TWI394576B - 以人參、大棗為原料的治療憂鬱症的藥物組合物及其製法 - Google Patents

Description

以人參、大棗為原料的治療憂鬱症的藥物組合物及其製法

本發明涉及以人參、大棗為原料製成的用於治療憂鬱症的藥物組合物，可將其作為藥物、營養劑和保健食品。本發明還涉及上述用於治療憂鬱症的藥物組合物的製備方法。

鬱症是一種常見的疾病，據統計在一般人口中大約有25%女性在其一生中經歷過憂鬱症，男性中約有10%左右經歷過憂鬱症(張春興著：《現代心理學》)。世界衛生組織(WHO)提供的資料：憂鬱症在全世界的發病率約為11%，目前全球約有3.4億精神憂鬱患者，而且這個數字仍成上升趨勢，調查發現在今後20年，憂鬱症將會上升為全球第二大常見疾病。

現有技術中，抗憂鬱藥物以百憂解、賽洛特、左洛複等(SSRI、SNRI、NDRI等類的5－HT、NE、DA再攝取抑制劑)為主，其作用機制是通過增加人體神經介質內5－羥色胺等成分含量以緩解憂鬱症狀。

但是，已問市的抗憂鬱藥物都有不同程度的副作用，例如：增加自殺率、頭痛、頭暈、暈眩、失眠、嗜睡、耳鳴、口乾、厭食、食慾增加、體重上升、血壓上升、腸胃不適、反胃、噁心、嘔吐、消化不良、腹瀉、便秘、下肢痛、皮膚出疹、顫抖、痙攣、多汗、水腫、性慾降低、性無能等。近年來百憂解等抗憂鬱藥物已成為社會嚴重關注的問題，美國食品暨藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)更於2004年要求藥廠將市場上主要的32種抗憂鬱藥物重新標示其副作用和警告的部分，並對醫護人員強調這些藥物可能增加孩童及青少年自殺的機率。其中，賽洛特更是早在1996年就被發現存在有安全隱患，自2001年開始已陸續從市場上召回。2004年6月，美國紐約州總檢察長指控英國葛蘭素史克公司為了獲取利潤，欺騙性隱瞞了服用賽洛特與“增加青少年自殺傾向及行為的風險”之間有關聯的研究報告。在這種背景下，如何研發新一代副作用低又能有明顯抗憂鬱作用的藥物已成為全球醫藥界所關注的問題。

近年來，國際醫藥界的科學家們在憂鬱症致病機理的研究方面出現了新的突破，發現除了以5－HT、NE、DA的再攝取抑制方式治療憂鬱症之外，更可以採取調節受體後作用機制的方式治療憂鬱症，並且由於受體後作用機制調節類藥物羅列普拉(Rolipram)的問世而成為醫藥界抗憂鬱藥物的研發熱點。羅列普拉是四型磷酸二酯酶(phosphodiesterase 4,PDE4)的抑制劑，臨床試驗表明它具有明顯的抗憂鬱作用，但由於服用羅列普拉會出現強烈嘔吐，故被迫終止研發，然而羅列普拉卻開拓了新一代「受體後作用機制抗憂鬱藥物」的研發思路。

職是之故，申請人鑑於習知技術中所產生之缺失，乃經悉心研究與探索，並一本鍥而不捨之精神，終構思出本案之「以甘草、大棗為原料的治療憂鬱症的藥物組合物及其製法」，以下為本案之簡要說明。

為了克服現有藥物製劑的不足，發明人結合現代醫學和藥理學理論對傳統中藥治療憂鬱症的病機和作用機理進行了研究，在此基礎之上，發明人提出本發明，其目的在於提供一種以人參、大棗為原料所製成的用於治療憂鬱症的藥物組合物或保健食品。這種藥物組合物的特點是功效成份及作用機理明確，主功效成分可以量化，因此質量穩定，療效明顯，安全性高，服用方便。

本發明的另一目的是提供上述以人參、大棗為原料所製成的用於治療憂鬱症的藥物組合物或保健食品的製備方法。

本發明藥物的解決方案是經吾人潛心研究探索的結果，依據現代醫學治療憂鬱症的病理及藥理學理論，特別是結合受體後作用機制抗憂鬱藥靶標研究，經過大量的動物實驗證明：人參皂甙含有腺苷酸活化酶(adenylate cyclase,AC)刺激腺苷，並含有cAMP磷酸二酯酶(CAPD)的抑制成份；大棗cAMP可以提高人體cAMP的表達，將大棗中含量極微(約萬分之一)的大棗cAMP萃取並純化成含1%大棗cAMP的大棗萃取物進行抗試驗性抑鬱作用動物試驗的結果顯示，具有明顯的抗試驗性抑鬱功能，而正常含微量大棗cAMP的大棗萃取物則不具有明顯的抗試驗性抑鬱功能；人參皂甙、大棗cAMP二者配伍，協同作用，可以進一步提高cAMP的利用度和活性，而cAMP的濃度和活性增強，則可增加去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)等神經遞質的合成與釋放，增強腦源性神經營養因子(brain－derived neurotrophic factor,BDNF)的表達，抑制下視丘－腦下垂體－腎上腺軸(hypothalamic－pituitary－adrenal axis,HPA軸)的亢進和糖皮質激素的分泌，從而達到顯著的抗憂鬱功能。人參、大棗是幾千年以來中醫及食補藥膳常用的藥材和食品，在千百年的食用和臨床使用過程中，已充分證明人參、大棗二者配伍的安全性，而服用人參及大棗不會發生強烈嘔吐等副作用，故發明人提出以人參及大棗為原料，製成用於治療憂鬱症的口服藥物或保健食品，特別是功效成份明確，長期服用安全性高，不會引起強烈嘔吐等副作用的新技術方案以改進習知技術中所產生之缺失。

為了完成本發明的目的，特提出以下技術方案。

本發明係揭露一種用於治療憂鬱症的藥物組合物，它是由包括用人參、大棗為原料所製成。

較佳者，本發明之藥物組合物，是由包括4~62重量份的人參及2~42重量份的大棗為原料所製成。

較佳者，本發明之藥物組合物，是由包括10~30重量份的人參及4~20重量份的大棗為原料所製成。

根據本發明之另一概念，本發明係揭露一種用於治療憂鬱症的藥物組合物，它是由包括用人參、大棗萃取物為原料所製成。

較佳者，本發明之藥物組合物，是由包括含4~62重量份人參皂甙(Rg1＋Rb1)的人參萃取物及含0.01~0.2重量份大棗環腺苷單磷酸的大棗萃取物為原料所製成。

較佳者，本發明之藥物組合物，是由包括含12~36重量份人參皂甙(Rg1＋Rb1)的人參萃取物及含0.024~0.12重量份大棗環腺苷單磷酸的大棗萃取物為原料所製成。

較佳者，本發明之藥物組合物，其中所用的大棗萃取物是下述的第二萃取物：先萃取大棗獲得一第一萃取物，再純化該第一萃取物得一第二萃取物；其中該第二萃取物的大棗環腺苷單磷酸(大棗cyclic adenosine monophosphate,大棗cAMP)濃度高於該第一萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度。

根據本發明之另一概念，本發明係揭露一種用於治療憂鬱症的藥物組合物的製備方法，包括下列步驟：(a)將4~62重量份的人參破碎後用乙醇溶液或水加溫萃取得一第一萃取物，將該第一萃取物上柱層析分離純化後得一第二萃取物，其中該第二萃取物的人參皂甙(Rg1＋Rb1)濃度高於該第一萃取物的人參皂甙(Rg1＋Rb1)濃度；(b)將2~42重量份的大棗破碎後用水加溫萃取得一第一萃取物，將該第一萃取物上柱層析分離純化後得一第二萃取物，其中該第二萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度高於該第一萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度；及(c)將步驟(a)及步驟(b)所得的人參第二萃取物及大棗第二萃取物混合粉碎，即得本發明藥物組合物。

較佳者，本發明之藥物組合物可以加工製成一劑型，該劑型包括選自一錠劑、一膠囊劑、一散劑、一片劑、一粉劑、一溶液劑、一微囊劑、一混懸劑、一乳劑、一顆粒劑、一滴丸劑、一丸劑及藥劑學上的一口服藥物劑型其中之一。

較佳者，本發明之藥物組合物包括可以含有藥學上可接受的載體或添加劑。

較佳者，本發明之藥物組合物還包括可用來製成保健食品和營養劑。

上述的藥物組合物是實現本發明目的的核心組方，在本發明公開後，本領域的技術人員可以根據中醫理論或是相關現代藥理學理論，對上述藥物組合物進行常規的加減化裁。這種常規的加減化裁是本領域技術人員的一般性技術活動，只要是在本發明藥物組合物的配方基礎上所進行的一般性技術加減，均在本發明的保護範圍之內。

本發明得藉參閱如附圖式及詳細說明而獲較佳瞭解。

以下將結合附圖和實施例進一步說明本發明。本發明主要是採用本領域技術人員習知的方法結合本發明的特徵製備本發明所述的藥物。以下實施例僅僅是為了說明，並非限定本發明。

為了完成本發明的目的，本發明特別提出下面技術方案。方案一：以包括人參、大棗為原料製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方案二：以包括4~62重量份的人參及2~42重量份的大棗為原料製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方案三：以包括10~30重量份的人參及4~20重量份的大棗為原料製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方案四：以包括人參萃取物及大棗萃取物為原料製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方案五：以包括含4~62重量份人參皂甙(Rg1＋Rb1)的人參萃取物及含0.01~0.2重量份大棗環腺苷單磷酸的大棗萃取物為原料製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方案六：以包括含12~36重量份人參皂甙(Rg1＋Rb1)的人參萃取物及含0.024~0.12重量份大棗環腺苷單磷酸的大棗萃取物為原料製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方案七：本發明方案四所述的該大棗萃取物是下述的第二萃取物：先萃取大棗獲得一第一萃取物，再純化該第一萃取物得一第二萃取物；其中該第二萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度高於該第一萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度。

方案八：以包括下列步驟的製備方法，製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物：(a)將4~62重量份的人參破碎後，以乙醇溶液或水加溫萃取得一第一萃取物，將該第一萃取物上柱層析分離純化後得一第二萃取物，其中該第二萃取物的人參皂甙(Rg1＋Rb1)濃度高於該第一萃取物的人參皂甙(Rg1＋Rb1)濃度；(b)將2~42重量份的大棗破碎後，以水加溫萃取得一第一萃取物，將該第一萃取物上柱層析分離純化後得一第二萃取物，其中該第二萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度高於該第一萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度；及(c)將步驟(a)及步驟(b)所得的人參第二萃取物及大棗第二萃取物混合粉碎，即得本發明藥物組合物。

方案九：本發明之藥物組合物可以加工製成製成一劑型，該劑型包括選自一錠劑、一膠囊劑、一散劑、一片劑、一粉劑、一溶液劑、一微囊劑、一混懸劑、一乳劑、一顆粒劑、一滴丸劑、一丸劑及藥劑學上的一口服藥物劑型其中之一。

方案十：本發明之藥物組合物包括可以含有藥學上可接受的載體或添加劑。

方案十一：本發明之藥物組合物還包括可用來製成保健食品和營養劑。

為了完成本發明的目的，特提出以下藥物的製作方法。方法一：將包括人參、大棗等原料，加工製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方法二：將包括4~62重量份的人參及2~42重量份的大棗等原料，加工製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方法三：將包括10~30重量份的人參及4~20重量份的大棗等原料，加工製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方法四：將包括人參萃取物及大棗萃取物等原料，加工製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方法五：將包括含4~62重量份人參皂甙(Rg1＋Rb1)的人參萃取物及含0.01~0.2重量份大棗環腺苷單磷酸的大棗萃取物等原料，加工製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方法六：將包括含12~36重量份人參皂甙(Rg1＋Rb1)的人參萃取物及含0.024~0.12重量份大棗環腺苷單磷酸的大棗萃取物等原料，加工製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物。

方法七：方法四所述的該大棗萃取物是下述的第二萃取物：先萃取大棗獲得一第一萃取物，再純化該第一萃取物得一第二萃取物；其中該第二萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度高於該第一萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度。

方法八：以包括下列步驟的製備方法，製成本發明用於治療憂鬱症的藥物組合物：(a)將4~62重量份的人參破碎後用乙醇溶液或水加溫萃取得一第一萃取物，將該第一萃取物上柱層析分離純化後得一第二萃取物，其中該第二萃取物的人參皂甙(Rg1＋Rb1)濃度高於該第一萃取物的人參皂甙(Rg1＋Rb1)濃度；(b)將2~42重量份的大棗破碎後用水加溫萃取得一第一萃取物，將該第一萃取物上柱層析分離純化後得一第二萃取物，其中該第二萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度高於該第一萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度；及(c)將步驟(a)及步驟(b)所得的人參第二萃取物及大棗第二萃取物混合粉碎，即得本發明藥物組合物。

方法九：將本發明之藥物組合物加工製成一劑型，該劑型包括選自一錠劑、一膠囊劑、一散劑、一片劑、一粉劑、一溶液劑、一微囊劑、一混懸劑、一乳劑、一顆粒劑、一滴丸劑、一丸劑及藥劑學上的一口服藥物劑型其中之一。

方法十：將本發明之藥物組合物加工製成包括含有藥學上可接受的載體或添加劑。

方法十一：將本發明之藥物組合物加工製成包括保健食品和營養劑。

具體實施例

以下將結合附圖和具體實施案例進一步說明本發明。

實施例1

請參閱第一圖，製備本發明實施例1藥物的方法流程示意圖。在第一圖中，將10 kg的人參破碎，以70%乙醇溶液加溫萃取得人參萃取物，再將該人參萃取物上柱層析分離純化，乾燥，得0.4 kg的人參萃取物(含60 g人參皂甙Rg1＋Rb1)；將2 kg大棗破碎後加水常溫浸泡，再以水提醇沈法萃取獲得大棗萃取物，再將該萃取物用大孔樹脂OU－2、ME－2兩柱先後連續上柱吸附分離、乾燥，得6 g的大棗萃取物(含0.06 g大棗cAMP)，將上述步驟所得萃取物混合粉碎均勻，即得406 g本發明藥物組合物。

實施例2

請參閱第二圖，為製備本發明實施例2藥物的方法流程示意圖。在第二圖中，直接將已製備成純度為90%的1.2 g的人參皂甙Rg1及純度為90%的2.8 g的人參皂甙Rb1與含3 mg大棗cAMP的大棗萃取物0.3 g混合粉碎均勻，即得4.3 g本發明藥物提取物組合物。

實驗例1 實施例1對小鼠懸尾實驗的影響

1.1實驗動物ICR小鼠，雄性，體重22.0±2 g，二級，北京首都醫科大學實驗動物科學部提供。

1.2實驗藥品實施例1：北京歐納爾生物工程技術有限公司提供。

帕羅西汀(賽樂特)：中美天津史克制藥有限公司產品。

1.3實驗儀器秒錶。

1.4劑量設計實施例1大劑量為60 mg/kg/d、中劑量為30 mg/kg/d及小劑量為15 mg/kg/d。

1.5實驗方法及結果

1.5.1分組給藥將小鼠隨機分組，每組10隻：實施例1大劑量組(60 mg/kg，PO，給藥7d)；實施例1中劑量組(30 mg/kg，PO，給藥7d)；實施例1小劑量組(15 mg/kg，PO，給藥7d)；帕羅西汀組(3 mg/kg，PO，給藥7d)；生理鹽水組(PO)。最後一次給藥後1小時進行懸尾實驗。

1.5.2實驗方法將小鼠尾(距尾尖1 cm處)用膠布粘在高山臺面5 cm的木條上懸吊6分鐘，記錄後5分鐘內小鼠的不動時間。

1.5.3統計學處理實驗資料用±SD 表示，實驗結果用SPSS 11.5統計軟體進行方差分析。

1.5.4實驗結果實驗結果請參閱表1。

結論：根據以上實驗，可以看出本發明實施例1大、中、小劑量組和帕羅西汀組均可減少小鼠懸尾後的不動時間，中劑量和小劑量組與生理鹽水組(模型組)相比有顯著性差異，從而可以推斷本發明實施例1具有抗實驗性抑鬱功能。

實驗例2實施例1對小鼠強迫游泳實驗的影響

2.1實驗動物ICR小鼠，雄性，體重22.0±2 g，二級，北京首都醫科大學實驗動物科學部提供。

2.2實驗藥品

實施例1：北京歐納爾生物工程技術有限公司提供。

帕羅西汀(賽樂特)：中美天津史克制藥有限公司產品。

2.3實驗儀器秒錶。

2.4劑量設計實施例1大劑量為60 mg/kg/d、中劑量為30 mg/kg/d及小劑量為15 mg/kg/d。

2.5實驗方法及結果2.5.1分組給藥將小鼠隨機分組，每組10隻：實施例1大劑量組(60 mg/kg，PO，給藥7d)；實施例1中劑量組(30 mg/kg，PO，給藥7d)；實施例1小劑量組(15 mg/kg，PO，給藥7d)；帕羅西汀組(3 mg/kg，PO，給藥7d)；生理鹽水組(PO)。最後一次給藥1小時後進行強迫游泳實驗。

2.5.2實驗方法將小鼠分別放入水深10 cm、直徑14 cm的玻璃缸中，水溫25℃，觀察5分鐘記錄小鼠在水中的累計不動時間。

2.5.3統計學處理實驗資料用±SD 表示，實驗結果用SPSS 11.5統計軟體進行方差分析。

2.5.4實驗結果實驗結果請參閱表2。

結論：根據以上實驗，可以看出本發明實施例1大、中、小劑量組和帕羅西汀組均可明顯縮短小鼠強迫游泳累計不動時間，中劑量組和大劑量組與生理鹽水組(模型組)相比有顯著性差異，從而可以推斷本發明實施例1具有抗實驗性抑鬱功能。

本發明用於治療憂鬱症的口服藥物的應用範圍：1.本發明所述用於治療憂鬱症的口服藥物中，可以含有藥物學上可接受的添加劑；2.本發明所述的用於治療憂鬱症的口服藥物可以將其加工製成散劑、膠囊劑、片劑、等各種習知的劑型；以及3.本發明所述的用於治療憂鬱症的口服藥物可以製用於治療憂鬱症的保健食品。

本案得由熟悉此技藝之人任施匠思而為諸般修飾，然皆不脫如附申請範圍所欲保護者。

第一圖為製備本發明實施例1藥物的方法流程示意圖。

第二圖為製備本發明實施例2藥物的方法流程示意圖。

Claims (12)

1. 一種治療憂鬱症的藥物組合物，主要由一人參及一大棗為原料所製成，其中該人參具有一含人參皂甙Rg1及Rb1的人參萃取物，以及該大棗具有一含大棗環腺苷單磷酸的大棗萃取物。
2. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物主要由4~62重量份的該人參及2~42重量份的該大棗為原料所製成。
3. 如申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物主要由10~30重量份的該人參及4~20重量份的該大棗為原料所製成。
4. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中該藥物含有選自藥學上可接受的一載體、一添加劑及其組合之一。
5. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物製成一劑型，該劑型係選自一錠劑、一膠囊劑、一散劑、一片劑、一粉劑、一溶液劑、一微囊劑、一混懸劑、一乳劑、一顆粒劑、一滴丸劑、一丸劑及藥劑學上的一口服藥物劑型其中之一。
6. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物製成一保健食品或一營養劑。
7. 一種治療憂鬱症的藥物組合物，主要由一含4~62重量份人參皂甙Rg1及Rb1的人參萃取物及一含0.01~0.2重量份大棗環腺苷單磷酸的大棗萃取物為原料所製成。
8. 如申請專利範圍第7項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物含12~36重量份人參皂甙(Rg1+Rb1)的該人參萃取物及0.024~0.12重量份大棗環腺苷單磷酸的該大棗萃取物。
9. 如申請專利範圍第7項所述的藥物組合物，其中該含大棗環腺苷單磷酸的原料是下述的一第二萃取物：先萃取一大棗獲得一第一萃取物，再純化該第一萃取物得該第二萃取物，其中該第二萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度高於該第一萃取物的大棗環腺苷單磷酸濃度。
10. 如申請專利範圍第7項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物含有選自藥學上可接受的一載體、一添加劑及其組合之一。
11. 如申請專利範圍第7項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物製成一劑型，該劑型包括選自一錠劑、一膠囊劑、一散劑、一片劑、一粉劑、一溶液劑、一微囊劑、一混懸劑、一乳劑、一顆粒劑、一滴丸劑、一丸劑及藥劑學上的一口服藥物劑型其中之一。
12. 如申請專利範圍第7項所述的藥物組合物，其中該藥物組合物製成一保健食品及一營養劑。