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WO2009071753A1 - Derives de 4-phenyl-l, 3-thiazoles et de 4-phenyl-l, 3-oxazoles comme ligands des recepteurs cannabinoides - Google Patents

Derives de 4-phenyl-l, 3-thiazoles et de 4-phenyl-l, 3-oxazoles comme ligands des recepteurs cannabinoides Download PDF

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WO2009071753A1
WO2009071753A1 PCT/FR2008/001270 FR2008001270W WO2009071753A1 WO 2009071753 A1 WO2009071753 A1 WO 2009071753A1 FR 2008001270 W FR2008001270 W FR 2008001270W WO 2009071753 A1 WO2009071753 A1 WO 2009071753A1
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WO
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thiazol
pyran
tert
tetrahydro
radical
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PCT/FR2008/001270
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Jérémiah HARNETT
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Ipsen Pharma SAS
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    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
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    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Definitions

  • the present application relates to novel derivatives of 4-phenyl-1,3-azoles. These products have good affinity for certain cannabinoid receptor subtypes, particularly CB2 receptors. They are particularly useful for treating disease states and diseases in which one or more cannabinoid receptors are involved.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing said products and their use for the preparation of a medicament.
  • Cannabinoids found in Indian cannabis are
  • Cannabinoids are known to have effects on the central nervous system and / or the cardiovascular system. These effects include impaired memory, euphoria, and sedation. Cannabinoids also increase heart rate and alter systemic blood pressure. Peripheral effects related to bronchial constriction, immunomodulation and inflammation were also observed. More recently, cannabinoids have been shown to modulate cellular and humoral immune responses and have anti-inflammatory properties.
  • CB1 and CB2 cannabinoid receptors
  • CB1 is expressed predominantly in the central nervous system
  • CB2 is expressed in peripheral tissues, mainly in the immune system.
  • These two receptors are members of the G-protein coupled receptor family and their inhibition is related to the activity of adenylate cyclase.
  • compounds capable of selectively modulating the activity of cannabinoid receptors that is to say, selective products of a particular receptor subtype.
  • the problem to be solved by the invention is to provide products having an affinity for cannabinoid receptors and more particularly selective products of the CB2 receptor subtype.
  • the invention also provides the use of the compounds of general formula (I) for the treatment and prevention of disease states and diseases associated with cannabinoid receptor activity such as, but not limited to, cell proliferation disorders such as cancer, immune disorders and autoimmune diseases, allergic diseases, inflammation, pain, eye diseases, lung diseases, osteoporosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases.
  • cell proliferation disorders such as cancer, immune disorders and autoimmune diseases, allergic diseases, inflammation, pain, eye diseases, lung diseases, osteoporosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases.
  • diseases include, for example, the following diseases or conditions: disorders of the immune system, including autoimmune diseases: psoriasis, lupus erythematosus, connective tissue diseases or connective tissue diseases, Sj ⁇ gren's syndrome, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, reactive arthritis , undifferentiated spondyloarthritis, Behcet's disease, hemolytic autoimmune anemias, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, amyloidosis, transplant rejection, diseases affecting the plasma cell line; allergic diseases: delayed or immediate hypersensitivity, allergic rhinitis, contact dermatitis, allergic conjunctivitis; parasitic, viral or bacterial infectious diseases: AIDS, meningitis; amyloidosis, diseases affecting lineages of the lympho-hematopoietic system; chronic diseases of the liver of alcoholic, viral and toxic origin as well as stéato hepatitis of non-alcoholic origin and primary
  • A represents a radical -NR5R6, -CR5R6R7, or -OR5 with R5, R6, R7 independently representing a hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical;
  • A represents -NR5R6, with R5 and R6 forming together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycloalkyl;
  • A represents -CR5R6R7, with R5, R6 and R7 forming together with the carbon atom to which they are attached a cycloalkyl;
  • n an integer from 1 to 3 inclusive
  • B represents an oxygen atom, sulfur, a methylene radical or a radical -NR9-;
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R1, R2, R3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, -CH 2 RH, -SR11, haloalkyl, -N (R9) 2 , -OR10;
  • R9 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R10 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, or aryl optionally substituted with one or more identical or different radicals independently selected from halo, nitro, cyano, or alkoxy;
  • R 1 represents an aryl radical
  • alkyl when no more details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, and preferably from 1 to 6 carbon atoms, even more preferably from 1 to 4 carbon atoms. carbon atoms.
  • linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl radicals.
  • Haloalkyl means an alkyl radical as defined above, at least one of the hydrogen atoms is substituted by a halogen atom such as the -CF 3 radical.
  • Alkoxy when no further details are given, means an -O-alkyl radical in which the term alkyl is as defined above.
  • alkoxy represents a radical such as methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy and very preferably the methoxy radical.
  • cycloalkyl when not given more details is meant a saturated carbocyclic radical having 3 to 7 carbon atoms such as for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • heterocycloalkyl or heterocyclic is meant in the sense of the present invention a non-aromatic cyclic radical comprising from 4 to 7 atoms, these atoms being chosen from carbon, nitrogen, oxygen or sulfur, or one of their combinations such as, for example, piperidine, pyrrolidine, azetidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine and homopiperazine radicals.
  • piperazine means a radical
  • R8 represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • R8 represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • aryl an unsaturated carbocyclic system comprising at least one aromatic ring, preferably a radical chosen from phenyl, naphthyl and fluorenyl and very preferably a phenyl radical.
  • the subject of the invention is a compound of general formula (I) in which R 1, R 2, R 3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, -CH 2 RH, -SR 11, haloalkyl N (R9) 2 , -OR10; R10 represents a hydrogen atom, an alkyl or phenyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals independently chosen from halo, nitro, cyano or alkoxy; and R11 represents a phenyl radical.
  • R 1, R 2, R 3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, -CH 2 RH, -SR 11, haloalkyl N (R9) 2 , -OR10
  • R10 represents a hydrogen atom, an alkyl or phenyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals independently chosen from halo, nitro, cyano or alkoxy
  • R11 represents a phen
  • the subject of the invention is a compound of general formula (I) in which R1, R2, R3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, -CH 2 RH, -SR11, haloalkyl, -N (R9) 2 , -OR10; R10 represents a hydrogen atom, an alkyl or phenyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals independently chosen from halo, nitro, cyano, or methoxy; and R11 represents a phenyl radical.
  • R1, R2, R3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, -CH 2 RH, -SR11, haloalkyl, -N (R9) 2 , -OR10
  • R10 represents a hydrogen atom, an alkyl or phenyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals independently chosen from halo, nitro, cyano, or meth
  • the subject of the invention is a compound of general formula (I) in which X represents the sulfur atom.
  • the subject of the invention is a compound of general formula (I) in which X represents the oxygen atom.
  • the compound according to the invention has radicals R1, R2, R3 independently representing a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical or -OR10.
  • the compound according to the invention has radicals R1, R2, R3 which independently represent an alkyl radical or -OR10, in which R10 represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • the compound according to the invention has a radical A which represents a radical -NR5R6 in which R5 and R6 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • the compound according to the invention has a radical A which represents -NR5R6 in which R5 and R6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl.
  • the compound according to the invention has a radical B which represents an oxygen or sulfur atom.
  • the compound according to the invention can correspond to the general formula (I) in which:
  • A independently represents a -NR5R6 radical, with R5, R6, independently representing a hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical; or A represents -NR5R6, with R5 and R6 forming together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycloalkyl;
  • n an integer from 1 to 3 inclusive
  • B represents an oxygen atom, sulfur, a methylene radical, or a radical -NR9;
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R1, R2, R3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, -OR10;
  • R9 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R10 represents a hydrogen atom, an alkyl or aryl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals independently chosen from halo, nitro, cyano or alkoxy;
  • the compound according to the invention can correspond to the general formula (I) in which:
  • A represents a radical -NR5R6, wherein R5 and R6 independently represent a hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical;
  • A represents -NR5R6, with R5 and R6 forming together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycloalkyl;
  • n an integer from 1 to 3 inclusive
  • B represents an oxygen atom, or sulfur
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R1, R2, R3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical, -CH 2 RH, -SR11, haloalkyl, -N (R9) 2 , -OR10;
  • R10 represents a hydrogen atom, alkyl, or an aryl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals independently selected from halo, nitro, cyano, or alkoxy;
  • R11 represents an aryl radical; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to the invention can correspond to the general formula (I) in which:
  • A represents a radical -NR5R6, wherein R5 and R6 independently represent a hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical;
  • A represents -NR5R6, with R5 and R6 forming together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycloalkyl;
  • n an integer from 1 to 3 inclusive
  • B represents an oxygen or sulfur atom
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R1, R2, R3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical or -OR10;
  • R10 represents a hydrogen atom, alkyl, or an aryl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals independently selected from halo, nitro, cyano, or alkoxy; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to the invention is chosen from the following compounds or their salts:
  • the compound according to the invention is chosen from the following compounds or their salts:
  • the compounds according to the invention can be prepared according to the methods described below, of course, these methods are given for illustrative purposes and the skilled person can subject them to the variations that he judges useful, as well as to relates to the reagents that the conditions and techniques of the reactions.
  • ambient temperature indicates a temperature of between 20 ° C. and 25 ° C .; the yields of the reactions are indicated in molar percentage and the definition of the radicals is that given previously.
  • the different synthetic routes are envisaged and presented here according to the nature of the group A, which may be a substituted nitrogen atom -NR5R6, a substituted carbon atom -CR5R6R7 or a substituted oxygen atom - OR5.
  • the ketone derivatives (3) are converted into the corresponding ⁇ -haloketones of general formula (4) such as, for example, ⁇ -bromo-ketones by reaction with a halogenating agent such as, for example, CuBr 2 in ethyl acetate (J. Org Chem (1964), 29, 3459), or bromine (J. Het Chem (1988), 25, 337), or N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem Soc. (1980), 102, 2838) in the presence of acetic acid in a solvent such as ethyl acetate or dichloromethane.
  • a halogenating agent such as, for example, CuBr 2 in ethyl acetate (J. Org Chem (1964), 29, 3459), or bromine (J. Het Chem (1988), 25, 337), or N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem Soc. (1980), 102, 2838) in the presence of ace
  • the ketone derivatives (3) can also be converted into the corresponding ⁇ -halogenoketones of the general formula (4) by reaction with other halogenating agents such as HBr or Br 2 in ether or acetic acid (Bioorg Chem Chem Lett (1996), 6 (3), 253-258, J. Med Chem (1988), 31 (10), 1910-1918) or with the aid of a resin of bromation (J. Macromol Sci Chem (1977), A11, (3) 507-514).
  • Ketones (3) which are not commercially available are prepared from carboxylic acids (1) converted into Weinreb carboxamides (2) by reacting the carboxylic acids of general formula (1) with O, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride in the presence of EDC and HOBT. Then the Weinreb carboxamides (2) are converted into ketones of general formula (3) by reaction with organometallic reagents R4-CH 2 -M, where M is a metal radical and in particular Li or MgCl or MgBr.
  • the compounds of general formula (6) comprising carboxamides (6a) and thiocarboxamides (6b) are prepared from amino acids (5) whose amino functions are protected by protective groups Gp1 and Gp2 such as Boc, Fmoc, CBZ , Bn.
  • Amino acids (5) are treated with ammonia-HOBT (NH 3 -HOBT, see experimental part) in a solvent such as DMF in the presence of BOP to form carboxamides (6a).
  • These carboxamides (6a) react with (P 2 S 5 J 2 or Lawesson's reagent in an organic solvent such as dioxane or benzene at a temperature preferably between room temperature and that of the reflux of the mixture to yield thiocarboxamides of general formula (6b).
  • the compounds of general formula (8) are prepared from the compounds of general formula (6).
  • the conditions differ according to the nature of the chain X.
  • the thiazoles of general formula (8) where X represents S are prepared from thiocarboxamides (6b), treated with ⁇ -haloketones (4) in an organic solvent such as acetone, ethanol or toluene at a temperature preferably between room temperature and that of the reflux of the mixture to yield thiazole compounds of general formula (8).
  • the oxazoles of general formula (8) wherein X is O are prepared from carboxamides (6a).
  • R 5 'and R 6' independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical .
  • reductive amination such as sodium triacetoxyborohydride or sodium borohydride
  • a lower aliphatic alcohol such as methanol
  • molecular sieves the reaction temperature being between room temperature and that of the reflux of the mixture
  • the reductive amination can also be done by heating under a waves (Biotage® equipment) to form secondary (10) and / or tertiary amines (12) substituted with R5 'and / or R6' groups, it being understood that R5 'and R6' independently represent a hydrogen atom or a alkyl radical.
  • amines of general formula (13) and (14) according to scheme 2 are prepared from the halogenated derivatives (RS-HaI and R6-Hal where HaI is a halogen) to form secondary amines (13) and / or tertiary (14).
  • the amines of general formula (15) are prepared using dihaloalkyl (11) wherein B2 is NR8, NGp3, O, S or methylene.
  • the dihaloalkyl (11) and the compounds (9) react in a polar solvent such as, for example, ethanol in the presence of a base such as, for example, sodium bicarbonate, triethylamine, with or without sodium iodide, at a temperature of of reaction between the ambient temperature and that of the reflux of the mixture.
  • the reaction may also be carried out by heating under microwaves (equipment Biotage) at a temperature between 100 c C and 200 0 C for 4 to 60 minutes to complete heterocyclic general formula (15).
  • B2 represents a protected nitrogen atom NGp3
  • the compounds of general formula (15) are deprotected to give the corresponding amines of general formula (16) according to methods known to those skilled in the art, Gp3 may be CBZ, Boc, Fmoc or Bn.
  • compounds (16) are alkylated according to method i, ii or iii to yield compounds (17).
  • the protective groups (Gp1 and Gp2) can be deprotected selectively or non-selectively under conditions known to those skilled in the art to yield compounds of general formula ( 21); by channel 1 if R5, R6 and R9 are identical (see diagram 3), or by channels 2 or 3 if R5, R6 and R9 are not identical (see diagram 4).
  • Gp1 and Gp2 can be selected from CBZ, Boc, Fmoc, or Bn.
  • Gp1 and Gp2 are the Fmoc protective groups, they can be deprotected by an excess dimethylamine in an organic solvent such as, for example, tetrahydrofuran, at a reaction temperature between room temperature and 55 ° C.
  • Gp1 and Gp2 are Boc protecting groups they are deprotected by gaseous HCl bubbling in a solvent such as for example ethyl acetate to access the amines (20).
  • Gp1 is not identical to Gp2
  • the amino functions can be deprotected selectively under conditions known to those skilled in the art.
  • Gp1 represents a Fmoc group
  • Gp2 represents a Boc group
  • the Fmoc group is cleaved to release the amines (19) as free bases under basic conditions (for example dimethylamine in THF)
  • the Boc group is cleaved in acidic medium to lead to amines (20) or vice versa.
  • the amines (20) are then trialkylated by methods i, ii or Mi to form the compounds of general formula (21).
  • the compounds of general formula (27) are prepared according to the procedures described in scheme 4.
  • the protective groups Gp1 and Gp2 are cleaved selectively under conditions known to those skilled in the art.
  • Gp1 represents a group Fmoc
  • Gp2 represents a group Boc
  • the grouping Fmoc can be cleaved to liberate the amines (19) as free bases under basic conditions (eg dimethylamine in THF), to initiate pathway 2
  • the protecting group Gp2 can be selectively cleaved in an acid medium to form the amines (22) to initiate the pathway 3.
  • Figure 4 According to Route 2: After the selective deprotection of the compounds of the general formula (18), the primary amines (19) are alkylated by the methods i, ii, iii or iv described above to form the compounds (23). These compounds (23) are then deprotected to release secondary amines (25) which are in turn alkylated according to methods i, ii or iii to yield compounds (27).
  • the secondary amines (22) are alkylated by methods i, ii or iii to form the compounds of general formula (24).
  • the Gp1 group of the compounds (24) is then cleaved to form the primary amines (26) which are in turn alkylated by the methods i, ii, iii or iv to yield the compounds (27).
  • Compounds of general formula (30), including carboxamides (30a) where X is O and thiocarboxamides (30b) where X is S are prepared from carboxylic acids (28).
  • the dianion of the carboxylic acids (28) can be prepared by treatment with an excess of LDA (at least two eq.) At a temperature between 0 ° C and -78 ° C in tetrahydrofuran.
  • the amine (32a) is deprotected under standard conditions known to those skilled in the art, Gp2 being selected from the groups CBZ, Boc, Fmoc or Bn.
  • Gp2 being selected from the groups CBZ, Boc, Fmoc or Bn.
  • Gp2 is the Fmoc protecting group
  • it is deprotected by an excess of dimethylamine in a solvent such as tetrahydrofuran, at a reaction temperature between room temperature and 55 ° C to provide the compounds (33).
  • These compounds of general formula (33) may be alkylated according to procedures (i) ii) or (iii) to provide the compounds of general formula (34).
  • ketones of general formula (40) including carboxamides (40a) where X is O and thiocarboxamides (40b) where X is S are prepared from ketones of general formula (35) via trimethylsilyl ether cyanohydrins (36) .
  • the ketones (35) react with cyanotrimethylsilyl ether in the presence of a catalyst such as zinc iodide in an anhydrous solvent such as THF, to form the trimethylsilyl-ether cyanohydrins (36) which are not isolated but hydrolyzed by HCI solution to form the hydroxy acids (37).
  • the acids (37) are converted to ethyl or methyl esters and the hydroxyl group is alkylated by reaction with the halogenated derivatives R5-Hal (HaI being a halogen atom) in the presence of a base such as NaH in an anhydrous solvent such as than THF to form the compounds (38).
  • the esters obtained are then saponified by the action of a base such as for example LiOH in tetrahydrofuran to form the acids (39) which are subsequently converted into compounds of general formula (40), including carboxamides (40a) where X represents O and the thiocarboxamides (40b) where X represents S by the methods previously described for the compounds of general formula (6), as illustrated in scheme 1.
  • the compounds of general formula (40) are reacted with the halogenated derivatives of formula general (4) to yield compounds (42) by the previously described methods for compounds (8), as shown in Scheme 2.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of a compound of general formula (I) as described above, characterized in that an ⁇ -haloketone of general formula (4) is reacted.
  • R1, R2, R3, R4, X, B, n, R5, R6 and R7 are as defined above;
  • R1, R2, R3, R4, X, B, n and R5 are as defined above;
  • R 1, R 2, R 3, R 4, X, B 1 n, R 5 and R 6 are as defined above and R 5 and / or R 6 is not hydrogen.
  • the present invention also relates to the compounds of general formula (I) as described above or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, as a drug.
  • the subject of the present invention is also pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, a compound of general formula (I) as described above or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, with at least one pharmaceutically acceptable excipient. acceptable.
  • the present invention also relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a medicament for treating or preventing a disease or a disease.
  • disorder selected from the following diseases or disorders: cell proliferative disorders such as cancer, immune disorders and autoimmune diseases, allergic diseases, inflammation, pain, eye conditions, lung diseases, osteoporosis , gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases.
  • the subject of the present invention is also the use of the compounds of general formula (I) as described above or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, for preparing a medicament intended to treat or prevent cancers. .
  • the present invention also relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a medicament for treating or preventing the cancer, characterized in that the cancers intended to be treated or prevented are chosen from cancers of the colon, rectum, stomach, lungs, pancreas, kidney, testes, breast, uterus, ovarian, prostate, skin, bones, spinal cord, neck, tongue, head as well as sarcomas, carcinomas, fibroadenomas, neuroblastomas, leukemias, melanomas .
  • the cancers intended to be treated or prevented are chosen from cancers of the colon, rectum, stomach, lungs, pancreas, kidney, testes, breast, uterus, ovarian, prostate, skin, bones, spinal cord, neck, tongue, head as well as sarcomas, carcinomas, fibroadenomas, neuroblastomas, leukemias, melanomas .
  • some of the compounds of general formula (I) can be in the form of enantiomers.
  • the present invention includes both enantiomeric forms and any combinations of these forms, including racemic "R, S" mixtures.
  • racemic "R, S” mixtures for the sake of simplicity, when no specific configuration is indicated in the structural formulas, it should be understood that the two enantiomeric forms and their mixtures are represented.
  • the compound of general formula (I) or its salt used according to the invention or the combination according to the invention may be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • the Suitable solid carriers may be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and the like. sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • the compound of general formula (I) or its salt used according to the invention or the combination according to the invention may also be in liquid form, for example solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • a compound of general formula (I) or its salt used according to the invention or the combination according to the invention may be carried out topically, orally, parenterally, by intramuscular injection, subcutaneously, etc.
  • the dose of a product according to the present invention varies according to the mode of administration, the age and the body weight of the subject to be treated as well as the state of the latter, and it will ultimately be decided by the attending physician or veterinarian. Such a quantity determined by the attending physician or veterinarian is referred to herein as a "therapeutically effective amount”.
  • the envisaged administration dose for a drug according to the invention is between 0.1 mg and 10 g depending on the type of active compound used.
  • Melting points were measured using a B ⁇ chi B-545 capillary device or a Leica VMHB kofler system.
  • the compounds are characterized by their molecular peak (MH +) determined by mass spectrometry (MS), using a simple quadrupole mass spectrometer (Micromass, Platform model) equipped with an electrospray source, used with a resolution of 0.8 da at 50% of valley.
  • MS mass spectrometry
  • the sodium hydride can also be changed to potassium carbonate and the solvent to DMF to provide the type I intermediates.
  • the product obtained is then extracted with ethyl acetate and water, and after decantation, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried on magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated to dryness to give a white solid, the solid is triturated with ethyl ether and filtered. The solid is washed with ether to provide the intermediate
  • Intermediate 1.4 (0.5 g, 1.3 mmol) and intermediate 1.2 (0.446 g, 1.3 mmol) are dissolved in acetone (20 ml) under an argon atmosphere and the mixture is then heated at 50 ° C. for 5 hours. hours and then left stirring at room temperature for 12 hours. Then it is taken up with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • Example 1 The product 1.6 of Example 1 (0.180 g, 0.447 mmol) is solubilized in DMSO (2 ml) and formaldehyde (72 ⁇ l, 0.894 mmol) is added thereto, followed by formic acid (47 ⁇ l, 0.894 mmol). .
  • the reaction mixture is heated under microwaves (Biotage® equipment) at 190 ° C. for 10 minutes. It is diluted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is then washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Then it is dried over magnesium sulfate. Filtered and then evaporated.
  • Example 3 is obtained in the form of a white solid after purification on a silica column (eluent: gradient of 10% to 40% of ethyl acetate in heptane) with a yield of 81.7%.
  • Example 4 is obtained in the form of a white solid with a yield of 86.8%.
  • Example 5 is obtained in the form of a yellow solid.
  • Example 6 is obtained in the form of a white solid.
  • step 1.3 3 - ⁇ [(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino ⁇ tetrahydrofuran-3-carboxylic acid replaces 4 - ⁇ [(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino ⁇ tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid in step 1.3 and 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy phenacyl bromide commercially available replaces intermediate 1.2 in step 1.5.
  • step 1.3 where commercially available 3,5-bis (trifluoromethyl) phenacyl bromide replaces intermediate 1.2 in step 1.5.
  • the expected final product is obtained in the form of a white solid.
  • intermediate 10.3 is obtained in the form of a light brown oil after purification on a silica column (eluent: sodium acetate). ethyl-heptane: 5-95) with a yield of 63%.
  • intermediate 10.4 is obtained in the form of a white foam after purification on a silica column (eluent: ethyl acetate heptane: 20-80) with a yield of 73%.
  • Example 10 is obtained in the form of a white crystalline solid after purification on a silica column (eluent ethyl acetate-heptane: 30-70) in quantitative yield.
  • Example 11 is obtained in the form of a pale yellow solid with a yield of 14%.
  • the experimental protocol used is the same as that described for Examples 1 and 2, in which 3,5-dimethyl-4-hydroxyacetophenone replaces 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyacetophenone.
  • the expected final product is obtained in the form of a white solid.
  • Example 15 is obtained in the form of a white solid with a yield of 12%.
  • 2-Bromo-1- (4-phenoxyphenyl) ethanone is prepared according to the method described above for Intermediate 1.2, where 4-phenoxyacetophenone replaces Intermediate 1.1.
  • ⁇ -Bromocetone is obtained as a red oil, and used directly in the next step.
  • Example 16 For the preparation of Example 16, the experimental protocol used is the same as that described for Examples 1 and 2, the synthesis starting in step 1.5 and ⁇ -bromoketone 16.1 replacing intermediate 1.2. The expected final product is obtained in the form of a white solid.
  • Example 17 For the preparation of Example 17, the experimental protocol used is the same as that described for Example 2 in which Example 3 replaces Example 1, acetaldehyde replaces formaldehyde and the reaction mixture is heated under micro -ondes (Biotage® equipment) at 140 0 C for 4 minutes. The expected product in free base form is a pale yellow solid.
  • Example 3 (50 mg, 0.13 mmol) and paraformaldehyde (5 mg, 0.17 mmmol) is dissolved in methanol (1 mL) in a Biotage ® reaction tube and the molecular sieve (50 mg) followed by NaBH4 (10 mg, 0.26 mmol) are added.
  • the tube is sealed by a capsule, placed under microwave (Biotage ® ) and then heated with magnetic stirring at 120 ° C for 6 minutes.
  • the mixture is diluted with water and then extracted with ethyl acetate. After decantation, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated under vacuum.
  • the residue is purified on a silica column (eluent: 10% acetone in dichloromethane) and is salified directly.
  • the secondary amine (0.010 g, 0.025 mmol) is dissolved in ether (2 ml) and then HCl (0.1 ml, 1M in ether).
  • the solid formed is filtered and washed with ethyl ether and then dried under vacuum. A white solid is obtained with a yield of 21.1%.
  • Example 3 50 mg, 0.13 mmol and 1, 5-dibromopentane (201.4 mg, 0.876 mmmol) are dissolved in ethanol (1.5 mL) in a reaction tube Biotage ®.
  • Sodium bicarbonate 38 mg, 0.450 mmol is added and the tube is sealed with a capsule and heated under Biotage ® microwaves at 150 ° C for 15 minutes.
  • the mixture is diluted with water and then extracted with ethyl acetate. After decantation, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated under vacuum.
  • Example 21 For the preparation of Example 21, the experimental protocol used is the same as that described for Example 20 in which the bis (2-bromoethylether) (12 eq.) Replaces 1, 5-dibromopentane in the presence of an excess of sodium bicarbonate (14 eq.) - The reaction mixture is heated under microwaves (Biotage® equipment) at 160 ° C. for 45 minutes. The expected product is obtained in the form of a base, in the form of a white solid with a yield of 68.8%.
  • Example 22 For the preparation of Example 22, the experimental protocol used is the same as that described for Example 20 in which mechlorethamine (6 eq.) Replaces 1,5-dibromopentane. An excess of sodium bicarbonate is used (14 eq.), As well as triethylamine (6 eq.) And sodium iodide (12 eq.). The reaction mixture is heated under microwaves (Biotage® equipment) at 155 ° C. for 60 minutes. After treatment and purification on a silica column (eluent: 2% ethanol in dichloromethane), it is salified directly as in Example 20 and the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 68.8%.
  • mechlorethamine (6 eq.) Replaces 1,5-dibromopentane.
  • An excess of sodium bicarbonate is used (14 eq.), As well as triethylamine (6 eq.) And sodium iodide (12 eq.).
  • step 1.4 The experimental protocol used is the same as that described for example 1 (step 1.4), intermediate 23.1 replacing intermediate 1.3.
  • the product 23.2 is obtained in the form of a white solid with a yield of 30%.
  • the di-isopropylethylamine (5.874 g, 0.058 mol) is dissolved in anhydrous THF (100 ml) at 0 ° C., then a solution of BuLi 1.6M in heptane (33 ml) is added dropwise and the mixture is stirred for 15 minutes. minutes.
  • the cyclopentanecarboxylic acid (2.738 g, 0.024 mol) in anhydrous THF is added at 0 ° C. and then stirred for 1 hour.
  • Iodoethane (3.928 g, 0.0252 mol) is added at -55 ° C. and then the mixture is allowed to rise to -100 ° C. for 12 hours.
  • reaction is cooled to -55 ° C and the reaction mixture is diluted with aqueous HCl (1N), extracted with ether. After decantation, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated under vacuum. A red oil is obtained with a yield of 92%. The product is used directly in the next step.
  • Example 28 (4- ⁇ 4- [4- (Diethylamino) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ tetrahydro-2H-pyran-4-yl) dimethylamine hydrochloride
  • Example 29 For the preparation of Example 29, the experimental protocol used is the same as that described for Examples 1 and 2, the synthesis starting in Step 1.5 where 1- (4-benzylphenyl) -2-bromoethanone replaces the intermediate 1.2 in step 1.5.
  • the expected final product is obtained in the form of a white solid.
  • 2- [4- (Bromoacetyl) phenoxy] -6-chlorobenzonitrile is prepared according to the method described for Intermediate 1.2, where 2- (4-acetylphenoxy) -6-chlorobenzene carbonitrile replaces Intermediate 1.1.
  • 2- [4- (Bromoacetyl) phenoxy] -6-chlorobenzonitrile is obtained in the form of a gray solid by crystallization from ether in quantitative yield.
  • Example 30 For the preparation of Example 30, the experimental protocol used is the same as that described for Examples 1 and 2, the synthesis starting in Step 1.5 where 2- [4- (bromoacetyl) phenoxy] -6-chlorobenzonitrile replaces intermediate 1.2 in step 1.5.
  • the expected final product is obtained in the form of a yellow solid.
  • 2-Bromo-1- [2-chloro-4- (4-chlorophenoxy) phenyl] ethanone is prepared according to the method described for Intermediate 1.2 where 1- [2-chloro-4- (4-chlorophenoxy) phenyl] ethanone-1-one replaces intermediate 1.1.
  • 2-Bromo-1- [2-chloro-4- (4-chlorophenoxy) phenyl] ethanone is obtained as a yellow oil in quantitative yield, and is used directly in the next step.
  • Example 31 4- ⁇ 4- [2-Chloro-4- (4-chlorophenoxy) phenyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ tetrahydro-2H-pyran-4-yl) dimethylamine hydrochloride (Example 31)
  • the experimental protocol used is the same as that described for Examples 1 and 2, the synthesis starting at Step 1.5 where 2-bromo-1- [2-chloro-4- (4) -chlorophenoxy) phenyl] ethanone replaces intermediate 1.2 in step 1.5.
  • the expected final product is obtained in the form of a white solid.
  • 2-Bromo-1- [4- (4-nitrophenoxy) phenyl] ethanone is prepared according to the method described for Intermediate 1.2, where 4-acetyl-4'-nitrodiphenyl ether replaces Intermediate 1.1.
  • 2-Bromo-1- [4- (4-nitrophenoxy) phenyl] ethanone is obtained as a pale yellow solid with a yield of 53%.
  • Example 32 For the preparation of Example 32, the experimental protocol used is the same as that described for Examples 1 and 2, the synthesis starting at step 1.5 where 2-bromo-1- [4- (4-nitrophenoxy) phenyl) ] ethanone replaces intermediate 1.2 in step 1.5.
  • the expected final product is obtained in the form of a pale yellow solid.
  • 2-Bromo-1- [4- (phenylthio) phenyl] ethanone is prepared according to the method described for Intermediate 1.2, where 4-acetyldiphenylsulfide replaces Intermediate 1.1.
  • 2-Bromo-1- [4- (phenylthio) phenyl] ethanone is obtained in the form of a yellow oil after purification on a silica column (eluent: ethyl acetate-heptane: 20-80) with a yield of 71% .
  • Example 33 For the preparation of Example 33, the experimental protocol used is the same as that described for Examples 1 and 2, the synthesis starting in Step 1.5 where 2-bromo-1- [4- (phenylthio) phenyl] ethanone replaces intermediate 1.2 in step 1.5. The expected final product is obtained in the form of a pale yellow solid.
  • Example 35 ⁇ 4- [4- (3,5-Di-tert-butyl-2-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl ⁇ dimethylamine hydrochloride
  • the experimental protocol used is the same as that described for Examples 1 and 2, in which 3,5-di-tert-butyl-2-methoxyacetophenone replaces 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyacetophenone.
  • the expected final product is obtained in the form of a light yellow solid.
  • the affinity of the compounds of the invention for CB2 human receptors is determined by measuring the inhibition of [ 3 H] -CP55940 binding to membrane preparations of transfected CHO-K1 cells.
  • CHO-K1 cells stably expressing human CB2 receptors are cultured in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 100 U / ml penicillin, 0.1 mg / ml streptomycin and 0.5 mg / ml G418.
  • the cells are collected with 0.5 mM EDTA and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • the pellet is resuspended in phosphate buffered saline (PBS) and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the pellet is resuspended in a 50 mM Tris buffer medium at pH 7.4 and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • the cells are lysed by sonication and centrifuged at 39,000 g for 10 min. at 4 ° C.
  • the pellet is resuspended in 50 mM Tris buffer medium at pH 7.4 and centrifuged at 50,000 g for 10 min at 4 ° C.
  • the membranes obtained in this latter pellet are stored at -80 ° C. vs.
  • the measurement of competitive inhibition of [ 3 H] -CP55940 binding to CB2 receptors is performed in duplicate using 96-well polypropylene plates.
  • the cell membranes (10 ⁇ g protein / well) are incubated with [ 3 H] -CP55940 (1 nM) for 60 min at 25 ° C. in a 50 mM Tris-HCl buffer medium, pH 7.4, comprising 0, 1% bovine serum albumin (BSA), 5 mM MgCl 2 , and 50 ⁇ g / ml bacitracin.
  • BSA bovine serum albumin
  • the bound [ 3 H] -CP55940 is separated from free [ 3 H] -CP55940 by filtration through GF / C fiberglass filter plates (Unifilter, Packard) preimpregnated with 0.1% polyethyleneimine (PEI). ), using a Filtermate 196 (Packard). The filters are washed with 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4 at 0-4 ° C and the radioactivity present is determined using a counter (Packard Top Count).
  • the specific binding is obtained by subtracting the non-specific binding (determined in the presence of 0.1 ⁇ M of WIN55212-2 from the total binding).
  • the data are analyzed by computer-assisted nonlinear regression (MDL). For each test, a Cheng-Prusoff correction is made to convert the IC50 to a constant of inhibition Ki.
  • IC50 is a Cheng-Prusoff correction made to convert the IC50 to a constant of inhibition Ki.
  • [L] is the concentration of the radioligand used in the assay and Kd is the equilibrium radioligand dissociation constant.
  • the CB2 receptor agonist or antagonist activity of the compounds of the present invention was determined by measuring the cyclic AMP production by CHO-K1 cells transfected with the CB2 receptor. Measurement of intracellular cyclic AMP production via CB2 receptors:
  • CHO-K1 cells expressing cannabinoid CB2 receptors are cultured in 384-well plates in RPMI 1640 medium with 10% fetal calf serum and 0.5 mg / ml G418. The cells are washed twice with 50 ⁇ l of RPMI medium comprising 0.2% BSA and 0.5 mM of 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX).
  • IBMX 3-isobutyl-1-methylxanthine
  • the cells are incubated for 5 min at 37 ° C. in the presence of 0.5 mM of IBMX, then the stimulation of cyclic AMP production is obtained by adding 5 ⁇ M of Forskolin and inhibition is measured by adding the compound at concentrations of between 1 ⁇ M and 10 ⁇ M in duplicate for 20 min at 37 ° C.
  • the antagonistic effect of a compound is measured by inhibiting the inhibition of the production of Cyclic AMP induced by WIN55212-2 in the presence of 5 ⁇ M Forskolin, at concentrations of between 1 ⁇ M and 10 ⁇ M, in the presence of the test compound, at concentrations of between 1 nM and 10 ⁇ M, in duplicate for 20 min at 37 ° C.
  • the reaction medium is removed and 80 .mu.l of lysis buffer are added.
  • the level of intracellular cyclic AMP is measured by a competition test with fluorescent cyclic AMP (CatchPoint, Molecular Devices).
  • Examples 5, 14, 28, 29 and 33 have an affinity of between 1000 nM and 500 nM.
  • Examples 7, 8, 11, 13, 16, 17, 19, 21, 23, 25 and 32 have affinity between 500 nM and 100 nM.
  • Examples 2, 4, 6, 15, 18 and 20 have an affinity of even less than or equal to 100 nM.

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Abstract

La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de 4-phenyl-1,3-azoles de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, X, A, B, et n sont variables, sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes. Ces composés présentent une affinité pour les récepteurs aux cannabinoides et sont donc susceptibles d'être utilisés comme médicaments pour traiter ou prévenir les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs de ces récepteurs sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.

Description

DERIVES DE 4-PHENYL-l , 3-THIAZOLES ET DE 4-PHENYL-l , 3-OXAZOLES COMME LIGANDS DES RECEPTEURS CANNABINOIDES
La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés de 4-phenyl-1 ,3-azoles. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs aux cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants 5 pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs aux cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Les cannabinoides présents dans le cannabis Indien (Cannabis sativa) sont des
10 composants psychoactifs incluant près de 6 molécules différentes, dont la plus représentée est le delta-9-tétrahydrocannabinol. La connaissance de l'activité thérapeutique du cannabis remonte aux anciennes dynasties chinoises dans lesquelles, il y a 5000 ans, le cannabis était utilisé pour le traitement de l'asthme, des migraines et des désordres gynécologiques. C'est en 1850 que les extraits de cannabis sont
15 reconnus et inclus dans la pharmacopée américaine.
Les cannabinoides sont connus pour avoir des effets sur le système nerveux central et / ou sur le système cardiovasculaire. Ces effets incluent des altérations de la mémoire, de l'euphorie et de la sédation. Les cannabinoides augmentent également la féquence cardiaque et modifient la pression artérielle systémique. Les effets périphériques reliés à 20 la constriction bronchique, l'immunomodulation et l'inflammation ont également été observés. Plus récemment, il a été montré que les cannabinoides modulaient les réponses immunitaires cellulaires et humorales et possédaient des propriétés antiinflammatoires.
Or, en dépit de l'ensemble de ces propriétés, l'utilisation thérapeutique des 25 cannabinoides est controversée pour ses effets psychoactifs (cause de dépendance) mais également pour ses effets secondaires multiples non encore complètement caractérisés.
De plus deux récepteurs aux cannabinoides ont été identifiés et clones, CB1 et CB2. CB1 est exprimé de façon prédominante dans le système nerveux central alors que CB2 30 est exprimé dans les tissus périphériques, principalement au niveau du système immunitaire. Ces deux récepteurs sont des membres de la famille des récepteurs couplés aux protéines G et leur inhibition est liée à l'activité de l'adénylate cyclase. Aussi, afin de répondre aux exigences des industriels il est devenu nécessaire de trouver des composés capables de moduler sélectivement l'activité des récepteurs aux cannabinoides c'est-à-dire des produits sélectifs d'un sous-type de récepteur particulier.
Ainsi, II y a un intérêt considérable pour des composés possédant une forte affinité sélective pour le récepteur CB2. En effet des composés modulant spécifiquement l'activité des récepteurs CB2, directement ou indirectement, peuvent produire des effets cliniquement utiles sans se fixer aux récepteurs CB1 et donc sans affecter le système nerveux central, fournissant ainsi une approche thérapeutique rationnelle pour une grande variété d'états pathologiques comme les désordres immunitaires, l'inflammation, l'ostéoporose, l'ischémie rénale.
Le problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir des produits possédant une affinité pour les récepteurs aux cannabinoides et plus particulièrement des produits sélectifs du sous-type de récepteur CB2.
L'invention propose également l'utilisation des composés de formule générale (I) pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme, mais de manière non limitative, les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires et les maladies autoimmunes, les maladies allergiques, l'inflammation, la douleur, les affections oculaires, les affections pulmonaires, l'ostéoporose, les désordres gastro-intestinaux, les maladies neurodégénératives, les maladies cardiovasculaires. Parmi ces maladies, on peut par exemple citer les maladies ou affections suivantes : les désordres du système immunitaire, notamment les maladies autoimmunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sjόgren, spondylarthrite ankylosante, arthrite rhumatoïde, arthrite réactionnelle, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet, anémies autoimmunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, le rejet de greffe, les maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : hypersensibilité retardée ou immédiate, rhinite allergique, dermatite de contact, conjonctivite allergique ; les maladies infectieuses parasitaire, virale ou bactérienne : SIDA, méningites ; l'amylose, les maladies affectant les lignées du système lympho-hématopoîétique ; les maladies chroniques du foie d'origine alcoolique, virale et toxique ainsi que stéato hépatites d'origine non alcoolique et le cancer primaire du foie ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, maladie du colon irritable syndrome de colon irritable (en anglais inflammatory bowel disease et IBS : irritable bowel syndrome), pancréatite ; l'ostéoporose ; la douleur : les douleurs chroniques de type inflammatoire, les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, asthme, fibrose, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD : chronic obstructive pulmonary disease), emphysème ; les maladies du système nerveux central et les maladies neurogénératives : syndrome de Tourette, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée, chorée de Huntington, épilepsie, psychoses, dépression, lésions de la moelle épinière ; la migraine, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutifs à une chimiothérapie ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, artérosclérose, crise cardiaque, ischémie cardiaque ; l'ischémie rénale ; les cancers : les tumeurs bénignes de la peau, papillonnes et tumeurs cancéreuses, les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-epithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuro-epithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermique, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwannomes) ; les maladies gastro-intestinales ; l'obésité ; le diabète.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront clairement à la lecture de la description et des exemples donnés à titre purement illustratifs et non limitatifs qui vont suivre.
De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence qu'il est possible d'utiliser les composés de formule générale (I) pour moduler l'activité de CB2.
L'invention a donc pour objet des composés de formule générale (I)
Figure imgf000004_0001
(I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle : A représente un radical -NR5R6, -CR5R6R7, ou -OR5 avec R5, R6, R7 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ;
ou bien A représente -NR5R6, avec R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ;
ou bien A représente -CR5R6R7, avec R5, R6 et R7 formant ensemble avec l'atome de carbone auquel ils se rattachent un cycloalkyle ;
n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ;
B représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical méthylène ou un radical -NR9- ;
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -CH2RH , -SR11 , haloalkyle, -N(R9)2, -OR10 ;
R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou alkoxy ;
R1 1 représente un radical aryle ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier ;
étant entendu que quand A représente -NH2, B ne représente pas un radical méthylène. Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 8 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.
Par haloalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini ci-dessus dont l'un au moins des atomes d'hydrogène est substitué par un atome d'halogène comme par exemple le radical -CF3. Par alkoxy, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical -O-alkyle dans lequel le terme alkyle est tel que défini ci-dessus. Préférentiellement, le terme alkoxy représente un radical tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy et très préférentiellement le radical méthoxy.
Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical carbocyclique saturé comptant de 3 à 7 atomes de carbone tel que par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.
Par hétérocycloalkyle (ou hétérocyclique), on entend au sens de la présente invention un radical cyclique non aromatique comprenant de 4 à 7 atomes, ces atomes étant choisis parmi le carbone, l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou une de leurs combinaisons comme par exemple les radicaux pipéridine, pyrrolidine, azétidine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine.
En particulier par pipérazine, on entend un radical
Figure imgf000006_0001
dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
En particulier par homopipérazine, on entend un radical
Figure imgf000006_0002
dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Par aryle, on entend un système carbocyclique insaturé comprenant au moins un cycle aromatique, de préférence un radical choisi parmi phényle, naphtyle et fluorényle et de manière très préférentielle, un radical phényle.
Préférentiellement, l'invention a pour objet un composé de formule générale (I) dans lequel R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -CH2RH , -SR11 , haloalkyle, -N(R9)2, -OR10 ; R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou alkoxy ; et R11 représente un radical phényle.
Très préférentiellement, l'invention a pour objet un composé de formule générale (I) dans lequel R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -CH2RH , -SR11 , haloalkyle, -N(R9)2, -OR10 ; R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou méthoxy ; et R11 représente un radical phényle.
De préférence, l'invention a pour objet un composé de formule générale (I) dans lequel X représente l'atome de soufre.
De préférence également, l'invention a pour objet un composé de formule générale (I) dans lequel X représente l'atome d'oxygène.
De préférence, le composé selon l'invention possède des radicaux R1 , R2, R3 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou -OR10.
De préférence, le composé selon l'invention possède des radicaux R1 , R2, R3 qui représentent indépendamment un radical alkyle ou -OR10, dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical A qui représente un radical -NR5R6 dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical A qui représente -NR5R6 dans lequel R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical B qui représente un atome d'oxygène ou de soufre.
De préférence également, le composé selon l'invention peut répondre à la formule générale (I) dans laquelle :
A représente indépendamment un radical -NR5R6, avec R5, R6, représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ; ou bien A représente -NR5R6, avec R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ;
n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus;
B représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical méthylène, ou un radical -NR9 ;
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -OR10 ;
R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou alkoxy ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier ; étant entendu que quand A représente -NH2, B ne représente pas un radical méthylène.
De préférence également, le composé selon l'invention peut répondre à la formule générale (I) dans laquelle :
A représente un radical -NR5R6, dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ;
ou bien A représente -NR5R6, avec R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ;
n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus;
B représente un atome d'oxygène, ou de soufre ;
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -CH2RH , -SR11 , haloalkyle, -N(R9)2, -OR10 ;
R10 représente un atome d'hydrogène, alkyle, ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou alkoxy ;
R11 représente un radical aryle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De manière préférentielle, le composé selon l'invention peut répondre à la formule générale (I) dans laquelle :
A représente un radical -NR5R6, dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ;
ou bien A représente -NR5R6, avec R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ;
n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus;
B représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou -OR10 ;
R10 représente un atome d'hydrogène, alkyle, ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou alkoxy ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés suivants ou leur sels :
• {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4- yl}amine • Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2- yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine
• 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 ,3-thiazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4- yl]-1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1 ,3-thiazol-4-yl]-2,6-di-tert- butylphenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H- thiopyran-4-yl]-1 ,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[3-(dimethylamino) tetrahydrofuran-3-yl]-
1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de {4-[4-(4-tert-butylphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4- yl} dimethylamine
• Chlorhydrate de (4-{4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)dimethylamine
• {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl} aminé
• Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl] tetrahydro -2H- pyran-4-yl}dimethylamine
• Chlorhydrate du {4-[4-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro- 2H-pyran-4-yl} dimethylamine
• Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-5-chloro-4-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine
• Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro- 2H-pyran-4-yl}dimethylamine • Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4- yl]-1 ,3-oxazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-[4-(4-phenoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro- 2H-pyran-4-amine
• 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(ethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1 ,3-thiazol-4- yljphenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(diethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]- 1 ,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(methylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]- 1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-piperidin-1-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]phenol • 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-morpholin-4-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 ,3-thiazol-4- yl]phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)tetrahydro-2H- pyran-4-yl]-1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)-1-methylpiperidin-4-yl]- 1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Trifluoroacétate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) piperidin-4-yl] -1 ,3- thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-5-methyl -1 ,3-thiazol-2- yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine • 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-methoxycyclopentyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]phenol
• 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1 -ethylcyclopentyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]phenol
• Chlorhydrate de (4-{4-[4-(diethylamino)phenyl]-1 ,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H- pyran-4-yl)dimethylamine
• Chlorhydrate de {4-[4-(4-benzylphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro -2H-pyran-4- yljdimethylamine
• Chlorhydrate de 2-chloro-6-(4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]- 1 ,3-thiazol-4-yl}phenoxy)benzonitrile
• Chlorhydrate de (4-{4-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1 ,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine • Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]-1 ,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine
• Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(phenylthio)phenyl]-1 ,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine
• Chlorhydrate du (4-{4-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)dimethylamine
• Chlorohydrate du {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine De manière plus préférentielle, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés suivants ou leur sels :
• Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4- yl]-1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-thiopyran- 4-yl]-1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4- yl]-1 ,3-oxazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(diethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]- 1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-piperidin-1-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]phenol
Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les procédés décrits ci- dessous, bien entendu, ces procédés sont donnés à titre illustratif et l'homme du métier pourra leur faire subir les variations qu'il juge utiles, aussi bien en ce qui concerne les réactifs que les conditions et techniques des réactions.
Dans la description de ces procédés, le terme « température ambiante » indique une température comprise entre 200C et 25°C ; les rendements des réactions sont indiqués en pourcentage molaire et la définition des radicaux est celle donnée précédemment.
Les différentes voies de synthèse sont envisagées et présentées ici en fonction de la nature du groupement A, qui peut être un atome d'azote substitué -NR5R6, un atome de carbone substitué -CR5R6R7 ou un atome d'oxygène substitué - OR5.
1/ Synthèse des composés où A représente -NR5R6 :
Ces composés sont obtenus selon une méthode présentée dans les schémas 1 à 4 ci- dessous.
Figure imgf000013_0001
(5) (6) X=O (6a) X=O
B= N(Gp2),CH2,O,S. W (6b) X=S
Schéma 1
Selon le schéma 1 , les dérivés cétoniques (3) sont convertis en α-halogénocétones correspondantes de formule générale (4) telle que par exemple les α-bromo-cétones par réaction avec un agent d'halogénation tel que par exemple CuBr2 dans l'acétate d'éthyle (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), ou du brome (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), ou du N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) en présence d'acide acétique dans un solvant comme l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane. Les dérivés cétoniques (3) peuvent aussi être convertis en α -halogénocétones correspondantes de formule générale (4) par réaction avec d'autres agents d'halogénation tels que HBr ou Br2 dans de l'éther ou de l'acide acétique (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253- 258 ; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918) ou encore à l'aide d'une résine de bromation (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11 , (3) 507-514). Les cétones (3) non disponibles commercialement sont préparées à partir des acides carboxyliques (1) convertis en carboxamides de Weinreb (2), par réaction des acides carboxyliques de formule générale (1) avec le chlorhydrate de O,N-dimethylhydroxylamine en présence de EDC et HOBT. Puis les carboxamides de Weinreb (2) sont convertis en cétones de formule générale (3) par réaction avec des réactifs organométalliques R4-CH2-M, où M est un radical métallique et en particulier Li ou MgCI ou MgBr.
Les composés de formule générale (6) comprenant les carboxamides (6a) et les thiocarboxamides (6b) sont préparés à partir des acides aminés (5) dont les fonctions aminés sont protégées par des groupements protecteurs Gp1 et Gp2 tels que Boc, Fmoc, CBZ, Bn. Les acides aminés (5) sont traités par l'ammoniaque-HOBT (NH3- HOBT, voir partie expérimentale) dans un solvant tel que le DMF en présence de BOP pour former les carboxamides (6a). Ces carboxamides (6a) réagissent avec (P2S5J2 ou avec le réactif de Lawesson dans un solvant organique comme le dioxane ou le benzène à une température de préférence comprise entre la température ambiante et celle du reflux du mélange pour conduire aux thiocarboxamides de formule générale (6b).
Selon le schéma 2 ci-dessous, les composés de formule générale (8) sont préparés à partir des composés de formule générale (6). Les conditions diffèrent selon la nature du chainon X. Ainsi, les thiazoles de formule générale (8) où X représente S, sont préparés à partir des thiocarboxamides (6b), traités avec les α -halogénocétones (4) dans un solvant organique comme l'acétone, l'éthanol ou le toluène à une température de préférence comprise entre la température ambiante et celle du reflux du mélange pour conduire aux composés thiazoles de formule générale (8). Les oxazoles de formule générale (8) où X représente O, sont préparés à partir des carboxamides (6a). Ces carboxamides sont traités avec les α-halogénocétones (4) dans un solvant polaire comme par exemple dans le DMF chauffé sous micro-ondes à une température comprise entre 1000C et 150°C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 45 à 90 minutes, pour conduire aux oxazoles de formule générale (8).
Quand B représente un méthylène, un atome d'oxygène ou de soufre, (voir schéma 2) les composés de formule générale (8) sont déprotégés pour conduire aux aminés correspondantes de formule générale (9) selon des méthodes connues de l'homme du métier. Gp1 peut être CBZ, Boc, Fmoc, Bn. Par exemple lorsque Gp1 est le groupement protecteur Fmoc, celui-ci est clivé par un excès de diméthylamine dans un solvant organique comme par exemple le tétrahydrofurane, à une température de réaction comprise entre la température ambiante et 55°C. Les aminés substituées de formule générale (10, 12, 13, 14, 15) sont préparées à partir des composés (9) selon une des méthodes suivantes :
- i) Condensation avec des aldéhydes correspondants dans les conditions de Eschweiler-Clark (Harding, J. R.; Jones, J. R.; Lu, S-Y.; Wood, R. Tetrahedron Letters 2002, 43, 9487-9488 ; Torchy, S.; Barby, D. J. Chem. Res.(S) 2001 , 292-293). Les aminés primaires de formule générale (9), de l'acide formique et les aldéhydes correspondants sont chauffés dans le DMSO sous micro-ondes à une température comprise entre 130 et 2000C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 4 à 20 minutes pour former des aminés secondaires (10) et/ou tertiaires (12) substituées par des groupements R5' et/ou R6', étant entendu que R5' et R6' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
- ii) Condensation avec des aldéhydes correspondants en présence d'un agent réducteur (amination réductrice) comme le triacétoxyborohydrure de sodium ou le borohydrure de sodium, dans un alcool aliphatique inférieur comme le méthanol et éventuellement en présence de tamis moléculaire, la température de réaction étant comprise entre la température ambiante et celle du reflux du mélange, l'amination réductrice peut aussi être faite en chauffant sous micro-ondes (équipement Biotage®) pour former des aminés secondaires (10) et/ou tertiaires (12) substituées par des groupements R5' et/ou R6', étant entendu que R5' et R6' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
- iii) Les aminés de formule générale (13) et (14) selon le schéma 2, sont préparées à partir des dérivés halogènes (RS-HaI et R6-Hal où HaI est un halogène) pour former des aminés secondaires (13) et/ou tertiaires (14).
- iv) Quand R5 et R6 pris ensemble forment un cycle de 4 à 7 chaînons, les aminés de formule générale (15) sont préparées utilisant le dihalogénoalkyle (11) où B2 représente NR8, NGp3, O, S ou méthylène. Le dihalogénoalkyle (11) et les composés (9) réagissent dans un solvant polaire comme par exemple l'éthanol en présence d'une base telle que par exemple le bicarbonate de sodium, la triéthylamine, avec ou sans iodure de sodium, à une température de réaction comprise entre la température ambiante et celle du reflux du mélange. La réaction peut également être mise en oeuvre en chauffant sous micro-ondes (équipement Biotage®) à une température comprise entre 100cC et 2000C pendant 4 à 60 minutes pour réaliser les hétérocycliques de formule générale (15). Lorsque B2 représente un atome d'azote protété NGp3, les composés de formule générale (15) sont déprotégés pour conduire aux aminés correspondantes de formule générale (16) selon des méthodes connues de l'homme du métier, Gp3 peut être CBZ, Boc, Fmoc ou Bn. Ensuite les composés (16) sont alkylés suivant la méthode i, ii ou iii pour conduire aux composés (17).
Figure imgf000016_0001
Quand B2=N(Gp3)
Figure imgf000016_0002
Schéma 2
Dans le cas des azoles (18) quand B est un azote protégé NGp2, les groupements protecteurs (Gp1 et Gp2) peuvent être déprotégés sélectivement ou non-sélectivement dans des conditions connues de l'homme du métier pour conduire aux composés de formule générale (21) ; par la voie 1 si R5, R6 et R9 sont identiques (voir schéma 3), ou par les voies 2 ou 3 si R5, R6 et R9 ne sont pas identiques (voir schéma 4).
Voie 1 :
Dans les cas où A représente NR5R6, et R5, R6, et R9 sont identiques, Gp1 et Gp2 peuvent être choisis parmi CBZ, Boc, Fmoc ou Bn. Par exemple lorsque Gp1 et Gp2 sont les groupements protecteurs Fmoc, ceux-ci peuvent être déprotegés par un excès de diméthylamine dans un solvant organique comme par exemple le tétrahydrofurane, à une température de réaction comprise entre la température ambiante et 55°C. Quand Gp1 et Gp2 sont des groupements protecteurs Boc ceux-ci sont déprotégés par HCI gazeux barbotant dans un solvant tel que par exemple l'acétate d'éthyle pour accéder aux aminés (20).
Dans les cas où Gp1 n'est pas identique à Gp2, on peut déprotéger les fonctions aminés sélectivement dans des conditions connues de l'homme du métier. Par exemple quand Gp1 représente un groupement Fmoc et Gp2 représente un groupement Boc, alors le groupement Fmoc est clivé pour libérer les aminés (19) sous forme de bases libres dans des conditions basiques (par exemple de la diméthylamine dans le THF), ensuite le groupement Boc est clivé en milieu acide pour conduire aux aminés (20) ou vice versa. Les aminés (20) sont ensuite trialkylées par les méthodes i, ii ou Mi pour former les composés de formule générale (21).
VOIE 1 ( R5 = R6 = R9 >
Figure imgf000017_0001
Schéma 3
Voies 2 et 3
Dans les cas où A représente NR5R6, et R5, R6 et R9 ne sont pas identiques (Schéma 4), les composés de formule générale (27) sont préparés selon les procédures décrites dans le schéma 4. Les groupements protecteurs Gp1 et Gp2 sont clivés sélectivement dans des conditions connues de l'homme du métier. Par exemple quand Gp1 représente un groupement Fmoc et Gp2 représente un groupement Boc, le groupement Fmoc peut être clivé pour libérer les aminés (19) sous forme de bases libres dans des conditions basiques (par exemple de la diméthylamine dans le THF), pour initier la voie 2, ou le groupement protecteur Gp2 peut être clivé sélectivement en milieu acide pour former les aminés (22) afin d'initier la voie 3.
Figure imgf000018_0001
Schéma 4 Selon la voie 2 : Après la déprotection sélective des composés de formule générale (18), les aminés primaires (19) sont alkylées par les méthodes i, ii, iii ou iv décrites précédemment pour former les composés (23). Ces composés (23) sont ensuite déprotégés pour libérer les aminés secondaires (25) qui sont à leur tour alkylées suivant les méthodes i, ii ou iii pour conduire aux composés (27).
Selon la voie 3 : Après la déprotection sélective des composés de formule générale (18) les aminés secondaires (22) sont alkylées par les méthodes i, ii ou iii pour former les composés de formule générale (24). Le groupement Gp1 des composés (24) est ensuite clivé pour former les aminés primaires (26) qui sont à leur tour alkylées par les méthodes i, ii, iii ou iv pour conduire aux composés (27).
2/ Synthèse des composés où A représente -CR5R6R7 :
Figure imgf000019_0001
B=N(R9), N(Gp2), O, S, CH2
Figure imgf000019_0002
Quand B=N(Gp2)
Figure imgf000019_0003
Schéma 5
Ces composés sont obtenus selon une méthode résumée dans le schéma 5 ci-dessus.
Les composés de formule générale (30), incluant les carboxamides (30a) où X représente O et les thiocarboxamides (30b) où X représente S sont préparés à partir des acides carboxyliques (28). Le dianion des acides carboxyliques (28) peut être préparé par traitement avec un excès de LDA (au moins deux eq.) à une température comprise entre 0°C et -78°C dans le tétrahydrofurane. Ce dianion est mis en réaction avec les dérivés halogènes CR5R6R7-Hal où HaI est un atome d'halogène pour produire les composés de formule générale (29), à partir desquels les composés de formule générale (30) incluant les carboxamides et les thiocarboxamides (30a) et (30b) sont préparés de la même façon que les composés de formule générale (6) dans le schéma 1. Les composés de formule générale (30) sont mis en réaction avec les dérivés halogènes de formule générale (4) de la même façon que dans le schéma 2 pour fournir les composés de formule générale (32).
Quand B est un atome d'azote protégé NGp2, l'aminé (32a) est déprotégée dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, Gp2 étant choisi parmi les groupements CBZ, Boc, Fmoc ou Bn. Par exemple, lorsque Gp2 est le groupement protecteur Fmoc, celui-ci est déprotégé par un excès de diméthylamine dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température de réaction comprise entre la température ambiante et 55°C pour fournir les composés (33). Ces composés de formule générale (33) peuvent être alkylés selon les procédures (i) ii) ou (iii) pour fournir les composés de formule générale (34).
3/ Synthèse des composés où A représente -OR5 :
Figure imgf000020_0001
(35) (36) (37) (38)
Figure imgf000020_0002
(42a) (43) (44) Schéma 6
Ces composés sont obtenus selon une méthode résumée dans le schéma 6 ci-dessus.
Les composés de formule générale (40), incluant les carboxamides (40a) où X représente O et les thiocarboxamides (40b) où X représente S sont préparés à partir des cétones de formule générale (35) via des cyanohydrines triméthylesilyl-éther (36). Les cétones (35) réagissent avec le cyanotriméthylsilyle éther en présence d'un catalyseur tel que l'iodure de zinc dans un solvant anhydre comme le THF, pour former les cyanohydrines triméthylsilyl-éther (36) qui ne sont pas isolées mais hydrolysées par une solution d'HCI pour former les hydroxy-acides (37). Les acides (37) sont convertis en esters éthyliques ou méthyliques et le groupement hydroxyle est alkylé par réaction avec les dérivés halogènes R5-Hal (HaI étant un atome d'halogène) en présence d'une base telle que NaH dans un solvant anhydre tel que le THF pour former les composés (38). Les esters obtenus sont ensuite saponifiés par action d'une base comme par exemple LiOH dans du tétrahydrofurane pour former les acides (39) qui sont par la suite convertis en composés de formule générale (40), incluant les carboxamides (40a) où X représente O et les thiocarboxamides (40b) où X représente S par les méthodes précédemment décrites pour les composés de formule générale (6), comme illustré au schéma 1. Les composés de formule générale (40) sont mis en réaction avec les dérivés halogènes de formule générale (4) pour conduire aux composés (42) par les méthodes précédemment décrites pour les composés (8), comme illustré au schéma 2.
Dans les cas où B est un atome d'azote protégé NGp2, les composés (42a) sont déprotégés dans des conditions classiques connues de l'homme du métier pour conduire aux aminés de formule générale (43) qui sont ensuite alkylées selon les procédures (i) (ii) ou (iii) pour fournir les composés de formule générale (44) selon les méthodes précédemment décrites pour les composés (33) et (34) schéma 5.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir une α-halogénocétone de formule générale (4)
Figure imgf000021_0001
(4) dans laquelle R1 , R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, HaI représentant un atome d'halogène, soit avec un composé de formule générale (30)
Figure imgf000022_0001
(30)
dans laquelle X, B, R5, R6, R7 et n sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule générale (32), c'est-à-dire un composé de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical -CR5R6R7,
Figure imgf000022_0002
(32)
dans laquelle R1 , R2, R3, R4, X, B, n, R5, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus ;
soit avec un composé de formule générale (40)
Figure imgf000022_0003
dans laquelle X, B, R5 et n sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule générale (42) c'est-à-dire un composé de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical -OR5,
Figure imgf000022_0004
dans laquelle R1 , R2, R3, R4, X, B, n et R5 sont tels que définis ci-dessus ;
- soit avec un composé de formule générale (6)
Figure imgf000023_0001
dans laquelle X, B et n sont tels que définis précédemment, Gp1 représentant un groupement protecteur, pour conduire au composé de formule générale (8)
Figure imgf000023_0002
(8) dans laquelle R1 , R2, R3, R4, X, B, n et Gp1 sont tels que définis ci-dessus, composé de formule générale (8) dont le groupement protecteur est clivé pour conduire au composé de formule générale (9), c'est-à-dire un composé de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical -NR5R6, R5 et R6 représentant un atome d'hydrogène,
Figure imgf000023_0003
composé de formule générale (I) dans laquelle R1 , R2, R3, R4, X, B, et n sont tels que définis ci-dessus et A représente un radical -NR5R6, R5 et R6 représentant un atome d'hydrogène, que l'on utilise comme intermédiaire pour la synthèse du composé de formule générale (14) c'est-à-dire un composé de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical -NR5R6, R5 et/ou R6 ne représentant pas un atome d'hydrogène,
Figure imgf000023_0004
dans laquelle R1 , R2, R3, R4, X, B1 n, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus et R5 et/ou R6 ne représentant pas un atome d'hydrogène.
La présente invention a également pour objet les composés de formule générale (I) tels que décrits ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, à titre de médicament. La présente invention a également pour objet, les compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) tel que décrit ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que décrit ci-dessus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires et les maladies autoimmunes, les maladies allergiques, l'inflammation, la douleur, les affections oculaires, les affections pulmonaires, l'ostéoporose, les désordres gastrointestinaux, les maladies neurodégénératives, les maladies cardiovasculaires.
De préférence, la présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) tels que décrits ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament, destiné à traiter ou prévenir les cancers.
De préférence, la présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que décrit ci-dessus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir le cancer, caractérisée en ce que les cancers destinés à être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la mœlle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
Par ailleurs, certains des composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous la forme d'énantiomères. La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "R, S". Dans un souci de simplicité, lorsque aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peut aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée etc.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".
A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
EXEMPLES
Les points de fusion ont été mesurés à l'aide d'un appareil à capillaire Bϋchi B-545 ou d'un système kofler Leica VMHB.
Les composés sont caractérisés par leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectrométrie de masse (SM), à l'aide d'un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source électrospray, utilisé avec une résolution de 0,8 da à 50% de vallée.
Exemple 1 : {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro- 2H-pyran-4-yl}amine
Figure imgf000026_0001
1.1 1-(3, 5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)ethanone
Dans une solution à 0 0C de 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophénone (1.24 g ; 5.0 mmol) dans du tetrahydrofurane anhydre (30 ml) sous argon, on ajoute par petite portion de l'hydrure de sodium (0.240 g, 6.10 mmol) et on laisse le mélange reposer à température ambiante. On ajoute goutte à goutte l'iodure de méthyle (0.47 ml, 7.5 mmol) en agitant à température ambiante, puis on porte au reflux pendant 8 heures. Un mélange eau/THF est ajouté goutte à goutte. On réalise l'extraction avec de l'acétate d'éthyle et après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide. Le solvant est évaporé puis on procède à une purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 95-5). On obtient une huile violacée avec un rendement de 76%.
MH+ = 263.4
N.B. : On peut aussi changer l'hydrure de sodium par du carbonate de potassium et le solvant par du DMF pour fournir les intermédiaires de type 1.1.
1.2 2-bromo- 1-(3, 5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)ethanone
Dans une solution de l'intermédiaire 1.1 (1 g ; 3.81 mmol) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml), on ajoute du bromure de cuivre (CuBr2) puis on porte au reflux pendant 5 heures. Puis on filtre à travers une couche de célite et on lave avec de l'acétate d'éthyle. On évapore les solvants pour donner une huile marron qui cristallise, le produit est utilisé directement dans la prochaine étape.
MH+ = 341.2
1.3 9H-fluoren-9-ylmethyl [4-(aminocarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]carbamate
Le 4-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid (0.5 g, 1.365 mmol) est mis en solution dans du DMF, on y ajoute le réactif HOBT-NH3* (0.253 g, 1.633 mmol) puis le BOP (0.602 g, 1.36 mmol) et de la diisopropyl éthylamine (0.7 ml, 4.083 mmol) et on agite pendant 12 heures. Puis on extrait le produit obtenu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, et après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Le filtrat est concentré à sec pour conduire à un solide blanc, le solide est trituré avec l'éther éthylique, puis filtré. Le solide est lavé avec de l'éther pour fournir l'intermédiaire
1.3 avec un rendement de 68%. Le produit est utilisé directement dans la prochaine étape.
Point de fusion : 154°C, MH+ = 367.3.
* Méthode pour préparer le réactif HOBT-NH3 utilisé pour synthétiser l'intermédiaire 1.3 : On dissout HOBT (20 g, 0.148 mol) dans du méthanol (100ml), on y ajoute de l'hydroxyde d'ammonium (12ml, NH4OH à 28% d'ammoniac) puis on laisse agiter à température ambiante pendant 12 heures. On évapore les trois quarts du volume de solvant puis on filtre le solide qui précipite. Le solide est lavé avec de l'éther diisopropylique puis est séché pour conduire à un solide blanc avec un rendement quantitatif.
1.4 9H-fluoren-9-ylmethyl[4-(aminocarbonothioyl)tetrahydro-2H-pyran-4yl]carbamate
1.91 g (5.213 mmol) de l'intermédiaire 1.3 est dissous dans du diméthoxyéthane (30 ml). On ajoute du bicarbonate de sodium (1 ,752 g ; 20.85 mmol), puis le (P2S5J2 (4.634 g ; 10.43 mmol) par petites portions. Le milieu réactionnel est agité durant 24 heures. Le mélange est refroidi à 0 °C puis on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et la solution est extraite à l'éther éthylique. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 90%. MH+ = 383.2.
1.5 9H-fluoren-9-ylmethyl {4-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl} carbamate
L'intermédiaire 1.4 (0.5 g, 1.3 mmol) et l'intermédiaire 1.2 (0.446 g ; 1.3 mmol) sont dissous dans de l'acétone (20 ml) sous atmosphère d'argon puis le mélange est chauffé à 5O0C pendant 5 heures et ensuite laissé sous agitation à température ambiante durant 12 heures. Ensuite on reprend avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et conœntrée sous vide puis on procède à une purification sur colonne de silice (éluant : gradient acétate d'éthyle dans heptane : de 10% à 30% d'acétate d'éthyle). On obtient une mousse jaune pâle avec un rendement de 77%. MH+ = 625.43
1.6 {4-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4- yljamine (Exemple 1)
L'intermédiaire 1.5 (0.6 g, 0.96 mmol) est dissous dans du tétrahydrofurane (20 ml). De la diéthylamine (0.5 ml, 4.8 mmol) est ajoutée et le mélange réactionnel est d'abord chauffé au reflux et ensuite laissé sous agitation à une température ambiante durant 12 heures. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide puis on procède à une purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 50-50). On obtient un solide blanc avec un rendement de 52%.
Point de fusion : 128.4 - 129.7°C. MH+ = 403.3
Exemple 2 : Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol- 2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine
Figure imgf000028_0001
Le produit 1.6 de l'exemple 1 (0.180 g, 0.447 mmol ) est solubilisé dans du DMSO (2 ml) et on y ajoute du formaldéhyde (72 μl, 0.894 mmol) puis de l'acide formique (47 μl, 0.894 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé sous micro-ondes (équipement Biotage®) à 1900C pendant 10 minutes. On dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec l'acétate d'éthyle. Puis on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Puis on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et ensuite on évapore. Puis on procède à une purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 50-50). On obtient une huile incolore que l'on salifie directement. On dissout l'aminé dans l'éther (5ml) et on y ajoute HCI (0.6 ml, 1M dans l'éther), le solide obtenu est filtré et lavé avec l'éther éthylique puis avec de l'isopentane puis séché sous vide. On obtient un solide blanc avec un rendement de 38%.
Point de fusion : 215.0 - 216.7°C. MH+ = 431.29
Exemple 3 : 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di-tert- butylphenol
Figure imgf000029_0001
3.1 9H-fluoren-9-ylmethyl {4-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl} carbamate
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.5 où le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy phenacyle bromide commercialement disponible remplace l'intermédiaire 1.2. L'intermédiaire 3.1 est obtenu sous forme de mousse blanche après purification sur colonne de silice (éluant : gradient de 10% à 40% d'acétate d'éthyle dans l'heptane) avec rendement de 67.3%. MH+ = 611.3
3.2 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1, 3-thiazol-4-yl]-2, 6-di-tert-butylphenol (Exemple 3)
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 où l'intermédiaire 3.1 remplace l'intermédiaire 1.5. L'exemple 3 est obtenu sous forme de solide blanc après purification sur colonne de silice (éluant : gradient de 10% à 40% d'acétate d'éthyle dans l'heptane) avec rendement de 81.7%.
Point de fusion : 123.0-126.50C. MH+ = 389.3
Exemple 4 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro- 2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol
Figure imgf000030_0001
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2, où l'exemple 3 remplace l'exemple 1. L'exemple 4 est obtenu sous forme de solide blanc avec un rendement de 86.8%.
Point de fusion : 255.0-257.70C. MH+ = 417.3
Exemple 5 : 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1 ,3-thiazol-4-yl]-2,6-di-tert- butylphenol
Figure imgf000030_0002
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 , à la différence que la synthèse commence à l'étape 1.3 où le 4-{[(9H-fluoren-9- ylmethoxy)carbonyl]amino}tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid remplace le 4-
{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid et le
3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy phenacyl bromide commercialement disponible remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. En utilisant le protocole expérimental de déprotection décrit pour l'exemple 1 (étape 1.6) on obtient l'exemple 5 sous forme d'un solide jaune .
Point de fusion : 148.8-150.80C. MH+ = 405.20
Exemple 6 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro- 2H-thiopyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol
Figure imgf000031_0001
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2, où l'exemple 5 remplace l'exemple 1. L'exemple 6 est obtenu sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 247.2-250.00C. MH+ = 433.2
Exemple 7 : Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[3-(dimethylamino) tetrahydrofuran-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol
Figure imgf000031_0002
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commence de l'étape 1.3 où le 3-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl]amino}tetrahydrofuran-3-carboxylic acid remplace le 4-{[(9H-fluoren-9- ylmethoxy)carbonyl]amino}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylicacid dans l'étape 1.3 et le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy phenacyl bromide commercialement disponible remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 239.0 - 231.00C. MH+ = 403.2
Exemple 8 : Chlorhydrate de {4-[4-(4-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro- 2H-pyran-4-yl} dimethylamine
Figure imgf000031_0003
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commence de l'étape 1.3 où le 4-tert-butyl phenacyl chloride commerciallement disponible remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide jaunâtre. Point de fusion : 205.0 - 207.00C. MH+ = 345.36
Exemple 9 : Chlorhydrate de (4-{4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2- yl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine
Figure imgf000032_0001
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commence à l'étape 1.3 où le 3,5-bis(trifluoromethyl) phenacyl bromide commercialement disponible remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 232.2 - 233.00C. MH+ = 425.2
Exemple 10 : {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4- yl} aminé
Figure imgf000032_0002
10.1 3, 5-di-tert-butyl-N-methoxy-N-methylbenzamide
Dans une solution de 3,5-di-tert-butylbenzoic acide (10 g ; 42.7 mmol) dans DMF anhydre (30 ml) sous argon, on ajoute de la triéthylamine (15 ml). On laisse le mélange sous agitation à température ambiante. Ensuite après quelques minutes on ajoute O1N- dimethylhydroxylamine hydrochloride (4.55 g, 46.9 mmol) puis EDC (quantité) et HOBT (quantité) et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Puis on verse sur de l'eau glacée et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium suivi d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide. On obtient une huile jaune pâle avec un rendement quantitatif, le produit est utilisé directement dans la prochaine étape.
MH+ = 278.2
10.2 1-(3, 5-di-tert-butylphenyl)ethanone
L'intermédiaire 10.1 (11.83 g, 42.7 mmol), dissous dans du THF anhydre (150 ml) est refroidi à -300C puis le methyl lithium (42.7ml, 1.6M dans l'éther) est ajouté goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité en revenant à -100C pendant 3 heures. Une solution aqueuse saturée de chlorure de ammonium est versée, la phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle et après décantation, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide. On obtient une huile jaune pâle qui devient orangée avec le temps avec un rendement quantitif, le produit est engagé directement dans la prochaine étape.
MH+ = 233.2
10.3 2-bromo- 1-(3, 5-di-tert-butylphenyl)ethanone
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.2 où l'intermédiaire 10.2 remplace l'intermédiaire 1.1, l'intermédiaire 10.3 est obtenu sous forme d'huile marron clair après purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 5-95) avec rendement de 63%.
MH+ = 277.6
10.4 9H-fluoren-9-ylmethyl{4-[4-(3, 5-di-tert-butylphenyl)-1 , 3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H- pyran-4-yl} carbamate
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.5 où l'intermédiaire 10.3 remplace l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 10.4 est obtenu sous forme de mousse blanche après purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 20-80) avec rendement de 73%.
MH+ = 595.4 10.5 {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl} aminé (Exemple 10)
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 (étape 1.6 ) où l'intermédiaire 10.4 remplace l'intermédiaire 1.5, l'exemple 10 est obtenu sous forme de solide crystallin blanc après purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 30-70) avec un rendement quantitif.
Point de fusion : 114.0 - 114.40C. MH+ = 373.3
Exemple 11 : Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro -2H-pyran-4-yl}dimethylamine
Figure imgf000034_0001
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour exemple 2 où l'aminé exemple 10 remplace l'exemple 1 , l'exemple 11 est obtenu sous forme de solide jaune pâle avec un rendement de 14%.
MH+ = 401.3
Exemple 12 : Chlorhydrate du {4-[4-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2- yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl} dimethylamine
Figure imgf000034_0002
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2 où le 3,5-dimethyl-4-hydroxyacetophenone remplace le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophenone. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 237.5 - 239.O0C. MH+ = 347.36 Exemple 13 : Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-5-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3- thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine
Figure imgf000035_0001
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2 où la 1-(3-tert-Butyl-5-chloro-4-methoxyphenyl)ethanone (dont la méthode de synthèse est décrite dans le brevet US2006/0058370 A1) remplace la 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophenone. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 219.7 - 222.20C. MH+ = 409.27
Exemple 14 : Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2- yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine
Figure imgf000035_0002
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2 où la 1-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)ethanone (dont la méthode de synthèse est décrite dans le brevet US2006/0058370 A1) remplace la 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophenone. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 232.7 - 233.5°C. MH+ = 375.35
Exemple 15 : Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro- 2H-pyran-4-yl]-1,3-oxazol-4-yl}phenol
Figure imgf000036_0001
15.1 9H-fluoren-9-ylmethyl {4-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1, 3-oxazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}carbamate
Le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy phenacyl bromide (327 mg, 1 mmol) et l'intermédiare 1.4 sont dissous dans du DMF anhydre (2 mL) dans un tube réactionnel Biotage®, une pointe de spatule de tamis moléculaire (approximativement 40mg) est ajoutée et le tube est scellé, et chauffé sous micro-ondes sous agitation magnétique à 150° C pendant
1 heure et 30 minutes. Le mélange est dilué avec de l'eau et après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et évaporée sous vide. On obtient une huile marron pâle, qui est purifiée sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle- heptane : 20-80) et on obtient un solide marron jaune avec un rendement de 12%.
15.2 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1, 3-oxazol-4-yl]-2, 6-di-tert-butylphenol
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 où l'intermédiaire 15.1 remplace l'intermédiaire 1.5, l'intermédiaire 15.2 est obtenu sous forme d'une huile marron après purification sur colonne de silice (éluant : chloroforme- éthanol : 97-3) avec un rendement quantitif.
MH+ = 373.32
15.3 Chlorohydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4- yl]- 1, 3-oxazol-4-yl}phenol (Exemple 15)
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2, où l'intermédiaire 15.2 remplace l'exemple 1 , l'exemple 15 est obtenu sous forme de solide blanc avec rendement de 12%.
Point de fusion : 233.0 - 235.O0C. MH+ = 401.33
Exemple 16 : Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-[4-(4-phenoxyphenyl)-1,3-thiazol-2- yl]tetrahydro-2H-pyran-4-amine
Figure imgf000037_0001
16.1 2-bromo-1-(4-phenoxyphenyl)ethanone
La 2-bromo-1-(4-phenoxyphenyl)ethanone est préparée selon la méthode précédemment décrite pour l'intermédiaire 1.2 où la 4-phenoxyacetophenone remplace l'intermédiaire 1.1. L' α-bromocetone est obtenue sous forme d'une huile rouge, et utilisée directement dans l'étape suivante.
16.2 Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-[4-(4-phenoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro- 2H-pyran-4-amine (Exemple 16)
Pour la préparation de l'exemple 16, le protocol expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 et l'α-bromocétone 16.1 remplaçant l'intermédiaire 1.2. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 213.0-223.20C. MH+ = 381.32
Exemple 17 : 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(ethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1 ,3- thiazol-4-yl}phenol
Figure imgf000037_0002
Pour la préparation de l'exemple 17, le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2 dans lequel l'exemple 3 remplace l'exemple 1, l'acetaldéhyde remplace le formaldéhyde et le mélange réactionnel est chauffé sous micro-ondes (équipement Biotage®) à 1400C pendant 4 minutes. Le produit attendu sous forme de base libre est un solide jaune pâle.
MH+ = 417.3 Exemple 18 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(diethylamino) tetrahydro- 2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol
Figure imgf000038_0001
Pour la préparation de l'exemple 18 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2 dans lequel l'exemple 3 remplace l'exemple 1, l'acétaldéhyde remplace le formaldéhyde (un large excès d'acétaldéhyde est utilisé, environ 20 eq.), et le mélange réactionnel est chauffé sous micro-ondes (équipement Biotage®) à 1400C pendant 16 minutes. Le produit attendu sous forme de chlorhydrate est un solide blanc. Point de fusion : 208.0 - 211.50C. MH+ = 445.3
Exemple 19 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(methylamino) tetrahydro- 2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol
Figure imgf000038_0002
L'exemple 3 (50 mg, 0.13 mmol), et le paraformaldehyde (5 mg, 0.17 mmmol) sont mis en solution dans du méthanol (1 mL) dans un tube réactionnel Biotage® puis du tamis moléculaire (50 mg) suivi de NaBH4 (10 mg, 0.26 mmol) sont additionnés. Le tube est scellé par une capsule, placé sous micro-ondes (Biotage®) puis chauffé sous agitation magnétique à 120° C pendant 6 minutes. Le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait avec acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 10% d'acétone dans du dichlorométhane) et on salifie directement. L'aminé secondaire (0.010 g, 0.025 mmol) est dissoute dans l'éther (2 ml) puis on y ajoute de l'HCI (0.1 ml, 1 M dans éther). Le solide formé est filtré et lavé à l'éther éthylique puis séché sous vide. On obtient un solide blanc avec un rendement de 21.1%.
Point de fusion : 250.0 - 252.00C. MH+ = 403.3
Exemple 20 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-piperidin-1-yltetrahydro-2H- pyran-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol
Figure imgf000039_0001
L'exemple 3 (50 mg, 0.13 mmol) et du 1 ,5-dibromopentane (201.4 mg, 0.876 mmmol) sont mis en solution dans de l'éthanol (1.5 mL) dans un tube réactionnel Biotage®. Du bicarbonate de sodium (38 mg, 0.450 mmol) est additionné puis le tube est scellé par une capsule, et chauffé sous micro-ondes Biotage® à 150° C pendant 15 minutes. Le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait avec acétate d'ethyle. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 20% d'acétate d'ethyle dans l'heptane) et on obtient une huile incolore (0.03 g, 0.066 mmol) que l'on dissout dans de l'éther (3 ml) puis on y ajoute de l'HCI (0.3 ml, 1 M dans éther). Le solide formé est filtré puis lavé avec de l'éther et séché sous vide. On obtient un solide blanc avec un rendement de 31.6%.
Point de fusion 230.0 - 231.80C. MH+ = 457.4.
Exemple 21 : 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-morpholin-4-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 ,3- thiazol-4-yl]phenol
Figure imgf000039_0002
Pour la préparation de l'exemple 21 , le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 20 dans lequel le bis-(2-bromoethylether) (12 eq.) remplace le 1 ,5-dibromopentane en présence d'un excès de bicarbonate de sodium (14 eq.)- Le mélange réactionnel est chauffé sous micro-ondes (équipement Biotage®) à 1600C pendant 45 minutes. On obtient le produit attendu sous forme de base, sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 68.8%.
Point de Fusion : 172.0 - 174.00C. MH+ = 459.3
Exemple 22 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(4-methylpiperazin-1- yl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol
Figure imgf000040_0001
Pour la préparation de l'exemple 22, le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 20 dans lequel la mechlorethamine (6 eq.) remplace le 1 ,5- dibromopentane. Un excès de bicarbonate de sodium est utilisé (14 eq.), ainsi que de la triéthylamine (6 eq.) et de l'iodure de sodium (12 eq.). Le mélange réactionnel est chauffé sous micro-ondes (équipement Biotage®) à 1550C pendant 60 minutes. Après traitement et purification sur colonne de silice (éluant : 2% d'éthanol dans dichlorométhane), on salifie directement comme dans l'exemple 20 et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68.8%.
MH+ = 472.4
Exemple 23 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)-1- methylpiperidin-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol
Figure imgf000040_0002
23.1 9H-fluoren-9-ylmethyl 4-(aminocarbonyl)-4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] piperidine -1-carboxylate Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 (étape 1.3), où le 4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]piperidine -4-carboxylic acid remplace le 4-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino} tetrahydro- 2H-pyran-4-carboxylic acid. On obtient le produit 23.1 sous forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif, utilisé directement dans l'étape suivante.
Point de Fusion : 13O0C. MH+ = 466.3
23.2 9H-fluoren-9-ylmethyl 4-(aminocarbonothioyl)-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino] piperidine -1-carboxylate
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 (étape 1.4), l'intermédiaire 23.1 remplaçant l'intermédiaire 1.3. On obtient le produit 23.2 sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 30%.
MH+ = 482.3
23.3 9H-fluoren-9-ylmethyl 4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4- hydroxyphenyl )-1, 3-thiazol-2-yl]piperidine- 1 -carboxylate
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 (étape 1.5), l'intermédiaire 23.2 remplaçant l'intermédiaire 1.4. On obtient l'intermédiaire 23.3 sous forme d'une mousse blanche avec un rendement 65%.
MH+= 710.5
23.4 9H-fluoren-9-ylmethyl 4-amino-4-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)- 1, 3-thiazol- 2-yl]piperidine- 1 -carboxylate
L'intermédiaire 23.3 (0.710 g, 1 mmol) est dissous dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) dans lequel on fait barboter de l'HCI gazeux pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est concentré à sec, repris à l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 50% d'acétate d'éthyle dans de l'heptane) et on obtient une mousse blanche avec un rendement de 94%.
MH+ = 610.4
23.5 4-[2-(4-aminopiperidin-4-yl)-1 , 3-thiazol-4-yl]-2, 6-di-tert-butylphenol Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 (étape 1.6), l'intermédiaire 23.4 remplaçant l'intermédiaire 1.5. On obtient le produit 23.5 sous forme d'une pâte marron clair avec un rendement de 66%.
MH+ = 388.3
23.6 Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)-1-methylpiperidin-4-yl]- 1 ,3-thiazol-4-yl}phenol (Exemple 23)
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2, l'intermédiaire 23.5 remplaçant l'exemple 1. On obtient l'exemple 23 sous forme d'un solide beige avec un rendement de 41%. Point de fusion : 236.0 - 238.00C. MH+ = 430.3
Exemple 24 : Trifluoroacétate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) piperidin-4-yl] -1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
Figure imgf000042_0001
L'intermédiaire 23.4 (280 mg, 0.459 mmol) et le formaldehyde (32 mg, 1.066 mmmol) sont mis en solution dans du méthanol (15 ml) en présence de tamis moléculaire (50 mg) et le mélange est porté à reflux pendant 5 heures puis agité à température ambiante pendant 12 heures. NaBH4 (20 mg, 1.066 mmol) est ajouté par petite portions puis le mélange réactionnel est porté à nouveau au reflux pendant 5 heures (le produit obtenu est le produit di-alkylé et déprotégé). Le mélange est dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec. Le résidu est purifié par HPLC préparative en phase inverse sur silice greffée C18 (gradient : eau + TFA 0.2 M- acétonitrile = 80-20 à 60-40), on obtient une huile avec un rendement de 4%. MH+ = 416.3
Exemple 25 : Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-5-methyl - 1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine
Figure imgf000043_0001
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, où le 1-(3,5 ditert-Butyl-4-hydroxyphenyl)propanone (Russ. J. Org. Chem ; 33 (10) 1409-1416, 1997) remplace le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophénone dans l'étape 1.1. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc.
MH+ = 445.3
Exemple 26 : 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-methoxycyclopentyl)-1,3-thiazol-4-yl] phénol
Figure imgf000043_0002
26.1 Methyl 1-methoxycyclopentanecarboxylate
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 , où le 1-cyclopentanol-1-methylcarboxylate ester remplace la 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophénone. On obtient l'intermédiaire 26.1 sous forme d'une huile jaune avec un rendement 54%.
26.2 1-Methoxycyclopentanecarboxylic acid
L'ester 26.1 (5.85 g, 0.0367 mol) est mis en solution dans du THF (50 ml) puis une solution aqueuse de LiOH 1 N (55 ml, 0.055 mol) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 12 heures à température ambiante puis versé sur de l'eau glaceé et acidifé avec une solution aqueuse de HCI 1 N jusqu'à pH=1, extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide pour former le produit sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 73%. 26.3 1-methoxycyclopentanecarboxamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.3 où l'intermédiaire 26.2 remplace le 4-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino} tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid. Le mélange réactionnel est chauffé sous micro- ondes (équipement Biotage®) à 6O0C pendant 30 minutes. Après traitement le produit est utilisé directement dans l'étape suivante.
MH+ = 287.1
26.4 1-methoxycyclopentanecarbothioamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 26.3 remplaçant l'intermédiaire 1.3. Le produit est obtenu sous forme de solide blanc floconneux avec un rendement de 77%.
Point de Fusion : 1400C, MH+ = 320.3
26.5 2, 6-di-teιi-butyl-4-[2-(1-methoxycyclopentyl)- 1, 3-thiazol-4-yl]phenol (Exemple 26)
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour I'intermédiaire1.5 l'intermédiaire 26.4 remplaçant l'intermédiarel .4, on obtient l'exemple 26 sous forme d'un solide blanc avec un rendement 21 %. Point de fusion : 121.1 - 122.4°C.
Exemple 27 : 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1 -ethylcyclopentyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]phenol
Figure imgf000044_0001
27.1 1-ethylcyclopentanecarboxylic acid
La di-isopropylethylamine (5.874 g, 0.058 mol) est mise en solution dans du THF anhydre (100 ml) à 00C puis on ajoute goutte à goutte une solution de BuLi 1.6M dans heptane (33 ml) on laisse agiter pendant 15 minutes. Le cyclopentanecarboxylic acide (2.738 g, 0.024 mol) dans du THF anhydre est ajouté à 00C puis on agite pendant 1 heure. L'iodoethane (3.928 g, 0.0252 mol) est ajouté à -55°C puis on laisse le mélange remonter à -1O0C pendant 12 heures. La réaction est refroidie à -55°C et le mélange réactionnel est dilué avec une solution aqueuse de HCI (1 N), extrait avec de l'éther. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. On obtient une huile rouge avec un rendement de 92%. Le produit est utilisé directement dans l'étape suivante.
27.2 1-ethylcyclopentanecarboxamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, l'intermédiaire 27.1 remplaçant 4-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}tetrahydro- 2H-pyran-4-carboxylic. On obtient l'intermédiaire 27.2 sous forme d'un solide beige avec un rendement de 77.4%. Point de fusion : 95°C.
27.3 1-ethylcyclopentanecarbothioamide
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 27.2 remplaçant l'intermédiaire 1.3. Le produit est obtenu sous forme de solide nacré blanc paillettes avec un rendement de 13%. Point de Fusion : 1300C.
27.4 2, 6-di-tert-butyl-4-[2-(1-ethylcyclopentyl)-1, 3-thiazol-4-yl]phenol (Exemple 27)
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.5, l'intermédiaire 27.3 remplaçant l'intermédiaire 1.4. On obtient l'exemple 27 sous forme d'une huile jaune avec un rendement quantitatif. MH+ = 386.3.
Exemple 28 : Chlorhydrate de (4-{4-[4-(diethylamino)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine
Figure imgf000045_0001
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.3 où le α-bromo-4-(diethylamino) acétophenone commercialement disponible remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide-mousse marron.
MH+ = 360.26.
Exemple 29 : Chlorhydrate de {4-[4-(4-benzylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro- 2H-pyran-4-yl}dimethylamine
Figure imgf000046_0001
29.1 1-(4-benzylphenyl)-2-bromoethanone
La 1-(4-benzylphenyl)-2-bromoethanone est préparée selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où le (4-acetylphenyl)phenylmethane remplace l'intermédiaire 1.1. La 1-(4-benzylphenyl)-2-bromoethanone est obtenue sous forme d'une huile marron avec un rendement quantitatif et est utilisée directement dans l'étape suivante.
29.2 Chlorhydrate de {4-[4-(4-benzylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4- yl}dimethylamine (Exemple 29)
Pour la préparation de l'exemple 29, le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 où le 1-(4- benzylphenyl)-2-bromoethanone remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 228.4 - 229.5°C. MH+ = 379.20.
Exemple 30 : Chlorhydrate de 2-chloro-6-(4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H- pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenoxy)benzonitrile
Figure imgf000046_0002
30.1 2-[4-(bromoacetyl)phenoxy]-6-chlorobenzonitrile.
Le 2-[4-(bromoacetyl)phenoxy]-6-chlorobenzonitrile est préparé selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où le 2-(4-acetylphenoxy)-6-chlorobenzene carbonitrile remplace l'intermédiaire 1.1. Le 2-[4-(bromoacetyl)phenoxy]-6-chlorobenzonitrile est obtenu sous forme de solide gris par cristalisation dans l'éther avec un rendement quantitatif .
Point de fusion : 86°C.
30.2 Chlorhydrate de 2-chloro-6-(4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3- thiazol-4-vl}Dhenoxv)benzonitrile (Exemple 30)
Pour la préparation de l'exemple 30 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 où le 2-[4- (bromoacetyl)phenoxy]-6-chlorobenzonitrile remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 127 - 1300C. MH+ = 440.03.
Exemple 31 : Chlorhydrate de (4-{4-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1,3- thiazol-2-yl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine
Figure imgf000047_0001
31.1 2-bromo- 1-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]ethanone.
La 2-bromo-1-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]ethanone est préparée selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où le 1-[2-chloro-4-(4 chlorophenoxy) phenyl]ethanone-1-one remplace l'intermédiaire 1.1. La 2-bromo-1-[2-chloro-4-(4- chlorophenoxy)phenyl]ethanone est obtenue sous forme d'huile jaune avec rendement quantitatif, et est utilisée directement dans l'étape suivante.
31.2 Chlorhydrate de (4-{4-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine (Exemple 31) Pour la préparation de l'exemple 31 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 où le 2- bromo-1-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]ethanone remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc.
> Point de fusion : 226.7 - 228.00C.
Exemple 32 : Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]-1,3- thiazol-2-yl}tetrahydro-2H-pyran-4-amine
Figure imgf000048_0001
32.1 2-bromo- 1-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]ethanone.
La 2-bromo-1-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]ethanone est préparée selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où le 4-acetyl-4'-nitrodiphenyl éther remplace l'intermédiaire 1.1. La 2-bromo-1-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]ethanone est obtenue sous forme de solide jaune pâle avec un rendement de 53%.
Point de fusion : 94°C.
32.2 Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine (Exemple 32)
Pour la préparation de l'exemple 32 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 où le 2- bromo-1-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]ethanone remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide jaune pâle.
Point de fusion : 167 - 169°C. MH+ = 426.16.
Exemple 33 : Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(phenylthio)phenyl]-1,3-thiazol- 2-yl}tetrahydro-2H-pyran-4-amine
Figure imgf000049_0001
33.1 2-bromo- 1-[4-(phenylthio)phenyl]ethanone.
La 2-bromo-1-[4-(phenylthio)phenyl]ethanone est préparée selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où le 4-acetyldiphenylsulfide remplace l'intermédiaire 1.1. La 2-bromo-1-[4-(phenylthio)phenyl]ethanone est obtenue sous forme d'une huile jaune après purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 20-80 ) avec rendement de 71%.
33.2 Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(phenylthio)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine (Exemple 33)
Pour la préparation de l'exemple 33 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 où le 2- bromo-1-[4-(phenylthio)phenyl]ethanone remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide jaune pâle.
Point de fusion : 215.0 - 218.80C. MH+ = 397.18.
Exemple 34 : Chlorhydrate du (4-{4-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2- yl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine
Figure imgf000049_0002
34.1 2-bromo- 1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethanone. La 2-bromo-1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethanone est préparée selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où la 1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethan-1-one remplace l'intermédiaire 1.1. La 2-bromo-1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethanone est obtenue sous forme d'une huile marron qui cristallise lentement avec un rendement de 56%.
Point de Fusion : 58°C.
34.2 Chlorhydrate du (4-{4-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)dimethylamine (Exemple 34)
Pour la préparation de l'exemple 34 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 où la 2- bromo-1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethanone remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide marron clair. Point de fusion : 120.0 - 121.0. MH+ = 411.22.
Exemple 35 : Chlorohydrate du {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-1,3- thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine
Figure imgf000050_0001
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2 où la 3,5-di-tert-butyl-2-methoxyacetophenone remplace la 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophenone. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide jaune clair.
Point de fusion : 199.4 - 200.70C. MH+ = 431.22.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION L'affinité des composés de la présente invention pour les différents sous-types de récepteurs des cannabinoides a été mesurée selon les procédures analogues à celles décrites ci-après pour le récepteur humain CB2.
Etude de l'affinité des composés pour les récepteurs humains CB2 des cannabinoides
L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs humains CB2 est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison du [3H]-CP55940 à des préparations membranaires de cellules CHO-K1 transfectées.
Les cellules CHO-K1 exprimant de façon stable les récepteurs CB2 humains sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10 % de sérum fœtal de veau, 2 mM de glutamine, 100 U/ml de pénicilline, 0,1 mg/ml de streptomycine et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont collectées avec 0,5 mM d'EDTA et centrifugées à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu salin avec tampon phosphate (PBS) et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39 000 g pendant 10 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans le milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 50 000 g pendant 10 min à 4° C. Les membranes obtenues dans ce dernier culot sont stockées à -80° C.
La mesure de l'inhibition compétitive de la liaison du [3H]-CP55940 sur les récepteurs CB2 est effectuée en duplicats à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 μg de protéines/puits) sont incubées avec le [3H]-CP55940 (1 nM) pendant 60 min à 25° C dans un milieu tampon Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, comprenant 0,1 % d'albumine bovine de sérum (BSA), 5 mM de MgCI2, et 50 μg/ml de bacitracine.
La [3H]-CP55940 liée est séparée de [3H]-CP55940 libre par filtration à travers des plaques de filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) pré-imprégnées avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon Tris-HCI 50 mM, pH 7,4 à 0-4° C et la radioactivité présente est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count).
La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 μM de WIN55212-2 de la liaison totale). Les données sont analysées par régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL). Pour chaque test, une correction Cheng-Prusoff est apportée pour convertir l'IC50 en constante d'inhibition Ki. IC50
Ainsi, Ki =
1 + [L]/Kd
où [L] est la concentration du radioligand utilisé dans l'essai et Kd est la constante de dissociation du radioligand à l'équilibre. L'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs CB2 des composés de la présente invention a été déterminée en mesurant la production d'AMP cyclique par les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur CB2. Mesure de la production d'AMP cyclique intracellulaire via les récepteurs CB2 :
Les cellules CHO-K1 exprimant les récepteurs CB2 des cannabinoides sont cultivées dans des plaques à 384 puits dans un milieu RPMI 1640 avec 10 % de sérum fœtal de veau et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont lavées 2 fois avec 50 μl de milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA et 0,5 mM de 3-isobutyl-1-méthylxanthine (IBMX).
Pour mesurer l'effet agoniste d'un composé, les cellules sont incubées pendant 5 min à 37° C en présence de 0,5 mM d'IBMX, puis la stimulation de la production d'AMP cyclique est obtenue en ajoutant 5 μM de Forskolin puis l'inhibition est mesurée par addition du composé à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 μM en duplicats pendant 20 min à 37° C. L'effet antagoniste d'un composé est mesuré en inhibant l'inhibition de la production d'AMP cyclique induite par le WIN55212-2 en présence de 5 μM de Forskolin, à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 μM, en présence du composé à tester, à des concentrations comprises entre 1 nM et 10 μM, en duplicats pendant 20 min à 37° C.
Le milieu réactionnel est éliminé et 80 μl de tampon de lyse sont ajoutés. Le taux d'AMP cyclique intracellulaire est mesuré par un test de compétition avec de l'AMP cyclique fluorescent (CatchPoint, Molecular Devices).
Résultats des études pharmacologigues :
- a) Tous les composés des exemples 1 à 35 sont sélectifs vis-à-vis du récepteur CB2 par rapport au récepteur CB1. Par sélectif, au sens de la présente invention, on entend que les composés ont une meilleure affinité pour le récepteur CB2 que pour le récepteur CBl
- b) D'une manière générale, tous les composés des exemples 1 à 35 possèdent une affinité pour le récepteur CB2 inférieure à 10 000 nM.
Les exemples 5, 14, 28, 29 et 33 possèdent une affinité entre 1000 nM et 500 nM.
Les exemples 7, 8, 11 , 13, 16, 17, 19, 21 , 23, 25 et 32 possèdent une affinité entre 500 nM et 100 nM. Les exemples 2, 4, 6, 15, 18 et 20 possèdent une affinité même inférieure ou égale à 10O nM.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000054_0001
(I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle :
A représente un radical -NR5R6, -CR5R6R7, ou -OR5 avec R5, R6, R7 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ;
ou bien A représente -NR5R6, avec R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ;
ou bien A représente -CR5R6R7, avec R5, R6 et R7 formant ensemble avec l'atome de carbone auquel ils se rattachent un cycloalkyle ;
n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus ;
B représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical méthylène, ou un radical -NR9 ;
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -CH2R11 , -SR11 , haloalkyle, -N(R9)2, -OR10 ;
R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou alkoxy ;
R11 représente un radical aryle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier ;
étant entendu que quand A représente -NH2, B ne représente pas un radical méthylène.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, - CH2RH , -SR11 , haloalkyle, -N(R9)2)l -OR10 ; R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou alkoxy ; et R11 représente un radical phényle.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -CH2RH , -SR11 , haloalkyle, -N(R9)2, -OR10 ; R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou méthoxy ; et R11 représente un radical phényle.
4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente l'atome de soufre.
5. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente l'atome d'oxygène.
6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou
-OR10.
7. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 , R2, R3 représentent indépendamment un radical alkyle ou -OR10, étant entendu que R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
8. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que A représente un radical -NR5R6 dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
9. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que A représente -NR5R6 dans lequel R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle.
10. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que B représente un atome d'oxygène ou de soufre.
11. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que A représente indépendamment un radical -NR5R6, avec R5, R6, représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ;
ou bien A représente -NR5R6, avec R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ;
n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus;
B représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical méthylène, ou un radical -NR9 ;
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -OR10 ;
R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou alkoxy ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier ;
étant entendu que quand A représente -NH2, B ne représente pas un radical méthylène.
12. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que A représente un radical - NR5R6, dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ;
ou bien A représente -NR5R6, avec R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ; n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus;
B représente un atome d'oxygène, ou de soufre ;
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -CH2RH , -SR11 , haloalkyle, -N(R9)2, -OR10 ;
R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou alkoxy ;
R11 représente un radical aryle ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
13. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que A représente un radical - NR5R6, dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ;
ou bien A représente -NR5R6, avec R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ;
n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus;
B représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R1 , R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou -OR10 ;
R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents indépendamment choisis parmi halo, nitro, cyano, ou alkoxy ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
14. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les composés suivants ou un de leurs sels :
• {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4- yljamine • Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2- yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine
• 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 ,3-thiazol-4-yl]-2,6-di-tert-butylphenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4- yl]-1 ,3-thiazol-4-yl}phenol • 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1 ,3-thiazol-4-yl]-2,6-di-tert- butylphenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H- thiopyran-4-yl]-1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[3-(dimethylamino) tetrahydrofuran-3-yl]- 1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de {4-[4-(4-tert-butylphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4- yl} dimethylamine
• Chlorhydrate de (4-{4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)dimethylamine • {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl} aminé
• Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl] tetrahydro -2H- pyran-4-yl}dimethylamine
• Chlorhydrate du {4-[4-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl} dimethylamine • Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-5-chloro-4-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2- yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine
• Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro- 2H-pyran-4-yl}dimethylamine
• Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4- yl]-1 ,3-oxazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-[4-(4-phenoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro- 2H-pyran-4-amine • 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(ethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1 ,3-thiazol-4- yl}phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(diethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]- 1 ,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(methylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-
1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-piperidin-1-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]phenol
• 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-morpholin-4-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3-thiazol-4- yl]phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)tetrahydro-2H- pyran-4-yl]-1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)-1-methylpiperidin-4-yl]- 1 ,3-thiazol-4-yl}phenol • Trifluoroacétate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) piperidin-4-yl] -1 ,3- thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-5-methyl -1 ,3-thiazol-2- yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine
• 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-methoxycyclopentyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]phenol • 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-ethylcyclopentyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]phenol
• Chlorhydrate de (4-{4-[4-(diethylamino)phenyl]-1 ,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H- pyran-4-yl)dimethylamine
• Chlorhydrate de {4-[4-(4-benzylphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl]tetrahydro -2H-pyran-4- yl}dimethylamine • Chlorhydrate de 2-chloro-6-(4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-
1 ,3-thiazol-4-yl}phenoxy)benzonitrile
• Chlorhydrate de (4-{4-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1 ,3-thiazol-2- yl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine
• Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]-1 ,3-thiazol-2- yl}tetrahydro-2H-pyran-4-amine
• Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(phenylthio)phenyl]-1 ,3-thiazol-2- yl}tetrahydro-2H-pyran-4-amine • Chlorhydrate du (4-{4-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1 ,3-thiazol-2-yl}tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)dimethylamine
• Chlorohydrate du {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine.
15. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les composés suivants ou un de leurs sels :
• Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1 ,3-thiazol-2- yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4- yl]-1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H- thiopyran-4-yl]-1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4- yl]-1 ,3-oxazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(diethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-
1 ,3-thiazol-4-yl}phenol
• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-piperidin-1-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]phenol.
16. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une α-halogénocétone de formule générale (4)
Figure imgf000060_0001
dans laquelle R1 , R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, HaI représentant un atome d'halogène,
- soit avec un composé de formule générale (30)
Figure imgf000061_0001
dans laquelle X, B, R5, R6, R7 et n sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule générale (32) c'est-à-dire un composé de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical -CR5R6R7
Figure imgf000061_0002
dans laquelle R1 , R2, R3, R4, X, B, n, R5, R6 et R7 sont tels que définis à la revendication 1 ;
soit avec un composé de formule générale (40)
Figure imgf000061_0003
(40)
dans laquelle X, B, R5 et n sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule générale (42) c'est-à-dire un composé de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical -OR5
Figure imgf000061_0004
(42)
dans laquelle R1 , R2, R3, R4, X, B, n et R5 sont tels que définis à la revendication 1 ;
- soit avec un composé de formule générale (6)
Figure imgf000061_0005
(6) dans laquelle X1 B et n sont tels que définis précédemment, Gp1 représentant un groupement protecteur, pour conduire au composé de formule générale (8)
Figure imgf000062_0001
(8) dans laquelle R1 , R2, R3, R4, X, B, n et Gp1 sont tels que définis ci-dessus, composé de formule générale (8) dont le groupement protecteur est clivé pour conduire au composé de formule générale (9), c'est-à-dire un composé de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical -NR5R6, R5 et R6 représentant un atome d'hydrogène
Figure imgf000062_0002
composé de formule générale (I) dans laquelle R1 , R2, R3, R4, X, B, et n sont tels que définis ci-dessus et A représente un radical -NR5R6, R5 et R6 représentant un atome d'hydrogène, que l'on utilise comme intermédiaire pour la synthèse du composé de formule générale (14) c'est-à-dire un composé de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical -NR5R6, R5 et/ou R6 ne représentant pas un atome d'hydrogène
Figure imgf000062_0003
dans laquelle R1 , R2, R3, R4, X, B, n, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus et R5 et/ou R6 ne représentant pas un atome d'hydrogène.
17. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 15, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
18. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 15, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
19. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 15, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires et les maladies autoimmunes, les maladies allergiques, l'inflammation, la douleur, les affections oculaires, les affections pulmonaires, l'ostéoporose, les désordres gastro-intestinaux, les maladies neurodégénératives, les maladies cardiovasculaires.
20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter ou prévenir les cancers.
21. Utilisation selon la revendication 20, caractérisée en ce que les cancers destinés à être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la mœlle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
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