[go: up one dir, main page]

WO2009030095A1 - Procédé de préparation de vardénafil et de ses intermédiaires - Google Patents

Procédé de préparation de vardénafil et de ses intermédiaires Download PDF

Info

Publication number
WO2009030095A1
WO2009030095A1 PCT/CN2007/070648 CN2007070648W WO2009030095A1 WO 2009030095 A1 WO2009030095 A1 WO 2009030095A1 CN 2007070648 W CN2007070648 W CN 2007070648W WO 2009030095 A1 WO2009030095 A1 WO 2009030095A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
mixture
reaction
ice
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2007/070648
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Guanghui Tian
Jingshan Shen
Zheng Liu
Jin Zheng
Qingjie Zhao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Topharman Shanghai Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Topharman Shanghai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS, Topharman Shanghai Co Ltd filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to PCT/CN2007/070648 priority Critical patent/WO2009030095A1/zh
Priority to CN2007801005392A priority patent/CN101965348B/zh
Publication of WO2009030095A1 publication Critical patent/WO2009030095A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of vardenafil and an intermediate thereof. Background technique
  • Vardenafil (vardenafil, the API of ACE ), the structural formula is
  • 4-ketone a selective PDE5 inhibitor developed by Bayer in Germany in 2001, is clinically used for the treatment of ED.
  • the present invention provides a novel process for preparing vardenafil, and the present invention also provides a novel intermediate for the preparation of vardenafil and a process for the preparation thereof.
  • the invention also provides a preparation method of the compound represented by the above formula IV as follows:
  • the compound of the formula IV is obtained by a cyclization reaction in the presence of a compound of the formula V in the presence of a mixture of P0C 1 3 , PC1 3 , PC1 5 or any ratio thereof, and the reaction formula is
  • the preparation method of the compound of the above formula IV is as follows:
  • the compound of the formula IV is a compound of the formula V in the presence of a mixture of P0C1 3 , PC1 3 , PC1 5 or any ratio thereof, 50 ° C -
  • the reaction solution is poured into water, ice water mixture or crushed ice, and the precipitated solid is collected or extracted with an organic solvent, or poured into a mixture of ice and an organic solvent to separate the organic phase; or
  • the compound represented by VI is heated in a mixture of P0C1 3 , PC1 3 , PC1 5 or any ratio thereof in the presence of a mixture of 50 ° C - 120 ° C, and the reaction solution is poured into water, ice water mixture or crushed ice.
  • the precipitated solid is collected or extracted with an organic solvent, or the organic phase is separated by pouring a mixture of ice and an organic solvent; or the compound represented by the formula VI I is reacted with the compound represented by the formula VI II treated with hydrazine hydrate, and steamed.
  • solvents directly on P0C1 3 , PC1 3 , ? (In the presence of a mixture of 1 or 5 , in the presence of a mixture, after heating at 50 ° C - 120 ° C, the reaction solution is poured into water, ice water mixture or crushed ice, and the precipitated solid is collected or extracted with an organic solvent.
  • the organic phase is separated by pouring a mixture of ice and an organic solvent.
  • the organic solvent is dichloromethane, chloroform or ethyl acetate.
  • the reaction process of the method for preparing the compound of the above formula IV may be one of benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane or It is carried out arbitrarily in the presence of a mixture.
  • the present invention provides another compound, as shown by the formula:
  • the present invention also provides a preparation method of the compound represented by the above formula:
  • the compound of formula ⁇ is obtained from the compound of formula IV in chlorosulfonate, chlorosulfonyl
  • reaction formula is Or by a halogenation reaction in the presence of a compound of the formula IX in the presence of a mixture of P0C 1 3 , PC1 3 , PC1 5 or any ratio thereof, the reaction formula is
  • the compound of the formula ⁇ is added with chlorosulfonic acid by the compound of the formula IV.
  • the reaction solution is poured into water, ice water mixture or crushed ice, and the precipitated solid is collected or extracted with an organic solvent, or poured into ice.
  • Isolating the organic phase from a mixture with an organic solvent; or the compound of formula IX at P0C 1 3 , PC1 3 , ? In the presence of a mixture of 1 or 5 , in the presence of a mixture, after heating at 50 ° C - 120 ° C, the reaction solution is poured into water, ice water mixture or crushed ice, and the precipitated solid is collected or extracted with an organic solvent.
  • the organic phase is separated by pouring a mixture of ice and an organic solvent.
  • the organic solvent is dichloromethane, chloroform or ethyl acetate.
  • the halogenation reaction in the preparation method of the compound represented by the above formula ⁇ can be carried out in benzene, toluene, , methane, trichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, or any mixture thereof in the presence of any mixture.
  • the present invention provides a third compound, as shown in the formula
  • the invention also provides a preparation method of the compound represented by the above formula II as follows:
  • the compound of the formula ⁇ is prepared by reacting a compound of the formula m with 1-ethylpiperazine, which
  • the reaction formula is ; Or a base and a compound represented by the formula ⁇ dissolved in halogenated alkane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, or a lower aliphatic ketone or ether solvent, adding - ethylpiperazine reaction.
  • the invention also provides a preparation method of the compound of the formula I, wherein the compound of the formula I is obtained by hydrolysis reaction of the compound of the formula II, and the reaction formula is
  • the solvent for the above reaction is added with one of an alkali metal alkoxide, an alkali metal, an alkaline earth metal hydride, an organic base or a mixture thereof, or one of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or an organic acid. It is a mixture of any ratio.
  • the above organic base means an organic amine, a metal salt of an amine, a hydroxide, a carbonate or a carbon.
  • the above organic acid means citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compound of the formula ⁇ used in the method for producing the compound of the above formula I can be obtained by the aforementioned method.
  • the preparation of the compound of formula (I) can also be carried out by the following reaction
  • the method for preparing vardenafil disclosed in the present invention reduces the side reaction and impurity generation in some existing method steps, improves the yield of the reaction, and is easy to control the reaction conditions, and has strong industrial applicability.
  • the invention is further illustrated by the following examples.
  • the following examples are only intended to more specifically illustrate the preferred embodiments of the present invention and are not intended to limit the technical solutions of the present invention.
  • the technical solutions of the present invention are all technical solutions for achieving the object of the present invention. That is, the temperatures and reagents used in the following examples can be replaced with the corresponding temperatures and reagents described above to achieve the objects of the present invention.
  • the solvent or reagent used in the test was produced by Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.; the melting point was determined by BUCHI-510 melting point apparatus, the temperature was not corrected; the mass spectrum was recorded by Finnigan MAT-95 mass spectrometer; the nuclear magnetic resonance spectrum was in Var ian Mercury. Completed on the instrument 300, all spectra are consistent with the speculated structure, and the characteristic peaks are represented by conventional abbreviations: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet.
  • Room temperature means 20 - 25 °C.
  • the compound of the formula IV is added to the P0C1 3 or PC1 3 under an ice bath, and after 10 minutes, the temperature is slowly raised to 50 ° C - 120 ° C (preferably 80 ° C) for 1 to 10 hours, and the ring closure is completed. Cool to room temperature. After cooling off the P0C1 3 or PC1 3 under ice-cooling, the residue is slowly poured into water, ice-water mixture or crushed ice, and the product is extracted with cooled dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, minus The solvent was distilled off at least in an amount, and recrystallized from petroleum ether to give a compound of the formula IV.
  • the compound represented by the formula ⁇ is prepared by the sulfonation of 1-ethylpiperazine with a compound of the formula m in the presence of an acid-binding agent:
  • the compound of the formula ⁇ is dissolved in a solvent, an acid binding agent is added, the temperature is kept below 10 ° C, and about 1.1 molar equivalent of 1-ethylpiperazine is slowly added dropwise, and the reaction is returned to room temperature, and the reaction is 1 ⁇ After 3 hours, distilled water was added, and the organic solvent was extracted, washed with saturated aqueous ammonium chloride and saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to give a white powder.
  • the above solvent may be selected from a halogenated alkane such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, a lower aliphatic ketone such as acetone, or an ether solvent such as tetrahydrofuran, ethylene glycol monomethyl ether or the like.
  • a halogenated alkane such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • benzene toluene
  • a lower aliphatic ketone such as acetone
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, ethylene glycol monomethyl ether or the like.
  • the acid binding agent may be an inorganic base such as a carbonate, a hydrogencarbonate or a hydroxide; or an organic base such as triethylamine.
  • the reaction solvent is selected from the group consisting of water and water and methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dioxane a mixture of one or several solvents.
  • a base or an acid may be added to the reaction solvent.
  • the base is selected from the group consisting of alkali metal alkoxides, alkali metal or alkaline earth metal hydrides, amines (preferably triethylamine), amine gold hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, organic acids (such as citric acid, tartaric acid, maleic acid) or a mixture of them.
  • the specific procedure can be carried out by dissolving the compound of the formula ⁇ in a mixed solvent of water and tert-butanol, adding an equivalent amount of sodium hydroxide, and heating at 70 ° C for 2 hours to completely convert into the compound of the formula I.
  • the compound of the formula I I I in the invention can also be obtained from the corresponding carbonyl compound IX chloro group, and the reaction formula is as follows:
  • Both of the above reactions can be carried out in P0C 1 3 , PC 1 3 , PC 1 5 or a mixture thereof, and the reaction can also be carried out in an organic solvent such as benzene, toluene, dichloromethane, chlorine. Imitation or 1,2-dichloroethane.
  • the compound of formula IV in the invention may also be a compound of formula VI I Compounds of formula VI II treated with hydrazine hydrate
  • Another preparation method of the compound of the formula IV is: after the reaction of the compound represented by the formula VI I with the compound of the formula VI II is completed, the solvent is distilled off, and one of P0C1 3 , PC1 3 , PC1 5 is added immediately or Several reactions, after the reaction is completed, are poured into crushed ice and extracted with an organic solvent.
  • the compound represented by VI II in the invention can be obtained by the method of J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1980; 1139-1146, from o-ethoxybenzidine and hydrazine hydrate in ethanol. The reaction is obtained.
  • the compound represented by VI I in the invention is a known compound and can be obtained by a method (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1980; 1139-1146).
  • the compound of the formula X involved in the invention is obtained by a conventional method of organic chemistry, and is obtained by reacting butyryl chloride with D, L-alanine.
  • the method for preparing vardenafil disclosed in the present invention reduces some existing method steps
  • the side reaction and the generation of impurities increase the yield of the reaction, the reaction conditions are easily controlled, and have strong industrial applicability.
  • o-Ethyl benzamidine hydrochloride (VIII) (2. Olg, 10 mmol) was dissolved in ethanol (15 mL), and 85% hydrazine hydrate (0.59 mL, 10 ⁇ ol) was slowly added dropwise in an ice bath. After completion, the reaction was carried out in an ice bath for 30 minutes, and stirred at room temperature for 1 hour. Then, a solution of the product 2 (2.58 g) in ethanol (15 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours, and the solid was filtered, and the solvent was evaporated to give an oil.
  • VIII o-Ethyl benzamidine hydrochloride
  • the compound III (0.43 g, 1 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), triethylamine (0.20 g, 2 ⁇ ol) was added, and the mixture was diluted with ice-cooling, and then diluted dropwise with dichloromethane (5 mL).
  • o-Ethyl benzamidine hydrochloride ( VIII ) (2. Olg, 10 mmol) was dissolved in ethanol (15 mL), and 85% hydrazine hydrate (0.59 mL, 10 ⁇ ol) was slowly added dropwise in an ice bath. After completion, the reaction was carried out in an ice bath for 30 minutes, and stirred at room temperature for 1 hour. Then, a solution of the product of Preparation 2 (2.58 g) in ethanol (15 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours, filtered, and the solvent was evaporated to give an oil. P0C1 3 (3mL), heated under reflux for 3 hours, TLC observed the reaction was complete, Evaporate excess phosphorus oxychloride under reduced pressure, slowly pour the residue into crushed ice, and immediately use dichloromethane.
  • the product was extracted (30 mL), and the organic phase was washed with saturated brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness.
  • the compound III (0.43 g, 1 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), triethylamine (0.20 g, 2 ⁇ ol) was added, and the N-ethylpiper diluted with tetrahydrofuran (5 mL) was slowly added dropwise under ice cooling.
  • the oxazine (0.114g, 1mmol) was removed from the ice bath and allowed to react to room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

伐地那非的制备方法及其中间体 技术领域
本发明涉及伐地那非的制备方法及其中间体。 背景技术
伐地那非 （vardenafil, the API of levitra) , 结构式为
[(4-乙基 -1-
Figure imgf000003_0001
[1, 2, 4]三嗪
-4-酮， 是德国 Bayer公司于 2001年研制出的一种选择性 PDE5抑制剂， 临床上用于 ED的治疗。
国际专利申请 W09924433A1首次公开了该化合物、 制备方法及其 用于 ED治疗的用途； 国际专利申请 W0200250076对上述专利申请的制 备方法做了进一步的改进， 使伐地那非可以进行大量的制备。
W00250075和 US2006264624又相继公开了伐地那非的新的中间体 及新的制备方法， 文献 （Journal of Organic Chemistry, 2005, 70 (18): 7331-7337) 、 文 献 (Organic Process Research & Development (2005), 9 (1), 88- 97)和文献（化学试剂， 2006, 28 (5) 287-288)分别报道了伐地那非的制备方法。
上述某些方法存在反应收率低，或反应条件不适合于工业放大等 缺陷。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供一种制备伐地 那非的新方法， 本发明还提供制备伐地那非的新中间体及其制备方 法。
Figure imgf000004_0001
本发明还提供上述式 IV所示化合物的制备方法如下：
式 IV所示化合物由式 V所示化合物在 P0C 13、 PC13、 PC15中的一种 或其任意比混合物存在条件下， 环化反应得到， 其反应式为
Figure imgf000004_0002
； 或由式 VI所示化合物 在 P0C13、 PC13、 PC15中的一种或其任意比混合物存在下， 卤代反应得 到， 其反应式为
Figure imgf000004_0003
； 还可以由式 VI I所示 化 与经水合肼处理过的式 VI I I所示化合
物
Figure imgf000005_0001
反应后， 再用三氯氧磷处理得到。
作为优化方案， 上述式 IV所示化合物的制备方法如下： 式 IV所示化合物由式 V所示化合物在 P0C13、 PC13、 PC15中的一种 或其任意比混合物存在下， 50°C - 120°C加热反应后， 反应液倒入水、 冰水混合物或碎冰中， 收集析出的固体或者用有机溶剂萃取， 或者倒 入冰与有机溶剂的混合物中分离有机相得到；或由结构式 VI所示化合 物在 P0C13、 PC13、 PC15中的一种或其任意比混合物存在下， 50°C - 120°C加热反应后， 反应液倒入水、 冰水混合物或碎冰中， 收集析出 的固体或者用有机溶剂萃取，或者倒入冰与有机溶剂的混合物中分离 有机相得到； 或由式 VI I所示化合物与经水合肼处理过的式 VI I I所示 化合物反应后， 蒸除溶剂， 直接在 P0C13、 PC13、 ？( 15中的一种或其任 意比混合物存在下， 50°C - 120°C加热反应后， 反应液倒入水、 冰水 混合物或碎冰中， 收集析出的固体或者用有机溶剂萃取， 或者倒入冰 与有机溶剂的混合物中分离有机相得到。
所述有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷或乙酸乙酯。
上述式 IV所示化合物的制备方法的反应过程可在苯， 甲苯， 二氯 甲烷， 三氯甲烷， 1, 2-二氯乙烷， 四氢呋喃和 1, 4-二氧六环中的一 种或其任意比混合物存在的条件下进行。
本发明提供另一种化合物， 如式 ΠΙ所示：
Figure imgf000006_0001
本发明还提供上述式 ΠΙ所示化合物的制备方法如下:
式 ΠΙ所示化合物由式 IV所示化合物在氯磺 ,氯磺酰化得
到， 其反应式为
Figure imgf000006_0002
； 或由式 IX 所示化合物在 P0C 13、 PC13、 PC15中的一种或其任意比混合物存在下， 卤代反应得到， 其反应式为
Figure imgf000006_0003
I, 上述式 m所示化合物的制备方法为：
式 ΠΙ所示化合物由结构式 IV所示化合物加入氯磺酸，氯磺化反应 后， 反应液倒入水、 冰水混合物或碎冰中， 收集析出的固体或者用有 机溶剂萃取， 或者倒入冰与有机溶剂的混合物中分离有机相得到； 或 由式 IX所示化合物在 P0C 13、 PC13、 ？( 15中的一种或其任意比混合物存 在下， 50°C - 120°C加热反应后， 反应液倒入水、 冰水混合物或碎冰 中， 收集析出的固体或者用有机溶剂萃取， 或者倒入冰与有机溶剂的 混合物中分离有机相得到。
所述有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷或乙酸乙酯。
上述式 ΠΙ所示化合物的制备方法中所述卤代反应可在苯， 甲苯， ,甲烷， 三氯甲垸， 1, 2-二氯乙烷， 四氢呋喃和 1, 4 -二氧六环中 •种或其任意比混合物存在的条件下进行。
本发明提供第三种化合物， 如式 Π所示，
Figure imgf000007_0001
本发明还提供上述式 II所示化合物的制备方法如下：
式 Π所示化合物由式 m所示化合物与 1 -乙基哌嗪反应制得， 其
反应式为
Figure imgf000007_0002
;或由式 ΠΙ 所示化合物溶解到卤代烷烃、 苯， 甲苯， 四氢呋喃或低级脂肪酮或醚 类溶剂中， 加入碱和 1 -乙基哌嗪反应得到。
本发明还提供式 I所示化合物的制备方法，式 I所示化合物由式 II所示化合物水解反应得到， 其反应式为
Figure imgf000007_0003
氧六环中的一种或几种的混合物。
作为优化， 上述反应的溶剂添加有碱金属烷氧化物、碱金属、碱 土金属氢化物、 有机碱中的一种或其任意比混合物， 或添加盐酸、 硫 酸、 磷酸或有机酸中的一种或其任意比混合物。
上述有机碱是指有机胺类、胺的金属盐、 氢氧化物、碳酸盐或碳 上述有机酸是指柠檬酸、 酒石酸、 马来酸。
上述式 I所示化合物的制备方法中所用的式 Π所示化合物可由 前述方法制得。
根据本发明， 制备结构式 I化合物可以通过以下反应路线来实 现：
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
根据本发明，制备结构式（ I )化合物还可以通过以下反应路结
Figure imgf000009_0001
本发明公开的制备伐地那非的方法减少了现有某些方法步骤中 的副反应与杂质产生， 提高了反应的收率， 反应条件也容易控制， 具 有很强的工业实用性。 具体实施方式
本发明通过以下实施例进一步说明。以下实施例仅用于更具体说 明本发明的优选实施方式， 不用于对本发明的技术方案进行限定。 上 述本发明的技术方案均为可实现本发明目的之技术方案。即以下实施 例所釆用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本 发明之目的。
试验中所用溶剂或者试剂均由国药集团化学试剂有限公司生产； 熔点用 BUCHI-510型熔点仪测定， 温度未经校正； 质谱用 Finnigan MAT-95型质谱仪记录； 核磁共振氢谱在 Var ian Mercury 300仪器上 完成， 所有波谱均与推测的结构相一致， 用常规缩写表示特征峰： s, 单峰； d,双重峰； t , 三重峰； q, 四重峰； m,多重峰。
室温是指 20 - 25 °C。
结构式 V所示化合物向结构式 IV所示化合物的转化可以按照以 下步骤进行：
冰浴下， 将结构式 IV所示化合物加入到 P0C13或者 PC13中， 10 分 钟后， 慢慢升温至 50°C - 120°C (优选 80°C )反应 1 ~ 10小时， 环合 完成， 冷至室温。 冰浴下， 将 P0C13或者 PC13减压蒸除后， 将残余物慢 慢倒入水、 冰水混合物或碎冰中， 并用已冷却的二氯甲烷提取产物， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂至少量， 加入石油醚重结晶， 得到结 构式 IV所示化合物。
结构式 IV所示化合物向结构式 I I I所示化合物的转化： 是在氯磺酸存在下进行的， 结构式 IV所示化合物在冰盐浴下， 慢慢加入到适量氯磺酸中， 恢复至室温， 将产物倒入碎冰中， 立即用 二氯甲烷提取产物， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 加入石油醚重 结晶， 得白色固体即为结构式 i n所示化合物。
结构式 Π所示化合物是由结构式 m所示化合物在缚酸剂存在下， 与 1 -乙基哌嗪的 N磺化制备得到的：
首先将结构式 ΠΙ所示化合物溶解到溶剂中，加入缚酸剂，保持温 度低于 10°C , 慢慢滴加大约 1. 1摩尔当量的 1 -乙基哌嗪， 恢复至室 温， 反应 1 ~ 3小时， 加入蒸馏水， 有机溶剂提取， 分别用饱和氯化 铵和饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 得到白色粉 末， 即为结构式 Π化合物。
上述溶剂可以选自卤代烷烃如二氯甲烷， 氯仿或者 1, 2-二氯乙 烷等， 苯， 甲苯， 低级脂肪酮如丙酮等， 或者醚类溶剂如四氢呋喃， 乙二醇单甲醚等。
缚酸剂可以是无机碱， 如碳酸盐， 碳酸氢盐， 氢氧化物； 也可以 是有机碱， 如三乙胺。
结构式 II所示化合物转化成为结构式 I所示化合物 （伐地那非） 的反应：
反应溶剂选自水以及水与甲醇、 乙醇、异丙醇、叔丁醇、 乙二醇、 乙二醇单甲醚、 四氢呋喃、 N, N-二甲基甲酰胺、 二氧六环中的一种 或几种溶剂的混合物。 反应溶剂中可以加入碱或酸。 所述碱选自碱金 属烷氧化物、 碱金属或碱土金属氢化物、 胺 （优选三乙胺）、 胺的金 盐酸、 硫酸、 磷酸、 有机酸（如柠檬酸、 酒石酸、 马来酸）或者它们的 混合物。 具体过程可以这样进行， 结构式 Π所示化合物溶与水与叔丁 醇的混合溶剂中， 加入等当量的氢氧化钠， 70 °C加热 2小时， 即完全 转化成为结构式 I所示化合物。 发明中的结构式 I I I所示化合物还可以由其相应的羰基化合物 IX 氯代得到， 反应式如下：
Figure imgf000011_0001
以上两个反应均可以在 P0C 13、 PC 13、 PC 15或者他们的混合物中完 , 该反应也可以在有机溶剂中进行， 例如苯， 甲苯， 二氯甲烷， 氯 仿或者 1, 2-二氯乙烷等。
发明中涉及 VI和 IX的制备可以参考专利 W09924433A1的方法进行
发明中的结构式 IV 所示化合物还可以由式 VI I 化合物
Figure imgf000012_0001
与经水合肼处理过的式 VI I I 化合物
Figure imgf000012_0002
式 IV所示化合物的另外一种制备方法是： 在式 VI I所示化合物与 式 VI I I所示化合物反应完成后，蒸除溶剂， 立即加入 P0C13、 PC13、 PC15 中的一种或几种反应， 反应结束后， 倒入碎冰中， 用有机溶剂萃取得 到。
发明中所涉及 VI I I 所示化合物可以参照文献 （J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1980; 1139-1146 ) 方法制得， 由邻乙氧基苯 甲脒与水合肼在乙醇中反应得到。
发明中所涉及 VI I所示化合物是已知化合物， 可以参照文献（ J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1980; 1139- 1146 ) 方法制得，
也可以由 X化合物
Figure imgf000012_0003
与氯草酸单乙酯反应得至 1、
发明中所涉及式 X所示化合物按有机化学常规方法制得， 由丁酰 氯与 D, L-丙氨酸反应得到。
本发明公开的制备伐地那非的方法减少了现有某些方法步骤中 的副反应与杂质产生， 提高了反应的收率， 反应条件容易控制， 具有 很强的工业实用性。
实施例 1:
制备 1: 2-丁酰氨基丙酸 (X)的制备
将 D,L-丙氨酸 (20. Og, 0.225mol)加入水 (lOOmL)和丙酮 (50mL)配成的混合溶剂中， 再加入 NaOH (22.5g, 0.225mol)得到澄清 溶液， 冰盐浴下， 慢慢滴加正丁酰氯 （26. ½L, 0.248mol) 0 滴加完 毕后， 维持 5°C以下反应 2小时， 撤去冰浴， 减压蒸除丙酮， 用 6mol/L 的盐酸调节 PH=1.0, 加入乙酸丁酯 （lOOmLx 3),分水干燥后， 蒸除乙 酸丁酯， 得到淡黄色油状物，加入适量石油醚，析出白色固体， 抽滤， 干燥得产物 χ(25.8g) , 产率 72%。 NMR(CDC13, 300ΜΗζ) δ： 0.94 (3Η, t), 1.44 (3H, d), 1.65 (2H, m) , 2.22 (2H, t) , 4.57 (2H, m) , 6.37 (1H, d), 6.62 (1H, s)。
制备 2: 3-丁酰胺基 -2-氧代-丁酸乙酯 (VII)的制备
将化合物 X (3.18g, 0.02mol)溶于干燥过的四氢呋喃 (20mL)中, 加入 DMAP (0.08g, 0.66mol)和吡啶 （5mL) , 50°C加热 30分钟， 冷却， 冰浴下慢慢滴加草酰氯单乙酯 （5.46g, 0.04mol) , 滴加完毕， 70°C 加热 4小时， 过滤除去固体， 减压蒸除溶剂， 加入水 （40mL) , 用乙酸 乙酯 （75mLx 3)萃取产物， 分液， 并分别用水 （30mL)和饱和食盐水 (30mL X 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂 ,加入 NaHC03 (1.26g, 0.015mol)和甲醇 （20mL)回流 2小时， 过滤， 减压蒸除溶剂得黄色油 状物， 即得 3-丁酰胺基 -2-氧代 -丁酸乙酯， 无需分离直接进行下一步 反应。
制备 3: N-U- [3- (2-乙氧丙基)- 4,5-二氢- 5-氧代- 1,2,4-三嗪 -6 -基]乙基 }丁酰胺 （V)的制备
邻乙氧基苯甲脒盐酸盐 （VIII ) (2. Olg, lOmmol)溶于乙醇 (15mL)中， 冰浴下慢慢滴加 85%水合肼 （0.59mL, 10匪 ol) , 滴加完毕 后，冰浴下反应 30分钟，室温搅拌 1小时，随后加入制备 2产品 （2.58g) 的乙醇（15mL)溶液， 加热回流 3小时， 过滤除去固体， 滤液旋蒸溶剂 得油状物， 过硅胶柱， 用石油醚：乙酸乙酯 =2: 3洗脱， 最后得淡黄色 固体 1.98g,即得化合物 V, 产率 60%. 'HNMR (CDC13, 300ΜΗζ) δ： 0.92 (3Η, t), 1.52 (3H, d), 1.59 (3H, t) , 1.65 (2H, m) , 2.17 (2H, t), 4.34 (2H, q), 5.24 (1H, m) , 6.94 (1H, d) , 7.06 (1H, d) , 7.14 (1H, t) , 7.55 (1H, dt), 8.55 (1H, dd) , 12.44 (1H, s)。 EI -MS m/z 330 (M+, 37), 331 (8) , 287 (10) , 259 (100), 217 (36), 91 (8)。
制备 4 : 2- (2-乙氧苯基）- 4-氯- 5-甲基- 7-丙基咪唑
[5, 1- f] [1,2,4]-三嗪（IV)的制备
取化合物 V (l.32g, 4mmol) , 加入 P0C13 (3mL) , 回流加热 3小 时， TLC观察反应完全， 减压蒸除多余三氯氧磷， 将残余物慢慢倒入 碎冰中， 立即用二氯甲烷 （30mL)萃取产物， 有机相用饱和食盐水 (20mLx 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂至适量， 滴加石油 醚析出淡黄色固体， 即得化合物 0.86g, 即为化合物 IV, 产率 65%。 :H NMR (CDC13, 300MHz) δ： 1.07 (3Η, t) , 1.45 (3Η, t) , 2.03 (2Η, m), 3.01 (2Η, t), 3.38 (2H, t) , 4.17 (2H, q) , 7.06 (1H, d) , 7.10 (1H, t) , 7.53 (1H, dt), 7.93 (1H, dd)； EI-MS m/z 330 (M+, 14), 332 (4), 315 (22), 317 (9), 295 (100), 146 (36)
制备 5 : 2- (2-乙氧- 5-氯磺酰苯基） -4-氯- 5-甲基- 7-丙基咪唑
[5, 1- f] [1,2,4]-三嗪（ΙΠ)的制备
取式 IV化合物 （0.66g, 2匪 ol), 冰盐浴下， 加入到氯磺酸（2mL) 中， 维持反应体系温度 0°C以下 30分钟， 撤去冰盐浴， 温度升至室温， 搅拌约 2小时后， 将反应混合物慢慢滴加到碎冰中， 加入二氯甲烷 (30mL)萃取产物， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂至适量， 滴加适量 石油醚析出白色固体 0.76g, 产率 89%。 NMR(CDC13, 300ΜΗζ) δ： 1.10 (3Η, t), 1.54 (3H, t) , 2.06 (2H, m) , 3.06 (3H, t) , 3.42 (2H, t), 4.34 (2H, q) , 7.27 (1H, d) , 8.22 (1H, dd) , 8.68 (1H, d)。 EI— MS /z 428 (M+, 28), 430 (19) , 413 (50) , 415 (36), 393 (100), 150 (19)。
制备 6: 2- [2-乙氧- 5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰）]苯基- 4-氯- 5-甲基 - 7-丙基咪唑 [5,1- f] [1,2,4]—三嗪 (II)的制备
取化合物 III (0.43g, lmmol)溶于二氯甲烷 （20mL)中， 加入三 乙胺（0.20g, 2匪 ol), 冰浴冷却下， 慢慢滴加二氯甲烷 （5mL)稀释的 N-乙基哌嗪（0.114g, lmmol) , 撤去冰浴恢复至室温反应 2小时， 加入 蒸馏水（lOmL) , 分液， 分别用 0.5mol/L稀盐酸（5mL) , 饱和碳酸氢钠 溶液 （2 X 5mL)和饱和氯化钠（2 χ 5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥 30分钟， 减压蒸除二氯甲烷， 得白色固体， 二氯甲烷和石油醚重结晶， 真空干 燥， 得固体产物 0.40g, 产率 78%。 NMR(CDC13, 300ΜΗζ) δ： 1.04 (3H, t), 1.26 (3H, t), 1.48 (3H, t) , 1.90 (2H, m) , 2.61 (2H, q), 2.70 (m, 4H) , 2.80 (3H, s) , 3.10 (2H, t) , 3.26 (4H, m) , 4.22 (2H, q), 7.12 (1H, d) , 7.83 (1H, dd) , 8.22 (1H, d) ; EI -MS m/z 506 (M+, 11), 508 (4), 322 (6), 113 (100), 70 (8)。
制备 7 : 2- [2-乙氧基- 5- [ (4-乙基- 1-哌嗪基）磺酰基]苯基] -5- 甲基- 7-丙基-咪唑并 [5, 1-f] [1, 2, 4]三嗪- 4-酮 ( I ) 的制备
取化合物 II (0.25g, 0.5mmol)加入 3ml叔丁醇， 3ml蒸馏水， 氢 氧化钠 （20mg, 0.5mmol), 加热回流 2小时， 减压蒸除叔丁醇， 用 lmol/L的盐酸调节 PH值到 8.5-9.5, 加入二氯甲烷 （20mLx 2)萃取产 物， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 得白色固体， 乙醇重结晶， 得 到白色晶体 0.20g, 产率 83%。。 丽 R(CDC13, 300ΜΗζ) δ： 1.01 (3Η, t), 1.04 (3H, t), 1.62 (3H, t) , 1.86 (2H, m) , 2.42 (2H, q) , 2.54 (4H, t), 2.64 (3H, s) , 2.99 (2H, t) , 3.07 (4H, m) , 4.34 (2H, q), 7.15 (1H, d), 7.88 (1H, dd) , 8.48 (1H, d) , 9.52 (1H, s)。 实施例 2
制 备 1: 2- (2- 乙氧苯基）-4-氯 - 5-甲基- 7-丙基咪唑
[5, 1-f] [1,2,4]-三嗪（IV)的制备
邻乙氧基苯甲脒盐酸盐 （ VIII ) (2. Olg, lOmmol)溶于乙醇 (15mL)中， 冰浴下慢慢滴加 85%水合肼 （0.59mL, 10匪 ol) , 滴加完毕 后， 冰浴下反应 30分钟， 室温搅拌 1小时， 随后加入实施例 1制备 2的 产品 （2.58g)的乙醇（15mL)溶液， 加热回流 3小时， 过滤， 旋蒸溶剂 得油状物， 加入 P0C13 (3mL) , 回流加热 3小时， TLC观察反应完全， 减压蒸除多余三氯氧磷， 将残余物慢慢倒入碎冰中， 立即用二氯甲烷
(30mL)萃取产物， 有机相用饱和食盐水 （20mLx 2)洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 减压蒸除溶剂至适量， 滴加石油醚析出淡黄色固体， 过硅胶柱 分离可得 IV化合物。
制备 2: 2- (2-乙氧- 5-氯磺酰苯基） -4-氯- 5-甲基- 7-丙基咪唑
[5,1- f] [1,2,4]-三嗪（ΙΠ)的制备
取化合物 IV (0.66g, 2匪 ol), 冰盐浴下， 加入到氯磺酸（2mL) 中， 维持反应体系温度 0°C以下 30分钟， 撤去冰盐浴， 温度升至室温， 搅拌约 2小时后， 将反应混合物慢慢滴加到碎冰中， 加入二氯甲烷 (30mL)萃取产物， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂至 0.5mL, 滴加石 油醚 （1.5mL)析出白色固体即为 III化合物。
制备 3: 2- [2-乙氧- 5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰） ]苯基- 4-氯- 5-甲基 -7-丙基咪唑 [5, 1-f] [1, 2, 4]-三嗪 (II)的制备
取化合物 III (0.43g, lmmol)溶于四氢呋喃 （20mL)中， 加入三 乙胺（0.20g, 2匪 ol), 冰浴冷却下， 慢慢滴加二氯甲烷 （5mL)稀释的 N-乙基哌嗪（0.114g, lmmol) , 撤去冰浴恢复至室温反应 2小时， 加入 蒸馏水（lOmL) , 分液， 分别用 0.5mol/L稀盐酸（5mL) , 饱和碳酸氢钠 溶液 （2 X 5mL)和饱和氯化钠（2 χ 5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥 30分钟， 减压蒸除二氯甲烷， 得白色固体， 二氯甲烷和石油醚重结晶， 真空干 燥， 得固体产物即为 II化合物。
制备 4: 2- [2-乙氧基- 5- [ (4-乙基- 1-哌嗪基)磺酰基]苯基] -5-甲 基- 7-丙基-咪唑并 [5, 1-f] [1, 2, 4]三嗪- 4-酮 (I)的制备 取化合物 11 (0.25g, 0.5mmol)加入 3ml叔丁醇， 3ml蒸馏水， 2mol/L 盐酸溶液 （3mL), 加热回流 2小时， 减压蒸除叔丁醇， 用 NaHC03调节 PH值到 8.5-9.5, 加入二氯甲烷 （20mLx 2)萃取产物， 无水硫酸钠干 燥， 减压蒸除溶剂， 得白色固体， 乙醇重结晶， 得到白色结晶， 即为 I化合物。
实施例 3
制 备 1: 2- (2- 乙氧苯基）-4-氯 - 5-甲基- 7-丙基咪唑
[5,1- f] [1,2,4]-三嗪 (IV)的制备
取化合物 VI(1.32g, 4mmol)加入苯 （5mL)中， 加入 PC15 (1.6g, 5.6mmol) , 120。C加热 3小时， TLC观察反应完全， 减压蒸除多余三氯 氧磷， 将残余物慢慢倒入碎冰中， 立即用二氯甲烷 （30mL)萃取产物， 有机相用饱和食盐水 （20mLx 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶 剂至适量， 滴加石油醚析出淡黄色固体， 即为 IV化合物。
制备 2: 2- (2-乙氧- 5-氯磺酰苯基） -4-氯- 5-甲基- 7-丙基咪唑
[5,1- f] [1,2,4]-三嗪（ΙΠ)的制备
取化合物 IV (0.66g, 2匪 ol), 冰盐浴下，分批加入到氯磺酸（2mL) 中， 维持反应体系温度 0°C以下 30分钟， 撤去冰盐浴， 温度升至室温， 搅拌约 2小时后， 将反应混合物慢慢滴加到碎冰中， 加入二氯甲烷 (30mL)萃取产物， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂至 0.5mL, 滴加适 量石油醚， 析出白色固体即为 ΠΙ化合物。
制备 3: 2- [2-乙氧- 5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰） ]苯基- 4-氯- 5-甲基 -7-丙基咪唑 [5, 1-f] [1, 2, 4]-三嗪 (II)的制备 取化合物 III (0.43g, lmmol)溶于三氯甲烷 （20mL)中， 加入三 乙胺（0.20g, 2匪 ol), 冰浴冷却下， 慢慢滴加三氯甲烷 (5mL)稀释的 N-乙基哌嗪（0.114g, lmmol) , 撤去冰浴恢复至室温反应 2小时， 加入 蒸馏水（lOmL), 分液， 分别用 0.5mol/L稀盐酸（5mL) , 饱和碳酸氢钠 溶液 （2 X 5mL)和饱和氯化钠（2 χ 5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥 30分钟， 减压蒸除二氯甲烷， 得白色固体， 二氯甲烷和石油醚重结晶， 真空干 燥， 得固体产物即为 II化合物。
制备 4: 2- [2-乙氧基- 5- [ (4-乙基- 1-哌嗪基)磺酰基]苯基] -5-甲 基- 7-丙基-咪唑并 [5, 1- f ] [1, 2, 4]三嗪- 4-酮（ I ) 的制备
取化合物 II (0.25g, 0.5mmol)加入 3ml叔丁醇， 3ml蒸馏水， 2mol/L盐酸溶液 （3mL), 加热回流 2小时，减压蒸除叔丁醇，用 NaHC03 调节 PH值到 8.5-9.5, 加入二氯甲烷 （20mLx2)萃取产物， 无水硫酸 钠干燥， 减压蒸除溶剂， 得白色固体， 乙醇重结晶， 得到白色结晶， 即为 I化合物。
实施例 4
制备 1: 2- (2-乙氧- 5-氯磺酰苯基） -4-氯- 5-甲基- 7-丙基咪唑
[5,1- f] [1,2,4]-三嗪（ΙΠ)的制备
取化合物 IX(1.32g, 4mmol) , 加入 P0C13 (3mL) , 回流加热 3小时， TLC观察反应完全， 减压蒸除多余三氯氧磷， 将残余物慢慢倒入碎冰 中， 立即用二氯甲烷 （30mL)萃取产物， 有机相用饱和食盐水 （20mL x2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂至 0.5mL, 滴加石油醚析 出白色固体， 即为 III化合物。 制备 2: 2- [2-乙氧- 5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰） ]苯基- 4-氯- 5-甲基 - 7-丙基咪唑 [5,1- f] [1,2,4]-三氮唑 （II)的制备
取化合物 III (0.43g, lmmol)溶于四氢呋喃 （20mL)中， 加入三 乙胺（0.20g, 2匪 ol), 冰浴冷却下， 慢慢滴加四氢呋喃 (5mL)稀释的 N-乙基哌嗪（0.114g, lmmol) , 撤去冰浴恢复至室温反应 2小时， 减压 蒸除溶剂，二氯甲烷 （20mL)和蒸馏水（lOmL) ,分液，分别用 0.5mol/L 稀盐酸（5mL) , 饱和碳酸氢钠溶液 （2 X 5mL)和饱和氯化钠（2 χ 5mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥 30分钟， 减压蒸除二氯甲烷， 得白色固体， 二 氯甲烷和石油醚重结晶， 真空干燥， 得固体产物即为 II化合物。
制备 3： 2- [2-乙氧基- 5- [ (4-乙基- 1-哌嗪基)磺酰基]苯基] -5-甲 基- 7-丙基-咪唑并 [5, 1- f ] [1, 2, 4]三嗪- 4-酮（ I ) 的制备
取化合物 II (0.25g,0.5mmol)加入 3ml叔丁醇，3ml蒸馏水，K2C03 (69mg 0.5mmol), 加热回流 2小时， 减压蒸除叔丁醇， 用稀盐酸调节 PH值到 8.5-9.5, 加入二氯甲烷 （20mLx 2)萃取产物， 无水硫酸钠干燥， 减 压蒸除溶剂， 得白色固体， 乙醇重结晶， 得到白色结晶， 即为 I化合

Claims

权利要求书
IV所示:
Figure imgf000021_0001
2. 权利要求 1所述化合物的制备方法如下：
式 IV所示化合物由式 V所示化合物在 P0C 13、 PC13、 PC15中的一种 或其任意比混合物存在条件下， 环化反应得到， 其反应式为
Figure imgf000021_0002
； 或由式 VI所示化合物 在 P0C13、 PC13、 PC15中的一种或其任意比混合物存在下， 卤代反应得 到， 其反应式为
还可以由式 VI I所示
化合物
Figure imgf000021_0003
与经水合肼处理过的式 VI I I所示化合
Figure imgf000022_0001
反应后， 再用三氯氧磷处理得至 1、
3. 根据权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 方法如下： 式 IV所示化合物由式 V所示化合物在 P0C13、 PC13、 PC15中的一种 或其任意比混合物存在下， 50°C - 120°C加热反应后， 反应液倒入水、 冰水混合物或碎冰中， 收集析出的固体或者用有机溶剂萃取， 或者倒 入冰与有机溶剂的混合物中分离有机相得到；或由结构式 VI所示化合 物在 P0C13、 PC13、 PC15中的一种或其任意比混合物存在下， 50°C - 120°C加热反应后， 反应液倒入水、 冰水混合物或碎冰中， 收集析出 的固体或者用有机溶剂萃取，或者倒入冰与有机溶剂的混合物中分离 有机相得到； 或由式 VI I所示化合物与经水合肼处理过的式 VI I I所示 化合物反应后， 蒸除溶剂， 直接在 P0C13、 PC13、 ？( 15中的一种或其任 意比混合物存在下， 50°C - 120°C加热反应后， 反应液倒入水、 冰水 混合物或碎冰中， 收集析出的固体或者用有机溶剂萃取， 或者倒入冰 与有机溶剂的混合物中分离有机相得到。
4. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶 剂为二氯甲烷、 三氯甲烷或乙酸乙酯。
5. 根据权利要求 2 - 4任意一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述方法可在苯， 甲苯， 二氯甲烷， 三氯甲烷， 1, 2-二氯乙烷， 四氢 呋喃和 1, 4-二氧六环中的一种或其任意比混合物存在的条件下进行。
6.—种化合物， 如式 III所示：
Figure imgf000023_0001
7. 权利要求 6所述化合物的制备方法如下:
式 ΠΙ所示化合物由式 IV所示化合物在氯磺 ¾ ,氯磺酰化得
到， 其反应式为
Figure imgf000023_0002
； 或由式 IX 所示化合物在 P0C 13、 PC13、 PC15中的一种或其任意比混合物存在下， 卤代反应得到， 其反应式为
Figure imgf000023_0003
8. 根据权利要求 7所述的方法， 其特征在于， 所述方法为： 式 ΠΙ所示化合物由结构式 IV所示化合物加入氯磺酸，氯磺化反应 后， 反应液倒入水、 冰水混合物或碎冰中， 收集析出的固体或者用有 机溶剂萃取， 或者倒入冰与有机溶剂的混合物中分离有机相得到； 或 由式 IX所示化合物在 P0C 13、 PC13、 ？( 15中的一种或其任意比混合物存 在下， 50°C - 120°C加热反应后， 反应液倒入水、 冰水混合物或碎冰 中， 收集析出的固体或者用有机溶剂萃取， 或者倒入冰与有机溶剂的 混合物中分离有机相得到。
9. 根据权利要求 8所述的方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为 二氯甲烷、 三氯甲烷或乙酸乙酯。
10. 根据权利要求 7 - 9任意一项所述的方法， 其特征在于， 卤 代反应在苯， 甲苯， 二氯甲垸， 三氯甲烷， 1, 2-二氯乙烷， 四氢呋喃 和 1， 4-二氧六环中的一种或其任意比混合物存在的条件下进行。
11. 一种化合物， 如式 Π所示，
Figure imgf000024_0001
12. 权利要求 11所述化合物的制备方法如下：
式 II所示化合物由式 III所示化合物与乙基哌嗪反应制得，其反应
Figure imgf000024_0002
；或由式 ΠΙ所示 化合物溶解到卤代烷烃、 苯， 甲苯， 四氢呋喃或低级脂肪酮或醚类溶 剂中， 加入碱和 1 -乙基哌嗪反应得到。
13. 式 I所示化合物的制备方法：式 I所示化合物由式 Π所示化 合物通过水解反应得到， 其反应式为
Figure imgf000024_0003
14. 根据权利要求 13所述的方法， 其特征在于， 所述水解反应 的溶剂选自水以及水与甲醇、 乙醇、 异丙醇、 叔丁醇、 乙二醇、 乙二 醇单甲醚、 四氢呋喃、 N, N-二甲基甲酰胺、 二氧六环中的一种或几 种的混合物中。
15. 根据权利要求 14所述的方法， 其特征在于， 所述水解反应 的溶剂添加有碱金属烷氧化物、 碱金属、 碱土金属氢化物、 有机碱中 的一种或其任意比混合物， 或添加有盐酸、 硫酸、 磷酸或有机酸中的 一种或其任意比混合物。
16. 根据权利要求 15所述的方法， 其特征在于， 所述有机碱是 指有机胺类、 胺的金属盐、 氢氧化物、 碳酸盐或碳酸氢盐。
17. 根据权利要求 15所述的方法， 其特征在于， 所述有机酸是 指柠檬酸、 酒石酸、 马来酸。
PCT/CN2007/070648 2007-09-06 2007-09-06 Procédé de préparation de vardénafil et de ses intermédiaires Ceased WO2009030095A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2007/070648 WO2009030095A1 (fr) 2007-09-06 2007-09-06 Procédé de préparation de vardénafil et de ses intermédiaires
CN2007801005392A CN101965348B (zh) 2007-09-06 2007-09-06 伐地那非的制备方法及其中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2007/070648 WO2009030095A1 (fr) 2007-09-06 2007-09-06 Procédé de préparation de vardénafil et de ses intermédiaires

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009030095A1 true WO2009030095A1 (fr) 2009-03-12

Family

ID=40428446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2007/070648 Ceased WO2009030095A1 (fr) 2007-09-06 2007-09-06 Procédé de préparation de vardénafil et de ses intermédiaires

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101965348B (zh)
WO (1) WO2009030095A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013057205A1 (de) 2011-10-20 2013-04-25 Technische Universitaet Wien Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren
WO2013075680A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Zentiva, K.S. A method for the preparation and isolation of salts of vardenafil with acids
CN109553591A (zh) * 2019-01-15 2019-04-02 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种富马酸喹硫平中间体的制备方法
US11806314B2 (en) 2013-12-09 2023-11-07 Respira Therapeutics, Inc. PDE5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024433A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
WO2002050076A2 (de) * 2000-12-18 2002-06-27 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen
WO2002089808A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Healthcare Ag Neue verwendung von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinonen
US20060264624A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Alexander Heim-Riether Methods for synthesizing imidazotriazinones

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024433A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
WO2002050076A2 (de) * 2000-12-18 2002-06-27 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen
WO2002089808A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Healthcare Ag Neue verwendung von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinonen
US20060264624A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Alexander Heim-Riether Methods for synthesizing imidazotriazinones

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013057205A1 (de) 2011-10-20 2013-04-25 Technische Universitaet Wien Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren
WO2013075680A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Zentiva, K.S. A method for the preparation and isolation of salts of vardenafil with acids
US11806314B2 (en) 2013-12-09 2023-11-07 Respira Therapeutics, Inc. PDE5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
US12364701B2 (en) 2013-12-09 2025-07-22 Respira Therapeutics, Inc. PDE5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
CN109553591A (zh) * 2019-01-15 2019-04-02 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种富马酸喹硫平中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101965348A (zh) 2011-02-02
CN101965348B (zh) 2013-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5411161B2 (ja) Ｎ−｛１−［３−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル）スルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ブチルアミド、その調製方法及び用途
US9012645B2 (en) Process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
ES2550367T3 (es) Derivados de azetidina
ES2367976T3 (es) Procedimiento para la preparación de sildenafilo.
CZ181197A3 (cs) Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob
JP6811717B2 (ja) トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法
TW201904975A (zh) 1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法
BG63205B1 (bg) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ПИРАЗОЛ[4,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНИ И МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ ЗА ТЯХ
WO2009030095A1 (fr) Procédé de préparation de vardénafil et de ses intermédiaires
JP6253598B2 (ja) オキサゾール化合物の製造方法
JP2016505068A (ja) １−（４−（４−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造方法
TWI343909B (en) Process for making galantamine
JP2017534637A (ja) レバプラザン塩酸塩の調製方法
AU5767201A (en) Process for the preparation of pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7- one compounds and intermediates thereof
US7109353B2 (en) Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl
WO2005105755A1 (ja) ５－ジフルオロメトキシ－４－チオメチルピラゾール化合物の製造方法
US20090221828A1 (en) Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives
KR20010050935A (ko) 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온-3-피리딜술포닐 화합물 및그의 중간체의 제조 방법
JP2004519472A (ja) ピリジン−２−イル−メチルアミン類の合成方法および中間体
JP5396563B1 (ja) Ｎ−［１−［３−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル）スルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル］ブチルアミド、その調製方法及び用途
JP5079809B2 (ja) （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体
KR100457496B1 (ko) 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테드라하이드로-2-메틸-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법 및 이를 위한 중간체
JPH0667942B2 (ja) テトラヒドロ３環式化合物
CN105622521B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的制备方法
WO2023102800A1 (en) Synthesis of 5, 7-dichloro-1, 6-naphthyridine

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780100539.2

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07801056

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07801056

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1