WO2008035998A1 - Formulation médicinale destinée à inhiber la propagation du virus de l'immunodéficience humaine - Google Patents
Formulation médicinale destinée à inhiber la propagation du virus de l'immunodéficience humaine Download PDFInfo
- Publication number
- WO2008035998A1 WO2008035998A1 PCT/RU2006/000573 RU2006000573W WO2008035998A1 WO 2008035998 A1 WO2008035998 A1 WO 2008035998A1 RU 2006000573 W RU2006000573 W RU 2006000573W WO 2008035998 A1 WO2008035998 A1 WO 2008035998A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- glycyrrhizic acid
- human immunodeficiency
- immunodeficiency virus
- sodium carbonate
- trinicotinates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Definitions
- the invention relates to pharmaceutical compositions based on derivatives of glycyrrhizic acid, which can significantly increase the bioavailability of the compounds and can be used in medicine, virology, pharmacology, for example, as an inhibitor of the reproduction of the human immunodeficiency virus.
- glycyrrhizic acid is the main ingredient in the extract of the roots of licorice (Glusurrhiza glabra) and Ural licorice (Gl. Uralepsis), has high biological activity and is a highly effective tool in the treatment of various diseases. So, it is used in the treatment of viral hepatitis, is included in the list of drugs 15 (which has about 50 items) that suppress the reproduction of human immunodeficiency virus in vitro.
- the named acid has an antiviral, anti-inflammatory, antipruritic and immunomodulatory effect, acts on different types of DNA and RNA viruses of the vitro and ip vivos (Varicella zoster; Nepres simrlex 1 and 2 types;
- various types of human papillomavirus interrupts the replication of viruses in the early stages, causes the virion to exit the capsid, thereby preventing its penetration into the cells, which is associated with selective dose-dependent inhibition of phosphorylating kinase P.
- ⁇ r Glycyrrhizic acid interacts with the structures of the virus (possibly with proteins), changing various phases of the virus cycle, which is accompanied by irreversible inactivation of viral particles that are in a free state outside the cells, blocks the introduction of active viral particles into the cell, and violates the ability of the virus to induce synthesis
- glycyrrhizic acid as well as the acid itself, have high biological activity.
- glycyrrhizic acid derivatives are known that exhibit properties useful for the treatment of various diseases, which indicates the high potential of these substances for use in medicine, pharmacology, and biology.
- the closest technical solution is a derivative of glycyrrhizic acid - a glycopeptide of glycyrrhizic acid with anti-AIDS activity (RU, 2024546, publ.
- One of the most important characteristics for candidates for antiviral drugs is not only the antiviral activity of the compound, but its bioavailability, i.e. the ability to be absorbed by the body. Many derivatives of glycyrrhizic acid, including the prototype compound, have poor solubility in water, and hence insufficient bioavailability when introduced into the body.
- the technical result of the invention is the development of such a medicinal composition that provides increased bioavailability of a biologically active component - a derivative of glycyrrhizic acid, for example, glycirrhizic acid di- and trinicotinates.
- the specified technical result is achieved by the fact that in the medicinal composition for inhibiting the reproduction of the human immunodeficiency virus, including derivatives of glycyrrhizic acid, according to the invention, it additionally contains sodium carbonate, and as derivatives of glycyrrhizic acid it contains di - and / or three glycyrrhizic acid nicotinates having general formula:
- R - e either H, and two and / or three of these R are
- the mass ratio of di - and / or three nicotinates of glycyrrhizic acid and sodium carbonate is in the range from 3: 1 to 1: 3.
- the solubility of the di - and / or three nicotinates of glycyrrhizic acid is significantly reduced, and with a decrease in the ratio of the components less than 1: 3, the stability and biological activity of the drug composition decreases.
- the compounds of di - and / or trinicotinates of glycyrrhizic acid are an inhibitor of the reproduction of the human immunodeficiency virus, for which the application is filed (RU, 2006108329/04, filing date 03/17/2006).
- nicotinic acid is dissolved in an organic aprotic solvent by heating the reaction mixture to form a suspension, to which phosphorus pentachloride is also added while heating, then the suspension is cooled.
- Glycyrrhizic acid is added to the cooled suspension and then heated again.
- ice and concentrated hydrochloric acid are added to it until a slightly acidic reaction.
- Glycyrrhizic acid di- and trinicotinates precipitate as a mixture of them. If necessary, dinicotinates can be separated from trinicotinates and are thus isolated separately.
- Studies of the toxicity of glycyrrhizic acid di- and trinicotinates showed that they are non-toxic and can be used in medicine, pharmacology and biology
- glycyrrhizic acid di- and tri-nicotinates are water-insoluble and, as a result, their bioavailability is low when Heros is administered.
- mice received a drug substance at a dose of 7.8 mg / kg once intragastrically or intravenously. Whole blood was used as biological material to evaluate pharmacokinetic parameters.
- Example 1 The study of the stability of di- and trinicotinato glycyrrhizic acid with the addition of various amounts of sodium carbonate.
- Example 2 A study of the bioavailability of various ratios of sodium carbonate and di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid.
- the claimed optimal pharmaceutical composition provides a more than 6-fold increase in the bioavailability of the compound.
- this composition does not worsen the anti-HIV activity of di - and trinicotinates of glycyrrhizic acid.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ СОСТАВ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА
Изобретение относится к лекарственным составам на основе производных глицирризиновой кислоты, позволяющего значительно увеличить биодоступость соединений и может использоваться в медицине, вирусологии, фармакологии, например в качестве ингибитора репродукции вируса иммунодефицита человека.
Известно, что глицирризиновая кислота - основной ингредиент экстракта корней солодки голой (Glусуrrhizа glаbrа) и солодки уральской (Gl. Urаlепsis), обладает высокой биологической активностью и является высокоэффективным средством в лечении различных заболеваний. Так, она применяется при лечении вирусных гепатитов, входит в перечень препаратов 15 (который насчитывает около 50 наименований), подавляющих репродукцию вируса иммунодефицита человека iп vitrо. Названная кислота оказывает противовирусное, противовоспалительное, противозудное и иммуномодулирующее действие, действует на разные типы ДНК и РНК вирусов iп vitrо и iп vivо (Vаriсеllа zоstеr; Неrреs simрlех 1 и 2 типа;
20 . различные типы вируса папилломы человека, в т.ч. онкогенные), прерывает репликацию вирусов на ранних стадиях, вызывает выход вириона из капсида, тем самым не допуская его проникновение в клетки, что связано с селективным дозозависимым ингибированием фосфорилирующей киназы P.
~r Глицирризиновая кислота взаимодействует со структурами вируса (возможно, с белками), изменяя различные фазы вирусного цикла, что сопровождается необратимой инактивацией вирусных частиц, находящихся в свободном состоянии вне клеток, блокирует внедрение активных вирусных частиц внутрь клетки, нарушает способность вируса к индукции синтеза
30 новых вирусных частиц, индуцирует образование интерферона, что является одним из компонентов противовирусного действия, инактивирует указанные вирусы в нетоксичных для нормально функционирующих клеток
концентрациях. Мутантные штаммы вирусов, резистентные к ацикловиру и йодоуридину, также высокочувствительны к глицирризиновой кислоте, как и немутантные штаммы. Противовоспалительная активность глицирризиновой кислоты сочетается со стимулирующим влиянием на гуморальные и клеточные факторы иммунитета.
Производные глицирризиновой кислоты также как и сама кислота, обладают высокой биологической активностью. В частности, моноаммониевая соль -глицирризиновой кислоты (глицирам, Г) или пента-О-никотинат глицирризиновой кислоты, 3-(Ъ-D-2,354-тpи-o-икoтинилглюкypoнпиpaнoзил)l 2( а -D- 3,4-ди-O-никoтинилглюкypoнпиpaнoзил глицирретовой кислоты (ниглизин, НГ) используются для ингибирования репродукции вируса Марбург (RU, 2088232, опубл. 27.08.1997).
Известны и другие производные глицирризиновой кислоты, проявляющие полезные для лечения различных заболеваний свойства, что указывает на высокую перспективность этих веществ для использования в медицине, фармакологии и биологии.
Наиболее близким техническим решением (прототипом) является производное глицирризиновой кислоты - гликопептид глицирризиновой кислоты, обладающий анти-СПИД-активностью (RU, 2024546, опубл.
15.12.1994).
Одним из важнейших характеристик для кандидатов в лекарственные противовирусные препараты является не только противовирусная активность соединения, но его биодоступность, т.е. способность усваиваться организмом. Многие производные глицирризиновой кислоты, в том числе и соединение- прототип обладает слабой растворимостью в воде, а значит и недостаточной биодоступностью при введении в организм.
По этой причине подбор дополнительных компонентов • для улучшения биодоступности производных глицирризиновой кислоты при пероральном применении является актуальной задачей.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка такого лекарственного состава, который обеспечивает повышение биодоступности биологически активного компонента - производного глицирризиновой кислоты, например, ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты.
Указанный технический результат достигается тем, что в лекарственном составе для ингибирования репродукции вируса иммунодефицита человека, включающем производные глицирризиновой кислоты, согласно изобретения, он дополнительно содержит карбонат натрия, а в качестве производных глицирризиновой кислоты он содержит ди - и/или три никотинаты глицирризиновой кислоты, имеющие общую формулу:
R
где R - э
то или H, причем два и / или три из названных R - это
При увеличении указанного соотношения компонентов более 3: 1 значительно уменьшается растворимость ди - и/или три никотинатов глицирризиновой кислоты, а при уменьшении соотношения компонентов менее 1 :3 снижается стабильность и биологическая активность лекарственного состава.
Соединения ди - и /или триникотинаты глицирризиновой кислоты, являются ингибитором репродукции вируса иммунодефицита человека, на которые подана заявка на изобретение (RU, 2006108329/04, дата подачи 17.03.2006).
Синтез ди - и триникатинатов глицирризиновой кислоты осуществляют в соответствии со следующий схемой:
Для реализации этой схемы никотиновую кислоту растворяют в органическом апротонном растворителе при нагревании реакционной смеси с образованием суспензии, в которую добавляют также при нагревании пятихлористый фосфор, затем суспензию охлаждают. В охлажденную суспензию добавляют глицирризиновую кислоту и затем ее снова нагревают. После окончания протекания реакции и охлаждения полученной реакционной смеси в нее добавляют лед и концентрированную соляную кислоту до слабокислой реакции. Ди- и триникотинаты глицирризиновой кислоты выпадают в виде осадка, представляющего собой их смесь. При необходимости диникотинаты могут быть отделены от триникотинатов и таким образом выделены раздельно.
Исследования токсичности ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты показали, что они не токсичны и могут применяться в медицине, фармакологии и биологии
Однако ди- и три-никотинаты глицирризиновой кислоты относятся к водонерастворимым и вследствие этого их биодоступность при введении hеr оs невелика.
Как указывалось выше, для повышения биодоступности ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты был разработан оптимальный лекарственный состав, обеспечивающий повышение биодоступности соединения более чем в 6 раз, который не ухудшает анти-ВИЧ активности ди
- и триникотинатов глицирризиновой кислоты.
В результате исследований выявлено, что при использовании состава, содержащего смесь ди - и триникотинаты глицирризиновой кислоты с карбонатом натрия биодоступность целевого препарата - ди - и триникотинаты глицирризиновой кислоты существенно увеличивается по сравнению с исходным препаратом без добавок соли (таблица 1).
Добавление карбоната натрия в указанных соотношениях не влияет на стабильность препарата и его биологическую активность. Исследование биодоступности заявляемого лекарственного состава представлено двумя лекарственными формами, одна из которых в виде суспензии для введения реr оs, другая - водорастворимая для внутривенного введения.
В исследовании использованы белые крысы-самцы Вистар. Пробы крови у крыс отбирали из хвостовой вены через 0, 1, 3, 5, 10 и 24, 48 и 72 часа после однократного введения препарата
Для оценок фармакокинетических показателей опытные животные получали лекарственное вещество в дозе 7,8 мг/кг однократно внутрижелудочно или внутривенно. В качестве биологического материала для оценки фармакокинетических параметров использовали цельную кровь.
Пробы до проведения количественного определения хранили при -200C.
В работе использованы хлороформ, метанол, гексан и LiClO квалификации ХЧ и ацетонитрил квалификации «для высокоэффективно] жидкостной хроматографию), сорбент Nuсlеоsil 100-5-C18 5мкы производимый фирмой МАСНЕRЕY-NАGЕL (Германия), хроматограс «Mилиxpoм A-02» (ЗАО «Экoнoвa», Новосибирск), , бета-счетчик 121 Rасkbеtа (LKB).
Пример 1. Исследование стабильности ди- и триникотинато глицирризиновой кислоты при добавлении различных количеств карбонат натрия.
В стеклянной колбе в 10 мл воды растворяют необходимое количеств" Na2CO3, после чего добавляют 1 мг (7x10~7 моль) ди- и триникотинато глицирризиновой кислоты, смесь тщательно перемешивалась до растворения Увеличение содержания Na2CO3 выше чем массовое соотношение 1:'. приводит к деградации препарата. Уменьшение содержания Na2CO3 приводи' к увеличению времени растворения (таблица 1).
Контроль стабильности продукта осуществлялся методом ВЭЖХ: фаз, LiСhrоsрhеr 100-5-RP-18; подвижная фаза - 0.1% трифторуксусная кислота i ацетонитриле
Пример 2. Исследование биодоступности различных соотношениi карбонат натрия и ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты.
При внутрижелудочном введении крысам дозы 7,8 мг/к (соответствующей предполагаемой для клинических испытаний дозе 100 мг максимальная концентрация в крови крыс достигается через 8,9 час пocл< однократного введения реr оs, период полувсасывания составляет 5,3 часа Фракция биодоступной дозы варьирует в зависимости от соотношении карбоната натрия и ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты i составляет от 12% (в отсутствии карбоната натрия) до 68% (при массовой соотношении 1 :3) (таблица 2). Определение биодоступности проводили < использованием программы ASKID, двукамерная модель.
Таблица 1. Влияние соотношения ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрия на стабильность соединения.
Таблица 2. Влияние соотношения ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрия на биодоступность при внутрижелуд очном введении крысам..
Таблица 3. Влияние карбоната натрия на анти-ВИЧ активность ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты на культуре клеток MT-4.
Claims
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Лекарственный состав для ингибирования репродукции вируса иммунодефицита человека, включающий производные глицирризиновой кислоты, отличающийся тем, что он дополнительно содержит карбонат натрия, а в качестве производных глицирризиновой кислоты он содержит ди - и/или три никотинаты глицирризиновой кислоты, имеющие общую формулу:
где R - э
то или H, причем два и / или три из названных R - это
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006133168/15A RU2365374C2 (ru) | 2006-09-18 | 2006-09-18 | Лекарственный состав для ингибирования репродукции вируса иммунодефицита человека |
| RU2006133168 | 2006-09-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2008035998A1 true WO2008035998A1 (fr) | 2008-03-27 |
Family
ID=39200740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2006/000573 Ceased WO2008035998A1 (fr) | 2006-09-18 | 2006-11-02 | Formulation médicinale destinée à inhiber la propagation du virus de l'immunodéficience humaine |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2365374C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008035998A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1625882A1 (ru) * | 1988-10-04 | 1991-02-07 | Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР | Способ получени гликопептидов глицирризиновой кислоты |
| RU2024546C1 (ru) * | 1991-03-04 | 1994-12-15 | Институт органической химии УНЦ РАН | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ |
| RU2004111994A (ru) * | 2004-04-20 | 2005-10-10 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ГНЦ ВБ "Вектор") (RU) | Синергическая композиция для ингибирования вич |
-
2006
- 2006-09-18 RU RU2006133168/15A patent/RU2365374C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-11-02 WO PCT/RU2006/000573 patent/WO2008035998A1/ru not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1625882A1 (ru) * | 1988-10-04 | 1991-02-07 | Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР | Способ получени гликопептидов глицирризиновой кислоты |
| RU2024546C1 (ru) * | 1991-03-04 | 1994-12-15 | Институт органической химии УНЦ РАН | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ |
| RU2004111994A (ru) * | 2004-04-20 | 2005-10-10 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ГНЦ ВБ "Вектор") (RU) | Синергическая композиция для ингибирования вич |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BIOORG. KHIM., vol. 15, no. 3, 1989, pages 392 - 398 * |
| DATABASE MEDLINE [online] HOEVER G. ET AL.: "Antiviral activity of glycyrrhizic acid derivatives against SARS-coronavirus", Database accession no. (15715493) * |
| DATABASE MEDLINE [online] TOLSTIKOV G.A. ET AL.: "Transformation of glycyrrhizic acid. Synthesis of glycopeptides of glycycyrrhizic acid monomethyl ether, having anti-inflammatory and immunostimulating action", Database accession no. (2742620) * |
| J. MED. CHEM., vol. 48, no. 4, 2005, pages 1256 - 1259 * |
| PROKROVSKY A.G. ET AL.: "Sintep proizvodnykh triterpenov i issledovanie ikh protivovirusnoi i immunostimulirujuschei aktivnosti", KHIMIYA V INTERESAKH USTOICHIVOGO RAZVTIYA, vol. 9, 2001, pages 485 - 491 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006133168A (ru) | 2008-03-27 |
| RU2365374C2 (ru) | 2009-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013307899B2 (en) | Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof | |
| DE69412251T2 (de) | Aromatische nitro verbindungen und deren metabolite verwendbar als anti-virus-und anti-tumormittel | |
| US6815542B2 (en) | Nucleoside compounds and uses thereof | |
| CA2913194C (en) | Bisulfate of janus kinase (jak) inhibitor and preparation method therefor | |
| JP5372751B2 (ja) | Ａｚａ−ペプチドプロテアーゼ阻害剤 | |
| CA2692460A1 (en) | Hiv reverse transcriptase inhibitors | |
| CN102286047A (zh) | 2’-脱氧-2’-氟-4’-三氮唑取代-β-D胞苷类似物、其制备方法及其应用 | |
| EP3383407A1 (en) | Cytarabine conjugates for cancer therapy | |
| JP2007535525A (ja) | β−カルボリン誘導体を含有する医薬組成物および癌を処置するためのそれらの使用 | |
| KR102502749B1 (ko) | 간 전달 엔테카비어 프로드러그 뉴클레오티드 시클로 포스페이트 화합물 및 응용 | |
| CN108350008B (zh) | 一种新型的无环核苷类似物及其药物组合物 | |
| US8349811B2 (en) | Stable 6-methoxy-2′,3′-dideoxyguanosine, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH08503699A (ja) | 全身性炎症と炎症性肝炎の治療のためのピリミジンヌクレオチド前駆体 | |
| CN110101866A (zh) | 一种具有肿瘤靶向性的前体药物及其制备方法和用途 | |
| JP2688057B2 (ja) | 抗腺がん剤 | |
| CN101367799A (zh) | 苦参碱丹参酚酸b复盐和苦参素丹参酚酸b复盐及其制备方法和用途 | |
| RU2365374C2 (ru) | Лекарственный состав для ингибирования репродукции вируса иммунодефицита человека | |
| KR970008107B1 (ko) | 항간질환성 조성물 | |
| EP0290817B1 (en) | A use of oxetanocin for inhibiting hiv | |
| CN100497279C (zh) | 一类对映桉烷醇类倍半萜抑制乙肝病毒的医药用途 | |
| CN103739597B (zh) | 14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物及其药物组合物和用途 | |
| JPH064563B2 (ja) | トリテルペン化合物及び制癌剤 | |
| RU2418795C2 (ru) | Производные диоксолана для лечения рака | |
| CN116003469B (zh) | 嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法 | |
| CN103739575A (zh) | 14-脱氧-11,12-二脱氢穿心莲内酯衍生物及其药物组合物和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 06849615 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 32PN | Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established |
Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC DATED 23.06.2009 |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 06849615 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |