WO2009070923A1

WO2009070923A1 - A pharmaceutical composition for treating melancholy and preparation method thereof

Info

Publication number: WO2009070923A1
Application number: PCT/CN2007/003399
Authority: WO
Inventors: Zuoguang Zhang
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-11-30
Filing date: 2007-11-30
Publication date: 2009-06-11
Anticipated expiration: 2010-05-30

Description

一种治疗忧郁症的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及以人参、大枣为原料制成的用于治疗忧郁症的药物组合物，可将其作为药物、营养剂和保健食品使用。本发明还涉及上述用于治疗忧郁症的药物组合物的制备方法。背景技术

忧郁症是一种常见的疾病，据统计在一般人口中大约有 25%女性在其一生中经历过忧郁症，男性中约有 10%左右经历过忧郁症（张春兴著：《现代心理学》）。世界卫生组织（WHO )提供的数据：忧郁症在全世界的发病率约为 11%, 目前全球约有 3.4亿精神忧郁患者，而且这个数字仍成上升趋势，调查发现在今后 20年，忧郁症将会上升为全球第二大常见疾病。

现有技术中，抗忧郁药物以百忧解、赛乐特、左洛复等（SSRI、 SNRI、 NDRI等类的 5-HT、 NE、 DA再摄取抑制剂）为主，其作用机制是通过增加人体神经介质内 5-羟色胺等成分含量以緩解忧郁症状。

但是，已问市的抗忧郁药物都有不同程度的副作用，例如：增加自杀率、头痛、头暈、暈眩、失眠、嗜睡、耳呜、口干、厌食、食欲增加、体重上升、血压上升、肠胃不适、反胃、恶心、呕吐、消化不良、腹泻、便秘、下肢痛、皮肤出疹、颤抖、痉挛、多汗、水肿、性欲降低、性无能等。近年来百忧解等抗忧郁药物已成为社会严重关注的问题，美国食品暨药物管理局（Food and Drug Administration, FDA )更于 2004年要求药厂将市场上主要的 32种抗忧郁药物重新标示其副作用和警告的部分，并对医护人员强调这些药物可能增加儿童及青少年自杀的机率。其中，赛乐特更是早在 1996年就被发现存在有安全隐患，自 2001年开始已陆续从市场上召回。 2004年 6月，美国纽约州总检察长指控英国葛兰素史克公司为了获取利润，欺性隐瞒了服用赛乐特与"增加青少年自杀倾向及行为的风险 "之间有关联的研究报告。在这种背景下，如何研发新一代副作用低又能有明显抗忧郁作用的药物已成为全球医药界所关注的问题。近年来，国际医药界的科学家们在忧郁症致病机理的研究方面出现了新. 的突破，发现除了以 5-HT、 E、 DA的再摄取抑制方式治疗忧郁症之外，更可以采取调节受体后作用机制的方式治疗忧郁症，并且由于受体后作用机制调节类药物罗列普拉 ( Rolipram )的问世而成为医药界抗忧郁药物的研发热点。罗列普拉是四型磷酸二酯酶（phosphodiesterase 4, PDE4 )的抑制剂，临床试验表明其具有明显的抗忧郁作用，但由于服用罗列普拉会出现强烈呕吐，故被迫终止研发，然而罗列普拉却开拓了新一代 "受体后作用机制抗忧郁药物" 的研发思路。

综上所述，申请人在了解了公知技术中所具有的局限性后，经过悉心研究与探索，并本着锲而不舍的精神，终于发现了本发明的 "以甘草、大枣为原料的治疗忧郁症的药物组合物及其制法，，，以下为本发明的筒要说明。发明内容

为了克服现有药物制剂的不足，发明人结合现代医学和药理学理论对传统中药治疗忧郁症的病机和作用机理进行了研究，在此基础之上，发明人提出本发明，其目的在于提供一种以人参、大枣为原料所制成的用于治疗忧郁症的药物组合物或保健食品。这种药物组合物的特点是功效成份及作用机理明确，主功效成分可以量化，因此质量稳定，疗效明显，安全性高，服用方便。

本发明的另一目的是提供上述以人参、大枣为原料所制成的用于治疗忧郁症的药物组合物或保健食品的制备方法。

本发明药物的解决方案是经发明人潜心研究探索的结果，依据现代医学治疗忧郁症的病理及药理学理论，特别是结合受体后作用机制抗忧郁药靶标研究，经过大量的动物实验证明：人参皂甙含有腺苷酸环化酶（adenylate cyclase, AC )刺激腺苷，并含有 cAMP磷酸二酯酶（CAPD )的抑制成份；大枣 cAMP可以提高人体 cAMP的表达，将大枣中含量极微 (约万分之一 ) 的大枣 cAMP提取并纯化成含 1%大枣 cAMP的大枣提取物来进行抗试猃性抑郁作用动物试验的结果显示，具有明显的抗试验性抑郁功能，而正常含微量大枣 cAMP的大枣提取物则不具有明显的抗试验性抑郁功能；人参皂甙、大枣 cAMP二者配伍，协同作用，可以进一步提高 cAMP的利用度和活性，而 cAMP的浓度和活性增强，则可增加去甲肾上腺素 ( norepinephrine, E ) 等神经递质的合成与释放，增强脑源性神经营养因子（ brain-derived neurotrophic factor, BDNF ) 的表达，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴 ( hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA轴）的亢进和糖皮质激素的分泌，从而达到显著的抗忧郁功能。人参、大枣是几千年以来中医及食补药膳常用的药材和食品，在千百年的食用和临床使用过程中，已充分证明人参、大枣二者配伍的安全性，而服用人参及大枣不会发生强烈呕吐等副作用，故发明人提出以人参及大枣为原料，制成用于治疗忧郁症的口服药物或保健食品，特别是功效成份明确，长期服用安全性高，不会引起强烈呕吐等副作用的新技术方案以改进公知技术中所具有的不足之处。

为了完成本发明的目的，特提出以下技术方案。

本发明揭露了一种用于治疗忧郁症的药物组合物，所述药物组合物是由包括人参、大枣的原料所制成。

优选地，本发明的药物组合物，是由包括 4~62重量份的人参及 2〜42 重量份的大枣的原料所制成。

优选地，本发明的药物组合物，是由包括 10~30重量份的人参及 4~20 重量份的大枣的原料所制成。

才艮据本发明的另一概念，本发明揭露了一种用于治疗忧郁症的药物組合物，所述药物组合物是由包括人参、大枣提取提取物的原料所制成。

优选地，本发明的药物组合物，是由包括含 4~62重量份人参皂甙（Rgl + Rbl )的人参提取提取物及含 0.01-0.2重量份大枣环腺苷酸的大枣提取提取物的原料所制成。

优选地，本发明的药物组合物，是由包括含 12-36重量份人参皂甙（Rgl + Rbl )的人参提取物及含 0.024-0.12重量份大枣环磷酸腺苷的大枣提取物的原料所制成。

优选地，本发明的药物组合物中所用的大枣提取物是下述的第二提取物：先提取大枣获得笫一提取物，再纯化所述第一提取物得第二提取物；其中所述第二提取物的大枣环磷酸腺苷 (大枣 cyclic adenosine monophosphate, 大枣 cAMP )浓度高于所述第一提取物的大枣环磷酸腺苷浓度。

根据本发明的另一概念，本发明揭露了一种用于治疗忧郁症的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：

(a)将 4〜62 重量份的人参破碎后用乙醇溶液或水加温提取得第一提取物，将所述第一提取物上柱层析分离纯化后得第二提取物，其中所迷第二提取物的人参皂甙（Rgl + Rbl )浓度高于所述第一提取物的人参皂甙（Rgl + Rbl )浓度；

(b)将 2〜42重量份的大枣破碎后用水加温提取得第一提取物，将所述第 —提取物上柱层析分离纯化后得第二提取物，其中所述第二提取物的大枣环磷酸腺苷浓度高于所述第一提取物的大枣环磷酸腺苷浓度；及

(c)将步驟 (a)及步骤 (b)所得的人参第二提取物及大枣第二提取物混合粉碎，即得本发明药物组合物。

优选地，本发明的药物组合物可以加工制成剂型，该剂型选自锭剂、胶嚢剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、微嚢剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂及药剂学上的口服药物剂型之一。

优选地，本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体或添加剂。优选地，本发明的药物组合物还可用来制成保健食品和营养剂。

上述的药物组合物是实现本发明目的的核心配方，在本发明公开后，本领域的技术人员可以根据中医理论或是相关现代药理学理论，对上述药物组合物进行常规的加减化裁。这种常规的加减化裁是本领域技术人员的一般性技术活动，只要是在本发明药物组合物的配方基础上所进行的一般性技术加减，均在本发明的保护范围之内。

通过参阅附图及伴细说明可以更好地了解本发明。附图概述

图 1为制备本发明实施例 1药物的方法流程示意图。

图 2为制备本发明实施例 2药物的方法流程示意图。本发明的较佳实施方式

以下将结合附图和实施例进一步说明本发明。本发明主要是采用本领域技术人员公知的方法结合本发明的特征制备本发明所述的药物。以下实施例仅仅是为了说明，并非限定本发明。

为了完成本发明的目的，本发明特别提出下面的技术方案。

方案一：

以包括人参、大枣的原料制成本发明用于治疗忧郁症的药物组合物。

方案二：

以包括 4~62重量份的人参及 2〜42重量份的大枣的原料制成本发明用于治疗忧郁症的药物组合物。

方案三：

以包括 10~30重量份的人参及 4-20重量份的大枣的原料制成本发明用于治疗忧郁症的药物組合物。

方案四：

以包括人参提取物及大枣提取物的原料制成本发明用于治疗忧郁症的药物组合物。

方案五：

以包括含 4-62重量份人参皂甙（ Rgl + Rbl )的人参提取物及含 0.01-0.2 重量份大枣环磷酸腺苷的大枣提取物的原料制成本发明用于治疗忧郁症的药物組合物。方案六：

以包括含 12 36 重量份人参皂甙（Rgl + Rbl ) 的人参提取物及含 0.024-0.12 重量份大枣环磷酸腺苷的大枣提取物的原料制成本发明用于治疗忧郁症的药物组合物。

方案七：

本发明方案四所述的大枣提取物是下述的第二提取物：先提取大枣获得第一提取物，再纯化所述第一提取物得第二提取物；其中所述第二提取物的大枣环磷酸腺苷浓度高于所述第一提取物的大枣环磷酸腺苷浓度。

方案八：

以包括下列步骤的制备方法，制成本发明用于治疗忧郁症的药物组合物：

(a)将 4-62重量份的人参破碎后，以乙醇溶液或水加温提取得第一提取物，将所述第一提取物上柱层析分离纯化后得第二提取物，其中所述第二提取物的人参皂甙（Rgl + Rbl ) 浓度高于所述第一提取物的人参皂甙（Rgl + Rbl )浓度

' (b)将 2~42重量份的大枣破碎后，以水加温提取得笫一提取物，将所述笫一提取物上柱层析分离纯化后得第二提取物，其中所述第二提取物的大枣环磷酸腺苷浓度高于所述第一提取物的大枣环磷酸腺苷浓度；及

(c)将步骤 (a)及步骤 (b)所得的人参第二提取物及大枣第二提取物混合粉碎，即得本发明药物组合物。

方案九：

本发明的药物组合物可以加工制成剂型，该剂型选自锭剂、胶嚢剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、微嚢剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂及药剂学上的口服药物剂型之一。方案十：

本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体或添加剂。

方案十一：

本发明的药物组合物还可用来制成保健食品和营养剂。

为了完成本发明的目的，特提出以下的药物制备方法。

方法一：

将包括人参、大枣的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的药物组合物。

方法二：

将包括 4~62重量份的人参及 2-42重量份的大枣的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的药物組合物。

方法三：

将包括 10 30重量份的人参及 4-20重量份的大枣的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的药物组合物。

方法四：

将包括人参提取物及大枣提取物的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的药物组合物。

方法五：

将包括含 4-62重量份人参皂甙（ Rgl + Rbl )的人^ ^取物及含 0.01-0.2 重量份大枣环磷酸腺苷的大枣提取物的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的药物组合物。

方法六：

将包括含 12~36 重量份人参皂甙（Rgl + Rbl ) 的人参提取物及含

0.024-0.12重量份大枣环磷酸腺苷的大枣提取物的原料，加工制成本发明用于治疗忧郁症的药物组合物。

方法七：

方法四所述的大枣提取物是下述的第二提取物：先提取大枣获得第一提取物，再纯化所述第一提取物得第二提取物；其中所述第二提取物的大枣环磷酸腺苷浓度高于所述第一提取物的大枣环磷酸腺苷浓度。

方法八：

(a)将 4~62 重量份的人参破碎后用乙醇溶液或水加温提取得第一提取物，将所述第一提取物上柱层析分离纯化后得第二提取物，其中所述第二提取物的人参皂甙（Rgl + Rbl )浓度高于所述第一提取物的人参皂武 ( Rgl + Rbl )浓度；

(b)将 2-42重量份的大枣破碎后用水加温提取得第一提取物，将所述第一提取物上柱层析分离纯化后得第二提取物，其中所述第二提取物的大枣环磷酸腺苷浓度高于所述第一提取物的大枣环磷酸腺苷浓度；及

方法九: 将本发明的药物组合物加工制成剂型，该剂型选自锭剂、胶嚢剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、敫嚢剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂及药剂学上的口服药物剂型之一。

方法十：

将本发明的药物组合物加工制成包括药学上可接受的载体或添加剂。

方法十一：

将本发明的药物组合物加工制成包括保健食品和营养剂。

具体实施例

以下将结合附图和具体实施例进一步说明本发明。

实施例 1

请参阅图 1，其为制备本发明实施例 1药物的方法流程示意图。在图 1 中，将 10 kg的人参破碎，以 70%乙醇溶液加温提取得人参提取物，再将该人参提取物上柱层析分离纯化，干燥，得 0.4 kg的人参提取物（含 60 g人参皂甙 Rgl + Rbl ) ; 将 2 kg大枣破碎后加水常温浸泡，再以水提醇沉法提取获得大枣提取物，再将该提取物用大孔树脂 OU-2、 ME-2两柱先后连续上柱吸附分离、干燥，得 6 g的大枣提取物（含 0.06 g大枣 cAMP ) ，将上述步骤所得提取物混合粉碎均匀，即得 406 g本发明药物組合物。

实施例 2

请参阅图 2，其为制备本发明实施例 2药物的方法流程示意图。在图 2 中，直接将已制备成純度为 90%的 1.2 g的人参皂甙 Rgl及纯度为 90%的 2.8 g的人参皂甙 Rbl与含 8 mg大枣 cAMP的大^是取物 0.8 g混合粉碎均匀，即得 4.8 g本发明药物提取物组合物。实验例 1 实施例 1对小鼠悬尾实验的影响

1.1 实动物

' ICR小鼠，雄性，体重 22.0±2 g, 二级，北京首都医科大学实验动物科学部提供。

1.2 实验药品

实施例 1: 北京欧纳尔生物工程技术有限公司提供。

帕罗西汀（赛乐特）：中美天津史克制药有限公司产品。

1.3 实验仪器

秒表。

1.4 剂量设计

实施例 1 高剂量为 60 mg/kg/d、中剂量为 30 mg/kg/d及低剂量为 15 mg/kg/d„

1.5 实验方法及结果

1.5.1 分組给药

将小鼠随机分组，每组 10只： 1.实施例 1高剂量组（60 mg/kg, PO, 给药 7d )； 2.实施例 1中剂量组（30 mg/kg, PO, 给药 7d )； 3.实施例 1低剂量组（15 mg/kg, PO,给药 7d ) ; 4.帕罗西汀组（ 3 mg/kg, PO,给药 7d ) ; 5.生理盐水组（PO ) 。最后一次给药后 1小时进行悬尾实验。

1.5.2 实验方法

将小鼠尾（距尾尖 1 cm处）用胶布粘在头高出台面 5 cm的木条上悬吊

6分钟，记录后 5分钟内小鼠的不动时间。

1.5.3 统计学处理

实验数据用 ±SD表示，实验结果用 SPSS 11.5统计软件进行方差分析。 1.5.4 实验结果

实验结果请参阅表 1。

表 1、实施例 1对小鼠不动时间的影响组别动物数（只）不动时间（秒）生理益水組（模型組） 10 122.18±45.78 帕罗西汀组 10 67.59±32.09** 实施例 1高剂量組 10 106.92±36.89 实施例 1中剂量组 10 59.57±37.63** 实施例 1低剂量組 10 82.83±29.40* 注：与模型组比较 * P<0.05 **P<0.01

结论：

根据以上实验，可以看出本发明实施例 1高、中、低剂量组和帕罗西汀组均可减少小鼠悬尾后的不动时间，中剂量和低剂量组与生理盐水组（模型组）相比有显著性差异，从而可以推断本发明实施例 1具有抗实验性抑郁功

At,

实验例 2 实施例 1对小鼠强迫游泳实验的影响

2.1 实睑动物

ICR小鼠，雄性，体重 22.0±2 g, 二级，北京首都医科大学实验动物科学部提供。

2.2 实睑药品

实施例 1: 北京欧纳尔生物工程技术有限公司提供。

帕罗西汀（赛乐特）：中美天津史克制药有限公司产品。

2.3 实验仪器

秒表。

2.4剂量设计

实施例 1 高剂量为 60 mg/kg/d, 中剂量为 30 mg/kg d及低剂量为 I⁵

2.5.实验方法及结果 2.5.1 分組给药

将小鼠随机分组，每组 10只： 1.实施例 1高剂量组（60 mg/kg, PO, 给药 7d )； 2.实施例 1中剂量组（30 mg/kg, PO, 给药 7d )； 3.实施例 1低剂量组（ 15 mg/kg, PO,给药 7d )； 4.帕罗西汀组（ 3 mg kg, PO,给药 7d )； 5.生理盐水組（PO ) 。最后一次给药 1小时后进行强迫游泳实验。

2.5.2 实验方法

将小鼠分别放入水深 10 cm、直径 14 cm的玻璃缸中，水温 25°C , 观察 5分钟记录小鼠在水中的累计不动时间。

2.5.3 统计学处理

实验数据用土表示，实验结果用 SPSS 11.5统计软件进行方差分析。 2.5.4 实验结果

实验结果请参阅表 2。

表 2、实施例 1对小鼠不动时间的影响

组别动物数（只）不动时间（秒）生理盐水组（模型组） 10 114.83±40.59 帕罗西汀组 10

76.58±45.04*

实施例 1高剂量组 10 73.27±42.30* 实施例 1 中剂量组 10

64.33±35.82**

实施例 1低剂量组 10 88.96±38.76 注：与模型组比较 * P<0.05 *叩<0.01

结论：

根据以上实睑，可以看出本发明实施例 1高、中、低剂量组和帕罗西汀组均可明显缩短小鼠强迫游泳累计不动时间，中剂量組和高剂量组与生理盐水组（模型组）相比有显著性差异，从而可以推断本发明实施例 1具有抗实验性抑郁功能。

本发明用于治疗忧郁症的口服药物的应用范围：

1. 本发明所述的用于治疗忧郁症的口服药物中，可以含有药物学上可接受的添加剂；

. 2. 本发明所述的用于治疗忧郁症的口服药物可以将其加工制成散剂、胶嚢剂、片剂、等各种已知的剂型；以及

3. 本发明所述的用于治疗忧郁症的口服药物可以制成用于治疗忧郁症的保健食品。

本领域技术人员可以对本发明做出各种改进，而不脱离如所附权利要求的保护范围。

Claims

权利要求书

1. 一种治疗忧郁症的药物组合物，其由包括人参及大枣的原料制成。

2. 如权利要求 1 所述的药物组合物，其中所述药物組合物进一步由包括 4 ~ 62重量份的人参及 2 ~ 42重量份的大枣的原料制成。

3. 如权利要求 2所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步由包括 10 ~ 30重量份的人参及 4 ~ 20重量份的大枣的原料制成。

4. 如权利要求 1所述的药物组合物，其中所述药物含有选自药学上可接受的载体、添加剂及其组合。

5. 如权利要求 1所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成剂型，该剂型选自锭剂、胶嚢剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、微嚢剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂及药剂学上的口服药物剂型之一。

6.如权利要求 1所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成保健食品或营养剂。

7. 一种治疗忧郁症的药物组合物，其由包括人参提取物及大枣提取物的原料制成。

8. 如权利要求 7所述的药物组合物，其中所述药物組合物包括含 4-62 重量份人参皂甙（ Rgl + bl )的所述人参提取物及含 0.01-0.2重量份大枣环磷酸腺苷的所述大枣提取物。

9. 如权利要求 8所述的药物组合物，其中所述药物組合物进一步包括含 12~36重量份人参皂甙（ Rgl + Rbl )的所述人参提取物及含 0.024-0.12 重量份大枣环磷酸腺苷的所迷大枣提取物。

10.如权利要求 7所述的药物组合物，其中所述含大枣环磷酸腺苷的原料是下述的第二提取物：先提取大枣获得第一提取物，再纯化所述第一提取物得所述第二提取物，其中所述第二提取物的大枣环磷酸腺苷浓度高于所述第一提取物的大枣环碌酸腺苷浓度。

11. 如权利要求 7所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有选自药学上可接受的载体、添加剂及其組合。

• 12. 如权利要求 7所述的药物组合物，其中所述药物組合物制成剂型，该剂型选自锭剂、胶嚢剂、散剂、片剂、粉剂、溶液剂、微嚢剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂及药剂学上的口服药物剂型之一。

13. 如权利要求 7所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成保健食品及营养剂。

14.一种治疗忧郁症的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(a)提取 4 ~ 62重量份的人参，得第一人参提取物；

(b)提取 2 ~ 42重量份的大枣，得第一大枣提取物；

(c)纯化所述第一大枣提取物得第二大枣提取物；及

(d)混合所述第一人参提取物及所述第二大枣提取物，得该药物组合物，其中所述第二大枣提取物的大枣环磷酸腺苷浓度高于所述第一大枣提取物的大枣环磷酸腺苷浓度。

15.如权利要求 14所述的制备方法，其中步骤 (a)进一步包括：

(al)纯化所述第一人参提取物，得第二人参提取物，

其中所述第二人参提取物的人参皂甙（Rgl + Rbl )浓度高于所述第一人参提取物的人参皂甙（Rgl + RM )浓度。

16. 如权利要求 14所述的制备方法，其中步骤 (c)选用含基的大孔树脂上柱吸附分离所述第一大枣提取物中的大枣环磷酸腺苷。

17. 如权利要求 16所述的制备方法，其中步骤 (c)选用含醒基的大孔树脂 OU-2上柱吸附分离所述笫一大枣提取物中的大枣环磷酸腺苷。

18. 如权利要求 14所述的制备方法，其中步骤 (c)再以大孔树脂 ME-2 上柱分离所述第一大枣提取物中的大枣环磷酸腺苷。