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WO2008037881A2 - Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique. - Google Patents

Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique. Download PDF

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WO2008037881A2
WO2008037881A2 PCT/FR2007/001545 FR2007001545W WO2008037881A2 WO 2008037881 A2 WO2008037881 A2 WO 2008037881A2 FR 2007001545 W FR2007001545 W FR 2007001545W WO 2008037881 A2 WO2008037881 A2 WO 2008037881A2
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WO
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trans
hydrochloride
chloro
trifluoromethylbenzamide
phenylmethyl
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WO2008037881A3 (fr
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Gihad Dargazanli
Geneviève ESTENNE-BOUHTOU
Florence Medaisko
Maria Carmen Renones
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Aventis France
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Priority to MX2009003083A priority patent/MX2009003083A/es
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • the compounds of the invention in this test, have an IC 50 of the order of 0.001 to 0.20 ⁇ M.

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Abstract

Composé répondant à la formule générale dans laquelle m et n représentent chacun le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphthyle-1, naphtyle-2, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4- yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol-2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué; R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkyles linéaires, (C3-C7)alkyles ramifiés ou cycliques, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle, (C1-C6)alkylsulfonyle, carboxy, (C1C6)alcoxycarbonyle etpentafluorosulfanyle. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE PYRROLIZINE, INDOLIZINE ET QUINOLIZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour obj et des dérivés de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
( D dans laquelle, m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphthyle-1 , naphtyle-2, pyridin-
2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol- 2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle, (C1-C(OaIcOXy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(C;rC6)alkyloxy, (C1-C6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio,
(CrC^cycloalky^Ci-C^alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy,
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, (C1-C6)alkyles linéaires, (C3-C7)alkyles ramifiés ou cycliques, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy,
(CrC^cycloalkyltCrC^alkyloxy, (Q-C^alkyrthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle,
Figure imgf000004_0001
Les composés de formule générale (I) possèdent trois centres asymétriques ; ils peuvent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères thréo ou érythro avec une stéréochimie du substituant du bicycle cis ou trans, ou en mélange de tels isomères. Ils peuvent également exister à l'état de bases libres, de sels d'addition à des acides et/ou de solvats ou d'hydrates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (Ci-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (Cs-C^cycloalkylCCrC^alkyles, (CrC6)alcoxy,
(C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyloxy, (CrC6)alkylthio,
(C3-C7)cycloalkylthio, (C3-C7)cycloalkyl(CrC6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, m, n et R étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes, m, n et R étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono-
Figure imgf000005_0001
(Ci-C6)alkyles linéaires et pentafluorosulfanyle, m, n et Ar étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
- Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, - R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi le chlore et les groupes méthyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et pentafluorosulfanyle.
Parmi les composés de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés suivants :
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-iV-[(octaliydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1. Chlorhydrate de trans thréo 2,6-dichloro-iV-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans érythro 2,6-dichloro-iV-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-méthyl-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1. Chlorhydrate de cis-éryihxo 2-méthyl-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1. Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(S)-(3 S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-
3 -trifluorométhylbenzamide 1.1.
Cmorhydratede2-cMoro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]-
3 -trifluorométhylbenzamide 1.1. Chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(S)-(3R,8aR)-(octahydromdolizin-3-yl)(thioρhen-3- yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide 1.1.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R38aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]- 3 -trifluorométhylbenzamide 1.1..
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5- trifluorométhylbenzamide 1:1. Chlorhydrate de trans-ûaéo 2,6-dichloiO-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-éryûxo 2,6-dichloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de tr<ms-thréo 256-dichloro-iV-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-ihréo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizm-4-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1. Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thiéo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-ûaéo 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)(thiophen-3- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thxéo 2-chloro-3-méthyl-iV-[(octahydroquinolizin-4- yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-érythxo 2-chloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trαTM-thréo 2-chloro-3-méthoxy-N-[(octahydroquinolizin-4- yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-tbïéo iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluoromethoxybenzamide 1:1.
Chlorhydrate de trans-thréo iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-
(pentafluorosulfanyl)benzamide 1:1.
Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(hexahydropyrrolizin-3-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1.
Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit. Schéma 1
Figure imgf000007_0001
(VI )
( D On fait réagir un nitrile de formule générale (II), dans laquelle m et n sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé lithié de formule générale (III), dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, entre -90°C et -30°C ; on obtient une imine intermédiaire de formule générale (FV) que l'on réduit en aminé primaire de formule générale (V) par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant protique tel que le méthanol, entre O0C et la température ambiante. On effectue ensuite un couplage amidique entre la diamine de formule générale (V) et un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (VI), dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'homme du métier, pour aboutir à l'amide de formule générale (I).
Les composés de formule générale (II) avec n=l et m=2 possèdent une stéréochimie relative cis et trans et ils conduisent respectivement aux composés de formule générale (I) de stéréochimie czs-érythro et trans-thréo.
Les composés de formule générale (II) avec n=2 et m=l ou n et m=2 possèdent une stéréochimie relative trans et ils conduisent aux composés de formule générale (I) de stéréochimie trara-érythro et trans-thréo. Enfin le composé de formule générale (II) avec n et m=l possède une stéréochimie relative trans et cis et il conduit aux composés de formule générale (I) sous la forme de mélange d'isomères séparables par chromatographie liquide.
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par cliromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par dédoublement de l'aminé racémique de formule générale (V) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide tartrique, l'acide camphorsulfonique, l'acide dibenzoyltartrique, la N-acétylleucine, par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique dans un solvant de type alcool, ou encore par synthèse énantiosélective en utilisant un nitrile chiral de formule générale (II). Les nitriles de formule générale (II) sont décrits dans Synlett, (1995), 519-522 lorsque n et m représentent 1 avec une stéréochimie cis et trans, dans J.O.C., 55, (1990),4688-4693 et J.O.C.,56, (1991),4868-48741orsquenreprésente2 etmreprésente 1 avec une stéréochimie trans, dans Org. Letters, 2, (2000), 2085-2088 lorsque n représente 1 et m représente 2 avec une stéréochimie trans et cis, et enfin ils peuvent être préparés selon des méthodes analogues à celles décrites précédemment lorsque n et m représentent 2 avec une stéréochimie trans en série racémique ou chirale. Les dérives lithiés de formule générale (ni) sont disponibles dans le commerce ou ils peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier et analogues à celles décrites dans J.O.C., 62, (1997), 5484- 5496 et Tetrahedron Letters, 35, (1994), 3673-3674.
Certains acides et chlorures d'acides de formule générale (VI) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus selon des méthodes analogues à celles décrites dans les brevets EP-0556672, US-3801636, et dans J Chem. Soc, (1927), 25, Chenu Pharm. Bull., (1992), 1789-1792, Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950 et J O. C, (1980), 527.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule générale (V) :
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dans laquelle m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphthyle-1, naphtyle-2, pyridin-
2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol- 2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (d-C^alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(CrC6)alkyloxy, (CrC6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio,
(C3-C7)cycloallcyl(CrC6)alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy.
Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Parmi les composés de formule générale (V) objet de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2, Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (Ci-COalkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyles, (Ci-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(CrC6)alkyloxy, (CrC6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (Cs-C^cycloalky^CrC^alkylthio, mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy.
Parmi les composés de formule générale (V) objet de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, m et n étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (V) objet de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
- Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes.
Parmi les composés de formule générale (V), on peut notamment citer les composés suivants : trans thréo/érythro l-(octahydroindolizin-5-yl)-l-phénylméthanamine ; trans-thréo l-(octahydroindolizin-3-yl)-l-phénylméthanamine ; czs-érythro l-(octahydroindolizin-3-yl)-l-phénylméthanamine ; trans-tbïéo/erythro 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)- 1 -phénylméthanamine ; trans thréo/érythro l-(octahydro-2H-qumolizin-4-yl)-l-(4-fluorophényl)niéthananime ; trans ϋxcéo l-(octahydro-2H-qumolizin-4~yl)-l- pyridin-3~ylméthanamme ; trans-thréo/cis-érythxo 1 -(octahydro-2i7-quinolizin-4-yl)- 1 -thién-3 -ylméthanamine.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, les spectres LR. et R.M.N. et la CLΗP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiométriques des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composés N0I et 2).
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-iV-[(octahydromdolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
1.1 trans thréo/érythro l-(octahvdroindolizin-5-ylVl- phénylméthanamine. Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,62 g (4 mmoles) de bromobenzène en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre puis on refroidit le milieu à -75 °C. On ajoute 1,6 ml (4 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans le tétrahydrofurane et on laisse sous agitation le mélange pendant 40 min. On ajoute à -750C, 0,3 g (2 mmoles) de trans octahydroindolizine-5- carbonitrile en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane et on laisse revenir à température ambiante pendant 3 h. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre l'imine sous pression réduite, on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 10 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -50C et on aj oute lentement 0,38 g ( 10 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit 1 ' agitation en laissant la température du mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,5 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
1.2. Chlorhydrate de trans thréo de 2-chloro-JV-r(Octahvdroindolizin-5-vDphénylméthyll- 3-trifluorométhyl benzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-iV-
["(Octahvdroindolizm-5-yDphénylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,5 g
(2,17 mmoles) de l-(octahydroindolizin-5-yl)-l-phénylméthanamine, 0,36 ml (2,6 mmoles) de triéthylamine, 0,63 g (2,6 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3- trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h.
On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane.
Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude
IN, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient sous forme d'huile incolore 0,06 g et 0,130 g de produits correspondant aux isomères trans thréo et trans érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates àpartir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On isole finalement 0,039 g correspondant à l'isomère trans thréo,
Point de fusion : 132-134°C.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 0.75-2.00(m, 12H) ; 2.6-2.9(m,2H) ; 5.00(d, IH) ; 7.1-
7.5(m,7H) ; 7.8 (t, 2H). et 0,017 g correspondant à l'isomère trans érythro, Point de fusion : 132-134°C.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 0.70-2.00(m, HH) ; 2.1-2.45 (m, 2H) ; 3.15-3.35(m,lH) ;
5.20(s, IH) ; 6.9 (s, IH) ; 7.1-7.4(m,6H) ; 7.6-7.75 (m, 2H).
Exemple 2 (Composé N°5).
Chlorhydrate de tnms-thréo 2-chloro-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1.1 2.1. trans-thréo l-(octahvdroindolizm-3-vP)-l-phényl méthanamine.
Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,61 g (4,12 mmoles) de trans octahydroindolizine-3-carbonitrile en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit le milieu à -75°C, on ajoute 6,22 ml (12,24 mmoles) d'une solution 2 M de phényllithium dans le dibutyléther et on laisse sous agitation revenir à température ambiante pendant 5 h. On ajoute 3 ml de méthanol puis on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre l'imine sous pression réduite, on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 25 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -5°C et on ajoute lentement 0,78 g (20,6 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,8 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
2.2. Chlorhydrate de tnms-thréo 2-chloro-N-[(Octahydro indolizJn-3-vDphénylméth.yl]-3- trifluorométhyl benzamide 1 :1
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 15 ml de dichlorométhane, 0,4 g (1,77 mmole) de trans-ϋxréo l-(octahydroindolizm-3-yl)-l-phénylméthanamine, 0,3 ml (2,1 mmoles) de triéthylamine, 0,57 g (2,35 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3- trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h. On le traite avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,35 g de produit correspondant à l'isomère trans- thréo. On le transforme en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On isole finalement 0,28 g sous forme de solide blanc. Point de fusion : 138-1390C.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 1.0-1.9(m, 10H) ; 2.9(t,lH) ; 3.05-3.25(m, 2H) ; 3.5-3.6(m, IH) ; 5.20(d, IH) ; 7.3-7.5(m,6H) ; 7.8(t, 2H). Exemple 3 (Composé N0Il).
Chlorhydrate de cw-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
3.1. c^-érythro 1 -(Octahvdroindolizin-3 -yD- 1 -phénylméthanamine.
Selon le protocole décrit à l'exemple 1.1, on obtient à partir de 0,61 g (4 mmoles) de cis octahydroindolizine-3-carbonitrile, 0,9 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 1.00-2.00(m, 12H) ; 2.35-2.50(m, IH) ; 3.00-3.15(m,lH) ; 4.15(d, IH); 7.1-7.4(m,5H).
3.2. Chlorhydrate de cis-érythxo 2-chloro-7V-[(octahvdroindolizin-3-yl)phénylméthyll-3- trifluorométhyl benzamide 1:1.
Selon le protocole décrit à l'exemple 2.2 , on obtient, à partir 0,47 g (2 mmoles) de cis- érythro l-(octahydroindolizin-3-yl)-l -phénylméthanamine et 0,58 g (2,4 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,44 g sous forme d'huile incolore correspondant à l'isomère czs-érythro. Ce produit est ensuite transformé en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,28 g sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 138-1390C.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 0.09-1.0(m, IH) ; l.l-1.35(m,5H) ; 1.4-1.55(m, 2H) ; 1.65- 1.9(m, 3H) ; 2.00-2.15(m, IH) ; 2.7 -2.80(m, IH) ; 3.20-3.30(m, IH) ; 5.25(t, IH) ; 7.3-
7.6(m,6H) ; 7.8-7.9(m, 2H).
Exemple 4 (Composés N°14 et 21).
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-7V-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-érγthxo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1. 4.1. tm?«-thréo/ervthro l-(octahvdro-2H-quinolizin-4-ylVl-phénylméthanamine. Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,29 g (1,77 mmole) de tram octahydroquinolizine-4-carbonitrile en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit le milieu à -75°C et on ajoute 2 ml (4 mmoles) d'une solution 2 M de phényllithium dans le cyclohexane/éther éthylique (70/30) et on laisse sous agitation revenir à -50°C pendant 3 h. On ajoute 1 ml de méthanol puis, à 25°C, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre, on concentre l'imine sous pression réduite et on la reprend dans un ballon de 50 ml avec 10 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -5°C et on ajoute lentement 0,33 g (8,85 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0, 18 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
4.2. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-iV-[(octahvdroquinolizin-4-yl>)phénylméthyll- 3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-JV- r(Octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1. Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,18 g (0,74 mmole) de traw-thréo/érythro l-(octahydro-2H-quinolizm-4-yl)-l- phénylméthanamine, 0,20 g (0,89 mmole) d'acide 2-chloro-3-triflurométhylbenzoïque, 0,17 g (0,9 mmole) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 0,045 g (0,37 mmole) de diméthylaminopyridine, et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h.
On le traite avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,13 g de composé correspondant à l'isomère trans-thréo et 0,024 g de composé correspondant à l'isomère trαm-érythro.
On les transforme en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,13 g sous forme de solide blanc d'isomère trans-thiéo : Point de fusion : 161-163°C.
RMN 1H (200MHz, C5D5N): 1.2-2.0(m, 10H) ; 2.15-2.35(m, 2H) ; 3.2(t,lH) ; 3.65-3.8(m,
IH) ; 3.85-4.0(m, 2H) ; 6.30(d, IH) ; 7.3-7.6(m,6H) ; 7.8(d, 2H). et 0,014 g sous forme de solide blanc d'isomère trans-érythro :
Point de fusion : 245-247°C. RMN 1H (200MHz, C5D5N): 1.0-2.1(m, 12H); 2.3-2.6(m,2H) ; 3.00(d, IH) ; 4.0(d, IH) ;
6.30(d, IH) ; 7.2-7.8(m,7H) ; 8.3(d, IH).
Exemple 5 (Composés N°26 et 27)
Chlorhydrate de tr<my-thréo 2-chloro-N-[(4-fluorophényl)-(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et Chlorhydrate de trans-éxyûxo 2-chloro-iV-[(4-fluorophényl)-(octahydroquinolizm-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1.
5.1. trans thréo/érythro 1 -(octahvdro-2H-quinolizin-4-yl)- 1 -(4- fluorophénvDméthanamine.
Dans un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique on introduit, sous atmosphère d'argon, 1,33 g (7,61 mmoles) de l-bromo-4-fluorobenzène en solution dans 10 mld'éther éthylique anhydre, puis on refroidit le milieu à -75°C. On ajoute ensuite, 3,35 ml (8,37 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans Phexane, et on laisse, sous agitation, le mélange revenir à -40°C pendant 90 min. On ajoute ensuite, à -750C, 0,5 g (3 mmoles) de trans octahydroquinolizine-4-carbonitrile en solution dans 10 ml d'éther éthylique et on maintient cette température pendant 90 min. On laisse revenir à 0°C et on ajoute 2 ml de méthanol puis, à 250C, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre l'imine sous pression réduite pour la reprendre dans un ballon de 50 ml avec 20 ml de méthanol. On refroidit le mélange à -5°C et on ajoute lentement 0,57 g (15,2 mmoles) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation en laissant le mélange revenir à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite et on le reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.
Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on obtient 0,97 g de produit sous forme d'huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
5.2. Chlorhydrate de trans-thxéo 2-chloro-iV-r('4-fluorophényl)('octahvdroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide 1:1 et chlorhydrate de /r<ms-érythro 2-chloro-iV-r(4- fluorophénviyoctahydroquinolizin-4-yl')méthyll-3-trifluorométhyl-benzamide 1:1.
Dans un ballon de 50 ml on introduit successivement dans 10 ml de dichlorométhane, 0,4 g (1,52 mmole) de tram thréo/érythro tram thréo/érythro 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)- l-(4-fluorophényl)méthanamine, 0,23 ml (1,8 mmoles) de triéthylamine, 0,4 g (1,67 mmole) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h.
On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l' eau puis avec une solution aqueuse de soude
1 N, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient, sous forme d'huile incolore, 0,11 g de composé correspondant à l'isomère trans-Ûvîéo et 0,15 g de composé correspondant à l'isomère trαra-érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,082 g d'isomère trans-thréo sous forme de solide blanc :
Point de fusion : 176-178°C. RMN 1H (200MHz, CDCl3): 1.3-2.3(m, 12H) ; 2.6-2.85(m, IH) ; 3.2(t,lH) ; 3.55-3.8(m,
2H) ; 5.65(t, IH) ; 7.15(t,2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.5 (t, IH) ; 7.8(d, IH) ; 8.05(d, IH) ; 8.75(d,
IH, NH). et 0,095 g d'isomère tram-érythro sous forme de solide blanc :
Point de fusion : 188-189°C. RMN 1R (200MHz, CDCl3): l.l-2.6(m, 12H) ; 2.7~3.2(m, 3H) ; 3.95(d, IH) ; 5.80(t, IH) ;
7.15(t,2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.5 (t, IH) ; 7.8(d, IH) ; 7.95(d, IH) ; 9.3(d, IH5 NH). Exemple 6 (Composé N°20).
Chlorhydrate de trans thiéo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)pyridin-3-ylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
6.1. trans thxéo l-(octahvdro-2/j-quinolizin-4-yl)-l- pyridin-3-ylméthanamine. Selon le protocole décrit à l'exemple 5.1 , on obtient, à partir de 0,8 g (5,32 mmoles) de 3- bromopyridine et de 0,35 g (2,13 mmoles) de trans octahydiOquinolizine-4-carbonitrile, 0,57 g de produit sous forme d'huile brune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
6.2. Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-iV-|Yoctahydro qumolizm-4-vP)pyridin-3- ylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1. Selon le protocole décrit à l'exemple 5.2, on obtient, à partir de 0,57 g (2,32 mmoles) de trans thréo l-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-l- pyridin-3-ylméthanamine et 0,62 g
(2,55 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3-trifluorométhylbenzoïque, 0,21 g de composé correspondant à l'isomère trans-thréo.
Ce produit est ensuite transformé en chlorhydrate à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
On isole finalement 0,042 g d'isomère trans-thréo sous forme de solide blanc :
Point de fusion : 236-238°C.
RMN 1H (200MHz, CDCl3): 1.3-2.4(m, 12H) ; 2.6-2.9 (m, IH) ; 3.2(t,lH) ; 3.65-3.90(m,
2H) ; 5.75(t, IH) ; 7.3-7.55(m,2H) ; 7.8(t, 2H) ; 8.05(d, IH) ; 8.65(d, IH) ; 8.8(s, IH) ; 9.1(d, IH5 NH).
Exemple 7 (Composés N°10 et 12).
Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-iV-[(octahydroindolizin-3-yl)thién-3-ylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1 et chlorhydrate de cw-érythro 2-chloro-iV-[(octahydromdolizin-3-yl)thién-3-ylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide 1:1.
Figure imgf000018_0001
Selon le protocole décrit à l'exemple 5.1 on obtient, à partir de 1,1 g (6,9 mmoles) de 3- bromothiophène et de 0,41 g (2,76 mmoles) d'un mélange chiral trans/cis d'octahydro- indolizine-5-carbonitrile, 0,51 g de produit sous forme d'huile brune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
7.2. Chlorhydrate de tram-thréo 2-cMoro-N-iïoctahydroindolizin-3-yl)thién-3- ylméthyl]-3-trifluorométhyl benzamide 1:1 et chlorhydrate de cis-érythro 2-chloro-N-
[(octahydroindolizin-B-vDthién-S-ylméthyli-S-trifluorométhyl benzamide 1:1.
Selon le protocole décrit à l'exemple 5.2 on obtient, à partir de 0,51 g (2,15 mmoles) de tr-ans-tbréo/cis-éτythïo trans-thréo/cis-éτythro 1 -(octahydro-2iï-quinolizin-4-yi)- 1 -thién-3 - ylméthanamine et 0,57 g ( 2,37 mmoles) de chlorure d'acide 2-chloro-3- trifluorométhylbenzoïque, 0,25 g de composé correspondant à l'isomère trara-thréo et
0,14 g de composé correspondant à l'isomère râ-érythro.
Ces produits sont ensuite transformés en chlorhydrates à partir d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On en isole finalement 0,22 g d'isomère trans-thxéo sous forme de solide blanc
(stéréochimie RSS) :
Point de fusion : 159-1610C.
[α]D= -55,2° (C = 1,01 , MeOH)
RMN 1H (200MHz, CDCl3): l.l-2.2(m, 10H) ; 2.85(t, IH) ; 3.0-3.2(m, 2H) ; 3.55-3.70(m, IH) ; 5.4(t, IH) ; 7.1(d,lH) ; 7.2-7.35(m, 2H) ; 7.5(t, IH) ; 7.8(t, 2H). et 0,16 g d'isomère czs-érythro sous forme de solide blanc (stéréochimie RRS) :
Point de fusion : 170-172°C.
[α]D= +46,8° (C = 1,02 ; MeOH)
RMN 1U (200MHz, CDCl3): l.l-1.9(m, 10H) ; 2.0-2.2(m, 2H) ; 2.75-2.9(m, IH) ; 3.25(d, IH) ; 5.4(t, IH) ; 7.1(d,lH) ; 7.2(s, IH) ; 7.35(d, IH) ; 7.5(t, IH) ; 7.8(t, 2H).
La page suivante illustre la stéréochimie des composés.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne "Ar", C6H5 désigne un groupe phényle, Z-X-C6H4 désigne un groupe phényle substitué par X en position z, C5H4N-3 désigne un groupe pyridin-3-yle, C4H3S-3 désigne un groupe thién-3-yle.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HCl" désigne un chlorhydrate.
Dans la colonne "F (°C)"5 (d) désigne une température de fusion avec décomposition. Dans la colonne "St.", t-t désigne une configuration trans-thréo, t-é désigne une configuration tra/w-érythro, et c-é désigne une configuration cw-érythro, rac. désigne un racémate. trans thréo cis érythro
trans thréo
trans érythro trans thréo
trans érythro
Figure imgf000020_0001
C6H4R C6H4R
Figure imgf000021_0001
(i:
Tableau
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glytl natif. La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro- épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glytl natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine- 1 -éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37°C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester a différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 μM de [14C] glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37°C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après aj out de 100 μl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-lux™. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à 0,20 μM.
Figure imgf000023_0001
Comme le montrent ces résultats, les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine glytl .
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs des transporteurs de la glycine glyti.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, pour le traitement de la migraine et pour le traitement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques, en complément d'un autre traitement antiépileptique ou en monothérapie. C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvant pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi- solides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.

Claims

Revendications
1. Composé, sous forme d'énantiomère pur ou de diastéréoisomère érythro ou thréo ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000027_0001
(D dans laquelle, m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphthyle-1 , naphtyle-2, pyridin- 2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, furan-2-yle, furan-3 yle, thién-2-yle, thién-3-yle, thiazol- 2-yle et oxazol-2-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (CrC6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3-C7)cycloalkyl(CrC6)alkyloxy, (CrC6)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio, (Cs-C^cycloalky^CrC^alkylthio, mono- ou polyfluoro(CrC6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy,
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou polyfluoro(Ci-C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, (CrC^alkyles linéaires, (C3-C7)alkyles ramifiés ou cycliques, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)alkyle (CrC6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy,
(CrC^cycloalky^CrC^alkyloxy, (CrC6)alkylthio, cyano, amino, phényle, acétyle, benzoyle, (C1-C6)alkylsulfonyle, carboxy, (CrC^alcoxycarbonyleetpentafluorosulfanyle ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-2-yle, pyridin-3-yle, pyridin-4-yle, thién-2-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (d-C6)alkyles, (C3-C7)cycloalkyles, (C3-C7)cycloalkyl(Ci-C6)àlkyles, (CrC6)alcoxy, (C3-C7)cycloalkyloxy,
(C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyloxy, (Ci-Q)alkylthio, (C3-C7)cycloalkylthio,
(CrC^cycloalky^CrC^alkylthio, mono- ou PoIyQuOrO(C1 -C6)alkyle et mono- ou polyfluoro(C1-C6)alkyloxy, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que :
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes mono- ou
Figure imgf000028_0001
linéaires et pentafluorosulfanyle, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : - m et n représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre le nombre 1 ou 2,
- Ar représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, pyridin-3-yle, thién-3-yle, ce groupe Ar pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes,
- R représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi le chlore et les groupes méthyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et pentafluorosulfanyle, à l'état de base, de sel d'addition à un acide et/ou de solvat ou d'hydrate.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
Chlorhydrate de trans thréo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans érythro 2-chloro-iV-[(octahydroindolizm-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans thréo 2,6-dichloro-N-[(octahydroindolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de trans érythro 2,6-dichloro-iV-[(octahydromdolizin-5-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-ûaéo 2-chloro-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thxéo 2-méthyl-N-[(octahydroindolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de cis-érythro 2-méthyl-iV-[(octahydromdolizin-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-
3 -trifluorométhylbenzamide.
CMorhydratede2-cmoro-N-[(S)-(3S,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thiophen-3-yl)méthyl]- • 3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de cis-éryûtro 2-chloro-iV-[(octahydroindolizm-3-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-iV-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(thioρhen-3- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(S)-(3R,8aR)-(octahydroindolizin-3-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-
3 -trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de trans-thréo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de trans-érythïo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizm-4-yl)phénylméthyl]-5- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2,6-dichloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de trans-érythro 256-dichloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phényhnéthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de tra/w-érythro 2-méthyl-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2,6-dichloro-N-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)(pyridin-3-yl)méthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de trans-thïéo 2-chloro-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-5- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de tram-thréo 2-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-érythro 2-chloro-iV-[(octahydroquinolizin-4-yl)(thiophen-3- yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2-chloro-3-méthyl-N-[(octahydroquinolizin-4- yl)phénylméthyl]benzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2-chloro-iV-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl]-3-trifluorométhylbenzamide. Chlorhydrate de tr-ans-érythxo 2-chloro-iV-[(4-fluorophenyl)(octahydroquinolizin-4- yl)méthyl] -3 -trifluorométhylbenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo 2-chloro-3-méthoxy-iV-[(octahydroquinolizin-4- yl)phénylméthyl]benzamide. Chlorhydrate de trans-thïéo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- trifluoromethoxybenzamide.
Chlorhydrate de trans-thïéo N-[(octahydroquinolizin-4-yl)phénylméthyl]-3- (pentafluorosulfanyl)benzamide. CMorhydrate de 2-cMoro-N-[(hexahydropyrrolizin-3-yl)phénylméthyl]benzamide.
7. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'on fait réagir un nitrile de formule générale (II)
Figure imgf000031_0001
dans laquelle m et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un dérivé lithié de formule générale Ar-Li, dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré, entre -90°C et ~30°C , pour obtenir une imine intermédiaire de formule générale (IV)
Figure imgf000031_0002
que l'on réduit en aminé primaire de formule générale (V)
Figure imgf000031_0003
par un agent réducteur, dans un solvant protique, entre 0°C et la température ambiante, puis on effectue un couplage amidique entre la diamine de formule générale (V) et un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (VI)
Figure imgf000031_0004
dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R est tel que défini dans la revendication 1.
8. Composé de formule générale (V)
Figure imgf000032_0001
caractérisé en ce que m, n et Ar sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : trans thréo/érythro l-(octahydroindolizin-5-yl)-l-phénylméthanamine ; trans-thréo l-(octahydroindolizin-3-yl)-l-phénylméthanamine ; cw-érythro l-(octahydroindolizin-3-yl)-l-phénylméthanamine ; trans-thiéo/erythxo 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-l -phénylméthanamine ; trans thréo/érythro l-(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)-l-(4-fluorophényl)méthanamine ; trans thréo l~(octahydro-2i/-quinolizin-4-yl)-l- pyridin-3-ylméthanamine ; trans-ûxéol cis-éxyïhxo 1 -(octahydro-2H-quinolizin-4-yl)- 1 -thién-3 -ylméthanamine.
10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.
11. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 , pour la préparation d'un médicament inhibiteur des transporteurs de la glycine glytl .
12. Utilisation d'un composé selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, pour le traitement de la migraine et pour le traitement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques, en complément d'un autre traitement antiépileptique ou en monothérapie.
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