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DE2165260A1 - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepin-10-methylaminen und zugehörige neue Zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepin-10-methylaminen und zugehörige neue Zwischenprodukte

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Publication number
DE2165260A1
DE2165260A1 DE19712165260 DE2165260A DE2165260A1 DE 2165260 A1 DE2165260 A1 DE 2165260A1 DE 19712165260 DE19712165260 DE 19712165260 DE 2165260 A DE2165260 A DE 2165260A DE 2165260 A1 DE2165260 A1 DE 2165260A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
group
thiepin
compound
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712165260
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Basel Gosteli (Schweiz)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE2165260A1 publication Critical patent/DE2165260A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D337/02—Seven-membered rings
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    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel
CIBA-GEIGY
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dibenzo[b,f ] thiepin-lO-tnethylaminen und zugehörige neue
Zwischenprodukte
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dibenzo[b,f]thiepin-10-methylaminen, zugehörige neue Zwischenprodukte sowie Verfahren zur Herstellung der letzteren.
Dibenzo[b,f]thiepin-10-methylamine der allgemeinen Formel I,
CH2 - N
(D
in welcher
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R, und R~ Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl- oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen, Ro Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder Ro und R, zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom eine Polymethyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, die Morpholinogruppe oder eine 4-Niederalkyl-lpiperazinyl- oder 4-Niederalkyl-hexahydro-lH-l,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten,
und ihre Additions sal ze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen adrenolytische und insbesondere zentraldämpfende, wie z.B. Narkose-potenzierende und sedative Wirksamkeit. Sie können oral oder in Form von wässrigen Lösungen ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze auch parenteral angewendet werden, beispielsweise zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen. " : .
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und in den zugehörigen, weiter unten genannten Zwischenprodukten befinden sich R, und R„ vorzugsweise in 2- oder 3- bzw. 7- oder 8-Stellung, wobei die 8-Stellung von besonderer Bedeutung ist. Als niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen sind R, und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise Methyl-, Methoxy- bzw. Methylühlogi-'ipj,,-!, cvcäter kommen als R, und R„ auch
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Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Tert.butyl- bzw. Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- bzw. Aethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio- oder Butylthio-gruppen in Betracht. Besonders wichtig sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasserstoff als R, und Wasserstoff oder der Methoxygruppe in 8-Stellung als R0. R3 und R, sind als niedere Alkylgruppen insbesondere Methylgruppen, ferner z.B. Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppen. R3 und R, bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z.B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-1-azepinyl-, Morpholino-, 4-Methyl-lpiperazinyl- oder 4-Methyl-hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-ylgruppe.
Für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I standen bisher zwei Verfahren zur Verfügung. Gemäss dem ersten bekannten Verfahren wird ein reaktionsfähiger Ester eines Dibenzo[b,f]thiepin-10-methanols der allgemeinen Formel IX,
(IX)
in welcher R, und R0 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, beispielsweise ein Sulfonsäureester oder ein
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Halogenid, insbesondere das Bromid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
H-N (IV)
in welcher R^ und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, umgesetzt.
* Gemäss dem zweiten bekannten Verfahren setzt man eine
Dibrom-verbindung der allgemeinen Formel XI,
Br CH2 - Br
(XI)
in welcher R, und R« die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der mindestens doppelt-molaren Menge einer Verbindung der obenstehenden allgemeinen Formel IV, in welcher Ro und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, um, wobei neben dem Ersatz des Bromatoms in der Methylgruppe durch die Aminogruppe gleichzeitig Bromwasserstoffabspaltung eintritt.
Die Herstellung der unmittelbaren Ausgangsstoffe beider Verfahren erfolgt ausgehend von den gleichen Vorpro-
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dukten, den Ketonen der allgemeinen Formel VI,
(VI)
in welcher R, und R^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Diese Ketone können ihrerseits durch Ringschluss aus entsprechend der Definition für R1 und R„ substituierten [o-(Phenylthio)-phenyl]-essigsauren hergestellt werden.
Zur Herstellung von Ausgangsstoffen für das erste, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I führende bekannte Verfahren werden die Ketone der allgemeinen Formel I entweder zunächst mit metallorganischen Methylverbindungen, z.B. mit Methylmagnesiumhalogeniden nach Grignard im Gemisch von Diäthyläther und Benzol, oder in Tetrahydrofuran zu Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VII,
(VII)
in welcher R. und Pv9 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, umgesetzt, letztere durch Uasserabspai turig,
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z.B. durch Kochen mit verdünnter Salzsäure, in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
(VIII)
in welcher R, und R2 die unter der Formel I angegebene Be-" deutung haben, überführt und letztere in ihrer 10- bzw. 11-ständigen Methylgruppe mittels einer organischen N-Halogenverbindung halogeniert, z.B. mittels N-Brom-succinimid bromiert, und gewünschtenfalls das Halogenatom durch einen Sulfonyloxyrest, z.B. den p-Toluolsulfonyloxy-rest, ersetzt.
Eine Variante der Herstellung der unmittelbaren Ausgangsstoffe, der reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,besteht darin, dass man ein Keton der al!gerneLnen Formel VI z.B. mit Natriumamid in seine Natriumverbindimg überführt und letztere mit Methyljodid umsetzt, wobei die neben der Ketogruppe befindliche Methylengruppe durch eine Methylgruppe substituiert wird. Dann reduziert man die Ketogruppe z.B. mit Lithiumalutniiiiumhydrid in Aether zur Hydroxylgruppe und ersetzt letztere mittels Thionylchlorid durch e. Ln Ch L or atom. Durch Umsetzung der erhaltenen Chlorverbindung mit ühirt: tsLarken Base, ?;.B. durch Kcvhfu mit
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Kalium-tert.butylat in abs. Toluol, erhält man unter Abspaltung von Chlorwasserstoff schliesslich ein 10- bzw. 11-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin der allgemeinen Formel VIII, in welchem ein Substituent R, des Ketons der allgemeinen Formel VI nun in dem durch R2 substituierten Ring steht und umgekehrt ein Substituent R„ an der Stelle von R,.
Ausgangsstoffe für das zweite bekannte Verfahren erhält man, indem man die Wasserabspaltung an den Hydroxyverbindungen der obenstehenden allgemeinen Formel VII unter möglichst schonenden Bedingungen, z.B. durch Kochen mit 0,2-n. Salzsäure, vollzieht, so dass das unmittelbare Reaktionsprodukt noch einen möglichst grossen Anteil an der Methylenverbindung der allgemeinen Formel X,
(X)
in welcher R, und R~ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, neben einem gewissen Anteil an der Verbindung der obenstehenden allgemeinen Formel VIII enthält. Durch Anlagerung von Brom entsteht aus der Verbindung der allgemeinen Formel X der unmittelbare Ausgangsstoff der allgemeinen
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Formel XI, während das Isomere der allgemeinen Formel VIII unter den gleichen Bedingungen nicht reagiert und vorzugsweise nach der anschiiessenden Umsetzung des rohen Bromanlagerungsproduktes mit einem Amin der allgemeinen Formel IV als Neutralkörper abgetrennt wird.
Die Herstellung der unmittelbaren Ausgangsstoffe für beide bekannten Verfahren schliesst eine Grignard-Reaktion, die Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel VI mit einem Methylmagnesiumhalogenid, in sich. Die als Vorprodukte für das erste bekannte Verfahren benötigten 10-Methyldibenzo[b,f]thiepine der allgemeinen Formel VIII lassen sich zwar aus den Ketonen der allgemeinen Formel VI auch nach einer andern Reaktionsfolge herstellen, doch ist diese nicht nur wegen der grösseren Zahl von Reaktionsstufen, sondern vor allem auch wegen der infolge Entstehung eines erheblichen Anteiles an O-Methylierungsprodukt (Enoläther) in der ersten Reaktionsstufe noch weniger vorteilhaft als die Grignard-Reaktion.
Es wurde nun gefunden, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in technisch vorteilhafter Weise herstellen kann, indem man ein Amid der allgemeinen Formel V,
(V)
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in welcher B-, R2, Ro und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mittels eines komplexen Hydrids reduziert. Als komplexes Hydrid eignet sich vor allem Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines ätherartigen Lösungsmittels,
rf-
man kann aber auch andere komplexe Hydride, wie z.B. Natriumbis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, oder Diboran verwenden. Als Lösungsmittel dient für Reduktionen mit Lithiumaluminiumhydrid z.B. ein Gemisch von Di'äthyläther und Benzol oder Tetrahydrofuran allein oder gemischt mit Benzol, ferner Dioxan, Aethylenglykol-dimethyläther, Dipropyläther, Dibutyläther ohne oder mit Zusatz von Benzol. Reduktionen mit Diboran können in denselben Lösungsmitteln erfolgen, während solche mit Natriumbis- (2-methoxy'äthoxy) -aluminiumhydrid vorzugsweise in Benzol durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatüren liegen z.B. zwischen O und 80 C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese tiefer liegt. Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid tropft man zu einer unter Rückfluss siedenden Suspension desselben in Aether eine benzolische Lösung des Amids der allgemeinen Formel V zu und kocht nach beendetem Zutropfen das Reaktionsgemisch noch kurze Zeit, vorzugsweise 10 bis 30 Minuten, unter Rückfluss.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Amide der allgemeinen Formel V sind neue Stoffe, zu deren Herstellung man eine Carbonsaure der allgemeinen Formel III,
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CO - OH
(IH)
in welcher R, und R„ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der schon weiter oben erwähnten * allgemeinen Formel IV,
H-N (IV)
in welcher R- und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Beispielsweise erhitzt man eine Säure der allgemeinen Formel III mit einem Amin der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Phosphortrichlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Dioxan oder Pyridin, auf Temperaturen zwischen 80° und 115°C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums. Statt die Garbonsäure der allgemeinen Formel III direkt mit dem Amin der allgemeinen Formel IV umzusetzen, kann man sie z.B. zunächst in an sich bekannter Weise in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, z.B. in einen niederen Alkyl-
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il -
ester, den p-Nitrophenylester oder den Gyanomethylester,. in ihr Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein solches mit einem Kohlensäuremonoalkylester, oder in ein Säurehalogenid überführen und solche funktionellen Derivate mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzen. Vorzugsweise verwendet man z.B. die mit überschüssigem Thionylchlorid hergestellten Carbonsäurechloride.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III sind ihrerseits neue Verbindungen. Für das Ausmass des durch das neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die Reduktion der Amide der allgemeinen Formel V, erzielbaren Fortschrittes war es somit von erheblicher Bedeutung, ein oder mehrere technisch vorteilhafte Verfahren zur Herstellung der genannten neuen Carbonsäuren zu finden.
Nach einem ersten, in mehreren Varianten durchführbaren Verfahren stellt man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III her, indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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(ii)
in welcher R, und R« die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine in die Verbindung der allgemeinen Formel II durch saure Hydrolyse und gegebenenfalls Decarboxylierung überführbare Verbindung ein saures Kondensationsmittel einwirken lässt. Vorzugsweise wird der verfahrensgemässe Ringschluss in einem Gemisch von konz. Schwefelsäure und Wasser im Volumverhältnis 1:1 bis 2:1 bei dessen Siedetemperatur durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer meist zwischen ca. 30 Minuten und 5 Stunden liegt. Um die Lösung des Ausgangsstoffes zu gewährleisten und/oder das Ausfallen von Zwischenprodukten zu vermeiden, wird dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls Essigsäure zugefügt, so dass das resultierende Mischungsverhältnis von konz. Schwefelsäure:WasserEssigsäure z.B. 1:1:2 Volumteile beträgt. Bei höherer Schwefelsäurekonzentration, z.B. in ca. 90%-iger Schwefelsäure, kann der Ringschluss mit Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formeln Ha, Hb und Hc, die keine Decarboxylierung erfordern, auch bei niedrigeren Temperaturen, d.h. ab Raumtemperatur erfolgen. Als weiteres saures Kondensationsmittel eignet sich z.B. Polyphospharsäure, wobei die übrigen
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Reaktionsbedingungen gleich bleiben.
Als Vorprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren, die durch saure Hydrolyse, d.h. in situ unter den für den Ringschluss erforderlichen Reaktionsbedingungen in Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II übergehen, kommen insbesondere solche der allgemeinen Formeln Ha, Hb und Hc,
(Ha)
(Hb)
in welchen
(Hc)
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Y, die Phenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, bzw. Y2 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R, und R„ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in Betracht.
Als Vorprodukte, die durch saure Hydrolyse und Decarboxylierung in Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II übergehen, eignen sich vor allem solche der allgemeinen Formel lld,
in welcher
Z, die Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder
eine mit einer Carbonylgruppe Z? zur Gruppierung -NH-CO- verbundene Iminogruppe und Z? die Cyanogruppe, die Carbamoylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine mit einer Iminogruppe Z, verbundene Carbonylgruppe bedeutet
und R, und R„ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben'. Die Vorprodukte der allgemeinen Formel Hd gehen ebenfalls in situ in Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II über, sofern
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der Ringschluss in saurem Medium bei Temperaturen von mindestens ca. 1OO°C durchgeführt wird.
Die Vorprodukte der allgemeinen Formeln Ha, Hb und lic, wie auch die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II selbst, sind ihrerseits aus dem ebenfalls neuen ο-(Phenylthio)-benzaldehyd und seinen entsprechend der Definition für R, und R„ substituierten Derivaten herstellbar. Durch Kondensation der genannten Aldehyde mit Hippursäure oder Acetursäure in Acetanhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Natriumacetat oder Kaliumbicarbonat erhält man zunächst Azlactone der allgemeinen Formel Ha, worin Y, eine Phenyl- bzw. Methylgruppe ist. Anstatt die Azlactone aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise zu gewinnen, z.B. durch Eindampfen oder durch Kristallisierenlassen, kann man auch das Reaktionsgemisch zunächst mit der auf die nachfolgende Ringschlussreaktion abgestimmten Menge Wasser versetzen und durch massiges Erwärmen die Hydrolyse des Acetanhydrids beschleunigen. Nach beendigter Hydrolyse fügt man konzentrierte Schwefelsäure in einer Menge zu, die einem für den Ringschluss günstigen Mischungsverhältnis von Schwefelsäure, Wasser und Essigsäure entspricht, und vollzieht den Ringschluss vorzugsweise durch Erhitzen des Reaktions~ gemisches zum Sieden unter Rückfluss. Anderseits kann man auch die abgetrennten und gegebenenfalls gereinigten Azlactone 'er allgemeinen Formel Ha entweder in gleicher Weise direkt 'n die gewünschten Carbonsäuren der allgemeinen Formel III über-
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führen, oder aber zunächst durch saure Hydrolyse unter milderen Bedingungen in Verbindungen der allgemeinen Formel Hb oder in gegebenenfalls substituierte [o-(Phenylthio)-phenyl]-brenztraubensäuren der allgemeinen Formel II umwandeln und den Ringschluss mit den letzteren Verbindungen durchführen. Die Vorprodukte der allgemeinen Formel Hb erhält man aus den Azlactonen der allgemeinen Formel Ha mit einer Phenylgruppe als Y, durch partielle Hydrolyse, insbesondere durch Erhitzen mit hochverdünnter Schwefelsäure in Essigsäure, z.B. mit Schwefelsäure:Wasser:Essigsäure im Volumverhältnis 1:10:30, auf 100°C. Die [ ο -Phenyl thio) -phenyl] -brenztraubensäuren der allgemeinen Formel II entstehen aus den Azlactonen der allgemeinen Formel Ha beim Kochen derselben mit einem Gemisch von verdünnter Salzsäure und Essigsäure, z.B. mit konz. Salzsäure :Wasser: Essigsäure im Volumverhältnis 1:2:4, unter Rückfluss.
Beim Vergleich' der verschiedenen Verfahrensvarianten und ihrer Vorstufen, d.h. der von den gemeinsamen Vorprodukten o-(Phenylthio)-benzaldehyd bzw. dessen Substitutionsprodukten und Hippursäure ausgehenden Reaktionsfolgen zeigt sich, dass die Variante ohne Isolierung der Azlactone Ha und diejenige mit Isolierung derselben unter Berücksichtigung der einfacheren Arbeitsweise einerseits und der etwas höhern Gesamtausbeute und Reinheit anderseits ungefähr gleichwertig sind, d.h. unter
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-1 r/ -
Umständen lohnt sich die Isolierung von Ha. Demgegenüber bringen die zusatzlichen Reaktionsstufen der Umwandlung von Ha in Hb oder in II kaum Vorteile für die gesamte Reaktionsfolge mit sich.
Zu Vorprodukten der allgemeinen Formel Hc gelangt man beispielsweise durch Kochen von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R, und R? substituiertem o-(Phenylthio)-benzaldehyd mit Hydantoin in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat und wenig Acetanhydrid bzw. mit 2-Thio-hydantoin in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat. Wie bereits erwähnt, sind der ο - (Phenyl thio) -benzaldehyd und seine definitionsgemäss substituierten Derivate ebenfalls neue Stoffe, deren Herstellung z.B. durch Umsetzung von gegebenenfalls substituierten ο-Halogen-benzaldehyden, wie ο-Chlor-benzaldehyd, mit den in situ gebildeten Natrium- oder Kaliumsalzen von gegebenenfalls substituiertem Thiophenol in Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid bei 90-l00°C erfolgen kann.
Vorprodukte der allgemeinen Formel Hd mit einer niederen Alkoxygruppe als Z, und der Cyanogruppe als Z„ sind beispielsweise durch Kondensation von [o-(Phenylthio)-phenyl]-acetonitril oder dessen entsprechend der Definition für R-, und R2 substituierten Derivaten mit niederen Oxalsäuredialkylestern in einer alkanolischen, z.B. äthanolischen Natriummethylat- oder Natriumäthylatlösung herstellbar. Wenn man in eine alkoholische, z.B. äthanolische Lösung der ge-
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genannten Kondensationsprodukte bei Siedetemperatur Chlorwasserstoff einleitet, erhalt man die Vorprodukte der allgemeinen Formel Hd, in denen Z, und Z2 zusammen durch die Gruppe -NH-CO- verkörpert sind. Beim Kochen der obengenannten Kondensationsprodukte mit Gemischen von verdünnter Schwefelsäure und Essigsäure, z.B. mit einer Mischung von konz. Schwefelsäure!Essigsäure:Wasser im Volumverhältnis 1:5:3, erhält man [o-(Phenylthio)-phenyl]-brenztraubensäuren der ψ allgemeinen Formel II neben einem ähnlich grossen Anteil
an Vorprodukten der allgemeinen Formel Hd mit der Gruppierung -NH-CO- als Rest Z, - Z2- Von den zur Kondensation mit Oxalsäuredialkylestern benötigten [o- (Phenylthio)-phenyl]-acetonitrilen wurde das unsubstituierte Nitril und seine Herstellung durch Reduktion der o-(Phenylthio)-benzoesäure - welche ihrerseits durch Umsetzung von o-Chlorbenzoesäure mit Natrium-thiophenolat nach I. Goldberg, Berichte d.deutsch, ehem.Ges. S7, 4526 (1904) erhalten wird - oder ihres Aethyl- * esters mit Lithiumaluminiumhydrid, Behandlung des entstandenen o-(Phenylthio)-benzylalkohols mit Thionylchlorid in Pyridin und Umsetzung der erhaltenen Chlormethylverbindung mit Natriumcyanid von J.O. Jilek et al. in Monatsh.Chem. 96», 182-207, bes. 201 (1965) beschrieben. Von den entsprechend der Definition für R, und R2 substituierten Derivaten wurden einige von K. Pelz et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 33, 1895-1910
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(1968) beschrieben und weitere sind analog herstellbar.
Die auf der neuen Endstufe der Reduktion von Amiden
der allgemeinen Formel V und der erfindungsgemässen Herstellung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III beruhende Reaktionsfolge zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt sich gut mit den bekannten, über ein Keton der allgemeinen Formel VI führenden Reaktionsfolgen vergleichen, weil die Vorprodukte in beiden Fällen identisch oder sehr ähnlich sind. Aus den im vorangehenden Absatz genannten [o-(Phenyl.thio)-phenyl] -acetonitrilen erhält man gemäss J.O. Jilek et al., loc. cit. in zwei Stufen, d.h. durch Hydrolyse und nachfolgenden Ringschluss mit Polyphosphorsäure die Ketone der allgemeinen Formel VI, aus denen nach den bekannten Verfahren über mindestens 4 Stufen die Endstoffe der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Ebenfalls insgesamt 6 Stufen, nämlich Oxalylierung, Ringschluss zur Carbonsäure, Ueberführung in das Säurechlorid, Bildung eines Amids und schliesslich Reduktion desselben, führen gemäss der neuen Reaktronsfolge von den [o-(Phenyl thio) -phenyl] -acetonitrilen zu den Endstoffen der allgemeinen Formel I. Wesentlich kürzer sind jedoch die andern Varianten der neuen Reaktionsfolge: Gemäss diesen wird zunächst o-Chlorbenzaldehyd oder ein entsprechend der Definition für R^ substituiertes o-Chlorbenzaldehyd mit einem gegebenenfalls entsprechend der Definition für R,
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substituierten Natrium-thiophenolat zu einem ο-(Phenylthio)-benzaldehyd umgesetzt, aus welchem man erfindungsgemäss in ein- bis drei-stufiger Reaktion eine Garbonsäure der allgemeinen Formel III und aus dieser über die bereits genannten drei Stufen, somit in insgesamt 5 bis 7 Stufen, den gewünschten Endstoff der allgemeinen Formel I erhält. Demgegenüber benötigt man gemäss J. Goldberg, loc. cit. und J.O. Jilek et al., loc. cit., ausgehend von o-Chlorbenzoesäure vier Stufen
W bis zum [o-(Phenylthio)-phenyl]-acetonitril und somit insgesamt 10 Stufen bis zu den Endstoffen der allgemeinen Formel Die o-Chlorbenzoesäure ist zwar noch etwas leichter zugänglich als der o-Chlorbenzaldehyd, doch wird dieser Vorteil der o-Ghlorbenzoesäure aufgehoben durch die bereits als zweite Stufe nötige Reduktion der Carboxylgruppe mit Lithiumaluminiumhydrid, während bei der neuen Reaktionsfolge eine Reduktion mittels eines komplexen Hydrides erst als letzte Stufe vorkommt. Bereits aus dem Wegfall der Grignard-Reaktion ergibt sich der
' technische Fortschritt der verschiedenen Varianten der erfindungsgemäss en Reaktionsfolge; hiezu kommt in den meisten Fällen noch eine wesentliche Verminderung der Verfahrensstufen.
Die als Zwischenprodukte benötigten Carbonsäuren der allgemeinen Formel III kann man auch nach einem zweiten Verfahren herstellen, indem man ein funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure hydrolysiert. Als funktioneile Derivate von '
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Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kommen insbesondere deren Nitrile sowie auch deren Amide, Imidoester und Ester, vor allem niedere Imidoalkylester und niedere Alkylester in Betracht. Zur Durchführung der Hydrolyse kocht man die funktioneilen Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III beispielsweise in einem Gemisch von Mineralsäure, Essigsäure und Wasser, z.B. in gleichen Volumteilen von 50%-iger Schwefelsäure und Essigsäure oder in einem Gemisch von 6-n. Salzsäure und Essigsäure. Die Hydrolyse kann auch in alkalischem Medium, beispielsweise durch Kochen in alkanolischen oder alkanolischwässrigen Alkalihydroxidlösungen, z.B. durch Kochen in äthanolischer oder butanolischer Kaiiumhydroxidlösung, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist diese Arbeitsweise zur Hydrolyse von niederen Imidoalkylestern und Alkylestern. Aus den dabei direkt erhaltenen Alkalimetallsalzen können gewünschtenfalls die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III in üblicher Weise freigesetzt werden.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Nitrile von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III erhält man beispielsweise durch Umsetzung von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R1 und R2 substituiertem 10-Brom-dibenzo[b,f]thiepin mit Kupfer(I)-cyanid in Dimethylformamid bei dessen Siedetemperatur. Das 10-Brom-dibenzo[b,f]thiepin ist in der Literatur be-
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■ schrieben, vgl. J.O. Jilek et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 32., 3186-3212, bes. 3209 (1967); definitionsgemäss substituierte Derivate sind analog herstellbar. Eine weitere Reaktionsfolge zur Herstellung der den Carbonsäuren der allgemeinen Formel III entsprechenden Nitrile besteht in der Kondensation des bereits erwähnten, vorbekannten [o-(Phenylthio)-phenyl]-acetonitril
und seiner entsprechend der Definition für R, und R? substi-™ tuierten Derivate mit niederen Ameisensäurealkylestern in niederalkanolischen Lösungen von niederen Alkalimetallalkanolaten zu [o-(Phenylthio)-phenyl]-malonaldehydonitrilen und darauffolgender Ringschlussreaktion in saurem Medium, z.B. in Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure. Wenn man den Ringschluss in ca. 90%-iger Schwefelsäure bei Raumtemperatur mit einer Reaktionszeit von vorzugsweise 1-3.Tagen durchführt, entsteht in guter Ausbeute das entsprechende Amid. Dieses kann man entweder zunächst isolieren oder aber direkt durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser bis zu einer Schwefelsäurekonzentration von ca. 50% und Zufügen von Essigsäure bis zur Verdoppelung des Volumens und anschliessendes Erhitzen zur entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel ΠΙ hydrolysieren. Die den Nitrilen entsprechenden Amide können z.B. auch aus letzteren durch partielle Hydrolyse hergestellt werden. Niedere Imidoalkylester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III bzw deren Hydrochloride erhält man
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beispielsweise bei der Einwirkung von Chlorwasserstoff auf absolut-alkanolische, z.B. methanolische oder äthanolische Lösungen der entsprechenden Nitrile. Die Imidoalkylesterhydrochloride kann man entweder direkt in einem sauren Medium oder in der mindestens doppeltmolaren Menge einer alkanolischen Alkalihydroxidlösung zu den entsprechenden Carbonsäuren bzw. deren Alkalisalzen hydrolysieren oder zunächst durch Erwärmen in wässrig-organischem Medium, z.B. in wasserhaltigem Dioxan, Methanol oder Aethanol, in die entsprechenden Alkylester überführen und letztere verfahrensgemäss in alkalischem oder saurem Medium zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel III bzw. deren Alkalisalzen hydrolysieren.
Nach einem dritten Verfahren stellt man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen her, indem man eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel He,
Mg - Hai
(He)
in welcher
Hai Halogen, vorzugsweise Brom, ferner Jod oder Chlor
bedeutet
und R-, und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung
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haben, in Gegenwart eines ätherartigen Lösungsmittels mit Kohlendioxid umsetzt. Die Herstellung der Grignardverbindungen der allgemeinen Formel He und ihre Umsetzung können in üblicher Weise durchgeführt werden, indem man zunächst die den Verbindungen der allgemeinen Formel He zugrunde liegenden 10-Halögen-dibenzo[b,f]thiepine, wie z.B, das bereits weiter oben genannte, vorbekannte 10-Brom-dibenzo[b,f]thiepin und dessen definitionsgemässe Substitutionsprodukte, in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dibutyläther, mit Magnesiumspänen umsetzt, wobei die Reaktion mit geringen Mengen eines reaktionsfähigeren Halogenids, wie z.B. Methyljodid, in Gang gebracht wird. In die entstandene Lösung der Grignard-Verbindung wird bei O bis Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, Kohlendioxid eingeleitet und nach beendeter umsetzung das Reaktionsgemisch z.B. mit stark verdünnter ^ Salzsäure vorsichtig zersetzt. Gewünschtenfalls kann man nach der Bildung der Grignard-Verbindung auch einen grossen Teil des ätherartigen Lösungsmittels abdestillieren und durch ein anderes, inertes Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, ersetzen.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III eignen sich nicht nur als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und für weitere pharma-
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kologische Wirkstoffe, insbesondere Psychopharmaka, sondern sie und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen besitzen auch selber wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiinflammatorische Wirksamkeit. Zugleich ist die gastrointestinale Verträglichkeit der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze gut und die Toxizität sehr gering, so dass auch ein sehr günstiger therapeutischer Index vorliegt. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der neuen Stoffe, z.B. der Dibenzo[b,f] thiepin-10-carbonsäure und ihrer Salze, lässt sich'z.B. an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap.J. Pharmacol. 15_, 187 (1965) nach oraler Applikation feststellen. Die pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die Carbonsäuren und ihre Salze als Wirkstoffe für oral, rektal bzw. parenteral anwendbare Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten. Von besonderer Bedeutung ist die unsubstituierte Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure, ferner auch die 8-Methoxydibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure.
Weil als Wirkstoffe anstelle der freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel III auch deren Salze in Betracht kommen, führt man gewünschtenfalls eine nach einem der drei obengenannten Verfahren hergestellte Carbonsäure der allge-
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meinen Formel III in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über. Als Salze der neuen Carbonsäuren eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d.h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z.B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Aethylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Imino-diäthanol, 2-(Dimethylamino)-äthanol, 2-(Diäthylamino)-äthanol, Aethylendiamin, Benzylamin, p-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester (Procain), Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Aethy!-piperidin, 2-Piperidino-äthanol oder Piperazin oder mit basischen Ionenaustauschern. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Neutralisation von organischen Lösungen der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III mit anorganischen Basen bzw. Versetzen mit äquivalenten Mengen organischer Basen und anschliessendes Eindampfen.
Die neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel III und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können, wie bereits erwähnt, oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär verabreicht werden. Sie könaen aber auch äusser-
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lieh, z.B. in Salbengrundlagen eingearbeitet oder als Lotions, zur Anwendung kommen.
Die täglichen, innerlich einzunehmenden Dosen von Verbindungen der allgemeinen Formel HI oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen solcher zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten sowie zur Linderung von Schmerzen bewegen sich zwischen 1-30 mg/kg, vorzugsweise 5-25 mg/kg für Säugetiere. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen,
enthalten vorzugsweise 25-500 mg einer Verbindung der allgemeinen FormelIII oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes einer solchen.
Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1070 und 907o einer Verbindung der allgemeinen Formel IILoder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z.B. mit festen, pulverförmigen Tr'ägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit
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einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirk s t ο ff do s en.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:
a) 1000 g Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 200 g Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g kolloidalem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb IH-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzen-
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trierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder eines geeigneten Salzes einer solchen mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder eines geeigneten Salzes derselben mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, z.B. das Natriumsalz, einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 10%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen in wässriger Lösung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben; alle Reaktionen werden mit Vorteil unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
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.«· 30 -
. Beispiel 1
2,72 g (0,001 Mol) [o-(Phenylthio)-phenyl]-brenztraubensäure werden in 27 ml Eisessig unter Erwärmen gelöst, zunächst 13,5 ml Wasser und dann tropfenweise unter Rühren 13,5 ml konz. Schwefelsäure zugegeben und die entstandene Suspension lVZ Stunden bei einer Badtemperatur von 130-140° unter Rückfluss gekocht. Der Ausgangsstoff geht innerhalb ca. 5 Minuten in Lösung. Hierauf lässt man die Reaktionslösung unter Rühren erkalten, nutscht das auskristallisierte Reaktionsprodukt ab, wäsfcht es mit eiskalter, 50%-iger Essigsäure und mit viel Wasser und trocknet es bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält die Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure als hellgelbe Kristalle vom Smp. 200°. Nach Umkristallisieren aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 201-202°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
t a) Zu 32,0 ml (34,5 g, 0,313 Mol) Thiophenol gibt
man 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, wobei Erwärmung auf ca. 40° eintritt. Anschliessend wird innerhalb einiger Minuten eine Lösung von 12,0 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser unter Rühren zugetropft. Die Temperatur steigt hierbei auf ca. 70° an. Dann werden 34,0 ml (42,3 g, 0,34 Mol) o-Chlorbenzaldehyd innerhalb 10 Minuten in die wärme Lösung eingetragen und die sich rot färbende Reaktions-
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lösung binnen 15 Minuten mit einem Oelbad auf 95° erhitzt (Oelbadtemperatur 115°) . Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch 1 /4 Stunden gerührt, wobei sich allmählich Natriumchlorid aus der Reaktionslösung abscheidet. Hierauf werden nacheinander weitere 3,0 ml (3,23 g, 0,031 Mol) Thiophenol, 5,0 ml Hexame thylpho sphor säure trlamid, 4,0 ml (0,03 Mol) 30%-ige Natronlauge zugegeben und eine weitere Stunde bei 95° gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20° wird mit 200 ml Wasser verdünnt und das sich abscheidende grüne OeI zusammen mit der überliegenden Phase in einen Scheidetrichter gebracht, im Scheidetrichter mit weiteren 100 ml Wasser versetzt und mit 200 ml Benzol ausgezogen. Die das ölige Rohprodukt aufnehmende Benzolschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Benzol nachextrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden dreimal mit je 250 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 70° Badtemperatur eingeengt. Das zurückbleibende gelbe OeI wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit : kristallisiertem Endprodukt geimpft und ca. 15 Stunden stehengelassen. Der entstandene Kristallkuchen wird mit 50 ml Hexan über schicht et, fein zerstossen, die Kristallsuspension mit Eis gekühlt, abgehutscht und die Kristalle mit 30 ml eiskaltem Hexan gewaschen und getrocknet. Man erhält den ο - (Phenyl thio)-benzaldehyd als gelbe Kristalle vom Smp. 48,5 - 50,5 .
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Das Produkt kann gewünschtenfalIs aus Hexan (0 ) praktisch ohne Verlust umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 50-51 . Es kann auch im Hochvakuum destilliert werden; Kp. 1O9-112°/O,OO4 Torr.
b) Das Gemisch aus 16,05 g (0,075 Mol) ο-(Phenylthio)-benzaldehyd, 18,8 g (0,105 MbI) HippursMure, 6,15 g (0,075 Mol) wasserfreies Natriumacetat und 75 ml Acetanhydrid wird 70 Minuten in einem Bad von 85° gerührt. Nach dem Abkühlen im Eisbad werden zum festen Kristallkuchen 75 ml Wasser gegeben, eine Stunde im Eisbad gerührt, die Kristalle abgenutscht, mit 100 ml eiskaltem 50%-igem Methanol gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt vom Smp. 109-115° wird aus Chloroform-Hexan umkristallisiert, wobei man das 2-Phenyl-4-[o-(phenylthio)-benzylidenl-2-oxazolin-5-on vom Smp. 116-120 erhalt. Der Mutterlaugenrückstand wird in 200 ml Benzol-Hexan (1:1) gelbst und mit 20 g Silicagel Merck (Durchmesser 0,05 -
' 0,2 mm) behandelt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Chloroform-Hexan liefert weiteres reines Endprodukt vom Smp. 115-121 .
c) 12,2 g (0,034 Mol) 2-Phenyl-4-[ο-(phenylthio)-benzyliden]-2-oxazolin-5-on werden in 100 ml Eisessig, 50 ml Wasser und 25 ml konz. Salzsäure 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird von dunklem Harz abdekantiert, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 250 ml Aether extrahiert.
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Der ätherische Auszug wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, teilweise kristallisierende OeI wird aus Methylenchlorid-Hexan-Gemisch kristallisiert und die erhaltenen Kristalle nochmals aus Aether-Hexan (unter Zusatz von Aktivkohle) , Chloroform und schliesslich aus" Methylenchlorid umkristallisiert. Aus dem letztgenannten Lösungsmittel kristallisiert die [o-(Phenylthio)-phenyl]-brenztraubensäure in farblosen Blättchen; Smp. 135-138°.
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Beispiel 2
3,57 g (0,01 Mol) 2-Phenyl-4-lo-(phenylthio)-benzyliden]-2-oxazolin-5-on [vgl. Beispiel 1 a) und b)] werden im Gemisch von 10 ml Eisessig, 5,0 ml Wasser und 5,0 ml konz. Schwefelsäure 90 Minuten unter Rückfluss gekocht (Badtemperatur 140°). Nach dem Erkaltenlassen und Abkühlen im Eisbad werden die ausgeschiedenen Kristalle scharf abgenutscht, mit 20 ml eiskalter 50%-iger Essigsäure und viel Wasser gewaschen und zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält die Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure vom Smp. 196,5 - 199° nach Umkristallisation aus Aceton. Nach wiederholter Umkristallisation liegt der Smp. bei 201-202°.
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Beispiel 3
Analog Beispiel 2 erhalt man die Dibenzo [b, f] thiep in-10-carbonsäure ausgehend von 2,95 g (0,01 Mol) 2-Methyl-4-[o-(phenylthio)-benzyliden}-2-oxazolin-5-on.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) 3,03 g (0,01415 Mol) o-(Phenylthio)-benzaldehyd ivgl. Beispiel Ia)I, 1,69 g (0,01415 Mol) Acetürsäure, 1,52 g (0,0152 Mol) Kaliumbicarbonat und 5,0 ml Acetanhydrid werden 3 Stunden in einem Bad von 110° und WIl Stunden bei 120° gerührt. Die braune Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Benzol digeriert und die benzolische Lösung nach Filtration auf eine in Benzol hergestellte Säule von 200 g Silicagel (Merck, 0,05 - 0,2 mm Korngrösse) gegeben. Mit Benzol eluiert man zunächst ein Nebenprodukt, dann nicht-umgesetzten Aldehyd und hierauf das 2-Methyl-4-[o-(phenylthio)-benzyliden]-2-oxazolin-5-on. Aus Aether-Hexan kristallisiert es als gelbe Kristalle vom Smp. 94°,
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Beispiel 4
21,4 g (0,10 Mol) o-(Phenylthio)-benzaldehyd, 26,9 g (0,15 Mol) Hippursäure (im Vakuum bei 100° getrocknet) und 9,85 g Natriumacetat (im Vakuum bei 150° getrocknet) werden in einem mit Rührwerk, Rückflusskühler, Tropftrichter, Calciumchlorid-Rohr, Gaseinleitungsrohr (für Stickstoff) und
| Thermometer versehenen Kolben vorgelegt und mit 100 ml Acetanhydrid übergössen. Unter Rühren wird die Suspension mit einem Oelbad auf 86° (Innentemperatur) erwärmt. 4 Minuten nach Erreichen dieser Temperatur entsteht eine klare orange Lösung, welche weitere 50 Minuten bei 80° gerührt wird. Nach dem Abkühlenlassen auf 32° werden 50 ml Wasser zugegeben. Das gelbe Azlacton-Zwischenprodukt, das 2-Phenyl-4- [o- (phenylthio) benzyliden]-2-OXaZoUn-S-On, scheidet sich zunächst ölig, alsbald aber kristallin ab, und die Temperatur steigt dank der bei der Hydrolyse des überschüssigen Acetanhydrids freiwerdenden Energie innerhalb 15 Minuten auf ca. 80° an. Zur Vervollständigung der Anhydridzersetzung wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten nach der Wasser zugabe in ein Bad von 65° getaucht, weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann mit einem Eisbad auf 20° abgekühlt.
In die erhaltene, goldgelbe Suspension des Azlactone werden innerhalb 5 Minuten 50 ml konz. Schwefelsäure (96 %)
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eingetropft. Die Temperatur steigt hierbei auf 69° an. Mit einem Oelbad von 150° wird das Gemisch innerhalb 20 Minuten auf Rückflusstemperatur (119°) erhitzt und die klare, dunkelrote Lösung 1/4 Stunden gekocht. Die heisse Lösung wird mit Kristallen der Dibenzo{b,f]thiepin-10-carbonsäure geimpft und unter Rühren ohne Kühlung abkühlen gelassen. Nach 3/4 Stun den (Innentemperatur 35°) wird mit einem Eisbad auf 3 abgekühlt und die feine Kristallsuspension scharf abgenutscht. Die Kristalle werden dreimal mit je 20 ml eiskalter 50%-iger Essigsäure und viel Wasser bis zur neutralen Reaktion des Waschwassers gewaschen und im Wasserbad (90°) im Vakuum getrocknet. Man erhält die Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure als gelbliche Kristalle, Smp. 193-196°, nach wiederholter Umkristallisation aus Aceton 201-202°.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 24,85 g (0,10 Mol) o-[ (p-Chlorphenyl)-thio]-benzaldehyd die 8-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure.
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• Beispiel 5
4,28 g (0,020 Mol) o-(Phenylthio)-benzaldehyd, 2,50 g (0,0215 Mol) Acetursäure (N-Acetylglycin), 1,87 g (0,023 Mol) Natriumacetat (wasserfrei) und 20,0 ml Acetanhydrid werden eine Stunde in einem Bad von 160° gerührt, weitere 2,0 g (0,017 Mol) Acetursäure zugegeben und nochmals 15 Minuten bei 160° gerührt. Nach dem Abkühlen werden 10 ml Wasser zugesetzt, das Gemisch eine Minute im selben Bad (160°) gerührt und im Eisbad abgekühlt.
Das Reaktionsgemisch, welches das entstandene 2-Methyl-4-[o-(phenylthio) -benzylidenj -2-oxazolin-5-on (Azlacton) enthält, wird mit 10,0 ml konz. Schwefelsäure versetzt und anschliessend 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkaltenlassen wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, hierauf einmal mit 20 ml und einmal mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgezogen. Die mit etwas Aktivkohle behandelten basischen Auszüge werden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausfallende Rohprodukt wird in Aethylacetat aufgenommen, die Lösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft; die erhaltene, rohe Dibenzo[b,f Jthiepin-10-carbonsäure wird aus Aether-Hexan kristallisiert, wobei man gelbe Kristalle, Smp. 196-197 , erhält. Nach wiederholter Umkristallisation aus Aceton schmilzt
2°.
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die Säure bei 201-202°.
Beispiel 6
3,75 g (0,010 Mol) a-Benzamido-o-(phenylthio)-zimtsäure werden in 30 ml Eisessig unter Erwärmen gelöst, 15 ml Wasser und dann tropfenweise unter Rühren 15 ml konz. Schwefelsaure zugegeben und die entstehende Suspension 2 Stunden unter Rückfluss gekocht (Bad 130-140°). Die heisse Lösung wird mit kristallisierter Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure angeimpft und unter Rühren abkühlen gelassen. Die Kristalle werden abgenutscht, mit 30 ml eiskalter 50%-iger Essigsäure und mit viel Wasser gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält die Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure als hellgelbe Kristalle vom Smp. 199-200°, nach Umkristallisation aus Aceton oder Aceton-Hexan 201-202°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) 5,0 g (0,014 Mol) 2-Phenyl-4-[o-(phenylthio)-benzyliden] 2-oxazolin-5-on [vgl. Beispiel 1 a) und b)] werden in 30 ml Eisessig warm gelöst, die Lösung mit 10 ml Wasser und 1,0 ml 2-n. Schwefelsäure versetzt und 90 Minuten in einem Bad von 100 gerührt. Nach dem Abkühlen im Eisbad werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, mit 20 ml 50%-iger, eiskalter Essigsäure und viel Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die a-Benzamido-o-(phenylthio)-zimtsäure als farblose Kristalle, Smp. 185-190 . Aus Aceton-Hexan umkristallisiert, schmilzt die Substanz bei 188-190°.
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Beispiel 7
10,0 g (0,0308 Mol) Cyano-[o-(phenylthio)-phenyl]-brenztraubensäuiB-äthylester werden in 75 ml Eisessig gelöst, die Lösung mit 37 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und langsam mit 37 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden unter Rühren bei einer Badtemperatur von 160 unter Rückfluss gekocht. Beim anschliessenden Abkühlen setzt bei ca. 70 Kristallisation des Reaktionsproduktes ein. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, allmählich mit 200 ml Wasser versetzt, im Eisbad auf 8° gekühlt und genutscht. Das Filtergut wird neutralgewaschen und im Luftstrom zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Reinigung wird es dann in 200 ml 5%-iger Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Aethylacetat aufgenommen bzw. geschüttelt, bis zwei klare Schichten entstehen. Im Scheidetrichter werden die Phasen getrennt und-die organische Schicht noch dreimal mit je 30-40 ml halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung nachextrahiert. Die vereinigten Bicarbonatextrakte werden im Eisbad vorsichtig mit konz. Salzsäure angesäuert und nach 30 Minuten Stehenlassen im Eisbad die auskristallisierte, rohe Säure abgenutscht, mit Wasser neutralgewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die erhaltene Dibenzo[b,f] thiepin-10-carbonsäure vom Smp. 195-197° kann aus Aceton-Hexan umkristallisiert werden, wobei man die Substanz vom Smp. 197-198° als
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hellgelbe Nadeln und nach wiederholter Umkristallisation aus Aceton Reinsubstanz vom Smp. 201-202 erhalt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) Zu der aus 6,35 g (0,276 Grammatom) Natrium und 150 ml abs. Aethanol bereiteten Natriumäthylatlösung werden bei Raumtemperatur auf einmal 53,8 g (0,234 Mol) [o-(Phenylthio) phenyl]-acetonitril [vgl. J.O. Jilek et al., Monatsh.Chem. 96, 182-207, bes. 201 (1965)] und 40,0 g (0,276 Mol) Oxalsäurediäthylester gegeben und das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es mit einem Eisbad auf 10° abgekühlt und unter Rühren mit 125 ml 2-n. Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von weiteren 100 ml Wasser wird die Hauptmenge des Aethanols im Rotationsverdampfer abdestilliert. Die zurückbleibende gelbe Emulsion wird zweimal mit je 300 ml Aether extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, mit Eis gekühlt und mit 150 ml eiskalter 2-n. Natronlauge ausgezogen. Die abgetrennte Aetherschicht wird mit Wasser gewaschen und das Waschwasser zur alkalisch-wässrigen Phase gegeben. Die letztere wird mit Aether gewaschen, zu 170 ml 2-n. Salzsäure und Eis gegossen und das ausfallende Produkt zweimal mit je 300 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden über Magnesitansulf at und dann im Vakuum vollständig eingedampft. Das zurückbleibende orange-gelbe OeI kristallisiert beim Stehenlassen. Das Rohprodukt wird in 40 ml Aether und
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100 ml Hexan aufgenommen und bei Normaldruck die Lösung eingeengt, angeimpft und nach dem Abkühlen ca. 15 Stunden bei 0 stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit etwas Hexan gewaschen und getrocknet. Der so erhaltene Cyano-[ο-(phenylthio)-phenyl]-brenztraubensäureäthylester schmilzt bei 75-78°.
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Beispiel 8
2,68 (0,090 Mol) 3-[o-(Phenylthio)-phenyl]-oxalacetimid werden in 20 ml Eisessig, 10 ml Wasser und 10 ml konz. Schwefelsaure suspendiert und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen im Eisbad werden die Kristalle abgenutscht, mit 20 ml eiskalter, 50%-iger Essigsäure und viel Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält die Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure als gelbe Nadeln vom Smp. 195-198°. Nach wiederholter Umkristallisation aus Aceton schmilzt die Substanz bei 201-202 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) 10,0 g (0,308 Mol) Cyano-{o-(phenylthio)-phenyl]-brenztraubensäure-äthylester [vgl. Beispiel 7 a)] werden in 70 ml Aethanol (95%-ig) gelöst und in die unter Rückfluss kochende Lösung während 90 Minuten Salzsäuregas eingeleitet. Die Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingedampft, der ölige Rückstand in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und einmal mit 200 ml und einmal mit 25 ml halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Bicarbonatauszüge werden mit 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ölig ausfallende Produkt wandelt sich rasch in Kristallbrocken um. Diese werden zerstossen, abgenutscht, mit viel Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet,
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Man erhält so das 3-fο-(Phenylthio)-phenyl]-oxalacetimid als hellgelbe Kristalle vom Stag. 168-169°. Aus Aethylacetat-Hexan umkristallisiert, erhält man das Produkt als gelbe Nadeln vom Smp. 169-170°.
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Beispiel 9
3,153 g (0,001 Mol) Carbamoyl-[o-(phenylthio)-phenyl]-brenztraubensäure werden in 30 ml Eisessig gelbst, die Lösung mit 15 ml Wasser und 15 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die noch heisse Lösung wird angeimpft und unter Rühren erkalten gelassen. Das Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit 50%-iger Essigsäure und Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die so erhaltene Dibenzo[b,f] thiepin-10-carbonsäure schmilzt bei 199-200°, nach wiederholter Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 201-202°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) 10,0 g (0,00308 Mol) Cyano-[o-(phenyIthio)-phenyl]-brenztraubensäure-äthylester [vgl. Beispiel 7 a) ] werden unter Rühren innerhalb 10 Minuten in 120 ml 2-n. Natronlauge gelöst und die orangefarbene Lösung weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Ausgiessen auf eine Mischung von 300 g Eis und 50 ml konz. Salzsäure bringt das Reaktionsprodukt zur Abscheidung in feinen gelblichen Kristallen. Nach 15 Minuten Nachrühren wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen, dreimal mit Aether aufgerührt und erneut abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 30° wird die Carbamoyl-[o-(phenylthio)-phenyl]-brenztraubensäure als fast farblose
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Kristalle vom Smp. 121-122° erhalten.
Die Substanz ist temperaturempfindlich und lässt sich nicht Umkristallisieren.
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* 47 *
Beispiel 10
30,0 g (0,0847 Mol) Cyano-[o-[p-(methoxyphenyl)-thio] phenyl]-brenztraubensäure-äthylester werden in 225 ml Eisessig bei 50° gelöst, die Lösung mit 112,5 ml Wasser versetzt und auf 20° abgekühlt. Innerhalb 5 Minuten werden unter Rühren 112,5 ml konz. Schwefelsäure zugetropft, wobei die Temperatur auf 83 ansteigt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zum Sieden unter Rückfluss erhitzt (Innentemperatur 117°) und 2 Stunden gekocht. Beim Abkühlenlassen der roten Reaktionslösung kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach dem Verdünnen mit 300 ml Wasser (bei 20° Innentemperatür) und erneutem
* O
Abkühlen mit einem Eisbad auf 8 werden die grünlichen Kristalle abgenutscht, mit viel Wasser neutralgewaschen und im Luftstrom getrocknet. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in einem Scheidetrichter mit 400 ml Aether und 400 ml halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, bis zwei klare Schichten entstehen. Die Bicarbonatphase wird mit 200 ml Aether zwecks vollständiger Entfernung von neutralen Nebenprodukten extrahiert, die vereinigten ätherischen Schichten nochmals mit 30 ml gesättigter Bicarbonatlösung ausgezogen und die vereinigten wässrigen Phasen vorsichtig mit konz. Salzsäure angesäuert. Die auskristallisierende Säure wird nach Abkühlen der Suspension mit einem Eisbad abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so die 8-Methoxy-dibenzofbsf]thiepin-
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10-carbonsäure als blassgelbe Kristalle vom Smp. 227-234°. Aus Aceton umkristallisiert (0°), schmilzt die Säure bei 235-237°. .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) Zur Auflösung von 5,05 g (0,22 Grammatom) Natrium in 120 ml abs. Aethanol werden bei Raumtemperatur unter Rühren 48,5g (0,19 Mol) [o-[p-(Methoxyphenyl)-thio]-phenyl]-acetonitril [vgl. K. Pelz et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 33., 1895-1910, bes. 1906 (1968)] und 31,9 g (0,22 Mol) Oxalsäurediäthylester gegeben. Die zunächst trübe Lösung wird nach 10 Minuten klar und beginnt nach ca. einer Stunde das Reaktionsprodukt abzuscheiden. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 10° abgekühlt und mit 110 ml 2-n. Salzsäure versetzt. Die Hauptmenge des Aethanols wird im Rotationsverdampfer vorsichtig abdestilliert, der Rückstand zweimal mit je 250 ml Aether extrahiert und die vereinigten
' organischen Schichten mit 200 ml Eiswasser gewaschen. Nun wird die Aetherphase mit 300 g Eis und 120 ml 2-n. Natronlauge ge^ schüttelt, die wässrige Phase abgetrennt und mit dem obigen Waschwasser vereinigt. Dann wird die wässrigalkalische Phase in ein Gemisch von 400 g Eis und 140 ml 2-n. Salzsäure eingetragen. Das ölig ausfallende Reaktionsprodukt wird durch Schütteln mit zweimal mit je 300 ml Aether extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und im .
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Vakuum vollständig eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird angeimpft (Impfkristalle hergestellt durch Verreiben einer Probe des Rohproduktes mit Hexan)j mit 100 ml Hexan überschichtet und gerührt, bis die Kristallisation zu Ende geführt ist. Die pulverisierten Kristallbrocken werden mit dem Hexanüberstand vereinigt, aufgekocht und unter Rühren erkaltengelassen. Nach dem Absaugen, Waschen mit zweimal 50 ml Hexan und Trocknen im Vakuum wird der Cyano-[ο-[ρ-(methoxyphenyl) thio]-phenyl]-brenztraubensMure-äthylester als blassgelbe Kristalle vom Smp. 114-117° erhalten.
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Beispiel 11
Das Gemisch aus 4,0 g (0,017 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonitril, 30 ml Eisessig, 15 ml Wasser und 15 ml konz. Schwefelsaure wird iVl Stunden unter Rückfluss gekocht. Die auskristallisierte Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure wird nach dem Abkühlen im Eisbad abgenutscht, mit 50%-iger Essigsäure und Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man gelbe " Kristalle erhält, Smp. 198-199°, nach wiederholter Umkristallisation aus Aceton 201-202°. Aus dem FiItrat kristallisiert nach Verdünnen mit dem Waschwasser (ca. 200 ml) das als Nebenprodukt entstandene Dibenzo[b,f] thiepin-10-carboxamid. Nach Ümkristallisation aus Aethanol wird das Produkt als. gelbliche Kristalle . vom Smp. 201-202° erhalten.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) Das Gemisch von 20,0 g (0,0692 Mol) 10-Bromdibenzo[b,f]thiepin [vgl. J.O. Jilek et al., Collect.Czech. Chem.Commun. 32» 3186-3212, bes. 3209 (1967)1, 50 ml Dimethylformamid und 6,82 g (0,0762 Mol) Kupfer(I)-cyanid wird 75 Minuten unter Rückfluss gekocht und die noch wärme Suspension auf 1 kg Eis gegossen. Das zusammen mit den Kupfer salzen abgenutschte Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonitril wird in siedendem Benzol aufgenommen und nach dem Abkühlen die Lösung mit 100 ml 6-n. Salzsäure und 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
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über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösung im Vakuum wird das Nitril als hellgelbe Kristalle erhalten. Aus Aether-Hexan kristallisiert es in hellgelben Nadeln vom Smp. 137-138°.
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Beispiel 12
2,53 g (0,010 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid werden im Gemisch von 20 ml konz. Schwefelsaure, 20 ml Wasser und 40 ml Essigsäure 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Animpfen und Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle der Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure abgenutscht, mit 50%-iger Essigsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Smp. 199-200°, nach Umkristallisation aus Aceton 201-202°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten:
a) Zur Auflösung von 1,89 g (0,082 Grammatom) Natrium in 40 ml abs. Aethanol werden 15,4 g (0,0683 Mol) [o-(Phenylthio)-phenyl]-acetonitril [vgl. J.O. Jilek et al., Monatsh. Chem. 96, 182-207, bes. 201 (1965)] und 7,14 ml (0,082 Mol) Ameisensäureäthylester gegeben und das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 80 Minuten nach Beginn der Reaktion werden zwecks Verdünnung der dicken Suspension weitere 20 ml abs. Aethanol eingetragen. Anschliessend wird der Ansatz 14 Stunden stehengelassen, mit 250 ml Aether verdünnt und das ausgeschiedene Natriumsalz des Reaktionsproduktes abgenutscht. Die mit Aether gewaschenen Kristalle werden in 300 ml Aether suspendiert, die Suspension mit Eis und 50 ml 2-n. Salzsäure geschüttelt und die Aetherphase nach Bildung klarer Schichten abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit 100 ml Aether nach-
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extrahiert, die vereinigten Aetherauszüge zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein viskoses, gelbliches OeI zurückbleibt. Das [o-(Phenylthio)-phenyl]-malonaldehydonitril kristallisiert aus Aether-Hexan als farblose Kristalle vom Smp. 123-125°.
b) Die Lösung von 1,10 g (0,00435 Mol) [o-(Phenylthio)■ phenyl] -malonaldehydonitril in 20 ml 91%-iger (g/g) Schwefelsäure wird 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter Rühren auf 200 g Eis gegossen. Das auskristallisierende Reaktionsprodukt wird abgesaugt und mit Wasser neutralgewaschen. Zur Reinigung, bzw. Abtrennung einer kleinen Menge Ausgangsmaterial, wird das Rohprodukt in 100 ml Aethylacetat gelöst, die Lösung mit 10%-iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Dibenzo[b,f] thiepin-10-carboxamid wird in farblosen Kristallen vom Smp. 201-202° erbalten.
Analog erhalt man ausgehend von
17,52 g (0,0683 Mol) [o-[(p-Methoxyphenyl)-thio]-phenyl]-acetonitril [vgl. Collect.Czech.Chem.Commun. 3_3_, 1906 (1968)] über das [o-[ (p-Methoxyphenyl) -thio] -phenyl] -malonaldehydonitril und das 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid die 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure,
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und ebenfalls analog ausgehend von 17,42g (0,0683 Mol) [o-[(p-Chlorphenyl)-thio]-phenyl]-acetonitril [vgl. loc. cit. 33.» 1838 (1968)] über das [o-l(p-Chlorphenyl)-thio]-phenyl]-malonaldehydonitril und das a-Chlor-dibenzorbjfJthiepin-lO-carboxamid die 2-Chlordibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure.
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Beispiel 13
Die Lösung von 1,10 g (0,00435 Mol) [o-(Phenylthio)-phenyl]-malonaldehydonitril in 20 ml 91%-iger (g/g) Schwefelsäure wird 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die so erhaltene Lösung des Dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid [vgl. Beispiel 12 a) und b)] wird vorsichtig mit 40 ml Essigsäure und 18 ml Wasser verdünnt und anschliessend 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Animpfen und Abkühlen kristallisiert die Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure aus. Sie wird
abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Smp. 199-200 , nach
Umkristallisation aus Aceton 201-202°.
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Beispiel 14
Zu 2,70 g (0,110 Grammatom) Magnesiumspänen und 50 ml abs. Tetrahydrofuran werden zunächst 0,62 ml Methyljodid gegeben und nach einsetzender Reaktion innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 28,9 g (0,100 Mol) 10-Brom-dibenzo [b,f]thiepin [vgl. J.O. Jilek et. al., Collect.Czech.Chem. Commun. 3J2, 3186-3212, bes. 3209 (1967)] in 80 ml abs. Tetrar hydrofuran zugefügt. Die Reaktionslösung erwärmt sich zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf 20° wird ein kräftiger Strom von trockenem Kohlendioxid eingeleitet, wobei die Temperatur erneut ansteigt und schliesslich wieder fällt. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch werden vorsichtig 300 ml Wasser und 120 ml 2-n. Salzsäure gegeben und das Reaktionsprodukt mit 300 ml Aether extrahiert. Die wässrige Schicht wird nochmals mit 200 ml Aether ausgezogen. Die vereinigten Auszüge werden mit 200 ml Wasser gewaschen und mit 200 ml 0,5-n. Natronlauge ausgeschüttelt. Der alkalische Extrakt wird mit konz. Salzsäure angesäuert und die ausfallende Säure in 300 ml Aether aufge- ^ nommen. Die saure, wässrige Phase wird mit 200 ml Aether nachextrahiert, die Aetherschichten vereinigt, neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure bleibt als gelbe Kristalle zurück. Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt sie bei 198-199°, nach wiederholtem Umkristallisieren liegt der Smp. bei 201-202°.
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Beispiel 15
Zu einer in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss kochenden Suspension von 550 mg Lithiumaluminiumhydrid (73%-ig, entsprechend 0,0106 Mol) in 20 ml frisch bereitetem abs. Aether wird unter Rühren innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 3,30 g (0,01174 Mol) N,N-Dimethyl-dibenzo[b,f}thiepin-10-carboxamid in 20 ml abs. Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird es mit einem Eisbad gekühlt und unter Rühren nacheinander mit 0,55 ml Wasser, 0,55 ml 2-n. wässriger Natriumhydroxidlösung und 1,5 ml Wasser versetzt. Nach weiteren 10 Minuten Rühren im Eisbad hat sich ein körniger Niederschlag gebildet. Nun fügt man 2 g wasserfreies Natriumsulfat zu, rührt noch wenige Minuten und nutseht die festen Anteile ab. Das Nutschengut wird mit Aether gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der dickflüssige Rückstand aus Hexan kristallisiert. Die nach ca. 14 Stunden Stehenlassen bei 0° entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Pentan gewaschen und getrocknet, wobei man das N,N-Dimethyl-dibenzo[b,flthiepin-10-methylamin vom Smp. 112-114 erhält. Ausbeute zusammen'mit einer zweiten Kristallfraktion 2,96 g, 94,3% der Theorie. Smp. nach Umkristallisation aus Petroläther 114-116°.
Das als Ausgangsstoff benötigte N,N-Dimethyl-dibenzolb,fl thiepin-10-carboxamid wird wie folgt hergestellt:
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a) 6,82 g (0,0268 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure werden im Gemisch von 5,0 ml (0,069 Mol) Thionylchlorid und 50 ml abs. Benzol 90 Minuten unter Rückfluss gekocht , wobei.die genannte Säure innerhalb weniger Minuten in Lösung geht. Hierauf wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur vollständigen Entfernung des Thionylchlorids in 20 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung wiederum im Vakuum eingedampft, wobei 7,55 g rohes Dibenzo[b,f] thiepin-10-carbonsäurechlorid zurückbleiben.
b) Zu-10,0 ml einer 41%-igen wässrigen Dimethylamin-Lösung wird unter Eiskühlung die Lösung von 7,55 g rohem Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäurechlorid in 35 ml Methylenchlorid innerhalb 10 Minuten zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten im Eisbad kräftig gerührt und dann mit 10 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Methylenchlorid-Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das NjN-Dimethyl-dibenzofbjflthiepin-lO-carboxamid bleibt in Form. von gelblichen Kristallen zurück. Diese können durch Digerieren mit Aether, in welchem das Amid praktisch unlöslich ist, oder durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan gereinigt werden. Im letzteren Fall lassen sich in 3 Fraktionen insgesamt 7,15 g Kristalle vom Smp. 145-146,5° gewinnen. Ausbeute bezogen auf die eingesetzte Carbonsäure 95% d.Th.
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Beispiel 16
Analog Beispiel 15 erhält man unter Verwendung der nachstehend angegebenen Carbonsäureamide bzw. N-Acylderivate von N-Heterocyclen, deren Menge stets 0,01174 Mol ausmacht, die entsprechend substituierten Dibenzo[b,f]thiepin-10-methylamine bzw. N-(Dibenzo[b,f]thiepin-10-ylmethyl)-derivate von N-Heterocyclen:
aus 3,0 g Dibenzo[b,f]thiepin-10-earboxamid das Dibenzo [b,f]thiepin-10-methylamin, Hydrochlorid-hydrat . :
Smp. 228-231°j
aus 3,14 g N-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid das N-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-methylamin, Hydrochlorid Smp. 234-237°;
aus 3,63 g N,N-Diäthyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid das N,N-Diäthy1-dibenzo[b,f]thiepin-10-methylamin, Hydrochlorid Smp. 156-159° (aus Isopropanol);
aus 3,60 g 1-(Dibenzo[b,f]thiepin-10-ylcarbonyl)-pyrrolidin das 1-(Dibenzolb,£]thiepin-10-ylmethyl)-pyrrolidin, Hydrochlorid Smp. 237° (aus abs. Aethanol);
aus 3,95 g l-(Dibenzo[b,£lthiepin-10-yicarbonyl)-4-methyl-piperazin das l-(Dibenzofbjfl thiepin-10-ylmethyl)-4-methyl-piperazin, DihydrOehlorid Smp. 225-228°;
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aus 3,71 g N,N-Dimethyl-8-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid das N,N-Dimethyl-8-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10-methylamin, Smp. 116° (aus Petroläther);
aus 4,35 g l-[(8-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-carbonyl]-4-methyl-piperazin das l-[(8-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-methyl]-4-methyl-piperazin, Smp. 111-112° (aus Petroläther);
aus 3,71 g N,N-Dimethyl-2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid das N,N-Dimethyl-2-chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10-methylamin, Smp. 76-77° (aus Petroläther);
aus 4,18 g l-[(2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-carbonyl]-piperidin das 1-[(2-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-methyl]-piperidin, Smp. 118° (aus Hexan).
Die Ausgangsstoffe werden aus den entsprechenden Carbonsäuren analog Beispiel 15a) und b) hergestellt.
) Das N-unsubstituierte Amid kann auch durch Ringschluss
gemäss Beispiel 12a) und b) erhalten werden.
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Beispiel 17
Zur eisgekühlten Lösung von 0,500 g (0,00178 Mol) N,N-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid in 30 ml abs. Benzol werden unter Rühren 10 ml einer 3,47 molaren Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy) -aluminiumhydrid (REDAL^ , Markenname der Firma Aldrich) in Benzol zugetropft. Dann wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf wieder im Eisbad gekühlt. Durch vorsichtiges Zugeben von Eis wird überschüssiges Reduktionsmittel zersetzt. Nach Zusatz von Aether und Wasser wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 3 Portionen von je 10 ml 1-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit Natriumbicarbonat auf pH 8 gebracht und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert, wobei man das N,N-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-methylamin als Kristalle vom Smp. 113-115° erhalt. Ausbeute 0,395 g, 84% der Theorie.
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Beispiel 18
Zu einer in StickstoffatmosphMre unter Rückfluss kochenden Suspension von 550 mg Lithiumalurainiumhydrid (73%-ig, entsprechend 0,0106 Mol) in 20 ml frisch bereitetem abs. Aether wird unter Rühren innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 3,65 g (0,01174 Mol) N,N~Dimethyl«8-raethoxydibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid in 20 ml abs. Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird es mit einem Eisbad gekühlt und unter Rühren nacheinander mit 0,55 ml Wasser, 0,55 ml 2-n. wässriger Natriumhydroxidlösung und 1,5 ml Wasser versetzt. Nach weiteren 10 Minuten Rühren im Eisbad hat sin. ein körniger Niederschlag gebildet. Nun fügt man 2 g wasserfreies Magnesiumsulfat zu, rührt noch 5 Minuten und nutscht die festen Anteile ab. Das Nutschengut wird mit Aether gewaschen, das FiItrat im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 50 ml Aether gelöst. Die Aether lösung wird zunächst mit ca. 40 ml 1-n. Salzsäure und hierauf mit ca. 40 ml 0,5-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit 2-n. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base durch dreimalige Extraktion mit je 30 ml Methylenchlorid gewonnen. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende OeI
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wird aus der doppelten Gewichtsmenge Hexan kristallisiert, wobei man das N,N-Dimethyl-8-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-methylamin vom Smp. 101-102 erhält. Ausbeute in 2 Kristallfraktionen 3,16 g, 90,5% der Theorie.
Das als Ausgangsstoff benötigte N,N-Dimethyl-8-methoxy-dibenzo[b,f ] thiepin-10-carboxamid wird wie folgt hergestellt:
a) 5,00 g (0,0176 Mol) 8-Methoxy-dibenzo[b,f] thiepin-10-carbonsäure werden im Gemisch von 5,0 ml (0,069 Mol) Thionylchlorid und 50 ml abs. Benzol 90 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei allmählich eine klare Lösung entsteht. Diese wird hierauf im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur vollständigen Entfernung des Thionylchlorids in 30 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung wiederum im Vakuum eingedampft, wobei 5,50 g rohes 8-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsSurechlorid zurückbleiben.
b) Zu 10,0 ml einer 41%-igen wässrigen Dimethylamin-Lösung (0,080 Mol) wird unter Eiskühlung die Lösung von 5,50 g rohem Dibenzo[b,flthiepin-10-carbonsäurechlorid in 30 ml Methylenchlorid innerhalb 10 Minuten zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten im Eisbad kräftig gerührt und dann mit 20 ml Wasser versetzt. Die
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wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das rohe N,N-Dimethyl-8-methoxydibenzo[b,f] thiepin-10-carboxamid bleibt in fester, glasartiger Konsistenz zurück. Zur Reinigung wird das Rohprodukt ' in 50 ml Methylenchlorid gelbst, die Lösung je einmal mit 10 ml und mit 5 ml 2-n. Natronlauge extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene, dickflüssige OeI wird in ca. 30 ml warmem Aether gelöst, wobei das N,N-Dimethyl-8-methoxy-dibenzoIb,f] thiepin-10-carboxamid auskristallisiert. Nach Abkühlen im Eisbad wird es abgenutscht, mit wenig Hexan gewaschen und getrocknet, Smp. 131-132°. Ausbeute einschliesslich einer zweiten Kristallfraktion 5,19 g, 94,6% .der Theorie bezogen auf die eingesetzte Säure.
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Beispiel 19
Analog Beispiel 18 erhalt man unter Verwendung der nachstehend angegebenen Carbonsäureamide bzw. N-Acylderivate von N-Heterocyclen, deren Menge stets 0,01174 Mol ausmacht, die entsprechend substituierten DibenzoIb,f]thiepin-10-methylamine bzw. N-(Dibenzo[b,f]thiepin-10-ylmethyl)-derivate von N-Heterocyclen:
aus 3,49 g N-Methyl-8-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid das N-Methyl-8-methoxy-dibenzo[b,£] thiepin-10-methylamin, Hydrochlorid Smp. 216-218° (aus abs. Methanol;
aus 4,30 gl-[ (8-Methoxy-dibenzo [b, f ] thiepin-10-yl) -carbonyl] 4-methyl-piperazin das l-[(8-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-methyl]-4-methyl-piperazin, Dihydrochlorid Smp. 244-248° (aus abs. Aethanol)j
aus 3,49 g N-Methyl-2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid das N-Methyl-2-methoxy-dibenzo[b,f ] thiepin-10-methylamin, Hydrochlorid Smp. 243-246°;
aus 3,65 g N,N-Dimethyl-2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid das N,N-Dimethyl-2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-methylamin, Smp. 95-96,5° (aus Hexan), Hydrochlorid Smp. 235-237°;
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- 60 -
aus 3,96 g l-[(2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-carbonyl]-pyrrolidin das l-[(2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-methyl]-pyrrolidin, Hydrochlorid Smp. 202-205 (aus Isopropanol-Aether).
Die Ausgangsstoffe werden aus den entsprechenden Carbonsauren analog Beispiel 18a) und b) hergestellt.
209831/1 188
Beispiel 20
Eine Suspension von 2,15 g Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml abs. Tetrahydrofuran,wird zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 16,0 g (0,056 Mol) N,N-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran unter Rühren innerhalb 30 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch noch weitere 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man es auf 0° bis 5° ab und versetzt es unter Rühren langsam mit 2,13 ml Wasser. Zur entstandenen gelben Suspension tropft man 2,13 ml 2-n. Natronlauge und anschliessend 7,3 ml Wasser und rührt weitere 10 Minuten.. Dann gibt man 10 g Natriumsulfat zu und filtriert nach kurzem Rühren. Das Filtergut wird mit 100 ml Tetrahydrofuran nachgewaschen und das gesamte Filtrat im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 50 eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird noch warm mit ca. 50 ml Hexan versetzt. Die nach dem Abkühlen erhaltenen Kristalle des N,N-Dimethyl-dibenzo[b,f] thiepin-10-methylamin werden abgesaugt und aus Hexan und anschliessend aus Petroläther analog Beispiel 15 umkristallisiert. Smp. 114-116 .
Gemäss einer Variante dieses Beispiels fügt man zur anfanglichen Lithiumaluminiumhydrid-Suspension noch in der Kälte (0 -5 ) 0,86 g Aluminiumchlorid und arbeitet weiter wie oben angegeben.
20 9 831/1188

Claims (56)

  1. Patentansprüche
    ..) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dibenzo[b,f]thiepin-10-methylaminen der allgemeinen Formel I,
    CH„ -
    R,
    (D
    in welcher
    R, und R- Wasserstoff, Chlor, Brom, Tr i fluorine thy I- oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen,
    R« Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R/ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder
    Ro und R, zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom eine Polymethyleniminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern, die Morpholinogruppe oder eine 4-Niederalkyl-lpiperazinyl- oder 4-Niederalkyl-hexahydro-lH-l,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel V,
    209831/1188
    (ν)
    in welcher R,, R„, Ro und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mittels eines komplexen Hydrids
    reduziert. :■:.■: · . ... . :
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als komplexes Hydrid Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines ätherartigen Lösungsmittels verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als ätherartiges Lösungsmittel Diäthyläther im Gemisch mit Benzol verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als ätherartiges Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet .
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff N,N-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid verwendet.
    209831/1188
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff N,N-Dimethyl-8-methoxy-dibenzo[b,f] thiepin-10-carboxamid verwendet.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[b,f] thiepincarbonsäuren der allgemeinen Formel III,
    CO - OH
    (III)
    in welcher
    R, und R» Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl- oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen
    bedeuten,
    und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (II)
    209831/1188
    in welcher R, und R„ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine in die Verbindung der allgemeinen Formel II durch saure Hydrolyse und gegebenenfalls Decarboxylierung überführbare Verbindung ein saures Kondensationsmittel einwirken lässt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel III in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss in einem Gemisch von konz. Schwefelsäure und Wasser im Volumverhältnis 1:1 bis 2:1 in Gegenwart von Essigsäure durchführt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha,
    (Ha)
    in welcher
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    die Phenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet
    und R, und verwendet.
    die im Anspruch 8 definierte Bedeutung haben,
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der im Anspruch angegebenen allgemeinen Formel Ha verwendet, in welcher Y, die Phenyl- oder Methylgruppe bedeutet und R, und R2 die im Anspruch 8 definierte Bedeutung haben, und welche in situ aus einem gegebenenfalls entsprechend der Definition für R., und R2 substituierten o-(Phenylthio)-benzaldehyd und Hippursäure oder Acetursäure gebildet wurde.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb,
    (Hb)
    in welcher die Phenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet
    209831/1188
    und R, und R« die im Anspruch 8 definierte Bedeutung haben, verwendet.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel lic,
    CO
    HN C=
    =CH
    (lic)
    in welcher
    Y2 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R, und R„ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, verwendet.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel Hd,
    (Hd)
    209831/1188
    in welcher
    Z, die Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder
    eine mit einer Carbonylgruppe Z? zur Gruppierung
    -NH-CO- verbundene Iminogruppe und Z„ die Cyanogruppe, die Carbamoylgruppe, eine niedere
    Alkoxycarbonylgruppe oder eine mit einer Iminogruppe
    Ζ-, verbundene Carbonylgruppe bedeutet Γί,...
    und R, und R„ die im Anspruch 8 definierte Bedeutung haben,, verwendet.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff die Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R-, und R2 Wasserstoff bedeuten, oder eine in diese Verbindung durch saure Hydrolyse und gegebenenfalls Decarboxylierung überführbare Verbindung, verwendet.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 11 angegebenen all-
    * gemeinen Formel Ha verwendet, in der Y, die Phenyl- oder Methylgruppe und R, und R„ Wasserstoff bedeuten, welche Verbindung vor der Reaktion oder in situ aus o-(Phenyl thio)-benzaldehyd und Hippursäure bzw. Acetursäure gebildet wurde.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff die Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R, die Methoxygruppe in p-Stellung zum
    209831/1188
    Schwefelatom und R„ Wasserstoff bedeutet, oder eine in diese Verbindung durch saure Hydrolyse und gegebenenfalls Decarboxylierung überführbare Verbindung verwendet.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel Hd verv7endet, in welcher" R, "Wasserstoff, R„ eine in p-Stellung zum Schwefelatom befindliche Methoxygruppe, Z^ eine niedere Alkoxygruppe-.und Z« die Cyanogruppe bedeutet.
  20. 20. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dibenzo[b,f] thiepin-10-methylaminen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, , R„, R3 und R* die dort definierte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (H)
    In welcher Rj und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder eine in die Verbindung der allgemeinen Formel II durch saure Hydrolyse und gegebenenfalls Decarboxylierung überfuhrbare Verbindung ein saures Kondensationsmittel ein-
    209831/1188
    BAD ORIGINAL
    wirken lässt, die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
    CO - OH
    (III)
    in welcher R, und R? die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
    w haben, direkt oder nach Ueberführung in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    H-N (IV)
    in welcher R3 und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zu einem Amid der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel V, in welcher R, , R„, Ro und R, die dort angegebene Bedeutung haben, umsetzt und letzteres mittels eines komplexen Hydrides in Gegenwart eines ätherartigen Lösungsmittels reduziert .
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III deren Chlorid herstellt und weiter umsetzt.
    209831 /1188 BAD
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der allgemeinen Formel II bzw. als in diese durch saure Hydrolyse und gegebenenfalls Decarboxylierung überführbare Verbindungen solche verwendet, in denen R-. Wasserstoff und R„ Wasserstoff oder eine in p-Stellung zum Schwefelatom befindliche Methoxygruppe bedeutet.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel IV Dimethylamin verwendet.
  24. 24. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein funktionelles Derivat einer Carbonsäure der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R, und R„ die dort definierte Bedeutung haben, hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel III in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
  25. 25. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff das Nitril oder das Amid einer Carbonsäure der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel.III, in welcher R-, und R2 die dort definierte Bedeutung haben, verwendet,
  26. 26. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein funktionelles Derivat der
    209831/1188
    BAD
    ' Carbonsäure der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R1 Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe in 8-Stellung bedeutet, verwendet.
  27. 27. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Grxgnard-Verbindung der allgemeinen Formel Ue, »
    Mg - Hai
    (He)
    in welcher
    Hai Halogen, vorzugsweise Brom, ferner Jod oder Chlor bedeutet
    und R, und R„ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines ätherartigen Lösungsmittels mit Kohlendioxid umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel III in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
  28. 28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Grignard-Verbindung der im Anspruch 27 angegebenen allgemeinen Formel He verwendet, iu welcher Hai Brenn bedeutet und Pv, und R^ die Lm Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
    209831/1188 BAD ORIGINAL
    - Tär-
  29. 29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Grignard-Verbindung der im Anspruch 27 angegebenen allgemeinen Formel He verwendet, in welcher Hai die im Anspruch 27 definierte Bedeutung hat und R, und R„ Wasserstoff bedeuten.
  30. 30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Grignard-Verbindung der im Anspruch 27 angegebenen allgemeinen Formel He verwendet, in welcher Hai die im Anspruch 27 definierte Bedeutung hat, R, Wasserstoff und R„ die Methoxygruppe in 8-Stellung bedeutet.
  31. 31". Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäuren der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R, und R2 die dort definierte Bedeutung haben, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.
  32. 32. Dibenzo[b,f]thiepin-lO-carbonsäure und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.
  33. 33. 8-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsaure und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.
  34. 34. o-(Phenylthio)-benzaldehyd und seine in der (Phenylthio)-gruppe und/oder im Benzolring des Benzaldehyds entsprechend der im Anspruch 8 angegebenen Definition für R- bzw. R2 substituierten Derivate.
    209831/1188
  35. 35, Verbindungen der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel II,
    CO-OH
    (II)
    in welcher R. und R„ die dort definierte Bedeutung haben.
  36. 36. [o-(Phenylthio)-phenyl]-brenztraubensäure.
  37. 37. Verbindungen der allgemeinen Formel Ha,
    (Ha)
    in welcher
    Y, die Phenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe
    bedeutet
    und R-. und R„ die i.m Anspruch 8 definierte Bedeutung haben,
    209831 /1188
  38. 38. 2-Phenyl-4-[ο-(phenylthio)-benzyliden]-2-oxazolin-5-on.
  39. 39. 2-Methyl-4-[o-(phenylthio)-benzyliden]-2-oxazolin-
  40. 40. Verbindungen der allgemeinen Formel lib,
    (lib)
    in welcher
    Y1 die Phenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe
    bedeutet
    und R, und R£ die im Anspruch 8 definierte Bedeutung haben.
  41. 41. a-Benzamido-o-(phenylthio)-zimtsaure.
  42. 42. Verbindungen der allgemeinen Formel lic,
    (lic)
    209831/1188
    in welcher
    Y2 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R, und R„ die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben.
  43. 43. Verbindungen der allgemeinen Formel Hd,
    (lld)
    in welcher
    Z, die Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine mit einer Carbonylgruppe Z„ zur Gruppierung
    -NH-CO- verbundene Iminogruppe und Z2 die Cyanogruppe, die Carbamoylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine mit einer Iminogruppe
    Z, verbundene Carbonylgruppe bedeutet und R., und R? die im Anspruch 8 definierte Bedeutung haben.
  44. 44. Cyano-Io-(phenylthio)-phenyl]-brenztraubensMureäthylester.
  45. 45. 3-[o-(Phenylthio)-phenyl]-oxalacetimid.
    209831/1188
    216526Q
  46. 46. Carbamoyl-[o-(phenylthio)-phenyl]-brenztraubensäure.
  47. 47. Cyano-[ο-[ρ-(methoxyphenyl)-thio]-phenyl]-brenztraubensäureäthy lest er.
  48. 48. Dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonitril.
  49. 49. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel V, in welcher R^, R2, R3 und R^ die dort angegebene Bedeutung haben.
  50. 50. Dibenzo[b,f ] thiepin-10-carboxamid.
  51. 51. N,N-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid.
  52. 52. N,N-Dimethyl-8-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-carboxamid.
  53. 53. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Carbonsäure der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R, und R„ die dort definierte Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben mit einer anorganischen oder organischen Base und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen»
  54. 54. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus Dibenzo[b,f1thiepin-10-carbonsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben mit einer anorganischen oder or-
    20 9831/1188
    ganischen Base und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
  55. 55. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus
    8-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-carbonsäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben mit einer anorganischen oder organischen Base und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
  56. 56. Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten sowie Linderung von Schmerzen durch perorale, rektale oder parenterale Verabreichung einer therapeutisch xtfirksamen Menge einer Carbonsäure der im Anspruch 8 angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R, und Ry die dort definierte Bedeutung haben, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben mit einer anorganischen oder organischen Base.
    WOE/at
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