TW200934777A

TW200934777A - N-heterocyclic imidazo[1,2-α]pyridine-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application

Info

Publication number: TW200934777A
Application number: TW097151676A
Authority: TW
Inventors: Jean-Francois Peyronel
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2008-01-02
Filing date: 2008-12-31
Publication date: 2009-08-16
Also published as: AU2008351927A1; MX2010007349A; ZA201004643B; KR20100099244A; MA32059B1; CO6331306A2; CL2008003933A1; EA201070813A1; FR2925901A1; FR2925901B1; BRPI0821992A2; WO2009106749A2; CN101910172A; JP2011509250A; US20100317673A1; CA2710860A1; IL206671A0; WO2009106749A3; UY3816Q; AR070072A1

Description

200934777 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺衍生物、其製備及其在治療或預防涉及Nurr-1核受體（亦稱為NR4 Α2、 NOT、TINUR、RNR-1及HZF3)之疾病中的醫療應用。【發明内容】本發明之標的係式（I)之化合物：

其中：

X表示雜環基，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自不列之原子或基團取代：鹵素、（q-co烷氧基、（C1_ C6)烧基、氰基、氧離子基或c〇〇R8，該烷基及烷氧基可能視情況經一個或多個_素原子取代；

Ri表示氫原子、鹵素原子、（C^-C；6)烷氧基、（C2-C6)烷基或 NRaRb基團’該烷基及烷氧基可能視情況經一個或多個鹵素、羥基、胺基或（CrCe)烷氧基取代； R·2表示下列基團中的一個： •氫原子， • (G-C6)烷基’其視情況經一個或多個彼此獨立地選自羥基、鹵素、胺基、NRaRb基團、（C^-Ce)烷氧基或苯基之基團取代， 136357.doc 200934777 • (q-C6)烷氧基’其視情況經一個或多個彼此獨立地選自羥基、鹵素、胺基或NRaRb基團之基團取代， • (C2-C6)烯基， • (C2-C6)炔基， • -CO-R5基困， • -CO-NR6R7基團， • -co-o-r8基團， Φ ·-nr9-co-r10基團， • -NR! 】R12基團， • -N=CH-NRaRb基團， •鹵素原子， •氰基、硝基、羥基亞胺基烷基或烷氧基亞胺基烷基， • (Ci-C6)烧硫基， • (Ci-C6)院基亞續酿基， • (C!-C6)烧基績酿基， • ((q-Ce)烷基）3曱矽烷基乙炔基， • -SO2-NR9R10基團， •苯基’其視情況經一個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團取代：鹵素、（Q-C6)烷氧基、氱基、NRaRb、-CO_R5、-CO-NR6R7、-C0-0-R8 或視情況經一個或多個羥基或NRaRb基團取代之（CrCe) 烧基； 136357.doc 200934777 R3表示氫原子、（C2_C6)烷基、（Ci-C6)烷氧基或_素原子； R4表示氫原子、（Cl_C4)烷基、（Ci_C4)烷氧基或氟原子；

Rs表示氫原子、苯基或（Cl_C6)烷基； R6及可為相同或不同，表示氫原子或（C「C6)烷基或與其所連接氮原子一起形成視情況包括選自N、〇或s之另一雜原子的4·至7-員環； • R8表示（〇丨-(：6)烷基； R9&R10可為相同或不同’表示氫原子或（Ci_C6)烷基； ® Rn及R|2可為相同或不同，表示氫原子或視情況經一個或多個彼此獨立地選自羥基、（Cl_C6)烷氧基或NRaRb 基團之基團取代的（C〗-C6)烷基或與其所連接氮原子形成4-至7-員環；

Ra及Rb彼此獨立地為氫或（Cl_c6)烷基或與氮原子一起形成視情況包括選自〇、S或N之另一雜原子的4-至7-員環；不包括下列化合物： (啥琳-7-基）-6-三氟甲基味唾并[i，2-a]0比咬-2-甲酿胺； 6-氣-N-(2,3-二氫·1，4-苯并二氧雜環己烯-6-基）咪唑并[l，2- a]吡咬-2-甲醢胺； 6-氯-#-(5-曱基吡啶-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺； #·( 1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基）-6-氣咪唑并[1，2-a]吼啶-2-甲醯胺； 6-氣(噻唑-2-基）咪唑并吡啶_2_甲醯胺； (苯并β塞峻-2-基）-6-氣味嗤并[l，2-a]e比咬-2-甲醯胺； 136357.doc -8- 200934777 04_>Η1Η·«引嗓_6_基）味〇坐并[12a]e比咬·2甲醯胺； 7V-(噻唑-2-基）咪唑并[12a]吡啶_2甲醢胺；

沁(1’3_苯并間二氧雜環戊烯-5-基)咪咬并[l，2-a]D比啶醯胺； T

5-({[咪峻并[l，2_a]。比啶_2•基]幾基}胺基）_3_甲基_2·噻酸乙酯； T 呈驗或酸加成鹽之形式。 ❹ Φ 已知下列化合物：6_氣-Ν-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己稀基）米坐并[Ha]。比咬-2-甲醯胺（數據庫登纪媪 951981-37-6)、6-惫 ^ ^ )6氣七-(5_曱基，比啶_2_基）咪唑并[12垌吡 m酿胺(編號95ΐ97〇·82·4)、Ν-(1，3·苯并間二氧雜产戊稀_5·基)_6·氣味唑并[1，2♦啶-2-甲酿胺(編號9心 ΓΓΐ98^1 ^ ^ }^ ^ # [ 1 >2'a]〇Λ ^ -2- ^ ^ 1 、Ν-(笨并噻唑_2_基）_6_氣咪唑并n 咬-2-曱酿胺（編號95 χτ /1XJ ’ 57_74·7)、6-氣吲哚 _6_基）咪 U坐Μ11比啶I曱醯胺(編號951998_76_8)、N-(噻唑·2_ 咬-2-曱酿胺（編號796099-87-1)、ν =并間二氧雜環戊歸·米嗤并醯胺（編號 793689-28-8、 c T ^ 胺基）-3·甲基^吩甲(（[㈣并[1叫终2-細基} 測，此等化合物不具右甲酸乙醋(編號5544〇3卿據推尤其不包括此等化合:醫藥或醫療活性。本發明之通式⑴ 【實施方式】式⑴之化合物可句人匕含—個或多個不對稱碳原子。其亦可 136357.doc 200934777 以對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體或非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）均屬於本發明之範圍。式（I)之化合物可以驗或酸加成鹽之形式存在。此等加成鹽屬於本發明之範圍。此等鹽可用醫藥上可接受之酸來製備但其他酸之鹽（例如’用於純化或分離式（I)化合物者）亦屬於本發明之範圍。

式（I)化合物亦可以水合物或溶合物形式（即，以與一個或多個水分子或與溶劑締合或結合之形式）存在。此等水合物及溶合物亦屬於本發明之範圍。在本發明之上下文中： -鹵素原子應理解為意指氟、氣、溴或碟； -烷基應理解為意指直鏈、具支鏈或環狀飽和脂肪族基團，其視情況經直鏈、具支鏈或環狀飽和烷基取代。可作為實例提及者係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、環丙基、環丁基、環戊基環己基或甲基環丙基及諸如此類； -烯基應理解為㈣包含（例如）一個或兩個乙稀系不飽和鍵之直鏈或具支鍵、單不飽和或多不飽和脂肪族基團； -烧氧基應理解為意指其中燒基係如上文所界定之_0烧基； -炔基應理解為意指包含（例如）—個或兩個乙炔系不飽和鍵之直鏈或具支鍵、單不飽和❹残和脂肪族基團； 136357.doc •10· 200934777 雜環基團應理解為音社 4個選自N n 包含5個至1〇個原子且包括1個至係不飽和p W之雜原子的單環或二環基團；此環基子連接^分不飽和或經氧化芳香族基團且藉由碳原子連接。可作為雜環基之實例提及者係嗟吩、—三唾、w異„惡唾：建 0比咪呋呋 ❹ 噻坐異嘆唾、嗟二°坐、吼咬、嚷《定…比嗪嗪：三嗪、呋喃并呋喃、噻吩并噻吩、吡咯并吡咯洛并切、吼略并μ "叫并三唾、咪嗤并味唾峻并比唾吱畴并0比嘻、咬喃并咪哇、咬喃并口比唑喃并三唑、吡咯并噁唑、咪唑并噁唑、吡唑并噁唑_ 喃并噁唑、噁唑并噁唑、噁唑并異噁唑、吡咯并異噁唑、咪唑并異噁唑、吡唑并異噁唑、異噁唑并異噁唑、呋喃并異噁唑、異噁唑并噁二唑、吡咯并噁二唑、呋喃并噁二唑、異噁唑并噁二唑、噻吩并吡咯、噻吩并咪唑、噻吩并吡唑、噻吩并三唑、吡咯并噻唑、咪唑并噻唑、吡唑并噻唑、三唑并噻唑、呋喃并噻唑、噁唑并噻唑、噁唑并異噻唑、吡咯并異噻唑、咪唑并異噻唑、吡唑并異噻唑、異噁唑并異噻唑、呋喃并異噻唑、吡咯并噻二唑、咪唑并噻二唑、呋喃并噻二唑、異噁唑并噻二唾、鳴唾并嗟二β坐、異嘆唾并嘆二嗅、吲„朵、異吲哚、笨并咪唑、吲唑、吲嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、笨并嗔吩、苯并[C]嗟吩、"比嘻并β比咬、咪唾并„比变、吼唾并吡啶、三唑并吡啶、四唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并 ’啶、吡唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并 136357.doc 200934777 〇比嗪、'> 比咯并噠嗪、咪唑并噠嗪、D比唑并噠嗪、三唑并健嗓"叫并三嗓"夫嚼并μ "夫喃并㈣"夫蜂并比秦、呋喃并噠嗪、呋喃并三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑并吡嗪、噁唑并噠嗪、異噁唑并吡啶、異噁唑并嘧啶、異噁唑并吡嗪、異噁唑并噠嗪、噁二唑并吡啶、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、噻吩并噠嗪、噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、噻唑并噠嗪、異噻唑并吡啶、異噻唑并嘧啶、異噻唑并吡嗪、異噻唑并噠嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、喹啉、異喹啉、啐啉、呔嗪、喹喔啉、喹唑啉、萘啶、苯并二嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并噠嗪、吡啶并三嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并吡嗪、嘧啶并噠嗪、吡嗪并响嗪、吼嗪并噠嗪、η比嗪并三嗪或噠嗪并噠嗪，此等基團可能為部分不飽和。按照本發明之另一態樣，本發明之標的係其中又及Ri至 I係如上文所定義且Rl、Rz、心及尺4中之至少一個不為氫原子之式（I)化合物，呈驗或酸加成鹽之形式，不包括N-(喹啉-7-基）_6_三氟曱基咪唑并n，2_a] 〇比啶_2-甲醯胺，且不包括其中R2係氣原子且x係選自噻唑基、5_曱基吡啶_ 2-基、6-吲哚基、2,3_二氫苯并[M]二氧雜環己烯·6_基、 1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基及苯并噻唑_2_基基團之化合 136357.doc -12· 200934777 物。按照本發明之又一態樣，本發 ⑴化合物，其中： $之標㈣如下第-組式 X表示雜環基，此基困視情況為部分況經-個或多個彼此獨立地選自下列之原子或=:Γ 院基，基可能視情況經一個或多㈣素原子、氰基或COORs基團取代，其中

Rs表示（C^Ce)烧基； ❹

Ri R·2、R3及R_4係如在通式⑴中所界定；呈驗或酸加成鹽之形式；不包括下列化合物： 6-氣-N-(5_甲基吡啶_2_基)味。坐并[…]吡啶甲醯胺； N-U，3-苯并間：氧雜環㈣领）·6•㈣料 2-甲醯胺； J ^ 6氣N-(噻唑_2_基）咪唑并[丨，]“]吡啶_2_甲醯 N-(苯并㈣-2.基）_6_氣味唾#[1，2_啦咬_2_甲酿胺。按照本發明之又一態樣，本發明之標的係如下第二组式 ⑴化合物，其中： X表不噻唑、異噻唑、噻吩、吡唑、噻二唑、異噁唑、四峻m嘻基團’ &等基團視情況為部分飽和或經氧化且視情況經-個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團取代.齒素、（cvc：6)貌基，該烧基可能視情n個或多個鹵素原子、氰基或COORs基團取代，其中R8表示（c C6)烷基； ’ 1 136357.doc •13· 200934777 R!、R·2、R3及R4係如在通式⑴中所界定；呈驗或酸加成鹽之形式；不包括下列化合物： 6_氣甲基°比°定基）°米峻并[1，2-小比咬4甲酿胺 6_氣-N-(噻唑_2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺。， . 按照本發明之又-態樣，本發明之標的係如胺下第 . (I)化合物，其中：一'，且式 R!、R3及R4表示氫原子；〇 R2表示下列基團中的一個： •鹵素原子， •經本身經羥基取代之（C〗-C6)烷基取代之苯基， • (Ci-C6)院基， •NRllRl2基困’其中Rh及R12表示（C丨-c6)院基， X係如在通式（I)中所定義；呈鹼或酸加成鹽之形式；不包括下列化合物： N (’苯并間一氧雜環戊烯-5-基）-6氣咪嗤并[l，2-a]吼0定 2-甲醯胺； 6-氣二(嗟唾_2·基）味唑并[l，2-a]吼啶-2_甲酿胺；及 N_(苯并噻唑基)·6·氣咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺。按照本發明之又—Afc. ±i£ 入一態樣，本發明之標的係如下第四組戈 (I)化合物，其中：、 X表不噻唑、異噻唑、噻吩、吡唑、噻二唑異噁唑四 136357.doc 14- 200934777 β坐、°比咬、吡嗪基團，此等基團視情況為部分飽和或經氧化且視情況經一個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團取代：鹵素、（Cl_C6)烷基，該烷基可能視情況經一個或多個鹵素原子、氰基或COORs基團取代，其中Rs表示（Ci_ C6)院基；

Ri、R3及R4表示氫原子； R·2表示下列基團中的一個： •鹵素原子，

•經本身經羥基取代之（C^-C：6)烷基取代之苯基， • (C 1 烧基， •取丨瓜2基團，其中表示（C】_C6)院基，呈鹼或酸加成鹽之形式；不包括下列化合物： 6-氣_N-(5-甲基吡咬_2_基）味唑并•甲酿胺；及 6-氣-N-(噻唑-2-基）咪唑并n，2_a]^啶_2_甲酿胺。按照本發明之另一態樣’本發明之標的係如下第五 (I)化合物，.其中： X表示噻唑、異噻tr坐、售吩 — ® —-王、井嗎唑、四唆"比钱対基團’此等基團視情況為部分飽和或經氧化且視情況經一個或多個氰基、 CF3基團取代；自素c〇2Me或

Ri、R3及R4表示氫原子；或1^-二甲基取代之苯 R*2表示鹵素或經經基曱基、或甲基基； 136357.doc 15, 200934777 不包括其中R2係氣原子且X係嗟唾-2-基或5-甲基》比咬_2-基基團之化合物；呈鹼或酸加成鹽之形式。按照本發明之又一態樣，本發明之標的係如下第六組式 ⑴化合物，其中：

X表示噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、苯并噻唑、苯并間二氧雜環戊烯、吡唑、異噁唑、噻吩、四唑、噻二唑或異嗟吐基團’此等基團視情況為部分飽和或經氧化且視情況經一個或多個氰基、甲基、鹵素、c〇2Me4CF3基團取代；

Ri、R·3及R4表示氫原子； h表示函素原子或經羥基甲基、或甲基、或N_二曱基取代之笨基，呈鹼或酸加成鹽之形式，不包括下列化合物： 6_氣例5_甲基吡啶_2·基)咪唑并[…]吡啶·2_甲醯胺； Ν-〇,3-苯并間二氧雜環戍婦_5•基）_6•氣味d坐并[^冲比咬. 2-甲醯胺；氣^(嗔°坐·2-基）味唾并Π，2♦比咬-2-甲酿胺；及 N_(本并嗓唾_2_基）_6_氣㈣并[12外比咬甲酿胺。合=作為本發明標的之式⑴化合物中，尤討提及下列化 6 '臭(噻唑-2·基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酿胺 6氣十比啶_3_基)咪β坐并[仏心啶_2_曱醯胺 6_氣’°比嗪_2·基)㈣并[1叫吡啶_2_甲醯胺 136357.doc 200934777 • 6-氣淀-2-基）咪吐并[1，2-<ar]0比咬-2-甲酿胺 • 6-碘(吡啶-2-基）咪唑并[l，2-fl]吡啶-2-曱醯胺 • 6_溴(吡啶-2-基）味唑并[l，2-fl]吡啶-2-甲醯胺 • 6-[3-(羥基甲基）苯基比啶基）咪唑并[ι，2-αρ比咬_ 2-曱醢胺及其氫氣酸鹽（1:1) • 6-(二甲基胺基）_W~( 0比咬-2-基）米峻并[1，2-α]〇比咬_2_甲酿胺 • 6-甲基(吡啶-2-基）咪唑并[1，2_α]吡啶-2-甲醯胺 ❹ · 6-[3-(經基曱基）苯基]-#-(4 -氰基°比境-2-基）味β坐并[1 2_β] 0比咬-2 -甲醯胺 • 6-[3-(羥基甲基）苯基]-#-(4-甲基'•比啶-2-基）咪唑并 0比咬-2-甲醯胺 • #-(4-氣"比咬-2-基）-6-[3-(經基甲基）苯基]味0坐并[1，2_£?]0比。定-2 -甲酿胺 • 6-[3-(經基甲基）苯基]-#-(6-甲基》比咬-2-基）咪。坐并[ι，2_α] 吼唆-2 -甲酿胺 © · #-(3 -氣0比咬_2_基）-6-[3-(經基曱基）苯基]味嗤并[1，2_α] „比啶-2-甲酿胺 •汊-(5 -氟-4-甲基吼咬-2-基）-6-[3-(經基甲基）苯基]咪唾并 [1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • #-(4-氣〇比咬-2-基）-6-(二曱基胺基）〇米〇坐并[1，2-〇]0比咬-2-甲醯胺 • 6-[3-(經基甲基）苯基]-iV-(5 -甲基異鳴η坐-3-基）〇米唾并[ι，2_ 吡啶-2-甲醯胺 136357.doc -17- 200934777 • 6-[3-(羥基甲基）苯基曱基·1H_吡唑-3_基）咪唑并 [1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-[3-(羥基甲基）苯基]_尽（5-甲基-1Η-»比唑-3-基）咪唑并 [1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(二甲基胺基）_αΓ-(4-甲基噻唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(二曱基胺基）_#-(噻吩-3-基）咪唑并[l，2-ap比啶-2-曱醯胺 ·6-(<—甲基胺基）-iV>(6-甲基0比0定-2-基）**米〇坐并[1,2-α]0比咬-2-甲醯胺 • 2-({[6-(二甲基胺基）咪唑并[1,2-α]«比啶-2-基]羰基}胺基）-1，3-噻唑-4-曱酸曱酯 • 6-(二曱基胺基）-W-(5-甲基異。惡嗤-3 -基）味〇坐并[ι，2-α]σΛ 啶-2-甲醯胺 • 6-(二曱基胺基）-iV-(2-曱基-2Η-四嗤-5-基）β米峻并[1，2-β] 吡啶-2-甲醯胺 ❹ • 6-[3-(經基甲基）苯基]-ΛΓ-(1，3,4-噻二〇坐_2_基）喃峻并[ι，2_ fl]吡啶-2-甲醯胺 • 6-[3-(羥基曱基）苯基]-#-(4-甲基噻唑_2_基）咪唑并[12^] 吡啶-2-甲醯胺 •6·[Μ羥基曱基）苯基]-iV·(噻吩_3·基）咪唑并[12_4〇比啶_ 2-曱醯胺 ·ΛΚ4,5-二氫噻唑-2-基）-6-[3-(羥基甲基）苯基]咪唑并 β]吡啶-2-甲醯胺 136357.doc -18· 200934777 • 6-[3-(羥基甲基）苯基比唑_3-基）咪唑并[ΐ2_α]〇比啶-2-f醯胺 • #-(4,6-二甲基0比啶-2-基）-6-[3-(羥基甲基）苯基]咪唑并 [1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-[3-(經基甲基）苯基]氧離子基D比咬·2_基）味唾并 [1，2-ίϊ]吡啶-2-甲醯胺 • 6-[3-(羥基曱基）苯基]备(3·曱基異嘆唾_5_基）咪嗤并 α]0比咬-2-甲醯胺 ❹ ·6-(二甲基胺基）-#-(1，3,4-嗟二嗤_2_基）咪0坐并1^,2-“^比啶-2-甲醯胺 • 6·(二甲基胺基）-#-(4-甲基吼啶-2·基）咪唑并[丨，2_α]吡啶_ 2-曱醯胺 • iV-(4-氰基°比唆-2·基）-6-(二甲基胺基）咪唑并[12_g]d比啶_ 2-曱醯胺 • 6-(二甲基胺基）-iV-[4-(三氟甲基）-1，3_嚷β坐_2_基]咪n坐并 [1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 © · W_(4,5_二氫_1，3_嗔°坐_2_基）_6-(二曱基胺基）咪唾并[1，2- α]吡啶-2-甲醯胺 • · 6-(二甲基胺基）_Ν_(異°惡峻-3-基）味嗤并[ι，2_α]β比咬_2_甲醯胺 • 6-(二甲基胺基）-iV~(3-甲基異"惡》坐-5-基）味嗤并[ι，2·α] D比啶-2-甲醯胺 • 6-(二甲基胺基）-iV-(l//-0比峻-3-基）咪《坐并[i，2-a]»比咬-2-甲醯胺 136357.doc -19- 200934777 • 6-(二甲基胺基）-7^-(1-甲基-1/7-»比唑-3-基）咪唑并[1，2-α] 吡啶-2-甲醯胺 • 6-(二甲基胺基）-iV-(3-曱基-1Η-吡唑-5-基）咪唑并[l，2-fl] 吼咬-2-甲酿胺 • 6-(二甲基胺基）-#-(3-氟11比啶-2-基）咪唑并[1，2-α]吼啶-2-甲醯胺 • 6-(二曱基胺基）-iV-(5-氟-4-曱基吡啶-2-基）咪唑并[1,2-α] 吡啶-2-甲醯胺 0 * 6-(二甲基胺基）-#-[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]咪唑并[1，2-α] °比咬-2-曱醢胺 • 6-(二甲基胺基）-#-(4,6-二曱基吡啶-2-基）咪唑并[1，2-α] η比咬-2-甲酿胺 • 6-(二曱基胺基氧離子基吼啶-2-基）咪唑并[1,2-α] °比啶-2-甲醯胺 • 2-({[6-(二曱基胺基）咪唑并[1，2-α]吼啶-2-基]羰基}胺基）-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯〇 · 6-(二甲基胺基）-#-(3-甲基異噻唑-5-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-[3-(羥基甲基）苯基]-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吼啶-2-甲醯胺 • 6-蛾-Ν-(異0惡嗤-4-基米。坐并[1,2-α]0比咬-2-甲醯胺及其酸加成鹽。根據本發明，通式（I)之化合物可按照反應圖1中所述方法來製備。 136357.doc -20- 200934777

ο

反應圖1 ❹ 途徑Α包括按照熟習此項技術之人員已知之方法製備式 (II)之2-胺基°比咬且隨後藉由以與（例如）J-J. Bourguignon等人在 Aust. J. Chem.，50，719 (1997)中及 J.G. Lombardino 在 J· Org. Chem.，30, 2403 (1965)中所述方法類似的方式對2-侧氧基-ΛΓ-芳基丙醯胺衍生物（111)(其中Hal表示氯、溴或碘原子且X係如上文所界定）實施縮合來形成咪唑并吡啶環。可按照（例如）R_ Kluger等人在J. Am. Chem. Soc， 106, 4017 (1984)中所述方法來獲得2-側氧基芳基丙醯胺之鹵化衍生物（III)。第二合成途徑B及C包括按照熟習此項技術之人員已知之方法偶合式（IV)之咪唑并吡啶-2-曱酸或其一種衍生物 (其中Y表示羥基、鹵素原子或（C〗-C6)烷氧基）與雜芳基胺 X-NH2 (VI)(其中X係如上文所界定）。因此，該酸可預先轉 136357.doc -21 · 200934777 變成其一種反應性衍生物（例如，醯基_化物、酸酐、混合酸酐或活化酯）且隨後於諸如二異丙基乙基胺、三乙胺或吡啶等鹼存在時在諸如THF、DMF或二氣甲烷等惰性溶劑中與胺（VI)反應。該偶合亦可於諸如CDI、、 HATU或HBTU等偶合劑存在時在相同條件下且無需分離反應性中間體的情況下實施。或者，該胺（VI)可與式（IV)之酸的Ss於諸如二甲基銘（按照Weinreb, S.等人之方法（Tet Lett. (1977)，18, 4171))或第三丁醇鍅等觸媒存在時反應。 ® 式（IV)之咪唑并吡啶-2_曱酸及其衍生物可藉由下述來獲得.按照 J.G. Lombardino 在J. 〇rg. chem.，30(7)，2403 (1965)中所述方法用3_鹵素-2-側氧基丙酸之酯縮合適當2_ 胺基吼啶且隨後對該酯實施去保護以獲得酸且倘若需要則將該酸轉變成其一種衍生物。為了獲得式（I)產物或轉變成其他式⑴產物，倘若需要且必需則可對式（I)之產物及其前體式（11)或（IV)以任一順序實施一個或多個下列轉化反應： ® a)對酸官能團實施酯化或酿胺化之反應， b)對酿官能團實施水解以獲得酸官能團之反應， • c)對胺官能團實施醯胺化之反應， . d)將經基官能團轉化成烷氧基官能團之反應， e) 對醇官能團實施氧化以獲得醛或酮官能團之反應， f) 藉由諸如有機鎂化合物等有機金屬化合物之還原反應或作用轉化搭或_官能團以獲得醇官能團之反應， g) 轉變搭或酮官能團以獲得肟衍生物之反應， 136357.doc -22· 200934777 h)轉化腈基團以獲得醛官能團之反應， 0化腈基團以獲得酮官能團之反應， j) 氧化烯基以獲得醛或酮官能團之反應， k) 對醛或酮官能團實施烯化以獲得烯基之反應， l) 對羥基烷基實施脫水以獲得烯基之反應， • m)對烯基或炔基實施完全或部分氫化以獲得稀基或院基之反應， η)可催化偶合諸如硼、錫或矽衍生物等有機金屬衍生物與〇鹵化衍生物以導入烷基、烯基、炔基或芳基取代基之反應，〇)還原硝基以獲得一級胺基之反應， Ρ)藉由還原性胺化或院基化將一級或二級胺基轉變成二級或三級胺基之反應， q)將一級胺基轉變成脒基團之反應， 0保護反應性官能團之反應， S)去除經保護之反應性官能團上可能具有的保護基團之反 ® 應， t) 藉由無機酸或有機酸或藉由驗實施鹽化以獲得對應鹽之 . 反應， u) 解析外消旋形式以獲得對映異構體之反應，由此所獲得該等式⑴產物在需要時可呈所有可能的同分異構體形式：外消旋體、對映異構體、非對映異構體及互變異構體。在反應圖1中，起始材料及反應物當未闞述其製備方法 I36357.doc -23- 200934777 時可自商品購得或已闌述於文獻中，或者可根據其中所述或為熟習此項技術之人員已知之方法來製備。下列實例闡述本發明某些化合物之製備。該等實例並非限制而僅用於闡述本發明。所例示化合物之編號係指彼等下表中所給出者，其中闡明本發明某些化合物之化學結構及物理性質。實例1 ·· 6-溴-7V-(嘍唑-2-基）咪唑并[i，2-a】吡啶_2‘甲龜按（下表之编就1化合物） ® 將51 mg 2-噻唑基胺、211 mg ι_[雙（二甲基胺基）亞甲基]-111-1，2,3-三唑并[4,5-1)]吡啶鑌1-氧化物六氟磷酸鹽 (HATU)、75 mg 1-經基-7-氮雜苯并三嗤（HOAt)及237 ^二異丙基乙基胺添加至100 mg 6-溴咪唑并[l，2-a]吡咬-2-甲酸存於1 ml 二甲基甲醯胺之溶液中。將該反應混合物在70°C下加熱16小時，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。用甲醇研磨殘留物以獲得106 mg呈白色固體形式之6-溴-ΛΓ-(噻唑-2·基）咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲醯胺。實例2 : 6-氣啶-3-基）味唑并【na】吡啶-2-甲酿腔（下表之編猇2化合物） • 按照實例1實施該作業，用3-吡啶基胺代替2-噻唑基胺’獲得73 mg呈白色固體形式之6_氣_ΛΓ-(β比咬-3-基）味吐并[l，2-a]吡啶-2-曱醯胺。實例3 : 6_氣-iV-(nfc嗪-2-基）咪唑并μββ】吡啶甲醮联（下表之编珑3化合物） 136357.doc -24· 200934777 向120 mg 6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酸乙酯及61 mg吡 °秦-2-基胺存於1.2 m丨甲苯之溶液（冷卻至〇°c)中逐滴添加三甲基鋁存於甲苯中之2M溶液（400 μΐ)。將該反應混合物在 7〇°C下加熱16小時。在蒸發曱苯後，使殘留物溶於〇11^氫氣酸中並用乙酸乙酯萃取之。合併有機相用氣化納水溶液洗滌’經硫酸鈉乾燥’過濾並在減壓下濃縮。用乙_研磨 . 殘留物以獲得115 mg呈黃色固體形式之6_氣七_(吡咬·2_ 基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺。 ❹ 實例4 : 氯-八"-(咕咬基）咪峻并【l，2-a]"tb咬-2-甲斑按 (下表之編號4化合物）按照實例1實施該作業’用2-吡啶基胺代替2_噻唑基胺且用6-氣'^ 0坐并[l，2-a]°lt咬-2-甲酸代替6-漠咪吐并[i,2-a] 吡啶-2-甲酸，獲得70 mg呈白色固體形式之6_氣_#_(吡咬· 2 -基）p米嗤并[l，2-a]0比咬-2-曱酿胺。實例5 : 6-块-尽（咕咬-2-基）咪峻并丨i，2-a】"rti咬-2-甲隨胺 (下表之編號5化合物） ® 將1 g 6-碘咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯、330 mg 2-吡咬基胺、92 mg 1-經基-7-IL雜苯并三啥（HOAt)及787 mg第三丁基錯存於12 mL甲苯中之懸浮液在環境溫度下授拌16 小時且隨後在回流下加熱6小時。在冷卻後，用乙酸乙醋稀釋該介質並過濾。一方面’使該固體溶於二氣甲炫及飽和碳酸氫鈉水溶液中。另一方面’將該濾液濃縮至乾燥，使殘留物溶於水及二氣甲烷中並分離出有機相、乾燥且濃縮至乾燥。合併在兩情形中獲得的固體並藉助二氣曱烧研 136357.doc •25· 200934777 磨以獲得1.42 g呈淺黃色固體形式之6_._Ν·(吡啶·2·基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱醯胺。實例6 : 6-溴-7V-(吡啶_2_基）咪唑并口，2 ^吡啶2甲醮雎 (下表之編號6化合物）按照實例1實施該作業，用2_吡啶基胺代替2_噻唑基胺 • 且用6_溴咪唑并[丨，2^]吡啶-2-甲酸代替6_氣-咪唑并n，2_a] . 吡啶_2_甲酸，獲得153 mg呈淡褐色固體形式之6_溴·^(吡咬-2-基）咪唑并[l，2-a]0比啶-2-甲醯胺。〇實例7 : 6-[3-(羥基甲基）苯基]_ΛΤ_(吡啶_2_基）咪唑并【12_a】吡啶-2-甲醢胲及其氫氯酸璺（1:1)(下表之编號7化合物）將180 mg 6-溴比啶-2-基）味唑并[u-a]吡啶_2_曱醯胺、164 mg 3-(羥基甲基）苯基二羥硼酸、25 mg肆（三苯基膦）纪、2 ml 2M碳酸鈉水溶液、5 ml乙腈及5 ml甲苯填充至微波管中。將該混合物在調節至150。〇之微波裝置中加熱20分鐘且隨後冷卻並過濾。用二氣甲烷與甲醇之混合物沖洗不溶性材料且將合併濾、液濃縮至乾燥。在水中研磨殘留物且過濾出固體並用甲醇洗蘇以獲得6_[3-(經基甲基）苯基]-iV-(吡啶-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺，將其再溶 ’ 於添加有少量曱醇之二噁烷中。添加氫氣酸存於二噁烷中之92 μΐ 4M溶液並將該混合物在環境溫度下挽拌2小時。過濾出沉澱並乾燥以獲得1 02 mg呈淺灰色固體形式之6-[3-(經基甲基）苯基]-Ν-(»比咬-2-基）味唾并[1，2-a]0比咬-2-曱酿胺氫氣酸鹽（1:1)。實例8 : 6-(二甲基胺基）-iV(吡啶-2-基）咪唑并[1,2-a】吡啶- 136357.doc •26· 200934777 2-甲醮胺（下表之编號8化合物）將160 mg 6-二曱基胺基咪唑并uia]吡啶_2_甲酸乙酯、71 mg 2-吡啶基胺、17 mg 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 (HO At)及148 μΐ第三丁基錯存於3 mL曱苯中之混合物在環境溫度下攪拌16小時且隨後在回流下加熱3小時。將該反 • 應混合物在減壓下蒸發至乾燥並藉助石夕膠芯柱實施層析，用二氣甲烷與乙酸乙酯之混合物實施洗脫。合併包含預期產物之各部分並在減壓下蒸發至乾燥以獲得2〇 mg呈灰綠 ❹ 色固體形式之6-(«一曱基胺基）-Ν-(β比定-2-基米〇坐并[1,2-β] 0比咬-2-甲醯胺。實例9 : 6-甲基·#-(*唆-2-基）咪峻并【i，2-a】》fc咬-2-甲ΒΙ按 (下表之編统9化合物）按照實例1實施該作業’用2-»比咬基胺代替2-喧唾基胺且用6-甲基咪唑并[l，2-a]»比啶-2-曱酸代替6-氣咪唑并[1，2-a]"比啶-2-曱酸’獲得38 mg呈淡褐色固體形式之6_曱基· (0比咬-2-基）咪唾并[l，2-a]0比咬-2-甲酿胺。 ® 下文所述中間體可用於製備本發明之化合物。 6-二甲基胺基哞唑并[1，2-α〗吡啶_2_甲酸乙酯向 19.05 g 5-二甲基胺基吡啶-2-胺（J. Chem. Soc. Perkin 1，68 (1973))存於380 ml DME之溶液中添加26.2 ml漠丙酮酸乙酯。將該反應混合物在20°C下攪拌6小時，隨後在添加380 ml乙醇後在回流下攪拌20小時且最終在冷卻後於減壓下濃縮。使固體在回流下溶於350 ml乙醚中兩次並進行熱過濾’隨後在回流下溶於350 ml乙酸乙酯中兩次並進行 136357.doc -27- 200934777 熱過濾以獲得39.66 g粗製6-二甲基胺基咪唑并[ΐ，2-β]吡啶-2-甲酸乙酯氫溴酸鹽。使此鹽溶於8〇〇 ml水中並在劇烈攪拌時用固體碳酸鈉處理直至達成8-9之pH。水性相用500 ml二氣甲烧萃取三次且合併有機相經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮至乾燥。藉由急驟矽膠管柱層析純化殘留物，用己烷與乙酸乙酯（自5/1至1/1)之混合物實施洗脫以獲得16 7 g呈 • 綠色油狀物形式之6-二曱基胺基咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酸乙酯。 ❹ 'H NMR譜（d6-DMSO，δ，以 ppm計）：8.35 (s, 1Η)，7.81 (d， J=2.2, 1H), 7.45 (d, J=10, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 10, 1H), 4.27 (q, J=7.1, 2H)，2.84 (s, 6H), 1.31 (t，J=7.1，3H)。 6-二甲基胺基咪唑并[1，2·α】吡啶-2_甲酸在0°C下，向16·7 g 6-二曱基胺基咪唑并[ι,2-α]吡啶_2_ 曱酸乙酯存於220 ml四氫呋喃與9.5 ml曱醇之混合物中的懸浮液中添加107 ml 2N氫氧化鋰水溶液。接下來將該反應混合物再加熱至20°C並攪拌4小時。向冷卻至〇°c之該反 Ο 應混合物中逐滴添加2N氫氣酸直至達成4-5之pH。過滅出沉澱並用50 ml乙醚洗滌兩次以獲得14.8 g呈黃色固體形式之6-二曱基胺基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-曱酸。 4 NMR譜（d6-DMSO，δ，以 ppm計）：8.67 (s，1Η)，8.18 (d， J=2, 1H)，7.88 (dd，J=2.4, 10, 1H)，7.75 (d，J=l〇, 1H)，2.96 (s，6H)，（1酸性H並不十分明顯）。 6-【3-(羥基甲基）苯基】咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸己裔在氬氣氛中，向25 g 6-溴咪唑并[1，2-α]吡啶_2_甲酸乙 136357.doc •28· 200934777 西旨、13 g 3-(經基〒基）苯基二經领酸、5 g 2-(二環己基膦基）聯苯基、1.6 g乙酸把及19 g麟酸卸之混合物中添加甲苯與水（5/1)之475 ml預先經脫氣之混合物《將該反應混合物在80°C下攪拌16 h且隨後冷卻並用水稀釋。在用2〇〇 ml 二氣曱烷萃取兩次後，合併有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並 • 濃縮至乾燥。藉由急驟矽膠管柱層析純化殘留物，用乙酸乙酯與甲醇（自100/0至96/4)之混合物實施洗脫以獲得16 J g呈淺黃色固體形式之6-[3-(羥基甲基）苯基]咪唑并ny ❹ 吡啶-2-甲酸乙酯。 1h NMR譜（d6-DMSO，δ，以 ppm計）：8.93 (s，1H)，8.55 (s， 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.57 (d, J=7.7, 1H), 7.48 (t, J=7.6, 1H), 7.39 (d, J=7.5, 1H), 5.29 (t, J=5.7, 1H), 4.61 (d, 5.66, 2H)，4.32 (q, J=7.1，2H)，1，34 (t，J=7.I，3H)。 6· [3-(趣基甲基）苯基】味也并【1，2_a】吹咬_2_甲酿向17.9 g 6-[3-(羥基甲基）苯基]咪唑并[12_α]吡啶·2_甲酸乙酯存於180 ml四氫呋喃與9 ml甲醇之混合物的懸浮液中添加90 ml 2N氫氧化鋰水溶液。接下來，將該反應混合物在20°C下攪拌30分鐘。向冷卻至〇。〇之該反應混合物中逐滴添加2N氫氣酸直至達成4-5之pH。過濾出沉澱並用5〇 mi 乙醚洗滌兩次以獲得15.3 g呈白色固體形式之6_[3·(羥基甲基）苯基]0东β坐并[1，2-α]«·比咬_2_甲酸。 H NMR譜（d6_DMSO，δ，以沖响）：8 97 (s，m)，8 52 (s， 1H)，7.77-7.67 (m，3H)，7.57 (d，J=7.7, 1H)，7.48 (t，J=7.6, 1H)，7.39 (d，J=7.5, 1H)，5.7-4.8 (寬 s，1H)，4.60 (s, 2H)，（1 136357.doc -29- 200934777 酸性Η並不十分明顯）。下列各表闌明本發明化合物之某些實例的通式（I)之化學結構（表1)及光譜特徵（表2)。表1

Ri (I)

實例 Ri r2 r3 R4 X 蠆 1 Η Br H H 2 Η Cl H H 3 Η Cl H H V 4 Η Cl H H 5 Η I H H 6 Η Br H H 7 Η H〇^〇r H H HC1 8 Η NMe2 H H 9 Η Me H H Ό 10 Η H H XT 136357.doc •30- 200934777 實例 Ri r2 r3 R4 X 盥 10 Η η〇飞y H H ι^^γ〇Ν N^J 11 Η η〇飞y H H xr 12 Η H H XTCI 13 Η -飞y H H Or 14 Η Η〇χτ H H 15 Η H〇^〇r H H xrF 16 Η 〜NMe2 H H XT1 17 Η H H 18 Η H。万 H H 19 Η H。飞y H H 20 Η 〜NMe〗 H H 21 Η 〜NMe〗 H H 22 Η 〜NMe〗 H H tr 136357.doc -31 · 200934777

實例 Ri r2 r3 R4 X 盥 23 Η 〜NMe2 H H 'Av^ Jl N 八 C〇2Me 24 Η 〜NMe2 H H N、n 25 Η 〜NMe2 H H 26 Η Η〇-〇^ H H 27 Η ΗΟ飞了 H H >ΛΛ^』 N〜 28 Η HO-0^ H H 29 Η H〇^〇r H H 」 N〆 30 Η Η〇χτ H H 々n、nh 31 Η H。飞y H H 32 Η Η〇χτ H H 33 Η H。飞y H H 34 Η 〜NMe2 H H 35 Η ~NMe2 H H xr 136357.doc -32- 200934777

實例 Ri r2 R3 R4 X m 36 Η 〜NMe〗 Η Η 37 Η 〜NMe2 Η Η M^/CF3 |Τ 38 Η 〜NMe2 Η Η 」 39 Η 〜NMe2 Η Η -Ο 40 Η 〜NMe2 Η Η 41 Η ~NMe2 Η Η 々ν、νη 'ΛΚ^1 42 Η 〜NMe2 Η Η 43 Η 〜NMe2 Η Η w 口、Ν 44 Η 〜NMe2 Η Η f15 45 Η 〜NMe〗 Η Η ^-F 46 Η 〜NMe〗 Η Η Ύ^γ〇Ρ3 47 Η ~ΝΜβ2 Η Η γ 48 Η 〜NMe〗 Η Η 136357.doc -33- 200934777 實例 Ri r2 r3 R4 籯 49 Η ~ΝΜβ2 Η Η C02Me 50 Η 〜NMe2 Η Η 51 Η Η。， Η Η ----- 52 Η I Η Η \=^Ν 表2 實例特徵分析 1 4\\1艮譜（£16-〇1^0,5’以？？111計）：7.28((1，1=4.〇1^，111);自7,49至 7.55 (m, 2H); 7.68 (d, J=9.5 Hz, 1H); 8.61 (s, 1H);9.01 (d* J=1.5 Hz 1H); 11.95 (寬s, 1H)。 ’ ’ 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 323, [M+H]+ (存在 i Br) 2 4 NMR譜（de-DMSO, δ，以ppm計）：7.39 (dd，J=5.0及8.5 Hz, 1H); 7.47 (dd，J=2.0及9.5 Hz, 1H); 7.71 (d，J=9.5 Hz，1H);自 8.25至 8.34 (m, 2H); 8.51 (s, 1H); 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1H); 9.08 (d, J=2.5 Hz, 1H)· 10.65 (寬s，1H)。 ’ ’ 質譜（Cl): m/z 273 [M+H]+，存在 1 Cl 3 4 NMR議（d6-DMSO，δ ’ 以ppm計）：7.4y (dd，J=2.0&9.5Hz，lH)· 7.78 (d，J=9.5 Hz, 1H); 8.46 (d，J=2_5 Hz，1H); 8.49 (dd，J=1 J及2 ; Hz，1H); 8.61 (s，1H); 8.92 (寬d，J=2_0 Hz，1H); 9.46 (d，J=1.5 Hz 1H); 10.15 (寬s, 1H)。 ’ 質譜((：1):111/2 274 [\1+11]+，存在1€1 4 H NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：7.19 (m，1H); 7.4 (dd J=2 0及· 9.5 Hz, 1H); 7.77 (d, J=9.5 Hz, 1H); 7.89 (ms 1H); 8.23 (d J=8 5 Hz 1H); 8.39 (寬d，J=5.0 Hz，1H); 8.57 (s，1H); 8.91 (d，J=2’0 Hz 1H): 9.81(寬 s，lH)。 ’ 質譜(Cl): m/z 273 [M+H]+，存在 1 Cl 5 H NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：7·19 (dd，J=5.0及8.0 Hz，1H), 7.55 (d，J=9.5 Hz，1H); 7_60 (dd，J=2.0及9.5 Hz，1H); 7.89 (dt ’J=2.(! 及8.0 Hz，1H); 8.22 (d，J—8.0 Hz，1H); 8.38 (dd，J=2.0及5 〇 Hz 1HV 8.51 (s，1H); 9.01 (寬s，1H); 9.79 (s，1H)。 · ’ h 質譜(Cl): m/z 365 [M+H]+ 6 ii NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：7·19 (寬d，J=5.^8 〇 hz lm, 7.54 (dd, J=2.0及9.5 Hz, 1H); 7.71 (d，J=9.5 Hz, 1H); 7.89 (dt J=2 0 及8.0 Hz，1H); 8.23 (d，J=8.0 Hz，1H); 8.39 (寬d，J=5.〇 Hz \H，)· 825g (s，1H); 8.99 (d，J=2.0 Hz，lH);9.81(s，1H)。質譜((：1):111/2 317[1^+11]+，存在1价 136357.doc • 34 - 200934777 貫例将徵分析 7 巾 NMR譜（d6-DMSO, δ ’ 以ppm計）：4.61 (s，2H); 7.22 (寬dd，J=5.0及 8.0 Hz, 1H); 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.61 (d, J=8.0 Hz，1H); 7.70 (s，1H); 7.82 (m，2H); 7.93 (dt，J=2.0及8.0 Hz, 1H); 8.26 (d’ J=8.0 Hz，1H); 8.40 (寬d，J=5.0 Hz，1H); 8.69 (s，1H); 9.03 (寬s，1H); 10.1 (寬未解析之m，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 345, [M+H]+。 8 巾 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.88 (s，6H); 7.17 (dd，J=5.0及 8.0 Hz，1H); 7.39 (dd，J=2.0及9·5 Hz，1H); 7.56 (d，J=9.5 Hz，1H); 7.87 (m，2H); 8.22 (d，J=8.0 Hz，1H); 8.37 (寬d，J=5.0 Hz，1H); 8.41 (s，1H); 9.71 (s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 282, [M+H]+。 9 ^ NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.31 (s，3H); 7.19 (m，1H); 7.29 (d, J=9.5 Hz, 1H); 7.62 (d, J=9.5 Hz, 1H); 7.88 (t, J=8.0 Hz, 1H); 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H); 8.37 (d, J=5.0 Hz, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 9.79 (s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 253 [Μ+ΗΓ，275 rM+Nal+ 10 NMR譜（d6-DMSO, δ ’ 以ppm計）：4.61 (d，J=5.5 Hz, 2H); 5.29 (t, J=5.5 Hz，1H); 7.39 (寬d，J=7.5 Hz，1H); 7.49 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.60 (寬d，J=7.5 Hz, 1H); 7.64 (dd，J=1.5及5.0 Hz，1H); 7.69 (寬s，1H); 7.79 (m, 2H); 8.52 (t，J=1.5 Hz, IH); 8.65 (dd，J=1.5及5.0 Hz，1H); 8.69 (s，1H); 8.99 (t，J=1.5 Hz, 1H); 10.2 (s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 370 [Μ+ΗΓ。 11 NMR譜（d6_DMSO, δ ’ 以ppm計）：2.39 (s，3H); 4.60 (d，J=5.5 Hz， 2H); 5.29 (t，J=5.5 Hz，1H); 7.02 (寬d，J=5.5 Hz，1H); 7.39 (宽(1，J=7.5 Hz, 1H); 7.49 (t，J=7.5 Hz, 1H); 7.60 (寬d，J=7.5 Hz，1H); 7.69 (寬s， 1H); 7.71 (m，2H); 8.10 (宽s，1H); 8.22 (d，J=5.5 Hz，1H); 8.60 (s， 1H); 8.99 (t, J=1.5 Hz，1H); 9.75 (s，1H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 359 [Μ+ΗΓ。 12 】H NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：4.60 (d，J=5.5 _Hz，2H); 5.29 (t J=5.5 Hz，1H); 7.33 (dd，J=2.0及5.5 Hz，1H); 7.39 (id，J’=7.5 Hz’ 1H)，7.49 (t，J-7.5 Hz，1H)，7.60 (寬d，J=7.5 Hz 1H)· 7 69 fits 1H、· 7.79 (m, 2H); 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.39 (d, J=5 5 Hz' 1HV 8 65 rs 1H); 9.00 (t，J=1.5 Hz，1H); 10.0 (s，1H)。、 · ，）’ 8 65 (s’ 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 379 ΓΜ+Η1+ 存 f i ri 13 4 NMR議（d6-DMSO, δ，以ppm計）·· 2.44 (s，3H); 4.60 (d J=5 5 Hz 2H); 5.29 (t, J=5.5 Hz, 1H); 7.05 (%d> J=8.〇 Hz 1H)· 7 39 f^d J-7 S Hz, 1H); 7.49 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.60 (tdj J=7；5 ^ 1H)· 7 69 (is 1H);自 7.71 至7.83 (m，3H); 8.05 (d，卜8.0 Hz，m); 8 6 ^ (t，J=1.5 Hz，1H); 9.72 (s，1H)。 ) in;, 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 359 。 136357.doc -35- 200934777 實例特微分析 14 ’H NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：4.60 (d，J=5.5 Hz，2H); 5.29 (t， J=5.5 Hz，1H); 7.40 (m，2H); 7.49 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.60 (寬d，J=7.5 Hz，1H); 7.69 (寬s，1H); 7.75 (s，2H); 7.82 (ddd，J=1.5, 8.0及9.5 Hz， 1H); 8.32 (td，J=1.5及4.5 Hz, 1H); 8.56 (s，1H); 8.99 (t，J=1.5 Hz， 1H); 10.4 (s 1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 363 [M+H]+。 15 4 NMR譜（d6-DMSO，δ，以ppm計）：2.33 (d，J=2.0 Hz，3H); 4.60 (s， 2H); 5.29 (寬未解析之m，1H); 7.39 (寬d，J=7.5 Hz，1H); 7_49 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.60 (寬d，J=7.5 Hz, 1H); 7.69 (宽s，1H); 7.79 (m，2H); 8.20 (d, J=6.0 Hz, 1H); 8.29 (d, J =1.5 Hz, 1H); 8.61 (s, 1H); 8.99 (t, J=1.5 Hz，1H); 9.84(s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 377 [M+H]+。 16 11^^111譜（46,〇1^8〇,5，以？？111計）：2.87(3,611);7.31(仙，】=2.0及5.5 Hz，1H); 7.40 (dd，J=2.0及9.5 Hz，1H); 7.57 (d，J=9.5 Hz，1H); 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H); 8.44 (s，1H); 9.90 (寬s，1H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 282 [M+H]+。 17 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.42 (d，J=0.9 Hz，3 H) 4.60 (d， J=5.7 Hz, 2 H) 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.72 (q, J=0.9 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.59 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.4 Hz, 2 H) 8.61 (s, 1 H) 9.00 (t, J=1.4 Hz，1 H) 10.82 (s，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 349 [M+H]+。 18 NMR譜（de-DMSO, δ，以ppm計）：3.79 (s，3 H) 4.60 (d，J=5.7 Hz，2 H) 5.32 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.38 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.58 - 7.62 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 8.53 (s, 1 H) 8.99 (t，J=1.6 Hz, 1 H) 9.97 (s，1 H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 348 [M+H]+。 19 4 NMR譜（d6，DMSO, δ，以ppm計）：2.24 (s，3 H) 4.60 (寬d，J=4.8 Hz， 2 H) 5.35 (寬t，J=4.8 Hz，1 H) 6.39 (寬s，1 H) 7.38 (dt，J=7.7, 1.4 Hz， 1 H) 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.60 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.75 (d，J=1.5 Hz，2 H) 8.54 (s，1 H) 9.00 (t，J=l.5 Hz，1 H) 9.88 (寬未解析之m，1 H) 12.16 (宽未解析之m，1 H) » 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 346 [M-H]·，m/z 348 [Μ+ΗΓ » 20 4 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.29 (d，J= 1.1 Hz，3 H) 2.87 (s， 6 H) 6.82 (q，J=l.l Hz，1 H)，7.38 (dd，J=10.0, 2.4 Hz，1 H) 7.53 (dt， J=10.0, 1.1 Hz，1 H) 7,88 (dd，J=2.4, 1.1 Hz，1 H) 8.48 (d，J= 1,1 Hz, 1 H) 11.57 (寬s，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD)·· m/z 302 [M+H]+。 21 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.86 (s，6 H) 7.35 (dd，J=9.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=5.1, 3.1 Hz, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=3.1, 1.4 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=〇.9 Hz, 1 H) 10_70 (s, 1 H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 287 [M+H]+。 136357.doc -36- 200934777

實例特徵分析 22 泔 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.43 (s，3 H) 2.87 (s，6 H) 7.03 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1 Η) 7.40 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.55 (dt J=10.0, 0.9 Hz, 1 H) 7.75 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 9.65 (s 1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 296 [M+H]+。 23 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.92 (s, 6 H) 3.84 (s, 3 Η) 7.5ΤΓ 7.64 (m, 2 H) 8.04 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 12.88 (寬未解析之m，1 。質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 344 [Μ-ΗΓ，m/z 346 [M+H]+。 24 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）·· 2.41 (d，J=0.9 Hz，3 H) 2.86 (sj H) 6.70 (q, J=0.9 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1 H) 7.51 (dt, J=10.0, 0.9 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 10.57 (s，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 286 [M+H]+。 25 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.87 (s，6 H) 4.35 (s，3 H) 7.38 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=9.9, 0.8 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=2.4, 0.9 Hz，1 H) 8.39 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 10.87 (s, 1 H)。 ’ 質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 287 [M+H]+ » 26 4 NMR譜(d6-DMSO，δ，以ppm計）：4.61 (d，J=5.4 Hz，2 H) 5.34 (t， J=5.4 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J-7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 8.76 (s, 1 H) 9.04 (t, J=1.6 Hz，1 H) 9.25 (s, 1 H) 12.75 (寬未解析之m，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 350 [M-Η]·，m/z 352 [M+H]+。 27 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.31 (d，J=l.l Hz，3 H) 4.60 (d， J=5.7 Hz, 2 H) 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.85 (q, J=l.l Hz, 1 H) 7.37 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.62 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.69 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 8.69 (s, 1 H) 9.02 (t, J=1.5 Hz，1 H) 11.88 (寬s，1 H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 363 [M-H]·，m/z 365 [M+H]+。 28 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：4.60 (d，J=5.7 Hz，2 H) 5.33 (t， J=5.7 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 3 H) 7.60 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 7.81 (dd, J=3.3, 1.4 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 9.01 (t, J=1.4Hz, 1 H) 10.88 (s，1 H)。質講(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 350 [M+H]+。 29 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：3.25 (t，J=7.9 Hz，2 H) 3.69 (t， J=7.9 Hz, 2 H) 4.59 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.32 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.37 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.59 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 3 H) 8.45 (s，1 H) 8.97 (t，J=1.4 Hz, 1 H) 9.71 (寬未解析之m，1 H) ° 質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 353 [M+H]+。 136357.doc -37- 200934777

實例辂搋分圻 30 4 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：4.60 (d，J=5.6 Hz，2 H) 5.31 (t， J=5.7 Hz, 1 H) 6.63 (大m，1 H) 7.38 (dt，J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.47 (t， J=7.6 Hz，1 Η) 7·50 - 7.80 (寬未解析之m，ih) 7.61 (dt，J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 9.00 (t，J=1.4 Hz，1 H) 9.93 (寬m，1 H)，12.49 (寬m，1 H) » 質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 332 [M-H]·，m/z 334 [M+H]+。 31 4 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.33 (t，J=0.6 Hz，3 H) 2.40 (s，3 H) 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.90 (dq, J=1.4, 0.6 Hz, 1 H) 7.37 (dt, 7=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 7.91 (dq, J=1.4, 0.6 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.99 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 9.69 (s, 1 H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 373 [M+H]+。 32 iH NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：4·60 (d, J=5.7 Hz，2 H) 5.33 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.21 (ddd, J=8.0, 6.7, 2.2 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.62 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.69 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 8.46 - 8.52 (m, 2 H) 8.68 (s, 1 H) 9.00 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 11.55 (s, 1 H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD)·· m/z 361 [M+H]+。 33 4 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.34 (s, 3 H) 4.61 (s，2 H) 4,84 -5·44 (very寬未解析之m，1 H) 7.07 (s，1 H) 7.39 (dt，J=7.7, 1.4 Hz，1 H) 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.69 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 7.73 - 7.82 (m, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 9.03 (t, J=1.4 Hz, 1 H) 12.57 (s，1 H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 363 [M-Η]·，m/z 365 [M+H]+。 34 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.88 (s，6 H) 7,41 (dd，J=9.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.55 (dt, J=10.1, 0.8 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1 H) 8.55 (d，J=0.8 Hz, 1 H) 9.22 (s，1 H) 12.44 (寬未解析之m，1 H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 287 [M-H]·， m/z 289 ΓΜ+Η1+。 35 lH NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.37 (t，J=0.8 Hz，3 Η) 2.87 (s，6 H) 7.01 (ddq, J=5.1, 1.6, 0.8 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.56 (dt, J=10.0, 0.8 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1 H) 8.09 (dquin, J=1.6, 0.8 Hz, 1 H) 8.22 (dd, J=5.1, 0.8 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=0.8 Hz，1 H) 9.66 (s，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD)·. m/z 296 [M+H]+。 36 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.88 (s，6 H) 7.35 (dd，J=10.0, 2.4 Hz，1 H) 7.52 (寬d，J=10.0 Hz，1 H) 7.55 (寬dd，J=5.1，1.4 Hz, 1 H) 7.85 (寬d，J=2.4 Hz，1 H) 8.42 (d，J=0.8 Hz，1 Η) 8·48 (t，J=0.8 Hz， 1 H) 8.59 (dd，J=5.1，0.8 Hz，1 H) 9.95 (寬未解析之m，i H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 307 [M+H]+。 37 質譜(Cl): m/z 355「ΜΓ。 136357.doc -38 - 200934777

實例特徵分析— " " 一- 38 NMR譜（d6-DMSO，δ，以ppm計）：2.85 (s，6 H) 3.25 (t，J=8.1 Hz，2 Η) 3.78 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 7.27 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.44 (d J=10.0 Hz, 1 H) 7.80 (寬d，J=2.4 Hz，1 H) 8.27 (s，1 H) 9.60 (寬未解’ 析之m，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD)·· m/z 290 [Μ+Η]+。 39 NMR譜（de-DMSO, δ，以ppm計）：2.86 (s，6 Η) 7.00 (d，·7=1.7 Hz, 1 Η) 7.38 (dd, J=9.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=9.9 Hz, 1 H) 7.89 (%d J=2.5 Hz, 1 H) 8‘42 (s，1 H) 8.83 (d，*7=1.7 HZ，1 H) 10.78 (s，1 H)。’ 質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 272 [M+H]+。 40 4 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.21 (s，3 H) 2.86 (s，6 H) 6.27 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.52 (dt, J=9.9, 0.9 Hz, 1 H) 7.88 (dd，·7=2·5, 0.9 Hz，1 H) 8.42 (d，J=0.9 Hz，1 H) 11.71 (寬m，！ H)。，質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 286 [M+H]+。 41 4 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2·86 (s，6 H) 6.60 (寬未解析之m 1 Η) 7.37 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (%d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.66 (寬未解析之m, 1 H) 7,89 (dd，J=2.5, 0.9 Hz, 1 H) 8.33 (d，J=0.9 Hz，1 H) 9.75 (寬未解析之m，1 H) 12.32 - 12.59 (m，1 H) ’ 質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 271 [M+H]+。 42 NMR譜（d6-DMSO，δ，以ppm計）：2.86 (s，6 H) 3.77 (s，3 H) 6.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=10.1, 2.4 Hz, 1 H) 7.51 (dt, J=10.l, l 〇 Hz, 1 H) 7.62 (d, 3=2.2 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H), 8.32 (d J=1.0 Hz, 1 H) 9.76 (s, 1 H)。 ’ 質譜(LC-MS-DAD_ELSD): m/z 285 [M+H]+。 43 4 NMR譜（d6_DMSO, δ，以ppm計）：2.22 (s, 3 H) 2.86 (s, 6 H) 6.34 (寬s，1 H) 7.30 (dd，J=9.9, 2.2 Hz，1 H) 7.47 (d，J=9.9 Hz，1 H) 7.83 (寬d，J=2.2 Hz，1 H) 8.27 (s，1 H) 9.55 (寬未解析之m，1 H) 12.4 (寬未解析之m，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 285 [M+H]+。 44 *H NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.87 (s，6 H) 7.33 - 7.43 (m，2 H) 7.53 (dt, J=9.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.82 (ddd, J=10.〇, 8.4, 1.5 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H) 8.30 (dt, J=4.7, 1.5 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 300 [M+H]+ » 45 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.34 (寬d，J=2.0 Hz，3 H) 2.86 (s， 6 H) 7.40 (dd，J=9.9, 2.4 Hz，1 H) 7.55 (d，J=9.9 Hz，1 H) 7.88 (寬d， J=2.4 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 9.74 (s，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 314 [M+H]+。 46 % NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2·87 (s，6 H) 7.41 (dd，J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.89 (dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 8.54 (dq, J=1.7, 0.8 Hz, 1 H) 8.66 (dt, J=5.1, 0.9 Hz，1 H) 10.08 (s，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 350 [M+H]+。 136357.doc -39- 200934777 實例特徵分析 47 ’H NMR譜（cU-DMSO, δ，以 ppm計）·· 2.32 (t，J=0.7 Hz, 3 H) 2.38 (s, 3 Η) 2.86 (s，6 Η) 6.87 (寬s，1 Η) 7.40 (dd，J=9.9, 2.3 Hz，1 Η) 7,54 (dt， J=9.9, 0.8 Hz, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.39 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H) 質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 310 [M+H]+。 48 4 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.87 (s，6 H) 7.18 (m，1 H) 7.41 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.49 (m, 1 H) 7.61 (dt, J=9.9, 1.0 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H) 8.37 -8.51(m，2H) 11.45(s, 1 H)。質譜（LC-MS-DAD-ELSD): m/z 298 [M+H]+。 49 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.88 (s，6 H) 3.84 (s，3 H) 7.35 (dd，J=10.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.52 (dt，J=10.0, 0.8 Hz，1 H) 7.84 (寬d， J=2.5 Hz，1 H) 8.16 (s，1 H) 8.50 (d，J=0.8 Hz，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 344 [Μ·Η]·，m/z 356 [M+H]+。 50 NMR譜（d6-DMSO, δ，以ppm計）：2.33 (s，3 H) 2.87 (s，6 H) 7.03 (s，1 H) 7.38 (dd，J=10.1，2.5 Hz, 1 H) 7.52 (dt，J=10.1，1.0 Hz，1 H) 7.91 (dd，J=2.4, 1.0 Hz，1 H) 8.42 (d，J=1.0Hz，1 H) 12.31 (s，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 300 [M-Η] , m/z 302 [M+H]+ » 51 質譜(Cl): m/z 334 [M]+。 52 NMR譜(d6-DMSO, δ，以ppm計）：7.49 (d，J=9.5 Hz，1 H) 7.58 (dd， J=9.5, 1.7 Hz，1 H) 8.43 (s，1 H) 8.81 (s，1 H) 9.02 (寬s，1 H) 9.23 (s， 1 H) 10.92 (寬s，1 H)。質譜(LC-MS-DAD-ELSD): m/z 353 [M-H]-，m/z 355 [M+H]+。本發明之化合物已成為藥理學試驗之目標，該等藥理學分析能夠測定其對NOT之調節作用。對N2 A jtelfe之活艟外活性的評估評估本發明之化合物對細胞系（N2A)之活性，該細胞系〇以内源性方式表現小鼠Nurrl受體並經偶聯至螢光素酶報導子基因之NOT結合反應元素穩定轉染。EC5〇值係介於 0.01與1000 nM之間。按照下文所述程序實施該等分析。

Neuro-2A細胞系係自標準商業來源（ATCC)獲得。Neuro-2A純系係藉由R.J Klebe等人自白化小鼠品系產生之自發性腫瘤獲得。接下來用8NBRE-螢光素酶穩定地轉染此 Neuro-2A細胞系。於含有補充有10%胎牛血清、4.5 g/L葡萄糖及0.4 mg/ml遺傳黴素之DMEM的75 cm2培養瓶中將 136357.doc • 40· 200934777 N2A-8NBRE細胞培養至匯合。在培養一周後，用〇 25%胰蛋白酶處理30秒，回收該等細胞且隨後再懸浮於含有4 5 g/L葡萄糖及1 〇〇/〇 Hyclone脫脂血清之無酚紅DMEM中並沈積於透明底96-孔白色板中。在添加產物之前，該等細胞依60,000個細胞/孔之比例沈積於75 μΐ^中24小時。施加25 * 叫產物並再培養24小時。在量測之曰，向每孔中添加等體 * 積（100 ML)Steadylite並隨後使該等孔靜置30分鐘以獲得完全細胞裂解物及最大信號產出❶該等板在用黏性膜密封 © 後，隨即於微量培養板閃爍螢光計數器中量測。產物製成 10_2 Μ儲備溶液形式且隨後於1〇〇% DMSO中稀釋。在與細胞一起培養前’預先在培養基中稀釋每一產物濃度，從而含有0.625°/。最終濃度之〇河8〇» 舉例而言’編號為4、7、8及39之化合物分別展示2.2 ηΜ、0.04 ηΜ、0.5 ηΜ及 10.5 ηΜ之 EC50值。由此可見本發明之化合物對NOT具有調節作用。因此’本發明之化合物可用於製備藥物，供治療或預防涉及NOT受體之疾病之醫療用途。因此’根據本發明之另一態樣，本發明之標的係包含式 (I)化合物、或式（I)化合物與醫藥上可接受之酸之加成鹽的藥物。按照本發明之另一態樣，本發明之標的係包含下列之藥物.選自如上所界定式⑴化合物以及氣-尽（2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯_6_基）咪唑并[12 a]吼啶_2-甲醯胺、6-氣-#-(5 -甲基吡啶_2·基）咪唑并吡啶_2-甲醯 136357.doc •41 - 200934777 胺、Λ^(1，3-苯4間二氧雜環戊烯_5_基)_6•氣咪唑并[12a] 口比咬_2_甲醜胺、6_氣，嘆唾-2-基）啼峻并Π，2-&]吼咬·2·甲酿胺(苯并嚷唾_2_基）_6氯味唑并[Ha]吼啶_2甲酿胺6氣-ΛΚ1Η-吲哚_6_基）咪唑并[丨，]々卜比啶_2-曱醯胺、 # (塞嗅-2·基）味„坐并[仏小比咬·2·甲醯胺、苯并間 -氧雜環戊婦-5-基）咪唾并[i^a]吼咬_2_甲酿胺及5_({[味唑并[l，2-a]吡啶_2_基]羰基}胺基）_3_甲基_2_噻吩曱酸乙醋及此等化合物與醫藥上可接受之酸之加成鹽。 ’此等藥物可用於醫療，具體而言，用於治療及預防神經退化性疾病，例如，帕金森氏症（Parkinson's disease)、阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)或tau病變（例如，進行性核上性麻痹、額顳骨癡呆症、皮質基底變性或皮克氏病 (Pick’s disease));腦創傷，例如，缺血性及顱創傷及癲癇，精神性疾病，例如，精神分裂症、抑鬱、物質依賴或注意力缺陷伴隨過動障礙；中樞神經系統之炎症性疾病， > 例如，多發性硬化症、腦炎、脊髓炎及腦脊趙炎；及其他炎症性疾病，例如，血管病狀、動脈粥樣硬化、關節炎症、關節病或類風濕性關節炎；骨關節炎、克隆氏病 (Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎；過敏性炎症性疾病例如，哮喘病；自體免疫性疾病，例如，丨型糖尿病、狼瘡、硬皮病、基蘭-巴瑞德症候群（Guillain Barr0 syndrome)、阿狄森氏病（Addison’s disease)及其他免疫介導之疾病；骨質疏鬆症；或癌症。因此，本發明係關於選自下列之化合物：如上所界定式 136357.doc -42· 200934777 (I)化合物以及6-氣-N-(2,3-二氫- i，4-苯并二氧雜環己稀_6_ 基）味唾并[l，2-a]咐•咬-2-曱醯胺、6_氣^_(5_甲基吡啶_2_ 基）咪唑并[l，2-a]e比啶-2-甲醯胺、；^(^，夂苯并間二氧雜環戊烯-5-基）-6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺、6·氣·#_(噻 °坐-2-基）咪峻并[l，2-a]Brti咬-2-甲醯胺、(苯并嗟峻_2_基）_ 6-氣咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱醯胺、6_氣_ΛK1H-吲哚_6_基） • 咪唑并[丨，2^]吡啶_2_甲醯胺、汉_(噻唑-2-基）咪唑并[i，2-a] 吡啶-2-甲醯胺、沁（1’3-苯并間二氧雜環戊烯_5•基）咪唑并 ® Π，2"]吡啶-2-甲醯胺、5-({[咪唑并[l，2-a]吡啶基]羰基} 胺基）-3-甲基-2-噻吩甲酸乙酯及此等化合物與醫藥上可接受之酸之加成鹽，其用於治療上述疾病、病症或病況中的 —種〇按照本發明之另一態樣，本發明係關於選自上文所界定化合物群組之化合物的用途，其用於製備欲治療及預防上述疾病、病症或病況中之一種的藥物。此等化合物亦可與幹細胞移種物及/或移植物組合用於治療。、按照本發明之另一態樣，本發明係關於包含如上文所界定化合物作為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物包含有效劑量之至少一種選自1文所I定化合物群組之化合物、以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。該等賦形劑可視醫藥形式及期望投與方法而選自熟習該項技術之人員已知的常用賦形劑。在經口服、舌下、皮下、肌内、靜脈内、外敫、局部、 136357.doc •43- 200934777

Its内I内、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中，選自上文所界疋化合物群組之活性成份可與習用醫藥賦形劑此口 ¥成單位投藥形式投與動物及人類，以預防或治療上述病症或疾病。適且之單位投與形式包括：口服途徑形式（例如，錠劑軟質或硬質明膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮 . 液）舌下口腔、氣管内、眼内或鼻内投與形式或藉由可包含下列組份：本發明之化合物 50.0 mg 甘露醇 223.75 mg 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 mg 玉米搬粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 吸入投與之形式、外敷、經皮、皮下、肌内或靜脈内投與 Ο 形< 直腸才又與形式及植入。對於外敷施用而言，本發明之化合物可以乳劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑形式使用。舉例而§，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投與形式可能有特殊情形以更高或更低劑量才適宜；此等劑量未超出本發明之範圍。根據通常實踐，適於每一患者之劑量係由醫生根據投與方法及該患者之體重及反應來確定。根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於一種用於治療上述病狀之方法，該方法包含對患者投與有效劑量之本發明化合物或其一種醫藥上可接受之鹽。 136357.doc -44 -

Claims

200934777 十、申請專利範園： 1 · 一種式（I)化合物：

其中： X表不雜環基’其視情況經一個或多個彼此獨立地選自 ® 下列之原子或基團取代：鹵素、（CVC6)烷氧基、 (q-C6)烷基、氰基、氧離子基或COOr8，該烷基及烧氧基可能視情況經一個或多個_素原子取代； Ri表示氫原子、鹵素原子、（Cl_C6)烷氧基、（C2_C6)烷基或NRaRb基團’該院基及烧氧基可能視情況經一個或多個鹵素、羥基、胺基或（Cl_C6)烷氧基取代； ® R2表示下列基團中的一個： •氫原子， • (q-C6)烷基，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自羥基、鹵素、胺基、NRaRb基團、（CVC6) 烷氧基或苯基之基團取代， • (Q-C6)烷氧基，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自羥基、鹵素、胺基或NRaRb基團之基團取代， I36357.doc 200934777 • (c2-c6)烯基， • (c2-c6)炔基， • -CO-R5基團， • -CO-NR6R7基團， • -co-o-r8基團， • -NR^-CO-Rio基團， • -NRiiR!2基團’ • -N=CH-NRaRb基團， o •鹵素原子， •氰基、硝基、羥基亞胺基烷基或烷氧基亞胺基燒基， • (Ci-C6)烷硫基， • (CVC6)烷基亞磺醯基， • (CVC6)烷基磺醯基， • ((Ci-C6)烷基）3甲矽烷基乙炔基， • -SO2-NR9R10基團， •苯基，其視情況經一個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團取代：鹵素、（crc6)烷氧基、氰基、NRaRb、-CO_R5、-CO_NR6R7、-CO-〇-R8 或視情況經一個或多個羥基或NRaRb基團取代之 (Ci-Ce)烷基， R3表示氫原子、（C2-C6)烷基、（CVC6)烷氧基或齒素原子； R4表示氫原子、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基或氟原子； 136357.doc -2- 200934777 Rs表示氫原子、苯基或（c^co烷基； R·6及R7可為相同或不同，表示氫原子或（Ci_C6)烷基或與其所連接氮原子一起形成視情況包括選自N、〇或S之另一雜原子的4_至7員環； Rs表示（C”C6)燒基；心及R10可為相同或不同，表示氫原子或（Ci_C6)烷基； «"及尺!2可為相同或不同’表示氫原子或表示視情況經一個或多個彼此獨立地選自羥基、（Ci_c6)烷氧基或NRaRb基團之基團取代之（Cl_C6)烷基或與其所連接氮原子形成4-至7-員環； Ra及Rb彼此獨立地為氫或（C|_c6)烷基或與氮原子一起形成視情況包括選自0、S或N之另一雜原子的4-至 7-員環；不包括下列化合物： AK啥啉基）-6-三氟甲基咪唑并[i，2-a]吡啶-2-甲醯胺； 6-氣-iV_(2,3·二氫_14_苯并二氧雜環己烯·6•基）咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-甲醯胺； 6-氣-#-(5-甲基吡啶-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱醯胺；苯并間二氧雜環戊烯_5_基）_6_氯咪唑并[ij-ap比啶-2-甲醯胺； 6-氣(噻唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺； (苯并噻唑-2-基）-6-氣咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺； 6-氣-iV-(lH-吲哚-6-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺； #-(噻唑_2_基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺； 136357.doc 200934777 iV-(l，3-苯并間二氧雜環戊烯_5基）咪唑并吡啶_2 曱醯胺； 5-({[咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基]羰基}胺基）_3_甲基噻吩甲酸乙酯；呈驗或酸加成鹽之形式。 2. 如請求項1之式⑴化合物，其中X及Ri至R4係如在請求項 1中所界定，應理解Rl、R2、及I中之至少一個不為〇

氫原子，不包括其中&係氣原子且χ係選自噻唑_2•基、 5_甲基基、6 — °引°朵基、2,3·二氫苯并[ι，4]二氧雜環己烯-6-基、苯并間二氧雜環戊烯_5_基及笨并噻吐-2-基基團之化合物，呈驗或酸加成鹽之形式，不包括(喧咐-7_基）·6·三氟甲基味嗤并[12啦咬酿胺。 Τ 3. 如先前請求項中卜項之式⑴化合物，其特徵在於示雜環基，此基團視情況為部分飽和或經氧化且經一個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團，. 齒素、（Cl-C6)炫基，該院基可能視情況經一個或多素原子、氰基或COORd團取代，其中&表示基， ’元呈驗或酸加成鹽之形式。不包括下列化合物·· 6_氣專(5·甲基-基）㈣并Π，2咖仏甲酿 136357.doc 200934777 :===氧雜環戊婦愤6·氯咪蝴㈤抓2·基_并[1，2咖m酿胺；及 (笨并嗟唾I基)…唾并比酿胺0 4.如先前請求項中住一項之式（I)化合物，其特徵在於： X表示噻唾、里邊，異噻唑、噻吩、吡唑、噻二唑、異噁唑、四口坐、口比

- 、、吡嗪基團，此等基團視情況為部分飽和或氧化且視情況經—個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團取代：鹵素、(Ci_c6)烷基，該烷基可能視情況經個或多個自素原子、氣基或c〇〇R8基團取代，其中 Rs表示（CVC6)烷基；、呈驗或酸加成鹽之形式；不包括下列化合物： 6-氣·Ν-(5-甲基吡啶_2·基）咪唑并[12 a]吡啶_2_甲醯胺；及 6-氣-N-(噻唑基）咪唑并[iha]吡啶_2_甲醯胺。 5.如先前請求項中任一項之式⑴化合物，其特徵在於 R3及R4均表示氣原子； R2表示下列基團中的一個： •鹵素原子， •經本身亦經羥基取代之（C「C6)烷基取代之苯基， • (CVC6)烷基基團， •NRUR12基團’其中Rh及R12表示烧基’ 136357.doc 200934777 呈驗或酸加成鹽之形式；不包括下列化合物： 6·氣·N_(5_甲基0比咬-2-基）味唾并[i，2-a]ntbn定_2_曱酿胺； N_(1，3-苯并間二氧雜環戊烯_5_基）-6-氯味唾并n，2_a] • 吡啶-2-甲醯胺； . 6·氣-Ν'(嗟吐_2_基）咪唑并[l，2-a]吼咬-2-甲酿胺；及 N_(苯并噻唑-2-基）-6_氣咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酿 ❿ 胺。 6.如先前請求項中任一項之式⑴化合物，其特徵在於： X表示噻唑、異噻唑、噻吩、吼峻、噻二唑異噁吐、四峻K、<嗪基團’此等基團視情況為部分飽和或經氧化且視情況經一個或多個彼此獨立地選自下列之原子或基團取代：鹵素、(Ci_c6)烷基，該烷基可能視情況經一個或多個函素原子、氰基或COORs基團取代，其中 R8表示（CVC6)烷基； Ri、R3及R4表示氫原子； R·2表示下列基團中的一個： •鹵素原子， •經本身亦經羥基取代之（C]_C6)烷基取代之苯基， • (C〗-C6)烷基， ’ 其中R"及 Ri2 表示（Ci_C6)烧基，呈驗或酸加成鹽之形式；不包括下列化合物： 136357.doc -6- 200934777 氣（甲基17比嘴-2-基）蜂a坐并[1，2-a]0比咬-2-甲醒胺；及 6-氣-N-(噻唑_2-基）咪唑并[ij-a]吡啶·2甲醯胺。 7.如先刖凊求項中任—項之式⑴化合物其特徵在於： X表示嗟唾異嘆啥、嗔吩、n比峻、嘆二β坐、異嚼D坐、四吐、°比咬或吼°秦基團，此等基團視情況為部分餘和或經氧化且視情況經一個或多個氛基、甲&、函素、 C02Me或CF3基團取代； R!、R_3及R4表示氫原子； 112表示齒素或經羥基甲基、或曱基、或沁二苯基；不包括其中R·2係氣原子且χ係噻唑 2_基或5-甲基吡啶_2_ 基基團之化合物；疋呈驗或酸加成鹽之形式。 8. 徵在於該化如先前請求項中任一項之式⑴化合物，其合物係選自： ' • 6-溴(噻唑-2-基）咪唑并吡 *6-氣(吡啶-3-基）咪唑并0,2^]呪曱醯胺 • 6-氣比嗪-2-基）咪唑并[^…呀甲醯胺 • 6-氣-iV-(吡啶-2-基）咪唑并[ΐ2_α]呪甲醯胺 • 6-蛾-#·(β比啶-2-基）咪嗤并[以叫光妝 • 6-溴-iV-(0比咬-2-基）味嗤并^二· 甲酿胺 ’ ·α]0比咬-2-甲 # 啶 •6-[3-(經基曱基）苯基]比咬_2_久）_ 2-甲醯胺及其氫氣酸鹽（1:1) '、圭并[1，2-α]吼 136357.doc 200934777 *6-(二甲基胺基）-#-(吡啶·2-基）咪唑并[1，2-α]吡咬_2-甲醯胺 • 6-甲基比鳴-2-基）咪唾并[ι，2-α]η比咬-2-曱酿胺 • 6-[3-(經基甲基）苯基]-#-(4-氰基'>比咬-2-基）味唾并[1，2_ α]0比咬-2-甲酿胺 *6-[3-(羥基甲基）苯基]-Ν-(4-曱基《比啶-2-基）咪唑并[12_ β ]0比咬_ 2 -甲酿胺 *#-(4-氣0比咬-2-基）-6-[3_(經基曱基）苯基]〇米0坐并[1，2_α] @ 吡啶-2-甲醯胺 • 6-[3-(羥基甲基）苯基]-#·(6_甲基吼啶-2-基）咪唑并[1，2-α]0比0定_2_甲酿胺 *#-(3-氟0比啶-2-基）-6-[3-(羥基甲基）苯基]咪唑并[ι,2-β] 0比定-2 -甲酿胺 • #-(5-氟-4-甲基°比啶-2-基）-6-[3-(羥基甲基）苯基]咪唑并吡啶-2-甲醯胺 • #-(4-氣0比咬-2-基）-6-(二甲基胺基）咪唑并[!，2-Λ]σ比啶- > 2-甲醯胺 • 6-[3-(羥基曱基）苯基]-#·(5-甲基異噁唑_3_基）咪唑并 [1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • 6-[3-(羥基甲基）苯基]-#-(1-甲基-1Η-吡唑-3-基）咪唑并 [1，2-β]吡啶-2-甲醯胺 • 6-[3-(羥基甲基）苯基]-#-(5-甲基-1Η-«比唑-3-基）咪唑并 [1，2-λτ]吡啶-2-甲醯胺 • 6-(二甲基胺基）-#-(4-甲基噻唑-2-基）咪唑并[1，2-β]吡 136357.doc 200934777 啶-2-甲醯胺 •6-(二甲基胺基）^-(噻吩_3_基）咪唑并[12吡啶-2甲醯胺 •6_(二甲基胺基）4(6-甲基吡啶J·基）咪唑并[12冲比啶-2-甲醯胺 * ·2_({[6_(二甲基胺基）咪唑并[1，2-α]«·比啶-2-基]羰基}胺 . 基）-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯 •6-(二甲基胺基）-iV-(5-甲基異噁唑_3_基）咪唑并[12_α]吡〇啶-2_甲醯胺 •6-(二曱基胺基）_iV-(2-甲基-2Η-四唑-5-基）咪唑并[ΐ，2-α] 吡啶-2-甲醯胺 *6-[3-(羥基曱基）苯基]噻二唑-2基）咪唑并 [1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 •6-[3-(羥基曱基）苯基]甲基噻唑-2-基）咪唑并[ι，2_ α]吡啶-2-甲醯胺 • 6·[3-(羥基曱基）苯基]I(噻吩-3-基）咪唑并[ι,2-β]吡啶_ • 2-甲醯胺 ·ΛΓ-(4,5-二氫噻唑-2-基）-6-[3·(羥基甲基）苯基]咪唑并 [1，2-β]0比咬-2-曱酿胺 ♦6-[3-(羥基曱基）苯基]-ΛΚ1Η-"比唑-3-基）咪唑并[1，2-α] 吡啶-2-曱醯胺 • #-(4,6_二甲基嘥啶-2-基）-6-[3-(羥基甲基）苯基]咪唑并 [1，2-α]吡啶-2-曱醯胺 •6-[3·(羥基甲基）苯基]-#-(1-氧離子基吡啶-2-基）咪唑并 136357.doc 200934777 [1，2 - £ϊ ]0比咬-2 -曱酿胺 ·6-[3-(羥基甲基）苯基]-ΛΓ-(3-甲基異噻唑-5-基）咪唑并 [1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 •6-(二甲基胺基）-7V-(l，3,4-噻二唑-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • ·6-(二曱基胺基）-Ν-(4-甲基吡啶-2-基）咪唑并[1，2-ίζ]吡 .咬-2-曱醯胺 •#-(4-氰基吼啶-2-基）-6-(二甲基胺基）咪唑并Π，2-β]»比 ❹ 咬-2-甲酿胺 • 6-(二甲基胺基）-iV-[4-(三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基]咪唑并 [1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 • iV-(4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基）-6-(二曱基胺基）咪唑并[1,2-α]π比咬-2-甲醯胺 •6-(二曱基胺基）-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[l，2-ct]吡啶-2-曱醯胺 • 6-(二曱基胺基）-iV-(3-曱基異噁唑-5-基）咪唑并[1，2-α]。比參咬-2-甲酿胺 *6·(二甲基胺基）-#-(1Η-吡唑-3-基）咪唑并[1，2-α]吼啶-2-曱醯胺 • 6-(二甲基胺基）-Ν-(1-曱基-l/ί-吡唑-3-基）咪唑并[1，2-α] 吡啶-2-甲醯胺 *6-(二甲基胺基）-1-(3-甲基-1Η-"比唑-5-基）咪唑并[1，2-α] 吡啶-2-甲醯胺 • 6-(二曱基胺基）-iV-(3-氟吡啶-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶- 136357.doc -10- 200934777 2-甲醯胺 *6-(二甲基胺基）-iV-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基）咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲醯胺 •6-(二曱基胺基）-#-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]咪唑并[1，2-比咬-2-甲酿胺 ·6-(二曱基胺基）-iV-(4,6-二曱基》比啶-2-基）咪唑并[1，2-α] . 吡啶-2-甲醯胺 •6-(二曱基胺基）-iV-(l-氧離子基吼啶-2-基）咪唑并[1，2-α] ❿ 0比唆-2-曱酿胺 • 2-({[6-(二甲基胺基）咪唑并[1，2-闰吼啶-2-基]羰基}胺基）-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 *6-(二甲基胺基）-#-(3-甲基異噻唑-5-基）咪唑并[1,2-β]吡啶-2-甲醯胺 •6-[3-(羥基甲基）苯基]-#-(異噁唑-3-基）咪唑并[l，2-fl]吡啶-2-甲醯胺 • 6-峨-iV~(異**惡β坐-4-基）p米0坐并[1，2-α]°比唆-2-甲酿胺 ❹及其酸加成鹽。 9. 一種藥物，其特徵在於其包含選自下列之化合物：如請求項1至8中任一項之式⑴化合物，6-氣-#-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基）咪唑并[l，2-a]吼啶-2-甲醯胺、 6-氣-#-(5-甲基吡啶-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱醯胺、 #-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基）-6-氣咪唑并[1,2-a]"比啶-2-甲醯胺、6-氣-iV-(噻唑-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-曱醯胺、#-(苯并噻唑-2-基）-6-氣咪唑并[1,2-a]吡啶-2-曱 136357.doc -11 - 200934777 酿胺、6-氣-#·(1Η-吲哚-6-基）咪唑并[1，2_&]吡啶_2甲醯胺、#·(噻唑-2-基）咪唑并[i，2-a]吡啶_2_甲醯胺、#_(13_ 苯并間二氧雜環戊烯巧-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醯胺及5-({[咪唑并[i，2_a]吡啶_2_基]羰基}胺基）3甲基_2_噻吩甲酸乙酯及此等化合物與醫藥上可接受之酸之加成 * 鹽。 . 10. —種藥物，其特徵在於其包含如請求項1至8中任一項之式（I)化合物、或此化合物與醫藥上可接受之酸的加成 ❹ 鹽。 11. 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項9及1〇中任一項所定義之化合物以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 12· —種如请求項9及1〇中任一項所定義之化合物的用途，其用於製備欲用於治療及預防神經退化性疾病之藥物。 13. 種如请求項9及10中任一項所定義之化合物的用途，其用於製備欲用於治療及預防腦創傷及癲癇之藥物。 14. 一種如請求項9及1〇中任一項所定義之化合物的用途，其用於製備欲用於治療及預防精神性疾病之藥物。 ‘15·種如請求項9及10中任一項所定義之化合物的用途，，其用於製備欲用於治療及預防炎症性疾病之藥物。 16. —種如請求項9及1〇中任一項所定義之化合物的用途，其用於製備欲用於治療及預防骨質疏鬆症及癌症之藥物。 17. —種如請求項9及1〇中任一項所定義之化合物的用途， 136357.doc 200934777 、其用於製備欲用於治療及預防帕金森氏症、阿茲海默氏症、tau病變及多發性硬化症之藥物。 18. —種如請求項9及10中任一項所定義之化合物之用途，其用於製備欲用於治療及預防精神分裂症、抑臀、物質依賴及注意力缺陷伴隨過動障礙之藥物。 » 19. —種化合物： . 6-二甲基胺基咪唑并[ι，2_α]吡啶-2-甲酸 6_[3-(羥基甲基）苯基]咪唑并[υ-α]吡啶-2-曱竣乙醋 Ο 6_[3_(羥基曱基）苯基]啡唑并[1，2-α]吡啶-2-甲竣。 20. —種如請求項19之化合物之用途’其用於合成如請求項 1所定義之通式（I)產物。 136357.doc 13 200934777 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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