[go: up one dir, main page]

WO2009005483A1 - Method for treating metabolic syndrome x - Google Patents

Method for treating metabolic syndrome x Download PDF

Info

Publication number
WO2009005483A1
WO2009005483A1 PCT/UA2007/000042 UA2007000042W WO2009005483A1 WO 2009005483 A1 WO2009005483 A1 WO 2009005483A1 UA 2007000042 W UA2007000042 W UA 2007000042W WO 2009005483 A1 WO2009005483 A1 WO 2009005483A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
main
metformin
administered
active substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/UA2007/000042
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mayank Jain
Sergey Ivanovich Merzlikin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to PCT/UA2007/000042 priority Critical patent/WO2009005483A1/ru
Publication of WO2009005483A1 publication Critical patent/WO2009005483A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the invention relates to medicine, and specifically to a method for the treatment of metabolic syndrome X, including the use of drugs.
  • Metabolic Syndrome X is a complex of interrelated disorders of carbohydrate and lipid metabolism, as well as mechanisms of regulation of blood pressure and endothelial function, due to a decrease in tissue sensitivity to insulin - insulin resistance [1].
  • metabolic syndrome X that is the basis for the development of atherosclerosis, ischemic and hypertension, diabetes mellitus and obesity.
  • metabolic syndrome X insulin resistance syndrome
  • the main of the 12 components of pathogenetic factors of metabolic syndrome X are: insulin resistance (decrease in insulin-dependent utilization of glucose by tissues); hyperinsulinemia (compensatory mechanism); impaired glucose tolerance, later - impaired carbohydrate metabolism (fasting hyperglycemia> 5.5 mmol / l); hypertriglyceridemia (> 2.2 mmol / L); low cholesterol of high density lipoproteins (HDL-C) (XC ⁇ 1 mmol / L); coronary heart disease; hypertension and others.
  • For the diagnosis of metabolic syndrome X 2-3 of its main manifestations are sufficient.
  • a known method of treating metabolic syndrome X in which drugs are used derivatives of thiazolidinedione (troglitazone, rosiglitazone and pioglitazone), which positively affect lipid and carbohydrate metabolism [4], and similar in pharmacological action to the present invention.
  • Closest to the pharmacological action of the closest analogues to the present invention is a known method for the treatment of metabolic syndrome X, which comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition in the form of an acceptable dosage form containing the active substance from the biguanide group metformin in combination with one and more pharmaceutically acceptable excipients, selected as a prototype [6].
  • Metformin hydrochloride Glucorhage
  • the basis of the invention is the task of improving the method of treatment of metabolic syndrome X, in which by using a pharmaceutical composition with another main active substance, a significant reduction in toxicity and dose of the active substance, which cause an increase in the breadth of the therapeutic index, is achieved, when comparable with the prototype by the severity of the pharmacological action, which will improve the effectiveness of treatment with a decrease in side s effects of drug therapy, and hence reduce the cost of treatment of patients.
  • a method of treating metabolic syndrome X in mammalian subjects comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of at least one pharmaceutical composition in an acceptable dosage form containing an active substance in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, according to the invention , in need of the subject, depending on the condition, weight and age, is administered, preferably orally, the main pharmaceutical the composition in individual dosage forms, ( ⁇ ) -cyc-3- (2'-benzimidazolyl) -1,2,2-trimethylcyclopentanecarboxylic acid or its optically active isomers of the formula are used as the main active substance of the main pharmaceutical composition
  • antidiabetic drugs which are selected in a daily dose of from 25 mg to 750 mg, or enter the specified pharmaceutical composition in separate dosage forms in a daily dose of from 200 mg to 750 mg, in combination with at least one additional antidiabetic drug means containing at least one active substance, mainly metformin, from one to three times a day, with additional anti- a diabetic drug containing metformin in combination with any other antidiabetic active substance in one common individual dosage form is used in the form of a combined preparation, however, doses of antidiabetic drugs are administered in amounts of 60% or lower of their initial daily dose. Besides:
  • (+) - cis-3- is used
  • physiologically acceptable salts of the main active substance of the main pharmaceutical composition use salts obtained by reacting acids or bases of an organic or inorganic nature with the main active substance of the formula 1;
  • an additional other antidiabetic drug is selected from the group comprising metformin, sulfonylurea, methiglinide, glucosidase inhibitor, glucagon-like peptide 1 (GLP-1), insulin, insulin sensitizer, mainly glitazone, dipeptyl peptidase IV inhibitor (DPP IV), mainly sieve;
  • any additional additional antidiabetic active substance contained in the combined preparation with metformin is selected from the group comprising a glucosidase inhibitor, mainly acarbose, methiglinide, mainly repaglinide, sulfonylurea, preferably glyburide, thiazolidinedione, predominantly rosiglitazone, a DPP IV inhibitor, predominantly sitagliptin;
  • - the mammal is a human subject
  • a dosage form is used orally in the form of tablets with or without coating, effervescent tablets, gelatin capsules, microcapsules, suspensions and solutions, as well as other sustained release dosage forms
  • - for the introduction of the main pharmaceutical composition it is rectally used in the form of suppositories;
  • - therapeutically effective amounts of the main active substance of the main pharmaceutical composition in the individual dosage forms for administration to humans are selected, preferably in a dose of 125 mg to 250 mg;
  • the basic pharmaceutical composition in individual dosage forms is administered to a person in a daily dose, preferably from 500 mg to 750 mg, and after achieving euglycemia, in a daily dose, preferably from 200 mg to 400 mg, from one to three times a day;
  • the basic pharmaceutical composition is administered to a person separately in combination with an additional antidiabetic drug in the form of individual oral dosage forms or as injections;
  • the basic pharmaceutical composition when administered in combination with an additional antidiabetic drug, is administered to a person in a daily dose, preferably from 375 mg to 750 mg, from one to three times a day;
  • compositions indicated in claim 1 of the claims both in the form of monotherapy and in combination therapy with several antidiabetic they are used to treat manifestations of metabolic syndrome X such as insulin resistance, impaired glucose tolerance, hypertriglyceridemia, low cholesterol of high density lipoproteins, high cholesterol of low density lipoproteins and cardiovascular complications.
  • metabolic syndrome X as the main active substance of the main pharmaceutical composition of ( ⁇ ) -cyc-3- (2'-benzimidazolyl) - 1,2,2-trimethylcyclopentanecarboxylic acid or its optically active isomers of formula 1, or its / their physiologically acceptable salts, allows compared with the prototype significantly (14 times) to reduce the toxicity and dose (2 times) of the active substance, which cause an increase in the breadth of the therapeutic index (30 times), which is confirmed by experimental studies.
  • the mechanism of the specific action of the main pharmaceutical composition is realized by inhibiting the manifestations of metabolic syndrome X, namely, reducing insulin resistance by improving glucose utilization by peripheral tissues, decreasing glucose production by the liver, improving glucose tolerance, and reducing cardiovascular risks by reducing hypertriglyceridemia, an increased level free fatty acids and atherogenic fraction of low density lipoproteins.
  • the proposed method for the treatment of metabolic syndrome X is carried out depending on the condition, weight and age of the mammal in need, including humans, monkeys, dogs, etc., using the basic pharmaceutical composition proposed in Claim 1, used both as monotherapy and and in the form of combination therapy - the main pharmaceutical composition in combination with one or more antidiabetic drugs manufactured by the industry.
  • the proposed method for the treatment of metabolic syndrome X with one or more of its manifestations in mammalian subjects involves the use of the main pharmaceutical composition in individual dosage forms, the main active substance of which is ( ⁇ ) -cyc-Z- (2'-benzimidazole ) -l, 2,2-trimethylcyclopentane-carboxylic acid or its optically active isomers of the formula
  • a basic active substance for administration to a human individual dosage form are selected, preferably in a dose of 125 mg to 250 mg.
  • a person is administered it, preferably orally, in a daily dose, preferably from 500 mg to 750 mg, and after achieving euglycemia, in a daily dose, preferably from 200 mg to 400 mg, from one to three times a day.
  • combined therapy is used in the treatment, in which the indicated main pharmaceutical the composition, preferably orally, in a daily dose of from 200 mg to 750 mg in separate dosage forms in combination with at least one additional antidiabetic drug containing at least one active substance, mainly metformin, from one to three times a day, while an additional antidiabetic drug containing metformin in combination with any other antidiabetic active substance in one common individual dosage form is used as a combined the drug.
  • doses of antidiabetic drugs are administered in lower quantities depending on the condition, weight and age of the subject in need.
  • a compound of formula I or its optically active isomers as bases can be converted into a salt by known addition of an inorganic or organic acid by reaction of equivalent amounts of a compound of formula I or its optically active isomers in a known inert solvent.
  • Suitable inorganic or organic acids for this reaction are those which form physiologically acceptable salts with a compound of formula I or its optically active isomers.
  • mineral acids for example, hydrohalic acids, or organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic monobasic or polybasic carboxylic acids and others, can be used.
  • a compound of formula I or its optically active isomers as acids can also be converted to a salt by known addition of an inorganic or organic base by reaction of equivalent amounts of a compound of formula I or its optically And active isomers in a known inert solvent.
  • Suitable bases of an inorganic or organic nature for this reaction are those which form physiologically acceptable salts with a compound of formula I or its optically active isomers.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, biguanide derivatives, dimethylamine, triethanolamine, morpholine and others can be used.
  • composition of this invention is preferably administered orally, although other methods of administration, such as, for example, rectal administration, are not excluded.
  • the pharmaceutical composition of the invention in a unit dosage form can be presented in the form of gelatin capsules, effervescent tablets, coated or uncoated tablets, microcapsules, or sustained release forms.
  • known pharmaceutically acceptable excipients such as fillers, binders, lubricants, loosening agents and other substances, in an amount of about 1 to 80 weight. %
  • the quantitative and qualitative composition of these excipients is determined experimentally, and the production of dosage forms is carried out according to well-known specialists in this field of technology.
  • Treatment of metabolic syndrome X using the main pharmaceutical composition in combination with an additional other antidiabetic drug in separate dosage forms involves the choice of a drug from the group including metformin, sulfonylurea, methiglinide, glucosidase inhibitor, glucagon-like peptide 1 (GLP-I), insulin, sensitizer insulin, mainly glitazone, a dipeptyl peptidase IV inhibitor (DPP IV), mainly sitagliptin.
  • a drug from the group including metformin, sulfonylurea, methiglinide, glucosidase inhibitor, glucagon-like peptide 1 (GLP-I), insulin, sensitizer insulin, mainly glitazone, a dipeptyl peptidase IV inhibitor (DPP IV), mainly sitagliptin.
  • any other antidiabetic active substance contained in the combined preparation with metformin is selected from the group comprising a glucosidase inhibitor, mainly acarbose, methiglinide, mainly repaglinide, sulfonylurea, mainly glyburide, thiazolidinedione, mainly rosiglitazone, a DPP IV inhibitor, mainly sieve.
  • the basic pharmaceutical composition is administered to a person separately in combination with an additional antidiabetic drug in the form of individual oral dosage forms or in the form of injections in a daily dose, preferably from 375 mg to 750 mg, from one to three times a day.
  • Dosages of the additional antidiabetic drugs of the above, which are used in combination with the main pharmaceutical composition of this invention, are preferably administered in lower doses, preferably in amounts of 60% or lower of their initial daily dose, as prescribed in standard medical practice for the treatment of metabolic X syndrome and related complications.
  • the use of the main pharmaceutical composition in combination with the additional antidiabetic drug used in the individual dosage forms increases the effectiveness of the correction of the manifestations of metabolic syndrome X and the associated impaired carbohydrate metabolism, in comparison with the result that would result from the treatment of each of these drugs separately.
  • metformin refers to metformin or a physiologically acceptable salt thereof, such as hydrochloride, metformin fumarate (2: 1) and metformin succinate (2: 1); hydrobromide, p-chlorophenoxyacetate or embonate and other known salts of metformin mono- and dibasic carboxylic acids, all of these salts are generally called metformin.
  • metformin used in combination with the pharmaceutical compositions of this invention is a hydrochloride salt of metformin, namely metformin hydrochloride, marketed under the name Glucorhage T.
  • the additional antidiabetic drug may also be a glucosidase inhibitor such as acarbose, vaglibose, miglitol, which can be taken as a separate oral dosage form or as a single dosage form common with metformin.
  • An additional antidiabetic drug may be meglitinide, for example, repaglinide (Prodip T, Novo Nordisk) or nateglinide (Starlix T, Novartis), which can be used as a separate oral dosage form or as a single dosage form common with metformin.
  • An additional antidiabetic drug sulfonylurea refers to such preparations, for example, glyburide, glimepiride and other sulfonylurea derivatives, which can be used as a separate oral dosage form or as a single dosage form common with metformin or rosiglitazone, pioglitazone and repaglinide.
  • An additional antidiabetic drug thiazolidinedione refers to rosiglitazone, pioglitazone or troglitazone, which can be used in the form of a separate oral dosage form or in the form of a single dosage form common with metformin or glyburide.
  • An additional antidiabetic drug may also be insulin or a glucagon-like peptide 1
  • GLP-I such as GLP-I (1-36) amide, GLP-I (7-36) amide, GLP-i (7-37), which can be administered by injection using either the transdermal or buccal method.
  • GLP peptides can also be administered in combination with the main pharmaceutical composition of this invention in the form of separate oral buccal preparations or nasally.
  • An additional antidiabetic drug may also be DPP-IV inhibitors, such as, for example, sitagliptin and others, which can be used as a separate or as a single dosage form common with metformin.
  • Example 1 The study of the influence of the main pharmaceutical composition on indicators of glucose homeostasis in rats with metabolic syndrome X during their treatment. The study was conducted on 20 sexually mature Wistar male rats. A model of metabolic syndrome X was induced by chronic administration of fructose (200 mg / l with drinking water for 6 weeks) [7]. It is believed that a high concentration of fructose can disrupt the early stages of transduction of the insulin signal, namely, the phosphorylation of the insulin receptor and insulin receptor substrate (IRS-I) [8].
  • the main pharmaceutical composition in the form of a ( ⁇ ) form, its hydrochloric acid salt and (-) - form of the compound of formula 1, was administered orally to animals in separate dosage forms using a probe at a dose of 25 mg per 1 kg of animal body weight in the form of an aqueous suspension with Tween -80 or an aqueous solution, the combined preparation of metformin with glyburide (Glybomet) was administered at a dose of 50 mg per 1 kg of animal body weight also orally under the indicated conditions in a separate dosage form, and the prototype preparation metformin (Glucorhage) at a dose of 50 mg per 1 kg enter the body weight of the animal and also orally at the indicated conditions for 4 weeks, starting with 3 weeks of the experiment, in an individual dosage form in combination with ( ⁇ ) -fopmoy compound of formula 1 in separate dosage forms.
  • the control group of animals in accordance with a similar scheme was administered a placebo -3-5% finely dispersed aqueous emulsion of Tween-80.
  • Subject's glucose homeostasis animals were evaluated by the following indicators: glycemia, insulinemia and intraperitoneal glucose tolerance test (VBTTG) (3g per 1 kg of animal body weight).
  • the area under the glycemic curves (AUC - arehidescurve) during VBTTG was calculated using the Mathlab computer program.
  • Basal insulinemia was determined by the dual-antibody radio-immunological method using the Rio-INC-PG- 125 I kits (Belarus). The insulin sensitivity coefficient was calculated using a short insulin test [9].
  • the positive effect of the main pharmaceutical composition of this invention on reducing insulin resistance is also confirmed by a decrease in hyperinsulinemia, an improvement in glucose tolerance (decrease in AUC during VBTTG) (Table 1) and a decrease in glucose-b-phosphatase activity (decrease in liver glucose production) (Table 2) in the group of animals to which the main pharmaceutical composition was administered at a dose of 25 mg per 1 kg of body weight, including both in combination with metformin and with a combined preparation containing metformin and glyburide, in separate dosage forms in comparison with a group of animals that were administered fructose and placebo (Table 1). Comparable in severity, the above pharmacological effect is also characteristic of the drug prototype metformin.
  • the administration to animals with fructose-induced metabolic syndrome X of the main pharmaceutical composition of the present invention at a dose of 25 mg per 1 kg of body weight does not change the physiological index of basal glycemia.
  • the advantage of treating metabolic syndrome X using the main pharmaceutical composition of this invention over metformin is a lower - 2-fold dose of the main pharmaceutical composition, which provides a therapeutic effect (25 mg / kg for the main pharmaceutical composition and 50 mg / kg for metformin )
  • the obtained results indicate the effectiveness of the treatment of metabolic syndrome X using the main pharmaceutical composition according to this invention, including in combination with metformin or a combination preparation containing metformin and any other antidiabetic active substance used in separate dosage forms for the treatment of metabolic syndrome X in mammalian subjects, namely reducing insulin resistance by improving peripheral glucose utilization and tissues, reducing hepatic glucose output and improve glucose tolerance without changing the indicator normoglycemia.
  • Example 2 The study of the influence of the main pharmaceutical composition on lipid metabolism in rats with metabolic syndrome X during their treatment. The study was conducted on 20 sexually mature Wistar male rats. A model of metabolic syndrome X was induced by chronic administration of fructose (200 mg / l with drinking water for 6 weeks) [7].
  • the main pharmaceutical composition according to this invention in the specified Example 1 form and metformin both in the individual dosage form and in the form of a combined preparation with glyburide in separate dosage forms were administered to animals under the conditions and doses described above (Example 1).
  • NEFA non-esterified fatty acids
  • the concentration of NEFA in serum was determined photocolorimetrically [10], and the level of triglycerides was determined spectrophotometrically [11]. It is known that an increased level of NEFA inhibits the utilization of glucose by peripheral tissues, promotes the development of insulin resistance, stimulates gluconeogenesis in the liver, reduces the sensitivity of the liver to insulin [12] and is the main stimulus for the production of atherogenic low density lipoproteins [13], which ultimately leads to the development of cardiovascular pathologies.
  • the administration to animals with fructose-induced metabolic syndrome X of the main pharmaceutical composition according to this invention, including in combination with metformin or a combination preparation containing metformin and glyburide, in separate dosage forms at a dose of 25 mg per 1 kg of body weight leads to a significant decrease in NEFA and triglycerides in this group of animals.
  • a similar therapeutic effect was observed in the group of animals with metabolic syndrome X, which were administered metformin, but at a dose of 50 mg per kg of body weight (Table 3).
  • the advantage of treating metabolic syndrome X using the main pharmaceutical composition of this invention over metformin is a lower - 2 times the dose of pharmaceutical a composition that achieves the maximum therapeutic effect (25 mg per 1 kg of body weight for the main pharmaceutical composition and 50 mg per 1 kg of body weight for metformin).
  • the results obtained indicate the effectiveness of the treatment of metabolic syndrome X using the main pharmaceutical composition of this invention in mammalian subjects, including in combination with metformin or a combination preparation containing metformin or any other antidiabetic active substance, in separate dosage forms to reduce cardiovascular risks by attenuating metabolic syndrome X factors such as hypertriglyceridemia and elevated levels of free irnyh acids.
  • Example 3 The study of the influence of the main pharmaceutical composition on lipid metabolism in rabbits with metabolic syndrome X during their treatment. The study was conducted on 20 mature chinchilla male rabbits with metabolic syndrome X with dysglycemia, which was induced by intraperitoneal administration of dithizone to experimental animals at a dose of 35 mg per 1 kg of body weight [14].
  • the main pharmaceutical composition in the above form (Example 1) was administered orally to rabbits daily at a dose of 25 mg per 1 kg of body weight for 2 months, the combined preparation of metformin with glyburide (Glybomet) was administered at a dose of 50 mg per 1 kg of animal body weight also orally in the form of an aqueous suspension with Tween-80 in a separate dosage form, and the prototype metformin drug, both in an individual dosage form and in combination with the main pharmaceutical composition in separate dosage forms, was administered to rabbits at a dose of 50 m g per 1 kg of body weight according to a similar pattern.
  • the state of glucose homeostasis in experimental animals was evaluated every month by the dynamics of basal glycemia, as well as by indicators of insulinemia and VVTG (intravenous glucose tolerance test, 500 mg / kg body weight) according to the methods described in Example 1.
  • the state of lipid metabolism in experimental animals was evaluated by the concentrations of NEFA [10], triglycerides [11] and total cholesterol [15] in blood serum.
  • the concentration of high-density lipoprotein cholesterol (Ch-JWHP) was determined by the enzymatic method using standard kits from Boeringer-Mannheim GT diagnostics (Germany).
  • Low density lipoprotein cholesterol (XC-J and IHl 1) and the atherogenic index were calculated using the corresponding formulas Frieved W.T.
  • the positive effect of the basic pharmaceutical composition of this invention on the lipid metabolism of rabbits with metabolic syndrome X including in combination with metformin or a combination preparation containing metformin and glyburide, administered to animals at a dose of 25 mg per 1 kg of body weight in separate dosage forms in within 2 months, confirmed by a significant decrease in the level of triglycerides, NEFA and total cholesterol in the blood serum of the experimental group of animals that were administered dithizone and the main pharmacy eskuyu composition in the above doses, in comparison with a group of animals treated with dithizone and placebo (table 4).
  • the severity of anti-atherogenic properties of the main pharmaceutical composition according to this invention is comparable with the severity of these properties of the prototype drug - metformin.
  • the advantage of the main pharmaceutical composition of this invention over metformin is the dose of the main pharmaceutical composition, which helps to achieve the maximum therapeutic effect and which is 2 times lower than the dose of metformin (25 mg per 1 kg of body weight for the new pharmaceutical composition and 50 mg per 1 kg of body weight for metformin).
  • the results obtained indicate the effectiveness of the treatment of metabolic syndrome X using the main pharmaceutical composition of this invention in mammalian subjects, including in combination with metformin or a combination preparation containing metformin or any other antidiabetic active substance in separate dosage forms to reduce cardiovascular risks, due to metabolic X syndrome, by reducing hypertriglyceridemia, elevated levels of free fatty acids and the atherogenic fraction of low density lipoprotein cholesterol, as well as increasing high density lipoprotein cholesterol.
  • Example 4 The study of acute toxicity of the main pharmaceutical composition.
  • the acute toxicity of the main pharmaceutical composition of this invention was studied on outbred white male rats according to the guidelines [19].
  • the basic pharmaceutical composition of this invention was administered to experimental animals on an empty stomach once orally (via a tube) in a 1% starch solution. The observation time for the experimental animals was 2 weeks. During this period, survival, mortality, signs of intoxication, and reactions to stimuli were taken into account.
  • Mortal doses of the main pharmaceutical composition of this invention were calculated according to the Litchfield and Wilcoxon method [20] using a probit analysis of mortality curves.
  • the signs of acute poisoning during intragastric administration to experimental animals were characterized by the first 15 minutes of increased excitability, which was replaced by depression, adynamia, constricted pupils, refusal to eat, and piloerection.
  • the death of animals from higher doses occurred within the first hour after administration of the pharmaceutical composition. From doses below 10,000 mg per 1 kg of body weight, the death of experimental animals occurred in the lateral position during the first day of the experiment. Already on the third day of the experiment, the surviving rats did not differ from the control group of animals.
  • the data obtained indicate that the main pharmaceutical composition according to this invention, when administered orally, belongs to the class of low toxic substances.
  • Mid-lethal the dose (LD 5O ) of the main pharmaceutical composition of this invention when administered orally to male rats is 14,900 mg per kg body weight (9100 ⁇ 20700).
  • the average lethal dose (LDso) of the metformin prototype drug in rats when administered orally is 1000 mg per 1 kg of body weight [21].
  • the advantages of the main pharmaceutical composition of this invention over the prototype metformin preparation are evident when comparing the breadth of their therapeutic indices (LD 5 o / ED 5O ), which is 30 times higher than the metformin for the pharmaceutical composition (596 for the pharmaceutical composition, and for metformin 20) (Table 6).
  • the claimed method of treatment of metabolic syndrome X when used, can significantly (14 times) reduce the toxicity and dose (2 times) of the active substance, which cause an increase in the breadth of the therapeutic index (30 times) in comparison with the prototype, which confirmed by the above studies.
  • metabolic syndrome X such as insulin resistance, impaired glucose tolerance, hypertriglyceridemia, low cholesterol of high density lipoproteins, high cholesterol of low density lipoproteins and cardiovascular complications with a decrease in the number of side effects and their manifestations, which is significantly reduces the cost of treating patients.
  • Kahn SE Relativist support of ipsulipresistapse ap Betacell dusfuptiop tothe rathusioligu of Tour 2 diets // Diabetes. - 2003. - VoL 46, Xsl. - R. 3-20.
  • An aptidiabetis thiazolidiopediope is a high affinity ligapd for a parcho rpoliters reactivator (PPAR) / J.M. Lehmapp, L.B. Moore, T.A. Smith-Oliver et al. // J. Biol. Chem. - 1995. - VoI. 270. - P. 12953-12956.
  • PPAR parcho rpoliters reactivator

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА X
Область техники
Изобретение относится к медицине, а конкретно к способу лечения метаболического синдрома X, включающего применение лекарственных средств.
Предпосылки создания изобретения
Метаболический синдром X - это комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и липидного обмена, а также механизмов регуляции артериального давления и функции эндотелия, обусловленный снижением чувствительности ткани к инсулину - инсулино- резистентностью [1].
По мнению ведущих исследователей мира, именно метаболический синдром X является основой для развития атеросклероза, ишемической и гипертонической болезни, сахарного диабета и ожирения.
В соответствии с эпидемиологическими исследованиями, проведенными в Европе (Воtпiа studу), заболевание 10 % населения с нормальной глюкозной толерантностью, 40 % с интолерантностью к глюкозе и 70 % больных сахарным диабетом (СД) 2 типа тесно связано с метаболическим синдромом X (синдромом инсулинорезистентности) [2]. Основными из 12-ти составляющих патогенетических факторов метаболического синдрома X являются: инсулинорезистентность (снижение инсулинзависимой утилизации глюкозы тканями); гиперинсулинемия (компенсаторный механизм); нарушение толерантности к глюкозе, позже — нарушение углеводного обмена (гипергликемия натощак >5,5 ммоль/л); гипертриглицеридемия (>2,2 ммоль/л); низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) (XC <1 ммоль/л); ишемическая болезнь сердца; гипертензия и др. Для диагностики метаболического синдрома X достаточно 2-3 его основных проявлений.
Своевременная коррекция звеньев метаболического синдрома X дает возможность профилактики указанных его проявлений. По этой причине поиск средств, способных влиять на основные патогенетические звенья метаболического синдрома X, является наиболее актуальной проблемой современной медицины.
Многочисленные исследования в этой области установили наличие тесной связи между резистентностью к инсулину и дефицитом секреции гормона, в соответствие с которой оба дефекта усиливают друг друга, особенно в случае выраженной гипергликемии [3]. В связи с изложенным, успешная терапия, направленная на снижение гипергликемии до достижения эугликемии (нормогликемии), будет одновременно воздействовать на два вышеуказанных метаболических дефекта. Кроме того, основной целью терапии метаболических проявлений является не только коррекция симптомов дисгликемии путем снижения концентрации глюкозы в крови до нормы (5-6 ммоль/л натощак), а и коррекция симптомов дислипидемий, являющихся основным фактором развития микро- и макрососудистых осложнений. Реализация этих задач на практике оказывается достаточно сложной проблемой, которая в настоящее время решается с помощью гипокалорийной диеты, перораль- ных антидиабетических препаратов и инсулина. В месте с тем известная медикаметозная терапия не во всех случаях способна позитивно одновременно воздействовать на все патогенетические звенья метаболического синдрома X с получением надежных результатов. Проведенными исследованиями по патентной и научно-медицинской литературе выявлен ряд способов лечения метаболического синдрома X и его проявлений.
Известен способ лечения метаболического синдрома X, при котором применяют препараты производные тиазолидиндиона (троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), которые позитивно влияют на липидный и углеводный обмен [4], и сходные по фармакологическому действию к настоящему изобретению.
Недостатком указанного известного способа являются такие побочные эффекты применяемых тиазолидиндионов как гепатотоксичность, отёки, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, анемия, дозозависимый прирост массы тела и др., что ограничивает их клиническое применение [5].
Наиболее близким по фармакологическому действию из ближайших аналогов к предлагаемому изобретению является известный способ лечения метаболического синдрома X, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в виде приемлемой для введения лекарственной формы, содержащей активное вещество - из группы бигуанидов - метформин, в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранный в качестве прототипа [6]. Метформина гидрохлорид (Gluсорhаgе), как наиболее активный из препаратов класса бигуанидов, в терапии метаболического синдрома X имеет наибольшее применение. При лечении субъекту вводят препарат в суточной дозе от l,5г до 2-х г. Метформин улучшает чувствительность тканей печени и периферических тканей к инсулину, снижая при этом вес тела, однако не в полной мере обеспечивает снижение инсулинорезистентности.
Вместе с тем, позитивное влияние метформина на проявления метаболического синдрома X сопровождается повышенным риском лактоцидоза, побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, что также ограничивает его клиническое применение, особенно у лиц преклонного возраста с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. Указанные недостатки известного способа в целом приводят к недостаточной широте терапевтического индекса при относительно высокой токсичности и значительной дозе активного вещества - метформина. Это приводит к снижению эффективности лечения с увеличением побочных эффектов медикаментозной терапии, а следовательно повышению затрат на лечение больных. Все это существенно ограничивает возможность использования метформина у больных с метаболическим синдромом X.
Краткое изложение сущности изобретения В основу изобретения поставлена задача усовершенствования способа лечения метаболического синдрома X, в котором за счет использования фармацевтической композиции с иным основным активным веществом, обеспечивается значительное уменьшение токсичности и дозы активного вещества, которые обусловливают увеличение широты терапевтического индекса, при достижении сопоставимого с прототипом по выраженности фармакологического действия, что позволит повысить эффективность лечения с уменьшением побочных эффектов медикаментозной терапии, а следовательно сократить затраты на лечение больных.
В результате использования заявляемого изобретения обеспечивается получение технического результата, заключающегося в значительном уменьшении токсичности и дозы активного вещества, которые обусловливают увеличение широты терапевтического индекса, при обеспечении достижения сопоставимого с прототипом по выраженности фармакологического действия.
Поставленная задача достигается тем, что в способе лечения метаболического синдрома X у млекопитающих субъектов, предусматривающего введение субъекту терапевтически эффективного количества не менее одной фармацевтической композиции в виде приемлемой для введения лекарственной формы, содержащей активное вещество в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, согласно изобретению, нуждающемуся субъекту в зависимости от состояния, веса и возраста, вводят, предпочтительно перорально, основную фармацевтическую композицию в индивидуальных лекарственных формах, в качестве основного активного вещества основной фармацевтической композиции используют (±)-циc-3-(2'- бензимидазолил)- 1,2,2- триметилциклопентанкарбоновую кислоту или её оптически активные изомеры формулы
Figure imgf000006_0001
или её/их физиологически приемлемые соли, которую выбирают в суточной дозе от 25 мг до 750 мг, или вводят указанную основную фармацевтическую композицию в раздельных лекарственных формах в суточной дозе от 200 мг до 750 мг, в сочетании с по меньшей мере одним дополнительным антидиабетическим лекарственным средством, содержащим не менее одно активное вещество, преимущественно метформин, от одного до трех раз в сутки, при этом дополнительное анти- диабетическое лекарственное средство, содержащее метформин в комбинации с любым иным антидиабетическим активным веществом в одной общей индивидуальной лекарственной форме, используют в виде комбинированного препарата, вместе с тем дозы антидиабетических лекарственных средств вводят в количествах от 60% и ниже от их начальной суточной дозы. Кроме того:
- в качестве оптически активных изомеров основного активного вещества основной фармацевтической композиции используют (+)-циc-3-
(2'-бeнзимидaзoлил)-l,2,2- триметйлциклопентанкарбоновую кислоту или её физиологически приемлемые соли;
- в качестве оптически активных изомеров основного активного вещества основной фармацевтической композиции используют (-)-циc-З- (2'-бeнзимидaзoлил)-l,2,2-тpимeтилциклoпeнтaнкapбoнoвyю кислоту или её физиологически приемлемые соли;
- в качестве физиологически приемлемых солей основного активного вещества основной фармацевтической композиции используют соли, полученные путем взаимодействия кислот или оснований органической или неорганической природы с основным активным веществом формулы 1;
- дополнительное иное антидиабетическое лекарственное средство выбирают из группы, включающей метформин, сульфонилмочевину, метиглинид, ингибитор глюкозидазы, глюкагоноподобный пептид 1 (GLP- 1), инсулин, сенситайзер инсулина, преимущественно глитазон, ингибитор дипептилпептидазы IV (DPP IV), преимущественно ситаглиптин;
- дополнительное любое иное антидиабетическое активное вещество, содержащееся в комбинированном препарате с метформином, выбирают из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, преимущественно акарбоза, метиглинид, преимущественно репаглинид, сульфонилмочевину, преиму- щественно глибурид, тиазолидиндион, преимущественно розиглитазон, ингибитор DPP IV, преимущественно ситаглиптин;
- млекопитающим субъектом является человек; - для введения основной фармацевтической композиции перорально используют лекарственную форму в виде таблеток с покрытием или без покрытия, шипучих таблеток, желатиновых капсул, микрокапсул, суспензий и растворов, а также иных лекарственных форм с пролонгированным высвобождением; - для введения основной фармацевтической композиции ректально ее используют в виде суппозиториев;
- терапевтически эффективные количества основного активного вещества основной фармацевтической композиции в индивидуальных лекарственных формах для введения человеку выбирают, предпочтительно в дозе от 125 мг до 250 мг;
- основную фармацевтическую композицию в индивидуальных лекарственных формах вводят человеку в суточной дозе, предпочтительно от 500 мг до 750 мг, а после достижения эугликемии - в суточной дозе, предпочтительно от 200 мг до 400 мг, от одного до трех раз в сутки; - основную фармацевтическую композицию вводят человеку раздельно в сочетании с дополнительным антидиабетическим лекарственным средством в виде индивидуальных пероральных лекарственных форм или в виде инъекций;
- основную фармацевтическую композицию при ее введении в сочетании с дополнительным антидиабетическим лекарственным средством, вводят человеку в суточной дозе, предпочтительно от 375 мг до 750 мг, от одного до трех раз в сутки;
- при введение нуждающемуся субъекту указанных в п.l формулы изобретения фармацевтических композиций как в виде монотерапии, так и при комбинированной терапии несколькими антидиабетическими средствами, их используют для лечения таких проявлений метаболического синдрома X, как инсулинорезистентность, нарушенные толерантность к глюкозе, гипертриглицеридемия, сниженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности и кардио-васкулярные осложнения.
Использование при лечении метаболического синдрома X в качестве основного активного вещества основной фармацевтической композиции (±)-циc-3-(2'-бeнзимидaзoлил) - 1,2,2-тpимeтилциклoпeнтaнкapбoнoвoй кислоты или её оптически активных изомеров формулы 1, или её/их физиологически приемлемых солей, позволяет по сравнению с прототипом значительно (в 14 раз) уменьшить токсичность и дозу (в 2 раза) активного вещества, которые обусловливают увеличение широты терапевтического индекса (в 30 раз), что подтверждено проведенными экспериментальными исследованиями.
Механизм специфического действия основной фармацевтической композиции реализуется за счет торможения проявлений метаболического синдрома X, а именно, снижения инсулинорезистентности посредством улучшения утилизации глюкозы периферическими тканями, уменьшения продукции глюкозы печенью, улучшения толерантности к глюкозе, а также снижения кардио-васкулярных рисков посредством снижения гипертриглицеридемии, повышенного уровня свободных жирных кислот и атерогенной фракции липопротеинов низкой плотности. Подробное описание изобретения
Предлагаемый способ лечения метаболического синдрома X осуществляют в зависимости от состояния, веса и возраста нуждающегося млекопитающего субъекта, включая человека, обезьян, собак и т.д., применением предложенной в п.l формулы изобретения основной фармацевтической композиции, используемой как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии - основной фармацевтической композиции в сочетании с одним или несколькими антидиабетическими лекарственными средствами, выпускаемыми промышленностью. Согласно данному изобретению, предлагаемый способ лечения метаболического синдрома X с одним или несколькими его проявлениями у млекопитающих субъектов предусматривает применение основной фармацевтической композиции в индивидуальных лекарственных формах, в качестве основного активного вещества которой, используют (±)-циc-З- (2'-бeнзимидaзoлил)-l,2,2-тpимeтилциклoпeнтaнкapбoнoвyю кислоту или её оптически активные изомеры формулы
Figure imgf000010_0001
, или её/их физиологически приемлемые соли, которую выбирают в суточной дозе от 25 мг до 750 мг. Терапевтически эффективные количества основного активного вещества для введения человеку, содержащейся в индивидуальной лекарственной форме, выбирают, предпочтительно в дозе от 125 мг до 250 мг.
При лечении метаболического синдрома X с использованием основной фармацевтической композиции в индивидуальных лекарственных формах человеку вводят ее, предпочтительно перорально, в суточной дозе, предпочтительно от 500 мг до 750 мг, а после достижения эугликемии - в суточной дозе, предпочтительно от 200 мг до 400 мг, от одного до трех раз в сутки.
В зависимости от состояния субъекта, а также от числа проявлений метаболического синдрома X, при лечении используют комбинированную терапию, при которой вводят указанную основную фармацевтическую композицию, предпочтительно перорально, в суточной дозе от 200 мг до 750 мг в раздельных лекарственных формах в сочетании с по меньшей мере одним дополнительным антидиабетическим лекарственным средством, содержащим не менее одно активное вещество, преимущественно метформин, от одного до трех раз в сутки, при этом дополнительное антидиабетическое лекарственное средство, содержащее метформин в комбинации с любым иным антидиабетическим активным веществом в одной общей индивидуальной лекарственной форме, используют в виде комбинированного препарата. Вместе с тем, дозы антидиабетических лекарственных средств вводят в более низких количествах в зависимости от состояния, веса и возраста нуждающегося субъекта.
Соединение формулы I или её оптически активные изомеры как основания могут быть преобразованы в соль известным путём присоединения кислоты неорганической или органической природы реакцией эквивалентных количеств соединения формулы I или её оптически активных изомеров в известном инертном растворителе. Подходящими кислотами неорганической или органической природы для этой реакции являются те, которые образуют с соединением формулы I или её оптически активными изомерами физиологически приемлемые соли. Таким образом, можно использовать минеральные кислоты, например галогенводородные кислоты, или органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одноосновные или полиосновные карбоновые кислоты и другие.
Соединение формулы I или её оптически активные изомеры как кислоты могут быть также преобразованы в соль известным путём присоединения неорганического или органического основания реакцией эквивалентных количеств соединения формулы I или её оптически И активных изомеров в известном инертном растворителе. Подходящими основаниями неорганической или органической природы для этой реакции являются те, которые образуют с соединением формулы I или её оптически активными изомерами физиологически приемлемые соли. Таким образом, можно использовать натрия гидроксид, калия гидроксид, производные бигуанида, диметиламин, триэтаноламин, морфолин и другие.
Фармацевтическую композицию по данному изобретению предпочтительно вводят перорально, хотя не исключается применение других методов введения, например, таких как ректальное введение.
Для перорального введения фармацевтическая композиция по данному изобретению в индивидуальной лекарственной форме может быть представлена в виде желатиновых капсул, шипучих таблеток, таблеток с покрытием или без покрытия, микрокапсул либо форм с пролонгированным высвобождением. В составе фармацевтической композиции для перорального применения используются известные фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как наполнители, связующие, скользящие, разрыхляющие и другие вещества, в количестве примерно от 1 до 80 вес. %. Количественный и качественный состав указанных эксципиентов определяется экспериментальным путем, а производство лекарственных форм осуществляется по известной специалистам в данной области технологии.
Лечение метаболического синдрома X с использованием основной фармацевтической композиции в сочетании с дополнительным иным антидиабетическим лекарственным средством в раздельных лекарственных формах предусматривает выбор лекарственного средства из группы, включающей метформин, сульфонилмочевину, метиглинид, ингибитор глюкозидазы, глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-I), инсулин, сенситайзер инсулина, преимущественно глитазон, ингибитор дипептилпептидазы IV (DPP IV), преимущественно ситаглиптин. А допол- нительное любое иное антидиабетическое активное вещество, содержащееся в комбинированном препарате с метформином, выбирают из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, преимущественно акарбоза, метиглинид, преимущественно репаглинид, сульфонилмочевину, преимущественно глибурид, тиазолидиндион, преимущественно розиглитазон, ингибитор DPP IV, преимущественно ситаглиптин. При этом, основную фармацевтическую композицию вводят человеку раздельно в сочетании с дополнительным антидиабетическим лекарственным средством в виде индивидуальных пероральных лекарственных форм или в виде инъекций в суточной дозе, предпочтительно от 375 мг до 750 мг, от одного до трех раз в сутки.
Дозы дополнительных антидиабетических лекарственных средств указанных выше, которые применяются в сочетании с основной фармацевтической композицией по данному изобретению, предпочтительно вводить в более низких дозах, предпочтительно в количествах от 60% и ниже от их начальной суточной дозы, как предписано в общепринятой медицинской практике для лечения метаболического синдрома X и связанных с ним осложнений. Применение основной фармацевтической композиции в сочетании с дополнительным антидиабетическим лекарственным средством, используемых в индивидуальных лекарственных формах, повышает эффективность коррекции проявлений метаболического синдрома X и связанного с ним нарушенного углеводного обмена, в сравнении с тем результатом, который получался бы в результате лечения каждым из этих лекарственных средств по отдельности.
Вводимую дозу основной фармацевтической композиции, а также дополнительных антидиабетических лекарственных средств, вводимых в сочетании с ней в индивидуальных лекарственных формах, тщательно подбирают в соответствии с возрастом, весом и состоянием нуждающегося субъекта, а также в соответствии со способом применения (монотерапий или комбинированной терапии), лекарственной формы, схемой приема и ожидаемым результатом. Дополнительное антидиабетическое лекарственное средство метформин, относится к метформину или к его физиологически приемлемой соли, такой как гидрохлорид, метформина фумарат (2:1) и метформина сукцинат (2:1); гидробромид, п-хлорфеноксиацетат или эмбонат и другие известные соли метформина моно- и двухосновных карбоновых кислот, все эти соли в целом называются метформин. Предпочтительно, чтобы метформин, применяемый в сочетании с фармацевтическими композициями по данному изобретению, представлял собой солянокислую соль метформина, а именно метформин гидрохлорид, выпускаемый промышленностью под названием Gluсорhаgе T. Дополнительное антидиабетическое лекарственное средство может представлять собой также ингибитор глюкозидазы, такой как акарбоза, ваглибоза, миглитол, которые можно принимать в виде раздельной пероральной лекарственной формы или в виде одной общей с метформином лекарственной форме. Дополнительное антидиабетическое лекарственное средство может представлять собой меглитинид, например репаглинид (Рrоdiп T, Nоvо Nоrdisk) или натеглинид (Stаrliх T, Nоvаrtis), которые можно применять в виде раздельной пероральной лекарственной формы или в виде одной общей с метформином лекарственной форме. Дополнительное антидиабетическое лекарственное средство сульфонилмочевина относится к таким препаратам, например, как глибурид, глимепирид и др. производные сульфонилмочевины, которые можно применять в виде раздельной пероральной лекарственной формы или в виде одной общей с метформином или розиглитазоном, пиоглитазоном и репаглинидом лекарственной форме. Дополнительное антидиабетическое лекарственное средство тиазолидиндион относится к розиглитазону, пиоглитазону или троглитазону, которые можно применять в виде раздельной пероральной лекарственной формы или в виде одной общей с метформином или глибуридом лекарственной форме.
Дополнительное антидиабетическое лекарственное средство также может представлять собой инсулин или глюкагоноподобный пептид 1
(GLP-I), такой как GLP-I (1-36) амид, GLP-I (7-36) амид, GLР-i (7-37), которые можно вводить с помощью инъекции или трансдермальным, или трансбуккальным методом.
Дополнительное антидиабетическое лекарственное средство - GLP- пептиды также можно вводить в сочетании с основной фармацевтической композицией по данному изобретению в виде раздельных пероральных защечных препаратов или назально.
Дополнительное антидиабетическое лекарственное средство может также представлять собой ингибиторы DPP-IV, такие, например, как ситаглиптин и др., которые можно применять в виде раздельной или в виде одной общей с метформином лекарственной форме. Промышленная применимость
Ниже на примерах представлены преимущества предлагаемого способа лечения метаболического синдрома X по данному изобретению, доказательства его осуществления и получения технического результата.
Влияние фармацевтической композиции на показатели глюкозного гомеостаза у крыс с метаболическим синдромом X, (X±Sx)(n=5), представлено в Таблице 1. Влияние фармацевтической композиции на активность ферментов печени у крыс с метаболическим синдромом X, (X±SX),
(n=5), представлено в Таблице 2. Влияние фармацевтической композиции на показатели липидного обмена у крыс с метаболическим синдромом X, (X±SX), (n=5), представлено в Таблице 3. Показатели липидного обмена в сыворотке крови кролей с метаболическим синдромом X5 (X±SX)5 (n=5), представлены в Таблице 4. Показатели липидного обмена в сыворотке крови кролей с метаболическим синдромом X5 (XiSx), (n=5), представлены в Таблице 5. Параметры острой токсичности основной фармацевтической композиции при однократном пероральном введении крысам представлены в Таблице 6.
Пример 1. Исследование влияния основной фармацевтической композиции на показатели глюкозного гомеостаза у крыс с метаболическим синдромом X при их лечении. Исследование проведено на 20 половозрелых крысах самцах линии Вистар. Модель метаболического синдрома X индуцировали хроническим введением фруктозы (200 мг/л с питьевой водой в течение 6 недель) [7]. Принято считать, что высокая концентрация фруктозы может нарушать ранние этапы трансдукции инсулинового сигнала, а именно процессы фосфорилирования инсулинового рецептора и инсулин-рецепторного субстрата (IRS-I) [8]. Основную фармацевтическую композицию в виде (±)-фopмы, ее солянокислой соли и (-)-фopмы соединения формулы 1, в раздельных лекарственных формах вводили животным перорально с помощью зонда в дозе 25 мг на 1 кг массы тела животного в виде водной суспензии с Tвинoм-80 или водного раствора, комбинированный препарат метформина с глибуридом (Глибомет) вводили в дозе 50 мг на 1 кг массы тела животного также перорально в указанных условиях в раздельной лекарственной форме, а препарат-прототип метформин (Gluсорhаgе) - в дозе 50 мг на 1 кг массы тела животного вводили также перорально в указанных условиях на протяжении 4 недель, начиная с 3 недели эксперимента, как в индивидуальной лекарственной форме, так и в сочетании с (±)-фopмoй соединения формулы 1 в раздельных лекарственных формах. Контрольной группе животных в соответствии с аналогичной схемой вводили плацебо -3-5% тонко дисперстную водную эмульсию Tвинa-80. Состояние глюкозного гомеостаза подопытных животных оценивали по таким показателям: гликемии, инсулинемии и внутрибрюшинного теста толерантности к глюкозе (ВБТТГ) (Зг на 1 кг массы тела животного). Площадь под гликемическими кривыми (AUC - аrеа шidеr сurvе) при проведении ВБТТГ рассчитывали с помощью компьютерной программы «Mathlab». Базальную инсулинемию определяли радиоиммунологическим методом «двoйныx aнтитeл» с помощью наборов «pиo-ИHC-ПГ-125I» (Беларусь). Коэффициент чувствительности к инсулину рассчитывали с помощью короткого инсулинового теста [9]. Статистический анализ полученных результатов проводили методами вариационной статистики с помощью стандартных пакетов программ Ехеl (версия 7), Вiоstаt и Stаtistiса (Stаt. Sоft. Iпс, USA). Сравнение двух групп с нормальным разделением осуществляли с применением параметрического классического t-критерия Стьюдента для независимых выборок и модифицированного t-критерия Стьюдента с разделительными оценками дисперсий. Расхождение результатов считали статистически достоверными при p<0,05. Содержание и использование лабораторных животных соответствовало «Oбщeэтичecким принципам экспериментов на живoтныx». В результате проведенного исследования установлено, что 6-ти недельное введение экспериментальным животным фруктозы в указанной выше дозе приводит к развитию у них инсулинорезистентности. Об этом свидетельствует установленный коэффициент чувствительности тканей к инсулину у экспериментальных животных, которым вводили фруктозу и плацебо. Данный коэффициент в этой группе животных был снижен практически в три раза в сравнении с аналогичным коэффициентом группы животных интактного контроля (табл.l). Подтверждением достижения индукции метаболического синдрома X является гиперинсулинемия, а также увеличение AUC при проведении теста толерантности к углеводам в группе животных, которым вводили фруктозу и плацебо (табл.l). Кроме того, развитие инсулино- резистентности у животных экспериментальной группы, которым вводили фруктозу и плацебо, подтверждено трехкратным увеличением активности ключевого фермента глюконеогенеза - глюкoзo-6-фocфaтaзы в гомогенатах печени крыс (тaбл.2).
Установлено, что введение животным с индуцированным фруктозой метаболическим синдромом X основной фармацевтической композиции по данному изобретению в дозе 25 мг/кг массы тела, в том числе как в сочетании с метформином, так и комбинированным препаратом, содержащим метформин и глибурид, используемых в раздельных лекарственных формах, приводит к увеличению коэффициента чувствительности тканей к инсулину в данных группах животных более, чем в 2 раза, в сравнении с группой животных, которым вводили фруктозу и плацебо (табл.l). Позитивное влияние основной фармацевтической композиции по данному изобретению на снижение инсулино- резистентности подтверждено также снижением показателя гиперинсулинемии, улучшением толерантности к глюкозе (снижение AUC при проведении ВБТТГ) (табл.l) и снижением активности глюкозо-б- фосфатазы (снижение продукции глюкозы печенью) (тaбл.2) в группе животных, которым вводили основную фармацевтическую композицию в дозе 25 мг на 1 кг массы тела в том числе как в сочетании с метформином, так и с комбинированным препаратом, содержащим метформин и глибурид, в раздельных лекарственных формах в сравнении с группой животных, которым вводили фруктозу и плацебо (табл.l). Сопоставимый по выраженности указанный выше фармакологический эффект характерен и для препарата-прототипа метформина. Кроме того, введение животным с индуцированным фруктозой метаболическим синдромом X основной фармацевтической композиции по данному изобретению в дозе 25 мг на 1 кг массы тела не приводит к изменению физиологического показателя базальной гликемии. Преимуществом лечения метаболического синдрома X с использованием основной фармацевтической композиции по данному изобретению перед метформином является более низкая - в 2 раза доза основной фармацевтической композиции, которая обеспечивает достижение терапевтического эффекта (25 мг/кг — для основной фармацевтической композиции и 50 мг/кг - для метформина). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об эффективности лечения метаболического синдрома X с ипользованием основной фармацевтической композиции по данному изобретению в том числе и в сочетании с метформином или комбинированным препаратом, содержащим метформин и любое иное антидиабетическое активное вещество, используемых в раздельных лекарственных формах для лечения метаболического синдрома X у млекопитающих субъектов, а именно снижения инсулинорезистентности посредством улучшения утилизации глюкозы периферическими тканями, уменьшения продукции глюкозы печенью и улучшения толерантности к глюкозе, не изменяя при этом показатель нормогликемии.
Пример 2. Исследование влияния основной фармацевтической композиции на показатели липидного обмена у крыс с метаболическим синдромом X при их лечении. Исследование проведено на 20 половозрелых крысах самцах линии Вистар. Модель метаболического синдрома X индуцировали хроническим введением фруктозы (200 мг/л с питьевой водой в течение 6 недель) [7]. Основную фармацевтическую композицию по данному изобретению в указанном Примере 1 виде и метформин как в индивидуальной лекарственной форме, так и в виде комбинированного препарата с глибуридом в раздельных лекарственных формах вводили животным в условиях и дозах, описанных выше (Пример 1). Развитие у экспериментальных животных метаболического синдрома X и нарушение липидного обмена, обусловленных введением фруктозы, оценивали по показателям неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и триглицеридов. Концентрацию НЭЖК в сыворотке крови определяли фотоколориметрически [10], а уровень триглицеридов - спектрофотометрически [11]. Известно, что повышенный уровень НЭЖК угнетает утилизацию глюкозы периферическими тканями, способствует развитию инсулиновой резистентности, стимулирует глюконеогенез в печени, снижает чувствительность печени к инсулину [12] и является основным стимулом продукции атерогенных липопротеинов низкой плотности [13], что в конечном итоге обусловливает развитие сердечнососудистых патологий. В результате проведенных исследований установлено, что хроническое введение фруктозы приводит к повышению уровня НЭЖК более чем в 6 раз и уровня триглицеридов в экспериментальной группе животных, которым вводили фруктозу и плацебо, относительно к аналогичным показателям контрольной группы животных (табл.З). Это является подтверждением достижения индукции метаболического синдрома X с дислипидемией у экспериментальных групп животных, которым вводили фруктозу. Введение животным с индуцированным фруктозой метаболическим синдромом X основной фармацевтической композиции по данному изобретению в том числе и в сочетании с метформином или комбинированным препаратом, содержащим метформин и глибурид, в раздельных лекарственных формах в дозе 25 мг на 1 кг массы тела приводит к достоверному снижению показателей НЭЖК и триглицеридов в данной группе животных. Аналогичный по степени выраженности терапевтический эффект наблюдался и в группе животных с метаболическим синдромом X, которым вводили метформин, но в дозе 50 мг на кг массы тела (табл.З). Преимуществом лечения метаболического синдрома X с использованием основной фармацевтической композиции по данному изобретению перед метформином является более низкая - в 2 раза доза фармацевтической композиции, которая обеспечивает достижение максимального терапевтического эффекта (25 мг на 1 кг массы тела - для основной фармацевтической композиции и 50 мг на 1 кг массы тела - для метформина). Полученные результаты свидетельствуют об эффективности лечения метаболического синдрома X с использованием основной фармацевтической композиции по данному изобретению у млекопитающих субъектов в том числе и в сочетании с метформином или комбинированным препаратом, содержащим метформин или любое иное антидиабетическое активное вещество, в раздельных лекарственных формах для снижения кардио-васкулярных рисков посредством ослабления таких факторов метаболического синдрома X как гипертриглицеридемия и повышенный уровень свободных жирных кислот.
Пример 3. Исследование влияния основной фармацевтической композиции на показатели липидного обмена у кролей с метаболическим синдромом X при их лечении. Исследование проведено на 20 половозрелых кролях самцах породы «Шиншиллa» с метаболическим синдромом X с дисгликемией, который индуцировали внутрибрюшинным введением дитизона экспериментальным животным в дозе 35 мг на 1 кг массы тела [14]. Основную фармацевтическую композицию в указанном выше виде (Пример 1) вводили кролям перорально ежедневно в дозе 25 мг на 1 кг массы тела на протяжении 2-х месяцев, комбинированный препарат метформина с глибуридом (Глибомет) вводили в дозе 50 мг на 1 кг массы тела животного также перорально в виде водной суспензии с Tвинoм-80 в раздельной лекарственной форме, а препарат-прототип метформин как в индивидуальной лекарственной форме, так и в сочетании с основной фармацевтической композицией в раздельных лекарственных формах вводили кролям в дозе 50 мг на 1 кг массы тела по аналогичной схеме. Состояние глюкозного гомеостаза у экспериментальных животных оценивали каждый месяц по динамике базальной гликемии, а также по показателям инсулинемии и ВВТТГ (внутривенный тест толерантности к глюкозе, 500 мг/кг массы тела) согласно методикам, указанным в Примере 1. Состояние липидного обмена у экспериментальных животных оценивали по концентрациям НЭЖК [10], триглицеридов [11] и общего холестерина [15] в сыворотке крови. Концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-JШВП) определяли ферментативным методом с помощью стандартных наборов фирмы «Boeringer-Mannheim Gтb diagnostica» (Германия). Холестерин липопротеинов низкой плотности (XC-J И IHl 1) и атерогенный индекс рассчитывали по соответствующим формулам Friеdеwаld W.Т. [16] и Герасимова Е.Н. [17]. Выбор указанной выше модели дислипидемии на фоне хронической инсулиновой недостаточности обусловлен тем, что хроническая гипергликемия на протяжении 2-х месяцев у кролей, индуцированная дитизоном, приводит к выраженным нарушениям структурно-функционального состояния почек и позволяет использовать данную модель для воссоздания диабетической дислипидемии на фоне дисгликемии [18]. Кроме того, долгосрочная инсулиновая недостаточность обусловленная введением млекопитающим субъектам дитизона, приводит к образованию атерогенных токсичных комплексов с цинком [14], что в конечном итоге приводит к развитию сердечно-сосудистых патологий. Также известно, что хроническая гипергликемия способна вызывать количественные и качественные изменения в составе липидов и липопротеинов, которые являются причиной ускоренного атеросклероза. В результате проведенных исследований установлено, что хроническое в течение 2-х месяцев введение кролям дитизона, приводит к развитию у них выраженной инсулиновой недостаточности, обусловленной нарушением углеводного обмена, а также атерогенных изменений, характерных для метаболического синдрома X. Подтверждением этому является оценка липидного профиля кролей экспериментальной группы, которым вводили дитизон и плацебо, в сравнении с контрольной группой животных (табл. 4 и 5).
Установлено, что содержание общего холестерина, триглицеридов и атерогенной фракции ХС-ЛПНП в сыворотке крови кролей, которым вводили дитизон и плацебо, были существенно выше, а содержание XC- ЛПВП - значительно ниже в сравнении с указанными показателями контрольной группы животных, что способствовало увеличению атерогенного индекса в 3 раза в группе животных с метаболическим синдромом X (тaбл.4). В условиях инсулиновой недостаточности также отмечается ослабленное угнетение активности гормон-чувствительной липазы, которая в свою очередь приводит к повышению гидролиза триглицеридов в жировой ткани и накоплению НЭЖК в печени.
Увеличение содержания НЭЖК является основным стимулом для продукции атерогенных липопротеинов низкой плотности [13]. В результате проведенных исследований установлено, что у экспериментальных кролей, которым вводили дитизон и плацебо, концентрация НЭЖК повышена в 6 раз в сравнении с контрольной группой животных (тaбл.4), что также свидетельствует о достижении нарушения липидного обмена у млекопитающих субъектов при введении дитизона. Позитивное влияние основной фармацевтической композиции по данному изобретению на липидный обмен кролей с метаболическим синдромом X, в том числе и в сочетании с метформином или комбинированным препаратом, содержащим метформин и глибурид, введенное животным в дозе 25 мг на 1 кг массы тела в раздельных лекарственных формах в течение 2-х месяцев, подтверждено значительным снижением показателей уровня триглицеридов, НЭЖК и общего холестерина в сыворотке крови экспериментальной группы животных, которым вводили дитизон и основную фармацевтическую композицию в указанных выше дозах, в сравнении с группой животных, которым вводили дитизон и плацебо (тaбл.4). Выраженность антиатерогенных свойств основной фармацевтической композиции по данному изобретению сопоставима с выраженностью указанных свойств препарата-прототипа - метформина. Вместе с тем, преимуществом основной фармацевтической композиции по данному изобретению перед метформином является доза основной фармацевтической композиции, которая способствует достижения максимального терапевтического эффекта и, которая в 2 раза ниже дозы метформина (25 мг на 1 кг массы тела для новой фармацевтической композиции и 50 мг на 1 кг массы тела для метформина). Подтверждением антиатерогенных свойств основной фармацевтической композиции по данному изобретению, которую вводили кролям с нарушенным липидным обменом в дозе 25 мг на 1 кг массы тела, является также существенное снижение показателя XC-J И Шi I и повышение антиатерогенной фракции ХС-ЛПВП в сыворотке крови кролей данной группы, в сравнении в аналогичными показателями групп экспериментальных животных, которым вводили дитизон и плацебо или дитизон и метформин (тaбл.4). Повышение антиатерогенной фракции ХС-ЛПВП в сыворотке крови кролей, которым вводили основную фармацевтическую композицию по данному изобретению в дозе 25 мг на 1 кг массы тела в течение 2-х месяцев, позволило значительно снизить атерогенный индекс в данной группе животных в сравнении с атерогенным индексом в группах животных, которым вводили дитизон и плацебо или дитизон и метформин в указанных выше дозах (тaбл.4). Полученные результаты свидетельствуют об эффективности лечения метаболического синдрома X с использованием основной фармацевтической композиции по данному изобретению у млекопитающих субъектов в том числе и в сочетании с метформином или комбинированным препаратом, содержащим метформин или любое иное антидиабетическое активное вещество, в раздельных лекарственных формах для снижения кардиоваскулярных рисков, обусловленных метабо- лическим синдромом X, посредством снижения гипертриглицеридемии, повышенных уровней свободных жирных кислот и атерогенной фракции холестерина липопротеинов низкой плотности, а также повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности.
Пример 4. Исследование острой токсичности основной фармацевтической композиции. Острую токсичность основной фармацевтической композиции по данному изобретению изучали на беспородных белых крысах-самцах согласно методическим рекомендациям [19]. Основную фармацевтическую композицию по данному изобретению вводили экспериментальным животным натощак однократно перорально (принудительно через зонд) в 1 % крахмальном растворе. Время наблюдения за экспериментальными животными составляло 2 недели. На протяжении этого периода учитывались выживаемость, летальность, наличие признаков интоксикации и реакции на раздражители. Среднесмертельные дозы основной фармацевтической композиции по данному изобретению рассчитывали по методу Литчфилда и Уилкоксона [20], используя пробит-анализ кривых летальности.
Признаки острого отравления при внутрижелудочном введении экспериментальным животным характеризовались первые 15 минут повышенной возбудимостью, которая сменялась угнетением, адинамией, сужением зрачков, отказом от пищи, пилоэрекцией. Гибель животных от более высоких доз наступала в течение первого часа после введения фармацевтической композиции. От доз ниже 10 000 мг на 1 кг массы тела смерть экспериментальных животных наступала в течение первых суток опыта в боковом положении. Выжившие крысы уже на третьи сутки эксперимента ничем не отличались от контрольной группы животных. Полученные данные свидетельствуют о том, что основная фармацевтическая композиция по данному изобретению при пероральном введении относится к классу малотоксичных веществ. Среднесмертельная доза (LD5O) основной фармацевтической композиции по данному изобретению при пероральном введении крысам-самцам составляет 14 900 мг на кг массы тела (9100 ± 20700). Среднесмертельная доза (LDsо) препарата-прототипа метформина у крыс при пероральном введении составляет 1000 мг на 1 кг массы тела [21]. Преимущества основной фармацевтической композиции по данному изобретению перед препаратом-прототипом метформином очевидны при сравнении широты их терапевтических индексов (LD5o/ED5O), которая для фармацевтической композиции по данному изобретению превышает аналогичный показатель для метформина в 30 раз (для фармацевтической композиции составляет 596, а для метформина 20) (тaбл.6).
Таким образом, заявленный способ лечения метаболического синдрома X, при его использовании, позволяет значительно (в 14 раз) уменьшить токсичность и дозу (в 2 раза) активного вещества, которые обусловливают увеличение широты терапевтического индекса (в 30 раз) в сравнении с прототипом, что подтверждено вышеприведенными исследованиями.
Это позволит повысить эффективность лечения проявлений метаболического синдрома X, таких как инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе, гипертриглицеридемия, сниженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности и кардио- васкулярные осложнения со снижением количества побочных эффектов и их проявлений, что значительно сокращает затраты на лечение больных.
Источники информации.
1. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X // Кардиология. - 1998. - Nsб. - С. 71-81. 2. Zimmеt Р., Shаw J., Аlbеrti К.G. Рrеvепtiпg Туре 2 diаbеtеs апd thе dуsmеtаbоliс sупdrоmе iп thе rеаl wоrld: а rеаlistiс viеw // Diаbеtiс Меdiсiпе.- 2003. - VoI. 20, NsЗ. - P. 693-702. 3. Kahn S. E. Thе rеlаtivе сопtributiоп оf iпsuliп rеsistапсе апd bеtа-сеll dуsfuпсtiоп tо thе раthорhуsiоligу оf Туре 2 diаbеtеs // Diаbеtоlоgiа. — 2003. - VoL 46, Хsl. - р. 3-20.
4. An апtidiаbеtiс thiаzоlidiпеdiопе is а high аffmitу ligапd fоr реrохisоmе рrоlifеrаtоrs асtivаtеd rесерtоr (PPAR) / J.М. Lеhmапп, L.B. Мооrе, Т.А. Smith-Оlivеr еt аl. // J. Вiоl. Сhеm. - 1995. - VoI. 270. - P. 12953-12956.
5. Frеid J., Еvеritt D., Воsсiа J. Rоsiglitаzопе апd hераtiс fаilurе // Аппuаl Iпtеrпаl Меdiсiпе. - 2000. - VoI. 132. - P. 164-165.
6. Ноwlеtt H.C., Ваilеу CJ. А risk-bепеfit аssеssmепt оf mеtfоrmiп iп Туре 2 diаbеtеs mеllitus // Drug Sаfеtу. - 1999. - VoI. 20, JVsб. - P. 489-503 (прототип).
7. Lеvi В., Werman M. Lопg tеrm fruсtоsе сопsumрtiоп ассеlеrаtеs glусаtiоп апd sеvеrаl аgе-rеlаtеd vаriаblеs iп mаlе rаts // S. Nutritiоп. - 1998. - VoI. 128. - P. 1442 - 1449.
8. Веzеrrа R.M., Uепо M., Silvа М.S. еt аl. А high fruсtоsе diеt аffесts thе еаrlу stерs оf iпsuliп асtiоп iп musсlе апd livеr оf rаts // S. Nutritiоп. - 2000. -
VoL 130, JSToIO. - P. 1531 - 1535.
9. Thе shоrt iпsuliп tоlеrапсе tеst fоr dеtеrmiпаtiоп оf iпsuliп sепsitivitу: а соmраrisоп with еuglусаеmiс сlаmр / А. Аkiпmоkuп, P. Sеlbу, К. Rаmаiуа еt аl. // Diаbеt. Меd. - 1992. - VoL 9, No 5. - P. 432 - 437. 10. Dumсоmbе W.С. Thе соlоrimеtriс miсrо-dеtеrmiпаtiоп оf lопg-сhаiп fаttу асids // Вiосhеm. J. - 1963. - VoL 188, Xa 1. - P. 7 - 10.
11. Flеtсhеr MJ. Еstimаtiоп оf thе triасуlglусеrоls iп thе sегаm // CHn. Сhim. Асtа. - 1968. VoL 22. - P. 393.
12. Sаlоrапtа С, Коivistо V., Widеп E. еt аl. Сопtributiоп оf musсlе апd Нvеr tо gluсоsе-fаttу асids сусlе iп humапs // Am. J. Рhуsiоl. - 1993. - VoI. 264. - P. E599 - E605.
13. Betteridge DJ. LDL hеtеrоgепеitу: imрliсаtiопs fоr аthеrоgепiсitу iп insulin resistance and NIDDM // Diаbеtоlоgiа. - 1995. VoI. 40 (Suррl. 2). - P. S149 - S151.
14. Окаmоtо H. Rеgulаtiоп оf рrоiпsuliп sупthеsis iп рапсrеаtiс islеts апd а пеw аsресt tо iпsuliп-dерепdепt diаbеtеs // Моlес. сеll. Вiосhеm. - 1981. — VoI. 3. - P. 43 - 61.
15. Колб B.Г., Камышников В.С. Клиническая биохимия. - Минск: Беларусь, 1982. - 432 с.
16. Friеdеwаld W.T., Lеvу R.I., Frеdriсksоп D. S. Еstimаtiоп оf thе сопсепtrаtiоп оf lоw-dепsitу liрорrоtеiп сhоlеstеrоl iп рlаsmа, withоut usе оf thе рrераrаtivе ultrасепtrifugе // Сliп. Сhеm. - 1972. - VoI. 18, Ni. 6. - P. 499 - 502. 17. Герасимова Е.Н. Дислипопротеидемия и гормоны в плазме крови мужчин 40-59 лет // Дислипопротеидемии и ишемическая болезнь сердца. - M.: Медицина, 1980. - С. 83 - 102.
18. Vitamin E dеlауs diаbеtiс перhrораthу dеvеlорmепt / N. Gоrbепkо, V. Роltоrасk, А. Glаdkiсh еt аl. // Вlас Sеа Diаb. Мееtiпg, Isrапbul, Осt. 30th - Nоv. lst, 1997. - Istапbul (Тurkеу), 1997. - P. D-48.
19. Фармакологический скрининг новых физиологически активных веществ // Методические рекомендации. - Киев. - 1985. - 24 с.
20. Беленький M. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта (2-е изд.). JI.: Медгиз (Ленинградское отделение). - 1963. - 152 с.
21. The Merck Index (13), 2001, Monograph Ns 5963, P. 1061. Таблица 1
Влияние фармацевтической композиции на показатели глюкозного гомеостаза у крыс с метаболическим синдромом X, (X±Sx)(n=5)
Figure imgf000029_0001
Продолжение табл.l
Figure imgf000030_0001
Примечания: Pi - отклонение вероятно относительно группы
«Интaктный контроль)); P2 - отклонение вероятно относительно группы
«Фpyктoзa + плaцeбo»; P3 - отклонение вероятно относительно группы «Фpyктoзa + метформин)).
Таблица 2
Влияние фармацевтической композиции на активность ферментов печени у крыс с метаболическим синдромом X, (X±SX), (n=5)
Figure imgf000030_0002
Продолжение тaбл.2
Figure imgf000031_0001
Примечания: P1 - отклонение вероятно относительно группы
«Интaктный контроль)); P2 - отклонение вероятно относительно группы
«Фpyктoзa + плaцeбo»; P3 - отклонение вероятно относительно группы «Фpyктoзa + метформин)).
Таблица 3
Влияние фармацевтической композиции на показатели липидного обмена у крыс с метаболическим синдромом X, (X±SX), (n=5)
Figure imgf000031_0002
Продолжение табл.З
Figure imgf000032_0001
Примечания: Pi - отклонение вероятно относительно группы «Интaктный кoнтpoль»; P2 - отклонение вероятно относительно группы «Фpyктoзa + плaцeбo»; P3 - отклонение вероятно относительно группы «Фpyктoзa + мeтфopмин». Таблица 4
Показатели липидного обмена в сыворотке крови кролей с метаболическим синдромом X5 (X±SX), (n=5)
Figure imgf000033_0001
Примечания: P1 - достоверность изменений в сравнении с группой «Интaктный контроль)); P2 - достоверность изменений в сравнении с группой «Дитизoн + плацебо)); P3 - достоверность изменений в сравнении с группой « Дитизон + метформин)). Таблица 5
Показатели липидного обмена в сыворотке крови кролей с метаболическим синдромом X, (X±SX), (n=5)
Figure imgf000034_0001
Примечания: P1 - достоверность изменений в сравнении с группой «Интaктный контроль)); P2 - достоверность изменений в сравнении с группой « Дитизон + плацебо)); P3 - достоверность изменений в сравнении с группой «Дитизoн + мeтфopмин». Таблица 6
Параметры острой токсичности основной фармацевтической композиции при однократном пероральном введении крысам
Figure imgf000035_0001

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА X у млекопитающих субъектов, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества не менее одной фармацевтической композиции в виде приемлемой для введения лекарственной формы, содержащей активное вещество в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, отличающийся тем, что, нуждающемуся субъекту в зависимости от состояния, веса и возраста, вводят, предпочтительно перорально, основную фармацевтическую композицию в индивидуальных лекарственных формах, в качестве основного активного вещества основной фармацевтической композиции используют (±)-циc-3-(2!- бeнзимидaзoлил)-l,2,2-тpимeтилциклoпeнтaнкapбoнoвyю кислоту или её оптически активные изомеры формулы
Figure imgf000036_0001
или её/их физиологически приемлемые соли, которую выбирают в суточной дозе от 25 мг до 750 мг, или вводят указанную основную фармацевтическую композицию в раздельных лекарственных формах в суточной дозе от 200 мг до 750 мг, в сочетании с по меньшей мере одним дополнительным антидиабетическим лекарственным средством, содержащим не менее одно активное вещество, преимущественно метформин, от одного до трех раз в сутки, при этом дополнительное антидиабетическое лекарственное средство, содержащее метформин в комбинации с любым иным антидиабетическим активным веществом в одной общей индивидуальной лекарственной форме, используют в виде комбинированного препарата, вместе с тем дозы антидиабетических лекарственных средств вводят в количествах от 60% и ниже от их начальной суточной дозы.
2. Способ по п.l, отличающийся тем, что в качестве оптически активных изомеров основного активного вещества основной фармацевтической композиции используют (+)-циc-3-(2'-бeнзимидaзoлил)- 1,2,2-тpимeтилциклoпeнтaнкapбoнoвyю кислоту или её физиологически приемлемые соли.
3. Способ по п.l, отличающийся тем, что в качестве оптически активных изомеров основного активного вещества основной фармацевтической композиции используют (-)-циc-3-(2'-бeнзимидaзoлил)-l,2,2- триметилциклопентанкарбоновую кислоту или её физиологически приемлемые соли.
4. Способ по п.l, отличающийся тем, что в качестве физиологически приемлемых солей основного активного вещества основной фармацевтической композиции используют соли, полученные путем взаимодействия кислот или оснований органической или неорганической природы с основным активным веществом формулы 1.
5. Способ по п.l, отличающийся тем, что дополнительное иное антидиабетическое лекарственное средство выбирают из группы, включающей метформин, сульфонилмочевину, метиглинид, ингибитор глюкозидазы, глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-I), инсулин, сенситайзер инсулина, преимущественно глитазон, ингибитор дипептилпептидазы IV (DPP IV), преимущественно ситаглиптин.
6. Способ по п.l, отличающийся тем, что дополнительное любое иное антидиабетическое активное вещество, содержащееся в комбинированном препарате с метформином, выбирают из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, преимущественно акарбоза, метиглинид, преимущественно репаглинид, сульфонилмочевину, преимущественно глибурид, тиазолидиндион, преимущественно розиглитазон, ингибитор DPP IV, преимущественно ситаглиптин.
7. Способ по п.l, отличающийся тем, что млекопитающим субъектом является человек.
8. Способ по п.l, отличающийся тем, что для введения основной фармацевтической композиции перорально используют лекарственную форму в виде таблеток с покрытием или без покрытия, шипучих таблеток, желатиновых капсул, микрокапсул, суспензий и растворов, а также иных лекарственных форм с пролонгированным высвобождением.
9. Способ по п.l, отличающийся тем, что для введения основной фармацевтической композиции ректально ее используют в виде суппозиториев.
10. Способ по п.l, отличающийся тем, что терапевтически эффективные количества основного активного вещества основной фармацевтической композиции в индивидуальных лекарственных формах для введения человеку выбирают, предпочтительно в дозе от 125 мг до 250 мг.
11. Способ по п.l, отличающийся тем, что основную фармацевтическую композицию в индивидуальных лекарственных формах вводят человеку в суточной дозе, предпочтительно от 500 мг до 750 мг, а после достижения эугликемии - в суточной дозе, предпочтительно от 200 мг до 400 мг, от одного до трех раз в сутки.
12. Способ по п.l, отличающийся тем, что основную фармацевтическую композицию вводят человеку раздельно в сочетании с дополнительным антидиабетическим лекарственным средством в виде индивидуальных пероральных лекарственных форм или в виде инъекций.
13. Способ по п.l и п.12, отличающийся тем, что основную фармацевтическую композицию при ее введении в сочетании с дополнительным антидиабетическим лекарственным средством, вводят человеку в суточной дозе, предпочтительно от 375 мг до 750 мг, от одного до трех раз в сутки.
14. Способ по п.l, отличающийся тем, что при введение нуждающемуся субъекту указанных в п.l фармацевтических композиций как в виде монотерапии, так и при комбинированной терапии несколькими антидиабетическими средствами, их используют для лечения таких проявлений метаболического синдрома, как инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе, гипертриглицеридемия, сниженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности и кардио- васкулярные осложнения.
PCT/UA2007/000042 2007-07-02 2007-07-02 Method for treating metabolic syndrome x Ceased WO2009005483A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/UA2007/000042 WO2009005483A1 (en) 2007-07-02 2007-07-02 Method for treating metabolic syndrome x

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/UA2007/000042 WO2009005483A1 (en) 2007-07-02 2007-07-02 Method for treating metabolic syndrome x

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009005483A1 true WO2009005483A1 (en) 2009-01-08

Family

ID=40226347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/UA2007/000042 Ceased WO2009005483A1 (en) 2007-07-02 2007-07-02 Method for treating metabolic syndrome x

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2009005483A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2400228C1 (ru) * 2009-04-17 2010-09-27 Илья Николаевич Медведев Способ нормализации уровня микровезикул в крови при артериальной гипертонии, абдоминальном ожирении и нарушении толерантности к глюкозе
RU2624872C1 (ru) * 2016-05-16 2017-07-07 Общество с ограниченной ответственностью "ВладМиВа" Фармацевтическая антидиабетическая композиция на основе (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты
RU2645356C1 (ru) * 2017-08-15 2018-02-21 Общество с ограниченной ответственностью "Белфармамед" 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота, обладающая кардиопротекторной активностью

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA45735A (uk) * 2001-06-19 2002-04-15 Національна Фармацевтична Академія України Антидіабетичний засіб "діакамф", який проявляє цукрознижуючу, антидіабетогенну та антиоксидантну дію
RU2205826C2 (ru) * 2000-12-21 2003-06-10 Национальная фармацевтическая академия Украины (±)-цис-3-(2'-бензимидазолил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота, проявляющая сахароснижающее и антидиабетогенное действие
RU2280447C2 (ru) * 1999-09-17 2006-07-27 Новартис Аг Способ лечения нарушений метаболизма, прежде всего диабета или заболеваний или состояний, связанных с диабетом

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2280447C2 (ru) * 1999-09-17 2006-07-27 Новартис Аг Способ лечения нарушений метаболизма, прежде всего диабета или заболеваний или состояний, связанных с диабетом
RU2205826C2 (ru) * 2000-12-21 2003-06-10 Национальная фармацевтическая академия Украины (±)-цис-3-(2'-бензимидазолил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота, проявляющая сахароснижающее и антидиабетогенное действие
UA45735A (uk) * 2001-06-19 2002-04-15 Національна Фармацевтична Академія України Антидіабетичний засіб "діакамф", який проявляє цукрознижуючу, антидіабетогенну та антиоксидантну дію

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTSIOFEROV M.B. ET AL.: "Opyt ispolzovaniya kombinirovannogo sakharosnizhayushego preparata glibomet (glibenklamid+metformin) v praktike lecheniya sakharnogo diabeta tipa 2", ENDOKRINOLOGIYA, KARDIOLOGIYA, vol. 3, no. 118, 2006, Retrieved from the Internet <URL:http://www.pharmateca.ru/cgi-> *
SHILOV A.M.: "Mesto peroralnykh gipoklikemicheskikh preparatov v kompleksnom lechenii patsientov s metabolicheskim sindromom", RUSSKII MEDITSINSKII ZHURNAL, vol. 14, 2006, pages 403 - 407, Retrieved from the Internet <URL:http://alltalk.ru/lofiveverxion/index.php?t8517.html> *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2400228C1 (ru) * 2009-04-17 2010-09-27 Илья Николаевич Медведев Способ нормализации уровня микровезикул в крови при артериальной гипертонии, абдоминальном ожирении и нарушении толерантности к глюкозе
RU2624872C1 (ru) * 2016-05-16 2017-07-07 Общество с ограниченной ответственностью "ВладМиВа" Фармацевтическая антидиабетическая композиция на основе (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты
RU2645356C1 (ru) * 2017-08-15 2018-02-21 Общество с ограниченной ответственностью "Белфармамед" 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота, обладающая кардиопротекторной активностью

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4976281B2 (ja) 代謝を調節するための材料および方法
JP4845740B2 (ja) 糖尿病を治療するための組成物および方法
JP6387010B2 (ja) 血中グルコースレベルを制御することによる糖尿病及び関連容態の処置のための組成物、方法及び使用
JP5000493B2 (ja) インスリン抵抗性を治療するための製薬組成物、同製薬組成物の調製においてベタネコール及びｎ−アセチルシステインを使用する方法及び同製薬組成物を含むキット
EP2135603B1 (en) Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
RU2245709C2 (ru) Применение аналогов сибутрамина для профилактики сахарного диабета
AU2003201577B2 (en) Use of phosphodiesterase antagonists to treat insulin resistance
RS55678B1 (sr) Liksisenatid kao dodatna terapija bazalnom insulinu tokom tretmana dijabetesa tipa 2
AU2003201577A1 (en) Use of phosphodiesterase antagonists to treat insulin resistance
US20130225683A1 (en) Compounds and Pharmaceutical Compositions for Uses in Diabetes
Miles et al. Troglitazone prevents hyperglycemia-induced but not glucosamine-induced insulin resistance.
WO2009005483A1 (en) Method for treating metabolic syndrome x
WO2024061310A1 (zh) 一种glp-1和gip双受体激动剂药物组合物及其用途
AU2015330643B2 (en) Substituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of diabetes
US20120295973A1 (en) Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
US8450369B1 (en) Hypoglycemic oral drug for treating non-insulin dependent and insulin dependent diabetes
Mathu et al. A study of biguanides in the care of type II diabetes mellitus
MXPA02000912A (es) Uso de l-carnitina y sus derivados alcanoilo para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de pacientes que sufren nefropatias diabeticas o por insuficiencia metabolica.
RU2435593C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа и лекарственное средство на его основе
JP2002220345A (ja) 脂肪肝改善剤
RU2624872C1 (ru) Фармацевтическая антидиабетическая композиция на основе (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты
EP1547614B1 (en) Medicinal composition for inhibiting the expression of atp-citrate lyase and use thereof
US8877811B1 (en) Hypoglycemic oral drug for treating non-insulin dependent and insulin dependent diabetes
WO2024079677A1 (en) Novel therapeutic molecule
Jayakumar Future trends in the management of Diabetes in the New Millennium

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07835635

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07835635

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1