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EP2323627A1 - Nouvelles formes pharmaceutiques à effet rapide et les utilisations de composition pharmaceutiques ainsi obtenues - Google Patents

Nouvelles formes pharmaceutiques à effet rapide et les utilisations de composition pharmaceutiques ainsi obtenues

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Publication number
EP2323627A1
EP2323627A1 EP09784216A EP09784216A EP2323627A1 EP 2323627 A1 EP2323627 A1 EP 2323627A1 EP 09784216 A EP09784216 A EP 09784216A EP 09784216 A EP09784216 A EP 09784216A EP 2323627 A1 EP2323627 A1 EP 2323627A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical compositions
compositions according
active ingredient
polyoxyethylene
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09784216A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Patrice Binay
François André ALLAERT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BIONETWORK
Original Assignee
Bionetwork
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bionetwork filed Critical Bionetwork
Publication of EP2323627A1 publication Critical patent/EP2323627A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the micronization of the active ingredient adequately increases the external surface area of the powdery product and is already an approach to this problem.
  • it is only suitable for certain pharmaceutical forms such as dispersions or as fillers in capsules. This can not be a general solution for this problem because some active ingredients are difficult to micronize because too fusible or have a too fragile chemical structure.
  • This technique requires the formation of co-precipitates in a very hydrophilic solvent of the lactam type such as polyvinylpyrrolidone having a molecular weight ranging from 10,000 to 5,000 or N-methyl pyrolidone and an oxygenated or chlorinated solvent or mixtures thereof (see US Patent 5,776,495).
  • a very hydrophilic solvent of the lactam type such as polyvinylpyrrolidone having a molecular weight ranging from 10,000 to 5,000 or N-methyl pyrolidone and an oxygenated or chlorinated solvent or mixtures thereof (see US Patent 5,776,495).
  • surfactants can increase the solubility of certain active ingredients and thereby improve the resorption kinetics, but does not consistently result in higher blood levels.
  • This state has a low order state easy to break but which contributes significantly to an increase in the dissolution rate, especially for poorly soluble substances in aqueous media.
  • this technique has known a limited development because of the difficulty to generalize. In some cases the dissolution rate is great. In other cases, the dissolution rate is lower and leads to an asymptotic value.
  • the solvent described herein is a vehicle which can be hydrophobic, hydrophilic or miscible with and has a melting point of less than 250 ° C.
  • the preferred solvent is polyethylene glycol with or without poloxamer 188.
  • the objective to achieve is to obtain pharmaceutical forms administered by the digestive tract whose kinetics is comparable to that of injectable forms including intravenous injections.
  • the present invention thus provides a simpler and more satisfactory solution to the problem of the dissolution and intestinal resorption of the active ingredients, in particular a little soluble in water or insoluble in water or not salifiable in gastric juice.
  • the process according to the invention consists in producing a dispersion of one or more active principle (s) in a polyoxyethylene fatty acid ester 32 easily fusible. This dispersion is sprayed on a granular excipient in a fluidized bed. This produces a powdery product that can be divided into solid pharmaceutical forms. These are distributed in the form of pharmaceutical compositions.
  • polyoxyethylene 32 fatty acid ester is used as a polyoxyethylene distearate 32, which melts at about 50 ° C. to 60 ° C.
  • the granular excipient is an inert material such as cellulose, dextran, colloidal silica, vinyl pyrolidone polymers or copolymers, polyvinylpyrrolidones, acrylic polymers such as polycarbophil and similar products .
  • a preferred granular material is micro-crystalline cellulose and preferably the pharmaceutical quality marketed under the name AVICEL PH and in particular the quality sold under the name AVICEL PH 105.
  • the content of active ingredient dispersed in the polyoxyethylene fatty acid ester 32 can vary in large proportions because these esters are very good solvents and it is possible to produce both dilute solutions and concentrated solutions.
  • a preferred concentration of active ingredient varies from 20 to 60% of active ingredient in the fatty acid ester. Such contents easily come into solution.
  • a preferred concentration is one which contains from 40 to 50% of active ingredient in the fatty acid ester.
  • Nifedipine and analogues nitrendipine, nisoldipine
  • Opiate derivatives such as Nalbuphine, Naltrexone, Dihydrocodeinone, Buprenorphine or Methadone.
  • Inhibitors of phosphodiesterase type 5 such as sildenafil.
  • the invention finds a very particular use for the production of pharmaceutical forms whose bio-availability is greatly improved, especially with an antilipemic and / or hypocholesterolemic agent, more specifically derivatives of clofibric acid or of fenofibric acid, for example clofibrate. , fenofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, ciprofibrate, pirifibrate or simfibrate and HMG coA reductase inhibitors (statins) such as Atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, Pravastatin and its sodium salt or Simvastatin .
  • an antilipemic and / or hypocholesterolemic agent more specifically derivatives of clofibric acid or of fenofibric acid, for example clofibrate. , fenofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, ciprofibrate, pirifi
  • Another particularity of the present invention is to be able to produce bio available forms of hormonal products which are not or which are not absorbable in the digestive tract such as progesterone, androsterone, chlormadinone acetate or Melengestrol.
  • the dispersions according to the invention allow the production of pharmaceutical compositions containing, in addition to the active ingredient dispersed on the inert carrier, one or more inert, non-toxic pharmaceutically acceptable excipients.
  • the content of active ingredient is calculated so that the final pharmaceutical formulation contains an effective and non-toxic active ingredient content.
  • the amount of excipient is calculated so that the concentration of active fraction is of the order of 50%.
  • a particular example is the preparation of pharmaceutical compositions based on sildenafil adsorbate in microcrystalline cellulose where the content of active ingredient ranges from 20 to 100 mg per unit dose and preferably 60 mg, 90 mg or 100 mg of sildenafil.
  • compositions whose active ingredient content ranges from 1 to 100 mg and in particular from 20 to 60 mg per unit dose.
  • the content of polyoxyethylene distearate 32 may also vary from 5 to 100 mg per unit dose and the content of the inert excipient will also be between 5 and 100 mg.
  • Tramadol preparations based on amioniese based on sildenafil or on the basis of sumatriptan are provided hereinafter by way of example. They do not limit the invention.
  • the invention also relates to the formulation of sublingual administration form because the sublingual passage is of interest for active ingredients that are poorly tolerated directly in the intestine, for example, or which are not assimilated or which are degraded.

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Abstract

La présente invention concerne le domaine des nécessités de la vie et plus précisément le domaine de la thérapeutique. Elle concerne spécifiquement des compositions pharmaceutiques réalisant une résorption rapide dans lesquelles le ou les principes actifs sont dissous ou dispersés dans un stéarate de polyoxyéthylène 32 aisément fusible, on pulvérise à chaud cette solution ou dispersion sur un matériau granulaire en lit fluidisé puis distribue le produit pulvérulent sous forme de composition pharmaceutiques. Utilisation d'une telle composition pour la réalisation d'un médicament antalgique ou d'un médicament inhibiteur de phosphodiestérase du type 5 ou d'un médicament antimigraineux.

Description

Nouvelles formes pharmaceutiques à effet rapide et les utilisations de compositions pharmaceutiques ainsi obtenues
Société BIONETWORK
On sait depuis de nombreuses années que par l'exploration classique des propriétés pharmacologiques et toxicologiques des médicaments, un des facteurs déterminants de l'activité est l'aspect quantitatif de la résorption du composant actif. La cinétique devient de plus en plus le sujet d'études systématiques, étant donné que l'intensité de la réponse et souvent la nature de la réponse sont des fonctions de la concentration obtenue au niveau de l'organe récepteur. L'importance de ces études sur la pharmacocinétique et par conséquent sur la bio disponibilité ont montré tout l'intérêt de modifications notamment galéniques apportées au cours de la préparation des formes pharmaceutiques, principalement en vue d'obtenir celles les plus adaptées pour l'administration par la voie digestive.
Les médicaments qui ont une faible solubilité dans l'eau ou qui sont difficilement salifiables pendant le passage dans l'estomac ne sont que partiellement résorbés. La littérature antérieure a indiqué que la résorption par voie digestive peut être modifiée d'une manière favorable par l'étude de la taille des particules, par l'adjonction d'agents tensioactifs, non ioniques notamment, ainsi que par l'addition d'un agent solubilisant.
Par ailleurs, la micronisation du principe actif augmente d'une manière-adéquate la surface spécifique externe du produit pulvérulent et constitue déjà une approche de ce problème. Cependant elle n'est appropriée que pour certaines formes pharmaceutiques telles que des dispersions ou comme charge dans des gélules. Ce ne peut être une solution générale pour ce problème car certains principes actifs sont difficiles à microniser car trop fusibles ou ont une structure chimique trop fragile.
C'est ainsi que pour un même principe actif et à des concentrations semblables, on a constaté des variations très importantes dans la vitesse de mise en solution en ce qui concerne la nature de l'agent co-solubilisant et même dans certains cas l'impossibilité d'obtenir une solubilisation complète du principe actif même après un temps de contact prolongé, ou bien encore une tendance à la recristallisation. Une autre voie d'approche de ce problème a été la réalisation de dispersions solides d'un agent thérapeutique dans un véhicule hydrophile ayant une solubilité accrue dans le milieu aqueux. Il consiste à dissoudre le principe actif thérapeutique dans un solvant très hydrophile comme la polyinyl pyrrolidone et ensuite à évaporer le solvant à sec pour former un co-précipité d'agent thérapeutique et de polymère hydrophile.
Le problème important pour augmenter la résorption semble être dû au fait que celle-ci s'effectue pendant un temps assez court sur une surface réduite de l'intestin. Il est donc important que le principe actif y soit convoyé rapidement et complètement, sous une forme rendue soluble.
Cette technique a permis d'obtenir une nette amélioration de la cinétique d'absorption mais elle n'est pas adaptée à tout type de principe actif. En outre, elle nécessite souvent l'adjonction à la solution, d'un agent tensioactif qui augmente l'aptitude au mouillage par les milieux digestifs et éventuellement limite le phénomène de formation de cristaux qui survient pendant la conservation de dispersions solides. La formation de produits cristallins contribue à une diminution de la vitesse de dissolution en fonction du temps {voir Kigudin et al Chem. Pham. Bull 9 (1961) 866-872, Duchène D. Pharma 1 (11) (1985) 1064-1073).
Cette techinque nécessite la formation de co-précipités dans un solvant très hydrophile du type lactame comme la polyvinylpyrolidone ayant un poids moléculaire variant de 10.000 à 5.000 ou la N-methyl pyrolidone et d'un solvant oxygéné ou chloré ou des mélanges de ceux-ci (voir brevet US 5.776.495).
L'addition d'agents tensioactifs peut augmenter la solubilité de certains principes actifs et par là améliorer la cinétique de résorption, mais ne permet pas systématiquement d'obtenir des taux sanguins plus élevés. En outre, il est souvent nécessaire d'ajouter des quantités importantes d'agents tensioactifs (de 25 à 50%) pour obtenir un résultat significatif. Cette amélioration dans le passage par le tube digestif semble être le résultat d'une diminution de tension superficielle impliquant une augmentation de la perméabilité de la muqueuse digestive.
Néanmoins, ces quantités importantes d'agents tensioactifs s'accompagnent souvent d'effets secondaires qui ne contribuent pas à une bonne absorption. Une autre approche consiste à ajouter un agent émulsionnant et notamment un ester d'acide gras d'un hydrate de carbone (sucrose ester), et procède d'un autre principe. Cet ester augmente la lipophilie de la molécule et permet la passage à travers la barrière intestinale plus facilement. Néanmoins, ce type de processus ne donne de résultats concluants qu'avec des molécules elles-mêmes lipophiles et nécessite des concentrations élevées de tels estes d'acide gras d'hydrate de carbone.
Plus récemment on a essayé pour améliorer la résorption des substances actives dont la solubilité dans tes liquides biologiques est faibles, d'augmenter la cinétique de dissolution en produisant des dispersions solides. Ces dispersions solides telles que définies par Chiou et al, dans J. Pharm. Sci. 60 (194) 1281-1302 ont consisté à réaliser un système qui en fonction du processus utilisé en vue de leur production, peut présenter différentes structures (voir Fort et al. Pharm Acta HeIv. 61 (3) (1986) 69-88 ou Bloc et al. Pharm Acta HeIv. 62 (1987) 23-27) correspondant à différents états cristallins. L'état vitreux bien qu'il soit considéré comme un état solide, comporte une phase liquide qui contribue à son désordre structural. Cet état comporte un état peu ordonné facile à rompre mais qui contribue d'une manière importante à une augmentation de la vitesse de dissolution, notamment pour les substances peu solubles dans les milieux aqueux. Cependant, malgré le grand nombre de publications relatives à la production de dispersions solides, tout spécialement à base de Macrogols ou de Ploxamères, cette technique n'a connu qu'un développement limité en raison de la difficulté à la généraliser. Dans certains cas la vitesse de dissolution est grande. Dans d'autres cas la vitesse de dissolution est plus faible et end à conduire à une valeur asymptotique.
Une approche plus récente se trouve décrite dans le document WO2005/034920 au nom de Life Cycle Pharma qui décrit la technique « MeIt Dose ». cette technique permet une meilleure absorption orale de molécules ayant une faible solubilité dans l'eau en les dissolvant dans un solvant qui facilite la pénétration dans l'épithélium du tube intestinal et ainsi permet le passage dans le courant sanguin.
Le solvant décrit dans ce document est un véhicule qui peut être hydrophobe, hydrophile ou miscible à l'au et qui possède un point de fusion inférieur à 250° C. Le solvant préféré est un polyéthylène glycol additionné ou non de poloxamer 188.
Dans ce brevet un véhicule comme le stéarate de polyéthylène 32 n'est pas mentionné et le matériau inerte pour la pulvérisation du véhicule n'est pas la cellulose micro cristalline mais le lactose. Le problème technique que la présente invention envisage de résoudre n'est plus de favoriser la résorption et d'obtenir une meilleure bio disponibilité mais de réussir à réaliser un passage digestif quasi immédiat et ainsi d'obtenir des temps de résorption avec des Tmax extrêmement courts.
L'objectif à réaliser est d'obtenir des formes pharmaceutiques administrées par voie digestive dont la cinétique est comparable à celle des formes injectables et notamment des injections intraveineuses.
La présente invention apporte ainsi une solution plus simple et plus satisfaisante au problème de la mise en solution et de la résorption intestinale des principes actifs, notamment un peu solubles dans l'eau ou insolubles dans l'eau ou non salifiables dans le suc gastrique. Le procédé selon l'invention consiste à réaliser une dispersion d'un ou plusieurs principe(s) actif(s) dans un ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 facilement fusible. Cette dispersion est pulvérisée à chaud sur un excipient granulaire en lit fluidisé. On obtient ainsi un produit pulvérulent que l'on peut répartir en formes pharmaceutiques solides. Celles ci sont distribuées sous la forme de compositions pharmaceutiques.
Selon une forme préférée de l'invention on utilise comme ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 un distéarate de polyoxyéthylène 32 dont la fusion s'effectue aux environs de 50° C à 60° C.
Selon une autre forme préférée de l'invention l'excipient granulaire est un matériau inerte comme la cellulose, le dextrane, la silice colloïdale, les polymères ou copolymères de vinyl pyrolidone, les poly vinylpyrolidones, les polymères acryliques comme le polycarbophil et les produits similaires.
Un matériau granulaire préféré est la cellulose micro cristalline et de préférence la qualité pharmaceutique commercialisée sous la dénomination AVICEL PH et en particulier la qualité vendue sous la dénomination AVICEL PH 105.
La teneur en principe actif dispersé dans l'ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 peut varier dans des proportions importantes car ces esters sont de très bons solvants et il est possible de réaliser aussi bien des solutions diluées que des solutions concentrées. Une concentration en principe actif préférée varie de 20 à 60% de principe actif dans l'ester d'acide gras. De telles teneurs entrent facilement en solution. Une concentration préférée est celle qui contient de 40 à 50% de principe actif dans l'ester d'acide gras.
Parmi les principes actifs qu'il est ainsi possible d'incorporé on pourra citer notamment :
• Des antalgiques Tramadol
Benorylate
Oxametacine
Paracétamol
Piroxicam Acide tiénilique
Naproxène
Didofenac
Elodolac
• Des immunosuppressants
Cyclosporine Tacrolimus
• Des anti-histaminiques Terfenadine
Brompheniramine Chlorpheniramine Astemizoie
• Des antiviraux
Cytarabine Gancydovir Acydovir • Des antipsychotiques Sultopride Amisulpride Butyrophénone
• Des hormones
L'estradiol et ses esters (17 β- valérate) L'estrone L'estriol
La progestérone et ses dérivés
• Des agents cardiovasculaires et vasodilatateurs Dobutamine Diltiazem
Nifedipine et analogues (nitrendipine, nisoldipine)
• Des agents anti-arrhythmiques Propafenone Amiodarone
Cordarone
Gallopamil
Dipyridamole
Diisopyramide Acebutolol
• Des agents anti-nauséeux Domperidone
Alizapride Metodopramide
• Des agents antimiqraineux Flunarizine
Les dérivés de l'Ergotamine Ondansetron
Granisetron Tryptans comme le sumatriptan • Des agents antidépresseurs Fluvoxamine
Fluanisone Fluoxétine
Paroxétine
• Des agents anti-hormonaux Flutamide Tamoxifène
Raloxifene Anastrazole Toremifène
• Des broncho-dilatateurs
Tulobutérol Talinolol Prenaltérol
• Des agents anxiolytiques
Thiothixène Trazodone Doxepine
Carbamazépine
• Des coronarodilatateurs
Ethaverine Pentoxyphylline Eburnamonine Cibenzoline
Lidocaïne Propafénone Flecaïnide
Pentoxyphilline
- Tout traitement d'un état pathologique aigϋ quel qu'il soit. • Des antispasmodiques Flavoxate Trimébutine
Phlorogucinol
• Des agents inhibant l'excrétion du calcium Clodronate Pamidronate
Alendronate
• Des agents anticoagulants Pindione Tromexan
Heparines
Des antalgiques centraux comme le fentanyl, le dextropropoxiphène ou le sufentanyl
Des dérivés opiacés comme la Nalbuphine, la Naltrexone, la Dihydrocodéïnone, la Buprenorphine ou la Méthadone.
Des inhibiteurs de la phosphodiesterase du type 5 comme le sildenafil.
L'invention trouve un emploi tout particulier pour la réalisation de formes pharmaceutiques dont la bio disponibilité est grandement améliorée, notamment avec un agent antilipémique etyou hypochoiestérolémiants, plus précisément les dérivés de l'acide clofibrique ou de l'acide fénofibrique comme par exemple le clofibrate, le fénofibrate, le gémfibrozil, le bezafibrate, le ciprofibrate, le pirifibrate ou le simfibrate ainsi que les inhibiteurs de HMG coA réductase (statines) comme l'Atorvastatine, le Cérivastatine, le Fluvastatine, la Pravastatine et son sel de sodium ou la Simvastatine.
Dans ce cas particulier l'intérêt d'un solvant comme un ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 réside dans le fait qu'un tel produit n'est pas susceptible de favoriser ou de produire une transesterification ou bien encore d'augmenter la toxicité du principe actif. Au contraire il amène une bio disponibilité immédiate
Une autre particularité de la présente invention est de pouvoir réaliser des formes bio disponibles de produits hormonaux qui ne sont pas ou qui sont peu résorbables dans le tube digestif comme la progestérone, l'androstérone, la chlormadinone acétate ou le Melengestrol.
Les dispersions selon l'invention permettent la réalisation de compositions pharmaceutiques renfermant, outre le principe actif dispersé sur le support inerte un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques pharmaceutiques acceptables.
II sera ainsi possible d'additionner les préparation obtenues après incorporation dans un matériau inerte suivi d'un séchage sur lit fluidisé, d'agent diluant, d'agent de charge, d'agent aromatisant, d'agent colorant, d'agent de délitement, d'agent gélifiant ou d'un agent filmogène.
La teneur en principe actif est calculée de telle sorte que la formule pharmaceutique finale contienne une teneur efficace et non toxique en principe actif. La quantité d'excipient est calculée pour que la concentration en fraction active soit de l'ordre de 50%.
Un exemple particulier réside dans la préparation de compositions pharmaceutiques à base d'adsorbat de sildenafil dans de la cellulose microcristalline où la teneur en principe actif s'échelone de 20 à 100 mg par prise unitaire et de préférence 60 mg, 90 mg ou 100 mg de sildenafil.
Dans le cas de la plupart des principes actifs, on pourra réaliser des compositions pharmaceutiques dont la teneur en principe actif s'échelonne de 1 à 100 mg et en particulier de 20 à 60 mg par prise unitaire. La teneur en distéarate de polyoxyéthylène 32 peut également varier de 5 à 100 mg par unité de prise et la teneur en excipient inerte sera également comprise entre 5 et 100 mg. Des préparations à base de tramadol, à base d'amiodarane, à base de sildenafil ou à base de sumatriptan sont fournies ci-après à titre d'exemple. Elles ne limitent en rien l'invention.
L'invention concerne également la rédaction de forme d'administration sublinguales car le passage sublingual est intéressant pour des principes actifs qui sont mal tolérés directement au niveau de l'intestin par exemple ou qui ne sont pas assimilés ou qui sont dégradés.
Il en est de même pour l'absorption par la muqueuse buccale au niveau digestif, mal tolérés au niveau digestif ou l'objet d'un important effet de premier passage hépatique ou tout autre phénomène de métabolisation indésirable comme par exemple l'oxybutynine.
Cette façon de procéder conduit à accroître la vitesse d'action de ces médicaments ou substances et/ou à améliorer leur tolérance et/ou à diminuer les doses à administrer pour obtenir « insitu » les quantité requises pour leur action pharmaceutique et/ou pour permettre leur action par la voie buccale plutôt que parentale.
Exemple I
Tramadol 20 g
Distéarate de polyoxyéthylène 32 40 g
Cellulose microcristalline 44 g Stéarate de magnésium 0,5 g
Le mélange ainsi réalisé a été réparti en 1000 gélules de gélatine contenant 20 mg de tramadol par prise unitaire. Exemple II
Sildenafil 10 g
Distéarate de polyoxyéthylène 32 35 g
Cellulose microcristalline 25 g
Malto dextrine 12 g
Carbonate de calcium 25 g
Talc 5 g
Pour 1000 gélules contenant chacune 10 mg de sildenafil
Exemple III
Amiodarone chlorhydrate 150 g
Distéarate de polyoxyéthylène 32 180 g
Carboxymethyl cellulose 20 g
Silice colloïdale 45 g Amidon de riz 105 g
Stéarate de magnésium 25 g
Pour 1000 comprimés contenant chacun 150 mg d'amiodarone.
Exempte IV
Sumatriptan 50 g
Distéarate de polyoxyéthylène 32 60 g
Silice colloïdal (Aérosil) 20 g
Amidon de riz 100 g
Talc 20 g
Pour 1000 comprimés

Claims

REVENDICATIONS
I- Compositions pharmaceutiques à résorption rapide comparable à des formes injectables, caractérisées en ce qu'elles contiennent un ou plusieurs principes actifs dissous ou dispersés dans un stéarate de polyoxyéthylène 32 aisément fusible que l'on pulvérise à chaud sur un matériau granulaire en lit fluidisé, puis on les distribue sous forme de compositions pharmaceutiques.
2- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 , dans lesquelles le stéarate de polyoxyéthylène 32 est fusible entre 50 et 60° C.
3- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2 caractérisée en ce que le stéarate de polyoxyéthylène 32 est un distéarate de polyoxyéthylène 32. - Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que le matériau granulaire est un matériau pulvérulent choisi parmi les dérivés de cellulose, la silice colloïdale, les polymères ou copolymères de vinylpyrrolidone, et les polymères d'acide acrylique ou méthacrylique. - Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes caractérisées en ce que le principe actif est un médicament antalgique. - Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le médicament antalgique est le tramadol. - Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4 en vue de la caractérisées en ce que le principe actif est un médicament anti-inflammatoire. - compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4 en d'un médicament inhibiteur de phosphodiestérase du type 5. - Utilisation des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4 en vue de la réalisation d'un médicament antimigraineux. 0- Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la concentration en principe actif varie de 20 à 60% dans le distéarate du polyoxyéthylène 32.
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