[go: up one dir, main page]

WO2009093208A2 - ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
WO2009093208A2
WO2009093208A2 PCT/IB2009/050272 IB2009050272W WO2009093208A2 WO 2009093208 A2 WO2009093208 A2 WO 2009093208A2 IB 2009050272 W IB2009050272 W IB 2009050272W WO 2009093208 A2 WO2009093208 A2 WO 2009093208A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrazolo
receptors
serotonin
dimethyl
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/IB2009/050272
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009093208A3 (ru
Inventor
Andrey Alexandrovich Ivashchenko
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Nikolay Filippovich Savchuk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alla Chem LLC
Original Assignee
Alla Chem LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2008102154/04A external-priority patent/RU2369600C1/ru
Priority claimed from RU2008117846/04A external-priority patent/RU2376291C1/ru
Application filed by Alla Chem LLC filed Critical Alla Chem LLC
Priority to US12/812,733 priority Critical patent/US8309559B2/en
Priority to EP09704333.5A priority patent/EP2248817B1/en
Priority to EA201001180A priority patent/EA017968B1/ru
Priority to JP2010543610A priority patent/JP5575663B2/ja
Publication of WO2009093208A2 publication Critical patent/WO2009093208A2/ru
Publication of WO2009093208A3 publication Critical patent/WO2009093208A3/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US13/573,818 priority patent/US8829009B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • This invention relates to new apylcylphonylpyrazole [l, 5-aypyrimidines, to new antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, to new drug substances, pharmaceutical compositions, drugs, methods for their preparation and use. More specifically, the present invention relates to antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors - substituted 2-amino-3-sulfonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines, drug substances and pharmaceutical compositions containing drug substances in the form of these compounds, and to a method of treating and preventing the development of various cognitive and neurodegenerative diseases.
  • the pharmacological effect of the new drug substances is based on their ability to interact with serotonin 5-HT 6 receptors, which play an important role in the treatment of diseases of the central nervous system (CNS), in particular Alzheimer's disease (AD), Gangnton’s disease, schizophrenia, other neurodegenerative diseases, cognitive disorders and obesity.
  • CNS central nervous system
  • AD Alzheimer's disease
  • Gangnton Gangnton
  • 5-HT 6 receptors are modulators of several neurotransmitter systems, including cholinergic, noradrenergic, glutamatergic and dopaminergic. Considering the fundamental role of these systems in normal cognitive processes, as well as their dysfunction during neurodegeneration, the exceptional role of 5-HT 6 receptors in the formation of normal or “pathological” memory becomes apparent. A large number of modern studies have shown that blocking 5-HT 6 receptors leads to a significant increase in memory consolidation in various animal models of learning-memorization-reproduction [Foleu AG, Murphu KJ, Nirst WD, Gallagher HC, Nag JJ, Upton N., Walsh FS, Regan CM.
  • 5-HT 6 receptor antagonists Another attractive property of 5-HT 6 receptor antagonists is their ability to suppress appetite, which can lead to the creation on their basis of fundamentally new means for reducing excess weight and obesity [Visker S. R., Dourish CT. Serotopipespert ligapds apd treatmept of obesity. Sirr. Orip. Ipstig. Drigs. 2004; 5: 377-388]. This effect is confirmed in many studies [Holepz J., Powels PJ. , Diaz JL, Merse R., Codony X., Buschmann H. Medicischestra Strätiges to 5-HT 6 Resource ligapds AS Röptepal Consistent Apptos Agents. Drig Dis. Todau. 2006; 11: 283-299.
  • substituted l- (2-amino-ethyl) -4-arylsulfonyl-pyrazoles of the general formula Al are known as ligands of serotonin 5-HT 20 receptors [WO 2003057674 Al] and substituted 7-amino-3-cyclophonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines A2, as antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors [EP 941994 Al, 1999]
  • Antagonists means ligands that, when bound to receptors of a given type, actively promote the transmission by these receptors of a specific signal inherent to them and thereby elicit a biological response from the cell.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents. Alkyl may have one or more, same or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkyl , heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocycly
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • Alkoxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • “Aminograppa” means Rk a Rk + i a N is a group substituted or unsubstituted ((with an amino group substituent)) Rk a and Rk + i a , the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino, pyrrolidino, morpholino, benzylamino or phenethylamino.
  • Annelated cycle (condensed cycle) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycyclic with which it is “annealed” have at least two common atoms.
  • Antagonists means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and, thereby, block the transmission of a specific receptor signal.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more ((cyclic substituents)), which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • “Apylcylphone” means apyl-SO 2 —the group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Heterocyclyl means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • aza, “okca” or “tia” before heterocyclyl means the presence in the cyclic system a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclyl may have one or more ((cyclic substituents)), which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • heterocyclyl are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “alkyl substituent”, “amino substituent)),“ carbamoyl substituent ”, ((substituent of the cyclic system)), the meanings of which are defined in this section.
  • Amino group substituent represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, geteroarilamino- carbonyl geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated
  • (Cognitive or cognitive impairment) means impairment (weakening) of mental capabilities, including attention, memory, thinking, cognition, learning, speech, thinking, executive and creative abilities, orientation in time and space, in particular, cognitive impairment associated with Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases; senile dementia; age-related memory disorders (age-associated method; AAMI); dysmetabolic encephalopathies; psychogenic memory disorders , Amnesia, amnesic disorders, transient global amnesia; dissociative amnesia; vascular dementia; mild (or moderate) cognitive impairment (mild benefits imrairmept, MCI); attention deficit hyperactivity disorder (aptepiop defficit hurestivit disorder, AD / ⁇ D); cognitive impairment accompanying psychotic diseases, epilepsy, delirium, autism, psychosis, Down syndrome, bipolar disorder and depression; AIDS-related dementia; dementia with hypothyroidism; dementia induced by alcohol, addictive substances, and neurotoxins; dementia accompanying neurodegenerative diseases, for example, cere
  • Medical substance (drug substance, drug substitution) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a medicinal product ( facilities).
  • “Medicinal product (preparation)” a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
  • “Ligands” (from Latin for ligos — to bind) are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
  • Neurodegenerative disease means a specific condition and disease characterized by damage and primary death of populations of nerve cells in certain areas of the central nervous system.
  • Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Alzheimer's and Parkinson's disease; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levy bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis ("mad cow disease”, Creutzel-Jacob Disase); AIDS-related dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of endangered white matter); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression.
  • neurodegenerative diseases include pathological conditions and
  • Cylfonyl means R-SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkylalkyl whose meaning is defined in this section.
  • “Receptors” are biological macromolecules located on the cytoplasmic membrane of a cell or intracellular, capable of specifically interacting with a limited set of physiologically active substances (ligands) and transforming the signal about this interaction into a specific cellular response.
  • Therapeutic cocktail is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, means deliveries such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention.
  • salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially.
  • base salts may be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • a subject of the present invention is novel substituted 2-amino-3-Zylsulfonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates
  • Ar is optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl
  • R 1 and R 3 independently from each other are C 1 -C 3 alkyl or phenyl;
  • R represents a hydrogen atom or Ci-C 3 alkyl
  • R i, R 2 independently from each other, represent a hydrogen atom, optionally substituted Ci-C 3 alkyl or optionally substituted phenyl, or R i and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heterocyclyl.
  • Preferred substituted 2-amino-3-sulfonyl-pyrazole are substituted 3-apylcylphonyl-5,7-dimethyl-pyrazole [l, 5-a-pyrimidines of the general formula 1.1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates,
  • R 4 i and R 4 2 have the above meaning;
  • R 1 5 represents one or two optionally identical substituents selected from a hydrogen atom, lower alkyl, trifluoromethyl or a halogen atom.
  • More preferred compounds of general formula 1.1 are 5,7-dimethyl-2-methylamino-3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (1), 5,7- dimethyl-2-dimethylamino-3-phenylcylphonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (2), 5,7-dimethyl-2-methyl-amino-3- (4-fluorophenylcylphonyl) -pyrazole [l, 5 pyrimidine 1.1 (3), 5,7-dimethyl-2-dimethylamino-3- (4-fluorophenylcylphonyl) -pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (4), 5,7-dimethyl-2-methylamino-3- (3-fluorophenylcylphonyl) -pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (5), 5,7-dimethyl-2-dimethylamino-3-
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of new substituted 2-amino-3-sulfonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1 by reacting 3-amino-4-cyclonyl-2H-pyrazoles of the general formula 2 with ⁇ -diketones of the general formula 3 followed by isolation or separation of reaction products (IA, IB) according to the scheme below.
  • diketones 3 are symmetric (R ⁇ R 3 ), then only one reaction product is formed. If diketones 3 are not symmetrical (R ⁇ R 3 ), then two reaction products IA and IB are formed, which are separated by well-known methods, for example, using preparative chromatography or recrystallization.
  • the purpose of the present invention is to create new antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors and new biologically active substances.
  • the subject of this invention is also a drug substance for pharmaceutical compositions and finished dosage forms, which is at least one 2-amino-3-sulfonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1) , 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8) or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition that interacts with serotonin 5-HT 6 receptors for treating and preventing the development of various conditions and diseases of the central nervous system of humans and warm-blooded animals, containing a pharmaceutically effective amount of a new drug substance, which is at least one 2- amino-3-sulfonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6) , 1.1 (7), 1.1 (8) or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • a new drug substance which is at least one 2- amino-3-sulfonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6) , 1.1 (7), 1.1 (8) or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the drug substance of the general formula 1 of the present invention may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the subject of this invention is also a method for preparing a new pharmaceutical composition by mixing with an inert excipient and / or solvent of a drug substance, which is at least one 2-amino-3-sulfonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8) or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate .
  • the subject of this invention is also a medicament in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, comprising a medicinal substance, which is at least one 2-amino-3-cyclophenyl-pyrazole [l, 5- a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8) or its a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate, or a pharmaceutical composition comprising this drug substance intended for the treatment and prevention of pathological conditions and diseases of CNS, pathogenesis of which is associated with impaired activation of serotonin 5-HT 6 receptors.
  • a medicinal substance which is at least one 2-amino-3-cyclophenyl-pyrazole [l, 5- a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7),
  • a medicament for the prevention and treatment of Alzheimer's disease and Gangtington's disease is more preferred.
  • a medicament for the prevention and treatment of mental disorders and schizophrenia is also more preferred.
  • a medicament for the prevention and treatment of obesity is also more preferred.
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with serotonin 5-HT 6 receptors in animals and humans, including a new drug, or a drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 ( 2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8) or a pharmaceutical composition comprising this drug substance.
  • a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans including a new drug or drug substance of the General formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 ( 3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8) or a pharmaceutical composition comprising this drug substance.
  • a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Gangtington’s disease, mental disorders, schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis, obesity or stroke, including a new drug, is also more preferred according to this invention or a drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8) or a pharmaceutical composition comprising this drug substance.
  • CB-I cannabinoid receptor antagonists e.g., Rimopabapt
  • monoamine oxidase inhibitors MAO-B and / or MAO-A e.g., Rasagilipe
  • anti-amyloidogenic drugs e.g., Tramyrrostate
  • substances that lower the neurotoxicity of beta-amyloid for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • Muscarinic Ml receptor agonists e.g. Cevimelipe
  • metal chelators e.g. Clioquipol
  • GAMK (B) receptor antagonists e.g., CGP-36742
  • monoclonal antibodies e.g. Varipuzumab
  • antioxidants e.g. Varipuzumab
  • a therapeutic cocktail for overweight and treatment of obesity is more preferred.
  • a therapeutic shake to reduce overweight and treat obesity along with the drugs of this invention may include other drugs, such as anorexic drugs (e.g., Fepranon, Desopimon, Mazindol), hormones (e.g., Thyroidin), lipid-lowering drugs, such like fibrates (e.g., Fenofibrate), statins (e.g., Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, and Probucol), as well as hypoglycemic drugs (sulfonylureas - e.g., Butamide, Glibenclamide; biguan for example, Buformin, Metmorfin) and drugs with a different mechanism of action, such as cannabinoid CB-I receptor antagonists (Rimopabapt), norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors (Sibutramide), fatty acid synthesis enzyme inhibitors (Orlistat) and others, among others with antioxidants, food additives, etc.
  • the subject of this invention is also a method for the prevention and treatment of various diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated with serotonin 5-HT 6 receptors in animals and humans, including neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases, the administration of a new drug substance to a warm-blooded animal or human, or a new pharmaceutical composition, or a new drug, or a new therapeutic cocktail.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • Clinical dosage of a pharmaceutical composition or drug containing a drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8) in patients may adjusted depending on: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, sex and stage of the patient’s disease, while the daily dose in adults is usually 10 ⁇ 500 mg, 50 ⁇ 300 mg.
  • each dosage unit of the drug containing 10 ⁇ 500 mg of the drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • FIG. 1 The concentration dependence of the inhibition of the substance of the formula 1.1 (1) serotonin 5-HT 6 receptors and methiotepine as a control.
  • Example 1 A general method for the preparation of substituted 2-amino-3-cyclophonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1. Boil 0.005 mol of substituted 3,4-diaminopyrazole 2 and 0.0055 mol of the corresponding diketone 3 in 5 ml of acetic acid for 4 hours. The resulting solution was cooled. The precipitate was filtered, washed with methanol and water. If necessary, the product is subjected to recrystallization from a suitable solvent, or chromatographic purification, or chromatographic separation. The yield of 3-sulfonyl-pyrazole [l, 5-ajpyrimidines of the general formula 1, 1.1 is from 70% to 85%.
  • Table 1 presents some examples of new substituted 2-amino-3-cyprilonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4) , 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8) and the data of their LC MS analyzes and NMR spectra.
  • Table 2 2-Amino-3-sulfonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1.
  • Example 2 Determination of the antagonistic activity of the compounds of General formula 1 in relation to 5-HT 6 receptors. Substances of general formula 1 were tested for their ability to inhibit the activation of 5-HT 6 receptors by serotonin.
  • HEK 293 cells human embryonic kidney cells
  • 5-HT 6 receptors by serotonin.
  • the content of intracellular cAMP was determined using the LANCE cAMP reagent kit (RekelPelmer), according to the method described by the kit manufacturer [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf].
  • the effectiveness of the compounds was evaluated by their ability to reduce the content of intracellular cAMP induced by serotonin.
  • Table 2 presents data on% inhibition of 5-HT 6 receptors by 10 ⁇ M solutions of compounds of general formula 1. As can be seen from the data presented, the tested compounds show marked activity with respect to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • Table 3 presents ICso inhibition of serotonin-stimulated production of intracellular cAMP by certain substances of the general formula 1, indicating their antagonistic activity under conditions of functional essay.
  • Example 3 Determination of the activity of antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors of General formula 1 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • the radioligand binding method was used.
  • membrane preparations were prepared from HeLa cells expressing the recombinant human 5-HT 6 receptor by homogenizing the recombinant cells in a glass homogenizer, followed by separating the plasma membranes from the nuclei, mitochondria, and cell fragments by differential centrifugation.
  • the membrane preparations were incubated with a labeled ligand (1.5 pM [ 3 H] Lusergic acid diethulamide) without and in the presence of the test compounds for 120 minutes at 37 ° C in an environment consisting of from 50 mM Tris-Hcl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM Ascorbi Acid, 0.001% BSA.
  • a labeled ligand 1.5 pM [ 3 H] Lusergic acid diethulamide
  • the samples were filtered under vacuum on G / F glass-microfiber filters (Milliro, USA), the filters were washed three times with a cold solution of the medium, and radioactivity was measured using a MicroBet 340 scintillation counter (RekelPelmer, USA).
  • Non-specific binding which accounted for 30% of total binding, was determined by incubation of membrane preparations with a radioligand in the presence of 5 ⁇ M Serotonin (5-HT).
  • 5-HT Serotonin
  • Metiotherip was used as a positive control.
  • the binding of the test compounds to the receptor was determined by their ability to displace the radioactive ligand and was expressed as a percentage of displacement. The crowding out percentage was determined by the following formula:
  • TA is NA where TA is total radioactivity in the presence of only a radioactive ligand, CA is radioactivity in the presence of a radioligand and test compound, and NA is radioactivity in the presence of a radioligand and serotonin (5 ⁇ M).
  • table 4 and in FIG. 1 presents the results of tests of 5,7-dimethyl-2-methylamino-3-phenylcyclophenyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (1) and methiotepine, as controls, indicating high activity (4.61 PM) of this antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors.
  • Example 4 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 5,7-dimethyl-2-methyl-amino-3-phenylcylphonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of formula 1.1 (1) are mixed and pressed into a bar. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules of size 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
  • Example 5 Obtaining a drug in the form of capsules. 5,7-Dimethyl-2-methyl-amino-3-phenylcylphonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine of formula 1.1 (1) is carefully mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg gelatin capsules size.
  • Example 6 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of 5,7-dimethyl-2-methyl-amino-3-phenylcylphonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine hydrochloride of formula 1.1 (1) are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed and sterilized in an autoclave.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым замещенным 2-aминo-З-cyльфoнил- пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидинaм, к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным субстанциям, фармацевтическим композициям, лекарственным препаратам, способам их получения, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением моноаминоэргических сигнальных путей, в частности гипер- или гипоактивацией серотониновых 5-HT6 рецепторов. В общей формуле 1 Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил; R1 и R3 независимо друг от друга представляют собой C1-C3 алкил или фенил; R2 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкил; R41, R42 независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, необязательно замещенный C1-C3 алкил или необязательно замещенный фенил, или R41 и R42 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероцикл.

Description

ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[l,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ
ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
Область техники
Данное изобретение относится к новым apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидинам, к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным субстанциям, фармацевтическим композициям, лекарственным препаратам, способам их получения и применения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - замещенным 2-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaм, лекарственным субстанциям и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные субстанции в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных когнетивных и нейродегенеративных заболеваний. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных субстанций лежит их способность взаимодействовать с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Гангтинтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнетивных расстройств и ожирения.
Предшествующий уровень техники
Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнетивных расстройств является перспективным направлением для получения новых лекарств [Ноlепz J., Раuwеls P. J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем, главным образом, в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gеϊаrd С, Маrtrеs M. -Р., Lefeчvre К., Мiquеl M. -С, Vеrgе? D., Lапfumеу L., Dоuсеt E., Hamon M., El Меstikаwу S. Immuпо-lосаlisаtiоп оf serotonin 5-HT6 rесерtоr-Ukе mаtеriаl iп thе rаt сепtrаl пеrvоus sуstеm. Вrаiп Rеsеаrсh. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dаwsоп L.A., Nguyen H. Q., Li P. Thе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 sеlесtivеlу епhапсеs ехсitаtоrу neurotransmission iп thе rаt frопtаl соrtех апd hiрросаmрus. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или «пaтoлoгичecкoй» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различным животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Fоlеу A.G., Мurрhу K.J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Наgап J.J., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Тhе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100. Riеmеr С, Borroni E., Lеvеt-Тrаfit В., Маrtiп J.R., PoIi S., Роrtеr R.H., Воs M. Iпfluепсе оf thе 5-HT6 rесерtоr on асеtуlсhоliпе rеlеаsе iп thе соrtех: рhаrmасоlоgiсаl сhаrасtеrizаtiоп оf 4-(2-bromo-6-pyrrolidiп-l-ylpyridiпe-4-sulfoпyl)pheпylamiпe, а роtепt апd sеlесtivе 5-HT6 rесерtоr апtаgопist. /. Меd. Сhет. 2003; 46:1273-1276. Кiпg M.V., Wооllеу M.L., Торhат I. А., Slеight AJ. , Маrsdеп С. А., Fопе К.С. 5-HT6 rесерtоr апtаgопists rеvеrsе dеlау- dерепdепt dеfiсits iп поvеl оbjесt disсriтiпаtiоп bу епhапсiпg сопsоlidаtiоп е ап еffесt sепsitivе tо NMDA rесерtоr апtаgопisт. Nеurорhаrтасоlоgу 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторов [Fоlеу A.G., Мurрhу K.J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Наgап J.J., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Тhе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Ноlепz J., Раuwеls PJ. , Diаz J. L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («мoлeкyляpныx инструментов))), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-HT6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гангтинтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейро дегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [http://integrity.prous.com].
Таблица 1. Антагонисты 5-HT6 рецепторов как лекарственные кандидаты.
Figure imgf000005_0001
Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-HT6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Viсkеr S. Р., Dоurish CT. Sеrоtопiп rесерtоr ligапds апd thе trеаtmепt оf оbеsitу. Сиrr. Орiп. Iпvеstig. Drиgs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Ноlепz J., Раuwеls PJ. , Diаz J. L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299. Dаviеs S. L. Drug disсоvеrу tаrgеts: 5-HT6 rесерtоr. Drиg Fиtиrе. 2005; 30:479-495]; его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит- стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Wооllеу MX. 5-htб rесерtоrs. Сиrr. Drиg Tаrgеts CNS Nеиrоl. Disоrd. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-HT6 рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com].
В ЭТОЙ СВЯЗИ ПОИСК селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных препаратов для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнетивных расстройств.
В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные l-(2-aминoэтил)-4- арилсульфонил-пиразолы общей формулы Al, как лиганды серотониновых 5-HT20 рецепторов [WO 2003057674 Al] и замещенные 7-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидины A2, как антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов [EP 941994 Al, 1999]
Figure imgf000006_0001
A1 A2 Al: Ar = алкил, арил; R1 и R2 = H, ОН, алкил, алкокси; R3 и R4 = H, алкил, арил. A2: Ar = арил, гетероциклил; R1 = H, алкил, алкилтио; R2 = H, алкил, галоген; R3 = H, алкил, гидроксиалкил; R4 и R5 = H; NR4R5 = пиперазинил.
С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв, найдены новые лекарственные субстанции, представляющие собой антагонисты 5-HT6 рецепторов.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:
«Aгoниcты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилцикло алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk+iaNC(=S)-, Rk aRk+iaNSθ2- где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aминoгpyппa» означает RkaRk+iaN - группу, замещенную или незамещенную ((заместителем аминогруппы)) Rka и Rk+ia, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино.
«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома.
«Aнтaгoниcты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и, тем самым, блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Гeтepoциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моно циклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4- диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль аминогруппы)), «зaмecтитeль кapбaмoильный», ((заместитель циклической системы)), значения которых определено в данном разделе.
((Заместитель aминoгpyппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламино- карбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотио- карбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилцикло алкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилцикло алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.
((Замещенная aминoгpyппa» означает Rk aRk+iaN -группу, в которой Rk a и Rk+ia представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.
((Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (соgпitivе disorder)» означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (аgе-аssосiаtеd mеmоrу imраirmепt, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild соgпitivе imраirmепt, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (аttепtiоп dеfiсit hуреrасtivitу disоrdеr, АD/НD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД- ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.
«Лeкapcтвeннaя cyбcтaнция» (лекарственное вещество, drug-substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лeкapcтвeннoe средство (пpeпapaт)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лигaнды» (от латинского ligо — связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
«Heйpoдeгeнepaтивнoe заболевание (H3)» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («кopoвьe бeшeнcтвo», Сrеutzfеld-Jаkоb Disеаsе); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.
«Cyльфoнил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилцикло алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Peцeптopы» (от латинского rесiреrе — получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.
«Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S. M., еt аl, "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом настоящего изобретения являются новые замещенные 2-aминo-З- cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000014_0001
1 где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил;
R1 и R3 независимо друг от друга представляют собой C1-C3 алкил или фенил;
R представляет собой атом водорода или Ci-C3 алкил;
R i, R 2 независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C3 алкил или необязательно замещенный фенил, или R i и R 2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклил .
Предпочтительными замещенными 2-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидинами являются замещенные 3-apилcyльфoнил-5,7-димeтил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000014_0002
1.1 где: R4i и R4 2 имеют вышеуказанное значение; R1 5 представляет собой один или два необязательно одинаковых заместителя, выбранные из атома водорода, низшего алкила, трифторметила или атома галогена.
Более предпочтительными соединениями общей формулы 1.1 являются 5,7- димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(1), 5,7- димeтил-2-димeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(2), 5,7- димeтил-2-мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(3), 5,7-димeтил-2-димeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(4), 5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(5), 5,7-димeтил-2-димeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1(6), 5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.1(7), 5,7-димeтил-2-димeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(8) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000015_0001
1.1(1) 1.1(2) 1.1 (3) 1.1(4)
Figure imgf000015_0002
1 -1 (5) 1.1 (6) 1.1 (7) 1.1 (8)
Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых замещенных 2-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 взаимодействием 3-aминo-4-cyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с β-дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции (IA, IB) по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000015_0003
1A 1 B где: Ar, R1, R2, R3, R4i и R4 2 имеют вышеуказанное значение.
В случае если дикетоны 3 являются симметричными (R^R3), то образуется только один продукт реакции. Если же дикетоны 3 являются не симметричными (R^R3), то образуется два продукта реакции IA и IB, которые разделяют общеизвестными способами, например, с помощью препаративной хроматографии или перекристаллизации.
Цель настоящего изобретения заключается в создании новых антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов и новых биологически активных субстанций.
Поставленная цель достигается антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющими собой замещенные 2-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предметом данного изобретения является также лекарственная субстанция для фармацевтических композиций и готовых лекарственных форм, представляющая собой, по крайней мере, один 2-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, взаимодействующая с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество новой лекарственной субстанции, представляющей собой, по крайней мере, один 2-aминo-З- cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с лекарственной субстанцией общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственной субстанции, представляющей собой, по крайней мере, один 2-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является также лекарственный препарат в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав лекарственную субстанцию, представляющую собой, по крайней мере, один 2-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, включающую эту лекарственную субстанцию, предназначенный для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственный препарат для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гангтингтона
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственный препарат для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении. Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственный препарат для профилактики и лечения ожирения.
Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий новый лекарственный препарат, или лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) или фармацевтическую композицию, включающую эту лекарственную субстанцию.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний у животных и людей, включающий новый лекарственный препарат, или лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) или фармацевтическую композицию, включающую эту лекарственную субстанцию.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств, шизофпении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения или инсульта, включающий новый лекарственный препарат, или лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) или фармацевтическую композицию, включающую эту лекарственную субстанцию.
Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний у животных и людей, для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофпении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза и инсульта, наряду с лекарственными препаратами по данному изобретению, может включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Рhепsеriпе и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NМDА-рецепторов (например, Мемантин, Nеrаmехапе); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы AMPA рецепторов (например, Аmраlех); антагонисты каннабиноидных рецепторов CB-I (например, Rimопаbапt); ингибиторы моноаминооксидазы MAO-B и/или MAO-A (например, Rаsаgiliпе); антиамилоидогенные препараты (например, Тrаmiрrоsаtе); вещества, понижающие нейротоксичность бета- амилоида (например, Индoл-3-пpoпиoнoвaя кислота); ингибиторы гамма- и/или бета- Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Сеvimеliпе); хелаторы металлов (например, Сliоquiпоl); антагонисты ГAMK(B) рецепторов (например, CGP- 36742); моноклональные антитела (например, Варiпеuzumаb); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для понижения избыточного веса и лечения ожирения.
Терапевтический коктейль для понижения избыточного веса и лечения ожирения наряду с лекарственными препаратами по данному изобретению, может включать другие лекарственные средства, такие как, анорексические препараты (например, Фепранон, Дезопимон, Мазиндол), гормональные препараты (например, Тиреоидин), гиполипидимические средства, такие как фибраты (например, Фенофибрат), статины (например, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин и Пробукол), а также гипогликемические препараты (сульфонилмочевины - например, Бутамид, Глибенкламид; бигуаниды - например, Буформин, Метморфин) и препараты с другим механизмом действия, такие как, антагонисты каннабиноидных CB-I рецепторов (Rimопаbапt), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и серотонина (Sibutrаmiпе), ингибиторы ферментов синтеза жирных кислот (Оrlistаt) и прочие, наряду с антиоксидантами, пищевыми добавками и т.д.
Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний, введением теплокровному животному или человеку новой лекарственной субстанции или новой фармацевтической композиции, или нового лекарственного препарата, или нового терапевтического коктейля.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного препарата, содержащих лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг лекарственной субстанции общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Изобретение поясняется чертежами:
Фиг. 1. Концентрационные зависимости ингибирования субстанцией формулы 1.1(1) серотониновых 5-HT6 рецепторов и Метиотепина как контроля.
Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения замещенных 2-aминo-З-cyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1, 1.1. Кипятят 0.005 моль замещенного 3,4-диaминoпиpaзoлa 2 и 0.0055 моль соответствующего дикетона 3 в 5 мл уксусной кислоты в течение 4 часов. Полученный раствор охлаждают. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, или хроматографической очистке, или хромато графическому разделению. Выход 3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидинов общей формулы 1, 1.1 составляет от 70% до 85%. В таблице 1 представлены некоторые примеры новых замещенных 2-aминo-З-cyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) и данные их LC MS анализов и ЯМР спектров. Таблица 2. 2-Aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1, 1.1.
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
* % ингибирования 5-HT6 рецепторов 10 мкМ растворами 2-aминo-З-cyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1, 1.1.
Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-HT6 рецепторам. Вещества общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-HT6 рецепторов серотонином. Использовали клетки HEK 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-HT6, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE сАМР (РеrkiпЕlmеr), по методике, описанной производителем набора [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf].
Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином.
В таблице 2 представлены данные по % ингибирования 5-HT6 рецепторов 10 μМ растворами соединений общей формулы 1. Как видно из представленных данных, испытанные соединения проявляют заметную активность по отношению к серотониновым 5-HT6 рецепторам.
В таблице 3 представлены IСsо ингибирования стимулированного серотонином производства внутриклеточного цАМФ некоторыми субстанциями общей формулы 1, свидетельствующие об их антагонистической активности в условиях функционального эссея.
Таблица 3. IСsо ингибирования субстанциями общей формулы 1 серотониновых 5-HT6 рецепторов в условиях функционального эссея.
Figure imgf000027_0001
Пример 3. Определение активности антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами.
Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-HT6 использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток HeLa, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-HT6 рецептор, путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-HT6 рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Мопsmа FJ Jr, Shen Y, Wаrd RP, Hamblin MW and Sibley DR, Сlопiпg апd ехрrеssiоп оf а поvеl sеrоtопiп rесерtоr with high аffiпitу fоr triсусliс рsусhоtrорiс drugs. MoI Рhаrmасоl. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении, мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (1.5 пМ [3H] Lуsеrgiс асid diеthуlаmidе) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 минут при 37°C в среде, состоящей из 50 mМ Тris-НСl, рН 7.4, 150 mМ NaCl, 2 mМ Аsсоrbiс Асid, 0.001% BSA. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекло-микроволоконных фильтрах G/F (Мilliроr, USA), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика МiсrоВеtа 340 (РеrkiпЕlmеr, USA). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 μМ Serotonin (5-HT). В качестве положительного контроля использовали Меthiоthерiп. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:
%i = TA ~ CA *ioo,
TA - NA где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда, CA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и NA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 μМ).
В таблице 4 и на фиг. 1, в качестве одного из примеров, представлены результаты испытаний 5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинa 1.1(1) и Метиотепина, как контроля, свидетельствующие о высокой активности (4.61 пМ) этого антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Таблица 4. Концентрационные зависимости ингибирования субстанцией формулы 1.1(1) серотониновых 5-HT6 рецепторов и значения IСsо и K1 в условиях конкурентного эссея.
Figure imgf000028_0001
Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 5,7-димeтил-2- мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинa формулы 1.1(1) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 5. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают 5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин формулы 1.1(1) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 6. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида 5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинa формулы 1.1(1) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропил енгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.
Промышленная применимость Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Замещенные 2-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000030_0001
1 где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил;
R1 и R3 независимо друг от друга представляют собой C1-C3 алкил или фенил;
R представляет собой атом водорода или Ci-C3 алкил;
R i, R 2 независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C3 алкил или необязательно замещенный фенил, или R i и R 2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклил.
2. Соединения по п. 1, представляющие собой замещенные З-apилcyльфoнил-5,7- димeтил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000030_0002
1.1 где: R i и R 2 имеют вышеуказанное значение; R1 представляет собой один или два необязательно одинаковых заместителя, выбранные из атома водорода, низшего алкила, трифторметила или атома галогена.
3. Соединения по п.2, представляющие собой 5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(1), 5,7-димeтил-2-димeтилaминo-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(2), 5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(3), 5,7-димeтил-2-димeтилaминo-3- (4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(4), 5,7-димeтил-2-мeтилaминo- 3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(5), 5,7-димeтил-2- димeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(6), 5,7- димeтил-2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(7), 5,7- димeтил-2-димeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(8) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000031_0001
1.1 (1 ) 1.1 (2) 1.1 (3) 1.1 (4)
Figure imgf000031_0002
1 -1 (5) 1.1 (6) 1.1 (7) 1.1 (8)
4. Способ получения замещенных 2-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидинов общей формулы 1 по любому из пунктов 1, 2, 3 взаимодействием 3- aминo-4-cyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с β-дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции
Figure imgf000031_0003
где: Ar, R1, R2, R3, R4i и R4 2 имеют вышеуказанное значение.
5. Антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющие собой замещенные 5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[ 1 ,5-a]пиpимидины общей формулы 1 по любому из пунктов 1, 2, 3.
6. Лекарственная субстанция для фармацевтических композиций и лекарственных препаратов, представляющая собой 5,7-димeтил-2-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1 по любому из пунктов 1, 2, 3.
7. Фармацевтическая композиция, взаимодействующая с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственной субстанции по п. 6.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одной лекарственной субстанции по п.6.
9. Лекарственный препарат в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав лекарственную субстанцию по п. 6 или фармацевтическую композицию по п. 7, предназначенный для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением моноаминоэргических сигнальных путей, в частности гипер- или гипоактивацией серотониновых 5-HT6 рецепторов.
10. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий лекарственную субстанцию по п.6, или фармацевтическую композицию по п. 7, или лекарственный препарат по п.9.
11. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний у животных и людей, включающий лекарственную субстанцию по п. 6, или фармацевтическую композицию по п. 7, или лекарственный препарат по п.9.
12. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств, шизофпении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения или инсульта, включающий лекарственную субстанцию по п. 6, или фармацевтическую композицию по п.7, или лекарственный препарат по п.9.
13. Способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний, заключающийся во введении теплокровному животному или человеку лекарственной субстанции по п. 6, или фармацевтической композиции по п. 7, или лекарственного препарата по п.9, или терапевтического коктейля по любому из пунктов 10-12.
PCT/IB2009/050272 2008-01-24 2009-01-23 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Ceased WO2009093208A2 (ru)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/812,733 US8309559B2 (en) 2008-01-24 2009-01-23 (EN) substituted 2-amino-3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-A] pyrimidines/antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and the use thereof
EP09704333.5A EP2248817B1 (en) 2008-01-24 2009-01-23 Substituted 2-amino-3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-a] pyrimidines/antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, methods for the production and the use thereof
EA201001180A EA017968B1 (ru) 2008-01-24 2009-01-23 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JP2010543610A JP5575663B2 (ja) 2008-01-24 2009-01-23 置換された２−アミノ−３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
US13/573,818 US8829009B2 (en) 2008-01-24 2012-10-09 Substituted 2-amino-3-(sulfonyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidines - serotonin 5-HT6 receptor antagonists, method for use thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008102154/04A RU2369600C1 (ru) 2008-01-24 2008-01-24 ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2008102154 2008-01-24
RU2008117846/04A RU2376291C1 (ru) 2008-05-07 2008-05-07 ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2008117846 2008-05-07

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/812,733 A-371-Of-International US8309559B2 (en) 2008-01-24 2009-01-23 (EN) substituted 2-amino-3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-A] pyrimidines/antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and the use thereof
US13/573,818 Division US8829009B2 (en) 2008-01-24 2012-10-09 Substituted 2-amino-3-(sulfonyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidines - serotonin 5-HT6 receptor antagonists, method for use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009093208A2 true WO2009093208A2 (ru) 2009-07-30
WO2009093208A3 WO2009093208A3 (ru) 2009-10-29

Family

ID=40901497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2009/050272 Ceased WO2009093208A2 (ru) 2008-01-24 2009-01-23 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (6)

Country Link
US (2) US8309559B2 (ru)
EP (1) EP2248817B1 (ru)
JP (1) JP5575663B2 (ru)
KR (1) KR20110000623A (ru)
EA (1) EA017968B1 (ru)
WO (1) WO2009093208A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109963860A (zh) * 2016-09-19 2019-07-02 拜耳作物科学股份公司 吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其作为农药的用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2351756A4 (en) * 2008-10-06 2013-01-02 Ivashchenko Andrey Alexandrovich SUBSTITUTED 3-ARYLSULFONYL-PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES, SEROTONIN-5-HT6 RECEPTOR ANTAGONISTS, AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE
RU2443697C1 (ru) * 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения
WO2013055386A2 (en) * 2011-10-03 2013-04-18 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
US10864191B2 (en) 2016-05-11 2020-12-15 H. Lundbeck A/S 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7001396A (en) 1995-09-22 1997-04-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Triazole compounds, their production and use
CN1274690C (zh) * 2000-12-28 2006-09-13 小野药品工业株式会社 三杂环化合物和包括其作为活性组分的药物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J.PHARM.SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19
DAVIES S.L.: "Drug discovery targets: 5-HT6 receptor", DRUG FUTURE, vol. 30, 2005, pages 479 - 495
DAWSON L.A.; NGUYEN H.Q.; LI P.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY., vol. 25, 2001, pages 662 - 668
FOLEY A.G.; MURPHY K.J.; HIRST W.D.; GALLAGHER H.C.; HAGAN J.J.; UPTON N.; WALSH F.S.; REGAN C.M.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 29, 2004, pages 93 - 100
GE'RARD C.; MARTRES M.-P.; LEFE'VRE K.; MIQUEL M.-C.; VERGE' D.; LANFUMEY L.; DOUCET E.; HAMON M.; EL MESTIKAWY S.: "Immuno-localization of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system", BRAIN RESEARCH, vol. 746, 1997, pages 207 - 219
HOLENZ J.; PAUWELS P.J.; DIAZ J.L.; MERCE R.; CODONY X.; BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY, vol. 11, 2006, pages 283 - 299
HOLENZ J.; PAUWELS P.J.; DIAZ J.L.; MERCE R.; CODONY X.; BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY., vol. 11, 2006, pages 283 - 299
KING M.V.; WOOLLEY M.L.; TOPHAM I.A.; SLEIGHT A.J.; MARSDEN C.A.; FONE K.C.: "5-HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 47, 2004, pages 195 - 204
MONSMA FJ JR; SHEN Y; WARD RP; HAMBLIN MW; SIBLEY DR: "Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs", MOL PHARMACOL., vol. 43, 1993, pages 320 - 327
RIEMER C.; BORRONI E.; LEVET-TRAFIT B.; MARTIN J.R.; POLI S.; PORTER R.H.; BOS M.: "Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist", J MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 1273 - 1276
See also references of EP2248817A4
VICKER S.P.; DOURISH C.T.: "Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity", CURR. OPIN. LNVESTIG. DRUGS., vol. 5, 2004, pages 377 - 388
WOOLLEY M.L.: "5-HT6 receptors", CURR. DRUG TARGETS CNS NEUROL. DISORD., vol. 3, 2004, pages 59 - 79

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109963860A (zh) * 2016-09-19 2019-07-02 拜耳作物科学股份公司 吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其作为农药的用途

Also Published As

Publication number Publication date
EA201001180A1 (ru) 2011-02-28
US20100292245A1 (en) 2010-11-18
EP2248817B1 (en) 2015-01-07
US8829009B2 (en) 2014-09-09
EP2248817A4 (en) 2011-01-12
US20130079350A1 (en) 2013-03-28
US8309559B2 (en) 2012-11-13
EA017968B1 (ru) 2013-04-30
WO2009093208A3 (ru) 2009-10-29
JP2011510062A (ja) 2011-03-31
KR20110000623A (ko) 2011-01-04
EP2248817A2 (en) 2010-11-10
JP5575663B2 (ja) 2014-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2248816B1 (en) 2-ALKYLAMINO-3-ARYLSULFONYL-CYCLOALCANO [e OR d] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF
WO2009093210A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИKЛOAЛKAHO[e ИЛИ d]ПИPAЗOЛO[l,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009093208A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JP5563560B2 (ja) テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
WO2009093206A2 (ru) 3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009093934A2 (ru) Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения
WO2010024717A1 (ru) Лиганд с широким спектром фармакологической активности, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения
WO2010041983A1 (ru) Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2377244C1 (ru) 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12812733

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010543610

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201001180

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009704333

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107018829

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201009959

Country of ref document: UA

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09704333

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2