimde (N°l du tableau)
A une solution de 100 mg d'acide 6-bromo-irmdazo[l,2-αf]pyridine-2-carboxylique dans 1 mL de N5N diméthylformamide on ajoute 51 mg de 2-thiazolylamme, 211 mg d'hexafluorophosphate de 1-oxyde de l-[bis(diméthylammo)méthylène]-lH-l,2,3-tπazolo[4,5-Z)]pyπdinium (HATU), 75 mg de l-hydroxy-7-azabenzotnazole (HOAt) et 237 μl de dusopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 700C pendant 16 heures, dilué par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est triture avec du méthanol pour donner 106 mg de 6-bromo-N-(thiazol-2-yl)imidazo[l,2-α]pyπdme- 2-carboxarmde sous la forme d'un solide blanc
Exemple 2 : 6-Chloro-iV-(pyridin-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridme-2-carboxamide (Ν°2 du tableau)
En opérant comme à l'exemple 1 en remplaçant la 2-thiazolylamme par la 3-pyridylamme, on obtient 73 mg de 6-chloro-N-(pyridm-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide blanc
Exemple 3 : 6-Chloro-Λ'-(pyrazin-2-yl)imidazo[l,2-fl]pyridine-2-carboxamide (Ν°3 du tableau)
A une solution de 120 mg de 6-chloro-irmdazo[l,2-α]ρyndme-2-carboxylate d'éthyle et 61 mg de pyrazm-2-ylamme dans 1,2 mL de toluène refroidie à 00C, on ajoute goutte à goutte 400 μL d'une solution 2M de friméthylaluminium dans le toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à 700C pendant 16 heures. Après évaporation du toluène, le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique 0,1 N et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par de la saumure, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther éthylique pour donner 115 mg de 6-chloro-N-(pyrazin-2-yl)irnidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide jaune.
Exemple 4 : 6-ChIoro-iV-pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide (Ν°4 du tableau)
En opérant comme à l'exemple 1 en remplaçant la 2-thiazolylamine par la 2-pyridylamine et l'acide 6-bromo-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique par l'acide 6-chloro-imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxylique, on obtient 70 mg de 6-chloro-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridme- 2-carboxamide sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 5: 6-Iodo-iV-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxainide (N°5 du tableau) Une suspension de 1 g de 6-iodo-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 330 mg de 2- pyridylamine, 92 mg de l-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) et 787 mg de tertbutylate de zirconium dans 12 mL de toluène est agitée 16 heures à température ambiante puis chauffée au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le milieu est dilué dans de l'acétate d'éthyle et filtré. D'une part le solide est repris par du dichlorométhane et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. D'autre part, le filtrat est concentré à sec, repris par de l'eau et du dichlorométhane, la phase organique est séparée, séchée et concentrée à sec. Les solides obtenus de part et d'autre sont réunis et triturés avec du dichlorométhane pour donner 1,42 g de 6- iodo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide jaune pâle.
Exemple 6 : 6-Bromo-7V-φyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide (N°6 du tableau)
En opérant comme à l'exemple 1 en remplaçant la 2-thiazolylamine par la 2-pyridylamine et l'acide 6-chloro-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique par l'acide 6-bromo-imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxylique, on obtient 153 mg de 6-bromo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridme- 2-carboxamide sous la forme d'un solide écru. Exemple 7 : 6-[3-(Hydroxyméthyl)phényI]-iV-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide et son chlorhydrate (1:1) (N°7 du tableau)
Dans un tube à microondes, on charge 180 mg de 6-bromo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxamide, 164 mg d'acide 3-(hydroxyméthyl)phénylboronique, 25 mg de tétraMs(triphénylρhosphine)palladium, 2 mL de solution aqueuse 2M de carbonate de sodium, 5 mL d'acétonitrile et 5 mL de toluène. Le mélange est chauffé 20 minutes dans l'appareil à microondes réglé sur 150°C puis refroidi et filtré. L'insoluble est rincé par un mélange de dichlorométhane et de méthanol et les filtrats réunis concentrés à sec. Le résidu est trituré dans de l'eau, le solide est essoré et lavé par du méthanol pour donner le 6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]-N- (pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide que l'on redissout dans du dioxanne additionné d'un peu de méthanol. On ajoute 92 μL de solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxanne et agite 2 heures à température ambiante. Le précipité est essoré et séché pour donner 102 mg de chlorhydrate (1:1) de 6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2- α]pyridme-2-carboxamide sous la forme d'un solide gris pâle.
Exemple 8 : 6-(Diméthylamino)-iV-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-fl]pyridine-2-carboxamide
(Ν°8 du tableau)
Un mélange de 160 mg de 6-diméthylamino-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 71 mg de 2-pyridylamine, 17 mg de l-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) et 148 μl de tertbutylate de zirconium dans 3 mL de toluène est agité 16 heures à température ambiante, puis chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite et chromatographié sur une cartouche de silice en éluant par un mélange de de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite pour donner 20 mg de 6-(diméthylamino)-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'un solide gris vert.
Exemple 9 : 6-Méthyl-iV-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide (Ν°9 du tableau)
En opérant comme à l'exemple 1 en remplaçant la 2-thiazolylamine par la 2-pyridylamine et l'acide 6-chloro-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique par l'acide 6-méthyl-imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxylique, on obtient 38 mg de 6-mémyl-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-ύ!]pyridine- 2-carboxamide sous la forme d'un solide écru.
Les intermédiaires décrits ci-dessous sont utiles à la préparation des composés de la présente invention. 6-Diméthylamino-imidazo [1,2-α] pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 19,05 g de 5-diméthylaminopyridine-2-amine (J. Chem. Soc. Perkin 1, 68 (1973)) dans 380 mL de DME on ajoute 26,2 mL de bromopyruvate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité à 20 0C pendant 6 heures, puis après ajout de 380 mL d'éthanol pendant 20 heures au reflux et enfin, après refroidissement, concentré sous pression réduite. Le 5 solide est repris deux fois dans 350 mL d'éther éthylique au reflux et filtré à chaud puis deux fois dans 350 mL d'acétate d'éthyle au reflux et filtré à chaud pour donner 39,66 g de bromhydrate de 6-dimémylamino~imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle brut. Ce sel est repris dans 800 mL d'eau et traité en agitant vigoureusement par du carbonate de sodium solide jusqu'à atteindre pH 8-9. La phase aqueuse est extraite trois fois par 500 mL de dichlorométhane, les
10 phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice en éluant par des mélanges d'hexane et d'acétate d'éthyle (de 5/1 à 1/1) pour donner 16,7 g de 6-diméthylamino- imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile verte. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,35 (s, IH), 7,81 (d, J = 2,2, IH), 7,45 (d, J = 10, IH),
15 7,34 (dd, J = 2,4, 10, IH), 4,27 (q, J = 7,1, 2H), 2,84 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,1, 3H).
Acide 6-diméthylamino-imidazo [l,2-a]pyridine-2-carboxylique
A une suspension de 16,7 g de 6-diméthylamino-imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxylate d'éthyle dans un mélange de 220 mL de tétrahydrofuranne et 9,5 mL de méthanol, on ajoute à 0 0C 107 mL d'une solution aqueuse 2N de lithine. Le mélange réactionnel est ensuite
20 réchauffé à 20 0C et agité pendant 4 heures. De l'acide chlorhydrique 2N est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel refroidi à 0 0C jusqu'à atteindre un pH de 4-5. Le précipité est filtré et lavé deux fois par 50 mL d'éther éthylique pour donner 14,8 g d'acide 6-diméthylamino-imidazo[l,2- α]pyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide jaune. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,67 (s, IH), 8,18 (d, J = 2, IH), 7,88 (dd, J = 2,4, 10,
25 IH), 7,75 (d, J = IO, IH), 2,96 (s, 6H), (1 H acide peu visible).
6-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A un mélange de 25 g de 6-bromo-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 13 g d'acide 3-hydroxyméthyl-phénylboronique, 5 g de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle, 1,6 g d'acétate de palladium et 19 g de phosphate de potassium sous atmosphère d'argon on ajoute
30 475 mL d'un mélage de toluène et d'eau (5/1) prélablement dégazé. Le mélange réactionnel est agité 16 h à 80 0C puis refroidi et dilué à l'eau. Après extraction par 2 fois 200 mL de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et de méthanol (de 100/0 à 96/4) pour donner 16,1 g de
35 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune clair.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,93 (s, IH), 8,55 (s, IH), 7,71-7,66 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,7, IH), 7,48 (t, J = 7,6, IH), 7,39 (d, J= 7,5, IH), 5,29 (t, J = 5,7, IH), 4,61 (d, 5,66, 2H), 4,32 (q, J = 7,1, 2H), 1,34 (t, J = 7,1, 3H). Acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo [l,2-α]pyridine-2-carboxyIique
A une suspension de 17,9 g de 6-(3-hydroxyméthyl-priényl)-imidazo[l,2-β]pyridine- 2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 180 mL de tétrahydrofuranne et 9 mL de méthanol, on ajoute 90 mL d'une solution aqueuse 2N de lithine. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à 20 0C. De l'acide chlorhydrique 2N est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel refroidi à 0 0C jusqu'à atteindre un pH de 4-5. Le précipité est filtré et lavé deux fois par 50 mL d'éther éthylique pour donner 15,3 g d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2- β]pyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 8,97 (s, IH), 8,52 (s, IH), 7,77-7,67 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,7, IH), 7,48 (t, J = 7,6, IH), 7,39 (d, J = 7,5, IH), 5,7-4,8 (s large, IH), 4,60 (s, 2H), (1 H acide peu visible).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques de formule générale (I) (tableau 1) et les caractéristiques spectroscopiques (tableau 2) de quelques exemples de composés selon l'invention.
Tableau 1
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Tableau 1
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Tableau 1
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Tableau 1
Figure imgf000021_0001
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Tableau 1
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Tableau 2
Figure imgf000023_0001
Ex Caractérisations
12 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,29 (t, J = 5,5 Hz: IH) ; 7,33 (dd, J = 2,0 et 5,5 Hz, IH) ; 7,39 (d large, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,69 (s large, IH) ; 7,79 (m, 2H) ; 8,32 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 8,39 (d, J = 5,5 Hz, IH) ; 8,65 (s, IH) ; 9,00 (t, J = 1,5 Hz, IH) ; 10,0 (s, IH). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 379 [M+Hf, présence de 1 Cl
13 Spectre RMN 1H (DMSO-dô, δ en ppm) : 2,44 (s, 3H) ; 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,29 (t, J = 5,5 Hz, IH) ; 7,05 (d large, J = 8,0 Hz, IH) ; 7,39 (d large, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,69 (s large, IH) ; de 7,71 à 7,83 (m, 3H) ; 8,05 (d, J = 8,0 Hz, IH) ; 8,60 (s, IH) ; 8,99 (t, J = 1,5 Hz, IH) ; 9,72 (s, IH). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 359 [M+Hf.
14 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,29 (t, J = 5,5 Hz; IH) ; 7,40 (m, 2H) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz, IH) ; 7369 (s large IH) ; 7,75 (s, 2H) ; 7,82 (ddd, J = 1,5 - 8,0 et 9,5 Hz, IH) ; 8,32 (td, J = 1,5 et 4,5 Hz, IH) ; 8,56 (s, IH) ; 8,99 (t, J = 1,5 Hz, IH) ; 10,4 (s IH). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 363 [MH-H]+.
15 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2,33 (d, J = 2,0 Hz, 3H) ; 4,60 (s, 2H) ; 5,29 (m étalé, IH) ; 7,39 (d large, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,69 (s large, IH) ; 7,79 (m, 2H) ; 8,20 (d, J = 6,0 Hz, IH) ; 8,29 (d, J = 1,5 Hz, IH) ; 8,61 (s, IH) ; 8,99 (t, J = 1,5 Hz, IH) ; 9,84 (s, IH). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 377 [M+H]+.
16 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2,87 (s, 6H) ; 7,31 (dd, J = 2,0 et 5,5 Hz, IH) ; 7,40 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, IH) ; 7,57 (d, J = 9,5 Hz, IH) ; 7,89 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 8,30 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 8,37 (d, J = 5,5 Hz, IH) ; 8,44 (s, IH) ; 9,90 (s large, IH). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 282 [M+H|+. 7 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2.42 (d, J=0.9 Hz, 3 H) 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.72 (q, J=0.9 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.59 (dt, J=7.6; 1.4 Hz, IH) 7.68 (t, J=I.4 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=I.4 Hz3 2 H) 8.61 (s, 1 H) 9.00 (t, J=I .4 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 349 [M-HH]+. 8 ipectre RMN 1H (DMSO-d63 δ en ppm) : 3.79 (s, 3 H) 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.32 (d,
J=5.7 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.38 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1
H) 7.58 - 7.62 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.75 d, J=1.6 Hz, 2 H) 8.53 (s, 1 H) 8.99 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 9.97 (s, 1 H)
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 348 [M-HH]+. 9 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2.24 (s, 3 H) 4.60 (d large, J=4.8 Hz3 2 H) 5.35 (t large, J=4.8 Hz, 1 H) 6.39 (s large, 1 H) 7.38 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.60 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=I .4 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 9.00 (t, J=I .5 Hz, 1 H) 9.88 (m étalé, 1 H) 12.16 (m étalé, 1 H). Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 346 IM-HI-, m/z 348 PVB-Hf- 0 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2.29 (d, J=Ll Hz, 3 H) 2.87 (s, 6 H) 6.82 (q, =1.1 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.53 (dt, J=ICO, 1.1 Hz, 1 H) 7.88 (dd, =2.4, 1.1 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=Ll Hz, 1 H) 11.57 (s large, 1 H) ipectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 302 [M+Hf. 1 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2.86 (s, 6 H) 7.35 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=5.1, 3.1 Hz, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=3.1, 1.4 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 10.70 (s, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 287 [M+H]+. 2 Jpectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 2.43 (s, 3 H) 2.87 (s, 6 H) 7.03 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.55 (dt, J=10.0, 0.9 Hz, 1 H) 7.75 (t, J=7.7 Hz3 1 H) 7.88 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H). ipectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 296 [M+H]+.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur sur NOT.
Evaluation de l'activité in vitro sur cellules N2A
L'activité des composés selon l'invention a été évaluée sur une lignée cellulaire (N2A) exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectée de manière stable avec l'élément de réponse liant NOT (NBRE) couplé au gène rapporteur luciférase. Les
EC50 sont comprises entre 0,01 et 1000 nM. Les essais ont été réalisés selon le mode opératoire décrit ci dessous.
La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard (ATCC). Le clone Neuro-2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontanée provenant d'une souche de souris A albino par RJ Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée avec 8NBRE-luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des flacons de culture de 75 cm2 contenant du DMEM supplémenté par 10 % de sérum fœtal de veau, 4,5 g/L de glucose et 0,4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture les cellules sont récupérées par de la trypsine 0,25 % pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du DMEM sans rouge de phénol contenant 4,5g/L de glucose, 10 % de sérum délipidé Hyclone et déposées dans des plaques blanches 96 puits à fond transparent. Les cellules sont déposées à raison de 60.000 par puits dans 75 μL pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits sont appliqués dans 25μL et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on ajoute à chaque puits un volume équivalent (lOOμL) de Steadylite, puis on attend 30 minutes pour obtenir une lyse complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont ensuite mesurées dans un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un film adhésif Les produits sont préparés sous forme de solution stock à 10~2 M, puis dilués dans 100 % de DMSO. Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de culture avant incubation avec les cellules contenant ainsi 0,625 % final de DMSO.
Par exemple, les composés n° 4, 7, 8 et 39 ont montré une CE50 de respectivement 2,2 nM, 0,04 nM, 0,5 nM et 10,5 nM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de NOT.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs NOT.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (T), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé choisi parmi un composé de formule (I) tel que défini précédemment, ainsi que le 6- chloro-N-(2,3-dihydro- 1 ,4-benzodioxm-6-yl)imidazo-[ 1 ,2-α]pyπdme-2-carboxamide, le 6-chloro- N-(5-méthyl-pyridin-2-yl)imidazo-[l,2-α]pyπdme-2-carboxamide, le N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6- chloro-imidazo-[l,2-α]pyπdine-2-carboxamide, le 6-chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo-[l,2- α]pyπdme-2-carboxamide, le N-(benzothiazol-2-yl)-6-chloro-imidazo-[l,2-α]pyridine-2- carboxamide, le 6-chloro-N-(lH-mdol-6-yl)-imidazo-[l,2-α]pyπdme-2-carboxamide, le N-(thiazol- 2-yl)-imidazo-[l32-α]pyridine-2-carboxamide, le N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-imidazo-[l,2- α]pyridine-2-carboxamide, le 5-({[imidazo-[l ,2-α]pyridine-2-yl]carbonyl} amino)-3-méthyl-2- thiophène carboxylate d'éthyle, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de ParMnson, d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranucléaire, la démence fronto temporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick); les traumatismes cérébraux comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et l'épilepsie ; les maladies psychiatriques comme la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ; l'ostéoarthrite, la maladie de Crohn, colite ulcéreuse; les maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme, les maladies auto-immunes comme le diabète de type 1, lupus, sclérodermies, Syndrome de Guillain-Barré, maladie d'Addison et autres maladies immuno-médiées; l'ostéoporose; les cancers.
Ainsi, la présente invention vise un composé choisi parmi les composés de formule (I) tel que défini précédemment, ainsi que le 6-chloro-N-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6- yl)imidazo-[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide, le 6-chloro-N-(5 -méthyl-pyridin-2-yl)imidazo-[ 1 ,2- α]pyridine-2-carboxamide, le N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-chloro-imidazo-[l,2-α]pyridine-2- carboxamide, le 6-chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo-[l,2-α]pyridine-2-carboxamide, le N- (benzothiazol-2-yl)-6-chloro-irnidazo-[l ,2-α]pyridine-2-carboxamide, le 6-chloro-N-(lH-indol-6- yl)-imidazo-[l,2-α]pyridine-2-carboxamide, le N-(thiazol-2-yl)-imidazo-[l,2-α]pyridine-2- carboxamide, le N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-imidazo-[l,2-α]pyridine-2-carboxamide, le 5- ({[imidazo-[l,2-α]pyridine-2-yl]carbonyl}amino)-3-méthyl-2-thiophène carboxylate d'éthyle, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable pour le traitement de l'un(e) des maladies, troubles ou désordres cités ci-dessus.
Selon un autre de ces aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé choisi parmi le groupe de composés tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'un(e) des maladies, troubles ou désordres cités ci-dessus. Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des greffes et/ou transplantations de cellules souches.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé tel que défini ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé choisi parmi le groupe de composés tel que défini ci-dessus, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif choisi parmi le groupe de composés tel que défini ci-dessus, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous- cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (T)
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dans laquelle : X représente un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (Ci-C6)alcoxy, (Q-C^alkyle, cyano, oxydo, COOR8, les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alcoxy, un groupe (C2-C6)alkyle, un groupe NRaRb; les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs halogène, hydroxy, amino, ou groupe (Ci-C6)alcoxy ; R2 représente l'un des groupes suivants :
. un atome d'hydrogène,
. un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un halogène, un amino, un groupe
NRaRb, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe phényle
. un groupe (Ci-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un halogène, amino, groupe
NRaRb, . un groupe (C2-C6)alcényle,
. un groupe (C2-C6)alcynyle,
. un groupe -CO-R5
. un groupe -CO-NRfîR7
. un groupe -CO-O-R8 . un groupe -NR9-CO-R10
. un groupe -NR11Ri2,
. un groupe -N=CH-NRaRb,
. un atome d'halogène,
. un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle . un groupe (CrC6)allcylthio,
. un groupe (C1-C6)alkylsulfmyle,
. un groupe (Ci-C3)alkylsulfonyle, . un groupe (((Ci-C6)alkyl)3)silyléthynyle, . un groupe -802-NR9Ri0,
. un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (Ci-
C6)alcoxy, cyano, NRaRb, -CO-Rs, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ou NRaRb ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-Cs)alkyle un groupe (Ci-Ce)alcoxy ou un atome d'halogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy ou un atome de fluor ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe (CrC6)alkyle ; R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C3)all<yle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S ;
R8 représente un groupe (Ci-C3)alkyle ;
R9 et Rio, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Cr C6)alkyle ;
Rn et Ri2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Cr C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe NRaRb ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (d-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote un cycle de 4 à 7 chaînons comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N ; à l'exception des composés :
N-(quinolin-7-yl)-6-trifluorométhylimidazo[l;2-û!]pyridine-2-carboxamide ; 6-Chloro-N-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)imidazo-[l,2-α]pyridine-2-carboxamide ; 6-Chloro-N-(5-méthyl-pyridin-2-yl)imidazo-[l:,2-α]pyridme-2-carboxamide ; N-(l;3-benzodioxol-5-yl)-6-Chloro-imidazo-[l,2-α]pyridine-2-carboxamide ; 6-Chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo-[ 1 ,2-β]pyridine-2-carboxamide ; 7V-(benzothiazol-2-yl)-6-Chloro-imidazo-[l,2-û]ρyridine-2-carboxamide ; 6-Chloro-N-(lH-indol-6-yl)-imidazo-[l,2-fl]pyridine-2-carboxamide ; N-(thiazol-2-yl)-imidazo-[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide ; N-( 1 ,3 -benzodioxol-5-yl)-imidazo-[l ,2-α]pyridine-2-carboxamide ;
5-({[imidazo-[l,2-α]pyridine-2-yl]carbonyl}amino)-3-méthyl-2-thiophène carboxylate d'éthyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels X, Ri à R4 sont tels que définis en revendication 1, étant entendu qu'au moins l'un des Ri, R2, R3 et R4 est différent d'un atome d'hydrogène, à l'exception des composés pour lesquels R2 est un atome de chlore et X est choisi parmi un radical thiazol-2-yl, 5-méthylpyridin-2-yl, 6-indolyl, 233-dihydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl, 1,3- benzodioxol-5-yl, et benzothiazol-2-yl à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, à l'exception du 7V-(quinolin-7-yl)-6-trifluorométhylimidazo[l,2-β]ρyridine-2-carboxamide.
3. Composés de formule (T) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que
X représente un groupe hétérocyclique ce groupe étant éventuellement partiellement saturé ou oxydé et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (Ci-C6)alkyle ledit groupe alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un cyano, un groupe COOR8 dans lequel R8 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ; à l'exception des composés :
6-chloro-N-(5-méthyl-pyridm-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide ; N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-chloro-imidazo[l,2-a]pyridme-2-carboxamide ; 6-chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo[l,2-a]pyridme-2-carboxamide ; et N-(benzothiazol-2-yl)-6-chloro-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide.
4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que
X représente un groupe thiazole, isothiazole, thiophène, pyrazole, thiadiazole, isozaxole, tétrazole, pyridine, pyrazine, ces groupes étant éventuellement partiellement saturés ou oxydés et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (Ci-C6)alkyle ledit groupe alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un cyano, un groupe COOR8 dans lequel R8 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ; à l'exception des composés :
6-chloro-N-(5-méthyl-ρyridin-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide ; et 6-chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide.
5. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que : R]5 R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; R2 représente l'un des groupes suivants :
. un atome d'halogène,
. un groupe phényle substitué par un groupe (C]-C6)alkyle lui-même substitué par un hydroxy, . un groupe (Ci -Q)alkyle,
. un groupe NRnR12 dans lequel R11 et R12 représente un groupe (C1-C6)all<yle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ; à l'exception des composés :
6-chloro-N-(5-méthyl-pyridin-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide ; N-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-6-chloro-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide ;
6-chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo[l ,2-a]pyridine-2-carboxamide ; et
N-(benzothiazol-2-yl)-6-chloro-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxamide.
6. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que :
X représente un groupe thiazole, isothiazole, thiophène, pyrazole, thiadiazole, isozaxole, tétrazole, pyridine, pyrazine, ces groupes étant éventuellement partiellement saturés ou oxydés et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants : halogène, (Ci-C6)alkyle ledit groupe alkyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un cyano, un groupe COOR8 dans lequel R8 représente un groupe (C1-C6)alkyle ; Ri, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ; R2 représente l'un des groupes suivants :
. un atome d'halogène, . un groupe phényle substitué par un groupe (CrC6)alkyle lui-même substitué par un hydroxy,
. un groupe (C]-C6)alkyle,
. un groupe NR11R12 dans lequel R11 et R12 représente un groupe (C1-C6)allcyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide ; à l'exception des composés :
6-chloro-N-(5-méthyl-ρyridm-2-yl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide ; et 6-chloro-N-(thiazol-2-yl)-imidazo[l,2-a]pyridme-2-carboxamide.
7. Composés de formule (T) selon l'une quelconque des revendications caractérisé en ce que :
X représente un groupe thiazole, isothiazole, thiophène, pyrazole, thiadiazole, isozaxole, tétrazole, pyridine, pyrazine, les groupes étant éventuellement partiellement saturés ou oxydés et éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes cyano, méthyle , halogène, CO2Me ou CF3; Ri, R3, et R4 représentent un atome d'hydrogène ;
R2 représente un halogène ou un phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, ou un groupe méthyle, ou un groupe N-diméthyle ; à l'exclusion des composés pour lesquels R2 est un atome de chlore et X est un radical thiazol-2-yl ou 5-méthylpyridin-2-yl ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
8. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi :
• 6-Bromo-N-(thiazol-2-yl)imidazo[l ^-αjpyridme^-carboxamide
• 6-Chloro-iV-(pyridin-3 -yl)imidazo [1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-Chloro-N-(pyrazin-2-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-Chloro-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l ,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-Iodo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l;2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-Bromo-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-β]ρyridine-2-carboxamide
• 6-[3-(Hydroxyméthyl)ρhényl]-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxarnide et son chlorhydrate (1:1)
• 6-(Diméthylamino)-N-(pyridin-2-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-Méthyl-N-(pyridin-2-yl)imidazo[l,2-fl]pyridine-2-carboxamide
• 6- [3 -(Hydroxyméthyl)phényl] -N-(4-cyanoρyridin-2-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(4-méthylpyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridme-2- carboxamide
•N-(4-chloropyridin-2-yl)-6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]imidazo[l,2-(3]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]-N-(6-mémylpyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•N-(3-fluoropyridin-2-yl)-6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•N-(5-fluoro4-méthylρyridm-2-yl)-6-[3-(hydroxyméthyl)phényl]irnidazo[l,2-α]ρyridme- 2-carboxamide •N-(4-chloropyridin-2-yl)-6-(diméthylamino)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
• 6-[3 -(Hydroxyméthyl)phényl] -N-(5 -méthylisoxazol-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-[3 -(Hydroxyméthyl)ρhényl] -N-( 1 -méthyl-li7-pyrazol-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(5-méthyl-lH-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-û:]pyridine-2- carboxamide
•6-(Diméthylamino)-N-(4-méthyl4hiazol-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
•6-(Diméthylamino)-N-(tbién-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
•6-(Diméthylamino)-N-(6-méthylpyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridme-2-carboxamide
•2-({[6-(Diméthylamino)imidazo[l,2-α]pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-l,3-thiazole-4- carboxylate de méthyle
•6-(Piméthylamino)-N-(5-métb.ylisoxazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)imidazo[l,2-û;]pyridine-2-carboxamide
•6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(l,3,4-tMadiazol-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridme-2- carboxamide
•6-[3 -(Hydroxyméthyl)phényl] -N-(4-méthyl-thiazol-2-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(thién-3-yl)imidazo[l,2-ύ!]pyridme-2-carboxamide
•N-(4,5 -dihydro-thiazol-2-yl)-6-[3 -(hydroxyméthyl)phényl]imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(lH-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-fl]pyridme-2-carboxamide
N-(4,6-diméthylρyridin-2-yl)-6-[3-(Tiydroxyméthyl)phényl]imidazo[l,2-β]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-{Ηydroxymétliyl)phényl]-N-(l-oxidopyridin-2-yl)iirάdazo[l,2-ύ!]pyridine-2- carboxamide
•6-[3-(Hydroxyméthyl)phényl]-N-(3-méthylisothiazol-5-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide o 6-(Diméthylamino)-N-(l ,3 ,4-thiadiazol-2-yl)imidazo [ 1 ,2-Ω]pyridine-2-carboxamide
• 6-(Diméthylamino)-N-(4-méthylpyridin-2-yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxarπide •N-(4-cyanopyridin-2-yl)-6-(diméthylarnino)imidazo[l,2-β]pyridme-2-carboxarnide
•6-(Diméthylamino)-N-[4-(trifluorométriyl)-l,3-thiazol-2-yl]imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•N-(4,5-dihydro-l,34hiazol-2-yl)-6-(diméthylamino)irnidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-(Diméthylamino)-N-(isoxazol-3-yl)irmdazo[l,2-α]pyridine-2-carboxarriide
• 6-(Diméthylamino)-N-(3-méthylisoxazol-5 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(lH-pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-( 1 -méthyl- lH-pyrazol-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(3-méthyl-liïφyrazol-5-yl)irddazo[l,2-β]p}τ:idine-2-carboxamide •6-(Diméthylamino)-N-(3-fluoropyridm-2-yl)imidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxamide
•6-(Diméthylamino)-N-(5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-(Diméthylamino)-N-[4-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]imidazo[l,2-α]pyridine-2- carboxamide
•6-(piméthylamino)-N-(4,6-dimé1hylpyridin-2-yl)iπiidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxainide •6-(Diméthylaπiïno)-N-(l-oxidopyridin-2-yl)imidazo[l,2-α]pyridme-2-carboxainide
•2-({[6-(Diméthylamino)imidazo[l,2-α]pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-l,3-thiazole-5- carboxylate de méthyle
•6-(Diméthylammo)-N-(3-méthylisothiazol-5-yl)imidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxamide •6-[3-(Hydroxymétliyl)phényl]-N-(isoxazol-3-yl)iiπidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxamide • 6-Iodo-N-(isoxazol-4-yl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
et leurs sels d'addition à un acide.
9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé choisi parmi les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, le 6-chloro-N-(2,3-dihydro-l,4- bexizodioxin-6-yl)imidazo[l32-α]pyridine-2-carboxamide, le 6-chloro-N-(5-méthyl-2- pyridinyl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide, le N-l,3-benzodioxol-5-yl-6-chloro- imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide, le 6-Chloro-N-2-thiazolyl-imidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2- carboxamide, le N-2-benzothiazolyl-6-Chloro-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide, le 6-Chloro- N- lH-mdol-6-yl-imidazo [ 1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide, le N-2-thiazolyl-imidazo [ 1 :2-α]pyridine- 2-carboxamide, le N-l,3-benzodioxol-5-yl-imidazo[l,2-α]ρyridine-2-carboxamide, et le 5- ({[imidazo[l,2-α]pyridine-2-yl]carbonyl}amino)-2-tb.iopliene carboxylate d'éthyle et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable.
10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
12. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives.
13. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des traumatismes
5 cérébraux et de l'épilepsie.
14. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies psychiatriques.
10
15. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies inflammatoires.
15 16. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'ostéoporose et les cancers.
17. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, 0 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie de ParMnson, d'Alzheimer, des tauopathies, de la sclérose en plaque.
18. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la schizophrénie,5 la dépression, la dépendance à une substance les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité.
19. Composés :
Acide 6-diméthylamino-imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxylique 0 6-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Acide 6-(3-hydroxyméthyl-ρhényl)-imidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxylique.
20. Utilisation des composés selon la revendication 19 pour la synthèse de produits de formule générale (1) telle que définie dans la revendication 1. 5
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