[go: up one dir, main page]

WO2009093206A2 - 3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
WO2009093206A2
WO2009093206A2 PCT/IB2009/050270 IB2009050270W WO2009093206A2 WO 2009093206 A2 WO2009093206 A2 WO 2009093206A2 IB 2009050270 W IB2009050270 W IB 2009050270W WO 2009093206 A2 WO2009093206 A2 WO 2009093206A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrazolo
pyrimidine
dimethyl
serotonin
receptors
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/IB2009/050270
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009093206A3 (ru
Inventor
Andrey Alexandrovich Ivashchenko
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Nikolay Filippovich Savchuk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alla Chem LLC
Original Assignee
Alla Chem LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alla Chem LLC filed Critical Alla Chem LLC
Priority to KR1020107018828A priority Critical patent/KR101526930B1/ko
Priority to JP2010543609A priority patent/JP5690594B2/ja
Priority to UAA201009958A priority patent/UA102087C2/ru
Priority to DK09703835.0T priority patent/DK2248815T3/en
Priority to CA2749742A priority patent/CA2749742C/en
Priority to US12/812,728 priority patent/US8552005B2/en
Priority to EA201001179A priority patent/EA017817B1/ru
Priority to EP09703835.0A priority patent/EP2248815B1/en
Publication of WO2009093206A2 publication Critical patent/WO2009093206A2/ru
Publication of WO2009093206A3 publication Critical patent/WO2009093206A3/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • This invention relates to new 3-apylcylphonyl-pyrazole [l, 5-apyrimidines, to new antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, to new drug substances, pharmaceutical compositions, drugs and methods for their preparation and use. More specifically, the present invention relates to antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors - substituted 3-cyclonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines, drug substances and pharmaceutical compositions containing drug substances in the form of these compounds, as well as to a method of treatment and preventing the development of various diseases of the central nervous system, including cognitive and neurodegenerative diseases.
  • the pharmacological effect of new drug substances is based on their ability to antagonistically interact with serotonin 5-HT 6 receptors, which play an important role in the treatment of central nervous system diseases, in particular, Alzheimer's disease (AD), Gangnton’s disease, schizophrenia, other neurodegenerative diseases, cognitive disorders and obesity .
  • AD Alzheimer's disease
  • Gangnton Gangnton
  • 5-HT 6 receptors are modulators of several neurotransmitter systems, including cholinergic, noradrenergic, glutamatergic and dopaminergic. Considering the fundamental role of these systems in normal cognitive processes, as well as their dysfunction during neurodegeneration, the exceptional role of 5-HT 6 receptors in the formation of normal or “pathological” memory becomes apparent. A large number of modern studies have shown that blocking 5-HT 6 receptors leads to a significant increase in memory consolidation in various animal learning-memorizing-reproduction models [Foleu AG, Murphu KJ, Nirst WD, Gallagher HC, Nag JJ, Upton N., Walsh FS, Regan CM.
  • 5-HT 6 receptor antagonists are at different stages of clinical trials as drug candidates for the treatment of AD, Gangnton’s disease, schizophrenia (antipsychotics) and other neurodegenerative and cognitive diseases (table 1) [http: //integrity.prous. com].
  • Table 1 5-HT 6 receptor antagonists as drug candidates.
  • 5-HT 6 receptor antagonists Another attractive property of 5-HT 6 receptor antagonists is their ability to suppress appetite, which can lead to the creation on their basis of fundamentally new means for reducing excess weight and obesity [Visker S. R., Dourish CT. Serotopipespert ligapds apd treatmept of obesity. Sirr. Orip. Ipstig. Drigs. 2004; 5: 377-388]. This effect has been confirmed in many studies [Holepz J., Pauwels PJ. , Diaz JL, Merse R., Codony X., Buschmann H. Medicischestra Strätiges to 5-HT 6 Resource ligapds AS Röptepal Consistent Apptos Agents. Drig Dis. Todau.
  • substituted l- (2-amino-ethyl) -4-arylsulfonyl-pyrazoles of the general formula Al are known as ligands of the serotonin 5-HT 20 receptors [WO 2003057674 Al] and 7-amino-3-cyclophonyl-pyrazole [l, 5 -a] pyrimidines of the general formula A2, as antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors [EP 941994 Al, 1999]
  • Antagonists means ligands that, when bound to receptors of a given type, actively promote the transmission by these receptors of a specific signal inherent to them and thereby elicit a biological response from the cell.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents.
  • Alkyl may have one or more, same or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkyl , heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated oalkenil, annelated ariltsiklo alkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylhetero
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • Alkyloxyalkyl means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.
  • Alkylthio or Alkylcylphanyl means an alkyl-S group in which the alkyl group is defined in this section.
  • Alkyloxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Antagonists means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and thereby block the transmission of a specific receptor signal.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more ((cyclic substituents)), which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • “Apylcylphone” means an aryl-SO-group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom or hetero atoms, such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • aza means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl may be oxidized to N-oxide.
  • a vegetarian can have one or more ((substituents cyclic system)), which may be the same or different.
  • heteroaryl compounds are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, imidinazinyl, pyridazinyl, pyridazinyl, -a] pyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyridinyl, thien
  • Heterocycles Melines aromatic or nonaromatic saturated mono- or polycyclic ring system having from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • aza, “okca” or “tia” before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclyl may have one or more ((cyclic substituents)), which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • heterocyclyl are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • Hydroalkyl means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section.
  • “Substituent” means a chemical radical that attaches to the scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of the amino group)),“ substituent carbamoyl, ”((substituent of the cyclic system)).
  • “Medicinal substance” drug substance, drug substitution
  • drug substance, drug substitution means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a medicinal product ( facilities).
  • “Medicinal product (preparation)” a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms, designed to restore, correct or change the physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • “Ligands” (from Latin for ligos - to bind) are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1 to 4 carbon atoms.
  • “Therapeutic cocktail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, means deliveries such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents you, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • suitable carriers are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention.
  • salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially.
  • base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (A detailed description of the properties of such salts is given in Werg SM, et al, PHARMACECUTAL SALTS J.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids having sufficient basicity to form a stable salt, and suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity) are selected.
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • the subject of the present invention is novel substituted 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates,
  • Ar is optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl
  • R 1 , R 2 and R 3 independently from each other represent a hydrogen atom, C 1 -C 3 alkyl or phenyl;
  • R represents a hydrogen atom, optionally substituted Ci-C 5 alkyl, a substituted hydroxyl group or a substituted sulfanyl group.
  • More preferred compounds are substituted 3-apylcylphonyl-5,7-dimethyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates,
  • R has the above meaning; R represents one or two optionally identical substituents selected from a hydrogen atom, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy group, substituted amino group or halogen atom.
  • More preferred compounds are 5,7-dimethyl-3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (1), 5,7-dimethyl-2- (2-hydroxyethyl) -3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (2), 5,7-dimethyl-3- (4-fluorophenylcylphonyl) pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (3), 5,7-dimethyl-2- (2-hydroxyethyl ) -3- (4-fluorophenylcylphonyl) -pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (4), 5,7-dimethyl-2-methylcylphanyl-3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (5 ), 5,7-dimethyl-3-phenyl-phenyl-2-ethyl-cyclyl-pyrazole [l
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of substituted 3-apylcylphonynyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1 and 1.1 (1) to 1.1 (12) by reacting 3-amino-4-sulfonyl-2H-pyrazoles of the general formula 2 with the corresponding ⁇ -diketones of general formula 3, followed by isolation or separation of the reaction products (A, B) according to the scheme below.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the above meaning.
  • the subject of this invention are also serotonin 5-HT 6 receptor antagonists, which are compounds of the general formula 1, 1.1.
  • the subject of this invention is also a drug substance for pharmaceutical compositions and drugs, which is at least one antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12).
  • the subject of this invention is also a medicinal substance for pharmaceutical compositions and medicines, which is at least one 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2) , 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12) .
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition for treating and preventing the development of various conditions and diseases of the central nervous system of humans and warm-blooded animals, containing a pharmaceutically effective amount of a new drug substance, which is at least one 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9 ), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12).
  • a new drug substance which is at least one 3-apylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9 ), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12).
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the drug substance of the general formula 1 of the present invention may include other active ingredients, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical industry to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the subject of this invention is also a method for preparing a new pharmaceutical composition by mixing with an inert excipient and / or solvent of a drug substance, which is at least one antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2 ), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12 )
  • the subject of this invention is also a medicament in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, comprising a medicinal substance, which is at least one antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12) or a pharmaceutical composition comprising this drug substance intended for the treatment and prevention of pathological conditions and diseases of the central nervous system, pathogenesis which is associated with impaired activation of serotonin 5-HT 6 receptors.
  • a medicinal substance which is at least one antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12) or a pharmaceutical composition
  • a medicament for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease and Gangtington's disease is more preferred.
  • a medicament for the prophylaxis and treatment of mental disorders and schizophrenia is also more preferred.
  • a medicament for the prevention and treatment of obesity is also more preferred.
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of various diseases whose pathogenesis is associated with serotonin 5-HT 6 receptors in animals and humans, including a new drug containing a drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 ( 2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 ( 12).
  • a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans is more preferable, including a new drug containing a drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 ( 3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12).
  • a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Gangtington’s disease, mental disorders, schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis, obesity or stroke, including a new drug, is also more preferred according to this invention containing a drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12).
  • Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of various diseases whose pathogenesis is associated with serotonin 5-HT 6 receptors in animals and humans including neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans, Alzheimer's disease, Gangtington's disease, mental disorders and schizophrenia , hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis and stroke, along with the drugs of this invention, may include flush other medicines, such as: non-steroidal anti-inflammatory drugs (Ortofen, Indomethacin, Ibuprofen, etc.); acetylcholinesterase inhibitors (Tacrine, Amiridine, Physostigmine, Arisept, Pheserape, etc.); estrogens (e.g., estradiol); antagonists of NMDA receptors (e.g., Memantine, Nermexape); Nootropic drugs (e.g., Piracetam, Phenibut, etc.); AMPA receptor
  • CB-I cannabinoid receptor antagonists e.g., Rimopabapt
  • monoamine oxidase inhibitors MAO-B and / or MAO-A e.g., Rasagilipe
  • anti-amyloidogenic drugs e.g., Tramyrrostate
  • substances that reduce the neurotoxicity of beta-amyloid for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • Muscarinic Ml receptor agonists e.g. Cevimelipe
  • metal chelators e.g. Clioquipol
  • GAMK (B) receptor antagonists e.g., CGP-36742
  • monoclonal antibodies e.g.
  • Varipuzumab antioxidants; neurotrophic agents (e.g., cerebrolysin); antidepressants (e.g., imipramine, sertraline, etc.) and others.
  • a therapeutic shake is more preferred to reduce overweight and treat obesity.
  • Therapeutic shakes for overweight and obesity along with the drugs of this invention include other drugs, such as anorexic drugs (e.g. Fepranon, Desopimon, Mazindol), hormonal drugs (e.g. Thyroidin), lipid-lowering drugs, such as fibrates (e.g., Fenofibrate), statins (e.g., Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin and Probucol), as well as hypoglycemic drugs (sulfonylureas - e.g.
  • anorexic drugs e.g. Fepranon, Desopimon, Mazindol
  • hormonal drugs e.g. Thyroidin
  • lipid-lowering drugs such as fibrates (e.g., Fenofibrate), statins (e.g., Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin and Probucol), as well as hypoglycemic drugs (sulfonylureas - e.g.
  • the subject of this invention is also a method for the prevention and treatment of various diseases whose pathogenesis is associated with serotonin 5-HT 6 receptors in animals and humans, including neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases, the introduction of a new drug or a new therapeutic cocktail to a warm-blooded animal or human.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • the clinical dosage of a pharmaceutical composition or drug containing a drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7 ), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12), in patients can be adjusted depending on: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion organism, as well as depending on the age, gender and stage of the patient’s disease, while the daily dose in adults is usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • each dosage unit of the drug containing 10 ⁇ 500 mg of the drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12), preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • the starting pyrazoles of general formula 2 are prepared by reacting hydrazines 2.3 with substituted 2-cyclonyl acrylonitriles 2.2 according to known methods, for example, those cited in European patent [EP 0941994 Al (1999)].
  • the starting products for the synthesis of 4-sulfonylpyrazoles of the general formula 2A, 2B, 2C and 2D are sulfonylaceto nitriles 2.1, and their schemes are given below.
  • R and Ar have the above meaning, R represents lower alkyl.
  • Example 1 The General method of producing substituted 3-sulfonylpyrazoles of the general formula 1, 1.1. Boil 0.005 mol of aminopyrazole 2 and 0.0055 mol of the corresponding diketone 3 in 5 ml of acetic acid for 4 hours. The resulting solution was cooled. The precipitate was filtered, washed with methanol and water. If necessary, the product is subjected to recrystallization from a suitable solvent, or chromatographic purification, or chromatographic separation. The yield of 3-sulfonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1 is from 30% to 85%. Table 2 presents some examples of the new 3-sulfonyl-pyrazole [l, 5-a-pyrimidines of general formula 1, the data of their LCMS analyzes, NMR spectra and% inhibition of 5-HT 6 receptors by them.
  • Example 2 Determination of the antagonistic activity of the compounds of General formula 1 in relation to 5-HT 6 receptors.
  • Compounds of general formula 1 were tested for their ability to inhibit the activation of 5-HT 6 receptors by serotonin.
  • the content of intracellular cAMP was determined using the LANCE cAMP reagent kit (Rekipelmer) according to the method described by the kit manufacturer [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf].
  • the effectiveness of the compounds was evaluated by their ability to reduce the content of intracellular cAMP induced by serotonin.
  • Table 2 presents data on the% inhibition of 5-HT 6 receptors by 10 ⁇ M solutions of compounds of the general formula 1. As can be seen from the data presented, the tested compounds exhibit marked activity with respect to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • Table 3 shows the concentration dependences of the inhibition of serotonin-stimulated production of intracellular cAMP by certain substances of the general formula 1, indicating their antagonistic activity, and ICso values confirming their moderate or high activity under functional essay.
  • Table 3 Concentration dependences of inhibition by substances of the general formula 1 of serotonin 5-HT 6 receptors and ICso values under conditions of functional essay.
  • Example 3 Determination of the activity of antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors of General formula 1 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • the radioligand binding method was used.
  • membrane preparations were prepared from HeLa cells expressing the recombinant human 5-HT 6 receptor by homogenizing the recombinant cells in a glass homogenizer, followed by separating the plasma membranes from the nuclei, mitochondria, and cell fragments by differential centrifugation.
  • the membrane preparations were incubated with a labeled ligand (1.5 pM [ 3 H] Lsergic acid diethylamide) without and in the presence of the test compounds for 120 minutes at 37 ° C in an environment consisting of 50 mM Tris-Hcl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM Ascorbiered Acid, 0.001% BSA.
  • a labeled ligand 1.5 pM [ 3 H] Lsergic acid diethylamide
  • the samples were filtered under vacuum on G / F glass-microfiber filters (Milliro, USA), the filters were washed three times with a cold solution of the medium, and radioactivity was measured using a MicroBet 340 scintillation counter (RekelPelmer, USA).
  • Nonspecific binding which accounted for 30% of total binding, was determined by incubating membrane preparations with a radioligand in the presence of 5 ⁇ M Serotopip (5-HT).
  • 5-HT Serotopip
  • Metiotherip was used as a positive control.
  • the binding of test compounds to the receptor was determined by their ability to displace a radioactive ligand and was expressed as a percentage of displacement. The crowding out percentage was determined by the following formula:
  • TA is NA where TA is total radioactivity in the presence of only a radioactive ligand, CA is radioactivity in the presence of a radioligand and test compound, and NA is radioactivity in the presence of a radioligand and serotonin (5 ⁇ M).
  • Table 4 presents the test results of some 3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidines of general formula 1 and methiotepine, as controls indicating the high activity of substances of general formula 1 with respect to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • Example 4 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 5,7-dimethyl-2-methylcylphanyl-3-phenylcylphonyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (5) are mixed and pressed into a bar. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each. According to the invention, pharmaceutical preparations containing other compounds of the general formula 1 as a drug substance are likewise prepared.
  • Example 5 Obtaining a drug in the form of capsules. 5,7-Dimethyl-2-methylcylphanyl-3-phenylcylphonylpyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (5) is thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg gelatin capsules suitable size.
  • Example 6 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of 5,7-dimethyl-2-methyl-phenyl-3-phenyl-phenyl-pyrazole [l, 5-a] pyrimidine 1.1 (5) hydrochloride is mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water.
  • the resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed and sterilized in an autoclave.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[1,5- а]пиримидинам общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным субстанциям, фармацевтическим композициям, лекарственным препаратам и способам их получения и применения для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-HT6 рецепторов. В соединениях общей формулы 1 Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил; R1, R2 and R3 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-C3 алкил или фенил; R4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C1-C5 алкил, замещенную гидроксильную группу или замещенную сульфанильную группу.

Description

3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[l,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
И ПРИМЕНЕНИЯ
Область техники
Данное изобретение относится к новым 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидинам, к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным субстанциям, фармацевтическим композициям, лекарственным препаратам и способам их получения и применения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - замещенным 3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинaм, лекарственным субстанциям и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные субстанции в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы, в том числе когнетивных и нейродегенеративных заболеваний. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных субстанций лежит их способность антагонистически взаимодействовать с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности, болезни Альцгеймера (БА), болезни Гангтинтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнетивных расстройств и ожирения.
Предшествующий уровень техники
Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнетивных расстройств является перспективным направлением для получения новых лекарств [Ноlепz J., Раuwеls PJ. , Diаz J. L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем, главным образом, в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gеϊаrd С, Маrtrеs M. -Р., Lefeчvre К., Мiquеl M. -С, Vеrgе? D., Lanfumey L., Dоuсеt E., Hamon M., El Меstikаwу S. Immuпо-lосаlisаtiоп оf serotonin 5-HT6 rесерtоr-Ukе mаtеriаl iп thе rаt сепtrаl пеrvоus sуstеm. Вrаiп Rеsеаrсh. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dаwsоп L.A., Nguyen H. Q., Li P. Thе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 sеlесtivеlу епhапсеs ехсitаtоrу neurotransmission iп thе rаt frопtаl соrtех апd hiрросаmрus. Nеиrорsусhорhаrmасоlоgу. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или «пaтoлoгичecкoй» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Fоlеу A.G., Мurрhу K.J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Наgап J.J., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Тhе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100. Riеmеr С, Borroni E., Lеvеt-Тrаfit В., Маrtiп J.R., PoIi S., Роrtеr R.H., Воs M. Iпfluепсе оf thе 5-HT6 rесерtоr on асеtуlсhоliпе rеlеаsе iп thе соrtех: рhаrmасоlоgiсаl сhаrасtеrizаtiоп оf 4-(2-bromo-6-pyrrolidiп-l-ylpyridiпe-4-sulfoпyl)pheпylamiпe, а роtепt апd sеlесtivе 5-HT6 rесерtоr апtаgопist. /. Меd. Сhет. 2003; 46:1273-1276. Кiпg M.V., Wооllеу M.L., Торhат I.A., Slеight AJ. , Маrsdеп С. А., Fопе К.С. 5-HT6 rесерtоr апtаgопists rеvеrsе dеlау- dерепdепt dеfiсits iп поvеl оbjесt disсriтiпаtiоп bу епhапсiпg сопsоlidаtiоп ап еffесt sепsitivе tо NMDA rесерtоr апtаgопisт. Nеurорhаrтасоlоgу 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторов [Fоlеу A.G., Мurрhу K.J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Наgап J.J., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Тhе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Ноlепz J., Раuwеls PJ. , Diаz J. L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («мoлeкyляpныx инструментов))), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-HT6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гангтинтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейро дегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [http://integrity.prous.com]. Таблица 1. Антагонисты 5-HT6 рецепторов как лекарственные кандидаты.
Figure imgf000005_0001
Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-HT6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Viсkеr S. Р., Dоurish CT. Sеrоtопiп rесерtоr ligапds апd thе trеаtmепt оf оbеsitу. Сиrr. Орiп. Iпvеstig. Drиgs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Ноlепz J., Раuwеls PJ. , Diаz J. L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299. Dаviеs S. L. Drug disсоvеrу tаrgеts: 5-HT6 rесерtоr. Drиg Fиtиrе. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит- стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Wооllеу MX. 5-htб rесерtоrs. Сиrr. Drиg Tаrgеts CNS Nеиrоl. Disоrd. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-HT6 рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com].
В ЭТОЙ СВЯЗИ ПОИСК селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных препаратов для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнетивных расстройств.
В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные l-(2-aминoэтил)-4- арилсульфонил-пиразолы общей формулы Al, как лиганды серотониновых 5-HT20 рецепторов [WO 2003057674 Al] и 7-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы A2, как антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов [EP 941994 Al, 1999]
Figure imgf000006_0001
A1 A2
Al: Ar = алкил, арил; R1 и R2 = H, ОН, алкил, алкокси; R3 и R4 = H, алкил, арил.
A2: Ar = арил, гетероциклил; R = H, алкил, алкилтио; R = H, алкил, галоген; R = H, алкил, гидроксиалкил; R4 и R5 = H; NR4R5 = пиперазинил.
С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв, найдены новые лекарственные субстанции, представляющие собой антагонисты 5-HT6 рецепторов.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aгoниcты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклической)) системы. «Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилцикло алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, RkaRk+iaNC(=O)-, RkaRk+iaNC(=S)-, Rk aRk+iaNSθ2, где Rka и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcиaлкил» означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.
«Aлкилтиo или Aлкилcyльфaнил» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.
«Aлкилoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aнтaгoниcты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Apилcyльфoнил» означает арил-SОг- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетеро атомами, такими как, азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле может быть окисленным до N-оксида. Гетарил может иметь один или несколько ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1 ,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изо хинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-тpиaзинил, тиено пирролил, фуропирролил и др. «Гeтepoциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моно циклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4- диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль аминогруппы)), «зaмecтитeль кapбaмoильный», ((заместитель циклической системы)). «Лeкapcтвeннaя cyбcтaнция» (лекарственное вещество, drug-substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лeкapcтвeннoe средство (пpeпapaт)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лигaнды» (от латинского ligо — связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1 -4 атомами углерода. «Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S. M., еt аl, "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом настоящего изобретения являются новые замещенные 3- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000012_0001
1 где:
Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил;
R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-C3 алкил или фенил;
R представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C5 алкил, замещенную гидроксильную группу или замещенную сульфанильную группу.
Более предпочтительными соединениями являются замещенные 3- apилcyльфoнил-5,7-димeтил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000013_0001
1.1 где: R имеет вышеуказанное значение; R представляет собой один или два необязательно одинаковых заместителя, выбранные из атома водорода, низшего алкила, трифторметила, алкоксигруппы, замещенной аминогруппы или атома галогена.
Более предпочтительными соединениями являются 5,7-димeтил-З- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(1), 5,7-димeтил-2-(2-гидpoкcиэтил)-3- фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(2), 5,7-димeтил-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(3), 5,7-димeтил-2-(2- гидpoкcиэтил)-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(4), 5,7- димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(5), 5,7- димeтил-3-фeнилcyльфoнил-2-этилcyльфaнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(6), 5,7- димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(7), 5,7-димeтил-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-2-этилcyльфaнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1(8), 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(9), 5,7-димeтил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-2- этилcyльфaнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(10), 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(11), 5,7-димeтил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-2-этилcyльфaнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(12) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000013_0002
1.1 (1) 1.1 (2) 1.1 (3)
Figure imgf000014_0001
1.1 (4) 1.1 (5) 1.1 (6)
Figure imgf000014_0002
1.1(7) 1.1(8) 1.1(9)
Figure imgf000014_0003
1.1 (10) 1.1(11) 1.1 (12)
Предметом настоящего изобретения является способ получения замещенных 3- apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1, 1.1 и 1.1(1) - 1.1(12) взаимодействием 3-aминo-4-cyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с соответствующими β-дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции (А, В) по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000014_0004
1 , 1.1 , 1.1(1) - 1.1 (12) где: R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение.
В случае если используют симметрично замещенные β-дикетоны общей формулы 3, в которых R1 = R3, продуктом реакции является один 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидин A = B. Если же используют несимметрично замещенные β-дикетоны общей формулы 3, в которых R1 ≠ R3, то образуется смесь 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидинов А и В, которую разделяют кристаллизацией или хроматографией.
Предметом данного изобретения являются также антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющие собой соединения общей формулы 1, 1.1.
Предметом данного изобретения является также лекарственная субстанция для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющая собой, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12).
Предметом данного изобретения является также лекарственная субстанция для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющая собой, по крайней мере, один 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12).
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество новой лекарственной субстанции, представляющей собой, по крайней мере, один 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12).
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с лекарственной субстанцией общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы). Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственной субстанции, представляющей собой, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12).
Предметом данного изобретения является также лекарственный препарат в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав лекарственную субстанцию, представляющую собой, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12) или фармацевтическую композицию, включающую эту лекарственную субстанцию, предназначенный для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственный препарат для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гангтингтона.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственный препарат для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственный препарат для профилактики и лечения ожирения.
Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий новый лекарственный препарат, содержащий лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12). Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний у животных и людей, включающий новый лекарственный препарат, содержащий лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12).
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств, шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения или инсульта, включающий новый лекарственный препарат, содержащий лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12).
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе, неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний у животных и людей, болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза и инсульта, наряду с лекарственными препаратами по данному изобретению, могут включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Рhепsеriпе и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NМDА-рецепторов (например, Мемантин, Nеrаmехапе); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы AMPA рецепторов (например, Аmраlех); антагонисты каннабиноидных рецепторов CB-I (например, Rimопаbапt); ингибиторы моноаминооксидазы MAO-B и/или MAO-A (например, Rаsаgiliпе); антиамилоидогенные препараты (например, Тrаmiрrоsаtе); вещества, понижающие нейротоксичность бета-амилоида (например, Индoл-3-пpoпиoнoвaя кислота); ингибиторы гамма- и/или бета-Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Сеvimеliпе); хелаторы металлов (например, Сliоquiпоl); антагонисты ГAMK(B) рецепторов (например, CGP-36742); моноклональные антитела (например, Варiпеuzumаb); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие. Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для понижения избыточного веса и лечения ожирения.
Терапевтические коктейли для понижения избыточного веса и лечения ожирения наряду с лекарственными препаратами по данному изобретению включают другие лекарственные средства, такие как, анорексические препараты (например, Фепранон, Дезопимон, Мазиндол), гормональные препараты (например, Тиреоидин), гиполипидимические средства, такие как фибраты (например, Фенофибрат), статины (например, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин и Пробукол), а также гипогликемические препараты (сульфонилмочевины - например, Бутамид, Глибенкламид; бигуаниды - например, Буформин, Метморфин) и препараты с другим механизмом действия, такие как, антагонисты каннабиноидных CB-I рецепторов (Rimопаbапt), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и серотонина (Sibutrаmiпе), ингибиторы ферментов синтеза жирных кислот (Оrlistаt) и прочие, наряду с антиоксидантами, пищевыми добавками и т.д.
Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний, введением теплокровному животному или человеку нового лекарственного препарата или нового терапевтического коктейля, содержащего лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12).
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного препарата, содержащих лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг лекарственной субстанции общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
В представленных ниже примерах описан синтез антагонистов серотониновых 5- HT6 рецепторов общей формулы 1 и их биологические испытания. Результаты анализов антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 и их биологическая активность по отношению к серотониновым рецепторам представлены в таблицах 2 - 4.
Исходные пиразолы общей формулы 2 получают взаимодействием гидразинов 2.3 с замещенными 2-cyльфoнил-aкpилoнитpилaми 2.2 по известным методикам, например, приведенным в европейском патенте [EP 0941994 Al (1999)]. Исходными продуктами синтеза 4-cyльфoнилпиpaзoлoв общей формулы 2A, 2В, 2C и 2D являются сульфонилацето нитрилы 2.1, а их схемы приведены ниже.
Figure imgf000019_0001
2.1 2.2C 2C
Figure imgf000020_0001
где: R и Ar имеют вышеуказанное значение, R представляет собой низший алкил.
Лучший вариант осуществления изобретения
Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения замещенных 3-cyльфoнилпиpaзoлoв общей формулы 1, 1.1. Кипятят 0.005 моль аминопиразола 2 и 0.0055 моль соответствующего дикетона 3 в 5 мл уксусной кислоты в течение 4 часов. Полученный раствор охлаждают. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, или хроматографической очистке, или хроматографическому разделению. Выход 3- cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1, 1.1 составляет от 30% до 85%. В таблице 2 представлены некоторые примеры новых 3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- аjпиримидинов общей формулы 1, данные их LCMS анализов, ЯМР спектров и % ингибирования ими 5-HT6 рецепторов.
Таблица 2. 3-Apилcyльфoнил-5,7-димeтил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1, 1.1 и % ингибирования (I, %) их 10 μМ растворами 5-HT6 рецепторов.
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-HT6 рецепторам. Соединения общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-HT6 рецепторов серотонином. Использовали клетки HEK 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-HT6, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE сАМР (РеrkiпЕlmеr) по методике, описанной производителем набора [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf].
Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином.
В таблице 2 представлены данные по % ингибирования 5-HT6 рецепторов 10 μМ растворами соединений общей формулы 1. Как видно из представленных данных, испытанные соединения проявляют заметную активность по отношению к серотониновым 5-HT6 рецепторам.
В таблице 3 представлены концентрационные зависимости ингибирования стимулированного серотонином производства внутриклеточного цАМФ некоторыми субстанциями общей формулы 1, свидетельствующие об их антагонистической активности, и значения IСsо, подтверждающие их умеренную или высокую активность в условиях функционального эссея. Таблица 3. Концентрационные зависимости ингибирования субстанциями общей формулы 1 серотониновых 5-HT6 рецепторов и значения IСsо в условиях функционального эссея.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Пример 3. Определение активности антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами. Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-HT6 использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток HeLa, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-HT6 рецептор, путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-HT6 рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Мопsmа FJ Jr, Shen Y, Wаrd RP, Hamblin MW and Sibley DR, Сlопiпg апd ехрrеssiоп оf а поvеl sеrоtопiп rесерtоr with high аffiпitу fоr triсусliс рsусhоtrорiс drugs. MoI Рhаrmасоl. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении, мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (1.5 пМ [3H] Lуsеrgiс асid diеthуlаmidе) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 минут при 37°C в среде, состоящей из 50 mМ Тris-НСl, рН 7.4, 150 mМ NaCl, 2 mМ Аsсоrbiс Асid, 0.001% BSA. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекло-микроволоконных фильтрах G/F (Мilliроr, USA), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика МiсrоВеtа 340 (РеrkiпЕlmеr, USA). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 μМ Sеrоtопiп (5-HT). В качестве положительного контроля использовали Меthiоthерiп. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:
%i = TA ~ CA *ioo,
TA - NA где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда, CA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и NA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 μМ).
В таблице 4, в качестве примеров, представлены результаты испытаний некоторых 3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 и Метиотепина, как контроля, свидетельствующие об высокой активности субстанций общей формулы 1 по отношению к серотониновым 5-HT6 рецепторам.
Таблица 4. Концентрационные зависимости ингибирования субстанциями общей формулы 1 серотониновых 5-HT6 рецепторов и значения IСsо в условиях конкурентного эссея.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 5,7-димeтил-2- мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинa 1.1(5) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные препараты, содержащие в качестве лекарственной субстанции другие соединения общей формулы 1.
Пример 5. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpими- дин 1.1(5) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 6. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинa 1.1(5) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.
Промышленная применимость Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Замещенные 3-apилcyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000032_0001
1 где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил;
R , R и R независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-C3 алкил или фенил;
R4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C5 алкил, замещенную гидроксильную группу или замещенную сульфанильную группу.
2. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные З-apилcyльфoнил-5,7- димeтил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000032_0002
1.1 где: R имеет вышеуказанное значение; R представляет собой один или два необязательно одинаковых заместителя, выбранные из атома водорода, низшего алкила, трифторметила, алкоксигруппы, замещенной аминогруппы или атома галогена.
3. Соединения по п.2, представляющие собой 5,7-димeтил-З-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(1), 5,7-димeтил-2-(2-гидpoкcиэтил)-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(2), 5,7-димeтил-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1(3), 5,7-димeтил-2-(2-гидpoкcиэтил)-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(4), 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(5), 5,7-димeтил-3-фeнилcyльфoнил-2-этилcyльфaнил- пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(6), 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(7), 5,7-димeтил-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-2-этилcyльфaнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(8); 5,7-димeтил- 2-мeтилcyльфaнил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(9), 5,7- димeтил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-2-этилcyльфaнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(10), 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.1(11), 5,7-димeтил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-2-этилcyльфaнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.1(12) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000033_0001
1.1 (1) 1.1 (2) 1.1(3) 1.1(4)
Figure imgf000033_0002
1.1 (5) 1.1 (6) 1.1 (7) 1.1 (8)
Figure imgf000033_0003
1.1 (9) 1.1 (10) 1.1 (11 ) 1.1 (12)
4. Способ получения соединений по любому из пунктов 1, 2, 3 взаимодействием 3- aминo-4-cyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 2 с соответствующими β-дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции
Figure imgf000034_0001
2 3 где: R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение.
5. Антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющие собой соединения общей формулы 1 по любому из пунктов 1, 2, 3.
6. Лекарственная субстанция для фармацевтических композиций и лекарственных препаратов, представляющая собой, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 по любому из пунктов 1-3.
7. Фармацевтическая композиция, взаимодействующая с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственной субстанции по п. 6.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одной лекарственной субстанции по п.6.
9. Лекарственный препарат в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав лекарственную субстанцию по п. 6 или фармацевтическую композицию по п. 7, предназначенный для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-HT6 рецепторов.
10. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий в свой состав лекарственную субстанцию по п. 6, или фармацевтическую композицию по п. 7, или лекарственный препарат по п. 9.
11. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний у животных и людей, включающий в свой состав лекарственную субстанцию по п. 6, или фармацевтическую композицию по п. 7, или лекарственный препарат по п. 9.
12. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств, шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения или инсульта, включающий в свой состав лекарственную субстанцию по п. 6, или фармацевтическую композицию по п. 7, или лекарственный препарат по п. 9.
13. Способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний, заключающийся во введении теплокровному животному или человеку лекарственной субстанции по п. 6, или фармацевтической композиции по п. 7, или лекарственного препарата по п. 9, или терапевтического коктейля по любому из пунктов 10-12.
PCT/IB2009/050270 2008-01-24 2009-01-23 3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Ceased WO2009093206A2 (ru)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020107018828A KR101526930B1 (ko) 2008-01-24 2009-01-23 3-설포닐-피라졸로[1,5-ａ] 피리미딘 / 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도
JP2010543609A JP5690594B2 (ja) 2008-01-24 2009-01-23 ３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト、その調製の方法及び使用
UAA201009958A UA102087C2 (en) 2008-01-24 2009-01-23 3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-a] pyrimidines/antagonists of serotonin 5-ht6receptors, methods for the production and the use thereof
DK09703835.0T DK2248815T3 (en) 2008-01-24 2009-01-23 3-sulfonyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidines / antagonists of the serotonin 5-HT6 receptors are processes for the preparation and the use thereof
CA2749742A CA2749742C (en) 2008-01-24 2009-01-23 3-(sulfonyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidines - antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, methods for their preparation and use
US12/812,728 US8552005B2 (en) 2008-01-24 2009-01-23 (EN) 3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-a] pyrimidines / antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and the use thereof
EA201001179A EA017817B1 (ru) 2008-01-24 2009-01-23 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EP09703835.0A EP2248815B1 (en) 2008-01-24 2009-01-23 3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines / antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, methods for the production and the use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008102154/04A RU2369600C1 (ru) 2008-01-24 2008-01-24 ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2008102154 2008-01-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009093206A2 true WO2009093206A2 (ru) 2009-07-30
WO2009093206A3 WO2009093206A3 (ru) 2009-10-29

Family

ID=40901496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2009/050270 Ceased WO2009093206A2 (ru) 2008-01-24 2009-01-23 3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8552005B2 (ru)
EP (1) EP2248815B1 (ru)
JP (1) JP5690594B2 (ru)
KR (1) KR101526930B1 (ru)
CA (1) CA2749742C (ru)
DK (1) DK2248815T3 (ru)
EA (1) EA017817B1 (ru)
RU (1) RU2369600C1 (ru)
UA (4) UA100138C2 (ru)
WO (1) WO2009093206A2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3020719A1 (en) * 2008-10-06 2016-05-18 Alla Chem, LLC. Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereofand methods for the production and use thereof
WO2017194496A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 H. Lundbeck A/S 5ht6 receptor antagonists for use in the treatment of alzheimer's disease with apathy as comorbidity
WO2018215478A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 H. Lundbeck A/S Combination of a 5-ht6 receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor for use in the treatment of alzheimer's disease in a patient subpopulation carrying apoe4 alleles

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2019003136A (es) * 2016-09-19 2019-07-18 Bayer Cropscience Ag Derivados de pirazolo [1,5-a]piridina y su uso como pesticidas.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531485D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
WO1997011075A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazole compounds, their production and use
JPH09143181A (ja) * 1995-09-22 1997-06-03 Takeda Chem Ind Ltd 新規トリアゾール系化合物、その製造法、中間体および農薬
EP1212304A2 (en) * 1999-08-27 2002-06-12 Eli Lilly And Company Hypoglycemic sulfonyl pyrazolones and pyrazolines
KR100843281B1 (ko) * 2000-12-28 2008-07-09 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 삼환식 복소환 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로 하는 의약
KR20030082982A (ko) * 2001-03-14 2003-10-23 그뤼넨탈 게엠베하 치환된 피라졸로피리미딘 및 티아졸로피리미딘
WO2003080608A2 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Quinoline and aza-indole derivatives and their use as 5-ht6 ligands
JP2004277337A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
AU2006305104B2 (en) * 2005-10-21 2009-10-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cannabinoid receptor antagonists
JP4847275B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
CA2709784A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J.PHARM.SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19
DAVIES S.L.: "Drug discovery targets: 5-HT6 receptor", DRUG FUTURE, vol. 30, 2005, pages 479 - 495
DAWSON L.A.; NGUYEN H.Q.; LI P.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 25, 2001, pages 662 - 668
FOLEY A.G.; MURPHY K.J.; HIRST W.D.; GALLAGHER H.C.; HAGAN J.J.; UPTON N.; WALSH F.S.; REGAN C.M.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 29, 2004, pages 93 - 100
GE'RARD C.; MARTRES M.-P.; LEFE'VRE K.; MIQUEL M.-C.; VERGE' D.; LANFUMEY L.; DOUCET E.; HAMON M.; EL MESTIKAWY S.: "Immuno-localisation of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system", BRAIN RESEARCH, vol. 746, 1997, pages 207 - 219
HOLENZ J.; PAUWELS P.J.; DIAZ J.L.; MERCE R.; CODONY X.; BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY., vol. 11, 2006, pages 283 - 299
KING M.V.; WOOLLEY M.L.; TOPHAM I.A.; SLEIGHT A.J.; MARSDEN C.A.: "Fone K.C. 5-HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation an effect sensitive to NMDA receptor antagonism", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 47, 2004, pages 195 - 204
MONSMA FJ JR; SHEN Y; WARD RP; HAMBLIN MW; SIBLEY DR: "Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs", MOL PHARMACOL., vol. 43, 1993, pages 320 - 327
RIEMER C.; BORRONI E.; LEVET-TRAFIT B.; MARTIN J.R.; POLI S.; PORTER R.H.; BOS M.: "Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist", J MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 1273 - 1276
See also references of EP2248815A4
VICKER S.P.; DOURISH C.T.: "Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity", CURR. OPIN. INVESTIG. DRUGS., vol. 5, 2004, pages 377 - 388
WOOLLEY M.L.: "5-HT6 receptors", CURR. DRUG TARGETS CNS NEUROL. DISORD., vol. 3, 2004, pages 59 - 79

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3020719A1 (en) * 2008-10-06 2016-05-18 Alla Chem, LLC. Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereofand methods for the production and use thereof
WO2017194496A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 H. Lundbeck A/S 5ht6 receptor antagonists for use in the treatment of alzheimer's disease with apathy as comorbidity
CN109069466A (zh) * 2016-05-11 2018-12-21 H.隆德贝克有限公司 5-ht6受体拮抗剂用于治疗阿尔茨海默病伴情感淡漠共病
US10864191B2 (en) 2016-05-11 2020-12-15 H. Lundbeck A/S 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity
CN109069466B (zh) * 2016-05-11 2021-06-15 H.隆德贝克有限公司 5-ht6受体拮抗剂用于治疗阿尔茨海默病伴情感淡漠共病
WO2018215478A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 H. Lundbeck A/S Combination of a 5-ht6 receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor for use in the treatment of alzheimer's disease in a patient subpopulation carrying apoe4 alleles
US11464759B2 (en) 2017-05-24 2022-10-11 H. Lundbeck A/S 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of alzheimer's disease in patient subpopulation carrying APOE4 alleles

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009093206A3 (ru) 2009-10-29
JP2011510061A (ja) 2011-03-31
EA017817B1 (ru) 2013-03-29
EA201001179A1 (ru) 2011-02-28
DK2248815T3 (en) 2014-11-17
UA101643C2 (en) 2013-04-25
RU2008102154A (ru) 2009-07-27
KR101526930B1 (ko) 2015-06-08
US20100331347A1 (en) 2010-12-30
UA102087C2 (en) 2013-06-10
UA100138C2 (ru) 2012-11-26
RU2369600C1 (ru) 2009-10-10
JP5690594B2 (ja) 2015-03-25
KR20100137428A (ko) 2010-12-30
CA2749742A1 (en) 2009-07-30
EP2248815A4 (en) 2012-02-15
UA100137C2 (en) 2012-11-26
EP2248815A2 (en) 2010-11-10
US8552005B2 (en) 2013-10-08
EP2248815B1 (en) 2014-09-24
CA2749742C (en) 2016-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2248816B1 (en) 2-ALKYLAMINO-3-ARYLSULFONYL-CYCLOALCANO [e OR d] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF
JP5584627B2 (ja) 置換されたシクロアルキル［ｅ又はｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト、その調製の方法及び使用
JP5563559B2 (ja) ２−アミノ−３−スルホニル−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、調製のための方法及びその使用
WO2009093208A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009093206A2 (ru) 3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009093934A2 (ru) Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения
EP3020719B1 (en) Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof and methods for the production and use thereof
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2377244C1 (ru) 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2421456C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Legal Events

Date Code Title Description
DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010543609

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201001179

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009703835

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107018828

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201009958

Country of ref document: UA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12812728

Country of ref document: US

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09703835

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2749742

Country of ref document: CA