RU2245709C2 - Применение аналогов сибутрамина для профилактики сахарного диабета - Google Patents
Применение аналогов сибутрамина для профилактики сахарного диабета Download PDFInfo
- Publication number
- RU2245709C2 RU2245709C2 RU99108468/14A RU99108468A RU2245709C2 RU 2245709 C2 RU2245709 C2 RU 2245709C2 RU 99108468/14 A RU99108468/14 A RU 99108468/14A RU 99108468 A RU99108468 A RU 99108468A RU 2245709 C2 RU2245709 C2 RU 2245709C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- formula
- compound
- person
- diabetes mellitus
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 104
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 52
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims description 13
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 13
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 8
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FFEKJBVVAJTQST-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1,1-dimethyl-2-(2-morpholin-4-ylphenyl)guanidine Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN(C)C(N)=NC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 FFEKJBVVAJTQST-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 4
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 4
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 4
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 4
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 3
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 3
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims 2
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 206010052805 Drug tolerance decreased Diseases 0.000 abstract 1
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960005303 sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 9
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- -1 racemates Chemical compound 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 206010000349 Acanthosis Diseases 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 206010024604 Lipoatrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- PMMURAAUARKVCB-CERMHHMHSA-N 2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)C[C@@H](O)[C@@H]1O PMMURAAUARKVCB-CERMHHMHSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 2
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102000012152 Securin Human genes 0.000 description 2
- 108010061477 Securin Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 2
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N)CC(C)C)CCC1 WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается профилактики сахарного диабета и его последствий. Для этого предлагается использовать сибутрамин и аналоги сибутрамина. Изобретение позволяет снижать невосприимчивость к инсулину у лиц, не страдающих диабетом, предупреждать пониженную толерантность к глюкозе, уменьшать количество вводимого инсулина у лиц, страдающих диабетом, а также нормализовать массу тела. 12 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил.
Description
Изобретение относится к способу снижения невосприимчивости к инсулину у людей, у которых не имелось пониженной толерантности к глюкозе (ПТГ) и инсулин-независимого сахарного диабета (ИНСД).
В настоящее время индивидуума, содержание глюкозы в плазме натощак у которого свыше чем 7,8 ммоль/л, определяют как страдающего сахарным диабетом (хотя данное значение в настоящее время пересматривается и вскоре может быть установлено на более низком уровне, между 6 и 7 ммоль/л). Однако существует стандартный способ определения, страдает ли индивидуум сахарным диабетом или нет, и важным представляется, если индивидуум натощак имеет содержание глюкозы в плазме несколько ниже, чем указанное выше содержание. Данный способ называется пероральным тестом толерантности к глюкозе (ПТТГ).
ПТТГ проводят следующим образом. После ночного голодания в течение 10-16 часов регистрируют содержание глюкозы в крови натощак. Глюкозу (75 г) вводят перорально в воде (250-300 мл). Следующую регистрацию содержания глюкозы в крови проводят через 2 часа. Сахарный диабет диагностируют, если содержание глюкозы натощак составляет более чем 7,8 ммоль/л, или если содержание через 2 часа составляет более чем 11,1 ммоль/л. Пониженную толерантность к глюкозе (ПТГ) диагнотцируют, если содержание глюкозы натощак составляет менее чем 7,8 ммоль/л, а содержание через 2 часа находится в интервале 7,8-11,1 ммоль/л. Нормальную толерантность к глюкозе определяют, если как содержание глюкозы натощак, так и содержание через 2 часа составляют менее 7,8 ммоль/л.
Большинство людей не страдает сахарным диабетом и имеют нормальную толерантность к глюкозе. У части этих людей в будущем имеется риск возникновения пониженной толерантности к глюкозе и/или развития сахарного диабета. Одним точно подтвержденным фактором риска является тучность, при которой умеренная невосприимчивость к инсулину является обычным феноменом. Это часто компенсируется в тучном организме увеличением содержания инсулина в плазме. Однако организм способен увеличивать секрецию инсулина лишь до определенного уровня, так что если невосприимчивость к инсулину у тучного индивидуума продолжает усугубляться, в конце концов организм окажется неспособным к компенсации за счет повышенной секреции инсулина. С данного времени содержание глюкозы в плазме начнет увеличиваться, представляя собой ПТГ или инсулин-независимого сахарного диабета (ИНСД).
Очевидно, данное постепенное ухудшение в сторону возникновения ПТГ и ИНСД является нежелательным как для здоровья индивидуума, так и с точки зрения дороговизны лечения. Таким образом, было бы предпочтительно ограничить невосприимчивость к инсулину у данных лиц на максимально долгий срок.
Термин "толерантность к глюкозе" включает в себя глюкозное голодание в мышечной ткани и секрецию глюкозы печенью.
Термин "невосприимчивость к инсулину" означает пониженную биологическую реакцию на инсулин. Невосприимчивость к инсулину может включать эффекты как на секрецию глюкозы печенью, так и на периферический захват глюкозы, и может иметь место по причине пониженного количества инсулиновых рецепторов, пониженной тирозинкиназной активности инсулиновых рецепторов и/или аномалий, не связанных с рецепторами.
Неожиданно было выяснено, что введение определенных арилциклобутилалкиламинов эффективно снижает невосприимчивость к инсулину.
В соответствии с настоящим изобретением предложен способ снижения невосприимчивости к инсулину у лиц, у которых не имелось пониженной толерантности к глюкозе и инсулин-независимого сахарного диабета, но у которых имеется повышенный риск развития таких состояний, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы I
включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R1 и R2 независимо представляют собой водород или метил, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Человек может быть тучным или нетучным.
Получение и применение соединений формулы I, таких как N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин (или N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин) и их соли, в лечении депрессий описаны в описании патента Великобритании 2098602. Применение соединений формулы I, таких как N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и его соли, в лечении болезни Паркинсона описано в Европейском патенте номер 282206. Применение N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламина и его солей в лечении функциональных расстройств головного мозга описано в патенте США 4939175. Применение N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламингидрохлорида в лечении тучности описано в Европейском патенте номер 397831. Особенно предпочтительной формой данного соединения является N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламингидрохлорида моногидрат (сибутрамина гидрохлорида моногидрат), который описан в Европейском патенте номер 230742. Применение N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламина и его солей для улучшения при невосприимчивости к инсулину у лиц, страдающих пониженной толерантностью к глюкозе и инсулин-независимым сахарным диабетом, описано в публикации междунарожной заявки WO 95/20949. В ней не описывается или не предполагается, что соединения по изобретению обладают инсулин-сенсибилизирующей активностью, а также в ней не описывается или не предполагается, что соединения по изобретению окажутся способными снижать невосприимчивость к инсулину у лиц, у которых не имеется ПТГ и ИНСД.
Для специалиста в данной области может представляться ценным, что соединения формулы I могут существовать в виде солей фармацевтически приемлемых кислот. Примеры таких кислот включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты [например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси], сукцинаты, бензоаты и соли аминокислот, такой как глютаминовая кислота. Соединения формулы I и их соли могут существовать в форме сольватов (например, гидратов).
Для специалиста в данной области может представляться ценным, что соединения формулы I могут содержать хиральный центр. Когда соединение формулы I содержит один хиральный центр, оно может находиться в двух энантиомерных формах. Настоящее изобретение включает применение индивидуальных энантиомеров и смесей энантиомеров. Энантиомеры могут быть разделены в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области, например, путем образования диастереомерных солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации; путем образования диастереомерных производных, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации, газо-жидкостной или жидкостной хроматографии; избирательной реакции одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом, например, ферментативного окисления или восстановления, с последующим разделением модифицированного и немодифицированного энантиомеров; или газо-жидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например, с хиральной неподвижной фазой, например, на силикагеле с присоединенным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Ценным представляется то, что если желаемый энантиомер преобразуется в другое соединение в ходе одной из описанных выше методик выделения, дальнейшая стадия необходима для выделения желаемой энантиомерной формы. Альтернативно, отдельные энантиомеры могут быть синтезированы путем асимметрического синтеза с применением оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем преобразования одного энантиомера в другой с помощью асимметрической трансформации.
Отдельные соединения формулы I представляют собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин, N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин и 1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин, включая рацематы, индивидуальные энантиомеры, их смеси и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительное соединение формулы I представляют собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин или его соль, например гидрохлорид. Предпочтительной формой данного гидрохлорида является его моногидрат.
Соединение формулы I может быть введено в любой известной фармацевтической дозированной форме. Количество подлежащего введению соединения будет зависеть от ряда факторов, включая возраст пациента, тяжесть состояния и анамнез заболевания пациента, и всегда лежит в пределах компетенции лечащего врача, но предусмотрено, что, как правило, дозировка подлежащего введению соединения будет составлять в пределах от 0,1 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг в сутки, вводимых в одной или нескольких дозах.
Предпочтительными композициями для применения по изобретению являются пероральные дозированные формы, и они представляют собой известные фармацевтические формы для такого введения, например таблетки, капсулы, гранулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Наполнители, применяемые для получения данных композиций, представляют собой наполнители, известные в области фармацевтики. Таблетки могут быть приготовлены из смеси активного соединения с наполнителями, например с фосфатом кальция; с дезинтеграторами, например с кукурузным крахмалом; со смазывающими веществами, например со стеаратом магния; со связывающими веществами, например с микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном, и с другими необязательными ингредиентами, известными в данной области, позволяющими таблетировать смесь в соответствии с известными методиками. При желании на таблетки может быть нанесено покрытие, применяя известные методики и наполнители, которые могут включать энтеросолюбильное покрытие, применяя, например, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки могут быть приготовлены по известному специалистам в данной области способу таким образом, чтобы обеспечить длительное высвобождение соединений по изобретению. При желании такие таблетки могут быть снабжены энтеросолюбильными покрытиями в соответствии с известными методиками, например путем применения ацетофталата целлюлозы. Аналогично, в соответствии с известными методиками могут быть приготовлены капсулы, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавлением или без добавления наполнителей и, при желании, известным способом снабженные энтеросолюбильными покрытиями. Содержание капсулы может быть составлено с применением известных методик таким образом, чтобы обеспечить длительное высвобождение активного соединения. Таблетки или капсулы могут для удобства содержать от 1 до 50 мг активного соединения каждая.
Другие дозированные формы для перорального введения включают, например, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего агента, такого как карбоксиметилцеллюлоза, и масляной суспензии, содержащей соединение по изобретению в подходящем растительном масле, например в арахисовом масле. Активное соединение может быть включено в состав гранул с добавлением или без добавления наполнителей. Гранулы могут быть непосредственно проглочены пациентом или они могут быть добавлены к подходящему жидкому носителю (например, к воде) до проглатывания. Гранулы могут содержать дезинтегранты, например шипучую пару, образованную кислотой и карбонатом или бикарбонатом для способствования дисперсии в жидкой среде.
Терапевтически активные соединения формулы I могут быть включены в состав композиции, которую пациент держит во рту с тем, чтобы активное соединение вводилось через слизистую оболочку рта.
Дозированные формы, подходящие для ректального введения, представляют собой известные фармацевтические формы для такого введения, например суппозитории на основе кокосового масла или полиэтиленгликоля.
Дозированные формы, подходящие для парентерального введения, представляют собой известные фармацевтические формы для такого введения, например стерильные суспензии или стерильные растворы в подходящем растворителе.
Дозированные формы для местного применения могут содержать основу, в которой фармакологически активные соединения по изобретению диспергированы таким образом, что соединения находятся в контакте с кожей в целях трансдермального введения соединений. Подходящая композиция для трансдермального введения может быть приготовлена путем смешивания фармакологически активного соединения с местным носителем, таким как минеральное масло, вазелин и/или воск, например парафиновый воск или пчелиный воск, совместно с потенциальным ускорителем трансдермального введения, такого как диметилсульфоксид или пропиленгликоль. Альтернативно, активные соединения могут быть диспергированы в фармацевтически приемлемой основе для крема, геля или мази. Количество активного соединения, содержащегося в составе для местного применения, должно быть таким, чтобы за промежуток времени, в течение которого состав для местного применения нанесен на кожу, доставлялось терапевтически эффективное количество соединения.
Терапевтически эффективное соединение формулы I может быть включено в состав, который распыляют в виде аэрозоля в ротовой или носовой полости пациента. Такие аэрозоли могут вводиться из баллона с насосом или из баллона под давлением, содержащего летучий вытеснитель.
Терапевтически эффективные соединения формулы I могут также вводиться путем непрерывной инфузии либо из внешнего источника, например, путем внутривенной инфузии, либо из источника соединения, расположенного внутри организма. Внутренние источники включают имплантированные резервуары, содержащие подлежащее инфузии соединение, которое непрерывно высвобождается, например, путем осмоса, и имплантаты, которые могут представлять собой (а) жидкость, такую как масляная суспензия подлежащего инфузии соединения, например, в форме чрезвычайно мало водорастворимого производного, такого как додеканоат или липофильный сложный эфир, или (б) твердое вещество в форме имплантированной подложки, например, из синтетического полимера или воскообразного вещества, для подлежащего инфузии соединения. Подложка может представлять собой одно тело, содержащее все соединение или ряд тел, причем каждое содержит подлежащее доставке соединение. Количество активного соединения, находящегося во внутреннем источнике, должно быть таким, чтобы в течение продолжительного промежутка времени доставлялось терапевтически эффективное количество соединения.
В некоторых составах выгодным может оказаться применение соединений по изобретению в форме частиц крайне малого размера, например, таких, которые получают с помощью водоструйной мельницы.
В композициях по изобретению активное соединение может, при желании, быть ассоциировано с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами.
Последующие испытания in vitro и in vivo подтвердили, что соединения формулы I эффективно снижают невосприимчивость к инсулину и могут обладать инсулин-сенсибилизирующим действием. Специалисту в данной области представится ценным, что 10 мг сибутрамина в форме моногидрата гидрохлорида эквивалентны 8,37 мг сибутрамина в виде свободного основания.
Исследование 1 - на мышечных клетках L6 in vitro
Мышечные клетки L6 получали из European Culture Collection (Porton Down) и применяли в пассажах 7-11. Клетки поддерживали на стандартной среде для культур тканей DMEM и потребление глюкозы оценивали, применяя [3Н]-2-дезоксиглюкозу (2ДГ) с добавлением или без добавления инсулина (10-8 М), как ранее описывалось (Walker PS et al., Glucose transport activity in L6 muscle cells is regulated by the coordinate control of subcellular glucose transporter distribution, biosynthesis, and mRNA transcription, JBC, 1990; 265(3), 1516-1523, and Klip A et al., Stimulation of hexose transport by metformin in L6 muscle cells in culture. Endocrinology, 1992; 130(5), 2535-2544).
Потребление 2ДГ выражали как процентное изменение по сравнению с контролем. Значения выражают как среднее ± СОС в сериях по 4 лунки за эксперимент. Различия между сериями лунок оценивали с помощью t-теста Стъюдента, значения вероятности р<0,05 считали значительными. В отсутствие добавленного инсулина клетки L6, инкубированные в течение 24 часов с соединением формулы I, в котором как R1, так и R2 представляют собой Н, проявляли значительное увеличение потребления 2ДГ (от 100±2,1 в контролях до 116,9±3,8, 123,9±4,3 и 134±7,3 при 10-8, 10-7 и 10-6 М, соответственно). В присутствии добавленного инсулина (10-8 М) наблюдали значительные увеличения потребления 2ДГ после 24-часовой инкубации с соединением формулы I, в котором как R1, так и R2 представляют собой метил, (сибутрамингидрохлорида моногидратом) при 10-8 М (от 149,9±4,3 до 165,3±2,6), с соединением формулы I, в котором R1 представляет собой метил, a R2 представляет собой Н, при 10-7 М (от 147,3±3,0 до 160,7±4,5) и с соединением формулы I, в котором как R1, так и R2 представляют собой Н, при 10-7 М и 10-6 М (от 149,1±3,9 до 161,8±3,3 и 165,2±3,6, соответственно).
Данным исследованием показано, что в присутствии или в отсутствие добавленного инсулина соединения формулы I увеличивают потребление глюкозы мышечными клетками L6.
Исследование 2 - на мышах ob/ob in vivo
Исследования проводили на тучных мышах ob/ob (Aston Strain), которые представляют собой модель тяжелой невосприимчивости к инсулину и также страдают гипергликемией. Происхождение и характеристики данной животной модели были ранее описаны (Flatt PR, Bailey CJ, Development of glucose intolerance and impaired plasma insulin response to glucose in obese hyperglycaemic (ob/ob) mice, Horm. Metab. Res. 1981; 13: 556-560, and Bailey CJ et al., Influence of genetic background and age on the expression of the obese hyperglycaemic syndrome in Aston ob/ob mice. Int. J. Obesity, 1982; 6: 11-21). Мышей ob/ob индивидуально размещали в клетки из полипропилена при температуре 21±1°С и 55% влажности. Мыши имели свободный доступ к стандартному гранулированному корму для крыс и мышей (Compound Rat and Mouse Diet, Special Diet Services, Witham, Essex) и водопроводной воде в любое время. Животных содержали в обратном свето-темновом цикле. Освещение было выключено между 09.00 ч и 17.00 ч в остром эксперименте и между 10.00 ч и 18.00 ч в хроническом эксперименте. В это время лаборатория освещалась красными лампами. Животных акклиматизировали к данным условиям, по крайней мере, за две недели до начала эксперимента. Всем животным в течение 7 суток давали деионизированную воду (в начале темнового времени). Ежедневно измеряли массу тела и потребление пищи. Непосредственно перед ежедневным введением носителя (деионизированной воды 10 мл/кг п/о) или соединения формулы I, в котором как R1, так и R2 представляют собой метил, (сибутрамингидрохлорида моногидрата; 10 мг/кг п/о) на 1 сутки (контроль) и после 14 и 28 суток лечения (на 15 сутки и 29 сутки, соответственно) отбирали образцы крови. Образцы крови также отбирали через 14 дней после отмены сибутрамингидрохлорида моногидрата (на 43 сутки исследования). Содержание глюкозы в плазме определяли по глюкозооксидазному методу (Analox GM7) и содержание инсулина в плазме определяли по радиоиммунному анализу (Amerlex, Amersham).
Между значениями массы тела и потребления пищи после введения носителя и сибутрамингидрохлорида моногидрата значительных различий не наблюдалось. Содержание глюкозы в плазме ob/ob, обрабатываемых сибутрамингидрохлоридом моногидратом, снижалось после 14 и 28 суток лечения со значительным отличием от контроля на 28 сутки (р<0,01, см. таблицу 1). Через 14 суток после отмены лекарственного средства содержание глюкозы в плазме осталось неизменным в группе, обработанной носителем, но значительно возрастало в группе, обработанной сибутрамингидрохлорида моногидратом по сравнению с контрольными значениями. В значениях содержания инсулина в плазме значительных изменений не наблюдалось, хотя содержание инсулина в плазме падало в группе, обработанной сибутрамингидрохлорида моногидратом и возрастало при отмене соединения.
Исследование 3 - на мышах ob/ob in vivo
Молодых мышей ob/ob (Aston Strain) случайно разделяли на 3 группы следующим образом: контрольные, получающие лечение плацебо (фосфатно-буферный раствор, 2,5 мл/кг/сутки п/о); обрабатываемые сибутрамингидрохлорида моногидратом (5 мг/кг/сутки п/о); и контрольные с дублированным рационом, получающие тот же суточный рацион, что и потребленный животными из группы, обрабатываемой сибутрамингидрохлорида моногидратом, накануне. Период привыкания длился в течение 1 недели с последующими 6 неделями лечения. Каждые 1-2 суток осуществляли контроль за массой тела и потреблением пищи, а образцы крови для определения содержания глюкозы и инсулина в плазме отбирали из хвостовой вены с недельными интервалами не натощак в 11 часов. Через 5 недель лечения проводили в/б тест на толерантность к глюкозе (D-глюкоза, 2 г/кг в 40% (маc/об) растворе в дистиллированной воде) и тест на инсулин-индуцированную гипогликемию (Actrapid, Novo-Nordisk, 2,5 ЕД/кг в/б). Пищу не давали только на время данных тестов (приблизительно 4 часа). Отбор контрольных образцов крови и тестовые методы проводили через 18 часов после последнего введения лекарственного средства.
Лечение прекращали через 6 недель и мышей наблюдали в течение следующих 6 недель. Мыши с дублированным рационом продолжали получать дублированный рацион по отношению к рациону животных из группы с отменой сибутрамингидрохлорида моногидрата. Второй тест на инсулин-индуцированную гипогликемию проводили через 4 недели после того, как лечение было прекращено. Содержание глюкозы в плазме определяли по автоматизированному глюкозооксидазному методу (Beckman), а содержание инсулина в плазме определяли по радиоиммунному анализу (Amerlex, Amersham). Во время лечения сибутрамингидрохлоридом моногидратом наблюдалось значительное снижение массы тела и содержания инсулина в плазме по сравнению с группой обработки носителем. Во в/б тесте на толерантность к глюкозе наблюдалось значительное снижение содержания инсулина в плазме (р<0,05; смотри фигуру 1) и содержания глюкозы в плазме (р<0,05; смотри фигуру 2) при лечении сибутрамингидрохлоридом моногидратом по сравнению с группой обработки носителем. В тесте на инсулин-индуцированную гипогликемию также наблюдалось значительное улучшение (р<0,05; смотри фигуру 3; через 5 недель) при лечении сибутрамингидрохлоридом моногидратом по сравнению с группой обработки носителем. Данные результаты показывают, что соединения формулы I в относительно низких дозировках способны обеспечивать улучшение в восприимчивости к инсулину, поскольку имеет место улучшенная утилизация глюкозы при меньшем количестве инсулина. Группа
с дублированным рационом проявляла сходное снижение массы тела с группой лечения сибутрамингидрохлоридом моногидратом, но улучшения в пероральном тесте на толерантность к глюкозе не наблюдалось. Таким образом, группа с дублированным рационом не проявляла улучшения в восприимчивости к инсулину.
Во время периода отмены сибутрамингидрохлорида моногидрата масса тела и содержание инсулина в плазме оставались значительно ниже по сравнению с группой обработки носителем в течение всего 6-недельного периода отмены.
В таблице и на фиг.1-3 "сибутрамин" означает "сибутрамингидрохлорида моногидрат".
Данные, полученные в ходе данных трех исследований, показывают, что соединения формулы I способны усиливать как фоновое, так и инсулин-стимулированное потребление глюкозы мышечными клетками L6 и что в отсутствие изменений либо в массе тела, либо в потреблении пищи соединение формулы I, в котором как R1, так и R2 представляют собой метил, способно снижать содержание глюкозы в плазме мышей ob/ob. Эти данные, вместе взятые во внимание, предполагают инсулин-сенсибилизирующее действие соединений формулы I. Данные также показывают способность соединений формулы I снижать невосприимчивость к инсулину.
Существует несколько синдромов, таких как черный акантоз, синдром Донахью, липоатрофия и синдром поликистоза яичников, при которых невосприимчивость к инсулину проявляется как часть их симптомокоплекса. Приведенные выше данные предполагают, что соединение формулы I могут находить применение в уменьшении невосприимчивости к инсулину у лиц, страдающих данными состояниями. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает далее применение соединения формулы I в производстве лекарственного препарата для уменьшения невосприимчивости к инсулину у лиц, страдающих черным акантозом, синдромом Донахью, липоатрофией или синдромом поликистоза яичников или другими состояниями, при которых имеет место невосприимчивость к инсулину.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения черного акантоза, синдрома Донахью, липоатрофии или синдрома поликистоза яичников или других состояний, при которых имеет место невосприимчивость к инсулину, включающий введение соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем нуждающемуся в этом пациенту.
Пациентов, страдающих ИНСД, зачастую лечат пероральными средствами, стимулирующими секрецию инсулина, такими как 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуанидинфумарат (BTS67582) или сульфонилмочевины, включая толбутамид, толазамид, хлорпропамид, глибенкламид, глимепирид, глипизид и гликлазид, или инсулин-сенсибилизирующими средствами, включая метформин, циглитазон, троглитазон и пиоглитазон. Дальнейшее применение соединения формулы I в производстве лекарственного препарата для комбинированной терапии пациентов, страдающих ИНСД, для нормализации их массы тела и устранения симптомов сахарного диабета включает соединение формулы I, пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, или инсулин-сенсибилизирующее средство.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ нормализации массы тела и устранения симптомов сахарного диабета у пациентов, страдающих ИНСД, включающий введение соединения формулы I в сочетании с пероральным средством, стимулирующим секрецию инсулина, или инсулин-сенсибилизирующим средством в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем нуждающемуся в этом пациенту.
Предпочтительно, пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуанидинфумарат (BTS 67582) или сульфонилмочевину, выбранную из толбутамида, толазамида, хлорпропамида, глибенкламида, глимепирида, глипизида и гликлазида.
Предпочтительно, инсулин-сенсибилизирующее средство выбирают из метформина, циглитазона, троглитазона и пиоглитазона.
Соединение формулы I и пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, или инсулин-сенсибилизирующее средство могут вводиться либо сочетанно, либо конкурентно, например, в виде разовых дозированных форм, подлежащих одновременному, раздельному или последовательному применению. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает продукт, содержащий соединение формулы I и пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, или инсулин-сенсибилизирующее средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для нормализации массы тела и устранения симптомов сахарного диабета у пациентов, страдающих ИНСД. Отношение содержания соединения формулы I и содержания перорального средства, стимулирующего секрецию инсулина, или инсулин-сенсибилизирующего средства является таким, чтобы количество каждого применяемого активного ингредиента было таким, чтобы обеспечивало терапевтически эффективный уровень, но будет не выше, чем количество, рекомендованное для безопасного применения.
Действие, заключающееся в уменьшении невосприимчивости к инсулину, проявленное соединениями формулы I, показывает, что соединения формулы I могут быть применены в производстве лекарственного препарата, который может быть применен в качестве инсулин-сенсибилизирующего средства. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы I в производстве лекарственного препарата, который представляет собой инсулин-сенсибилизирующее средство.
У некоторых пациентов, которым был диагностирован инсулин-зависимый сахарный диабет, также может иметь место определенный уровень невосприимчивости к инсулину. Таким образом, выгодным может оказаться лечение данных пациентов соединениями формулы I для снижения у них невосприимчивости к инсулину. Это будет означать, что данным пациентам будут требоваться более низкие дозировки инсулина для поддержания симптомов сахарного диабета на таком же или лучшем уровне, поскольку доза инсулина будет ассоциироваться с большей эффективностью для снижения содержания глюкозы в крови. Такая терапия будет обеспечивать долгосрочное улучшение в плане снижения вредных эффектов, которые могут вызваны продолжительным лечением высокими дозами инсулина. Кроме того, некоторые пациенты, страдающие ИНСД, также получают лечение инсулином и имеют невосприимчивость к инсулину. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает способ и применение соединения формулы I в производстве лекарственного препарата для снижения количества инсулина, ежедневно требуемого лицу, страдающему инсулин-зависимым сахарным диабетом или ИНСД. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает способ и применение соединения формулы I в производстве лекарственного препарата для профилактики долгосрочных вредных эффектов, вызванных продолжительным лечением высокими дозами инсулина лиц, страдающих инсулин-зависимым сахарным диабетом или ИНСД.
Claims (28)
1. Способ снижения невосприимчивости к инсулину у людей, которые не имеют пониженной толерантности к глюкозе и инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД), но которые имеют повышенный риск развития таких состояний, отличающийся тем, что включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы I
включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R1 и R2 независимо представляют собой водород или метил, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что человек не является тучным.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что человек является тучным.
4. Способ по любому предшествующему пункту, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метил-бутиламингидрохлорид.
5. Способ по любому предшествующему пункту, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метил-бутиламингидрохлорид в форме моногидрата.
6. Применение соединения формулы I
включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R1 и R2 независимо представляют собой водород или метил, в качестве средства для уменьшения резистентности к инсулину у людей, которые не имеют пониженной толерантности к глюкозе и инсулиннезависимого сахарного диабета, но которые имеют повышенный риск развития таких состояний.
7. Применение по п.6, в котором человек не является тучным.
8. Применение по п.6, в котором человек является тучным.
9. Применение по пп.6, 7 или 8, где соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метил-бутиламин-гидрохлорид.
10. Применение по пп.6, 7 или 8, где соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин-гидрохлорид в форме моногидрата.
11. Применение фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I
включая его энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R1 и R2 независимо представляют собой водород или метил, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в качестве средства для снижения резистентности к инсулину у людей, которые не имеют пониженной толерантности к глюкозе и инсулиннезависимого сахарного диабета, но которые имеют повышенный риск развития таких состояний.
12. Применение по п.11, в котором соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метил-бутиламингидрохлорид.
13. Применение по п.11, в котором соединение формулы I представляет собой N,N-диметил-1-[1-(4-хлор-фенил)циклобутил]-3-метил-бутиламингидрохлорид в форме моногидрата.
14. Применение соединения формулы I в качестве инсулинсенсибилизирующего средства.
15. Применение соединения формулы I в качестве средства для снижения количества инсулина, ежедневно требуемого человеку, страдающему инсулинзависимым сахарным диабетом или ИНСД.
16. Применение соединения формулы I в качестве средства для профилактики отдаленных последствий, вызванных длительным лечением высокими дозами инсулина лиц, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом или ИНСД.
17. Применение соединения формулы I в качестве средства для профилактики пониженной толерантности к глюкозе и инсулиннезависимого сахарного диабета у людей, у которых имеется повышенный риск их развития.
18. Применение по п.17, в котором человек не является тучным.
19. Продукт, содержащий соединение формулы I и пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, или инсулинсенсибилизирующее средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для нормализации массы тела и устранения симптомов сахарного диабета у пациентов, страдающих ИНСД.
20. Продукт по п.19, в котором пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуанидинфумарат (BTS 67582) или сульфонилмочевину, выбранную из толбутамида, толазамида, хлорпропамида, глибенкламида, глимепирида, глипизида и гликлазида.
21. Продукт по п.19, в котором инсулинсенсибилизирующее средство выбирают из метформина, циглитазона, троглитазона и пиоглитазона.
22. Продукт, содержащий фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I и пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, или инсулинсенсибилизирующее средство в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
23. Продукт по п.22, в котором пероральное средство, стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуанидинфумарат (BTS 67582) или сульфонилмочевину, выбранную из толбутамида, толазамида, хлорпропамида, глибенкламида, глимепирида, глипизида и гликлазида.
24. Продукт по п.22, в котором инсулинсенсибилизирующее средство выбирают из метформина, циглитазона, троглитазона и пиоглитазона.
25. Способ снижения количества инсулина, ежедневно требуемого человеку, страдающему инсулинзависимым сахарным диабетом или ИНСД, отличающийся тем, что включает введение соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем нуждающемуся в этом человеку.
26. Способ профилактики отдаленных последствий, вызванных длительным лечением высокими дозами инсулина лиц, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом или ИНСД, отличающийся тем, что включает введение соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем нуждающемуся в этом человеку.
27. Способ по п.26, в котором человек не является тучным.
28. Способ профилактики пониженной толерантности к глюкозе и инсулиннезависимого сахарного диабета у людей, у которых имеется повышенный риск их развития, отличающийся тем, что включает введение соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем нуждающемуся в этом человеку.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9619757.9 | 1996-09-21 | ||
| GBGB9619757.9A GB9619757D0 (en) | 1996-09-21 | 1996-09-21 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99108468A RU99108468A (ru) | 2001-02-20 |
| RU2245709C2 true RU2245709C2 (ru) | 2005-02-10 |
Family
ID=10800326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99108468/14A RU2245709C2 (ru) | 1996-09-21 | 1997-09-15 | Применение аналогов сибутрамина для профилактики сахарного диабета |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6174925B1 (ru) |
| EP (1) | EP0927028A1 (ru) |
| JP (1) | JP2001503737A (ru) |
| KR (1) | KR20000048501A (ru) |
| CN (1) | CN1237905A (ru) |
| AU (1) | AU724488B2 (ru) |
| BG (1) | BG64473B1 (ru) |
| BR (1) | BR9711517A (ru) |
| CA (1) | CA2266401C (ru) |
| CZ (1) | CZ93699A3 (ru) |
| GB (1) | GB9619757D0 (ru) |
| HR (1) | HRP970505A2 (ru) |
| HU (1) | HUP9904026A3 (ru) |
| ID (1) | ID18320A (ru) |
| IL (1) | IL128850A (ru) |
| MY (1) | MY116150A (ru) |
| NO (1) | NO991358L (ru) |
| NZ (1) | NZ334580A (ru) |
| PL (1) | PL332305A1 (ru) |
| RU (1) | RU2245709C2 (ru) |
| SK (1) | SK31999A3 (ru) |
| TR (1) | TR199900618T2 (ru) |
| TW (1) | TW580385B (ru) |
| UA (1) | UA64726C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998011884A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA978450B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2430913C2 (ru) * | 2006-01-06 | 2011-10-10 | Сепракор Инк. | Циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина |
| RU2832377C1 (ru) * | 2024-01-09 | 2024-12-23 | Владимир Анатольевич Пуценко | Способ первичной профилактики сахарного диабета первого типа с применением внутритканевого электрофореза поджелудочной железы с профилактическими препаратами |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9619757D0 (en) * | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
| EP1093370B1 (en) * | 1998-06-30 | 2006-02-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes |
| JP2000080047A (ja) * | 1998-06-30 | 2000-03-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 医 薬 |
| US6974838B2 (en) * | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6476078B2 (en) * | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| PL347634A1 (en) * | 1998-11-12 | 2002-04-22 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| AR023699A1 (es) * | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica |
| US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| US6696495B2 (en) | 1998-12-02 | 2004-02-24 | Snowden Pharmaceuticals, Llc | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6552087B1 (en) | 1999-03-19 | 2003-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine |
| US6680344B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-01-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives |
| AU3712100A (en) | 1999-06-01 | 2000-12-18 | University Of Texas Southwestern Medical Center, The | Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds |
| US6723717B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-04-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors |
| GB9914744D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| WO2002083631A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| KR100897890B1 (ko) | 2002-06-17 | 2009-05-18 | 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. | 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법 |
| EP1545484A4 (en) * | 2002-10-05 | 2010-01-13 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH CRYSTALLINE SIBUTRAMINE METHANSULFONATE HEMIHYDRATE |
| US20050131074A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-16 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| PE20050335A1 (es) * | 2003-08-07 | 2005-06-01 | Sb Pharmco Inc | Forma de dosificacion oral que comprende 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona y procedimiento para la preparacion |
| GB0318824D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| CN1874774B (zh) | 2003-10-31 | 2011-04-13 | 武田药品工业株式会社 | 包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的固体制剂 |
| KR100627687B1 (ko) * | 2005-04-20 | 2006-09-25 | 주식회사 씨티씨바이오 | 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN101626768B (zh) | 2006-09-15 | 2013-08-21 | 雷维瓦药品公司 | 环烷基甲胺的合成、使用方法和组合物 |
| KR100812538B1 (ko) * | 2006-10-23 | 2008-03-11 | 한올제약주식회사 | 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제 |
| EP2083867A1 (en) * | 2006-11-22 | 2009-08-05 | SK Chemicals, Co., Ltd. | Inclusion complex of sibutramine and beta-cyclodextrin |
| PL2118123T3 (pl) | 2007-01-31 | 2016-06-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Stabilizowane peptydy p53 i ich zastosowania |
| KR101525754B1 (ko) | 2007-03-28 | 2015-06-09 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 스티칭된 폴리펩티드 |
| EP2448485B1 (en) | 2009-07-02 | 2021-08-25 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| WO2012003501A2 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| CA2807685C (en) | 2010-08-13 | 2020-10-06 | Aileron Therapeutics, Inc. | P53 derived peptidomimetic macrocycle |
| TW201806968A (zh) | 2011-10-18 | 2018-03-01 | 艾利倫治療公司 | 擬肽巨環化合物 |
| BR112014016122A8 (pt) | 2011-12-30 | 2017-07-04 | Reviva Pharmaceuticals Inc | composto, e, composição farmacêutica |
| CA2864120A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
| BR112014020103A2 (pt) | 2012-02-15 | 2018-10-09 | Aileron Therapeutics, Inc. | macrociclos peptidomiméticos |
| KR20150082307A (ko) | 2012-11-01 | 2015-07-15 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 이치환 아미노산 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| MX2017003797A (es) | 2014-09-24 | 2017-06-15 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomimeticos y usos de los mismos. |
| US10253067B2 (en) | 2015-03-20 | 2019-04-09 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2098602B (en) * | 1981-04-06 | 1984-08-22 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) * | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
| WO1995010292A1 (en) | 1993-10-14 | 1995-04-20 | Biomedica California, Inc. | Diabetes treatment and prophylaxis |
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
| GB9619757D0 (en) * | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
-
1996
- 1996-09-21 GB GBGB9619757.9A patent/GB9619757D0/en active Pending
-
1997
- 1997-09-15 RU RU99108468/14A patent/RU2245709C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 IL IL12885097A patent/IL128850A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 KR KR1019990702397A patent/KR20000048501A/ko not_active Ceased
- 1997-09-15 TR TR1999/00618T patent/TR199900618T2/xx unknown
- 1997-09-15 CN CN97199787A patent/CN1237905A/zh active Pending
- 1997-09-15 JP JP51427198A patent/JP2001503737A/ja not_active Ceased
- 1997-09-15 BR BR9711517A patent/BR9711517A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 EP EP97910288A patent/EP0927028A1/en not_active Ceased
- 1997-09-15 US US09/254,924 patent/US6174925B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 PL PL97332305A patent/PL332305A1/xx unknown
- 1997-09-15 CZ CZ99936A patent/CZ93699A3/cs unknown
- 1997-09-15 SK SK319-99A patent/SK31999A3/sk unknown
- 1997-09-15 HU HU9904026A patent/HUP9904026A3/hu unknown
- 1997-09-15 CA CA002266401A patent/CA2266401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 UA UA99042263A patent/UA64726C2/ru unknown
- 1997-09-15 AU AU47740/97A patent/AU724488B2/en not_active Ceased
- 1997-09-15 WO PCT/EP1997/005039 patent/WO1998011884A1/en not_active Ceased
- 1997-09-15 NZ NZ334580A patent/NZ334580A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 HR HR9619757.9A patent/HRP970505A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 ZA ZA978450A patent/ZA978450B/xx unknown
- 1997-09-20 MY MYPI97004383A patent/MY116150A/en unknown
- 1997-09-22 ID IDP973256A patent/ID18320A/id unknown
- 1997-09-24 TW TW086113897A patent/TW580385B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-19 NO NO991358A patent/NO991358L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 BG BG103277A patent/BG64473B1/bg unknown
-
2000
- 2000-10-30 US US09/702,125 patent/US6617360B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-15 US US10/641,506 patent/US20040077730A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2098602B (en) * | 1981-04-06 | 1984-08-22 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЛОУРЕНС Д.Р. и др. Клиническая фармакология. Т.2. - М.: Медицина, 1993, с.577-587. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2430913C2 (ru) * | 2006-01-06 | 2011-10-10 | Сепракор Инк. | Циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина |
| RU2832377C1 (ru) * | 2024-01-09 | 2024-12-23 | Владимир Анатольевич Пуценко | Способ первичной профилактики сахарного диабета первого типа с применением внутритканевого электрофореза поджелудочной железы с профилактическими препаратами |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL128850A0 (en) | 2000-01-31 |
| BG103277A (en) | 2000-01-31 |
| ID18320A (id) | 1998-03-26 |
| MY116150A (en) | 2003-11-28 |
| CA2266401C (en) | 2007-01-30 |
| UA64726C2 (ru) | 2004-03-15 |
| KR20000048501A (ko) | 2000-07-25 |
| AU4774097A (en) | 1998-04-14 |
| US6174925B1 (en) | 2001-01-16 |
| IL128850A (en) | 2003-07-31 |
| EP0927028A1 (en) | 1999-07-07 |
| NO991358D0 (no) | 1999-03-19 |
| US6617360B1 (en) | 2003-09-09 |
| AU724488B2 (en) | 2000-09-21 |
| HUP9904026A2 (hu) | 2000-05-28 |
| CN1237905A (zh) | 1999-12-08 |
| BR9711517A (pt) | 1999-08-24 |
| NO991358L (no) | 1999-03-19 |
| NZ334580A (en) | 2000-09-29 |
| GB9619757D0 (en) | 1996-11-06 |
| PL332305A1 (en) | 1999-08-30 |
| US20040077730A1 (en) | 2004-04-22 |
| BG64473B1 (bg) | 2005-04-30 |
| CA2266401A1 (en) | 1998-03-26 |
| TW580385B (en) | 2004-03-21 |
| WO1998011884A1 (en) | 1998-03-26 |
| ZA978450B (en) | 1999-03-19 |
| HUP9904026A3 (en) | 2000-07-28 |
| TR199900618T2 (xx) | 1999-06-21 |
| JP2001503737A (ja) | 2001-03-21 |
| HRP970505A2 (en) | 1998-08-31 |
| SK31999A3 (en) | 1999-12-10 |
| CZ93699A3 (cs) | 1999-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2245709C2 (ru) | Применение аналогов сибутрамина для профилактики сахарного диабета | |
| US5942549A (en) | Improving glucose tolerance | |
| EP0973511B1 (en) | Use of sibutramine analogues to lower lipid levels | |
| EP1039900B1 (en) | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat | |
| US6376552B1 (en) | Treatment of gallstones | |
| RU2229289C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая сибутрамин и орлистат | |
| JP2004513962A (ja) | 抗糖尿病作用を有する新規な薬剤組成物およびその製剤方法 | |
| MXPA99002598A (en) | Use of sibutramine analogues to prevent the development of diabetes | |
| RU2234917C2 (ru) | Терапевтические средства | |
| MXPA01007388A (es) | Metodo para ayudar a dejar de fumar. | |
| CA2368416A1 (en) | Treatment of gallstones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080916 |