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WO2008009209A1 - Dihydropyrimidine compounds and their uses in preparation of medicaments for treating and preventing antiviral diseases - Google Patents

Dihydropyrimidine compounds and their uses in preparation of medicaments for treating and preventing antiviral diseases Download PDF

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Publication number
WO2008009209A1
WO2008009209A1 PCT/CN2007/002098 CN2007002098W WO2008009209A1 WO 2008009209 A1 WO2008009209 A1 WO 2008009209A1 CN 2007002098 W CN2007002098 W CN 2007002098W WO 2008009209 A1 WO2008009209 A1 WO 2008009209A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
dihydropyrimidine
group
fluorophenyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2007/002098
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Song Li
Guoming Zhao
Guangqiang Xia
Lili Wang
Zhibing Zheng
Yunde Xie
Wu Zhong
Junhai Xiao
Xingzhou Li
Hao Cui
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Molecule Science and Technology Co Ltd
Original Assignee
Beijing Molecule Science and Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US12/373,183 priority Critical patent/US8168642B2/en
Priority to EP07764006A priority patent/EP2039686B1/en
Priority to JP2009518702A priority patent/JP2009542729A/ja
Priority to AT07764006T priority patent/ATE547417T1/de
Publication of WO2008009209A1 publication Critical patent/WO2008009209A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a dihydropyrimidine compound of the formula (I), a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition comprising the above compound, and the use of such a compound or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof as a medicament, in particular as a Use of drugs to treat and prevent hepatitis B.
  • Chronic hepatitis B is a serious infectious disease caused by hepatitis B virus (HBV), which is widely prevalent throughout the world and is closely related to the occurrence of liver cirrhosis and liver cancer. China is a high-risk area for hepatitis B.
  • HBV hepatitis B virus
  • the results of the sero-epidemiological investigation of viral hepatitis in 1992-1995 showed that the hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) carrying rate in China was 9.7%, and an estimated 130 million people were HBV carriers.
  • the former include: interferon-a 2b (IFN-2b, Intron A®) and peginterferon-o 2a (peg-IFN-2a, Pegasys®); the latter include: Lamivudine, Epivir - HBV®), Adefovir Dipivoxil (Hepsera®) and Entecavir (Baraclude®). Used in comparison for clinical applications There are still very few types and quantities of drugs for treating hepatitis B. Therefore, it is of great significance to continuously research and develop new safe and effective antiviral drugs, especially drugs with a new mechanism of action.
  • HAP heteroaryl ring-substituted dihydropyrimidine
  • HAP alters the angle between the dimers forming the nucleocapsid by acting on the 113-143 amino acid residues of the core protein, resulting in the formation of an unstable expanded nucleocapsid, accelerating the core.
  • Protein degradation Hacker ⁇ L, Deres K., Mi ldenberger ⁇ ., et al., Biochem. Pharmacol. 2003, 66 (12): 2273-2279.
  • 2-pyridyl and 2-thiazolyl substituted dihydropyrimidines are disclosed in 9/54326 and W099/54329, respectively.
  • the present invention relates to a novel dihydropyrimidine compound of the general formula (I)
  • R 1 represents hydrogen, (dC 4 ) -alkyl, (C)-alkenyl, (C 2 -C 6 ) -acyl or benzoyl
  • R 2 represents a mono- or poly-substituted substituent which may be the same or different selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, benzyl, (d-CJ-alkyl) , (d-) - alkoxy, (C "C 6) - alkylthio, (C” C 6) - alkoxycarbonyl, (dC 6) - acyloxy, amino, (dC 6) - Alkylamino or (dC 6 ) -dialkylamino, (C-C 6 ) -acylamino,
  • R 3 represents a mono- or poly-substituted substituent which may be the same or different selected from the group consisting of hydrogen, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethanesulfonyl, nitro, cyano, a carboxyl group, a hydroxyl group, (C "C 6 ) - alkoxy group, (( ⁇ ( ⁇ -alkoxyindolyl))), wherein the alkyl group may be an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a group substituted with 13 ⁇ 4, or -S-R 6 , NR 7 R 8 , CO- and -A-CHHl 11 ,
  • R 6 represents a phenyl group which may be optionally substituted by halogen
  • R 7 , R s , R 9 and R 1Q are the same or different and each represent hydrogen, phenyl, hydroxy substituted phenyl, hydroxy, (dC 6 ) -acyl or (d-C 6 ) -alkyl, wherein An alkyl group may be substituted by a hydroxy group, a halogen, a (d-CJ-alkoxycarbonyl group, a phenyl group or a hydroxy group substituted by a phenyl group,
  • A represents 0, S, SO or S0 2 ,
  • R 11 represents a phenyl group which may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different substituents selected from the group consisting of halogen, nitro, trifluoromethyl, (dC 6 ) -alkyl and (dC 6 )
  • R 4 represents a group of the formula - XR 12 or -NR 13 R",
  • X represents oxygen or a bond
  • R 12 represents hydrogen, a linear or branched (dC 6 ) -alkoxycarbonyl group, or a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated (d-C 8 )-hydrocarbyl group, wherein the hydrocarbyl group is optional Containing 1 or 2 identical or different heteroatoms selected from 0, C0, NH, -NH (C-C 4 )-alkyl, -N ((C-C, )-alkyl) 2, S and S0 2 Chain unit, and optionally halogen, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, an arylsulfonyl group, a heteroaryl group or a group represented by the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R" are the same or different and each represent hydrogen, benzyl or (dC 6 ) -alkyl,
  • R 13 and R 14 are the same or different and each represent hydrogen, benzyl, (d-Cj-alkyl, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms).
  • R 5 represents hydrogen, benzyl, (d-C 6 ) -alkyl, wherein the alkyl group may be substituted by a hydroxy group, a halogen, a (dC 6 ) -alkoxycarbonyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group.
  • (C 2 -C 6 )-alkenyl means a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms. These include, but are not limited to, vinyl, propenyl, n-pentenyl, n-hexenyl.
  • the (C 2 -C 6 ) -acyl group means a linear or branched acyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched acyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • an aryl group generally refers to a 5-14 membered substituted or unsubstituted aromatic ring system, or may contain a fused, heterocyclic or tricyclic aromatic ring system including, but not limited to, phenyl and Naphthyl.
  • (d-CJ-alkyl means a straight or branched group having 1 to 6 carbon atoms, including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl groups.
  • (-C 6 )-alkoxy refers to a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. , including but not limited to methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • (C- C6 )-alkylthio refers to a straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms. base.
  • (C- C6 )-alkoxycarbonyl means a straight-chain or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched alkane having 1 to 4 carbon atoms.
  • Oxycarbonyl including but not limited to methoxycarbonyl, ethoxylated, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • the compounds of the invention include Formula I and its isomers la and mixtures thereof. If R is hydrogen, the isomers I and la are present as tautomers:
  • the compounds of the present invention may exist in stereoisomeric forms which are enantiomeric or diastereomeric in relationship between the stereoisomeric forms.
  • the invention relates to these enantiomers or diastereomers and mixtures thereof.
  • the racemate can be resolved into a single component of the stereoisomer by known methods.
  • the compounds of the invention may also be in the form of a salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorous acid, hydrobromic acid, and nitric acid, and various organic acids such as maleic acid, fumaric acid, a salt of malic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, palmitic acid or the like.
  • the pharmaceutically acceptable salts thereof also include, but are not limited to, metal salts such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts of the compounds of the invention, or with ammonia or organic amines such as ethylamine, diethylamine, triethylamine, An ammonium salt of diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine, or 2-phenylethylamine.
  • Some of the compounds in the present invention may be crystallized or recrystallized with water or various organic solvents, in which case various solvates may be formed.
  • the present invention includes those stoichiometric solvates, including hydrates, also included in a low pressure sublimation drying process. A compound containing variable water formed at the time of preparation.
  • R 1 represents hydrogen, methyl, benzoyl or acetyl
  • R 2 represents a mono- or poly-substituted substituent which may be the same or different selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, benzyl, (dC 4 ) -alkyl, (dC 4 ) -alkoxy , amino, (CC, )-acylamino,
  • R 3 represents a mono- or poly-substituted substituent which may be the same or different selected from the group consisting of hydrogen, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethanesulfonyl, nitro, cyano, Carboxyl, hydroxy, methoxycarbonyl and the formula -CONHCH 2 C (CH 3 ) 3 , -CONH(CH 2 ) 2 0H, -C0NHCH 2 C 6 H 5 , -CONHC 6 H 5 , -OCH 2 C 6 H 5 Or - S-pC, a group represented by C 6 H 4 ,
  • R 4 represents a group of the formula -XR 12 or -NR 13 R",
  • X represents oxygen or a bond
  • R 12 represents hydrogen, (d-CJ-alkenyl, (dC 4 ) -alkoxycarbonyl or (CrC 4 ) -alkyl, wherein the group may be optionally pyridinyl, cyano, phenoxy Substituted by a hydroxyl group, a trifluoroethyl group, a benzyl group or a group represented by the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 are the same or different and each represent hydrogen, benzyl or (dC 4 )-alkyl, and R 13 and R 14 are the same or different and represent hydrogen, benzyl, (d-C 4 )-alkane, respectively.
  • Base or cyclopropyl
  • R 5 represents hydrogen, benzyl, (C "C 6 ) -alkyl, wherein the alkyl group may be substituted by hydroxy, chloro, fluoro, (d-Cj-alkoxycarbonyl, phenyl or substituted phenyl.
  • R 1 represents hydrogen, methyl, benzoyl or acetyl
  • R 2 represents a mono- or poly-substituted substituent which may be the same or different selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, benzyl, (dC 3 ) -alkyl, (d- c 3 ) -alkane Oxyl, amino, (dC 3 ) -acylamino,
  • R 3 represents a mono- or poly-substituted substituent which may be the same or different selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethanesulfonate Acyl, nitro, cyano, carboxy, methoxycarbonyl and formula -CONHCH 2 C (CH 3 ) 3, -CONH (CH 2 ) muscle - C0NHCH 2 C 6 H 5 , -CONH 6 H 5 , -OCH 2 a group represented by C 6 H 5 or -S- pC Bu C 6 H 4 ,
  • R 4 represents a group of the formula -XR 12 or -NR 13 R",
  • X represents oxygen or a bond
  • R 12 represents hydrogen, (dC 3 )-alkenyl, (dC 4 ) -alkoxy or (dC 4 ) -alkyl, wherein the group may be optionally pyridyl, cyano, phenoxy Substituted by a group, a hydroxy group, a trifluoroethyl group, a benzyl group or a group represented by the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 are the same or different and represent hydrogen, benzyl or methyl, respectively.
  • R 13 and R" are the same or different and each represent hydrogen, benzyl, (d-Cj-alkyl, or cyclopropyl,
  • R 5 represents hydrogen, benzyl, (d-CJ-alkyl, wherein the alkyl group may be substituted by hydroxy, chloro, fluoro, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl.
  • R 1 represents hydrogen or acetyl
  • R 2 represents a mono- or poly-substituent of the same or different substituents selected from the group consisting of: hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, amino, acetylamino,
  • R 3 represents a single or multiple substitution of the same or different substituents selected from the group consisting of Base: hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, nitro, methoxy, methyl,
  • R 4 represents a group of the formula -XR 12 or -NR 13 R 14 ,
  • X represents oxygen
  • R 12 represents a linear or branched alkyl group having up to 3 carbon atoms
  • R 13 and R 14 represent hydrogen, ⁇ -methylbenzyl, respectively.
  • R 5 represents hydrogen, methyl, benzyl
  • Particularly preferred compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof, of the invention are preferably the following compounds:
  • the compound of the present invention of the formula (I) can be produced by the following method:
  • R 1 is an acetyl group
  • the compound which can be produced by the above method is prepared by reacting an inert solvent in the presence of an inorganic base or an organic base at 20-lWC with acetyl chloride or with acetic anhydride.
  • the reaction can be carried out at atmospheric pressure, but can also be carried out under elevated pressure. Usually the reaction is carried out under normal pressure.
  • reaction can be carried out with or without the addition of a base or an acid, but the reaction of the present invention is preferably carried out in the presence of a relatively weak acid such as acetic acid or formic acid.
  • a relatively weak acid such as acetic acid or formic acid.
  • the oxime of the formula ( ⁇ ) used as a starting material is known in some cases or can be prepared from the corresponding cyano compound according to known methods described in the literature (see Diana, GD, Yarinsky, A. , Zalay, ⁇ . S. , et a l. J. Med. Chem. 1969, 12 (9) : 791-793; Gar igipat i, RS Tetrahedron. Lett. 1990, 31 (14): 1969-1972; Boere, RJ, Oakley, . ⁇ , Read, RV J Organometal. Chem. 1987, 331: 161-167; Judkins, BD, Allen, DG, Cook, TA Synth. Commun. 1996, 26 (23): 4351-4367; Tommasi, RA, Macchia, WM, Parker, DT Tetrahedron. Lett. 1998, 39: 5947-5950).
  • the ⁇ -ketocarboxylate of the formula (IV) used as a starting material is known or can be prepared according to known methods described in the literature (see D. Polman: diketene with alcohol, phenol and For the reaction of mercaptans, see Houben-Weyl, Organic Chemistry Methods, ⁇ VII, ⁇ 230 pages (1968); Y. Oika a, K. sugano, 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 1978 , 43, 2087).
  • the enaminocarboxylates of the formula ( ⁇ ) and the imino ethers of the formula ( ⁇ ) used as starting materials are known or can be prepared according to known methods described in the literature (see S. ⁇ . Glckman, AC Cope, J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 1017).
  • Antiviral assays were performed in 96-well microtiter plates.
  • the sputum of the plate contained only growth medium and HepG 2.2.15 cells and was used as a blank control.
  • the supernatant was then collected and vacuumed into a 96-well blotting chamber covered with a nylon membrane (as per the manufacturer's instructions).
  • pre-hybridization and hybridization were performed in 5 x SSC, l x blocking agent, 0.1% N-lauroyl sarcosine, 0.02% SDS and 100 herring sperm DM.
  • Prehybridization was carried out at 60 °C for 30 minutes, and specific hybridization (14 hours, 60 °C) was carried out with 20-40 ng / ml of digoxigeninated denatured HBV-specific DNA. The filter membrane was then washed to detect the digoxigenin antibody of HBV DNA.
  • Oral tablets and capsules may contain excipients such as binders, such as syrups, gum arabic, sorbitol, tragacanth, or polyvinylpyrrolidone, fillers such as lactose, sucrose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, Aminoacetic acid, a lubricant such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, a disintegrant such as potato starch, or an acceptable humectant such as sodium lauryl sulfate.
  • binders such as syrups, gum arabic, sorbitol, tragacanth, or polyvinylpyrrolidone
  • fillers such as lactose, sucrose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, Aminoacetic acid, a lubricant such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, a disintegrant such as potato starch, or an
  • the oral solution can be prepared as a suspension of water and oil, a solution, an emulsion, a syrup or a sputum, or as a dry product, supplemented with water or other suitable medium before use.
  • Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, sorbitol, cellulose methyl ether, glucose syrup, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel, hydrogenated edible Oils, emulsifiers, such as lecithin, sorbitan monooleate, gum arabic; or non-aqueous carriers (possibly containing edible oils), such as almond oil, oils such as glycerol, ethylene glycol, or ethanol; preservatives, Such as methyl or propyl paraben, sorbic acid. Flavoring or coloring agents can be added as needed.
  • the suppository can comprise a conventional suppository base such as cocoa butter or other glycerides.
  • liquid dosage forms are usually made from the compound and a sterile carrier.
  • the carrier is preferred water.
  • the compound can be dissolved in the carrier or in a suspension solution. The compound is dissolved in water before being prepared for injection, filtered and sterilized, and then placed in a sealed bottle or ampoule.
  • the compound of the present invention can be formulated into a suitable ointment, washed In the form of a cream, or a cream, wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers in which the cartilage preparation can be used include, but are not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; and detergents and creams which can be used include, but are not limited to, : mineral oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the total amount of active compound administered according to the invention is from about 0.5 to 500 mg, preferably from 1 to 100 mg / kg body weight, if appropriate, in human or veterinary medicine, if appropriate , administered in multiple doses to achieve the desired effect.
  • the amount of the active compound contained in a single dose is preferably from about 1 to 80 mg, more preferably from 1 to 50 mg / kg body weight, but may not be in accordance with the above dosage, that is, depending on the type and weight of the subject, the nature of the disease, and the severity The degree, the type of formulation, and the mode of administration of the drug, as well as the dosing cycle or time interval.
  • Ethyl 2-aminothiazole-4-carboxylate (Example 30, Step 1) 21 g (123 ol), 150 ml of acetonitrile was added, and NCS 18.4 g ( 137 mmol) was added in portions, and reacted overnight at room temperature, followed by rapid dropwise addition of nitrous acid. Amyl 19ral (137 ⁇ ), the reaction was continued for 2 hrs, concentrated, ethyl acetate and water were added, and the insoluble solid was removed by filtration. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 5-chlorothiazole-4-carboxylic acid.
  • Ethyl 5-chlorothiazole-4-carboxylate 20 g of ammonia and 150 ml of water, stirred at room temperature for 5 hr, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. Rate 30 ° /.), rap 213-216 ° C; X H NMR (DMS0-d6) 7.69 (1H, s); 7.83 (1H, s); 9.05 (lH, s).
  • 2-Aminothiazole-ethyl 4-formate (Example 30, Step 1) 17 g (100 mmol) was dispersed in 150 ml of acetonitrile, 18.5 g of copper chloride dihydrate (110 ol) was added, and the mixture was slowly added under mechanical stirring. 18.5 ml (130 mmol) of isoamyl nitrate was added and the reaction was carried out for 4 hr.
  • Example 33 Preclude the use of the preparation of Example 33, the ethyl acetoacetate instead of methyl acetoacetate to give a yellow solid 0.27g, mp 160-162 ° C;! H-NMR (400MHz, DMS0-d 6) ⁇ 2.36-2.44 ( (3H, d); ; MS (EI) 399.0 (M + ).
  • Methyl formyl chloroacetate (A. Gangjee, A. Vidwans, E. Elzein, et. Al. J. Med. Chem. 2001, 44, 1993-2003) 2. Og (14.6 mmol), thioacetamide 1.6 g (21.3 let ol), dissolved in 10 ml of water, heated at 95. C was reacted for 5 hr, ethyl acetate (20 ml) was extracted three times, and the ethyl acetate phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and purified by column chromatography to give methyl 2-methylthiazole-5-carboxylate l. Og (yield 43%). ⁇ NMR (CDC1 3 ) 2.76 (3H, s), 3 ⁇ 89 (3 ⁇ , s), 8.25 (1H, s)
  • N-methyl-1H-imidazole-2-mercapto methanesulfonate (Tommasi, R. ⁇ , Macchia WM, Parker, DT, Tetrahedron Lett 1998, 39: 5947-5950) 2ramol, 2-chloro-4- 2 mmol of fluorobenzaldehyde, 2 mmol of ethyl acetoacetate and 2.2 mmol of sodium acetate were refluxed in 10 ml of absolute ethanol for 20 hr, concentrated, and ethyl acetate was added.
  • 2,6-difluorobenzamide hydrochloride (Boere, RJ, Oakley, RT, Read, RV, J. Organometal. Chem. 1987, 331: 161-167) 2 hidden 1, 2-chloro-4-fluoro Benzaldehyde 2, ol, methyl acetoacetate 2 mmol and sodium acetate 2 ⁇ 2ramol were refluxed in 10 ml of absolute ethanol for 20 hr, concentrated, ethyl acetate and water were added, and ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Separation gave 0.21 g of colorless fine needle crystals, mp 126-128.
  • Example 7 Using the preparation method of Example 7, a colorless fine needle crystal was obtained from the compound of Example 60.
  • Example 63 Determination of Cytotoxicity and Antiviral Activity of Compounds
  • the cytotoxicity and antiviral activity of the compounds of the present invention were determined according to the above method. The results are shown in Table 1.

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Description

二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防
病毒性疾病的药物的用途 技术领域
本发明涉及通式（ I )的二氢嘧啶类化合物及其制备方法， 包 含上述化合物的药物组合物， 以及该类化合物或其可药用盐或水 合物作为药物的用途， 尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药 物的用途。
背景技术
慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV)引起的， 世界范围内 广泛流行的一种严重传染病， 与肝硬化和肝癌的发生密切相关。 我国是乙型肝炎高发区， 1992-1995 年全国病毒性肝炎血清流行 病学调查结果表明， 我国人群乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg)携 带率为 9. 7%, 估计约 1.3 亿人为 HBV携带者。 对我国病毒性肝 炎流行现状的研究发现， 乙型肝炎年报告发病率从 1990 年的 21.9/ 10 万升高到 2003 年的 53.3/ 10 万，呈明显上升趋势（王 晓军， 张荣珍， 胡苑笙等 疾病监测, 2004, 19 (8)： 290-292 ) 。 慢性乙型肝炎不仅严重影响人体健康， 而且给家庭、 社会造成沉 重的经济负担， 慢性乙型肝炎已成为我国重大的公共卫生问题之 用于治疗慢性乙肝的药物主要有两类一一免疫调节剂和核苷 类 DM 聚合酶抑制剂 （ Loomba R.， Liang T. J. , Antivir. Ther. , 2006, 11 (1): 1-15 ) 。 前者包括: 干扰素 -a 2b (IFN- 2b, Intron A®)和聚乙二醇干扰素- o 2a (peg-IFN- 2a, Pegasys®)； 后者包括： 拉米夫定 ( Lamivudine, Epivir - HBV® )、 阿德福韦酉旨 (Adefovir Dipivoxil , Hepsera®)和恩替卡韦 (Entecavir, Baraclude®) 。 相比较而言可供临床应用的用于 治疗乙肝的药物种类和数量还很少， 因此不断研究开发新的安全 有效的抗病毒药物， 尤其是具有全新作用机制的药物具有十分重 要的意义。
Deres等报道了以 Bay41-4109、 Bay39-5493为代表的杂芳环 取代的二氢嘧啶类（HAP )化合物， 该类化合物能够通过阻止正常 核衣壳的形成起到抑制 HBV 复制的作用。 临床前数据显示 Bay41-4109有较好的药物代谢参数（ Deres K.， Schroder C. H.， Paes sens A. , et a l. Sc ience, 2003, 299 (5608) ： 893-896 ) 。 对其作用机制研究发现， HAP通过与核心蛋白的 113- 143氨基酸 残基作用， 改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角， 导致形成不 稳定的膨胀的核衣壳，加速核心蛋白的降解（Hacker Η· L， Deres K. , Mi ldenberger Μ. , et a l.， Biochem. Pharmacol. 2003, 66 (12) : 2273-2279 ) 。 爾 9/54326 和 W099/54329中分别公开了 2-吡啶基和 2-噻唑基取代的二氢嘧啶类化合物。
发明内容
本发明涉及了通式 （I )新的二氢嘧啶化合物
Figure imgf000004_0001
或其可药用盐或水合物，
其中
R1代表氢、 （d-C4 ) -烷基、 ( C ) -链烯基、 ( C2-C6 ) - 酰基或苯甲酰基， R2代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代 基： 氢、 卤素、 羟基、 氰基、 三氟甲基、 硝基、 苄基、 （d-CJ - 烷基、 （ d- ) -烷氧基、 （ C「C6 ) -烷硫基、 ( C「C6 ) -烷氧羰 基、 （d-C6 ) -酰氧基、 氨基、 （d- C6 ) -烷基氨基或 （d-C6 ) - 二烷基氨基， ( C -C6 ) -酰基氨基，
R3代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代 基： 氢、 卤素、 三氟曱基、 三氟甲氧基、 三氟甲磺酰基、 硝基、 氰基、羧基、羟基、 （C「C6 ) -烷氧基、 （(^(^ -烷氧黢基和^ ） -烷基， 其中所述烷基可被具有 6- 10个碳原子的芳基、 1¾素、 或 -S- R6、 NR7R8、 CO- 和 -A-CHHl11所示基团取代，
其中
R6代表可任选被卤素取代的苯基，
R7、 Rs、 R9和 R1Q相同或不同， 并分别代表氢、 苯基、 羟基取 代苯基、 羟基、 （d-C6 ) -酰基或 （d- C6 ) -烷基， 其中所述烷基 可被羟基、 卤素、 （d-CJ -烷氧基羰基、 苯基或羟基取代苯基取 代，
A代表 0、 S、 SO或 S02,
R11代表可任选被选自下述基团相同或不同取代基单取代或 多取代的苯基： 卤素、硝基、 三氟甲基、 （ d-C6 ) -烷基和（ d-C6 )
-烷氧基
R4代表式 - XR12或 -NR13R" 所示基团，
其中
X代表氧或一个键，
R12代表氢， 直链或支链（d-C6 ) -烷氧基羰基， 或直链、 支 链或环状饱和或不饱和（ d- C8 ) -烃基, .其中所述烃基可任选含有 1个或 2个选自 0、 C0、 NH、 -NH ( C广 C4 ) -烷基、 -N ( ( C -C, ) - 烷基） 2、 S和 S02的相同或不同杂链单元， 并且可任选被卤素、 硝基、 氰基、 羟基、 具有 6-10 个碳原子的芳基、 芳垸基、 杂芳 基或式- NR15R16所示基团取代，
其中
R15和 R"相同或不同， 并分别代表氢、 苄基或（ d-C6 ) -烷基，
R13和 R14相同或不同， 并分别代表氢、 苄基、 （d-Cj -烷基、 具有 3-6个碳原子的环烷基。
R5代表氢、 苄基、 （d- C6 ) -烷基， 其中所述烷基可被羟基、 卤素、 （d-C6 ) -烷氧基羰基、 苯基或取代苯基取代。
本发明说明书中， （ C2- C6 ) -链烯基是指具有 2-6个碳原子的 直链或支链烯基， 优选 3-5个碳原子的直链或支链烯基， 包括但 是并不局限于乙烯基、 丙烯基、 正戊烯基、 正己烯基。
本发明说明书中， （C2-C6 ) -酰基是指具有 2-6个碳原子的直 链或支链酰基， 优选具有 2- 4个碳原子的直链或支链酰基。
本发明说明书中 ,芳基通常是指 5-14元的取代的或非取代的 芳环系统， 或可能包含稠合的欢环或三环的芳环系统， 包括但是 并不局限于苯基和萘基。
本发明说明书中， （d-CJ -烷基是指直链或支链的含有 1-6 个碳原子的基团， 包括但并不局限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙 基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基和叔丁基等。
本发明说明书中，（ - C6) _烷氧基是指含有 1-6个碳原子的直 链或支链烷氧基， 优选具有 1-4个碳原子的直链或支链烷氧基， 包括但并不局限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基和叔丁氧基等。
本发明说明书中， （ C广 C6 ) -烷硫基是指含有 1-6个碳原子的 直链或支链烷硫基，优选具有 1-4个碳原子的直链或支链烷硫基。
本发明说明书中， （ C广 C6 ) -烷氧羰基是指具有 1-6个碳原子 的直链或支链烷氧羰基， 优选具有 1-4个碳原子的直链或支链烷 氧羰基， 包括但并不局限于甲氧羰基、 乙氧叛基、 丙氧羰基、 异 丙氧羰基、 丁氧羰基、 异丁氧羰基和叔丁氧羰基等。
本发明化合物包括通式 I及其异构体 la和它们的混合物。如 果 R为氢， 异构体 I和 la以互变异构体平衡存在：
Figure imgf000007_0001
I I a
本发明化合物可以以立体异构体形式存在， 所述立体异构体 形式之间呈对映体或非对映体关系。 本发明涉及这些对映体或非 对映体以及它们的混合物。 象非对映异构体一样， 外消旋体可通 过已知方法拆分成立体异构体的单一成分。
本发明化合物还可以呈盐的形式。 其可药用的盐是优选的。 其中可药用的盐包括但是并不局限于与无机酸如盐酸、硫酸、 磷酸、 亚磷酸、 氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸， 如马 来酸、 富马酸、 苹果酸、 延胡索酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸、 乙酸、 乳酸、 苯甲酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 棕榈酸等所成的盐。
其可药用的盐还包括但并不局限于本发明化合物的金属盐如 钠盐、 钾盐、 镁盐或钙盐， 或与氨或有机胺如乙胺、 二乙胺、 三 乙胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺、 二环己基胺、 二甲基氨基乙醇、 精 氨酸、 赖氨酸、 乙二胺、 或 2-苯基乙胺等成的铵盐。
本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结 晶， 在这种情况下， 可能形成各种溶剂化物。 本发明包括那些化 学计量的溶剂化物， 包括水合物， 也包括在用低压升华干燥法制 备时形成的包含可变量水的化合物。
定义如下的通式 （I)化合物及它们的盐或水合物是优选的， 其中：
R1代表氢、 甲基、 苯甲酰基或乙酰基，
R2 代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取 代基： 氢、 氟、 氯、 溴、 苄基、 （d-C4) -烷基、 （d-C4) -烷氧 基、 氨基、 ( C-C, ) -酰基氨基，
R3代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代 基： 氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 三氟甲磺酰基、 硝基、 氰基、 羧基、 羟基、 甲氧基羰基和式 -C0NHCH2C (CH3) 3 、 -C0NH(CH2)20H、 - C0NHCH2C6H5、 -C0NHC6H5、 -OCH2C6H5或- S-pC卜 C6H4 所示基团，
R4代表式 -XR12或- NR13R"所示基团，
其中
X代表氧或一个键，
R12代表氢、 (d-CJ-链烯基、 ( d-C4 ) -烷氧基羰基或（ CrC4 ) -烷基， 其中所述基团可任选被吡啶基、 氰基、 苯氧基、 羟基、 三 氟乙基、 苄基或式 -NR15R16所示基团取代，
其中
R15和 R16相同或不同， 并分别代表氢、 苄基或（d-C4)-烷基, R13和 R14相同或不同， 并分別代表氢、 苄基、 (d- C4) -烷基、 或环丙基，
R5代表氢、 苄基、 （C「C6) -烷基， 其中所述烷基可被羟基、 氯、 氟、 （d-Cj -烷氧基羰基、 苯基或取代苯基取代。
定义如下的通式（ I )化合物及它们的盐或水合物是特别优选 的， 其中：
R1代表氢、 甲基、 苯甲酰基或乙酰基， R2 代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取 代基： 氢、 氟、 氯、 溴、 苄基、 （d-C3 ) -烷基、 （d- c3 ) -烷氧 基、 氨基、 （d-C3 ) -酰基氨基，
R3代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代 基： 氢、 氟、 氯、 溴、 碘、 羟基、 三氟曱基、 三氟甲氧基、 三氟 甲磺酰基、 硝基、 氰基、 羧基、 甲氧基羰基和式 -C0NHCH2C ( CH3 ) 3、 -C0NH (CH2)肌 - C0NHCH2C6H5、 -C0NHC6H5、 -OCH2C6H5或 -S- pC卜 C6H4 所示基团，
R4代表式 -XR12或- NR13R" 所示基团，
其中
X代表氧或一个键，
R12代表氢、 （d-C3 ) -链烯基、 ( d-C4 ) -烷氧基凝基或（ d-C4 ) -烷基， 其中所述基团可任选被吡啶基、 氰基、 苯氧基、 羟基、 三 氟乙基、 苄基或式 -NR15R16所示基团取代，
其中
R15和 R16相同或不同， 并分别代表氢、 苄基或甲基，
R13和 R"相同或不同， 并分别代表氢、 苄基、 ( d-Cj -烷基、 或环丙基，
R5代表氢、 苄基、 （d-CJ -烷基， 其中所述烷基可被羟基、 氯、 氟、 甲基氧羰基、 乙基氧羰基取代。
定义如下的通式（I )化合物及它们的盐或水合物是非常特别 优选的，
其中：
R1代表氢或乙酰基，
R2代表单取代或多取代的任选自下迷基团的相同或不同取代 基： 氢、 氟、 氯、 甲基、 氨基、 乙酰基氨基，
R3代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代 基： 氢、 氟、 氯、 溴、 羟基、 硝基、 甲氧基、 甲基，
R4代表式 -XR12或 -NR13R14 所示基团，
其中
X代表氧， R12代表具有最高达 3个碳原子的直链或支链烷基， R13和 R14分别代表氢、 α-甲基苄基，
R5代表氢、 甲基、 苄基
本发明特别优选的通式（ I)化合物或其可药用盐或水合物优 选下面的化合物：
(1) 2- (噻唑 -4-基) -4- (2-氯 -4-氟苯基）-6-甲基 -1， 4-二氢嘧 啶 -5-甲酸乙酯；
(2) 2- (噻唑 -4 -基） -4- (3-氟苯基） -6 -甲基 -1， 4-二氢嘧啶- 5- 曱酸乙酯；
(3) 2- (噻唑 -4-基） -4- (4-氟苯基） -6-甲基- 1, 4-二氢嘧啶 -5- 曱酸乙酯；
(4) 2- (噻唑 -4-基） -4- ( 3-甲基苯基） - 6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶
- 5 -甲酸乙酯；
(5) 2- (噻唑 -4-基） -4- (4-甲基苯基） -6-甲基- 1, 4-二氢嘧啶 -5 -甲酸乙酯；
(6) 2 -(噻唑- 4 -基）-4-（ 3 -甲氧基苯基） -6-甲基- 1, 4-二氢嘧 啶 -5-甲酸乙酯；
(7) 1-乙酰基 -2- (噻唑- 4-基) -4- ( 3-甲氧基苯基） -6-甲基 -1，
4-二氢嘧啶- 5-曱酸乙酯；
(8) 2- (噻唑 -4-基）- 4- (4-甲氧基苯基） -6-甲基二氢嘧啶 -5- 甲酸乙酯；
(9) 2- (噻唑 -4-基） -4- ( 3-羟基苯基） - 6-甲基- 1， 4-二氢嘧啶
- 5-甲酸乙酯；
(10) 2- (噻唑 -4-基）- 4- (4-羟基苯基） -6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶 - 5 -甲酸乙酯；
(11) 2- (噻唑 -4-基)- 4- (3-氯苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5- 甲酸乙酯；
(12) 2- (噻唑 -4-基)- 4- (2-氟苯基）-6-甲基 -1， 4 -二氢嘧啶 -5- 甲酸乙酯；
(13) 2 -(噻唑- 4-基)- 4- (4-氯苯基）-6-甲基- 1, 4 -二氢嘧啶- 5- 甲酸乙酯；
(14) 2- (噻唑 -4-基）- 4-苯基- 6-甲基- 1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙 酯；
(15) 2- (2-甲基噻唑- 4-基)- 4-（ 2-氯- 4-氟苯基） -6 -甲基 -1, 4- 二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(16) 2- (2-甲基噻唑- 4-基） -4- ( 3-羟基苯基） - 6-甲基- 1， 4 -二 氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(17) 2-（2-甲基噻唑 -4-基）- 4- (4-羟基苯基） - 6-甲基 -1， 4 -二 氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(18) 2- (2-甲基噻唑 -4-基）- 4- (3-氯苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢 嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(19) 1-乙酰基- 2- (2-甲基噻唑 -4-基） - 4- ( 3-氟苯基）-6-甲基- 1， 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(20) 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4- ( 4-氟苯基 )-6-甲基 - 1 , 4-二氢嘧啶 -5-曱酸乙酯；
(21) 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4 -基） -4- ( 3-甲基苯基）- 6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(22) 1-乙酰基 - 2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4- ( 4-甲基苯基） -6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(23) 1-乙酰基 - 2-(2-甲基噻唑- 4-基）- 4- ( 3-甲氧基苯基） -6- 甲基- 1, 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯； (24) 1-乙酰基 - 2-(2-甲基噻唑 -4-基） -4- (4-甲氧基苯基） -6- 甲基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(25) 1-乙酰基 -2 (2-甲基噻唑- 4-基）- 4 -苯基 -6-甲基- 1， 4-二氢 嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(26) 1-乙酰基 -2-(2-甲基噻唑-4-基）-4-(4-氯苯基）-6-甲基-1，
4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(27) 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-基）- 4- (2 -氯 -4-氟苯基) -6- 甲基- 1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(28) 2- (噻唑 -4-基) -4 -（2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1, 4-二氢嘧 啶 -5-甲酸甲酯；
(29) 2- (2-甲基噻唑- 4-基）- 4- (2-氯 -4 -氟苯基）- 6-甲基- 1, 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯；
(30) 2- (2-乙酰氨基噻唑 -4-基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基）-6-甲基 -1，
4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(31) 2-（2-氨基噻唑- 4-基） -4- (2-氯 -4-氟苯基）-6-甲基 -1， 4- 二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(32) 2-（5 -氯噻唑- 4 -基）-4- (2 -氯- 4-氟苯基） - 6 -甲基 -1, 4- 二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(33) 2-（2-氯噻唑 -4-基） -4- (2 -氯 -4-氟苯基） - 6-甲基- 1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(34) 2- (2-氯噻唑 -4-基） -4- ( 2 -氯 -4-氟苯基） -6 -甲基 -1， 4- 二氢嘧啶- 5-甲酸甲酯；
(35) 2- (5-氯噻唑 -4 -基） - 4- (2 -氯 -4-氟苯基） -6 -甲基 -1, 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯；
(36) 2- (5-氯噻唑 -4-基） -4- (4-氟苯基） -6-甲基- 1, 4-二氢嘧 啶- 5-曱酸甲酯；
(37) 2- (4-甲基噻唑 -5-基）- 4- (2-氯- 4-氟苯基）-6-曱基 -1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯；
(38) 2- (4-甲基噻唑- 5-基) -4- ( 2-氯- 4-氟苯基）-6-甲基 -1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(39) 2- (2， 4-二曱基噻唑 -5-基） -4-( 2-氯 -4-氟苯基）-6-甲基- 1，
4-二氢嘧啶 -5 -甲酸甲酯；
(40) 2- (2， 4-二甲基噻唑- 5-基） -4-( 2-氯 -4-氟苯基）-6-甲基- 1 , 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(41) 2- (2-甲基噻唑 -5-基） -4- ( 2-氯-4-氟苯基）-6-甲基-1， 4- 二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(42) 2- (噻唑 - 5-基 ) -4-（2-氯 -4-氟苯基）- 6 -甲基 -1 , 4-二氢嘧 啶 -5-甲酸乙酯；
(43) 2- (2-乙酰氨基噻唑- 5-基） - 4-( 2-氯 -4-氟苯基）-6-甲基 -1，
4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(44) 2- (2-氨基噻唑 -5-基) -4- ( 2-氯 -4-氟苯基）-6-甲基- 1 , 4- 二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(45) 2- (2-氯噻唑 -5-基）-4 - ( 2 -氯 -4-氟苯基） - 6-甲基 -1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(46) 2- (2-氯噻唑 -5-基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1 , 4- 二氢嘧啶- 5-甲酸甲酯；
(47) 2- (2-氯噻唑 -5-基） -4- ( 4-氟苯基） -6-甲基- 1， 4-二氢嘧 啶- 5-曱酸甲酯；
(48) 2- (1H-咪唑 -2-基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4 -二 氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(49) 2- (N-甲基 -1H-咪唑- 2-基） -4- ( 2 -氯 -4-氟苯基）-6-甲基 -1 , 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(50) 2- (N-苄基- 1H-咪唑- 2-基） -4-( 2-氯- 4-氟苯基）-6-甲基 -1，
4 -二氢嘧啶- 5-曱酸乙酯； (51) 2-(N-苄基- 1H-咪唑- 2-基） -4- (4-氟苯基） -6-甲基- 1, 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(52) 2-(N-甲基 -1H-咪唑- 2-基）-4-（2-氯苯基） - 6-甲基- 1, 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(53) 2- (N-甲基 -1H-咪唑 -2-基） -4- (4 -氟苯基） - 6-甲基 -1, 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(54) 2-(1Η-咪唑 -2-基） -4-（2-氯苯基） - 6 -甲基 -1， 4 -二氢嘧啶 -5 -曱酸乙酯；
(55) 2- (2， 6-二氟苯基） -4- (2 -氯 -4-氟苯基） -6-甲基- 1， 4-二 氢嘧啶 -5-曱酸甲酯；
(56) 2- (2，6-二氟苯基） -4- (2 -氯 -4-氟苯基） -6 -甲基 -1, 4-二 氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(57) 2- (2, 6-二氟苯基） -4- (2-氯- 4-氟苯基） -6-甲基- 1, 4-二 氢嘧啶 -5-甲酸异丙酯；
(58) 2- (2， 4， 6-三氟苯基）- 4- (2 -氯 -4-氟苯基） -6-甲基- 1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(59) 2- (2， 4， 6-三氟苯基）- 4- (2 -氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1, 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯；
(60) R, R-N- (1 -苯基乙基) -4- (2 -氯- 4-氟苯基） - 2-(2，4，6- 三氟笨基） -6-甲基- 1， 4-二氢嘧啶- 5-甲酸酰胺；
(61) R, R-N-U-苯基乙基) )- -1-乙酰基-4-(2-氯-4-氟苯基） -2- (2,4, 6-三氟苯基） - 6-甲基 -1 , 4-二氢嘧啶- 5-甲酸酰胺；
(62) 4- R- (2 -氯- 4-氟苯基) -2-（2，4,6-三氟苯基）-6-甲基-1, 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
本发明化合物通式 （ I )可通过下述方法制备：
A) 在加入或不加入碱或酸的情况下， 在适当的惰性溶剂中， 通式 （ Π )脒类或其盐
Figure imgf000015_0001
( Π )
其中 R定义同上,
与通式（ ΙΠ ) 醛
Figure imgf000015_0002
其中 R3定义同上，
以及通式（ IV)反应，
CH3C0-CH2-C0-R4 ( IV)
其中 R4定义同上，
或者
B) 在加入或不加入碱或酸的情况下 于 20-150°C, 在适当 的惰性溶剂中， 通式（V)或 （VI)
Figure imgf000015_0003
其中 R3、 R4定义同上,
与上述通式 （ II )反应
或者
C) 将通式 （ ΙΠ )醛
Figure imgf000015_0004
其中 R3定义同上，
与通式 （VII)化合物及上述通式 （ Π )脒类反应
Figure imgf000016_0001
(νπ)
其中 R4定义同上，
或者，
D)在铵盐存在下， 将上述通式（ ΙΠ )醛与通式（ W )化合物 以及通式 （ VIH ) 亚氨基醚反应，
Figure imgf000016_0002
其中 R定义同上， 且 为 C1-C 烷基。
当 R1为乙酰基时， 可由上述方法制备的化合物， 在惰性溶剂 在无机碱或有机碱存在下， 于 20- lWC与乙酰氯或与醋酐反 应制备。
利用下述反应方案来举例说明本发明方法：
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
对人、 B、 C所有反应方案而言， 适用的溶剂是所有的惰性有 机溶剂。 这些溶剂优选包括醇类如乙醇、 甲醇、 异丙醇， 醚类如 二氧杂环己烷、 乙醚、 四氢呋喃、 乙二醇一甲醚、 乙二醇二甲醚 或冰醋酸、 二 基曱酰胺、 二甲基亚砜、 乙腈、 吡啶和六甲基磷 酰胺。
反应温度可在较宽的范围内变化。通常该反应在 20- 150°C进 行， 但优选在各溶剂的沸点进行。
该反应可在常压， 但也可在升高的压力下进行。 通常该反应 在常压下进行。
该反应可在加入或不加入碱或酸的条件下进行， 但本发明反 应优选在相对弱的酸如乙酸或甲酸的存在下进行。
用作起始物质的通式（Π )的脒在某些情况下是已知的， 或者 可以按照文献中记载的已知方法由相应的氰基化合物制备（参见 Diana, G. D. , Yarinsky, A. , Zalay, Ε. S. , et a l. J. Med. Chem. 1969, 12 (9) : 791-793; Gar igipat i, R. S. Tetrahedron. Lett. 1990, 31 (14): 1969-1972; Boere, R. J. , Oakley, . Τ·， Read, R. V. J Organometal. Chem. 1987, 331: 161-167; Judkins, B. D. , Allen, D. G. , Cook, T. A. Synth. Commun. 1996， 26 (23): 4351-4367; Tommasi, R. A. , Macchia, W. M.， Parker, D. T. Tetrahedron. Lett. 1998, 39: 5947-5950)。
用作起始物质的通式（ΙΠ)的醛是已知的， 或者可以按照文献 中记载的已知方法制备（T. D. Harris和 G. P. Roth, J. Org. Chem. 1979, 44, 146; DE 2165260, July 1972; DE 2401665, July 1974; Mijano et. al. CA 1963, 59, 13929c; E. Adler , H. D. Becker, Chem. Scand. 1961， 15, 849; E. P. Papadopoulos , M. Mardin, Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 1956, 78, 2543) 。
用作起始物质的通式（IV)的 β—酮羧酸酯是已知的， 或者可 以按照文献中记载的已知方法制备（参见 D. 波尔曼： 双烯酮与 醇、 酚和硫醇的反应， 见 Houben- Weyl的 《有机化学方法》一书， 笫 VII 卷， 笫 230 页起（1968); Y. Oika a, K. sugano, 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 1978, 43, 2087 ) 。
用作起始物质通式 （ V )或通式 （ VI ) 亚基一 一酮酯可按 文献记载的已知方法制备（参见 G . Jones, "诺文葛耳缩合" ， 有机反应， 第 XV卷, 第 204页起（1967) ) 。
用作起始物质的通式（νπ)的烯氨基羧酸酯和通式（νιπ)的亚 氨基醚是已知的 ,或者可以按文献记载的已知方法制备（参见 S. Α. Glckman, A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 1017)。
本发明通式 I化合物可以用常规方法单个合成， 亦可用组合 化学的混-分方法或平行合成的方法以库 （每个库中至少含两个， 或 5-1000个， 最好是 10-100个化合物） 为单位合成， 即可以在 液相中合成也可以用固相合成方法。
关于制备通式 I化合物更详尽的资料见实施例。 本发明化合物的抗病毒作用按 Sells等人 （M. A. Sells, M. L. Chen, G. Proc. Natl. Acad. Sci. 1987， 84， 1005-1009) 和 Korba等 (B. E. Korba, J. L. Ger in Antiviral Research 1992, 19， 55-70) 描述的方法测定。
在 96孔微量滴定板中进行抗病毒试验。该板的笫一竖行只含 生长培养基和 HepG 2.2.15细胞， 用作空白对照。
首先将试验化合物的贮备液（50毫摩尔）溶解在 DMS0中， 用 HepG 2.2.15 细胞生长培养基制备进一步稀释液。 通常将本发明 的化合物以 lOO g/inl的试验浓度（笫 1试验浓度）吸移到微量滴 定板第二竖试验排的各孔中， 然后用生长培养基加 2%胎牛血清 (25μ1) 进行稀释， 每次稀释 2倍， 稀释最高达 21。倍。
然后将 μ 1 HepG 2.2.15细胞在生长培养基加 2%胎牛 血清中的悬浮液（5 xlO4个细胞 /ml)加到该 96 孔微量滴定板的 每个孔中。
该试验混合物在 37°C, 5%C02条件下培育 4天。 然后吸出上 清液并弃去，在各孔中加入 225 μ 1新制备的生长培养基。再次加 入本发明化合物， 溶液体积 25 μ 1。 将该混合物再培育 4天。
在收获上清液测定抗病毒效果之前用光学显微镜技术或生物 化学检测方法（如 Alamar Blue 染色或 Trypan Blue 染色）考察 HepG 2.2.15细胞毒性变化。
然后收集上清液， 并用真空将其吸收到用尼龙膜盖住的 96 孔斑点印迹室中（按生产商的使用说明）。
细胞毒性测定
由物质诱发的在 HepG 2.2.15 细胞中的细胞毒性或抑制细胞 的变化可采用例如光学显微镜技术来测定， 并以细胞形态的变化 表示。 这类在 HepG .2.2.15细胞中由物质诱发的变化与未经处理 的细胞相比是明显的， 例如细胞溶解、 空泡形成或细胞形态改变。 以观察细胞病变为指标， 8 天显微镜下观察细胞病变， 完全破坏 为 4; 75%为 3; 50%为 2; 25%为 1 ; 无病变为 0。 计算各浓度下 平均细胞病变程度和抑制百分数。 按 Reed&Muench法计算半数有 毒浓度（TC5。）， 最大无毒浓度（TC。）。
TCso是指 50 %的细胞具有与相应的细胞对照相似的形态时的 本发明化合物的浓度。
抗病毒活性测定
将上清液转移到斑点装置（参见上文）的尼龙膜上之后， 将 HepG 2. 2. 15细胞的上清液变性 (1. 5 M NaCl / 0. 5 M NaOH)、 中 和（3M NaCl / 0. 5 M Tr i s HC 1 , pH 7. 5)和洗涤（2 x SSC)。 然 后将滤膜在 120°C保温 2— 4小时使 DNA被烘烤到该膜上。
DNA杂交
通常采用非放射活性地高辛配基标记的乙型肝炎特异性 DNA 探针来测定尼龙滤膜上处理后的 HepG 2. 2. 15 细胞的病毒 DNA。 其中， 每次都是依据生产商的使用说明将所述探针用地高辛配基 标记、 纯化—和杂交。
简单地说， 预杂化和杂化是在 5 x SSC、 l x封闭剂、 0. 1 % N - 月桂酰肌氨酸、 0. 02 % SDS和 100 青鱼精子 DM中进行预杂交 和杂交。 在 60 °C进行 30分钟预杂交， 用 20-40ng / ml地高辛配 基化的变性 HBV特异性 DNA进行特异性杂交（14小时， 60°C)。 然 后将过滤膜进行洗涤， 进行 HBV DNA的地高辛配基抗体检测。
地高辛配基标记的 DM的免疫学检测按生产商的说明进行。 筒单地说，该滤膜用封闭剂进行洗涤和预杂交（按制造商的说 明）， 然后用事先偶联到碱性磷酸酶上的抗- DIG抗体进行杂交 30 分钟。 洗涤后， 加入碱性磷酸酯酶底物 CSPD, 与滤器一起培养 5 分钟， 然后包在塑料薄膜中， 并在 37 Ό再培养 15分钟。 将过滤 器暴露于 X-射线膜上测量乙型肝炎特定 DNA的化学发光信号（根 据信号强度培养 10分钟至 2小时）， 计算半数抑制浓度（IC5。）。 半数抑制浓度（IC5。)是指与未处理样品相比，使乙型肝炎特异 性带减少 50 %时本发明化合物的浓度。
本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。 这类化合物对乙 型肝炎（HBV)具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒 引起的各种疾病， 尤其是急性和慢性持久性 HBV病毒感染引起的 疾病。 由 HBV引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度 的综合症状， 众所周知， 慢性乙型肝炎病毒感染可导致肝硬化和 (或） 肝细胞癌。
可用本发明化合物治疗的适应症的实例有：
治疗可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的， 例如乙型 肝炎病毒感染。 特别优选的是慢性乙型肝炎感染的治疗和急性乙 型肝炎病毒感染的治疗。
本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与： 口服、 喷雾吸入、 直肠给药、 鼻腔给药、 阴道给药、 局部给药、 非肠道给药如皮下、 静脉、 肌内、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 胸骨 内或颅内注射或输入， 或借助一种外植的储器用药， 其中优选口 服、 肌注、 腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物可以单位剂 量形式给药。 给药剂型可以是液体剂型、 固体剂型。 液体剂型可 以是真溶液类、 胶体类、 微粒剂型、 乳剂剂型、 混悬剂型。 其他 剂型例如片剂、 胶嚢、 滴丸、 气雾剂、 丸剂、 粉剂、 溶液剂、 混 悬剂、 乳剂、 颗粒剂、 栓剂、 冻干粉针剂、 包合物、 埋植剂、 贴 剂、 擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体， 这里所述可 药用载体包括但不局限于： 离子交换剂， 氧化铝， 硬脂酸铝， 卵 磷脂， 血清蛋白如人血清蛋白， 緩沖物质如磷酸盐， 甘油， 山梨 酸， 山梨酸钾， 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或 电解质， 如硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化钠， 锌 盐， 胶态氧化硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯烷酮， 纤维素物质， 聚 乙二醇， 羧甲基纤维素钠， 聚丙烯酸酯， 蜂蜡， 羊毛酯等。 载体 在药物组合物中的含量可以是 1 % -98 %重量， 通常大约占到 80 % 重量。 为方便起见， 局部麻醉剂， 防腐剂， 緩沖剂等可直接溶于 载体中。
口服片剂和胶嚢可以含有赋形剂如粘合剂， 如糖浆， 阿拉伯 胶， 山梨醇， 黄芪胶， 或聚乙烯吡咯烷酮， 填充剂， 如乳糖， 蔗 糖， 玉米淀粉， 磷酸钙， 山梨醇， 氨基乙酸， 润滑剂， 如硬脂酸 镁， 滑石， 聚乙二醇， 硅土， 崩解剂， 如马铃薯淀粉， 或可接受 的增润剂， 如月桂醇钠石充酸盐。 片剂可以用制药学上公知的方法 包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液， 溶液， 乳浊液， 糖浆或酏 剂， 也可以制成干品， 用前补充水或其它合适的媒质。 这种液体 制剂可以包含常规的添加剂， 如悬浮剂， 山梨醇， 纤维素甲醚， 葡萄糖糖浆， 凝胶， 羟乙基纤维素， 羧甲基纤维素， 硬脂酸铝凝 胶， 氢化的食用油脂， 乳化剂， 如卵磷脂， 山梨聚醣单油酸盐， 阿拉伯胶； 或非水载体 （可能包含可食用油） ， 如杏仁油， 油脂 如甘油， 乙二醇， 或乙醇； 防腐剂， 如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯， 山梨酸。 如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质， 如可可黄油或其它甘油酯。 对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。 载体首选水。 依照所选载体和药物浓度的不同， 化合物既可溶于 载体中也可制成悬浮溶液， 在制成注射用溶液时先将化合物溶于 水中， 过滤消毒后装入封口瓶或安瓠中。
当皮肤局部施用时， 本发明化合物可以制成适当的软膏， 洗 剂， 或霜剂的形式， 其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载 体中。 其中软骨制剂可以使用的载体包括但不局限于： 矿物油， 液体凡士林， 白凡士林， 丙二醇， 聚氧化乙烯， 聚氧化丙烯， 乳 化蜡和水； 洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 脱 水山梨糖醇单硬脂酸酯， 吐温 60， 十六烷酯蜡， 十六碳烯芳醇， 2-辛基十二烷醇， 苄醇和水。
在上述药物制剂中通式（I)的活性化合物的存在浓度应为该 混合物总重量的约 0. 1 ~ 99. 5 %， 优选约 0. 5 ~ 95 % (重量）。
上述药物制剂除了包含通式（I)的化合物外，还可进一步包含 其它的药物活性化合物。
一般而言， 已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药 中， 本发明活性化合物的给药总量每 24小时为约 0. 5- 500mg， 优 选 1- 100mg / kg体重， 如果合适的话， 分多次单剂量给药， 以达 到所要求的效果。 单剂量中含活性化合物的量优选为约 1- 80mg， 更优选为 1-50 mg / kg体重， 但也可以不按照上述的剂量， 即取 决于治疗对象的种类和体重、 疾病的性质和严重程度、 制剂的类 型和药物的给药方式， 以及给药周期或时间间隔。
具体实施方式
下面的具体实施例是本发明的优选实施方案， 其不应理解为 对本发明构成任何限制。
化合物的熔点由 RY-1 熔点仪测定， 温度计未较正。 质谱由 Mi croma s s ZabSpec 高分辨率质谱仪 (分辨率 1000 )测定。 ^ NMR 由 JNM-ECA-400超导 NMR仪测定，工作频率 JH NMR 400MHz , 13C NMR 100MHz 。 实 施 例
实 施 例 1 2- (噻唑 -4-基） -4- ( 2-氯- 4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000024_0001
4-噻唑甲脒盐酸盐 （Diana, G. D. , Yarinsky, A.， Zalay, E. S.， et al. J. Med. Chem. 1969, 12 (9): 791-793 ) 2mraol, 2 -氯- 4-氟苯甲醛 2mmol, 乙酰乙酸酯 2mmol及醋酸钠 2.2mraol在 无水乙醇 10ml 中回流反应 20hr, 浓缩， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 柱层析分离得到黄色结晶 0.28g ( 收率 37% ) mp 140-142 °C ； 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.01-1.05 (3H， m)； 2.49 (3H, s)； 3.92-3.95 (2H, m)； 5.99 (1H， s)； 7.36- 7.39 (3H, m); 8.15
(1H, d, J=l.96Hz)； 9.18 (1H， d, J= 1.96Hz)； 9.47 (1H， s)； MS (FAB) 380.2 (M+l)。
实施例 1 2- (噻唑 -4-基） -4- ( 3-氟苯基） - 6-甲基- 1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000024_0002
采用实施例 1 的方法，将其中的 2-氯 -4-氟苯甲醛改为 3 -氟 苯甲醛， 得淡黄色颗粒 0.22 (收率 32%); rap 118-120°C。
'H-NMR (400MHz, DMS0~d6) δ 1.11- 1.15 (3H, ra); 2.49 (3H, s); 4.03-4.05 (2H,m) 5.63 (lH，br); 7.02-7.34 (4H, m)； 8.31 (IH. br) ; 9.21 (IH, d)； 9.54 (IH, br) MS (FAB) 346.3 (M+1) 实施例 3 2- (噻唑 -4-基） -4- (4 -氟苯基） - 6-甲基 -1， 4-二 氢嘧啶 -5 -甲酸乙酯的制备
Figure imgf000025_0001
采用实施例 1 的方法，将其中的 2-氯 -4-氟苯曱醛改为 4- 苯甲醛， 得淡黄色结晶 0.27g ( 收率 39% ) 118-120
H-NMR (400MHz, DMS0-d6)
1.11-1.15 (3H, m)； 2.49 (3H, s)； 4.01-4.03 (2H, m)； 5.59 (IH, d, J= 3.36);
7.11-7.31 (4H， m)； 8.25-8.40 (1H， d, J=l.96)； 9.21-9.22 (1H， d, J =1.96); 9.35-9.50 (lH,d, J= 3.36) MS (FAB) 346.2 (M+1)
实施例 4 2- (噻唑- 4-基） -4- ( 3-甲基苯基） -6-甲基 -1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备 '
Figure imgf000025_0002
采用实施例 1的方法，将其中的 2-氯 -4-氟苯甲醒改为 3-甲基苯甲醛， 得黄色块状结晶 0.24g (收率 35%) 133-134°C0 -腿 (400MHz, DMS0-d6) δ 1.11-1.15 (3H，m); 2.25 (3H,s); 2.49 (3H, s); 4.00-4.02 (2H,m) ； 5.47-5.55 (IH, br); 7.01-7.17 (4H,m); 8.24-8.39 (IH, br); 9.20 (IH, d) ; 9.40 (IH, br) MS (FAB) 342.1 (M+1)。
实施例 5 2- (噻唑 -4-基） -4- (4-甲基苯基） -6-甲基 -1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000026_0001
采用实施例 1 的方法， 将其中的 2-氯- 4-氟苯甲醛改为 4-甲基苯 甲醛， 得无定型固体 0. 22g (收率 33% ) 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1. 11-1. 15 (3H，m) ; 2. 24 (3Η, s)； 2. 38-2. 49 (3H, br)； 4. 00 - 4. 04 (2H， m)； 5. 44-5. 54 (IH, br) ; 7. 1-7. 17 (4H, m) ; 8. 23-8. 37 (IH, br)； 9. 20 (lH，s) ; 9. 25-9. 41 (IH, br) ; MS (FAB) 342. 1 (M+l)。
实施例 6 2- (噻唑 -4-基）- 4- ( 3-甲氧基苯基） - 6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000026_0002
采用实施例 1 的方法，将其中的 2-氯 -4-氟苯曱醛改为 3-甲 氧基苯甲醛， 得黄色颗粒 0. 26g， （收率 36% ) 140- 142 。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1. 13-1. 15 (3H, m) ; 2. 35-2. 49 (3H, d)； 3. 70 (3H, s)； 4. 01-4. 03 (2H, m)； 5. 46-5. 58 (1H， ds, J=3. 36) ； 6. 81-6. 87 (3H， m)； 7. 20-7. 22 (1H， m)； 8. 26- 8. 39 (1H， dd, J=l. 96)； 9. 21-9. 22 (IH, dd, J=l. 96)； 9. 30-9. 47 (IH, ds , J= 3. 36)； MS (FAB) 358. 2 (M+l)。
实施例 7 1-乙酰基 -2- (噻唑- 4-基） -4- ( 3-甲氧基苯基） -6- 甲基- 1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000027_0001
2- (噻唑 -4-基） -4- ( 3-甲氧基苯基） -6 -甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5 -曱酸乙酯 （实施例 6 ) 0.25g，加醋酸酐回流反应 lhr，乙酸乙 酯提取， 干燥， 柱层析分离得淡黄色细针状结晶 0.21g (收率 75%) , 130- 131°C。 — NMR (400MHz, CDC13) δ 1.26-1.29 (3Η, t)； 1.97 (3H， s)； 2.58 (3H， s)； 3.73 (3H, s)； 4.23-4.24 (2H， m)； 6.63 (1H， s)； 6.73-6.75 (lH,m); 6.91-6.96 (2H, m) ; 7.13-7.17 (IH, t); 8.0 (IH, s)； 8.81-8.82 (IH, d) MS (FAB) 400.1 (M+l)
实施例 8 2- (噻唑 -4 -基） -4- (4-甲氧基苯基） -6-甲基二氢 嘧啶 -5-甲酸乙酯
Figure imgf000027_0002
采用实施例 1 的方法，将其中的 2-氯- 4-氟苯甲醛改为 4 -甲 氧基苯 甲 醛 ， 得 无 定型 固 体 0.15g ( 收率 20% ) 'H-NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 1.12-1.15(3H,m); 2.38 (3H, s)； 3.70(3H, s); 4.01-4.04 (2H, m)； 5.43-5.53 (IH, br)； 6.84-6.86 (2H, m) ; 7.19-7.21 (2H， m)； 8.23-8.37 (1H， br)； 9.20- 9.41 (2H, br)； MS (FAB) 358.2 (M+l)
实施例 9 2- (噻唑 -4-基） -4- ( 3-羟基苯基） -6-甲基 -1, 4- 二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯
Figure imgf000028_0001
采用实施例 1 的方法，将其中的 2-氯 -4-氟苯甲醛改为 3-羟 基苯甲醛， 得黄色颗粒 0.21g ( 收率 30% ) 180-183 °C； -醒 (400MHz, DMS0-d6) δ 1.14-1· 17 (3H， m)； 2.34-2.38 (3H, d)； 4.02-4.04 (2H， m)； 5.41-5.52 (1H， m)； 6.56-6.61 (IH, m)； 6.70-6.73 (2H， m)； 7.05-7.07 (IH, m)； 8.24-8.38 (IH, ra)； 9.20-9.42 (3H，m); MS (FAB) 343.9 (M+1)0
实施例 10 2- (噻唑 -4-基) -4- (4-羟基苯基） - 6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯
Figure imgf000028_0002
采用实施例 1 的方法，将其中的 2-氯 -4-氟苯甲醛改为 4 -羟 基苯甲醛， 得黄色结晶 0.25g, 213-216 °C; lH-NMR(400MHz, DMS0-d6) δ 1.12-1.15 (3H, m)； 2.34-2.38 (3H, d)； 3.99-4.02 (2H, )； 5.37-5.47 (IH, m)； 6.64-6.67 (2H, m)； 7.06-7.09 (2H, m)； 8.22-8.37 (IH, ra)； 9.19-9.36 (3H,nO; MS (FAB) 344.1 ( +1)。
实施例 11 2- (噻唑 -4-基） -4- (3-氯苯基） -6-甲基 -1, 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯
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860Z00/L00ZSlD/lDd 60Z600/800Z OAV 采用实施例 1 的方法， 将其中的 2-氯 -4-鉢甲酪 4- 1 ：甲醛， 得无定型固体， 0.30g; -舰 (400MHz, DMS0-d6) δ 1.11-1.15 (3Η, in)； 2.36-2.39 (3H, d)； 3.99-4.04 (2H, m)； 5.45-5.60 (1H， d)； 7.28-7.38 (4H, m)； 8.26-8.40 (1H， d); 9.21(1H, s); 9.36-9.52 (1H, d); MS (FAB) 361.9(M+1)。
实施例 142- (噻唑 -4-基） -4-苯基 -6-甲基 -1 , 4-二氢嘧啶- 5- 甲酸乙酯的制备
Figure imgf000030_0001
采用实施例 1 的方法，将其中的 2-氯- 4-氟苯甲醛改为苯甲醛， 得无定型固体 0.24g;1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.11-1.15(3H，m); 2.38 (3Η, d); 4· 01— 4.03(2H，m); 5.57 (1Η, br); 7.19-7.39(5H,m); 8.28(1H, br);9.21(1H, s); 9.31-9.45 (1H, br); MS (FAB) 361.9(M+1)0 实施例 15 2-（2-曱基噻唑 -4-基）- 4- (2-氯- 4-氟苯基） -6- 甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000030_0002
2 -甲基噻唑 -4-甲脒盐酸盐 （Diana, G. D. , Yarinsky, A., Zalay, E. S. , et al. J. Med. Chem. 1969, 12 (9) : 791-793 ) 2mraol, 2-氯- 4-氟苯甲醛 2mmol, 乙酰乙酸乙酯 2mmol及醋酸钠 2.2ramol在无水乙醇 10ml中回流反应 20hr, 浓缩，加乙酸乙酯和 水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠千燥，柱层析分离得黄色结晶， 0.28g, 123-125°C; ^-NMR (400MHz, D S0-d6) δ 1.01-1.05(3H,m); 2.37—2· 43 (3H, d)； 2.66-2.69 (3H, d)； 3.92-3.95 (2H， m)；
5.89-5.97 (IH, m)； 7.14-7.19 (1H， m)； 7.33-7.39 (2H, m)； 7.91-8.18 (1H， d); 8.91-9.27 (IH, d) ; MS (FAB) 394.1 (M+l)。
实施例 162- (2-甲基噻唑 -4-基） -4- ( 3-羟基苯基） - 6-甲基 - 1， 4-二氢嘧啶 -5-曱酸乙酯的制备
Figure imgf000031_0001
采用实施例 15 的制备方法，将 2-氯 -4 -氟苯甲醛改为 3-羟基苯甲 醛得无 色 结 晶 0.24g, 175-178 °C ； 1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) δ 1.13-1.17 (3Η, m)； 2.33-2.37 (3H， d)； 2.69-2.72 (3H， d)； 4.00-4.03 (2H, )； 5.34-5.50 (IH, m); 6.56-6.61(lH,m); 6.68-6.72 (2H, m)； 7.03-7.09 (IH, m)； 8.01-8.16 (IH, d); 9.09-9.32 (2H,m); MS (FAB) 358.2 (M+l) 0
实施例 172- (2-曱基噻唑 -4-基) -4- ( 4-羟基苯基） - 6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000031_0002
采用实施例 15 的制备方法， 将 2-氯 -4-氟苯甲醛改为 4-羟 基 苯 甲 醛 得 黄 色 柱 状 结 晶 0.29g ， 208-210 °C ； 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.12-1.16 (3H,m) ； 2.33-2.36 (3H, d) ； 2.68-2.71 (3H, d)； 3.99-4.02 (2H, m) ； 5.34-5.45 (IH, d, br)； 6.65 -6.67 (2H, m)； 7.05-7.07 (2H， ra)； 8.0-8.14 (IH, d, br)； 9.05-9.33 (2H, ra)； MS (FAB) 358. 2 (M+1) 0
实施例 18 2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4-( 3-氯苯基）- 6 -甲基 -1， 4 -二氢嘧啶- 5 甲酸乙酯的制备
Figure imgf000032_0001
采用实施例 15 的制备方法， 将 2-氯- 4-氟苯甲醛改为 3-氯苯 甲醛得无色针状结晶 0. 23g, 143-144°C ; !H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1. 11-1. 14 (3H, m)； 2. 36-2. 39 (3H, d)； 2. 69-2. 72 (3H, d)； 4. 01-4. 05 (2H, m)； 5. 46-5. 59 (IH, d) ; 7. 23-7. 36 (4H, m)； 8. 04-8. 19 (IH, d) ; 9. 26-9. 41 (IH, )； MS (FAB) 376. 2 (M+l)。
实施例 19 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑- 4-基） -4- ( 3-氟苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000032_0002
采用实施例 15 的制备方法， 将 2-氯 -4-氟苯甲醛改为 3-氟 苯甲醛得油状物， 进一步采用实施例 7 的方法得到黄色结晶
0. 18g, 127-130°C ; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1. 20- 1. 23 (3H, t) ;
1. 90 (3H, s) ; 2. 46 (3H, d) ; 2. 68 (3H, s) ; 4. 20-4. 23 (2H， m) ; 6. 45 (IH, s)； 7. 04-7. 11 (3H, m)； 7. 32-7. 37 (1H， m)； 8. 25 (IH, s)； MS (FAB) 402. 1 (M+l)。
实施例 20 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-基）- 4- ( 4-氟苯基） -6-曱基 -1 , 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000033_0001
采用实施例 19 的制备方法，将 3-氟苯甲醛改为 4-氟苯甲醛 得黄 色 结 晶 0.20g, 140-142 °C ； ^-NMR ( 00MHz, DMS0-d6) δ 1.18-1.22 (3H， t)； 1.88 (3H， s)； 2.46 (3H, s)； 2.66 (3H, s)； 4.17-4.20(2H,m); 6.43QH, s); 7.10- 7.15(2H,m); 7.25-7.29 (2H,m); 8.22 (IH, s); MS (FAB) 402.0 (M+1)。
实施例 211 -乙酰基 -2-（2-甲基噻唑 -4-基） - 4- ( 3-甲基苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000033_0002
采用实施例 19 的制备方法， 将 3-氟苯甲醛改为 3-甲基苯甲 醛得黄色块状结晶， 0.17g， 113-114。C; - NMR (400MHz， CDC 13) δ 1.23-1.27 (3Η, t); 1.97(3Η, s); 2.26 (3Η, s); 2.61 (3H, s); 2.73 (3H, s); 4.17-4.24(2H,m); 6.63 (1H, s) ; 7.01-7.03(lH,m); 7.12-7.14 (3H， ra)； 7.48 (1H， br)； MS (FAB) 398.1 (M+l)。
实施例 221-乙酰基- 2- (2-甲基噻唑 -4-基） - 4-( 4-甲基苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000034_0001
采用实施例 19 的制备方法，将 3-氟苯甲醛改为 4-甲基苯甲 醛得黄色棱柱状结晶 0.21g， 187-188°C; 'H-NMR ( 00MHz, DMS0-d6) δ 1.18-1.21 (3H, t); 1.89 (3H, s) ; 2.21(3H, s) ; 2.44 (3H, s) ; 2.66 (3H, s)； 4.15-4.18 (2H， ra)； 6.42 (1H， s7.06-7.13(4H, m); 8.1 8(1H, s);MS (FAB) 398.1 (M+1)。
实施例 231-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑- 4-基） -4- ( 3-甲氧基苯 基） -6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000034_0002
釆用实施例 19 的制备方法，将 3-氟苯甲醛改为 3-甲氧基苯 甲醛得黄色柱状结晶 0.18g, 114-116。C; 'H-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1.25-1.28 (3H, t)； 1.98 (3H， s)； 2.60 (3H， s)； 2.72 (3H， s)； 3.74(3H, s); 4.22-4.24 (2H,m); 6.63 (IH, s) ; 6.73-6.76 (IH, q) ; 6.88-6.90 (IH, d); 6.94-6.95 (lH,d); 7.13-7.16 (IH, t); 7.63(1H , br)； MS (FAB) 414.2(M+1)0
实施例 241-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑- 4-基） -4- ( 4-甲氧基苯 基） - 6-甲基- 1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000035_0001
采用实施例 19 的制备方法，将 3-氟苯甲醛改为 4-甲氧基苯 甲醛得黄色柱状结晶 0.17g, 138-140°C; 'H-NMR ( 00MHz, CDC13) δ 1.22-1.25 (3H， t)； 1.95 (3H, s) ; 2.60 (3H, s)； 2.72 (3H, s)； 3.74(3H, s); 4.16-4.19(2H,m); 6.60 (1H, s) ; 6.74-6.77 (2H， m) ; 7.24-7.26 (2H, ra)； 7.42 (1H， br)； MS (FAB) 414.1 ( +l)。
实施例 25 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4-苯基 -6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000035_0002
采用实施例 19 的制备方法， 将 3-氟苯甲醛改为苯甲醛得黄 色 柱状结 晶 0.20g, 140-142 V ； ^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.19-1.22 (3Η， t)； 1.89 (3Η， s)； 2· 45 (3H， s)； 2.67 (3H， s)； 4.18-4.20(2H,ra); 6.46(lH，s); 7.21- 7.30(5H,m); 8.21(1H, s); MS (FAB) 384.1 (M+l)。
实施例 26 1-乙酰基 -2- (2-曱基噻唑 -4-基） -4- ( 4-氯苯基 ) - 6-甲基- 1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000036_0001
采用实施例 19 的制备方法，将 3-氟苯曱醛改为 4-氯苯甲醛 得黄色棱柱状结晶 0.19g， 169-171°C; 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ 1.23-1.26 (3H， t)； 1.96 (3H， s)； 2.60 (3H， s)； 2.72 (3H, s)； 4.17-4.23 (2H, m)； 6.60 (1H, s)； 7.20-7.29 (4H， m)； MS (FAB) 418.0(M+l)o
实施例 27 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4- ( 2 -氯 -4- 氟苯基） -6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000036_0002
采用实施例 19 的制备方法， 将 3-氟苯甲醛改为 2-氯 -4 -氟 苯 甲 醛 得 黄 色 细 针 状 结 晶 0.18g， 164-166 °C ； 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.14-1.18 (3H, t)； 1.85 (3H, s); 2.48 (3H, s)； 2.62 (3H， s)； 4.08-4.13 (2H, m);6.83 (1H, s)； 7.07-7.09 (2H, m)； 7.44-7.46 (lH,m); 8.09 (1H, s) 。
实施例 282- (噻唑 -4-基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基- 1, 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸曱酯的制备
Figure imgf000037_0001
釆用实施例 1 的制备方法，将乙酰乙酸乙酯改为乙酰乙酸甲 酯得黄色块状结晶 0.28g， rap 144-147 °C ； ^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 2.39-2.46 (3H， d) ; 3.49-3.51 (3H, d); 5.98 (lH，s); 7.17-7.20 (IH, m); 7.33-7.40 (2H,ra); 8.16 (1H， s) ; 9.19 (IH, s) ; 9.55(1H, s); MS (EI) 365.1 (M+)。
实施例 29 2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4- ( 2-氯- 4-氟苯基） -6- 甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯的制备
Figure imgf000037_0002
采用实施例 15 的制备方法， 将乙酰乙酸乙酯改为乙酰乙酸 甲酯得淡黄色结晶 0.25g, 128-130°C; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 2.37-2.45 (3H， d)； 2.67-2.70 ( 3H， d ) ； 3.48-3.50 (3H， d)； 5.88-5.96 (lH,m); 7.14-7.39 (3H,m); 7.14-7.19(lH,m); 7.92-8.19 (IH, d);9.0-9.4 (IH, d) ; MS (EI) 393.1 (M+)。
实施例 30 2- (2-乙酰氨基噻唑 -4-基）- 4- (2-氯- 4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000038_0001
步骤 1 2-氨基噻唑 -4-甲酸乙酯的制备
溴代丙酮酸乙酯 7.8g ( 40mmol ) ， 硫脲 3. lg ( 40mmol )溶于 乙醇 40ml 中， 室温反应，析出白色固体， 过滤， ^涤， 干燥得 2- 氨基噻唑 -4-甲酸乙酯 7· 5g (收率 74%)。 rap 177- 181°C
步骤 2 2-氨基噻唑 -4-甲酰胺的制备
2 -氨基噻唑 -4-甲酸乙酯 3. Og加入氨水 100ral，反应 2hr， 浓 缩， 放置析出针状结晶， 过滤水洗， 干燥得 1.9g (收率 76%)。 mp 208-211°C
步骤 3 2-乙酰氨基噻唑 -4-甲酰胺的制备
2-氨基噻唑- 4-甲酰胺 4. Og (28 ol)溶于冰醋酸 40ml， 加入 醋酐 2.8ml (29.6mmol)，加热回流 2hr，放冷析出大量固体， 过滤、 洗涤、 干燥得 4.7g (产率: 92%) mp >250C
步驟 4 2-乙酰氨基- 4-氰基噻唑的制备
2-乙酰氨基噻唑 -4-甲酰胺 5. lg(27.5mmol)分散于吡啶 27ml 加入对甲苯磺酰氯 10.5 g (55mmol)， 室温反应 10hr， 加入乙酸 乙酯 150ml，水 100ml分液， 有机相用稀 HC1洗涤至水相为酸性， 饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤， 浓缩得 2-乙酰氨基 -4- 氛基噻唑 3.45g (收率 75%) mpl85-188°C (乙酸乙酯） ^ NMR ( DMS0-d6 ) 2.18 (3H, s)； 8.33 (1H, s)； 12.55(lH s)。
步骤 5 2-乙酰氨基 -4-噻唑甲脒盐酸盐的制备
2-乙酰氨基- 4-氰基噻唑 lOmmol溶于无水甲醇 10ml，加入甲 醇钠 lOmmol，待原料反应完全， 加入氯化铵 20ramol, 密闭反应 12hr。 过滤除去无机盐， 滤液浓缩， 得 2-乙酰氨基 -4-噻唑甲脒 盐酸盐。
步骤 62-（2-乙酰氨基噻唑 4 -基） -4- (2-氯- 4 -氟苯基） - 6- 曱基- 1, 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
2 -乙酰氨基- 4-噻唑甲脒盐酸盐 2讓 ol, 2-氯 -4-氟苯甲醛 2mmol, 乙酰乙酸酯 2mmol及醋酸钠 2.2mmol在无水乙醇 10ml中 回流反应 20hr， 浓缩， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无水 硫酸钠干燥， 柱层析分离得到无色结晶 0.31g，mp 220-223°C; XH-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.01-1.04 ( 3H, m) ； 2.13(3H, s) ; 2.40-2.42 (3H, d)； 3.91-3.97 (2H， m)； 5.97 (1H， s)； 7.15-7.39 (3H, m)； 7.64-7.83 (1H, d)； 8.33-8.98 (1H, d) ; 12.33 (1H, s)； MS (EI) 436.0 (M+)。
实施例 31 2- (2-氨基噻唑 -4-基）- 4- (2-氯 -4-氟苯基） -6- 甲基- 1, 4-二氢嘧啶 -5-曱酸乙酯的制备
Figure imgf000039_0001
2- (2-乙酰氨基噻唑 -4-基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基 ) -6-甲基 -1 , 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯 （实施例 30 ) 0.35g 加 6mol/L 的盐酸 溶液 2ml， 50°C反应 2小时， 乙酸乙酯提取， 干燥， 柱层析得无 定型黄色固体 0.25g, 95-110 "C； 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.01-1.04( 3Η, m); 2.39 (3Η, s); 3.89- 3.95 (2H,m); 5.91 (lH,br); 7.02-7.38 (6H, m, br) ; 8.83 (1H, br) ; MS (EI) 394.0 (M+)。
实施例 32 2- (5-氯噻唑 -4-基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲 基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000040_0001
步骤 1 5-氯噻唑 -4-甲酸乙酯的制备
2-氨基噻唑 -4-甲酸乙酯（实施例 30 ，步骤 1 )21g(123醒 ol), 加入乙腈 150ml，分批加入 NCS 18.4g ( 137mmol )，室温反应过夜， 然后快速滴加亚硝酸异戊酯 19ral (137麵 ol)，滴毕继续反应 2hr， 浓缩， 加乙酸乙酯和水， 过滤除去不溶性固体， 有机相用无水硫 酸钠干燥，过滤，浓缩得 5-氯噻唑 -4-甲酸乙酯 20g 0 :H NMR (CDC13) 1.42-1.45 (3H， t， J=7. OHz)； 4.43-4.46 (2H, ra, J=7.0Hz)； 8.68(1H, s);MS (EI) 191.0(M+)
步骤 2 5-氯噻唑 -4-甲酰胺的制备
5-氯噻唑 -4-甲酸乙酯 20g加氨水 150ml, 室温搅拌 5hr， 乙 酸乙酯提取， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩得粗品 9.5g，乙酸乙酯 重结晶得针状结晶 5.8g (收率 30°/。） ， rap 213-216 °C ;XH NMR (DMS0-d6) 7.69 (1H, s) ; 7.83 (1H, s) ; 9.05(lH，s) 。
步骤 3 4-氰基 -5-氯噻唑的制备
5-氯噻唑 -4-甲酰胺 5.8g(35.7mmol)溶于吡，定 35ml中，加入 对甲苯磺酰氯 13.6g(71.½mol)，过夜。 加乙酸乙酯和水分液， 有 机相用稀盐酸洗涤至水相为酸性， 饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸钠 干燥。 过滤， 浓缩，柱层析分离得 5-氯- 4-氰基^唑 3.1g (收率 60%) 。 放置析出针状结晶， mp36-39 °C 13C NMR (CDCl3,ppm) 111.72, 126.65， 138.96， 152.55;
步骤 4 5-氯 -4-噻唑甲眯盐酸盐的制备
4-氰基- 5-氯噻唑 lOmmol 溶于无水甲醇 10ml, 加入甲醇钠 10腿 ol，待原料反应完全， 加入氯化铵 20讓 ol, 密闭反应 l2hr。 过滤除去无机盐， 滤液浓缩， 得 5-氯 -4-噻唑曱脒盐酸盐。
步骤 5 2- (5-氯噻唑 -4-基）- 4- (2-氯- 4-氟苯基） -6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
5-氯 -4-噻唑甲脒盐酸盐 2mmol, 2-氯- 4-氟苯甲醛 2mmol， 乙 酰乙酸酯 2mmol及醋酸钠 2.2mmol在无水乙醇 10ml 中回流反应 20hr, 浓缩， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干 燥， 柱层析分离得到淡黄色固体， 0.29g，mp 149-152 "C； 'H-NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 1.02-1.06 ( 3H， m) ； 2.42 (3H, s)； 3.92-3.97 (2H, m)； 6.01 (1H， br)； 7.16-7.41 (3H, m,); 9.08 (1H， s)； 9.58 (1H, s); MS (EI) 413.1 (M+)。
实施例 33 2- (2-氯噻唑 -4-基） -4- ( 2-氯- 4-氟苯基） - 6- 甲基- 1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000041_0001
步骤 1 2-氯噻唑 -4-甲酸乙酯的制备
2 -氨基噻唑- 4-甲酸乙酯 （实施例 30 ， 步骤 1 ) 17g ( lOOmmol ) 分散于 150ml 乙腈中 , 加入二水合氯化铜 18.5g(110讓 ol) ， 机械搅拌下， 緩慢滴加亚硝酸异戊酯 18.5ml(130mmol)，滴毕反应 4hr。 加乙酸乙酯和水， 过滤除去不 溶性固体， 分液， 水相用乙酸乙酯提取， 合并有机相， 无水硫酸 钠千燥，过滤浓缩的油状液体 g HNMR (CDC13) 1.39-1.43 (3H, t J=7.0Hz); 4.40-4.44 (2H,m, J=7.0Hz); 8.08 ( 1H, s) 。
步骤 2 2-氯噻唑 -4-甲酰胺的制备 2-氯噻唑 -4-甲酸乙酯 16g加氨水 120ml反应 3hr， 乙酸乙酯 提取， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 浓缩得无色细针状结晶 5.6g (收 率 34%) 0 ^NMR (DMS0-d6)7.66(1H, s); 7.85(1H, s); 8.24 (1H, s); 13C NMR (DMS0-d6, ppm) 127.35, 148.47， 150.46， 161.06
步骤 3 2-氯 -4-氰基噻唑的制备
2-氯噻唑 -4-甲酰胺 5.6g(34.4mmol)溶于吡啶 35ml 中， 加 入对甲苯磺酰氯 13. lg(68.8mmol),反应过夜，加乙酸乙酯 150ral， 水 100ml分液， 有机相用稀 HC1洗涤至水相为酸性， 饱和氯化钠 洗涤， 无水^ I酸钠干燥。 过滤， 浓缩，柱层析分离得 2-氯- 4-氰基 噻唑 3.7g ( 75%) 。 mp75-78°C 13C NMR (CDC 13, ppm) 112.73, 125.62， 132.38, 154.04; MS (EI) 144.0 (M+)
步骤 4 2-氯噻唑 -4-甲脒盐酸盐的制备
2-氯- 4 -氰基噻唑 lOmmol 溶于无水甲醇 10ml, 加入甲醇钠 10腿 ol，待原料反应完全， 加入氯化铵 20mmol， 密闭反应 12hr。 过滤除去无机盐， 滤液浓缩， 得 2-氯 -4-噻唑甲脒盐酸盐。
步骤 5 2- (2-氯噻唑 -4-基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基 ) -6-甲基 - 1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
2-氯 -4-噻唑甲脒盐酸盐 2讓 ol， 2-氯 -4-氟苯甲醛 2mmol, 乙 酰乙酸酯 2mmol及醋酸钠 2.2mmol在无水乙醇 10ml 中回流反应 20hr, 浓缩， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干 燥， 柱层析分离得到淡黄色结晶 0.28g，mp 141-143 "C； !H-NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 1.01-1.05 ( 3Η, m ) ； 2.42 (3H, s)； 3, 92-3.95 (2H, m)； 5.97 (1H, br)； 7.16-7.40 (3H, ra,); 8.09 (1H， s)； 9.52 (1H, s); MS (EI) 413.0 (M+)。
实施例 34 2- (2-氯噻唑 -4-基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基） + 甲基- 1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯的制备
Figure imgf000043_0001
釆用实施例 33 的制备方法， 将乙酰乙酸乙酯改为乙酰乙酸甲 酯得黄色固体 0.27g， mp 160-162 °C； !H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 2.36-2.44 (3H, d)； 3.48-3.50(3H, d); 5.87-5.95 (lH,d); 7.15-7.40(3H,m,) ; 8.08-8.32 (1H, d)； 9.2-9.57 (1H, d)； MS (EI) 399.0 (M+)。
实施例 35 2- (5-氯噻唑 -4-基） -4- ( 2-氯- 4-氟苯基） -6- 甲基 -1， 4-二氢嘧啶- 5-甲酸甲酯的制备
Figure imgf000043_0002
采用实施例 32 的制备方法， 将乙酰乙酸乙酯改为乙酰乙酸 甲酯得淡黄色固体 0.25g,mp 98-100°C; !H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 2.24-2.43 (3H,m); 3.49-3.50 (3H, d) ; 6.01(1H, s); 7.16-7.42 (3H, in,); 9.08 (1H, s);9.66 (1H， s); MS (EI) 398.9 (M 。
实施例 36 2- (5-氯噻唑 -4-基） -4- ( 4-氟苯基 ) - 6-甲基- 1， 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯的制备
Figure imgf000043_0003
采用实施例 32 的制备方法， 将乙酰乙酸乙酯改为乙酰乙酸 甲酯，将 2-氯- 4-氟笨甲醛改为 4-氟笨甲醛得无色固体 0.24g，mp 118-122 "C ; ^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 2.36 (3H, s)； 3.58(3H, s); 5.45-5.65 (1H， )； 7.10-7.17 (2H, m, )； 7.31-7.35 (2H, in) 9.09-9.64 (2H， m)； MS(EI)365.0(M+)。
实施例 37 2- (4 -曱基噻唑 -5-基） -4- ( 2-氯- 4-氟苯基 ) -6- 曱基 -1， 4-二氢嘧啶- 5-甲酸甲酯的制备
Figure imgf000044_0001
步骤 1 4-甲基噻唑- 5-甲甲酰胺的制备
氯代 乙 酰 乙 酸 乙 酯 3.3g(20mmol) ， 硫代 甲 酰胺
1.8g(30mmol) , 溶于乙醇 40ml中， 加热回流 8hr , 旋干溶剂， 加乙酸乙酯和水， 分液， 有机相无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩得红 色油状液体， 不经纯化直接加氨水 60ml, 密闭室温反应 24hr， 乙 酸乙酯提取， 硫酸钠干燥， 过滤浓缩得固体 2.3g (产率 82%) 步骤 2 4-甲基 -5-氰基噻唑的制备
4-甲基噻唑- 5-曱酰胺 7· Og ( 50mmol )溶于吡啶 50ml中， 加 入对甲苯磺酰氯 19g(100mmol)，室温反应过夜， 加乙酸乙酯 500ral, 水 150ml洗涤， 有机相用稀盐酸洗至水相显酸性， 饱和氯 化钠洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 浓缩得 4-甲基- 5-氰基噻唑
2.2g( 55%)。 mp 32-34°C。 ^NMR (CDC13) 2.65 (3H, s) ; 8.88 (1H, s) 步骤 3 4-甲基 -5-噻唑甲脒醋酸盐的制备
4-曱基 -5-氰基噻唑 1.6g ( 12.9mmol )的无水甲醇溶液 3 Oral, 滴至盐酸羟胺 2.7g (38.8mmol)的无水甲醇溶液中，室温反应 5hr, 过滤除去不溶物， 滤液浓缩得油状物， 分散于水中析出固体， 过 滤得细针状结晶 1.2g(60%) 0 mp 153-154 "C o JH MR (DMS0-d6) 5.87 (2H， s)， 8.91 (IH, s)， 9.80 (1H， s)； (D20) 2.36 (3H， s)， 8.78 (IH, s)； MS (FAB) 158. KM+l)
偕氨肟 0.83g ( 5.3mmol ) ，溶于冰醋酸 25ml，加入乙酸酐 0.73ml ( 7.7讓 ol )反应 15分钟，待原料反应完全， 加入 10 Pd/C lOOmg,通氢气， 常压反应 4hr， 过滤， 滤液浓缩至近干， 加丙酮， 析出无色结晶固体， 过滤得 5-噻唑甲脒醋酸盐 0.7g (66%) 。 mp 182-184 °C 0 ^ NMR (DMS0-d6) 1.74 (3H, s) ； 2.53 (3H, s) ； 9.17 (IH, s); 10.04(3H,br)o
步骤 42- (4-曱基噻唑 -5-基）- 4- (2-氯- 4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶- 5-曱酸甲酯的制备
4-甲基 -5-噻唑甲脒醋酸盐 2mmol， 2 -氯- 4 -氟苯甲醛 2mmol， 乙酰乙酸甲酯 2mmol及醋酸钠 2.2mraol在无水乙醇 10ml中回流反 应 20hr, 浓缩， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠 干燥， 柱层析分离得到无色结晶 0.24g，mp 145-147 °C； 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 2.34 (3H, s)； 2.38 (3H, s)； 3.50(3H, s)； 5.95 (IH, s) ;7.12-7.49 (3H,m，）; 9.08 (IH, s); 9.61 (IH, s) ; MS (ED 379.0 (M+)o
实施例 38 2- (4-甲基噻唑 -5-基）- 4- (2-氯- 4-氟苯基） -6- 甲基- 1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000045_0001
采用实施例 37 的制备方法， 将乙酰乙酸甲酯改为乙酰乙酸 乙酯得到无色结晶 0.26g,mp 134-139 °C； !H-NMR (40 OMHz, DMS0-d6) δΐ.02-1.05 ( 3H, m) 2, 34(3H，s); 2.38 (3H, s); 3.93-3.96 (2H,m); 5.96 (1H, s); 7.19-7.42 (3H, m, )； 9.01 (1H, s);9.57(1H, s); MS (EI) 393.0 (NO。
实施例 39 2- (2, 4-二甲基噻唑 -5-基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基 ) -6-甲基- 1, 4-二氢嘧啶- 5-曱酸曱酯的制备
Figure imgf000046_0001
采用实施例 37 的制备方法， 将硫代曱酰胺改为硫代乙酰胺 得到无色结晶 0.29g,mp 116-118°C: 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 2.26(3H, s);2.37 (3H, s) ; 2.58 (3H, s) ; 3.49 (3H, s) ; 5.95 (1H, s); 7.16-7.41 (3H, m,); 9.51 (1H, s)； MS (EI) 393.0 (M+) .
实施例 40 2- (2, 4 -二甲基噻唑 -5-基）- 4- ( 2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000046_0002
采用实施例 37 的制备方法，将硫代甲酰胺改为硫代乙酰胺， 乙酰乙酸甲酯改为乙酰乙酸乙酯得到无色结晶 0.31g,rap 117-119 。C; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.01-1.05 ( 3H, m )； 2.27 (3H, s); 2.37 (3H, s);2.58 (3H, s) ; 3.92-3.96 (2H, m) ; 5.94(1H, s); 7.17-7.41 (3H， m, )； 9.47 (1H， s)； MS (EI) 407.0 (M+)。
实施例 41 2- (2-甲基噻唑 -5-基） -4- (2-氯-4- 甲基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000047_0001
步骤 1 2-甲基噻唑 -5-甲酸甲酯的制备
甲酰基氯乙酸甲酯（A. Gangjee, A. Vidwans, E. Elzein, et. Al. J. Med. Chem. 2001， 44, 1993—2003 ) 2. Og (14.6mmol) ,硫 代乙酰胺 1.6g (21.3讓 ol)， 溶于 10ml水中， 加热， 于 95。C 反 应 5hr， 乙酸乙酯 20ml提取三次， 合并乙酸乙酯相用饱和氯化钠 溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 柱层析分离得 2 -甲基 噻唑 -5-甲酸甲酯 l. Og ( 收率 43% ) 。 ^ NMR (CDC13) 2.76 (3H, s)， 3· 89 (3Η, s)， 8.25 (1H, s)
步骤 2 2-甲基 -5-噻唑酰胺的制备
2-甲基噻唑 -5-甲酸甲酯 1.4g， 加氨水 25ml, 室温反应 3hr, 冷却过滤水洗得粉末状白色固体 0.95g， ( 73%) 。 mp 202-205°C 步骤 3 2-甲基 -5-氰基噻唑的制备
2 -甲基 -5-噻唑酰胺 3.95g ( 27.8mmol )，溶于吡啶 22ml中 , 加入对甲苯磺酰氯 10.6g(55.6mmol)， 50 反应 2hr, 加乙酸乙酯 250ml, 有机相用稀盐酸洗至水相显酸性， 饱和氯化钠洗涤， 无水 硫酸钠干燥。过滤， 浓缩，柱层析分离得 2-ψ基 -5-氰基噻唑 2.2g (收率 65%) 。 JH NMR (CDC13)2.80 (3H， s)； 8.14(1H, s)„
步骤 4 2-甲基噻唑 -5-甲眯醋酸盐的制备
2 -甲基 -5-氰基噻唑 4.2g( 33.9ramol )的无水甲醇溶液 30ml, 滴至盐酸羟胺 2.6g (37.4mmol)的无水甲醇溶液中，室温反应 5hr， 过滤除去不溶物， 滤液浓缩得油状物， 加乙醚放置析出固体， 过 滤得偕氨肟 2.6g(48%)。
偕氨肟 2, 6g( 16.5腿 ol )，溶于水醋酸 50ml，加入乙酸酐 2.3ml ( 24mmol )反应 15分钟， 待原料反应完全， 加入 10%Pd/C 0.52g, 通氢气， 常压反应 4hr， 过滤， 滤液浓缩至近干， 加丙酮， 析出 固体， 过滤得 5-噻唑甲脒醋酸盐 2· 7g ( 81% )， !H NMR (DMS0-d6) 1.76(3H, s); 2.71(3H, s)； 8.27 (1H, s)； 9.65(3H, br); MS (EI) 141 (M+)
步骤 5 2- (2-曱基噻唑 -5-基） -4- ( 2 -氯- 4-氟苯基） -6-甲 基 -1， 4-二氢嘧啶- 5-曱酸乙酯的制备
2-甲基 -5-噻唑甲脒醋酸盐 2mmol, 2-氯- 4-氟苯甲醛 2匪 ol , 乙酰乙酸乙酯 2mmol及醋酸钠 2.2腿 ol在无水乙醇 10ml中回流反 应 20hr, 浓缩， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠 干燥， 柱层析分离得到淡黄色固体 0.24g，mp 107-111 °C ; ^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.0-1.04 ( 3Hm ) ； 2.43 (3H, s)； 2.59 (3H, s)； 3.89-3.93 (2H， m)； 5.90 (1H, s)； 7.14-7.43 (3H， m); 9.52(1H, s); MS (EI) 393.0 (M+)。
实施例 422- (噻唑 - 5-基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-曱基 -1, 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000048_0001
釆用实施例 41 的制备方法， 将硫代乙酰胺改为硫代曱酰胺 得到淡黄色结晶 0.26g，mp 121-125°C; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.0-1.06( 3H,m); 2.44 (3H, s) ; 3.92-3.94 (2H,m); 5.93(1H, s) ; 7.15-7.44 (3H, m，）； 8.54 (1H, d, J= 0.56)； 9.11 (1H， d， J=0.56)； 9.6(lH，s); MS (EI) 379.0 (M+)o
实施例 43 2- (2-乙酰氨基噻唑 -5-基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基） -6 -甲基 -1， 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000049_0001
步骤 1 2-氨基- 5-氰基噻唑的制备
甲酰基氯乙腈 ( A. Gangjee, A. Vidwans, E. Elzein, et. Al. J. Med. Chem. 2001, 44, 1993-2003 ) 14g(135mmol) , 脲 10.3g(135mmol)，加水 75ml50°C反应 5hr。 乙酸乙酯提取， 干燥， 浓缩， 柱层析分离得固体 3.5g (收率 21%) !H NMR (DMS0-d6) 7.83 (1H, s), 8.14 (2H, s)
步骤 2 2-乙酰氨基 5-氰基噻唑的制备
2 -氨基 -5-氰基噻唑 2.14g溶于乙酸 10ml，加入乙酸酐 1.8ral， 100'C反应 30分钟， 冷却， 过滤得具有金羼光泽的土样固体 2.5g (收率 80% ) 。 ^ NMR (DMS0-d6) 2.22 (3H, s) , 8.36(1H, s), 12.95 (1H, s)
步骤 3 2-乙酰氨基噻唑 -5-甲脒醋酸盐的制备
2 -乙酰氨基 -5-氰基噻唑 1.25g分散于 60ml 甲醇中， 加入盐 酸羟胺 0.95g， 室温反应 24hr, 过滤得固体分散于水中， 过滤水 洗得粉末状偕氨肟 1.3g。 ^ NMR (DMS0-d6) 2.14(3H, s), 5.94 (2H, s), 7.79 (lH，s)，9.63 (lH，s), 12.11(1H, s)。 偕氨肟 1.14g, 分散于 30ml 乙酸中， 加入乙酸酐 0.52ml， 室 温搅拌 L5hr， 原料反应完全。 加入 10%Pd/C 0.23g，通氢气， 室 温反应过夜， 过滤， 浓縮得粉末状固体 2-乙酰氨基噻唑 -5-甲脒 醋酸盐 l.lg
步骤 4 2- (2-乙酰氨基噻唑 -5-基） -4-( 2-氯 -4-氟苯基）-6- 甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5 -甲酸乙酯的制备
2-乙酰氨基噻唑 -5-甲脒醋酸盐 2mmol， 2-氯 -4-氟苯甲醛 2mmol, 乙酰乙酸乙酯 2mmol及醋酸钠 2.2mmol在无水乙醇 10ml 中回流反应 20hr， 浓缩， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无 水硫酸钠干燥， 柱层析分离得到淡黄色固体 0.32g，mp >250°C; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.0-1.05 ( 3H, m) ;2.14 ( 3H， s ) ； 2.43 (3H, s)； 2.59 (3H, s) ; 3.89-3.94 (2H， m)； 5.89 (1H, s)； 7.14-7.39 (3H， m，）； 8.11 (1H, s); 9.43 (1H， s)； 12.22 (1H, br)；
Figure imgf000050_0001
实施例 44 2- (2-氨基噻唑 -5-基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基） + 甲基- 1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000050_0002
2- (2-乙酰氨基噻唑 -5-基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1 , 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯（实施例 43)在 6mol/L的 HC1 乙醇溶液 中 回 流得 到 淡 黄 色 固 体 0.15g ， mp 132-135 °C ； 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.0-1.05 ( 3Hm ) ;2.50(3H, s) ; 3.90-3.93 (2H,m); 5.82 (1H, s); 7.13-7.50 (5H, m, ) ; 7.69(1H, s); 9.19 (1H, s); MS (EI) 394.0 (M+) e
实施例 45 2- (2-氯噻唑 -5-基）- 4- 基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-曱酸乙酯的制备
Figure imgf000051_0001
步驟 1 2-氯- 5-氰基噻唑的制备
2-氨基 -5-氰基噻唑（实施例 43) 3.4g(27讓 ol), 二水合氯 化铜 5. lg(30mmol), 分散于 100ml 乙腈中， 剧烈搅拌下， 快速滴 加亚硝酸异戊酯 5.7ml 的乙腈溶液， 30分钟滴加完毕， 继续反应 10hr, 浓缩， 乙酸乙酯溶解， 过滤除去不溶物， 有机相浓缩， 柱 层析分离得液体 2.6g ( 67%) , 放置析出针状结晶。 mp 54-57°C。
13CNMR (CDC13, ppm) 108.16, 110.41, 150.59, 157.36; MS (EI) 144.1 (M+)
步骤 2 2-氯噻唑 -5-甲脒盐酸盐的制备
2-氯 -5-氰基噻唑 0.43g溶于无水甲醇 8ml 中， 加入甲醇钠 0.16g, 搅拌 15分钟， 原料反应完全， 加入氯化铵 0.48g， 密闭 反应 24hr。 过滤除去不溶性沉淀， 滤液浓缩， 用异丙醇重结晶得 黄色结晶性固体 0.47g(79 )
步骤 3 2- (2-氯噻唑 -5-基） -4- ( 2 -氯 -4-氟苯基 ) -6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯的制备
2-氯噻唑 -5-甲脒盐酸盐 2讓 ol， 2-氯 -4-氟苯甲醛 2mmol, 乙 酰乙酸乙酯 2mmol及醋酸钠 2.2minol在无水乙醇 10ml中回流反应 20hr, 浓缩， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干 燥， 柱层析分离得到黄色结晶 0.29g，mp 159-162 °C； 1 H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.0-1.03 ( 3, Hm ) ;2.43 (3H， s) ; 3.92-3.95 (2H， m)； 5.91 (1H， s)； 7.16-7.41 (3H, m, )； 8.31 ( 1H, s ) ； 9.69 (1H, s); MS (EI) 413.0 (M+) 0
实施例 46 2- (2-氯噻唑 -5-基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲 基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯的制备
Figure imgf000052_0001
釆用实施例 45的制备方法，将乙酰乙酸乙酯改为乙酰乙酸甲 酯得到黄色固体 0.26g, rap >230°C; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 2.44 (3H, s) ; 3.48 ( 3H, s ) ; 5.89 (1H， s)； 7.15-7.41 (3H， m,); 8.31 (1H， s ) ; 9.73 (1H? s);MS(EI) 399.0 (M+) 0
实施例 47 2- (2-氯噻唑 -5-基） - 4- (4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯的制备
Figure imgf000052_0002
釆用实施例 45的制备方法，将乙酰乙酸乙酯改为乙酰乙酸甲 酯， 2-氯 -4-氟苯甲醛改为 4-氟苯甲醛得到淡黄色细针状结晶 0.23g,mp 175-178 °C ； 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 2.38 (3H, s); 3.56 ( 3H, s ) ； 5.53 (1H, s) ; 7.12-7.28 (4H,m,); 8.33 ( 1H, s ) ； 9.73 (1H, s); MS (EI) 365.0 (M+) 0 实施例 482-(111-咪唑-2-基）-4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000053_0001
1H -咪唑 -2-甲脒甲磺酸盐（Tommasi, R. A., Macchia, W. M. , Parker, D. T. , Tetrahedron Lett 1998, 39: 5947-5950 ) 2mmol, 2-氯 -4-氟苯甲醛 2mmol, 乙酰乙酸乙酯 2mmol及醋酸钠 2.2mmol 在无水乙醇 10ml中回流反应 20hr， 浓缩， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 柱层析分离得到无色细针状结晶 0.19g,mp 157-162。C; ^-NMR ( 00MHz, DMS0-d6) δ 1.02-1.06 (3H, t, J=7Hz); 2.43 (3H, s) ; 3.91-3.93 ( 2H, m， J=7Hz ) ; 5.99 (1H， s)； 7.04-7.42 (5H， m) ; 9.59 ( 1H, s )； 12.69 (1H， s); MS (ED 362. l(M+)0
实施例 49 2- (N-甲基 -IH-咪唑 -2 -基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000053_0002
N -甲基 -1H-咪唑- 2-甲脒甲磺酸盐（Tommasi, R. Α·， Macchia W. M.， Parker, D. T.， Tetrahedron Lett 1998, 39: 5947-5950 ) 2ramol, 2 -氯- 4-氟苯甲醛 2mmol， 乙酰乙酸乙酯 2mmol及醋酸钠 2.2mmol在无水乙醇 10ml中回流反应 20hr， 浓缩，加乙酸乙酯和 水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 柱层析分离得到淡黄色 柱状结晶 0.23g， mpl66-167 °C； 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.03-1.06 (3H,m); 2.48(3H, s); 3.81 (1H, s) ; 3.93-3.99( 2H, m, ); 6.00 (1H, s); 6.99- 7.42 (5H，m,); 9.57 ( 1H， s ) ； MS (EI) 376.1 ( ) 0
实施例 50 2-(N-苄基 -1H-咪唑- 2-基） -4_ ( 2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1 , 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000054_0001
Ν -苄基 -1Η-咪唑- 2-甲眯甲磺酸盐（Tommasi, R. A. , Macchia, W. M. , Parker, D. T.， Tetrahedron Lett 1998, 39: 5947-5950 ) 2mmol, 2-氯 -4-氟苯甲醛 2mmol， 乙酰乙酸乙酯 2匪 ol及醋酸钠 2.2mraol在无水乙醇 10ml中回流反应 20hr, 浓缩，加乙酸乙酯和 水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 柱层析分离得到无色颗 粒 0.31g,mp 114-117 V ； 'H-NMR (400MHz, D S0-d6) δ 1.0-1.05(3H,m , J= 7.0Hz); 2.46 (3H, s)； 3.91— 3.96 ( 2H,m, J=7.0Hz ) ; 5.43-5.46 (1H, d, J=14.3Hz); 5.81-5.85 (1H, d， J=14.3Hz)； 6.00 (1H, s)； 6.92-7.5 (10H， m，）； 9.57( 1H, s ); MS (EI) 452.1 (M+)。
实施例 51 2- (N-苄基- 1H-咪唑- 2-基） -4- ( 4-氟苯基 ) -6- 甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000055_0001
采用实施例 50的制备方法，将 2-氯 -4-氟苯甲醛改为 4-氟苯 甲 醛得 到 无 色 细 针状 结 晶 0.26g,mp 162-164 °C ； 'H-NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 1.10-1.13 (3Η, mJ=7.28Hz); 2.40 (3H, s)； 4.0-4.03 ( 2H， m, J=7.28Hz )； 5.52-5.56 (1H， d， J=14.56Hz)； 5.62 (1H, s)； 5.81-5.84 (1H, d, J=14.56Hz)； 6.99-7.56 (11H, ra, )； 9.54 (1H， s ) ； MS (EI)418.2( +)0
实施例 52 2- (N-甲基 -1H -咪唑 -2-基） -4- ( 2-氯苯基） -6- 甲基- 1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000055_0002
釆用实施例 49的制备方法，将 2-氯 -4-氟苯甲醛改为 2-氯苯 甲 醛 得 到 淡 黄 色 结 晶 0.27g,mp 124-127 °C ； ^- MR (400MHz,DMSO-d6) δ 1.02-1.06 (3Η, t)； 2.47 (3H, s)； 3.81(3H, s); 3.93-3.96 ( 2H,m, ) ； 6.03 (lH，s); 6.98(lH,m); 7.22- 7.45 (5H,m,);9.53 ( 1H, s ) ； MS (EI) 358.0 (M+)o
实施例 53 2- (N-甲基 -1H-咪唑- 2 -基） -4- ( 4-氟苯基） -6- 甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000056_0001
采用实施例 49的制备方法，将 2-氯- 4-氟苯甲醛改为 4-氟苯甲 醛得到淡黄色结晶 0.24g,mp 134-136 °C; ^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.12- 1.16(3H,m); 2.39 (3H, s) ; 3.86 (3H, s) ; 4.00-4.05 ( 2H,m, ) ; 5.67 (1H, s); 7.02-7.16 (3H, m, ) ; 7.29-7.40 (3H,ra); 9.52 ( 1H, s)； MS (EI) 342.3 (It) 0
实施例 54 2- (1H-咪唑 -2-基）- 4- ( 2-氯苯基） - 6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000056_0002
采用实施例 48的制备方法，将 2-氯 -4-氟苯甲醛改为 2-氯苯 甲醛得到无色固体 0.22g,mp ηΐ-ηδ'Ο-,Έ-Μ ( 00MHz, DMS0-d6) δ 1.01-1.05 (3H， t, J=7Hz)； 2.43 (3H， s)； 3.91-3.94 (2H, m， J=7Hz); 6.03 (1H, s); 7.04- 7.38 (6H,m,); 9.54 ( 1H, s )； 12.67(lH，s); MS (EI) 344.2 (M+)。
实施例 55 2- (2， 6-二氟苯基） -4- ( 2-氯 -4 -氟苯基） -6-甲 基 -1, 4-二氢嘧啶 -5 -甲酸甲酯的制备
Figure imgf000057_0001
2， 6 -二氟苯甲脒盐酸盐 (Boere, R. J. , Oakley, R. T. , Read, R. V. ， J. Organometal. Chem. 1987, 331: 161-167 ) 2隱 1， 2-氯 -4-氟苯甲醛 2讓 ol, 乙酰乙酸甲酯 2mmol及醋酸钠 2· 2ramol 在无水乙醇 10ml中回流反应 20hr, 浓缩， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 柱层析分离得到无色细针状结晶 0.21g,mp 126-128。C; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 2.87 (3H, s)； 3.45(3H, s);5.92(1H, s) ; 7.10-7.38 (6H, m) ; 9.87 (1H, s) ; MS (EI)
Figure imgf000057_0002
实施例 562- (2， 6-二氟苯基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000057_0003
采用实施例 55的制备方法，将乙酰乙酸甲酯改为乙酰乙酸乙 酯 得 到 无 色 细 针 状 结 晶 0.19g ， mp 163-165 °C ； 】H -醒 (400MHz, CDC 13) δ 1.13-1.16 (3H， t, J=7. OHz)； 2.44 (3H, s)； 4.04-4.06 (2H,m, J=7. OHz); 6.17 (1H, s); 6.88-7.13 (4H， m) ; 7.31-7.46(3H,m); MS (FAB) 409 (M+1)。
实施例 57 2- (2， 6-二氟苯基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲 基 -1, 4-二氢嘧啶- 5-甲酸异丙酯的制备
Figure imgf000058_0001
采用实施例 55的制备方法， 将乙酰乙酸甲酯改为乙酰乙酸异丙酯 得到白色絮状固体 0.14g,mp 155-158 "C; 腿（400MHz， CDC13) δ 0.95-0.97 (3Η, d， J=6.2Hz)； 1.21-1.22 (3H， d, J=6.2Hz)； 2.45 (3H, s)； 4.92-4.95 (1H， m, J=6.2Hz) , 6.17 (IH, s) 6.88-7.01 (3H, nO； 7.10-7.12 (1H， in)； 7.33-7.47 (2H,m);MS (FAB) 423.1 (M+1)。
实施例 58 2- (2, 4， 6-三氟苯基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基 ) - 6- 甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000058_0002
2,4, 6 -三氟苯甲脒醋酸盐 ( Judkins, B. D. , Allen, D. G. , Cook, T. A. Synth. Commun. 1996, 26 (23) : 4351-4367 ) 2mmol, 2 -氯 -4-氟苯甲醛 2mmol, 乙酰乙酸甲酯 2mmol及醋酸钠 2.2mraol 在无水乙醇 10ml中回流反应 20hr, 浓缩， 加乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥， 柱层析分离得到无色细针状结晶 0.29g,mp 184-186 °C; ^- MR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.02-1.05 (3H, t, J=7.3Hz)； 2.32 (3H, s)； 3.92-3.95 (2H, m, J=7.3Hz)； 5.97(lH，s); 7.21-7.45 (5H,m); MS (EI) 426 (M+) 0
实施例 59 2- (2， 4, 6-三氟苯基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基） -6- 甲基- 1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯的制备
Figure imgf000059_0001
采用实施例 58的制备方法，将乙酰乙酸乙酯改为乙酰乙酸甲 酯得到无色结晶 0.27g，mp 112-114°C; ^- MR (400MHz, DMS0-d6) δ 2.33 (3H, s); 3.51 (3H, s); 5.96 (1H, s) ; 7.20-7.43 (5H, m) ; 9.9(1H, s); MS (EI) 412(M+)。
实施例 60 (R, R) -N- (1-苯基乙基） -4- (2-氯- 4-氟苯 基） -6-甲基- 2- (2， 4， 6-三氟苯基） -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸酰胺 的制备
Figure imgf000059_0002
2 -氯 -4-氟苯甲醛 1.58g(10腿 ol), 化合物 R- N- (1 -苯基乙基） 乙酰乙酰胺 2.04g(10mmol), 溶于乙醇 40 ml 中， 室温搅拌 2d., 然后加入 2, 4， 6-三氟苯甲脒醋酸盐 2.34g(10mmol)， 回流反应过 夜， 蒸除溶剂， 加入乙酸乙酯和水分液， 乙酸乙酯层用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 浓缩， 柱层析分离得混合物 4.7g， 溶于乙酸乙酯， 析 出固体， 50%乙醇重结晶得无色细针状结晶。1 H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.3-1.33(3H,m); 1.97(3H，s); 4.81-4.88 (1H, m) ; 5.96(1H, s); 7.04-7.39 (9H , m) ; 7.57-7.61 (1H, m) ； 8.11-8.13 (1H, d) ； 9.25(1H, s); MS (EI) 501 (M+)
实施例 61 (R, ) -N- (1-苯基乙基） ） - N- 1-乙酰基 -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -2- (2， 4， 6-三氟苯基) -1, 4-二氢嘧 啶- 5-甲酸酰胺的制备
Figure imgf000060_0001
采用实施例 7 的制备方法， 由实施例 60的化合物得到无色 细针状结晶。 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.39-1.41 (3Η, d, J=7.0)； 2.07 (3H, s) ； 2.10 (3H， s)； 4.95-4.99 (lH,ra); 6.47(1H, s); 7.08-7.30 (8H, m); 7.45-7.51 (2H, m) ； 8.70-8.72 (lH，d， J-8.12); MS (EI) 543 (M+)
实施例 62 (R) -4- ( 2-氯- 4-氟苯基） -6-甲基 -2- (2, 4, 6- 三氟苯基） -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000060_0002
实施例 58 的 （-) -对映异构体， 手性分离得到。 无色针状 结晶， mp 162-165°C; ^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.02-1.05 (3H, t, J=7.0
Hz)； 2.32 (3H, s)； 3.92-3.96 (2H， m， J=7. OHz)； 5.97 (IH, s) ;7.21— 7.45(5H,m); 9.86 (1H， s) ; MS (EI) 426 (M+); [ ct ] D--92.38(甲醇）。
实施例 63 化合物的细胞毒性及抗病毒活性测定 照上迷方法测定本发明化合物的细胞毒性及抗病毒活性， 结 果见表 1
Figure imgf000061_0001

Claims

1. 通式 （ I )化合物
Figure imgf000062_0002
(I)
或其可药用盐或水合物，
其中
R1代表氢、 （ C「C4 ) -烷基、 （ C2-C4 ) -链浠基、 （ C2- C6 ) -酰基或 苯甲酰基，
R2代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基： 氢、 卤素、 羟基、 氰基、 三氟甲基、 硝基、 苄基、 （d-C6) -烷基、
(d-Cj -烷氧基、 (d- C6) -烷硫基、 （d-CJ-烷氧羰基、 ( C -C6 ) -酰氧基、 氨基、 （d- C6) -烷基氨基或 （d-C6) -二烷基氨基，
(d-C6) -酰基氯基，
R3代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基： 氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 三氟甲磺酰基、 硝基、 氰基、 羧基、 羟基、 （d-C6) -烷氧基、 ( c-c6 ) -烷氧羰基和 （c「c0)
-烷基， 其中所述烷基可被具有 6- 10个碳原子的芳基、 素、 或
- S-R6、 NR7R8、 CO-NR 。和 -A-CH2-R"所示基团取代，
其中
代表可任选被自素取代的苯基，
R7、 R8、 R9和 R1"相同或不同， 并分别代表氢、 苯基、 羟基取代苯 基、 羟基、 （C -CJ -酰基或 （d-Cj -垸基， 其中所述烷基可被 羟基、 卤素、 （ d-C6 ) -烷氧基羰基、 苯基或羟基取代苯基取代， A代表 0、 S、 SO或 S02，
R11代表可任选被选自下述基团相同或不同取代基单取代或多取 代的苯基： 卤素、 硝基、 三氟甲基、 （Cf C6 ) -烷基和 （C「C6 ) - 烷氧基，
代表式 -XR12或 -NR13R" 所示基团，
其中
X代表氧或一个键，
R12代表氢， 直链或支链（d-C6 ) -烷氧基羰基， 或直链、 支链或 环状饱和或不饱和 （ -CJ -烃基， 其中所述烃基可任选含有 1 个或 2 个选自 0、 C0、 NH、 -NH ( C -C4 ) -烷基、 - N ( ( C -C4 ) - 烷基） 2、 S 和 S02的相同或不同杂链单元， 并且可任选被卤素、 硝基、 氰基、 羟基、 具有 6-10 个碳原子的芳基、 芳烷基、 杂芳 基或式 -NR15R"所示基团取代，
其中
R15和 R"相同或不同， 并分别代表氢、 苄基或 （d-CJ -烷基, R13和 R"相同或不同， 并分别代表氢、 苄基、 （d- C6 ) -焼基、 具 有 3-6个碳原子的环烷基。
R5代表氢、 苄基、 （d-CJ -烷基， 其中所述烷基可被羟基、 卤素、 ( d- C6 ) -烷氧基羰基、 苯基或取代苯基取代。
2. 权利要求 1 的通式（I )化合物或其可药用盐或水合物， 其中
R1代表氢、 甲基、 苯甲酰基或乙酰基，
R2 代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基： 氢、 氟、 氯、 溴、 苄基、 （d-C4 ) -烷基、 （d-C4 ) -烷氧基、 氨 基、 （d- C4 ) -酰基氨基， R3代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基： 氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 三氟甲磺酰基、 硝基、 氰基、 羧基、 羟基、 曱氧基羰基和式 -CONHCH2C (CH3) 3、 -C0NH (CH2) 20H, - CONHCH2C6H5、 - CONHC6H5、 -OCH2C6H5或 -S-pC卜 C6H4所示基团，
R4代表式 - XR12或 -NR13R"所示基团，
其中
X代表氧或一个键，
R12代表氢、 （ d-C4 ) -链烯基、 （ d-C4 ) -烷氧基羰基或 （ d-C4 ) -烷基， 其中所述基团可任选被吡啶基、 氰基、 苯氧基、 羟基、 三 氟乙基、 苄基或式- NR15R16所示基团取代，
其中
R15和 R16相同或不同, 并分别代表氢、 苄基或 ( d-Cj -烷基， R13和 R14相同或不同， 并分别代表氢、 苄基、 （d-CJ -烷基、 或 环丙基，
R5代表氢、 苄基、 ( C -C6 ) -烷基， 其中所述烷基可被羟基、 氯、 氟、 （d-C -烷氧基羰基、 苯基或取代苯基取代。
3. 权利要求 1 的通式（I ) 化合物或其可药用盐或水合物， 其中
R1代表氢、 甲基、 苯甲酰基或乙酰基，
R2 代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基： 氢、 氟、 氯、 溴、 苄基、 （d-C3 ) -烷基、 （d-C3 ) -烷氧基、 氨 基、 （d- C3 ) -酰基氨基，
R3代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基： 氢、 氟、 氯、 溴、 碘、 羟基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 三氟甲磺 酰基、 硝基、 氰基、 羧基、 甲氧基羰基和式- C0NHCH2C ( CH3 ) 3、 -CONH (CH2) 2OH、 -CONHCH2C6H5, - CONHC6H5、 - OCH2C6H5或- S- pCl-C6H4 所示基团， R4代表式 - XR12或- NR"R" 所示基团，
其中
X代表氧或一个键，
R12代表氢、 （ d-C3 ) -链烯基、 （ d- ) -烷氧基叛基或 （ d-C4 ) -烷基， 其中所述基团可任选被吡啶基、 氰基、 苯氧基、 羟基、 三 氟乙基、 苄基或式 -NR15R"所示基团取代，
其中
R15和 R16相同或不同， 并分别代表氢、 苄基或曱基，
R13和 R14相同或不同， 并分别代表氢、 苄基、 （d-CJ -貌基、 或 环丙基，
R5代表氢、 苄基、 （d-C -烷基， 其中所述垸基可被羟基、 氯、 氟、 甲基氧羰基、 乙基氧羰基取代。
4. 权利要求 1 的通式（I )化合物或其可药用盐或水合物， 其中
R1代表氢或乙酰基，
R2代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基： 氢、 氟、 氯、 甲基、 氨基、 乙酰基氛基，
R3代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基： 氢、 氟、 氯、 溴、 羟基、 硝基、 甲氧基、 甲基，
R4代表式 -XR12或 -NR13R14 所示基团，
其中
X代表氧， R12代表具有最高达 3个碳原子的直链或支链烷基， R13和 R"分别代表氢、 ex -甲基苄基，
R5代表氢、 甲基、 苄基
5. 具有下述结构的权利要求 1 的化合物或其可药用盐或水 合物：
(1) 2- (噻唑 -4-基） -4- ( 2 -氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4一二氢 嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(2) 2- (噻唑 -4-基） -4- ( 3-氟苯基）-6 -甲基 -1 , 4-二氢嘧啶- 5- 甲酸乙酯；
(3) 2- (噻唑 -4-基）- 4- ( 4-氟苯基）-6-甲基- 1 , 4-二氢嘧啶 -5- 甲酸乙酯；
(4) 2- (噻唑 -4-基） -4- ( 3-曱基苯基 ) - 6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(5) 2- (噻唑 -4-基) -4- ( 4-甲基苯基 ) - 6-甲基 -1 , 4-二氢嘧啶 - 5 -甲酸乙酯；
(6) 2- (噻唑 - 4-基）- 4- ( 3-甲氧基苯基） -6-甲基- 1， 4-二氢嘧 啶 -5-甲酸乙酯；
(7) 1-乙酰基 -2- (噻唑 -4 -基） -4- ( 3-甲氧基苯基） -6-甲基- 1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(8) 2- (噻唑 -4-基）- 4- ( 4-甲氧基苯基） -6-甲基二氢嘧啶 -5 - 甲酸乙酯；
(9) 2- (噻唑 -4-基） -4- ( 3-羟基苯基） - 6-曱基 -1， 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(10) 2- (噻唑 -4-基）- 4- ( 4-羟基苯基） - 6-曱基- 1， 4-二氢嘧啶 -5 -甲酸乙酯；
(11) 2- (噻唑 -4-基）- 4- ( 3-氯苯基）-6-甲基- 1 , 4-二氢嘧啶 -5- 曱酸乙酯；
(12) 2- (噻唑 -4-基）- 4- ( 2-氟苯基）-6-甲基 -1 , 4-二氢嘧啶 -5- 曱酸乙酯；
(13) 2- (噻唑 -4-基） -4- ( 4-氯苯基）-6-甲基 -1 , 4-二氢嘧啶 -5- 曱酸乙酯；
(14) 2- (噻唑 -4-基） -4-苯基- 6-甲基- 1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙 酯；
(15) 2-（2-甲基噻唑- 4-基）- 4- ( 2-氯 -4-氟苯基) -6-甲基 -1， 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(16) 2- (2-甲基噻唑- 4-基）- 4- ( 3-羟基苯基） -6-甲基 -1 , 4-二 氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(17) 2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4- ( 4-羟基苯基） - 6-甲基 -1， 4 -二 氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(18) 2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4- ( 3-氯苯基） -6-甲基 -1 , 4-二氢 嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(19) 1-乙酰基 - 2- (2-甲基噻唑- 4-基）- 4- ( 3-氟苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(20) 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-基）- 4- ( 4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(21) 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-基）- 4- ( 3-甲基苯基） -6 -曱 基 -1， 4-二氢嘧啶 -5 -甲酸乙酯；
(22) 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4- ( 4-曱基苯基） -6 -甲 基- 1， 4-二氢嘧啶 -5-，酸乙酯；
(23) 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-碁）- 4- ( 3-甲氧基苯基） -6- 甲基- 1 , 4-二氢嘧啶 -5-曱酸乙酯；
(24) 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4- ( 4-甲氧基苯基） -6 - 甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(25) 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4-苯基- 6-曱基 -1， 4 -二 氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(26) 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4- ( 4-氯苯基） -6-甲基 -1 , 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(27) 1-乙酰基 -2- (2-甲基噻唑- 4 -基） -4- ( 2-氯 -4-氟苯基） + 甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(28) 2- (噻唑 -4-基） -4- ( 2 -氯 -4-氟苯基） -6 -曱基 -1， 4-二氢 嘧啶 -5 -曱酸甲酯；
(29) 2- (2-甲基噻唑 -4-基） -4- (2-氯- 4-氟苯基） ~6-甲基- 1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯；
(30) 2- (2-乙酰氨基噻唑 -4-基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基
-1, 4-二氢嘧啶 -5-甲 乙酯:
(31) 2- (2 氨基噻唑- 4-基）- 4- (2-氯 -4 -氟苯基） - 6-甲基 -1, 4 -二氢嘧啶 -5-曱酸乙酯；
(32) 2- (5-氯噻唑 - 4-基）-4- (2-氯- 4 -氟苯基） -6-甲基 -1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酉；
(33) 2- (2-氯噻唑 -4 -基） -4- (2-氯 -4 -氟苯基） - 6 -甲基 -1， 4- 二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(34) 2- (2- -氯噻唑- 4-基）- 4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1, 4- 二氢嘧啶 -5 -甲酸甲酯；
(35) 2 -（5- -氯噻唑- 4 -基） -4- (2-氯 -4 -氟苯基） -6-甲基 -1， 4- 二氢嘧啶 -曱酸甲酯；
(36) 2- (5-氯噻唑 -4-基） -4- (4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧 啶 -5-甲酸甲酯；
(37) 2- (4-甲基噻唑 -5-基）- 4- (2-氯 -4-氟苯基） - 6-甲基 -1， 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯；
(38) 2- (4-曱基噻唑- 5-基) -4- (2-氯 -4-氟苯基) - 6-甲基 -1， 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(39) 2-（2， 4-二甲基噻唑 -5-基） -4- (2-氯- 4-氟苯基） -6-曱基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯；
(40) 2- (2， 4-二甲基噻唑 -5-基） -4- (2-氯- 4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(41) 2- (2-甲基噻唑 -5-基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） - 6-甲基- 1， 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(42) 2- (噻唑 -5-基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基- 1, 4 -二氢 嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(43) 2- (2-乙酰氨基噻唑- 5-基) -4- ( 2 -氯 4-氟苯基） -6-曱基 -1， 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯;
(44) 2- (2-氨基噻唑 -5-基） - 4- (2 -氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1, 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(45) 2- (2-氯噻唑 -5-基） -4- (2 -氯 -4-氟苯基） -6-甲基- 1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(46) 2- (2-氯噻唑 -5-基）- 4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1, 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸曱酯；
(47) 2- (2-氯噻唑 -5-基) -4- (4-氟苯基） -6-甲基- 1， 4-二氢嘧 啶- 5-曱酸甲酯；
(48) 2- (1H-咪唑- 2-基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4 -二 氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(49) 2- (N-甲基- 1H-咪唑- 2-基）- 4- ( 2-氯 _4-氟苯基） -6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(50) 2-(N-苄基- 1H-咪唑- 2-基）- 4- (2-氯- 4-氟苯基） -6-甲基 - 1， 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯;
(51) 2-(N-苄基- 1H-咪唑 -2-基）- 4- (4-氟苯基） -0-甲基 -1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(52) 2- (N-甲基- 1H-咪唑 -2-基） -4- (2-氯苯基） -6-甲基 -1， 4- 二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(53) 2-(N-甲基 -1H-咪唑 -2-基）- 4- (4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(54) 2-(1Η-咪唑- 2-基）- 4- (2-氯苯基） -6 -甲基 -1， 4 -二氢嘧 啶- 5-甲酸乙酯；
(55) 2-（2, 6-二氟苯基)- 4- (2-氯- 4-氟苯基） - 6-甲基 -1， 4 -二 氢嘧啶 -5 -曱酸甲酯；
(56) 2-(2，6-二氟苯基) -4- (2-氯- 4-氟苯基） -6-甲基- 1， 4 -二 氢嘧啶 -5-甲酸乙酯；
(57) 2-（2， 6-二氟苯基) -4- (2-氯- 4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4 -二 氢嘧啶 -5-甲酸异丙酯；
(58) 2- (2， 4， 6 -三氟苯基） -4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-曱基 -1， 4- 二氢嘧啶- 5-甲酸乙酯；
(59) 2- (2， 4， 6-三氟苯基)- 4- (2-氯 -4-氟苯基） -6-甲基 -1， 4- 二氢嘧啶 -5-甲酸甲酯；
(60) R, R- N- (1-苯基乙基） - 4- (2-氯- 4-氟苯基） - 2-(2，4，6- 三氟苯基） -6-甲基 -1， 4-二氢嘧啶- 5-甲酸酰胺；
(61) R, R-N- (1-苯基乙基） ） - N-1-乙酰基 -4- (2-氯 -4 -氟苯 基） -2- (2， 4， 6-三氟苯基)- 6-甲基 -1, 4-二氢嘧啶 -5-甲酸酰胺；
(62) 4- R- (2-氯 -4 -氟苯基） -2- (2， 4， 6-三氟苯基)- 6-甲基- 1， 4 -二氢嘧啶 -5-甲酸乙酯。
6. 制备权利要求 1-5任一项的化合物的方法， 其包括如下步 骤：
A) 在加入或不加入碱或酸的情况下，在适当的惰性溶剂中，通式 ( Π )脒类或其盐
Figure imgf000070_0001
其中 R定义同上，
与通式 （ ΙΠ ) 醛
Figure imgf000070_0002
其中 R3定义同上，
以及通式 （ IV )反应，
CH3CO-CH-CO-R4 ( IV )
其中 R4定义同上，
或者
B)在加入或不加入碱或酸的情况下， 于 20-150°C, 在适当的惰 性溶剂中， 通式（V)或 （VI)
Figure imgf000071_0001
其中 R3、 R4定义同上，
与上述通式 （ Π )反应
或者
C)将通式（ ΙΠ ) 醛
Figure imgf000071_0002
其中 R3定义同上，
与通式 （VII)化合物及上述通式 ( Π )脒类反应
Figure imgf000071_0003
(VII)
其中 R4定义同上，
或者，
D)在铵盐存在下， 将上述通式（ ΙΠ )醛与通式（ IV)化合物以及 通式 （VIII) 亚氨基醚反应，
Figure imgf000072_0001
(viii)
其中 R定义同上， 且 ^为 -^烷基。
7. 药物组合物， 包含权利要求 1-5任一项的通式（I)的化合 物、 其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物以及至少一种 可药用的载体。
8. 权利要求 1-5任一项的通式（I)的化合物、 其所有可能的 异构体或其可药用的盐或水合物用于生产治疗急性或慢性病毒性 疾病的药物的用途。
9. 权利要求 1-5任一项的通式（I)的化合物、 其所有可能的 异构体或其可药用的盐或水合物用于生产治疗急性或慢性乙型肝 炎病毒感染的药物的用途。 -
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