[go: up one dir, main page]

WO2009024686A2 - Procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles - Google Patents

Procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles Download PDF

Info

Publication number
WO2009024686A2
WO2009024686A2 PCT/FR2008/000973 FR2008000973W WO2009024686A2 WO 2009024686 A2 WO2009024686 A2 WO 2009024686A2 FR 2008000973 W FR2008000973 W FR 2008000973W WO 2009024686 A2 WO2009024686 A2 WO 2009024686A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
polyoxyethylene
active ingredient
dispersed
microcrystalline cellulose
support based
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2008/000973
Other languages
English (en)
Other versions
WO2009024686A3 (fr
Inventor
Patrice Binay
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CORETECHOLDING
Original Assignee
CORETECHOLDING
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CORETECHOLDING filed Critical CORETECHOLDING
Priority to JP2010514045A priority Critical patent/JP5560188B2/ja
Priority to CA2694059A priority patent/CA2694059A1/fr
Priority to BRPI0814027-8A2A priority patent/BRPI0814027A2/pt
Priority to US12/452,543 priority patent/US20130064897A1/en
Priority to EP08827662A priority patent/EP2192894A2/fr
Priority to RU2010103999/15A priority patent/RU2497502C2/ru
Publication of WO2009024686A2 publication Critical patent/WO2009024686A2/fr
Publication of WO2009024686A3 publication Critical patent/WO2009024686A3/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Definitions

  • the drugs have low solubility in water or are poorly salifiable during passage into the stomach, so that they are only partially resorbed.
  • Previous literature has indicated that digestive resorption can be favorably modified by the study of particle size, by the addition of nonionic surfactants in particular, as well as by the addition of a solubilizing agent.
  • micronization of the active ingredient adequately increases the external surface area of the powdery product and is already an approach to this problem.
  • micronization is only appropriate for certain pharmaceutical forms, such as dispersions, or as a filler in capsules. It can not be a general solution for this problem of resorption because some active ingredients are difficult to micronize since too fusible or having a too fragile chemical structure.
  • surfactants can increase the solubility of certain active ingredients and thereby improve the resorption kinetics, but this does not systematically result in higher blood levels.
  • This improvement in the passage through the digestive tract seems to be the result of a decrease in surface tension involving an increase in the permeability of the digestive mucosa. Nevertheless, these large amounts of surfactants are often accompanied by a laxative effect that does not contribute to good absorption.
  • This vitreous state is not very orderly and easy to break. It contributes significantly to an increase in the dissolution rate, especially for substances that are poorly soluble in aqueous media.
  • this technique has had limited development because of the difficulty in generalizing it. In some cases, the dissolution rate is large. In other cases, the dissolution rate is lower and tends to reach an asymptotic value.
  • Another approach to this problem has been the production of solid dispersions of a therapeutic agent in a hydrophilic vehicle having increased solubility in the aqueous medium.
  • This approach consists, first of all, in dissolving the therapeutic active ingredient in a very volatile organic solvent, in which a very hydrophilic polymer such as polyvinylpyrrolidone has been added. Then, the solvent is evaporated to dryness to form a co-precipitate of therapeutic agent and hydrophilic polymer.
  • This technique has made it possible to obtain a marked improvement in absorption kinetics, but it is not suitable for any type of active ingredient.
  • this technique often requires the addition to the solution of a surfactant which increases the wetting ability by the digestive media and possibly limits the phenomenon of crystal formation occurring during the conservation of solid dispersions.
  • the formation of crystalline products contributes to a decrease in the dissolution rate in time function (see Kigudin et al Chem Pharma Bull 9 (1961) 866-872, Duchene D. Pharma 1 (11) (1985) 1064-1073).
  • this technique requires the formation of co-precipitates in a very hydrophilic lactam, such as polyvinylpyrrolidone, having a molecular weight ranging from 10,000 to 5,000, and an oxygenated or chlorinated solvent or mixtures thereof (see patent US-5776495).
  • a very hydrophilic lactam such as polyvinylpyrrolidone, having a molecular weight ranging from 10,000 to 5,000, and an oxygenated or chlorinated solvent or mixtures thereof (see patent US-5776495).
  • the solvent described herein is a vehicle which can be hydrophobic or hydrophilic, which is miscible with water and has a melting point of less than 250 ° C.
  • the preferred solvent is polyethylene glycol with or without Poloxamer 188.
  • Polyethylene stearate 32 is not mentioned in this document and the inert material necessary for the spraying of the vehicle is not micro-crystalline cellulose but lactose.
  • the present invention provides a much simpler and much more satisfactory solution to the problem of the dissolution and intestinal resorption of active ingredients with little or no water-soluble or non-salifiable in the gastric juice.
  • the process according to the invention consists in producing a dispersion of one or more active principle (s) in a polyoxyethylene fatty acid ester 32 easily fusible. This dispersion is sprayed on a granular excipient in a fluidized bed. The powder mixture thus formed is dispensed into pharmaceutical compositions after optional dilution with a pharmaceutically acceptable non-toxic inert carrier.
  • active principle s
  • the expression “easily fuse” here means that this ester melts below 80 0 C and more particularly between 40 and 50 0 C.
  • the polyoxyethylene 32 fatty acid ester used is a polyoxyethylene 32 distearate which melts at around 50 ° C. to 60 ° C.
  • Polyoxyethylene distearate 32 is a product of the invention. commercially available. A product belonging to the same family is sold under the brand Kessco ® PEG 1540 DS (Stepan).
  • the granular excipient is an inert material such as cellulose, dextran, colloidal silica, vinylpyrrolidone polymers or copolymers, polyvinylpyrrolidones, acrylic polymers such as polycarbophil and similar products .
  • a preferred granular material is micro-crystalline cellulose and preferably the pharmaceutical quality marketed under the name AVICEL PH and in particular the quality sold under the name AVICEL PH 105.
  • the content of active ingredient dispersed in the polyoxyethylene fatty acid ester 32 may vary in large proportions because these esters are very good solvents. It is possible to perform both dilute solutions and concentrated solutions.
  • a preferred concentration of active ingredient varies from 30 to 50% of active ingredient in the fatty acid ester. Such contents allow easy entry into solution.
  • a preferred concentration is that consisting of 40 to 50% of active ingredient.
  • compositions according to the invention mention may in particular be made of:
  • Nifedipine and analogues (Nitrendipine, Nisoldipine ).
  • analgesics Fentanyl, Dextropropoxyphene, Sufentanyl.
  • opiate derivatives Nalbuphine, Naltrexone, Dihydrocodeinone, Buprenorphine, or Methadone.
  • the invention finds particular use for the production of pharmaceutical forms whose bioavailability is greatly improved and whose active ingredient is an antilipemic agent and / or cholesterol-lowering agents. More specifically, the preparations based on derivatives of clofibric acid or fenofibric acid such as clofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, ciprofibrate, pirifibrate or simfibrate.
  • HMG coA reductase inhibitors such as Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Pravastatin and its sodium salt or Simvastatin, or triptans such as Sumatriptan or Frovatriptan.
  • the advantage of a solvent such as a polyoxyethylene fatty acid ester 32 lies in the fact that this product is not likely to promote or produce a transesterification or to increase the toxicity of the active ingredient.
  • Another peculiarity of the present invention is to be able to produce bioavailable forms of hormonal products which are not or hardly absorbable in the digestive tract, such as progesterone, androsterone, chlormadinone acetate or Melengestrol.
  • the alkylated derivatives are used in the 17 ⁇ or 6 ⁇ position to obtain digestive-active compounds (cyproterone, demegestone, promegestone, norethynodiol acetate, ethynyl estradiol).
  • This substitution has the disadvantage of inducing annoying side effects (androgenic or anti-androgenic action, anti-estrogenic action and especially hepatotoxic effects) which are to be avoided in particular.
  • natural progesterone or its derivatives dihydroprogesterone, 17 ⁇ -hydroxyprogesterone
  • the dispersions according to the invention allow the production of pharmaceutical compositions containing, in addition to the active ingredient dispersed on the inert support, one or more pharmaceutically acceptable non-toxic inert excipients.
  • the content of active ingredient is calculated so that the final pharmaceutical formulation contains an effective and non-toxic active ingredient content.
  • the amount of excipient is calculated so that the concentration of active fraction is of the order of 50%, that is to say, it does not exceed 50% and is preferably between 20 and 40%.
  • a particular example is the preparation of pharmaceutical compositions based on fenofibrate absorbate in microcrystalline cellulose.
  • the active ingredient content ranges from 50 to 150 mg per unit dose and preferably 60 mg, 90 mg or 130 mg of fenofibrate.
  • the microcrystalline cellulose content varies from 40 to 60 mg per unit dose.
  • compositions whose active ingredient content ranges from 5 to 50 mg and in particular from 25 to 40 mg per unit dose.
  • the content of polyoxyethylene distearate 32 will also be 5 to 100 mg per unit dose and the excipient content will also be between 5 and 100 mg.
  • Fenofibrate, progesterone or amiodarone preparations are provided hereinafter by way of example. They do not limit the invention.
  • the present invention also relates to the production of sublingual forms or oral tablets. They are intended to be placed under the tongue for sublingual tablets or glued to the palate for oral tablets. These types of tablets made according to the process of the invention show an even greater bioavailability.
  • sublingual or oral tablets are made by the process according to the invention but the granular powdery product is then tabletted by adding a binding agent, a compressing agent and a slip agent.
  • Figures 1 to 4 show the results of pharmacokinetic studies carried out with compositions according to the invention for different active ingredients.
  • the minimum efficiency concentration (MEC) is indicated for each of the compounds.
  • the terms “formulation” and “preparation” are equivalent to the term “composition”.
  • FIG. 1 is a graph showing the average blood concentration (in ⁇ g / ml) as a function of the resorption time after ingestion of the paracetamol tablets (in hours).
  • the results are obtained with a preparation based on 0.350 g of paracetamol produced according to the method of the invention. These results are compared with those obtained with commercial tablets containing the same dosage of paracetamol.
  • FIG. 2 is a graph showing the blood concentration (in ⁇ g / ml) as a function of the resorption time after administration of indomethacin (in hours). This figure represents the results obtained with a formulation prepared according to the method of the invention, and whose active ingredient is indomethacin, in comparison with the results obtained with a commercial formulation of indomethacin.
  • the peak blood concentration for the formulation according to the invention appears rapidly since only 1 hour after the administration of indomethacin.
  • the maximum concentration (Cmax) observed during this peak is 6 ⁇ g / mL for the formulation according to the invention.
  • Cmax the maximum concentration observed during this peak
  • the maximum concentration (C'max) of the commercial formulation is then less than 4 ⁇ g / ml.
  • the EMC of indomethacin is reached 3 hours after the administration of the formulation according to the invention whereas this concentration is never reached for the commercial formulation.
  • FIG. 3 is a graph showing the blood concentration (in ⁇ g / ml) as a function of the resorption time after administration of sumatriptan (in hours). The curves represent the results obtained with a composition according to the invention whose active ingredient is sumatriptan in comparison with those obtained with the commercial product.
  • FIG. 4 is a graph showing the plasma concentration (in ⁇ g / ml) as a function of the resorption time after oral administration of frovatriptan (in hours). The results are obtained from a preparation according to the invention, the active ingredient of which is frovatriptan. These results are compared with those obtained with the commercial formulation of this drug.
  • compositions according to the invention show that in the case of the compositions according to the invention, the active ingredients are reabsorbed more quickly by the body and in greater quantities. Indeed, the resorption of the active ingredients is technically facilitated by the compositions according to the invention and the Cmax concentrations obtained with the compositions according to the invention much higher than the C'max obtained with the similar products of commerce.
  • EMFs are never achieved with the commercial compositions.
  • the EMFs are reached for each of the active ingredients presented in these examples.
  • these concentrations are reached at most about 3 hours after administration of the compositions according to the invention.
  • the compositions according to the invention allow not only a faster resorption but also to reach the concentrations of efficiencies in a short time in cases where these concentrations are not reached with the commercial compositions.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

L' invention se rapporte au domaine des nécessités de la vie et plus particulièrement à celui de la santé. Elle a plus particulièrement pour objet un procédé pour mettre en solution et améliorer la résorption intestinale de principes actifs peu solubles dans l'eau ou insolubles dans l'eau ou non salifiables dans le suc gastrique d'un ou plusieurs principe (s) actif (s) dispersés dans un ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 puis à pulvériser à chaud cette dispersion sur un excipient granulaire en lit fluidisé. Le mélange pulvérulent ainsi formé est distribué dans des compositions pharmaceutiques après dilution éventuelle par un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. Application à la réalisation de compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs excipients inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.

Description

Nouveau procédé de production de formes pharmaceutiques sèches hydrodispersibles et les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues .
On sait depuis de nombreuses années que par le côté de l'exploration classique des propriétés pharmacologiques et toxicologiques des médicaments, un des facteurs déterminants de l'activité est l'aspect quantitatif de la résorption du composant actif. La cinétique devient de plus en plus le sujet d'études systématiques étant donné que l'intensité de la réponse et souvent sa nature sont fonction de la concentration obtenue au niveau de l'organe récepteur. L'importance de ces études sur la pharmacocinétique, et par conséquent sur la bio disponibilité, a montré tout l'intérêt des modifications notamment galéniques apportées au cours de la préparation des formes pharmaceutiques, principalement en vue d'obtenir celles les plus adaptées pour l'administration par la voie digestive.
Le problème majeur de la faible résorption intestinale des médicaments semble être lié au fait que celle-ci s'effectue pendant un temps assez court sur une surface réduite de l'intestin. Pour augmenter cette résorption, il est donc important que le principe actif y soit convoyé rapidement et complètement, sous une forme rendue soluble.
Les médicaments ont une faible solubilité dans l'eau ou sont faiblement salifiables pendant le passage dans l'estomac, de sorte qu'ils ne sont que partiellement résorbés. La littérature antérieure a indiqué que la résorption par voie digestive peut être modifiée d'une manière favorable par l'étude de la taille des particules, par l'adjonction d'agents tensio-actifs non ioniques notamment, ainsi que par l'addition d'un agent solubilisant.
Par ailleurs, la micronisation du principe actif augmente d'une manière adéquate la surface spécifique externe du produit pulvérulent et constitue déjà une approche de ce problème. Toutefois, la micronisation n'est appropriée que pour certaines formes pharmaceutiques, telles que des dispersions, ou comme charge dans des gélules. Elle ne peut être une solution générale pour ce problème de résorption car certains principes actifs sont difficiles à microniser puisque trop fusibles ou ayant une structure chimique trop fragile .
L'addition d'agents tensio-actifs peut augmenter la solubilité de certains principes actifs et par là améliorer la cinétique de résorption, mais cela ne permet pas systématiquement d'obtenir des taux sanguins plus élevés. En outre, il est souvent nécessaire d'ajouter des quantités importantes d'agents tensio-actifs (de 25 à 50 %) pour obtenir un résultat significatif. Cette amélioration dans le passage par le tube digestif semble être le résultat d'une diminution de tension superficielle impliquant une augmentation de la perméabilité de la muqueuse digestive. Néanmoins, ces quantités importantes d'agents tensio-actifs s'accompagnent souvent d'un effet laxatif qui ne contribue pas à une bonne absorption.
Une autre approche a consisté à ajouter un agent émulsionnant et notamment un ester d'acide gras d'un hydrate de carbone (sucrose ester) et procède d'un autre principe. Cet ester augmente la lipophilie de la molécule et facilite ainsi le passage à travers la barrière intestinale. Néanmoins, ce type de processus ne donne de résultats concluants qu'avec des molécules très lipophiles et nécessite des concentrations élevées de cet ester.
Plus récemment, pour améliorer la résorption de substances actives dont la solubilité dans les liquides biologiques est faible, on a essayé d'augmenter la cinétique de dissolution en produisant des dispersions solides. Ces dispersions solides, telles que définies par Chiou et al, dans J. Pharm. Sci. 60 (194) 1281-1302, ont consisté à réaliser un système qui en fonction du processus, utilisé en vue de leur production, peut présenter différentes structures (voir Fort et al. Pharm Acta HeIv. 61 (3) (1986) 69-88 ou Bloc et al. Pharm Acta HeIv. 62 (1987) 23-27) correspondant à différents états cristallins. L'état vitreux, bien qu'il soit considéré comme un état solide, comporte une phase liquide qui contribue à son désordre structural. Cet état vitreux est peu ordonné et facile à rompre. Il contribue d'une manière importante à une augmentation de la vitesse de dissolution, notamment pour les substances peu solubles dans les milieux aqueux. Cependant, malgré le grand nombre de publications relatives à la production de dispersions solides, tout spécialement à base de Macrogols ou de Poloxamères, cette technique n'a connu qu'un développement limité en raison de la difficulté à la généraliser. Dans certains cas, la vitesse de dissolution est grande. Dans d'autres cas, la vitesse de dissolution est plus faible et tend à atteindre une valeur asymptotique .
C'est ainsi que, pour un même principe actif et à des concentrations semblables, on a constaté des variations très importantes dans la vitesse de mise en solution selon la nature de l'agent co-fondant. Il a même été constaté, dans certains cas, l'impossibilité d'obtenir une solubilisation complète du principe actif, même après un temps de contact prolongé, ou surtout une tendance à la recristallisation.
Une autre voie d' approche de ce problème a été la réalisation de dispersions solides d'un agent thérapeutique dans un véhicule hydrophile ayant une solubilité accrue dans le milieu aqueux. Cette approche consiste, tout d'abord, à dissoudre le principe actif thérapeutique dans un solvant organique très volatil, dans lequel on a ajouté un polymère très hydrophile comme la polyvinylpyrrolidone . Ensuite, le solvant est évaporé à sec pour former un co-précipité d'agent thérapeutique et de polymère hydrophile.
Cette technique a permis d'obtenir une nette amélioration de la cinétique d'absorption mais elle n'est pas adaptée à tout type de principe actif. En outre, cette technique nécessite souvent l'adjonction à la solution d'un agent tensioactif qui augmente l'aptitude au mouillage par les milieux digestifs et éventuellement limite le phénomène de formation de cristaux survenant pendant la conservation de dispersions solides. La formation de produits cristallins contribue à une diminution de la vitesse de dissolution en fonction du temps (voir Kigudin et al Chem. Pharma. Bull 9 (1961) 866-872, Duchène D. Pharma 1 (11) (1985) 1064-1073) .
Par ailleurs, cette technique nécessite la formation de co-précipités dans un lactame très hydrophile, comme la polyvinylpyrrolidone, ayant un poids moléculaire variant de 10.000 à 5.000, et d'un solvant oxygéné ou chloré ou des mélanges de ceux-ci (voir brevet US-5776495) .
Une approche plus récente se trouve dans le document WO2005/034920 au nom de Life Cycle Pharma qui décrit la technique MeIt Dose. Cette technique permet une meilleure absorption orale des molécules ayant une faible solubilité dans l'eau. Cette technique consiste à dissoudre les molécules dans un solvant qui facilite la pénétration dans l'épithélium du tube intestinal pour permettre le passage dans le courant sanguin.
Le solvant décrit dans ce document est un véhicule qui peut être hydrophobe ou hydrophile, qui est miscible à l'eau et qui possède un point de fusion inférieur à 250° C. Le solvant préféré est un polyéthylène glycol additionné ou non de Poloxamer 188.
Le stéarate de polyéthylène 32 n' est pas mentionné dans ce document et le matériau inerte nécessaire pour la pulvérisation du véhicule n'est pas la cellulose micro cristalline mais le lactose.
La présente invention apporte une solution bien plus simple et bien plus satisfaisante au problème de la mise en solution et de la résorption intestinale des principes actifs peu ou pas solubles dans l'eau ou non salifiables dans le suc gastrique.
Le procédé selon l'invention consiste à réaliser une dispersion d'un ou plusieurs principe (s) actif (s) dans un ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 facilement fusible. Cette dispersion est pulvérisée à chaud sur un excipient granulaire en lit fluidisé. On distribue le mélange pulvérulent ainsi formé dans des compositions pharmaceutiques après dilution éventuelle par un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. L'expression « facilement fusible » signifie ici que cet ester fond en dessous de 800C et plus particulièrement entre 40 et 500C.
Selon une forme préférée de l'invention, on utilise comme ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 un distéarate de polyoxyéthylène 32 dont la fusion s'effectue aux environs de 500C à 600C. Le distéarate de polyoxyéthylène 32 est un produit disponible commercialement. Un produit appartenant à la même famille est vendu sous la marque Kessco ® PEG 1540 DS (Stepan) .
Selon une autre forme préférée de l'invention, l'excipient granulaire est un matériau inerte comme la cellulose, le dextrane, la silice colloïdale, les polymères ou copolymères de vinylpyrrolidone, les poly vinylpyrrolidones, les polymères acryliques comme le polycarbophil et les produits similaires.
Un matériau granulaire préféré est la cellulose micro cristalline et de préférence la qualité pharmaceutique commercialisée sous la dénomination AVICEL PH et en particulier la qualité vendue sous la dénomination AVICEL PH 105.
La teneur en principe actif dispersé dans l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 peut varier dans des proportions importantes car ces esters sont de très bons solvants. Il est possible de réaliser aussi bien des solutions diluées que des solutions concentrées.
Une concentration en principe actif préférée varie de 30 à 50 % de principe actif dans l'ester d'acide gras. De telles teneurs permettent d'entrer facilement en solution. Une concentration préférée est celle constituée de 40 à 50 % de principe actif.
Parmi les principes actifs qu' il est possible d'incorporer dans les compositions selon l'invention, on pourra citer notamment :
• des anti-inflammatoires et antalgiques
Salsalate
Benorylate
Oxametacine Indometacine
Paracétamol
Piroxicam
Acide Tiénilique
L' Ethenzamide
Le Tramadol
• des immunosuppresssants Cyclosporine Tacrolimus
• des anti-histaminiques Terfenadine Brompheniramine Chlorpheniraminé
• des antifongiques et des anti-trichomonas Metronidazole
Ornidazole Dapsone Itraconazole Terbinafine
• des antiviraux Cytarabine Gancyclovir Acyclovir
• des antipsychotiques Sulpiride Sultopride Amisulpride
• des hormones
L'Estradiol et ses esters (17β-valérate)
L' Estrone
L'Estriol
La progestérone et ses dérivés • des agents cardio vasculaires et vasodilatateurs Dobutamine
Diltiazem
Nifedipine et analogues (Nitrendipine, Nisoldipine ... )
• des agents antiulcéreux Pirenzépine Ranitidine
Oméprazole Lansoprazole
• des agents antibactériens Erythromycine Flumequine Oxytetracycline Piperacilline Cefuroxime Amphotéricine
• des agents anti-arythmiques Propafenone
Amiodarone
Cordarone
Flecainide
Gallopamil,
Verapamil,
Dipyridamole,
Diisopyramide
• des agents uricosuriques Benzbromarone Probenécid
Suifinpyrazone Allopurinol
• des agents antimigraineux Flunarizine Les dérivés de l'Ergotamine Sumatriptan
• des agents antidépresseurs Fluvoxamine
Fluanisone Fluoxétine Paroxétine
• des agents anti-hormonaux Flutamide
• des bronchodilatateurs Tulobutérol Talinolol Prenaltérol
• des agents anxiolytiques Thiothixène
Trazodone
Doxepine
Carbamazépine
• des coronarodilatateurs L' Ethaverine
La Pentoxyphylline L' Eburnamonine
• des Diurétiques Le Furosemide
Le Triamterène
Le Torasemide
L' Hydrochlorothiazide
• des antispasmodiques Flavoxate Trimébutine Phlorogucinol • des agents inhibant l'excrétion du calcium Clodronate
Pamidronate Alendronate
• des agents anticoagulants Pindione
Tromexan
des antalgiques le Fentanyl, le Dextropropoxyphène, le Sufentanyl.
des dérivés opiacés la Nalbuphine, la Naltrexone, la Dihydrocodéïnone, la Buprenorphine, ou la Méthadone.
L' invention trouve un emploi tout particulier pour la réalisation de formes pharmaceutiques dont la biodisponibilité est grandement améliorée et dont le principe actif est un agent antilipémique et/ou hypocholestérolémiants . On peut citer plus précisément les préparations à base de dérivés de l'acide clofibrique ou de l'acide fenofibrique comme par exemple le clofibrate, le fénofibrate, le gémfibrozil, le bezafibrate, le ciprofibrate, le pirifibrate ou le simfibrate. On peut citer également les inhibiteurs de HMG coA réductases (statines) comme 1' Atorvastatine, le Cérivastatine, la Fluvastatine, la Pravastatine et son sel de sodium ou la Simvastatine, ou encore des triptans comme le Sumatriptan ou le Frovatriptan.
Dans le cas particulier des dérivés de l'acide clofibrique, l'intérêt d'un solvant comme un ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 réside dans le fait que ce produit n'est pas susceptible de favoriser ou de produire une transesterification ou bien encore d'augmenter la toxicité du principe actif.
Une autre particularité de la présente invention est de pouvoir réaliser des formes biodisponibles de produits hormonaux qui sont peu ou pas résorbables dans le tube digestif comme la progestérone, l' androstérone, la chlormadinone acétate ou le Melengestrol . Habituellement, on utilise les dérivés alkylés en position 17α ou en position 6α pour obtenir des composés actifs par voie digestive (cyproterone, demegestone, promegestone, norethynodiol acétate, éthynyl estradiol) . Cette substitution à l'inconvénient d'induire des effets secondaires gênants (action androgène ou anti-androgène, action anti-estrogène et surtout des effets hépatotoxiques) qui sont à éviter tout particulièrement. C'est pourquoi on utilise souvent la progestérone naturelle ou ses dérivés (dihydroprogestérone, 17α-hydroxyprogestérone) , ces derniers étant actifs par voie digestive et peu toxiques mais toutefois moins actifs que la progestérone elle-même.
Les dispersions selon l'invention permettent la réalisation de compositions pharmaceutiques renfermant, outre le principe actif dispersé sur le support inerte, un ou plusieurs excipients inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables .
Il sera ainsi possible d'additionner les préparations obtenues après incorporation dans un matériau inerte suivi d'un séchage sur lit fluidisé, d'agent diluant, d'agent de charge, d'agent aromatisant, d'agent colorant, d'agent de délitement, d'agent gélifiant, ou d'un agent filmogène.
La teneur en principe actif est calculée de telle sorte que la formule pharmaceutique finale contienne une teneur efficace et non toxique en principe actif. La quantité d' excipient est calculée pour que la concentration en fraction active soit de l'ordre de 50 %, c'est-à-dire qu'elle ne dépasse pas 50% et soit comprise de préférence entre 20 et 40%. Un exemple particulier réside dans la préparation de compositions pharmaceutiques à base d' absorbât de fénofibrate dans de la cellulose microcristalline. Dans ces compositions, la teneur en principe actif s'échelonne de 50 à 150 mg par prise unitaire et de préférence 60 mg, 90 mg ou 130 mg de fénofibrate. La teneur en cellulose microcristalline varie de 40 à 60 mg par prise unitaire.
Dans le cas de la progestérone, on pourra réaliser des compositions pharmaceutiques dont la teneur en principe actif s'échelonne de 5 à 50 "mg et en particulier de 25 à 40 mg par prise unitaire. La teneur en distéarate de polyoxyéthylène 32 sera également de 5 à 100 mg par prise unitaire et la teneur en excipient sera également comprise entre 5 et 100 mg.
Des préparations à base de fénofibrate, à base de progestérone ou à base d' amiodarone sont fournies ci-après à titre d'exemple. Elles ne limitent en rien l'invention.
Exemple I
Fénofibrate 25 g
Distéarate de polyoxyéthylène 32 26 g
Cellulose microcristalline 44 g
Stéarate de magnésium 0,5 g Le mélange ainsi réalisé a été réparti en 1 000 gélules de gélatine contenant 25 mg de fénofibrate par prise unitaire .
Exemple II
Progestérone 30 g
Distéarate de polyoxyéthylène 32 25 g
Cellulose microcristalline 55 g
Malto dextrine 12 g
Carbonate de Calcium 5 g
Talc 5 g pour 1 000 gélules contenant chacune 30 mg de progestérone .
Exemple III
Amiodarone 150 g IZ
Distéarate de polyoxyéthylène 32 180 g Polyvinylpyrolidone 20 g
Silice colloïdale 45 g
Amidon de riz 105 g pour 1 000 comprimés contenant chacun 150 mg d' Amiodarone .
La présente invention a également pour objet la production de formes sublinguales ou de comprimés buccaux. Elles sont destinées à être placées sous la langue pour les comprimés sublinguaux ou collées au palais pour les comprimés buccaux. Ces types de comprimés réalisés selon le procédé de l'invention manifestent une biodisponibilité encore accrue.
Ces comprimés sublinguaux ou buccaux sont réalisés grâce au procédé selon l' invention mais le produit granulaire pulvérulent est ensuite transformé en comprimés par addition d'un agent liant, d'un agent de compression et d'un agent de glissement .
Les figures 1 à 4 montrent les résultats des études pharmacocinétiques réalisées avec des compositions selon l'invention pour différents principes actifs. La concentration d'efficacité minimale (CEM) est indiquée pour chacun des composés. Dans les exemples suivants, les termes « formulation » et « préparation » sont équivalents au terme « composition ».
La figure 1 est un graphique montrant la concentration sanguine moyenne (en μg/mL) en fonction du délai de résorption après ingestion des comprimés de paracétamol (en heures) . Pour la formulation selon l'invention, les résultats sont obtenus avec une préparation à base de 0,350 g de paracétamol produite selon le procédé de l'invention. Ces résultats sont comparés à ceux obtenus avec des comprimés commerciaux contenant le même dosage de paracétamol.
On peut voir sur cette figure que, dans le cas de la formulation selon l'invention, le pic de concentration est atteint seulement 1 heure après l'ingestion des comprimés de paracétamol et que la concentration maximale (Cmax) est alors de 6,0 μg/ml. Ce pic de concentration sanguine n' apparaît qu'au bout de 4 heures avec la formulation commerciale et la concentration maximale (C'max) est alors inférieure à 4,0 μg/ml. Par ailleurs, la CEM du paracétamol est atteinte en seulement 1/2 heure pour la formulation de paracétamol selon l'invention alors que cette concentration n'est atteinte qu'au bout de 2 heures avec la formulation commerciale.
La figure 2 est un graphique montrant la concentration sanguine (en μg/ml) en fonction du délai de résorption après administration de l' indométacine (en heures) . Cette figure représente les résultats obtenus avec une formulation préparée selon le procédé de l'invention, et dont le principe actif est de l' indométacine, en comparaison avec les résultats obtenus avec une formulation d' indométacine du commerce .
D'après les courbes représentées, le pic de concentration sanguine pour la formulation selon l'invention apparaît rapidement puisque seulement 1 heure après l'administration de l' indométacine . De plus, la concentration maximale (Cmax) constatée lors de ce pic est de 6 μg/mL pour la formulation selon l'invention. Pour la formulation commerciale, il faut attendre 4 heures après l'administration pour que le pic de concentration sanguine soit constaté et la concentration maximale (C'max) de la formulation commerciale est alors inférieure à 4 μg/ml. De plus, la CEM de l' indométacine est atteinte 3 heures après l'administration de la formulation selon l'invention alors que cette concentration n'est jamais atteinte pour la formulation commerciale.
La figure 3 est un graphique montrant la concentration sanguine (en μg/ml) en fonction du délai de résorption après administration de sumatriptan (en heures) . Les courbes représentent les résultats obtenus avec une composition selon l'invention dont le principe actif est le sumatriptan en comparaison avec ceux obtenus avec le produit commercial.
On peut voir sur ce graphique que le pic de concentration sanguine est atteint seulement 1 heure après l'administration de la composition selon l'invention et la concentration maximale (Cmax) est alors de 3 μg/ml. Dans le cas du produit commercial, le pic sanguin n'apparaît que 4 heures après l'administration et la concentration maximale (C'max) est inférieure à 2 μg/ml pour ce produit commercial. Par ailleurs, la CEM pour le sumatriptan est atteinte 3 heures après l'administration de la composition selon l'invention alors qu'avec le produit commercial cette concentration n'est jamais atteinte.
La figure 4 est un graphique montrant la concentration plasmatique (en μg/ml) en fonction du délai de résorption après administration orale de frovatriptan (en heures) . Les résultats sont obtenus à partir d'une préparation selon l'invention dont le principe actif est le frovatriptan. Ces résultats sont comparés avec ceux obtenus avec la formulation commerciale de ce médicament.
Cette figure montre que le pic de concentration est atteint seulement 1/2 heure après l'administration de la préparation selon l'invention et la concentration maximale (Cmax) est alors de 7,5 μg/ml. Pour la formulation commerciale, il faut attendre 2 heures pour voir apparaître le pic de concentration, la concentration maximale (C'max) étant alors inférieure à 5 μg/ml. En outre, la CEM du frovatriptan est atteinte environ 1 heure 30 après l'administration de la préparation selon l'invention alors que cette concentration n'est jamais atteinte avec la formulation commerciale.
Tous ces résultats montrent que dans le cas des compositions selon l'invention, les principes actifs sont résorbés plus rapidement par l'organisme et en plus grande quantité. En effet, la résorption des principes actifs est franchement facilitée par les compositions selon l'invention et les concentrations Cmax obtenues avec les compositions selon l'invention bien plus élevées que les C'max obtenues avec les produits similaires du commerce.
De plus, dans le cas de l' indométacine, du sumatriptan et du frovatriptan, les CEM ne sont jamais atteintes avec les compositions commerciales. Or dans le cas des compositions selon l'invention, les CEM sont atteintes pour chacun des principes actifs présentés dans ces exemples. De plus, ces concentrations sont atteintes au maximum environ 3 heures après l'administration des compositions selon l'invention. Ainsi, les compositions selon l'invention permettent non seulement une résorption plus rapide mais également d' atteindre les concentrations d' efficacités en peu de temps dans les cas où ces concentrations ne sont pas atteintes avec les compositions du commerce.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de production de formes pharmaceutiques sèches hydrodispersibles, caractérisé en ce qu'on disperse un ou plusieurs principes actifs dans un ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32, facilement fusible puis on pulvérise à chaud la dite dispersion sur un excipient granulaire en lit fluidisé et on distribue le mélange pulvérulent ainsi formé dans des compositions pharmaceutiques après dilution éventuelle par un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 est le distéarate de polyoxyéthylène 32.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 fond en dessous de 80° C.
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 est un distéarate de polyoxyéthylène 32 dont la fusion s'effectue aux environs de 50 à 600C.
5. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel l'excipient granulaire est un matériau inerte.
6. Procédé selon la revendication 5 dans lequel l'excipient granulaire est la cellulose micro cristalline.
7. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la concentration du ou des principes actifs dans l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32, s'échelonne de 30 à 50 %.
8. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la quantité de matériau granulaire par prise unitaire est calculée pour que la concentration en fraction active soit de l'ordre de 50 %.
9. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le principe actif ou le mélange de principes actifs dispersé sur le support inerte, est (sont) mélangé (s) avec un ou plusieurs excipients inertes, non-toxiques pharmaceutiquement acceptables en vue de réaliser des compositions pharmaceutiques.
10. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le principe actif est le fénofibrate dissous dans le distéarate de polyoxyéthylène 32 puis dispersé sur un support à base de cellulose micro cristalline.
11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel le principe actif est la progestérone dissoute dans le distéarate de polyoxyéthylène 32 puis dispersée sur un support à base de cellulose micro cristalline.
12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel le principe actif une statine dissoute dans le stéarate de polyoxyéthylène 32, puis dispersée sur un support à base de cellulose micro cristalline.
13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel le principe actif est le paracétamol dissous dans le distéarate de polyoxyéthylène 32 puis dispersée sur un support à base de cellulose micro cristalline.
14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel le principe actif est un produit antimigraineux comme un triptan dissous dans le distéarate de polyoxyéthylène 32 puis dispersée sur un support à base de cellulose micro cristalline .
15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel la forme hydrodispersible est une solution d'Amiodarone dans le distéarate de polyoxyéthylène 32 puis dispersée sur un support à base de cellulose micro cristalline .
16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel le principe actif est la buprénorphine ou un de ses sels dissous dans le distéarate de polyoxyéthylène 32 puis dispersée sur un support à base de cellulose micro cristalline .
17. Procédé de production de formes pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans lequel on réalise les formes sublinguales ou des comprimés buccaux.
18. Compositions pharmaceutiques telles qu'elles sont obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes.
PCT/FR2008/000973 2007-07-06 2008-07-07 Procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles Ceased WO2009024686A2 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010514045A JP5560188B2 (ja) 2007-07-06 2008-07-07 水分散性の乾いた形態の医薬品の新規製造方法およびそれに伴い得られる医薬組成物
CA2694059A CA2694059A1 (fr) 2007-07-06 2008-07-07 Nouveau procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles et les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues
BRPI0814027-8A2A BRPI0814027A2 (pt) 2007-07-06 2008-07-07 Processo de produção de formas farmacêuticas secas hidrodispersíveis
US12/452,543 US20130064897A1 (en) 2007-07-06 2008-07-07 New process for producing hydrodispexible dry pharmaceutical composition and the pharmaceutical compositions thus obtained
EP08827662A EP2192894A2 (fr) 2007-07-06 2008-07-07 Procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles
RU2010103999/15A RU2497502C2 (ru) 2007-07-06 2008-07-07 Новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0704874A FR2918277B1 (fr) 2007-07-06 2007-07-06 Nouveau procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles et les compositions hydrodispersibles ainsi obtenues
FR0704874 2007-07-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009024686A2 true WO2009024686A2 (fr) 2009-02-26
WO2009024686A3 WO2009024686A3 (fr) 2009-04-23

Family

ID=39469562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2008/000973 Ceased WO2009024686A2 (fr) 2007-07-06 2008-07-07 Procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20130064897A1 (fr)
EP (1) EP2192894A2 (fr)
JP (1) JP5560188B2 (fr)
KR (1) KR20100038188A (fr)
BR (1) BRPI0814027A2 (fr)
CA (1) CA2694059A1 (fr)
FR (1) FR2918277B1 (fr)
RU (1) RU2497502C2 (fr)
WO (1) WO2009024686A2 (fr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS62297B1 (sr) 2011-11-23 2021-09-30 Therapeuticsmd Inc Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776495A (en) 1994-07-26 1998-07-07 Laboratoires Effik Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2005034920A1 (fr) 2003-10-10 2005-04-21 Lifecycle Pharma A/S Forme de dose solide comprenant un fibrate
US6923988B2 (en) 1999-11-23 2005-08-02 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9003296L (sv) * 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
US7078057B2 (en) * 1999-12-20 2006-07-18 Kerkhof Nicholas J Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US20040185170A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-23 Shubha Chungi Method for coating drug-containing particles and formulations and dosage units formed therefrom
US20050181049A1 (en) * 2003-11-19 2005-08-18 Dong Liang C. Composition and method for enhancing bioavailability
KR100629771B1 (ko) * 2004-01-27 2006-09-28 씨제이 주식회사 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법
US7635745B2 (en) * 2006-01-31 2009-12-22 Eastman Chemical Company Sulfopolyester recovery

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776495A (en) 1994-07-26 1998-07-07 Laboratoires Effik Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6923988B2 (en) 1999-11-23 2005-08-02 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2005034920A1 (fr) 2003-10-10 2005-04-21 Lifecycle Pharma A/S Forme de dose solide comprenant un fibrate

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUCHÈNE D., PHARMA, vol. 1, no. 11, 1985, pages 1064 - 1073
KIGUDIN ET AL., CHEM. PHARM. BULL, vol. 9, 1961, pages 866 - 872

Also Published As

Publication number Publication date
CA2694059A1 (fr) 2009-02-26
JP2010532336A (ja) 2010-10-07
RU2010103999A (ru) 2011-08-20
EP2192894A2 (fr) 2010-06-09
KR20100038188A (ko) 2010-04-13
FR2918277B1 (fr) 2012-10-05
BRPI0814027A2 (pt) 2015-02-03
RU2497502C2 (ru) 2013-11-10
WO2009024686A3 (fr) 2009-04-23
JP5560188B2 (ja) 2014-07-23
US20130064897A1 (en) 2013-03-14
FR2918277A1 (fr) 2009-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2009024686A2 (fr) Procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles
CA2286575C (fr) Compositions presentant une liberation prolongee et leur procede de preparation
EP1313453B1 (fr) Vecteurs particulaires destines a ameliorer l'absorption orale de principes actifs
JP7437074B2 (ja) リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法
FR2722984A1 (fr) Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
FR2737121A1 (fr) Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
WO2009118589A2 (fr) Compositions orodispersibles de rhéine ou de diacéréine
EP1189602A1 (fr) Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant
WO1997041836A1 (fr) Compositions pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principes actifs insolubles
JP2011519371A (ja) 難溶性薬物を含む均一なサイズの高分子ナノ粒子製造方法
EP2323627A1 (fr) Nouvelles formes pharmaceutiques à effet rapide et les utilisations de composition pharmaceutiques ainsi obtenues
KR100956583B1 (ko) 유비데카레논의 고체분산체와 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물
JP2008534584A (ja) フェノフィブラート含有メントール又はｐｅｇ／ポロキサマー混合物の改良製剤
EP0117164A1 (fr) Médicament à libération programmée associant l'acide acétylsalicylique à la dihydroergotamine
ZA200605290B (en) Pharmaceutical compositions comprising lercanidipine
JP2935117B2 (ja) ナノスフェア製剤
FR2803748A1 (fr) Composition d'itraconazole et procede de preparation
CA2182024C (fr) Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
JP5134818B2 (ja) 脂質制御薬物製剤の製造のための方法
CN116098872A (zh) 一种注射用阿哌沙班长效微球及其制备方法
ES2325450T3 (es) Formulaciones farmaceuticas de fenofibrato con una biodisponibilidad mejorada.
FR2832312A1 (fr) Procede de preparation de microparticules sans solvant toxique, microparticules obtenues selon ce procede, utilisations et compositions pharmaceutiques
JP2019189552A (ja) 医薬組成物およびその製造方法
MX2008007383A (en) Complex formulation comprising amlodipine camsylate and simvastatin and method for preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08827662

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010514045

Country of ref document: JP

Ref document number: 2008827662

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107000196

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12452543

Country of ref document: US

Ref document number: 2694059

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010103999

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0814027

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20100104