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WO2008004673A1 - Dérives de cycloalkène, procédé de production des dérivés et utilisation de ceux-ci - Google Patents

Dérives de cycloalkène, procédé de production des dérivés et utilisation de ceux-ci Download PDF

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WO2008004673A1
WO2008004673A1 PCT/JP2007/063595 JP2007063595W WO2008004673A1 WO 2008004673 A1 WO2008004673 A1 WO 2008004673A1 JP 2007063595 W JP2007063595 W JP 2007063595W WO 2008004673 A1 WO2008004673 A1 WO 2008004673A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
salt
compound
substituent
formula
Prior art date
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Application number
PCT/JP2007/063595
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Ichikawa
Tomoyuki Kitazaki
Norikazu Tamura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP07790466A priority patent/EP2039681A4/en
Priority to JP2008523762A priority patent/JPWO2008004673A1/ja
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Definitions

  • the present invention relates to a novel cycloalkene useful as a preventive or therapeutic agent for diseases such as heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disease, infectious disease, sepsis, severe sepsis, and sebino shock. Derivatives, their production and use.
  • NO nitric oxide
  • NOS NO synthase
  • iNOS is induced by macrophages, neutrophils, etc. by various cytodynamic ins and bacterial lipopolysaccharide (LPS), etc., and continuously produces a large amount of NO.
  • LPS cytodynamic lipopolysaccharide
  • it has been pointed out that it acts on cells and tissues in a localized manner at the production site (Immunol. Today, 13, 157-160, 1992), and NO produced in cells that express iNOS 'tissue Since it has been reported to be involved in many diseases and pathologies, substances that suppress NO production from iNOS-induced cells are expected as effective preventive and therapeutic agents for such various diseases.
  • cytoforce-ins such as TNF-a, IL-1 and IL-6 are secreted from various cells such as monocytes' macrophages, lymphocytes, neutrophils, fibroblasts, and vascular endothelial cells, and cause inflammation.
  • R represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocycle which may have a substituent.
  • Ring group formula: OR 1 (wherein R 1 represents a hydrogen atom or a substituent having a substituent, or may be an aliphatic hydrocarbon group)
  • R lb represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a hydrogen atom or a substituent
  • R le is the same as or different from R lb and has a hydrogen atom or a substituent.
  • a good aliphatic hydrocarbon group
  • R ° represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or a certain R, R 1 and R ° are joined together to form a bond,
  • Ring A has (1) a substituent having a substituent, may be! /, An aliphatic hydrocarbon group, (2) an aromatic hydrocarbon group having a substituent, (3) : OR 11 (wherein R 11 has a hydrogen atom or a substituent, may be! / Represents an aliphatic hydrocarbon group) and (4) a halogen atom Substituted with 1 to 4 selected, Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
  • n an integer of;!-4.
  • n an integer of;!-4.
  • R a may have an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent.
  • Heterocyclic group formula: OR la (wherein R la has a hydrogen atom or a substituent! /, May! / Represents an aliphatic hydrocarbon group)
  • R 4a and R 5a are the same or different and may have a hydrogen atom or a substituent. Good aliphatic hydrocarbon group.
  • R ° a represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or a certain R, a and R ° a joined together to form a bond
  • Ar a has a substituent! /, May! / Represents an aromatic hydrocarbon group
  • n an integer of 1 to 4.
  • Patent Document 2 includes a formula:
  • R 1 may have an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent.
  • R lb and R le are the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent).
  • X represents a methylene group, NH, a sulfur atom or an oxygen atom
  • Y has a substituent! /, May! /, Methylene group or has a substituent, may! /, NH
  • ring A has (1) a substituent An aliphatic hydrocarbon group that may be substituted, (2) an aromatic hydrocarbon group that may have a substituent, (3) formula: OR 2 (wherein R 2 has a hydrogen atom or a substituent) Or an aliphatic hydrocarbon group, and (4) having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen atoms! /, Good 5! /, Indicates an 8-membered ring, Ar has a substituent! /, May! /, Indicates an aromatic hydrocarbon group,
  • n an integer from 0 to 2
  • n an integer of 1 to 3
  • Y represents a methylene group which may have a substituent. Or a salt thereof or a prodrug thereof S, and nitric oxide (NO) production inhibition
  • IL 1, IL 6 and other inflammatory site force in production suppression action heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disease, infectious disease, sepsis, Each of them is described as being useful as a preventive or therapeutic agent for diseases such as the SEBOUTI shock.
  • Patent Document 3 describes that the above compound is useful as a TLR signal inhibitor and a prophylactic / therapeutic agent for severe sepsis.
  • Patent Document 1 International Application Publication No. 99/46242 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Application Publication No. 01/10826 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Application Publication No. 03/84527 Pamphlet
  • the compound having an inhibitory action on nitric oxide (NO) production and an inhibitory action on inflammatory site force in production for example, is not necessarily soluble in water when used as a liquid preparation (eg, injection). It is not enough, and improvement in water solubility is desired!
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a C alkyl group
  • Ring A represents a phenyl group which may have 1 or 2 identical or different halogen atoms
  • X 2 represents a bond, CHIT—O— (wherein R x represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R a and R b are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl group,
  • X 3 is a bond, —O or NR 3 — (wherein R 3 has a hydrogen atom or a substituent,
  • V may also represent an aliphatic hydrocarbon group
  • X 4 has a substituent! /, May! /, A divalent aliphatic hydrocarbon group
  • R 2 is COOH, —OPO (OH), or one NHR 4 group (wherein R 4 has a substituent)
  • V may! / Represents an aliphatic hydrocarbon group).
  • R 3 or R 4 may be bonded to X 4 to form a 5- to 8-membered ring which may have a substituent.
  • a salt thereof hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)
  • Ring A has the formula:
  • R Y and R Z are the same or different and each represents a halogen atom.
  • X 2 is a CH—O group
  • X 3 is —O or —NR 3a (wherein R 3a may have a hydrogen atom or a substituent! /, C alkyl group, or R 3a is bonded to X 4 Have a substituent! /
  • a 5- to 8-membered ring may be formed. Or a salt thereof; [5] X 2 is represented by the formula:
  • R aa and R ba are the same or different and represent a C alkyl group
  • R 2 represents COOH or —NHR 4a group (wherein R 4a represents a C alkyl group which may have a substituent. Alternatively, R 4a is bonded to X 4 to form a substituent. May have 5-6
  • An 8-membered ring may be formed. Or a salt thereof according to [1] above,
  • X 1 is a methylene group
  • R 1 is an ethyl group
  • Ring A has the formula: [0038] [Chemical 17]
  • R Y and R Z are the same or different and each represents a halogen atom.
  • X 2 is - CH- O-a group
  • X 3 is —O— or —NR 3a — (wherein R 3a represents a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl group. Alternatively, R 3a is bonded to X 4 to form a substituent. Have it! /, Even! / ⁇
  • a 5- to 8-membered ring may be formed.
  • X 4 is substituted and may be! /, A C alkylene group
  • X 1 is a methylene group
  • R 1 is an ethyl group
  • Ring A has the formula:
  • R Y and R z are the same or different and represent a halogen atom
  • X 2 is represented by the formula:
  • R aa and R ba are the same or different and each represents a C alkyl group
  • X 3 is a bond
  • X 4 is, by Les, also be substituted /, a C alkylene group
  • R 2 is an NHR 4a group (wherein R 4a represents an optionally substituted C alkyl group)
  • R 4a may be bonded to X 4 to form a 5- to 8-membered ring which may have a substituent.
  • X 1 is a methylene group
  • R 1 is an ethyl group
  • Ring A has the formula:
  • R Y and R z are the same or different and each represents a halogen atom
  • X 4 is substituted and may be! /, A C alkylene group
  • Ring A has the formula:
  • R Y and R Z are the same or different and each represents a halogen atom.
  • X 2 is a —CH—O— group
  • X 3 is —O— or —NR 3a — (wherein R 3a represents a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl group. Alternatively, R 3a is bonded to X 4 to form a substituent. Have it! /, Even! / ⁇
  • a 5- to 8-membered ring may be formed.
  • X 4 is substituted and may be! /, A C alkylene group
  • X 1 is -O-
  • R 1 is an ethyl group
  • Ring A has the formula:
  • R Y and R Z are the same or different and each represents a halogen atom]
  • X 2 is represented by the formula:
  • R aa and R ba are the same or different and represent a C alkyl group
  • X 3 is a bond
  • X 4 is, by Les, also be substituted /, a C alkylene group
  • R 2 is an NHR 4a group (wherein R 4a represents an optionally substituted C alkyl group)
  • R 4a may be bonded to X 4 to form a 5- to 8-membered ring which may have a substituent.
  • R 1 is an ethyl group
  • Ring A has the formula:
  • R Y and R z are the same or different and each represents a halogen atom
  • X 4 is substituted and may be! /, A C alkylene group
  • Z represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as in the above [1].
  • the compound (I) of the present invention is more easily prepared as a liquid preparation than the conventional compound having a high solubility in water and an inhibitory action on nitric oxide (NO) production and an inhibitory action on inflammatory site force in production. (For example, injection)
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • C alkyl group means alkyl having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • Group eg, methyl group, ethyl group, n propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutylol group, sec butyl group, tert butyl group, pentyl group, hexyl group, etc.
  • C alkoxy group means an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • cis group eg, methoxy group, ethoxy group, n propoxy group, isopropoxy group, n butoxy group, tert butoxy group, n pentyloxy group, n hexyloxy group, etc.
  • c alkoxy carbonyl group "" Unless otherwise noted, carbon number 1
  • alkoxycarbonyl groups eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n propoxycanoleponinole group, isopropoxycanoleponinole group, n butoxycanoleponinole group, isobutoxycarbonyl group, tert butoxycarbonyl group, n pentyloxyca A sulfonyl group, an n-hexyloxycarbonyl group, and the like.
  • methoxycarbonyl group ethoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n propoxycanoleponinole group, isopropoxycanoleponinole group, n butoxycanoleponinole group, isobutoxycarbonyl group, tert butoxycarbonyl group, n pentyloxyca A sulfonyl group, an n-hexyloxycarbonyl group, and the like.
  • X 1 represents a methylene group or an oxygen atom.
  • R 1 represents a C alkyl group.
  • Ring A represents a phenol group which may have 1 or 2 identical or different halogen atoms.
  • X 2 represents a bond, —CHR x — 0 (where R x represents a hydrogen atom or a C alkyl group) The ), Or formula:
  • R a and R b are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, C alkyl
  • X 3 is a bond, —O or NR 3 — (wherein R 3 has a hydrogen atom or a substituent! /, May! / Represents an aliphatic hydrocarbon group) Indicates.
  • R 2 is COOH, -OPO (OH), or one NHR 4 group (wherein R 4 has a substituent)
  • the "aliphatic hydrocarbon group" of "having a substituent! /, May! /, An aliphatic hydrocarbon group” represented by R 3 or R 4 includes, for example, an alkyl group, A cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like are used.
  • alkyl group examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutynol group, sec butyl group).
  • Tert butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, dodecyl group, etc. are preferred, especially alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, Ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, etc.).
  • alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms eg, methyl group, Ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, etc.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, etc.).
  • a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.
  • cycloalkylalkyl group for example, a cycloalkylanol group having 4 to 12 carbon atoms (eg, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group, etc.) is preferable.
  • a cycloalkylalkyl group having 4 to 8 carbon atoms (in particular, 4 to 7 carbon atoms) eg, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethinole group, cyclohexylmethyl group, etc.
  • alkenyl group for example, a lower alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, a propenyl group, a buture group, a penture group, etc.) is preferred, and a lower alkenyl group having 3 or 4 carbon atoms (eg, an example) , Propenyl group, butyr group, etc.) are preferable.
  • a lower alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms eg, a propenyl group, a buture group, a penture group, etc.
  • a lower alkenyl group having 3 or 4 carbon atoms eg, an example
  • alkynyl group for example, a lower alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, propynyl group, butur group, pentyl group, etc.) is preferred, and in particular, a lower alkynyl group having 3 or 4 carbon atoms (eg, propynyl group). Group, buthl group, etc.) are preferred.
  • (32) has a substituent! /, May be, thio-molybamoyl group
  • (33) may have a substituent, may be! /, Rubamoyloxy group
  • substituents are substituted at substitutable sites of the “aliphatic hydrocarbon group”, and the number of substituents is not limited to one, and a plurality (preferably 2 to 4) of the same or different may be present. May be.
  • C alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group,
  • Sopropoxy group n-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexoxy group and the like are used.
  • Examples of the ⁇ C cycloalkyloxy group '' include a cyclopropyloxy group and a cyclohexyl group.
  • a xyloxy group or the like is used.
  • C arylenooxy group examples include a phenoxy group and a naphthinoreoxy group.
  • C aralkyloxy group examples include benzyloxy group, 1 phenyloxy group, and the like.
  • a ruoxy group, 2-phenylethyloxy group, benzhydryloxy group, 1-naphthylmethyloxy group, etc. are used.
  • a methylthio group for example, a methylthio group, an ethylthio group, an n propylthio group, an n butylthio group, a methylsulfuryl group, a methylsulfonyl group, or the like is used.
  • a cyclopropylthio group for example, a cyclopropylthio group, a cyclohexylthio group, a cyclopentylsulfyl group, a cyclohexylsulfonyl group and the like are used.
  • a phenylthio group a naphthylthio group, a phenylsulfier group, a phenylsulfonyl group, or the like is used.
  • a benzylthio group for example, a benzylthio group, a phenethylthio group, a benzhydrylthio group, a benzylsulfuryl group, a benzylsulfonyl group, or the like is used.
  • halogen atom fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom are used.
  • C alkoxy carbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxy group, and the like.
  • Examples of the ⁇ C cycloalkyloxy carbonyl group '' include cyclopropyloxy.
  • Examples of the group include a chicanorepenole group, a cyclopentinole xycaninoporinole group, and a cyclohexino genioxicanoreponyl group.
  • Examples of the “c aryloxycarbonyl group” include a phenoxycarbonyl group
  • a naphthyloxycarbonyl group or the like is used.
  • Examples of the “C aralkyloxycarbonyl group” include benzyloxycarboxyl.
  • C aryl carbonyl group examples include a benzoyl group and a naphthoyl group.
  • C alkanoyl group examples include formyl group, acetyl group, propionyl group,
  • a butyryl group, a valeryl group, a bivaloyl group, and the like are used.
  • c alkenoyl group for example, an allyloyl group, a crotonol group and the like are used.
  • Examples of the “c arylcarbonyloxy group” include a benzoyloxy group and a naphthyl group.
  • a tolyoxy group or the like is used.
  • Examples of the “c alkanoyloxy group” include an acetoxy group and a propionyloxy group.
  • Examples of the “c alkenoyloxy group” include, for example, an allyloyloxy group, a crotonoxy group.
  • a xyl group or the like is used.
  • Examples of the “optionally substituted cananolamoinole group” include C alkyl (eg,
  • a strong rubamoyl group or a cyclic amino for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazil, morpholinyl, etc.
  • Rubamoyl group N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N dimethylcarbamoyl group, N, N dimethylcarbamoyl group, N-phenylcarbamoyl group, N-acetylcarbamoyl group, N-benzoylcarbamoyl group, N- (p methoxyphenyl) force rubamoyl group, 1 pyrrolidinylcarbonyl group, piperidinocarbonyl group, 1-piperazinylcarbonyl group, morpholinocarbonyl group and the like are used.
  • Examples of the “thiocanolamoyl group optionally having substituent (s)” include C alkyl (s)
  • thiocarbamoyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from methyl, ethyl, etc.
  • thiocarbamoyl group N methylthio group, rubermoyl group, N phenylthio group, etc. are used.
  • Examples of “having a substituent! /, May! /, Canolemoyloxy group” include, for example, C alkyl
  • phenyl and the like, which is optionally substituted with one or two substituents selected from, for example, rubamoyloxy, N, N Methylcarbamoyloxy group, N, N dimethylcarbamoyloxy group, N-ethylcarbamoyloxy group, N-phenylcarbamoyloxy group, etc. are used.
  • C alkanoylamino group examples include acetamide group, propionamide group,
  • a tyramide group, a valeramide group, a pivalamide group, or the like is used.
  • Examples of the “c aryl carbonylamino group” include a benzamide group and a naphthamide group.
  • C alkoxy carboxamide group examples include methoxy carboxamide (CH
  • OCONH OCONH
  • C aryloxycarboxamide group examples include phenoxycarboxamido. Dodo (CH OCONH) group and the like are used.
  • Examples of the “c aralkyloxycarboxamide group” include benzyloxy
  • Examples of the “c alkoxy carbonyloxy group” include methoxycarbonyloxy
  • C aryloxycarbonyloxy group examples include, for example, phenoxycarbonyl.
  • a noroxy group, a naphthyloxycarbonyloxy group, or the like is used.
  • C aralkyloxycarbonyloxy group examples include benzyloxy
  • a carbonyloxy group, a 1 phenylethyloxycarbonyloxy group, a 2-phenylethyloxycarbonyloxy group, a benzhydryloxycarbonyloxy group, and the like are used.
  • ⁇ C cycloalkyloxy carbonyloxy group '' for example, cyclopropyl
  • a ruoxycarbonyloxy group, a cyclohexyloxycarbonyloxy group, or the like is used.
  • ureido group which may have a substituent examples include, for example, a C alkyl group (eg, methyl).
  • Ureido group optionally substituted with 1 to 3 (1 or 2) substituents selected from phenyl group, ethyl group, etc.), for example, ureido group, 1-methylenoureido Group, 3-methylureido group, 3,3-dimethylureido group, 1,3-dimethylureido group, 3-phenylureido group, etc. are used.
  • “Substituent” of “aliphatic hydrocarbon” in “having a substituent! /, May! /, Aliphatic hydrocarbon group” includes a heterocyclic group, a heterocyclic oxy group, a heterocyclic thio group , A heterocyclic sulfiel group, a heterocyclic sulfonyl group, or a heterocyclic oxycarbonyl group, the heterocyclic group represents a group that can remove one hydrogen atom bonded to the heterocyclic ring, such as a nitrogen atom.
  • heteroatoms such as oxygen atoms and sulfur atoms (which may be oxidized) 5 to 8 membered ring group (in particular, 5 or 6 membered ring group) including 1 to 4 or a fused ring group thereof.
  • a heterocyclic group include a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, a 1,2,4-triazolyl group, a tetrazolyl group, a furyl group, a phenyl group, and an oxazolyl group.
  • heterocyclic groups include C alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), hydroxy, oxo, C
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, etc.
  • C aryl group in the “optionally substituted C aryl group” include:
  • a phenyl group, a naphthyl group, or the like is used.
  • the c-aryl group has the above-mentioned “having a substituent.
  • the substitutable site is substituted with a substituent selected from 6-10). These substituents are not limited to one, and may be the same or different and may be plural (preferably 2 to 4).
  • the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” means that the substituent is substituted together with the aliphatic hydrocarbon group! /, May! /, Or a condensed ring group.
  • the condensed ring group may be an indanyl group or a 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group. This fused ring group is substituted at a substitutable position with a substituent selected from the “substituent” of the above-mentioned “having a substituent! /, May! /, Aliphatic hydrocarbon group”! / But!
  • X 4 represents a! /, May! / Divalent aliphatic hydrocarbon group having a substituent.
  • Divalent aliphatic hydrocarbon group of the “having a substituent! /, May! /, Divalent aliphatic hydrocarbon group” represented by X 4 include alkylene, alkenylene, Alkynylene is used. Preferably, it is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 6, more preferably:
  • C alkylene preferably C alkylene, eg CH—, one (CH 3) —
  • C alkynylene preferably C alkynylene, eg C ⁇ C 2 -CH
  • C alkylene and C alkenylene are preferable.
  • the “divalent aliphatic hydrocarbon group” may have a substituent, for example, the above-mentioned “having a substituent! /, May! /, Aliphatic”
  • the “aliphatic hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group” has! /, May! /, And the substituents exemplified as the substituent.
  • substituents are substituted at substitutable sites of the “divalent aliphatic hydrocarbon group”, and the number of the substituents is not limited to one, and the same or different (preferably 24). There may be.
  • R 3 of “—NR 3 ” represented by X 3 may be bonded to X 4 to form a 5 8 membered ring which may have a substituent.
  • R 3 is a bondable arbitrary position in the “divalent aliphatic hydrocarbon group” of the “divalent aliphatic hydrocarbon group optionally having substituents” represented by X 4.
  • R 3 together with the adjacent nitrogen atom forms the ring structure.
  • the “5 8-membered ring” of the “5 8-membered ring” that R 3 forms by combining with X 4 may be saturated or unsaturated (preferably saturated) 5 Or 8 members (preferably 5 or 6 members) And more preferably a 5-membered nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • the “5- to 8-membered ring” has! /, May! /, And the substituent is the same as the above-mentioned “having substituent! /, May be V, aliphatic hydrocarbon group”.
  • Examples of the “aliphatic hydrocarbon group” include those exemplified as the substituent. These substituents are substituted at substitutable sites on the “5- to 8-membered ring”, and the number of the substituents is not limited to one, and there are a plurality (preferably 2 to 4) of the same or different. May be.
  • R 2 - R 4 of "NHR 4 group” is bonded to X 4, may be formed may 5- to 8-membered ring which may have a substituent.
  • R 4 is any bondable bond in the “divalent aliphatic hydrocarbon group” of the “divalent aliphatic hydrocarbon group optionally having substituents” represented by X 4 . Bonded to the position, R 4 together with the adjacent nitrogen atom forms the ring structure.
  • the “5- to 8-membered ring” of “having a substituent! / May be substituted!” Formed by R 4 bonding to X 4 is saturated or unsaturated (preferably saturated) 5- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) nitrogen-containing heterocycle.
  • R 4 bonding to X 4 is saturated or unsaturated (preferably saturated) 5- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) nitrogen-containing heterocycle.
  • the “5- to 8-membered ring” has! /, May! /, And the substituent is the same as the above-mentioned “having substituent! /, May be V, aliphatic hydrocarbon group”.
  • Examples of the “aliphatic hydrocarbon group” include those exemplified as the substituent. These substituents are substituted at substitutable sites on the “5- to 8-membered ring” (excluding the nitrogen atom), but the number of substituents is not limited to one, and the same or different plural ( Preferably 2-4).
  • X 1 is preferably a methylene group.
  • the “C alkyl group” represented by R 1 is preferably an ethyl group.
  • phenyl group optionally having 1 or 2 identical or different halogen atoms represented by ring A is preferably represented by the formula:
  • R Y and R A are the same or different and each represents a halogen atom. More preferably, in the above formula, R Y is a chlorine atom and R Z is a fluorine atom.
  • R x is preferably a hydrogen atom (ie, X 2 is preferably “one CH—O—”).
  • X 2 is the formula: [0080] [Chemical 31]
  • R aa and R ba are methyl groups.
  • X 3 is - "NR 3" is, represented by “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” in R 3, preferably also have a “substituent A good C alkyl group ”. here,
  • the “C alkyl group” has! /, May! /, And the substituent includes the above-mentioned “having a substituent! /,
  • the number of substituents is not limited to one, and may be the same or different and may be plural (preferably 24).
  • the "divalent aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)" represented by X 4 is preferably C alkylene, more preferably C alkylene [for example, CH (CH)
  • R 2 is "--NHR 4 "
  • the “hydrogen group” is preferably “an optionally substituted C alkyl group”.
  • the “C alkyl group” has! /, May! /, And the substituent includes the above-mentioned “having a substituent! /,
  • X 2 and X 3 are preferably a combination of any of the following (a) to (c).
  • X 2 is one CH — O— group and X 3 is one O— or one NR 3a —.
  • R 3a represents a hydrogen atom or a C alkyl group which may have a substituent.
  • R 3a may be bonded to X 4 to form an optionally substituted 58-membered ring.
  • the “having a substituent! / May be 5 8-membered ring” formed by bonding of R 3a to X 4 includes the “having a substituent” formed by the bonding of R 3 to X 4 described above. Then! /, May be the same as "5 8-member ring". More preferably, when X 3 is —O—, X 4 is —CH—, one (CH 2) —, one (C
  • R 3a is a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl
  • R 3a is bonded to X 4 to form an optionally substituted 5-membered ring.
  • R aa and R ba are the same or different and each represents a C alkyl group.
  • R 2 is preferably a —COOH or —NHR 4a group.
  • R 4a has a substituent and may be V, may! /, Or C alkyl group. There is! /, R 4a is bonded to X 4 and has a substituent.
  • Preferable examples of the compound represented by the formula (I) include the following compounds (A) to (C), and compounds (A) and (C) are preferred! /:
  • X 1 is a methylene group
  • R 1 is an ethyl group
  • Ring A has the formula:
  • R and R Z are the same or different and each represents a halogen atom.
  • X 2 is - CH- O-a group
  • X 3 is —O— or —NR 3a — (wherein R 3a represents a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl group. Alternatively, R 3a is bonded to X 4 to form a substituent. Have it! /, Even! / ⁇
  • a 5- to 8-membered ring may be formed.
  • R 3a is a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl
  • 1-6 represents a group or R 3a is bonded to X 4 to form an optionally substituted 5-membered ring. ];
  • X 1 is a methylene group
  • R 1 is an ethyl group
  • Ring A has the formula:
  • R and R Z are the same or different and each represents a halogen atom.
  • X 2 is represented by the formula:
  • R aa and R ba are the same or different and represent a C alkyl group
  • X 3 is a bond
  • X 4 is, by Les, also be substituted /, a C alkylene group
  • R 2 is an NHR 4a group (wherein R 4a represents an optionally substituted C alkyl group)
  • R 4a may be bonded to X 4 to form a 5- to 8-membered ring which may have a substituent. ).
  • X 1 is a methylene group
  • R 1 is an ethyl group
  • Ring A has the formula:
  • R Y and R Z are the same or different and each represents a halogen atom.
  • X 4 is, by Les, also be substituted /, a C alkylene group
  • X 1 is ⁇ 1;
  • R 1 is an ethyl group
  • Ring A has the formula:
  • R Y and R z are the same or different and each represents a halogen atom
  • X 2 is - CH- O-a group
  • X 3 is —O— or —NR 3a — (wherein R 3a represents a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl group. Alternatively, R 3a is bonded to X 4 to form a substituent. Have it! /, Even! / ⁇
  • An 8-membered ring may be formed.
  • R 3a is a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl
  • 1-6 represents a group or R 3a is bonded to X 4 to form an optionally substituted 5-membered ring. ];
  • X 1 is ⁇ 1;
  • R 1 is an ethyl group
  • Ring A has the formula:
  • R Y and R z are the same or different and each represents a halogen atom
  • X 2 is represented by the formula:
  • R aa and R ba are the same or different and each represents a C alkyl group
  • X 3 is a bond
  • X 4 is, by Les, also be substituted /, a C alkylene group
  • R 2 is an NHR 4a group (wherein R 4a represents an optionally substituted C alkyl group)
  • R 4a may be bonded to X 4 to form a 5- to 8-membered ring which may have a substituent. ).
  • X 1 is ⁇ 1;
  • R 1 is an ethyl group
  • Ring A has the formula:
  • R Y and R Z are the same or different and each represents a halogen atom
  • X 4 is, by Les, also be substituted /, a C alkylene group
  • the configuration at the substitution position of the sulfonamide group on the cyclohexene ring containing X 1 is R. If the configuration or S configuration is an optically active, power is more preferred!
  • the salt of the compound represented by formula (I) includes a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic amino acid, or an acidic amino acid.
  • a salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as strength salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
  • salts with organic bases include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine. And the like.
  • Examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citrate, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulphonic acid, p-toluenesulfonic acid And the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like. Can be mentioned.
  • salt with acidic amino acid examples include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • each of the stereoisomer and a mixture of these stereoisomers are included in the present invention.
  • the compound represented by the formula (1) has optical isomers based on asymmetric carbons in the cyclohexene ring containing X 1 , and each of the optical isomers and optical isomers of these optical isomers. Mixtures and shifts are also included in the present invention.
  • optical isomers in the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, each of the optical isomers and mixtures of these optical isomers are also included in the present invention.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof can be produced, for example, by the production method described in detail below or a method analogous thereto.
  • each compound used as a raw material compound may be used as a salt.
  • a salt those exemplified as the salt of the compound represented by the aforementioned formula (I) can be used.
  • a salt thereof [hereinafter abbreviated as compound (III)] can be produced by condensing the compound ( ⁇ ) and compound (III) in the presence of a base. This is done by reacting with. Specifically, for example, a base is added to a mixed solution of the compound ( ⁇ ) and the compound (III) and stirred.
  • the reaction of the above production method is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, tert-butyl methacrylate).
  • Phosphoramide, water, etc. are mentioned, and these are used alone or as a mixed solvent. It is.
  • the amount of these solvents to be used is not particularly limited as long as the reaction mixture can be stirred.
  • the solvent is usually used in an amount of 2 to 100 times by weight based on the compound (II) or a salt thereof.
  • Examples of the base in the above production method include C alkyllithiums or C aryl
  • Lithium eg, methyl lithium, ethyl lithium, n butyl lithium, sec butynole lithium, tert butyl lithium, phenyl lithium, etc.
  • C lithium alkylamide eg, methyl lithium, ethyl lithium, n butyl lithium, sec butynole lithium, tert butyl lithium, phenyl lithium, etc.
  • Metal alkoxides eg, lithium ethoxide, lithium-tert butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert butoxide, etc.
  • alkali metal amides eg, lithium amide, potassium amide, sodium amide, etc.
  • alkali Metal hydroxide eg, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.
  • alkali metal carbonate or bicarbonate eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • the amount of the base used is usually 0.1 mol or more, preferably 0.5 mol or more, more preferably 1 mol or more, and the upper limit is usually 1 mol or more per 1 mol of compound (II) or a salt thereof. It is 10 mol or less, preferably 5 mol or less.
  • compound ( ⁇ ) can be used in an amount of usually 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, per 1 mol of compound ( ⁇ ) or a salt thereof.
  • the reaction of the above production method is usually performed at about 80 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C, and varies depending on the types of compounds ( ⁇ ) and (III), the solvent, reaction temperature, etc.
  • the reaction is completed in 1 minute to 72 hours, preferably 15 minutes to 24 hours.
  • a compound in which X 1 is a methylene group is produced according to a method known per se, for example, the production method described in W099 / 46242 or a method analogous thereto. be able to.
  • a compound in which X 1 is an oxygen atom can be produced with the force S according to the production method described in WO01 / 10826 or a method analogous thereto.
  • the compound (II) is preferably 6- [N— (2-chlorophenyl) sulfamoyl] cyclohexane 1-ene 1-streptyl ethyl benzoate, (6R) -6- [N — (2 —Black mouth 4—Funoleolopheninole) Snorefamoinole] Cyclohexan 1-ene 1-canolepoonate is more preferred.
  • the compound of formula (III), which is a raw material compound in the above production method, can be obtained by a method known per se (for example, J • Med. Chem., 37, 4423-4429, 1994; Cancer Research, 37, 619-624, 1977). Can be produced according to the production method described in 1) or a method analogous thereto.
  • the functional group in the molecule can be converted to the target functional group by combining a chemical reaction known per se.
  • the chemical reaction include an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a hydrolysis reaction, an amination reaction, an esterification reaction, an aryl coupling reaction, and a deprotection reaction.
  • protecting groups for amino groups include formyl group, C alkyl carbonyl group, c
  • Benzylcarbonyl C aralkyloxycarbonyl group (eg, benzyloxy)
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a C alkyl group and a C aralkyl group (for example,
  • Benzyl phenyl group, trityl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilinole, dimethylphenolylsilyl, tert butinoresimethinoresilyl, tert butylethylsilyl), C alkenyl group (eg, 1-aryl), etc. It is done.
  • These groups are halo
  • Examples of the protective group for hydroxy group include C alkyl group, phenyl group, trityl group,
  • C aralkyl group eg, benzyl
  • honoreminole group C alkyl carbonyl group
  • Nzoyl group C aralkyl carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetra
  • Examples include hydropyrael group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl (eg, trimethylsilyl, triethynolesilyl, dimethylphenylsilyl, tert butyldimethylsilyl, tert butyldiethylsilyl), C alkenyl group (eg, 1-aryl). These groups are
  • a halogen atom a C alkyl group, a C alkoxy group or a nitro group.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C alkyl acetal) and the like.
  • the protecting group removal method described above is a method known per se, for example, a protective group. It can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). Specific examples include acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, N-methyldithiourium sodium rubamate, tetraptylammonium fluoride, palladium acetate, and trialkylsilyl iodides (e.g., trimethylsilyl iodide). , Trimethylsilylpromide, etc.) and reduction methods are used.
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • salts include those similar to the salts of the compound represented by the above formula (I).
  • Compound (I) obtained by the above production method can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • optically active compound or a salt thereof contains an enantiomer
  • it can be separated by an ordinary separation method such as an optically active acid (eg, camphorsulfonic acid) or an optically active base (eg, 1 Diastereomeric salt method to form a salt with methylbenzylamine, etc. or optically active host molecule (eg, 1,6-bis (2-chlorophenyl) -1,6-diphenylhexa-2, 4
  • optically active host molecule eg, 1,6-bis (2-chlorophenyl) -1,6-diphenylhexa-2, 4
  • various chromatographic methods eg liquid chromatography using optically active columns
  • fractional recrystallization etc.
  • Compound (I) may be a hydrate or an anhydride! /.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.
  • the compound (I) of the present invention has a low toxicity, an inhibitory action on nitric oxide (NO) production, and an inhibitory action on the production of inflammatory site forces such as TNF-a, IL1, and IL6.
  • NO nitric oxide
  • a nitric oxide (NO) production inhibitor for mammals eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, rabbits, horses, pigs, monkeys, etc.
  • TNF-a Inflammatory site force such as IL 1 and IL 6 may be useful as an in-production inhibitor.
  • the compound (I) of the present invention is also a medicament with high safety to living bodies (for example, a prophylactic / therapeutic agent for various diseases involving production of nitrogen monoxide (NO) and / or inflammatory site force in), Mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cats) Can be used for shi, horse, pig, monkey, etc.).
  • a prophylactic / therapeutic agent for various diseases involving production of nitrogen monoxide (NO) and / or inflammatory site force in) Mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cats) Can be used for shi, horse, pig, monkey, etc.).
  • compound (I) may be useful as a prophylactic or therapeutic agent for sepsis, particularly severe sepsis, in mammals.
  • severe sepsis is a systemic inflammatory response syndrome caused by infection with a high severity.
  • body temperature 38 ° C or more or less than 36 ° C
  • heart rate 90 times / min or more
  • respiratory rate 20 times / min or more
  • the number of white blood cells 12,000 / mm 3 or more, or meet the 4,000 / mm 2 or more items of less than 3
  • hypotension systolic blood pressure less 90 mmHg
  • groggy showed the pathology, such as less than 80,000 / mm 3, typically, organ failure, hypoperfusion Ya low Those with symptoms such as blood pressure.
  • Compound (I) is also used for diseases such as mammalian heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disease, infectious disease, boutique shock, hypoimmune disease, such as sepsis, endotoxin shock, Exotoxin shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS), burns, trauma, postoperative complications, heart failure, shock, hypotension, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gastritis, ulcerative Colitis, peptic ulcer, stress gastric ulcer, Crohn's disease, autoimmune disease, tissue damage and rejection after organ transplantation, ischemia reperfusion injury, acute coronary microvascular embolism, shock vascular embolism (disseminated intravascular blood Coagulation (DIC), ischemic encephalopathy, arteriosclerosis, pernicious anemia, Fanconi anemia, sickle cell anemia, vaginitis, nephrotic syndrome, nephritis, renal failure, insulin dependence Diabetes
  • pylori infection invasive staphylococcal infection, tuberculosis, systemic fungal infection, simple herpes virus infection, chickenpox zoster Virus infection, human papilloma Virus infection, acute viral encephalitis, encephalitis, meningitis, immune function decline due to infectious diseases, asthma, ⁇ Toby dermatitis, allergic rhinitis, reflux esophagitis, fever, hypercholesterolemia, hyperglyceridemia, hyperlipidemia, diabetic complications, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy Gout, stomach atony, hemorrhoids, systemic lupus erythematosus, spinal cord injury, insomnia, schizophrenia, hemorrhoids, cirrhosis, liver failure, unstable angina, valvular disease, dialysis thrombocytopenia or hypotension, Acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cancer metastasis, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer
  • Compound (I) can be used in combination with other drugs.
  • concomitant drugs include antibacterial drugs, antifungal drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs, anticoagulants, antiplatelet drugs, thrombolytic drugs, immunomodulators, antiprotozoal drugs, antitussives Drugs, sedatives, anesthetics, narcotic antagonists, anti-ulcers, antihyperlipidemics, arteriosclerosis, HDL-increasing agents, unstable plaque stabilizers, myocardial protectives, hypothyroidism Drugs, nephrotic syndrome group drugs, chronic renal failure drugs, diuretics, hypertension drugs, heart failure drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, cardiotonic drugs, vasodilators, vasoconstrictors, arrhythmia drugs, diabetes treatment Drugs, pressor drugs, tranquilizers, antipsychotics, Alzheimer's disease drugs, antiparkinson drugs, amyotrophic spinal sclerosis drugs, neuromodulators, anti
  • Specific examples of the concomitant drug include the following. (1) Antibacterial drugs
  • Nalititasic acid pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, subalfloxacin, fleroxacin and the like.
  • Isodiazide etampitol (ethampitol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine, etc.
  • Idxuridine acyclovir, vitarabine, ganciclovir, etc.
  • Zidovudine didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritona binole, etc.
  • Tetracycline hydrochloride ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, canendomycin, libidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomicin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, piperacillin, ticanorecilin, cephalotin Cefapirin, cephaloridine, cefaclonole, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephoium, cefuroxime, cefothiam, cefothium hexetyl, cefuroxime axetil, cefdinir, cefditorenpiboxil, ceftazidime, cefviroxine, cefviramide Shim, Cefpodoxime Proxetinole, Cefpirom, Cefazoplan, Cefepime,
  • cytosine antimetabolite eg, flucytosine
  • Imidazole derivatives eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazonole, croconazo monore
  • echinocandin derivatives eg, caspofandine, micafungin, anideurafungin
  • Cyclosporine tacrolimus, dasperimus, azathioprine, anti-lymph serum, dry sulphated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulating factor, interleukin, interferon, etc.
  • Ephedrine hydrochloride nospower pin hydrochloride, codine phosphate, dihydrocodine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noss force pin hydrochloride, aloclamide, chronorephgenanol, piciperidamine, cloperastine, protoquinol , Isoproterenol, salbutamol, tereptaline, oxypetebanol, morphine hydrochloride, odor Hydroxenoic acid dextropetrphan, oxycodone hydrochloride, dimorphane phosphate, tipepidine hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonatate, guaifenesin, bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, acetylcystein, hydrochloride
  • Chlorpromazine hydrochloride sulfate mouthpiece, phenobarbital, barbital, amova norebitanore, pentoba norebitanore, thiopentanore sodium, thiamiranole sodium, nitrazepam, estazolam, flurazapam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, brom Chloral hydrate, triclofos sodium, etc.
  • Inhalation anesthetics eg, ether, no, mouth tongue, nitrous oxide, influrane, enflurane
  • Intravenous anesthetics eg, ketamine hydrochloride, droperidol, thiopental sodium, thiamyl sodium, pentobarbital.
  • Methclopromide histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesazein, prognoremid, omebrazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, teprenone, peculiargran
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, flupastatin, cerivastatin, atorvastatin, etc.
  • fibrates eg, symfibrate, clofibrate aluminum, clinoff) Ibrate, fenofibrate, etc.
  • bile acid adsorbents eg, cholestyramine
  • nicotinic acid preparations eg, nicomol, niceritrol, tocopherol nicotinate
  • probucol and its derivatives polyunsaturated fatty acid derivatives (Eg, icosapentate ethyl, polyphosphatidylcholine, melinamide, etc.), plant sterols (eg, gamma oryzanol, soysterol, etc.), elastase, sodium dextran sulfate, squalene synthase inhibitor, squalene epoxidase inhibitor
  • LDL receptor increasing drug such as Ezetimibe
  • MTP inhibitors times the intestinal bile acid transporter inhibitor
  • SCAP ligands such as FXR ligands.
  • MMP inhibitor MMP inhibitor, chymase inhibitor, ACAT inhibitor (Avasimibe, Eflucimibe, etc.), apoAI Milano and its analogues, scavenger receptor inhibitor, 15-lipoxygenase inhibitor, phospholipase A2 inhibitor, ABCA1 activator, LXR ligand, Sphingomyelinase inhibitor, noraoxonase activator, estrogen receptor agonist, etc.
  • Squalene synthase inhibitors Squalene synthase inhibitors, CETP inhibitors, LPL activators, etc.
  • MMP inhibitor MMP inhibitor, chymase inhibitor, ACAT inhibitor, lipid rich, plaque retraction agent, etc.
  • Prednisolone (predonin), sodium prednisolone succinate (predonin), methylprednisolone sodium succinate (sol'medrol), betamethasone (linderone), etc. (22) Chronic renal failure drug
  • Diuretics eg, furosemide (Lashix), bumetanide (Lunetron), azosemide (Diaart)
  • antihypertensive drugs eg, ACE inhibitor, enalapril maleate (Renibase), Ca antagonist (manidipine), a receptor blockade Drugs, acupuncture antagonists (candesartan)
  • ACE inhibitor e.g., ACE inhibitor, enalapril maleate (Renibase), Ca antagonist (manidipine), a receptor blockade Drugs, acupuncture antagonists (candesartan)
  • candesartan acupuncture antagonists
  • Thiazide diuretics (benchyl hydrochloride thiazide, cyclopentiazide, ethiazide, hydrothiazia thiazide, hydroflumethiazide, methiclothiazide, penfluthiazide, polythiazide, trichlormethiazide, etc.), loop diuretics (chlorthalidone, clofenamide) , Indapamide, mefluside, meticran, sotrazone, tribamide, kinetazone, metolazone, furosemide, etc.) and potassium-sparing diuretics (eg spironolatone, triamterene).
  • a stimulant eg, clonidine, guanabens, guanfacine, methyldopa
  • Node blockers eg, hexamethonium, trimetaphan, etc.
  • presynaptic blockers eg, alsaxilone, dimethylaminoreserpinate, rescinamine, reserpine, syrosingopine, etc.
  • neuron blockers eg, betazidine, guanethidine
  • Blockers eg, bunazosin, doxazosin, prazosin, terazosin, urapidil, etc.
  • ⁇ -blockers eg, pull pranolo nore, nadoro nore, timolo nore, nipradinore, pu, nitroronore, indeno ronore, penp, tronole
  • Force nore olinore force noveiro ronore, pind ronore, asefu, trou nore, ateno ronore, bisopro ronor
  • Calcium channel antagonists eg, manidipine, dicardipine, dirubadipine, nisonolepine, nitrendipine, benidipine, amlodipine, aranidipine
  • phthalazine derivatives eg, butralazine, force dralazine, ecarazine, hydralazine, todralazine.
  • Alasepril captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, verindopril Le and so on.
  • Cardiotonic drugs eg, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside, prossilaridin, etc.
  • ⁇ , / 3 stimulants eg, epinephrine, norepinephrine, isoproterenol, dopamine, docarpamine, dobutamine, denopamine, etc.
  • phosphodiesterase inhibition Drugs eg, amrinone, milrinone, olprinone hydrochloride
  • calcium channel sensitivity enhancers eg, pimobentan
  • nitrate drugs eg, nitroglycerin, isosorbide nitrate
  • ACE inhibitors eg, the aforementioned ACE inhibitors
  • Diuretics such as the aforementioned diuretics
  • carperitide ubidecarenone, vesnarinone, aminophylline and the like.
  • Phenytoin ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, pulp pulp sodium citrate, clonazepam, diazepam, nitrazepam, etc.
  • Transbioxocamphor telephilol, aminophylline, ethyrephrine, dopamine, dobutamine, denopamine, aminophylline, vesinaline, amrinone, pimobendan, ubidecarenone, digitoxin, digoxin, methinoresigoxin, lanatoside, and G-stout funchin.
  • Sodium channel blockers e.g., quinidine, pro-inamide, disoviramide, azimarin, cybenzoline, lidocaine, diphenylhydantoin, mexiletine, propafenone, flecainide, pinolescainide, phenytoin
  • quinidine e.g., quinidine, pro-inamide, disoviramide, azimarin, cybenzoline, lidocaine, diphenylhydantoin, mexiletine, propafenone, flecainide, pinolescainide, phenytoin
  • ⁇ -blockers eg, propranolol, alprenolol, pfuetolol, oxpreno ronole, atenorole, acebut thronore, metoproronole, bisoproronole, pindronore, force nore olonore, arotilonore
  • ⁇ -blockers eg, propranolol, alprenolol, pfuetolol, oxpreno ronole, atenorole, acebut thronore, metoproronole, bisoproronole, pindronore, force nore olonore, arotilonore
  • potassium channel blockers eg, amiodarone
  • calcium channel blockers eg, verapamil, diltiazem, etc.
  • Sulfonylurea agents eg, tolptamide, chlorpropamide, glycloviramide, acetohexamide, tolazamide, darifenclamide, dalibuzole, etc.
  • biguanides eg, metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, etc.
  • a darcosidase inhibitors eg, voglibose,
  • Insulin sensitizers eg, pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone
  • insulin glucagon
  • diabetic complications eg, epalrestat
  • Antipsychotic drugs Chlorpromazine hydrochloride, prochlorperazine, trifluoroperazine, thioridazine hydrochloride, perphenazine maleate, fluphenazine maleate, prochlorperazine maleate, levomepromazine maleate, promethazine hydrochloride, noroperidolate bromperidonore, spiperone, reserpine , Clocapramine hydrochloride, sulpiride, zotepine and the like.
  • cholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, galantamine, TAK-147,
  • Brain function activators such as idebenone, memantine, vinpocetine and the like.
  • L-dopa deprenyl, carbidopa + repodopa, pergolide, rovinirole, strength benogoline, pramipexone, entacabron, lazabemid, etc.
  • Linolesol mecasermine, gabapentin, etc.
  • Olanzapine Olanzapine, risperidone, taetiapine, iloperidone, etc.
  • Vitamin A Vitamin A, vitamin A and retinol palmitate
  • Vitamin D Vitamin D, D D, D and D
  • Vitamin E ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, 7 —tocopherol, ⁇ —tocopherol, nicotinic acid dl— —tocopherol
  • Vitamin K Vitamin K, K, K and K
  • Vitamin B Vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin B, vitamin B and vitamin
  • vitamin D derivatives such as ascorbic acid, 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1- ⁇ -hydroxycholecalciferol, 5, 6- Vitamin D such as Trans-Elgocalciferol
  • Isoprenaline hydrochloride salbutamol sulfate, proterol hydrochloride hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, lobbuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxytropium bromide, flutropium bromide, theophylline, Aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, rebilina Strike, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozadarel, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone, hydrocortisone, beclopetazone propionate.
  • Such as sodium cromoglycate Such as sodium cromoglycate.
  • rBPI-21 bacterial permeability increasing protein
  • BI-51017 antithrombin ⁇
  • SC_59735 rTFPI
  • r-PAF acetylhydrolase LY_203638
  • anti-TNF— ⁇ Antibodies anti-CD14 antibodies
  • CytoFab peptide compounds such as alkaline phosphatase (LPS inactivator), JTE-607, E-5531, E_5564, S_5 920, FR-167653, ONO_1714, ONO_5046 (sivelestat), GW_273629 ,
  • Non-peptidic compounds such as RWJ_67657, GR-270773, NOX-100, GR_270773, NOX_100, and the like.
  • Phenoliadin derivatives are substituted by Phenoliadin derivatives, 5-HT3 receptor antagonists, etc.
  • Hydroxycam diasterine, megestrolacetic acid, falselogolin, prostaglandins and the like.
  • the timing of administration of compound (I) and the concomitant drug is not limited, and compound (I) or The pharmaceutical composition and the concomitant drug or the pharmaceutical composition may be administered to the administration subject at the same time, or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected according to the administration subject, administration route, disease, combination, etc., according to the dose used clinically.
  • the administration form of the concomitant use is not particularly limited as long as compound (I) and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of such administration forms include (1) a single preparation obtained by simultaneously formulating compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug (hereinafter also referred to as a concomitant drug of the present invention).
  • the compounding ratio of the compound (I) and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of compound (I) in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50%, based on the whole preparation. % By weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation. Usually, it is about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
  • compound (I) When compound (I) is administered to humans, it is itself! /, Mixed with an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, etc., and orally administered (eg, powder, granule) , Tablets, capsules, etc.), parenteral preparations (eg, injections, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, etc.)), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.) ) And the like can be safely administered orally or parenterally.
  • an appropriate pharmacologically acceptable carrier eg, excipient, diluent, etc.
  • orally administered eg, powder, granule
  • parenteral preparations eg, injections, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, etc.)
  • suppositories eg, rectal suppositories, vaginal
  • preparations can be produced, for example, by applying a method known per se generally used in the production of preparations.
  • the compounding ratio of the compound (I) in the preparation varies depending on the form. For example, about 10 to about 95% by weight is preferable in the above-mentioned oral administration agent. For example, about 0.001 to about 95% by weight is preferred.
  • compound (I) is solubilized (eg, 0-cyclodextrins), dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO60 (Nikko Chemical).
  • solubilized eg, 0-cyclodextrins
  • dispersant eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA)
  • HCO60 Nikko Chemical
  • Aqueous injections can be prepared according to conventional methods, or oily by dissolving, suspending or emulsifying as appropriate in vegetable oils (eg olive oil, sesame oil, peanut oil, cottonseed oil, corn oil, etc.), propylene glycol, etc. It can also be formed into an injection.
  • vegetable oils eg olive oil, sesame oil, peanut oil, cottonseed oil, corn oil, etc.
  • propylene glycol etc. It can also be formed into an injection.
  • compound (I) of the present invention is water-soluble
  • compound (I) alone can be used as an injection, but it can be further increased by combining compound (I) with a solubilizing agent.
  • An injection containing a concentration of compound (I) can be prepared.
  • Preparations for oral administration include compound (I), for example, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), Disintegrants (eg, starch, calcium carbonate, etc.), binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polybulurpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000) Etc.) as appropriate, and then compression-molded, followed by coating by a method known per se for the purpose of masking taste, enteric properties or sustainability, if necessary. it can.
  • excipients eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • Disintegrants eg, starch, calcium carbonate, etc.
  • binders eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polybulurpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.
  • lubricants eg, talc
  • Coating agents include, for example, hydroxypropyl methyl senorelose, ethino reseno llellose, hydroxy methino seno relose, hydroxy propino senore mouth, polyoxyethylene glycol, Tween 80, pull mouth nick F68, cellulose acetate phthalate, hydroxy Propinoremethinoresenolellose phthalate, hydroxymethylenocellulose cellulose succinate, Eudragit (Rohm, West Germany, methacrylic acid, acrylic acid copolymer), dyes (eg, titanium oxide, bengara, etc.) are used as appropriate .
  • Compound (I) can also be used as a solid, semi-solid or liquid external preparation.
  • compound (I) is used as it is, or an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), a thickener (eg, natural gums, cell mouth derivatives) , Acrylic acid polymers, etc.) can be added and mixed to obtain a powdery composition.
  • the semi-solid external preparation is preferably produced according to a conventional method and used as an aqueous or oily gel or ointment.
  • a liquid external preparation can be produced by making it into an oily or aqueous suspension by means used for the preparation of injections or means equivalent thereto.
  • solid, semi-solid or liquid external preparations can be used with pH adjusters (eg, carbonic acid, phosphoric acid, citrate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, nonoxybenzoic acid esters, chlorides, etc.). Mouth-butanol, benzalkonium chloride, etc.) may be added as appropriate.
  • pH adjusters eg, carbonic acid, phosphoric acid, citrate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, nonoxybenzoic acid esters, chlorides, etc.
  • petrolatum, lanolin and the like can be used as a base, and an ointment usually containing about 0.1 to about 10 OOmg of compound (I) per lg.
  • Compound (I) may be an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository.
  • oily bases used in the manufacture of suppositories include glycerides of higher fatty acids (eg, strong cacao butter, witetbuzole (Dynamite Nobel), etc.), intermediate fatty acids (eg, miglyol acid (Dynamite Nobel)) Or vegetable oil (eg, sesame oil, soybean oil, Cotton seed oil etc.) are used as appropriate.
  • aqueous base for example, polyethylene glycols, propylene glycol and the like are used
  • aqueous gel base for example, natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic acid polymers and the like are appropriately used.
  • the dose of compound (I) varies depending on age, body weight, symptoms, dosage form, administration method, administration period, etc., for example, patients with severe sepsis (adult, body weight approximately 60 kg)-per person, About 0.01 to about 1000 mg / kg per day as compound (I), preferably about 0.01 to about lOO mg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg, especially about 0.1 to about 50 mg / kg, in particular, about 1.5 to about 30 mg / kg is orally or parenterally divided into 1 to several times a day.
  • the dosage varies depending on various conditions. Therefore, an amount smaller than the above dosage may be sufficient, and there may be a need to administer beyond the range.
  • Administration of the concomitant drug of the present invention Amount is compound type, age, weight, symptoms, dosage form, administration method
  • patients with severe sepsis adult, body weight about 60 kg
  • patients with severe sepsis usually about 0.01 to about 100 Omg / kg per day as compound (I) and concomitant drugs, preferably ⁇ Is about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferred ⁇ is about 0.1 to about lOOmg / kg, especially about 0.1 to about 50 mg / kg, but about 1.5 to about 30 mg / kg kg is given intravenously in 1 x 1 force divided into several doses.
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above dose may be sufficient, or it may be necessary to administer beyond the range.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Without limitation, the amount of the drug is usually suckled by oral administration, for example? Lkg body weight is about 0.00;! ⁇ 2000mg, preferably about 0.0;! ⁇ 500mg, more preferably about 0.;! ⁇ LOOmg, usually divided into 1 to 4 times a day. Administer.
  • the concomitant drug of the present invention When the concomitant drug of the present invention is administered, it may be administered at the same time, but after the concomitant drug is administered first, compound (I) may be administered, or compound (I) may be administered. Administered first, then A concomitant drug may be administered. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and method of administration.For example, when administering a concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably The method includes administering Compound (I) within 10 minutes to 1 day, more preferably 15 minutes to! When compound (I) is administered first, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day after administration of compound (I), preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 hours at 15 minutes. The method of doing is mentioned.
  • Compound (I) is also useful as a TLR signal inhibitor because it has the action of suppressing the production of NO and / or cyto force-in by suppressing the TLR (TolHike rec tor) signal.
  • the “TLR signal” means that any TolHike rec sign tor recognizes the microbial cell component of a microorganism and induces a biological defense reaction, such as a known TLR. ; ⁇ Signaling through TLR10 can be mentioned.
  • Compound (I) may be particularly useful as a TLR4 signal inhibitor.
  • Compound (I) may also be useful for the prevention or treatment of diseases caused by changes in TLR signals, such as organ damage.
  • organ refers to various organs of the central nervous system, circulatory system, respirator system, bone / joint system, digestive system, or renal / urinary system.
  • compound (I) results from a change in TLR signal
  • Neurodegenerative diseases eg, senile dementia, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, amyotrophic spinal cord sclerosis, diabetic neuropathy, etc.
  • Cerebral cardiovascular disorders eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral circulatory failure associated with cerebral arteriosclerosis, etc.
  • head injury spinal cord injury, sequelae of encephalitis, or cerebral palsy
  • memory Disorders eg, senile dementia, amnesia, etc.
  • Cardiovascular diseases [(i) Acute coronary syndromes such as acute myocardial infarction and unstable angina, (ii) terminal artery occlusion, (iii) coronary artery interpension (percutaneous coronary angioplasty (PTCA ), Restenosis after artectomy (DCA), stent placement, etc., (iv) restenosis after coronary artery bypass surgery, (V) inter-pension in other peripheral arteries (angioplasty, atherectomy, stent placement) Etc.) and restenosis after bypass surgery, (vi) ischemic heart disease such as myocardial infarction, angina, (vii) intermittent claudication, (viii) stroke (cerebral infarction, cerebral embolism, cerebral hemorrhage, etc.), ix) latane infarction, (X) cerebrovascular dementia, (xi) arteriosclerosis (eg, atherosclerosis) and the like (Xii) heart failure, (Xiii) arrhythmia
  • Respiratory system diseases respiratory distress syndrome, respiratory failure, emphysema, pneumonia, bronchitis, bronchitis, etc.
  • Bone and joint diseases such as rheumatoid arthritis, osteoporosis, osteomalacia, osteopenia, bone pettit Etto's disease, osteomalacia), especially rheumatoid arthritis,
  • Kidney's urinary tract disease nephritis, renal failure, cystitis, etc.
  • TLR signal inhibitor comprising the compound (I) of the present invention is useful for the prevention and treatment of infectious diseases caused by changes in TLR signal, particularly sepsis accompanied by organ damage (severe sepsis). .
  • Compound (I) can be formulated as a TLR signal inhibitor or a prophylactic / therapeutic agent for a disease caused by a change in TLR signal containing it by the same method as the above-mentioned treatment for severe sepsis. It can be administered to mammals in the same administration route as the above-mentioned severe sepsis therapeutic agent.
  • a solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a detection method.
  • column silica gel Kieselgel 60F (70-230 mesh) manufactured by Merck was used.
  • NMR spectrum shows proton NMR, including Tetramethylsilane was used as a partial standard, and was measured with a VARIAN Gemini 200 (200 MHz type spectrometer) or VARIAN Mercury—300 (300 MHz) type, and the ⁇ length was expressed in ppm.
  • N, N dimethylformamide (200 mg) in N, N dimethylformamide (2 mU solution, butomethylacetate (lOlmg) and potassium carbonate (152 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Ethyl diluted with 20 mU, washed with water (20 mU and saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (silica gel 7 g, ethyl acetate / hexane 1 / 5) to give the title compound (225 mg) as a white amorphous powder.
  • the acid hydrochloride was obtained from the tetrahydrofuran (lmU solution of 6- [N- (2-chlorophenyl) sulfamoyl] cyclohexane 1-ene 1-streptyl ethyl sulfonate (362 mg) and triethylamine (0 14 mL) in tetrahydrofuran (4 mL) was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under ice-cooling. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mU, diluted with water (30 mL ⁇ 2) and water).

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Description

明 細 書
シクロアルケン誘導体、その製造法および用途
技術分野
[0001] 本発明は、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、 セプシス、重症セプシスおよびセブティックショック等の疾患の予防または治療剤とし て有用な新規シクロアルケン誘導体、その製造法および用途に関する。
発明の背景
[0002] 一酸化窒素（NO)は、哺乳動物の生体内で様々な生理的な活性を担って!/、ること が報告されている。基本的には、 NOは NO合成酵素（NOS)により L-アルギニンか ら生成される。現在のところ、 NOSには、遺伝子的に神経型 NOS、血管内皮型 NO S、誘導型（inducible) NOS (iNOS)の 3種のアイソフォームの存在が明らかにされて いる（Cell, 70, 705-707, 1992)。
このうち iNOSは、各種サイト力インや細菌性リポ多糖類（LPS)などにより、マクロフ ァージ、好中球などで誘導され、大量の NOを持続的に産生するため、上述の生理 的な活性のみならず、産生局所で細胞および組織に傷害的に作用することが指摘さ れており（Immunol. Today, 13, 157-160, 1992)、 iNOSを発現する細胞'組織で産 生された NOが多くの疾患や病態に関与することが報告されていることから、 iNOS誘 導細胞からの NO産生を抑制する物質は、そのような種々の疾患の有効な予防'治 療薬として期待されている。
一方、 TNF— a、 IL— 1、 IL— 6などのサイト力インは、単球 'マクロファージ、リンパ 球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞などの種々の細胞から分泌され、炎症を基 本にした生体防御.免疫機構に広くかかわる（The Cytokine Handbook, 2nd ed, Aca demic Press Limited, 1994 ; Advances Immunol. , 62, 257-304, 1996)ことから、炎症 性サイト力インと呼称される。し力もながら、これらサイト力インも過剰産生や不適切な 場'時での産生は、生体にとって不都合をもたらし、例えば、原虫 ·細菌 ·真菌'ウィル ス '癌などによる悪液質、アレルギー疾患、慢性関節リウマチ、膿瘍、移植片拒絶反 応、貧血、動脈硬化、自己免疫疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、炎症性腸疾患、心 疾患、肝炎、肝硬変、腎炎、骨粗鬆症、乾癬、セブティックショックなどの種々の疾患 に、これらのサイト力インの関与していることが明らかにされている。さらに、これらのサ イト力インの産生を抑制する物質や拮抗する物質などが、これら疾患の治療薬となり 得ることが記載されている（Eur. J. Immunol. , 18, 951-956, 1991； Immunol. , 83, 262- 267, 1994 ; Proc. Natl. Acad. Sci, 93, 3967—3971 , 1997 ;J. Immunol. , 147, 1530-153 6, 1991 ; Immunol. Today, 12, 404—410, 1991)。
特許文献 1には、（i)式：
[0003] [化 1コ
Figure imgf000004_0001
[0004] [式中、 Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式： OR1 (式中、 R1は 水素原子または置換基を有してレ、てもよレ、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表される 基または式：
[0005] [化 2]
Rlb
/
N
R
[0006] (式中、 Rlbは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 Rleは Rlbと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水 素基を示す。）で表される基を示し、
R°は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるレ、は R1と R°はー緒になって 結合手を形成し、
環 Aは（1)置換基を有してレ、てもよ!/、脂肪族炭化水素基、 (2)置換基を有してレ、ても よい芳香族炭化水素基、（3)式： OR11 (式中、 R11は水素原子または置換基を有し てレ、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表される基および (4)ハロゲン原子から 選ばれる 1〜4個で置換 し、 Arは置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基を示し、
式：
[0007] [化 3]
(CH 2ノ n A ：
[0008] で表される基は、式:
[0009] [化 4]
(CH2)n A (C )n A
または
[0010] で表される基を示し、 nは;!〜 4の整数を示す。 ]で表される化合物、および
(ii)式：
[0011] [化 5]
Figure imgf000005_0001
[0012] [式中、 Raは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式： ORla (式中、 Rla は水素原子または置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表され る基または式：
[0013] [化 6]
,4a
R
■N
5a
R
[0014] (式中、 R4aおよび R5aは同一または異なって、水素原子または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
R°aは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるレ、は と R°aは一緒になつて 結合手を形成し、
Araは置換基を有して!/、てもよ!/、芳香族炭化水素基を示し、
式：
[0015] [化 7]
(CH2) n
[0016] で表される基は、式:
[0017] [化 8]
Figure imgf000006_0001
[0018] で表される基を示し、
nは 1〜4の整数を示す。 ]で表される化合物、これらの化合物の塩並びにこれらのプ π
また、特許文献 2には、式：
[0019] [化 9]
Figure imgf000006_0002
[0020] [式中、 R1は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式： ORla (式中、 Rla は水素原子または置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表され る基または式：
[0021] [化 10]
Figure imgf000007_0001
[0022] (式中、 Rlbおよび Rleは同一または異なって、水素原子または置換基を有していても よい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Xはメチレン基、 NH、硫黄原子または酸素原子を示し、
Yは置換基を有して!/、てもよ!/、メチレン基または置換基を有してレ、てもよ!/、NHを示し 、環 Aは（1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有していて もよい芳香族炭化水素基、（3)式： OR2 (式中、 R2は水素原子または置換基を有し てレ、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を示す。 )で表される基および (4)ハロゲン原子から なる群より選ばれる 1乃至 4個の置換基を有して!/、てもよい 5な!/、し 8員環を示し、 Arは置換基を有して!/、てもよ!/、芳香族炭化水素基を示し、
式：
[0023] [化 11]
Figure imgf000007_0002
[0024] で表される基は式:
[0025] [化 12]
Figure imgf000007_0003
mは 0乃至 2の整数を示し、
nは 1乃至 3の整数を示し、
mと nの和は 4以下である；
ただし、 X力 Sメチレン基の場合、 Yは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。 ]で 表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ力 S、一酸化窒素（NO)産生抑 制作用および TNF— a、 IL 1、 IL 6などの炎症性サイト力イン産生抑制作用を 有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、 セプシス、セブティックショックなどの疾患の予防'治療剤として有用であることが、そ れぞれ記載されている。
特許文献 3には、上記の化合物が TLRシグナル阻害剤、重症セプシスの予防'治 療剤として有用であることが記載されている。
特許文献 1：国際出願公開第 99/46242号パンフレット
特許文献 2：国際出願公開第 01/10826号パンフレット
特許文献 3：国際出願公開第 03/84527号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0027] 上記の一酸化窒素（NO)産生抑制作用および炎症性サイト力イン産生抑制作用を 有する化合物は、例えば、液体製剤（例えば、注射剤）として用いる場合、水に対す る溶解性が必ずしも十分でなく、水溶性の改善が望まれて!/、る。
課題を解決するための手段
[0028] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の式 (I)で表さ れる化合物およびその塩が、優れた水溶性を示すことを見出し、さらなる研究により 本発明を完成させた。
[0029] すなわち、本発明は、
[1] 式 (I) :
[0030] [化 13]
Figure imgf000008_0001
[0031] [式中、 x1は、メチレン基または酸素原子を；
R1は、 C アルキル基を；
1 -6
環 Aは、 1または 2個の同一または異なったハロゲン原子を有していてもよいフエニル 基を；
X2は、結合手、 CHIT— O— (式中、 Rxは、水素原子または C アルキル基を示
1 - 6
す。）、または式：
[0032] [化 14]
Figure imgf000009_0001
[0033] (式中、 Raおよび Rbは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキ
1 -6 ノレ基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、または C アルコキシ カルボ二ル基を
1 -6 1 - 6
示す。）で表される基を；
X3は、結合手、—O または NR3— (式中、 R3は、水素原子または置換基を有して
V、てもよレ、脂肪族炭化水素基を示す)を；
X4は、置換基を有して!/、てもよ!/、2価の脂肪族炭化水素基を；
R2は、 COOH、 - OPO (OH) 、または一 NHR4基（式中、 R4は、置換基を有して
2
V、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を示す)を示す。
あるいは、 R3または R4は、 X4と結合して、置換基を有していてもよい 5〜8員環を形成 してもよい。 ]で表される化合物またはその塩 (以下、化合物（I)と略称することがある )；
[2] R1がェチル基である、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[3] 環 Aが、式：
[0034] [化 15]
Figure imgf000010_0001
[0035] (式中、 RYおよび RZは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で ある、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[4] X2がー CH—O 基であり；
2
X3が— O または— NR3a （式中、 R3aは、水素原子または置換基を有していても よ!/、C アルキル基を示す。あるいは、 R3aは、 X4と結合して、置換基を有して!/、ても
1 - 6
よい 5〜8員環を形成してもよい。）である、上記 [1]に記載の化合物またはその塩； [5] X2が、式：
[0036] [化 16]
Figure imgf000010_0002
[0037] (式中、 Raaおよび Rbaは、同一または異なって、 C アルキル基を示す。）で表される
1 -6
基であり；
X3が、結合手である、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[6] X2および X3が結合手である、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[7] R2が、 COOHまたは— NHR4a基（式中、 R4aは置換基を有していてもよい C アルキル基を示す。あるいは、 R4aは X4と結合して、置換基を有していてもよい 5〜 6
8員環を形成してもよい。）である、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[8] X1がメチレン基である、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[9] X1がメチレン基であり；
R1がェチル基であり；
環 Aが、式： [0038] [化 17]
Figure imgf000011_0001
[0039] (式中、 RYおよび RZは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2が— CH— O—基であり；
2
X3が— O—または— NR3a—（式中、 R3aは、水素原子または置換されていてもよい C アルキル基を示す。あるいは、 R3aは、 X4と結合して、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ
1 -6
5〜8員環を形成してもよい。）であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、—COOHである、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[10] X1がメチレン基であり；
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[0040] [化 18]
Figure imgf000011_0002
[0041] (式中、 RYおよび Rzは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2が、式：
[0042] [化 19]
Figure imgf000012_0001
[0043] (式中、 Raaおよび Rbaは、同一または異なって、 C アルキル基を示す。）で表される
1 -6
基であり；
X3が、結合手であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、 NHR4a基（式中、 R4aは置換基を有していてもよい C アルキル基を示す
1 -6
。あるいは、 R4aは X4と結合して、置換基を有していてもよい 5〜8員環を形成してもよ い。）である、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[11] X1がメチレン基であり；
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[0044] [化 20]
Figure imgf000012_0002
(式中、 RYおよび Rzは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2および X3が結合手であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、—COOHである、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[12] X1がー O であり；
R1がェチル基であり； 環 Aが、式:
[0046] [化 21]
Figure imgf000013_0001
[0047] (式中、 RYおよび RZは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2が— CH— O—基であり；
2
X3が— O—または— NR3a—（式中、 R3aは、水素原子または置換されていてもよい C アルキル基を示す。あるいは、 R3aは、 X4と結合して、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ
1 -6
5〜8員環を形成してもよい。）であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、—COOHである、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[13] X1がー O—であり；
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[0048] [化 22]
Figure imgf000013_0002
[0049] (式中、 RYおよび RZは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2が、式：
[0050] [化 23]
Figure imgf000014_0001
[0051] (式中、 Raaおよび Rbaは、同一または異なって、 C アルキル基を示す。）で表される
1 -6
基であり；
X3が、結合手であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、 NHR4a基（式中、 R4aは置換基を有していてもよい C アルキル基を示す
1 -6
。あるいは、 R4aは X4と結合して、置換基を有していてもよい 5〜8員環を形成してもよ い。）である、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[14] X1がー O であり；
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[0052] [化 24]
Figure imgf000014_0002
(式中、 RYおよび Rzは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2および X3が結合手であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、—COOHである、上記 [1]に記載の化合物またはその塩；
[15]塩がナトリウム塩、カリウム塩および塩酸塩からなる群から選択されるいずれか の塩である上記 [7]に記載の化合物。 [16] 式（II) :
[0054] [化 25]
Figure imgf000015_0001
[0055] [式中、各記号は上記 [1]と同意義を示す。 ]で表される化合物またはその塩と、式 (I II) :
[0056] [化 26]
Figure imgf000015_0002
[0057] [式中、 Zはハロゲン原子を、その他の記号は上記 [1]と同意義を示す。 ]で表される 化合物またはその塩とを縮合させることを特徴とする、上記 [1]記載の化合物または その塩の製造方法；
[17] 上記 [ 1 ]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物；
[18] 心疾患、自己免疫疾患またはセブティックショックの予防 ·治療剤である、上記
[17]記載の医薬組成物；
[19] 臓器障害または重症セプシスの予防 ·治療剤である、上記 [17]記載の医薬 組成物；
[20] 臓器が、中神経系、循環器系、骨 ·関節系または消化器系の臓器である、上 記 [ 19]記載の医薬組成物；
[21] 哺乳動物に対して、上記 [1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与する ことを含む、心疾患、自己免疫疾患またはセブティックショックの予防 ·治療法；
[22] 哺乳動物に対して、上記 [1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与する ことを含む、臓器障害または重症セプシスの予防 '治療法；
[23] 心疾患、自己免疫疾患またはセブティックショックの予防または治療剤を製造 するための、上記 [1]記載の化合物またはその塩の使用； [24] 臓器障害または重症セプシスの予防または治療剤を製造するための、上記 [ 1]記載の化合物またはその塩の使用；
などに関する。
[0058] 本発明の化合物（I)は、水に対する溶解性が高ぐ従来の一酸化窒素（NO)産生 抑制作用および炎症性サイト力イン産生抑制作用を有する化合物と比べて、容易に 液体製剤 (例えば、注射剤)化すること力 Sできる。
[0059] 以下、本明細書中で用いられる各用語について説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中、「C アルキル基」は、特に断りのない限り、炭素数 1〜6のアルキル
1 -6
基（例、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブ チノレ基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、へキシル基など）を意味する
〇
本明細書中、「C アルコキシ基」は、特に断りのない限り、炭素数 1〜6のアルコキ
1 -6
シ基（例、メトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ 基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、 n へキシルォキシ基など）を意味す 本明細書中、「c アルコキシ カルボニル基」は、特に断りのない限り、炭素数 1
1 -6
〜6のアルコキシ カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 n プロポキシカノレポニノレ基、イソプロポキシカノレポニノレ基、 n ブトキシカノレポニノレ 基、イソブトキシカルボニル基、 tert ブトキシカルボニル基、 n ペンチルォキシカ ルポニル基、 n へキシルォキシカルボニル基など）を意味する。
[0060] 以下、式 (I)における各記号について説明する。
X1は、メチレン基または酸素原子を示す。
R1は、 C アルキル基を示す。
1 -6
環 Aは、 1または 2個の同一または異なったハロゲン原子を有していてもよいフエ二 ノレ基を示す。
[0061] X2は、結合手、—CHRx— 0 （式中、 Rxは、水素原子または C アルキル基を示 す。）、または式:
[0062] [化 27]
Figure imgf000017_0001
[0063] (式中、 Raおよび Rbは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキ
1 -6 ル基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、または C アルコキシ カルボ二ル基を
1 -6 1 - 6
示す。）で表される基を示す。
[0064] X3は、結合手、—O または NR3— (式中、 R3は、水素原子または置換基を有し て!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を示す)を示す。
R2は、 COOH、 -OPO (OH) 、または一 NHR4基（式中、 R4は、置換基を有し
2
て!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を示す)を示す。
[0065] R3または R4で表される「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」の「脂肪族 炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル キル基、アルケニル基、アルキニル基などが用いられる。
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数 1〜20のアルキル基 (例、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチ ノレ基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、オタ チル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましぐとりわけ、炭素数 1〜6 のアルキル基（例、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル 基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、へキシル基など） などが好ましい。
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数 3〜； 10のシクロアルキル基（例、シク 口プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチ ル基、シクロォクチル基など）が好ましぐとりわけ、炭素数 3〜6のシクロアルキル基（ 例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基など）が 好ましい。 該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数 4〜； 12のシクロアルキルァ ノレキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチ ル基、シクロへプチルメチル基など）が好ましぐとりわけ、炭素数 4〜8 (なかでも 4〜 7)のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチノレ 基、シクロへキシルメチル基など）が好ましい。
該アルケニル基としては、例えば、炭素数 3〜6の低級アルケニル基（例、プロぺニ ル基、ブテュル基、ペンテュル基など）が好ましぐとりわけ、炭素数 3または 4の低級 アルケニル基（例、プロぺニル基、ブテュル基など）が好ましい。
該アルキニル基としては、例えば、炭素数 3〜6の低級アルキニル基（例、プロピニ ル基、ブチュル基、ペンチュル基など）が好ましぐとりわけ、炭素数 3または 4の低級 アルキニル基（例、プロピニル基、ブチュル基など）が好ましい。
前記「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基 」の「置換基」としては、例えば、以下が用いられる：
( 1 )複素環基；
(2)ォキソ基；
(3)水酸基；
(4) C ァノレコキシ基；
1-6
(5) C (なかでも C )シクロアルキルォキシ基；
3-10 3-6
(6) C ァリールォキシ基；
6- 10
(7) C (なかでも C )ァラルキルォキシ基；
7- 19 7-12
(8)複素環ォキシ基；
(9) C アルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されてレ、てもよ!/、）；
1-6
(10) C (なかでも C )シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていて
3-10 3-6
あよい）；
(11) C ァリールチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）；
6- 10
(12) C (なかでも C )ァラルキルチオ基 (該硫黄原子がォキシド化されていてもよ
7- 19 7-12
い）；
(13)複素環チォ基； (14)複素環スルフィエル基；
(15)複素環スルホニル基；
(16)ニトロ基;
(17)ハロゲン原子；
(18)シァノ基;
(19)カルボキシル基；
(20) C (なかでも C )アルコキシ カルボニル基；
1 - 10 1-6
(21) C シクロアルキルォキシ カルボニル基；
3-6
(22) C ァリールォキシ カルボニル基；
6- 10
(23) C (なかでも C )ァラルキルォキシ カルボニル基；
7- 19 7-12
(24)複素環ォキシカルボニル基；
(25) C ァリール カルボニル基；
6 - 10
(26) C アルカノィル基；
1- 6
(27) C アルケノィル基；
3-5
(28) C ァリール カルボニルォキシ基；
6-10
(29) C アルカノィルォキシ基；
2- 6
(30) C アルケノィルォキシ基；
3- 5
(31)置換基を有して!/、てもよ!/、力ルバモイル基；
(32)置換基を有して!/、てもよレ、チォ力ルバモイル基；
(33)置換基を有してレ、てもよ!/、力ルバモイルォキシ基；
(34) C アルカノィルァミノ基；
1-6
(35) C ァリール カルボニルァミノ基；
6 - 10
(36) C (なかでも C )アルコキシ カルボキサミド基；
1-10 1-6
(37) C ァリールォキシ カルボキサミド基；
6- 10
(38) C (なかでも C )ァラルキルォキシ一力ルポキサミド基；
7- 19 7-12
(39) C (なかでも C )アルコキシ—カルボニルォキシ基；
1-10 1-6
(40) C ァリールォキシ カルボニルォキシ基；
6- 10
(41) C (なかでも C )ァラルキルォキシ カルボニルォキシ基； (42) C (なかでも C )シクロアルキルォキシ カルボニルォキシ基；
3-10 3-6
(43)置換基を有して!/、てもよ!/、ウレイド基；ならびに
(44)置換基を有していてもよい C ァリール基。
6-10
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、 該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは 2〜4個）あつ てもよい。
「C アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、ィ
1-6
ソプロポキシ基、 n ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、 n へキ シルォキシ基などが用いられる。
「C シクロアルキルォキシ基」としては、例えば、シクロプロピルォキシ基、シクロへ
3 - 10
キシルォキシ基などが用いられる。
「C ァリーノレォキシ基」としては、例えば、フエノキシ基、ナフチノレオキシ基などが
6- 10
用いられる。
「C ァラルキルォキシ基」としては、例えば、ベンジルォキシ基、 1 フエ二ルェチ
7- 19
ルォキシ基、 2—フエニルェチルォキシ基、ベンズヒドリルォキシ基、 1 ナフチルメチ ルォキシ基などが用いられる。
「C アルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されて!/、てもよ!/、)」としては、例え
1-6
ば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 n プロピルチオ基、 n ブチルチオ基、メチルス ルフィエル基、メチルスルホニル基などが用いられる。
「C シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されて!/、てもよ!/、)」としては
3 - 10
、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロへキシルチオ基、シクロペンチルスルフィ二 ル基、シクロへキシルスルホニル基などが用いられる。
「C ァリールチオ基（該硫黄原子がォキシド化されていてもよい）」としては、例え
6 - 10
ば、フエ二ルチオ基、ナフチルチオ基、フエニルスルフィエル基、フエニルスルホニル 基などが用いられる。
「C ァラルキルチオ基（該硫黄原子がォキシド化されて!/、てもよ!/、）」としては、例
7- 19
えば、ベンジルチオ基、フエ二ルェチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスル フィエル基、ベンジルスルホニル基などが用いられる。 「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ
「C アルコキシ カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、ェトキ
1-10
シカノレポニノレ基、 n プロポキシカノレポニノレ基、イソプロポキシカノレポニノレ基、 n ブ トキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 tert ブトキシカルボニル基、 n ぺ ンチルォキシカルボニル基、 n へキシルォキシカルボニル基などが用いられる。 「C シクロアルキルォキシ カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルォキ
3-6
シカノレポ二ノレ基、シクロペンチノレ才キシカノレポ二ノレ基、シクロへキシノレ才キシカノレポ ニル基などが用いられる。
「c ァリールォキシ カルボニル基」としては、例えば、フエノキシカルボニル基、
6 - 10
ナフチルォキシカルボニル基などが用いられる。
「C ァラルキルォキシ カルボニル基」としては、例えば、ベンジルォキシカルボ
7- 19
二ノレ基、ベンズヒドリルォキシカルボニル基、 2—フエネチルォキシカルボニル基など が用いられる。
「C ァリール カルボニル基」としては、例えば、ベンゾィル基、ナフトイル基など
6 - 10
が用いられる。
「C アルカノィル基」としては、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、
1- 6
ブチリル基、バレリル基、ビバロイル基などが用いられる。
「c アルケノィル基」としては、例えば、アタリロイル基、クロトノィル基などが用いら
3-5
れる。
「c ァリール カルボニルォキシ基」としては、例えば、ベンゾィルォキシ基、ナフ
6-10
トイルォキシ基などが用いられる。
「c アルカノィルォキシ基」としては、例えば、ァセトキシ基、プロピオニルォキシ基
2- 6
、ブチリルォキシ基、バレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基などが用いられる。
「c アルケノィルォキシ基」としては、例えば、アタリロイルォキシ基、クロトノィルォ
3- 5
キシ基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいカノレバモイノレ基」としては、例えば、 C アルキル (例、メ
1-4
チル、ェチルなど）、フエニル、 c ァシル（例、ァセチル、プロピオニル、ベンゾィノレ など）、 c アルコキシ フエニル（例、メトキシフエニルなど）などから選ばれた 1また
1-4
は 2個の置換基で置換されて!/、てもよい、力ルバモイル基あるいは環状アミノ（例えば 、ピロリジニル、ピペリジニル、ピぺラジュル、モルホリニルなど）カルボニル基などが 用いられ、具体的には、例えば、力ルバモイル基、 N メチルカルバモイル基、 N— ェチルカルバモイル基、 N，N ジメチルカルバモイル基、 N，N ジェチルカルバモ イノレ基、 N—フエ二ルカルバモイル基、 N ァセチルカルバモイル基、 N べンゾィ ルカルバモイル基、 N— (p メトキシフエニル）力ルバモイル基、 1 ピロリジニルカル ボニル基、ピペリジノカルボニル基、 1ーピペラジニルカルボニル基、モルホリノカル ボニル基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいチォカノレバモイル基」としては、例えば、 C アルキル（
1-4 例、メチル、ェチルなど）、フエニルなどから選ばれた 1または 2個の置換基で置換さ れていてもよいチォカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チォカルバモ ィル基、 N メチルチオ力ルバモイル基、 N フエ二ルチオ力ルバモイル基などが用 いられる。
「置換基を有して!/、てもよ!/、カノレバモイルォキシ基」としては、例えば、 C アルキル
1-4
(例、メチル、ェチルなど）、フエニルなどから選ばれた 1または 2個の置換基で置換さ れていてもよい力ルバモイルォキシ基が用いられ、具体的には、例えば、力ルバモイ ルォキシ基、 N メチルカルバモイルォキシ基、 N，N ジメチルカルバモイルォキシ 基、 N ェチルカルバモイルォキシ基、 N フエ二ルカルバモイルォキシ基などが用 いられる。
「C アルカノィルァミノ基」としては、例えば、ァセトアミド基、プロピオンアミド基、ブ
1-6
チロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが用いられる。
「c ァリール カルボニルァミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド
6-10
基、フタルイミド基などが用いられる。
「C アルコキシ カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（CH
1-10 3
OCONH ）基、エトキシカルボキサミド基、 tert ブトキシカルボキサミド基などが用 いられる。
「C ァリールォキシ カルボキサミド基」としては、例えば、フエノキシカルボキサミ ド（C H OCONH ）基などが用いられる。
6 5
「c ァラルキルォキシ カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルォキシカル
7-19
ボキサミド（C H CH OCONH ）基、ベンズヒドリルォキシカルボキサミド基などが
6 5 2
用いられる。
「c アルコキシ カルボニルォキシ基」としては、例えば、メトキシカルボ二ルォキ
1-10
シ基、エトキシカノレポニノレオキシ基、 n プロポキシカノレポニノレオキシ基、イソプロボ キシカルボニルォキシ基、 n ブトキシカルボニルォキシ基、 tert ブトキシカルボ二 ノレォキシ基、 n ペンチルォキシカルボニルォキシ基、 n へキシルォキシカルボ二 ノレォキシ基などが用いられる。
「C ァリールォキシ カルボニルォキシ基」としては、例えば、フエノキシカルボ二
6 - 10
ノレォキシ基、ナフチルォキシカルボニルォキシ基などが用いられる。
「C ァラルキルォキシ カルボニルォキシ基」としては、例えば、ベンジルォキシ
7- 19
カルボニルォキシ基、 1 フエニルェチルォキシカルボニルォキシ基、 2—フエ二ノレ ェチルォキシカルボニルォキシ基、ベンズヒドリルォキシカルボニルォキシ基などが 用いられる。
「C シクロアルキルォキシ カルボニルォキシ基」としては、例えば、シクロプロピ
3 - 10
ルォキシカルボニルォキシ基、シクロへキシルォキシカルボニルォキシ基などが用い られる。
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、 C アルキル基（例、メチ
1-4
ル基、ェチル基など）、フエニル基などから選ばれた 1〜3個（なかでも 1または 2個） の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、 1ーメチ ノレウレイド基、 3—メチルウレイド基、 3,3—ジメチルウレイド基、 1,3—ジメチルウレイド 基、 3—フエニルウレイド基などが用いられる。
「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素」の「置 換基」として、複素環基、複素環ォキシ基、複素環チォ基、複素環スルフィエル基、 複素環スルホニル基または複素環ォキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環 基は複素環に結合している水素原子を 1個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素 原子 (ォキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1〜数 個、好ましくは 1〜4個含む 5〜8員環（なかでも、 5または 6員環）基、またはその縮合 環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリ ル基、 1,2,3—トリァゾリル基、 1,2,4—トリァゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チェ ニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、 1,2,3—ォキサジァゾリル基、 1,2,4—ォ キサジァゾリル基、 1,2,5—ォキサジァゾリル基、 1,3,4—ォキサジァゾリル基、チアゾ リル基、イソチアゾリル基、 1,2,3—チアジアゾリル基、 1,2,4—チアジアゾリル基、 1,2 ，5—チアジアゾリル基、 1,3,4—チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミ ジニル基、ピラジュル基、インドリル基、ビラニル基、チォピラニル基、ジォキシュル基 、ジォキソリル基、キノリル基、ピリド〔2,3— d〕ピリミジノレ基、 1,5— , 1,6 - , 1,7- , 1， 8—， 2,6—または 2,7—ナフチリジル基、チエノ〔2,3— d〕ピリジル基、ベンゾピラニル 基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラニル基、ジォキソラニル基、ジォキサニル基 などが用いられる。
これら複素環基は、 C アルキル (例、メチル、ェチルなど）、ヒドロキシ、ォキソ、 C
1-4 1-4 アルコキシ (例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた 1〜3個の置換基によって置 換可能な部位に置換されて!/、てもよレ、。
「置換基を有していてもよい C ァリール基」の「C ァリール基」としては、例えば、
6-10 6-10
フエニル基、ナフチル基などが用いられる。該 c ァリール基は、前記「置換基を有
6-10
して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有して!/、てもよ!/、C ァリ
6-10 一ル基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されて!/、てもよ!/、。それ らの置換基は、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましく は 2〜4個）あってもよい。
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水 素基と一緒になつて置換されて!/、てもよ!/、縮合環基を形成してレ、てもよく、このような 縮合環基としてはインダニル基、 1，2，3，4ーテトラヒドロナフチル基などが用いられる。 この縮合環基は、前記「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」の「置換基」 から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されて!/、てもよ!/、。それらの置換基は 、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、 同一または異なって複数個（好ましくは 2〜4個）であってもよい。 [0069] X4は、置換基を有して!/、てもよ!/、2価の脂肪族炭化水素基を示す。
X4で表される「置換基を有して!/、てもよ!/、2価の脂肪族炭化水素基」の「2価の脂肪 族炭化水素基」としては、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレンなどが用い られる。好ましくは、炭素数 1ないし 20、より好ましくは 1ないし 6の 2価の脂肪族炭化 水素基であり、さらに好ましくは、以下：
(1) C アルキレン（好ましくは C アルキレン、例えば、 CH—、一（CH ) —
1 20 1-6 2 2 2 CH ) CH ) CH ) CH ) CH(CH ) C(
2 3 2 4 2 5 2 6 3
CH ) CH(CH )) CH ) C(CH ) CH ) C(CH )
3 2 3 2 2 2 3 2 2 3 3 2
CH(CH CH CH )一など）；
2 2 3
(2) C アルケニレン（好ましくは C アルケニレン、例えば、 CH = CH
2-20 2-6
CH CH = CH C(CH ) CH = CH CH— CH = CH— CH
2 3 2 2 2
CH -CH CH = CH CH = CH— CH = CH CH = CH— CH— CH
2 2 2
-CH一など）；ならびに
2 2
(3) C アルキニレン（好ましくは C アルキニレン、例えば、 C≡C -CH
2-20 2-6 2 C≡C -CH -C≡C-CH -CH一など）；
2 2 2
であり、なかでも、 C アルキレンおよび C アルケニレンが好ましい。
1-6 2-6
該「2価の脂肪族炭化水素基」は置換基を有していてもよぐ置換基としては、例え ば、前述の「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」 が有して!/、てもよ!/、置換基として例示された置換基が挙げられる。
これらの置換基は該「2価の脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されて おり、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは 2 4個 )あってもよい。
[0070] X3で表される「― NR3 」の R3は、 X4と結合して、置換基を有していてもよい 5 8 員環を形成してもよい。ここで、 は、 X4で表される「置換基を有していてもよい 2価 の脂肪族炭化水素基」の「2価の脂肪族炭化水素基」中の結合可能な任意の位置に 結合し、 R3が隣接する窒素原子と共に該環構造を形成する。
R3が X4と結合して形成する「置換基を有して!/、てもよい 5 8員環」の「5 8員環」 としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の 5ないし 8員（好ましくは 5または 6員 、より好ましくは 5員）含窒素複素環が挙げられる。具体的には、
[0071] [化 28]
Figure imgf000026_0001
[0072] が挙げられる。
該「5〜8員環」が有して!/、てもよ!/、置換基としては、前記「置換基を有して!/、てもよ V、脂肪族炭化水素基」におレ、て「脂肪族炭化水素基」が有してレ、てもよレ、置換基とし て例示したものが挙げられる。これらの置換基は「5〜8員環」の置換可能な部位に置 換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは 2〜4個）あってもよい。
[0073] R2で表される「― NHR4基」の R4は、 X4と結合して、置換基を有していてもよい 5〜8 員環を形成してもよい。ここで、 R4は、 X4で表される「置換基を有していてもよい 2価 の脂肪族炭化水素基」の「2価の脂肪族炭化水素基」中の結合可能な任意の位置に 結合し、 R4が隣接する窒素原子と共に該環構造を形成する。
R4が X4と結合して形成する「置換基を有して!/、てもよい 5〜8員環」の「5〜8員環」 としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の 5ないし 8員（好ましくは 5または 6員） 含窒素複素環が挙げられる。具体的には、
[0074] [化 29]
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
[0075] が挙げられる。
該「5〜8員環」が有して!/、てもよ!/、置換基としては、前記「置換基を有して!/、てもよ V、脂肪族炭化水素基」におレ、て「脂肪族炭化水素基」が有してレ、てもよレ、置換基とし て例示したものが挙げられる。これらの置換基は「5〜8員環」の置換可能な部位 (但 し、窒素原子を除く）に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または 異なって複数個（好ましくは 2〜4個）あってもよい。
[0076] X1は、好ましくは、メチレン基である。
R1で表される「C アルキル基」は、好ましくはェチル基である。
1 -6
環 Aで表される「1または 2個の同一または異なったハロゲン原子を有していてもよ いフエ二ル基」は、好ましくは、式：
[0077] [化 30]
Figure imgf000027_0003
[0078] で表される基であり、式中、 RYおよび RAは、同一または異なって、ハロゲン原子を示 す。より好ましくは、上記式において、 RYは塩素原子であり、 RZはフッ素原子である。
[0079] X2が「― CHIT— O—」である場合、 Rxは、好ましくは、水素原子である（即ち、 X2は 、好ましくは「一 CH—O—」である）。
2
X2が式： [0080] [化 31]
Figure imgf000028_0001
[0081] で表される基（式中、各記号は前記と同意義を示す）である場合、上記式で表される 基は、好ましくは下記式：
[0082] [化 32]
Figure imgf000028_0002
[0083] で表される基である（式中、各記号は前記と同意義を示す)。より好ましくは、上記式 において、 Raaおよび Rbaはメチル基である。
[0084] X3が「― NR3 」である場合、 R3で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基」は、好ましくは「置換基を有していてもよい C アルキル基」である。ここで、
1 -6
該「C アルキル基」が有して!/、てもよ!/、置換基としては、前記「置換基を有して!/、て
1 -6
もよ!/、脂肪族炭化水素基」にお!/、て「脂肪族炭化水素基」が有して!/、てもよ!/、置換基 として例示したもの力 S挙げられる。これらの置換基は該「じ アルキル基」の置換可
1 -6
能な部位に置換されており、該置換基は 1個に限定されず、同一または異なって複 数個（好ましくは 2 4個）あってもよい。
[0085] X4で表される「置換基を有していてもよい 2価の脂肪族炭化水素基」は、好ましくは C アルキレンであり、より好ましくは C アルキレン [例えば、 CH (CH )
1 20 1 -6 2 2 一 （CH ) 一 （CH ) 一 （CH ) 一 （CH ) -CH (CH )
2 2 3 2 4 2 5 2 6 3
C (CH ) 一 （CH (CH ) ) —、 一 （CH ) C (CH ) 一 （CH ) C (CH )
3 2 3 2 2 2 3 2 2 3 3 2 CH (CH CH CH ) など]である。
2 2 3
[0086] R2が「― NHR4」である場合、 R4で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基」は、好ましくは「置換基を有していてもよい C アルキル基」である。ここで、
1 -6
該「C アルキル基」が有して!/、てもよ!/、置換基としては、前記「置換基を有して!/、て
1 -6
もよ!/、脂肪族炭化水素基」にお!/、て「脂肪族炭化水素基」が有して!/、てもよ!/、置換基 として例示したものが用いられる。
[0087] X2と X3は、好ましくは、以下の（a)〜（c)いずれかの組合せである。
(a) X2が一 CH — O—基であり、かつ X3が一 O—または一 NR3a—である。
2
式中、 R3aは、水素原子または置換基を有していてもよい C アルキル基を示す。あ
1 -6
るいは、 R3aは X4と結合して、置換基を有していてもよい 5 8員環を形成してもよい。 R3aが X4と結合して形成する「置換基を有して!/、てもよい 5 8員環」としては、前述の R3が X4と結合して形成する「置換基を有して!/、てもよい 5 8員環」と同様のものが挙 げられる。より好ましくは、 X3がー O—の場合、 X4は、 - CH―、一（CH ) ―、一（C
2 2 2
H ) 一（CH ) CH ) —または一（CH ) —であり；
2 3 2 4 2 5 2 6
X3が— NR3a—の場合、 R3aは、水素原子または置換されていてもよい C アルキル
1 -6
基を示すか、あるいは、 R3aは、 X4と結合して、置換基を有していてもよい 5員環を形 成する。
(b) X2が、式：
[0088] [化 33]
Figure imgf000029_0001
[0089] で表される基であり、かつ X3が、結合手である。式中、 Raaおよび Rbaは、同一または 異なって、 C アルキル基を示す。
1 -6
(c) X2および X3が結合手である。
[0090] R2は、好ましくは— COOHまたは— NHR4a基である。式中、 R4aは置換基を有して V、てもよ!/、C アルキル基を示す。ある!/、は、 R4aは X4と結合して、置換基を有してレヽ
1 -6
てもよ!/、5 8員環を形成してもよ!/、。 R4aが X4と結合して形成する「置換基を有してレ、 てもよ!/、5〜8員環」としては、前述の R4が X4と結合して形成する「置換基を有して!/ヽ てもよい 5〜8員環」と同様のものが挙げられる。
[0091] 式 (I)で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物 (A)〜（C)が挙げられ 、化合物 (A)および (C)が好まし!/、：
(化合物 A)
式（I)において、
X1がメチレン基であり；
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[0092] [化 34]
Figure imgf000030_0001
[0093] (式中、 Rおよび RZは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2が— CH— O—基であり；
2
X3が— O—または— NR3a—（式中、 R3aは、水素原子または置換されていてもよい C アルキル基を示す。あるいは、 R3aは、 X4と結合して、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ
1 -6
5〜8員環を形成してもよい。）であり；
X4力 S、置換されていてもよい c アルキレン基であり
1 -6
[より好ましくは、 X3が一 O—の場合、 X4は、一 CH―、一（CH ) ―、一（CH ) ―、
2 2 2 2 3 一（CH ) —、一（CH ) —または一（CH ) —であり；
2 4 2 5 2 6
X3が— NR3a—の場合、 R3aは、水素原子または置換されていてもよい C アルキル
1 -6 基を示すか、あるいは、 R3aは、 X4と結合して、置換基を有していてもよい 5員環を形 成する。 ] ;
R2が、—COOHである、化合物。 (化合物 B)
式（I)において、
X1がメチレン基であり；
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[0094] [化 35]
Figure imgf000031_0001
[0095] (式中、 Rおよび RZは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2が、式：
[0096] [化 36]
Figure imgf000031_0002
(式中、 Raaおよび Rbaは、同一または異なって、 C アルキル基を示す。）で表される
1 -6
基であり；
X3が、結合手であり;
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、 NHR4a基（式中、 R4aは置換基を有していてもよい C アルキル基を示す
1 -6
。あるいは、 R4aは X4と結合して、置換基を有していてもよい 5〜8員環を形成してもよ い。）である、化合物。
(化合物 C) 式（I)において：
X1がメチレン基であり；
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[0098] [化 37]
Figure imgf000032_0001
[0099] (式中、 RYおよび RZは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2および X3が結合手であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、—COOHである、化合物。
また、上記の化合物 (A)または（C)において、 RY=C1および RZ = Fである場合がよ り好ましく、 RY = C1および RZ = Fであり、かつ、 X1を含むシクロへキセン環上のスルホ ンアミド基の置換位置（シクロへキセン環の 6位）における立体配置が R配置である場 合力 さらに好ましい。
[0100] その他、式 (I)で表される化合物として、以下の化合物（D)〜（F)を使用することも できる：
(化合物 D)
式（I)において、
X1がー〇一であり;
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[0101] [化 38]
Figure imgf000033_0001
[0102] (式中、 RYおよび Rzは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2が— CH— O—基であり；
2
X3が— O—または— NR3a—（式中、 R3aは、水素原子または置換されていてもよい C アルキル基を示す。あるいは、 R3aは、 X4と結合して、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ
1 -6
5 8員環を形成してもよい。）であり；
X4力 S、置換されていてもよい c アルキレン基であり
1 -6
[より好ましくは、 X3が一 O—の場合、 X4は、一 CH―、一（CH ) ―、一（CH ) ―
2 2 2 2 3 一（CH ) CH ) —または一（CH ) —であり；
2 4 2 5 2 6
X3が— NR3a—の場合、 R3aは、水素原子または置換されていてもよい C アルキル
1 -6 基を示すか、あるいは、 R3aは、 X4と結合して、置換基を有していてもよい 5員環を形 成する。 ] ;
R2が、—COOHである、化合物。
(化合物 E)
式（I)において、
X1がー〇一であり;
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[0103] [化 39]
Figure imgf000034_0001
[0104] (式中、 RYおよび Rzは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2が、式：
[0105] [化 40]
Figure imgf000034_0002
[0106] (式中、 Raaおよび Rbaは、同一または異なって、 C アルキル基を示す。）で表される
1 -6
基であり；
X3が、結合手であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、 NHR4a基（式中、 R4aは置換基を有していてもよい C アルキル基を示す
1 -6
。あるいは、 R4aは X4と結合して、置換基を有していてもよい 5〜8員環を形成してもよ い。）である、化合物。
(化合物 F)
式（I)において：
X1がー〇一であり;
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[0107] [化 41]
Figure imgf000035_0001
[0108] (式中、 RYおよび RZは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2および X3が結合手であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、—COOHである、化合物。
[0109] 上記の化合物（D)〜（F)の場合には、 RY = C1および RZ = Fである場合、または、 R
Y = Fおよび RZ = Fである場合が好ましぐこれらに加えて、 X1を含むシクロへキセン 環上のスルホンアミド基の置換位置（シクロへキセン環の 6位）における立体配置が R 配置または S配置の光学活性体である場合力 より好まし!/、。
[0110] 式 (I)で表される化合物の塩としては無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸と の塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。 無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、力 ルシゥム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニゥム 塩等が挙げられる。
有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコ リン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノーノレアミン、ジシクロへキシルァ ミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙 げられる。
有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸 、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスノレ ホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オル二チン等との塩が 挙げられる。
酸性アミノ酸との塩としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げ られる。
[0111] 式 (I)で表される化合物またはその塩において立体異性体が存在する場合は、そ れぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含さ れる。特に式（1)で表される化合物には X1が含まれるシクロへキセン環内の不斉炭 素に基づく光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれらの光 学異性体の混合物のレ、ずれもが本発明に包含される。
さらに、式 (I)で表される化合物またはその塩において光学異性体が存在するが、 それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物の!/、ずれもが本発明に 包含される。
[0112] 式 (I)で表される化合物またはその塩は、例えば以下に詳述する製造法、あるいは これらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、下記の製造法において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ 塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した式 (I)で表される化合物の塩と して例示したものが用いられる。
下記の各製造法において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステ ル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、こ れらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例え ばオーガニック ファンクショナル グループ プレパレーシヨンズ（ORGANIC FUNC TIONAL GROUP PREPARATIONS)第 2版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRE SS， INC.) 1989年干 IJ；コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーション（Com prehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc., 1989年干 ll等に記載の方 法などが挙げられる。
[0113] [製造法]
式 (I) :
[0114] [化 42]
Figure imgf000037_0001
[0115] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]で表される化合物またはその塩 [化合物 (I)
]は、例えば、式 (Π) :
[0116] [化 43]
Figure imgf000037_0002
[0117] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 ]で表される化合物またはその塩 [以下、化 合物（Π)と略記する]と、式 (III) :
[0118] [化 44]
Figure imgf000037_0003
[0119] [式中、 Zはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ]で表される化合 物またはその塩 [以下、化合物（III)と略記する]とを縮合させることによって製造でき 上記製造方法は、例えば、塩基の存在下、化合物（Π)と化合物（III)とを反応させる ことにより行われる。具体的には、例えば、化合物（Π)と化合物（III)との混合溶液に 塩基を加え、撹拌する。
上記製造方法の反応は一般に溶媒中で行われ、上記反応を阻害しない溶媒が適 宜選択される。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノーノレ、 エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 tert—ブタノール等）、エー テル類（例えば、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 tert—ブチルメ チノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、エチレングリコーノレ、ジメチノレエーテノレ等）、 エステル類（例えば、ギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n ブチル等）、ハロゲン化炭化 水素類（例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、トリクレン、 1,2—ジクロロ エタン等）、炭化水素類（例えば、 n へキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例 えば、ホルムアミド、 N，N ジメチルホルムアミド、 N，N ジメチルァセトアミド等）、ケ トン類（例えば、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、二トリル類 (例えば、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等）等の他、ジメチルスルホキシド、スルホラ ン、へキサメチルホスホルアミド、水等が挙げられ、これらは単独または混合溶媒とし て用いられる。これらの溶媒の使用量は、反応混合物を撹拌できる量であれば特に 限定はない。該溶媒は化合物 (II)またはその塩に対して、通常 2〜100倍重量用いら れる。
上記製造方法の塩基としては、例えば、 C アルキルリチウム類または C ァリール
1-6 6-10 リチウム類（例えば、メチルリチウム、ェチルリチウム、 n ブチルリチウム、 sec ブチ ノレリチウム、 tert ブチルリチウム、フエニルリチウム等）、 C リチウムアルキルアミド
2-6
類（例えば、リチウムジメチルアミド、リチウムジェチルアミド、リチウムジイソプロピルァ ミド等）、金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム等）、 C アルカリ
1-6 金属アルコキシド類（例えば、リチウムエトキシド、リチウム— tert ブトキシド、ナトリウ ムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム tert ブトキシド等）、アルカリ金属アミド 類 (例えば、リチウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムアミド等）、アルカリ金属水酸化物 (例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属の炭 酸塩または重炭酸塩 (例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水 素ナトリウム等）等の無機塩基；トリェチルァミン、トリ（n プロピル）ァミン、トリ（n ブ チル）ァミン、ジイソプロピルェチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、ピリジン、 4 （ジメチノレアミノ）ピリジン、ノレチジン、 γ —コリジン、 Ν，Ν ジメチノレア二リン、 Ν メ チルピペリジン、 Ν メチルピロリジン、 Ν メチルモルホリン等の 3級ァミン類等の有 機塩基が挙げられる。当該塩基の使用量は、化合物 (II)またはその塩 1モルに対して 、下限は通常 0. 1モル以上、好ましくは 0. 5モル以上、より好ましくは 1モル以上であ り、上限は通常 10モル以下、好ましくは 5モル以下である。 上記製造方法においては、化合物（ΠΙ)は、化合物（Π)またはその塩 1モルに対して 、通常 1モル〜 5モル、好ましくは 1モル〜 3モルを用いることができる。
上記製造方法の反応は、通常約 80°Cないし 100°C、好ましくは 0°Cないし 60°C で行い、化合物 (Π)、（III)および溶媒の種類や反応温度等により異なるが、通常 1分 〜72時間、好ましくは 15分〜 24時間で終了する。
上記製造法の原料化合物である式 (Π)の化合物の中で X1がメチレン基である化合 物は、自体公知の方法、例えば、 W099/46242に記載の製造法あるいはそれに 準じる方法に従って製造することができる。また式 (Π)の中で X1が酸素原子である化 合物は、 WO01/10826に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造 すること力 Sでさる。
ここで、化合物（II)としては、 6— [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェニル)スルファモ ィル]シクロへキサ 1ーェン 1一力ルボン酸ェチルが好ましく、 （6R)— 6— [N— (2 —クロ口一 4—フノレオロフェニノレ)スノレファモイノレ]シクロへキサ一 1—ェン一 1—カノレポ ン酸ェチルがより好ましい。
その他、化合物（II)として、 3— [ (2 クロ口一 4—フルオロフェニル）スルファモイル ]-3，6 ジヒドロー 2H—ピランー4一力ルボン酸ェチルまたは 3—[ (2，4ージフルォ 口フエ二ノレ）スルファモイル] -3,6 ジヒドロー 2H—ピランー4一力ルボン酸ェチル、 それらの 3,6 ジヒドロー 2H ピラン環の 6位における R体または S体のいずれかを 使用することあでさる。
上記製造法の原料化合物である、式 (III)の化合物は、自体公知の方法 (例えば、 J • Med. Chem., 37， 4423-4429， 1994; Cancer Research, 37， 619-624， 1977)に記載 の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
このようにして得られた化合物において、分子内の官能基は、自体公知の化学反 応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応 の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応 、エステル化反応、ァリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキ シ基、カルボ二ル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いら れるような保護基が導入されていてもよぐ反応後に必要に応じて保護基を除去する ことにより目白勺ィ匕合物を得ること力 Sできる。
ァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、 C アルキル カルボニル基、 c
1 -6 1 アルコキシ カルボニル基、ベンゾィル基、 C ァラルキル カルボニル基（例、 6 7— 10
ベンジルカルボニル）、 C ァラルキルォキシ カルボニル基（例、ベンジルォキシ
7- 14
カルボニル、 9 フルォレニルメトキシカルボ二ル）、トリチル基、フタロイル基、 N, N ージメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジ メチルフエニルシリル、 tert ブチルジメチルシリル、 tert ブチルジェチルシリル）、 C アルケニル基（例、 1ーァリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、
2 -6
C アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい
1 -6
てもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、 C アルキル基、 C ァラルキル基（例
1 - 6 7- 11
、ベンジル）、フエニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリェチル シリノレ、ジメチルフエニノレシリル、 tert ブチノレジメチノレシリル、 tert ブチルジェチ ルシリル）、 C アルケニル基（例、 1ーァリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロ
2- 6
ゲン原子、 C アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置
1 -6
換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、 C アルキル基、フエニル基、トリチル基、
1 -6
C ァラルキル基（例、ベンジル）、ホノレミノレ基、 C アルキル カルボニル基、ベ
7 - 10 1 -6
ンゾィル基、 C ァラルキル カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、 2—テトラ
7 - 10
ヒドロピラエル基、 2—テトラヒドロフラニル基、置換シリル（例、トリメチルシリル、トリエ チノレシリル、ジメチルフエニルシリル、 tert ブチルジメチルシリル、 tert ブチルジ ェチルシリル）、 C アルケニル基（例、 1ーァリル）などが挙げられる。これらの基は
2 -6
、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる 1な
1 -6 1 -6
V、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状ァセタール (例、 1 , 3—ジォキサン） 、非環状ァセタール (例、ジー C アルキルァセタール）などが挙げられる。
1 -6
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブグルー プスイン才ーガニックシンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、 John Wiley and Sons刊（1980)に記載の方法などに準じて行うことができる。具体的には、 酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N メチルジチォ力ルバミン酸ナト リウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルノヽラ イド (例えば、トリメチルシリルョージド、トリメチルシリルプロミドなど)などを使用する方 法、還元法などが用いられる。
上記製造法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、 前記した式 (I)で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
上記製造法により得られた化合物 (I)は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変 換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。
[0121] また、光学活性化合物またはその塩が、鏡像体を含んでいる場合には、これを通常 の分離方法、例えば、光学活性酸 (例、カンファースルホン酸など）または光学活性 塩基 (例、 1 メチルベンジルァミンなど）との塩を生成させるジァステレオマー塩法 や、光学活性なホスト分子（例、 1 ,6-ビス（2-クロ口フエニル） -1 ,6-ジフエニルへキサ -2 ，4-ジイン 1 , 6—ジオール)を用いる包接化合物法や、各種クロマトグラフィー（例、 光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、分別再結晶などの分離手段に よって、光学的に純粋な化合物を得ることができる。
[0122] 化合物（I)は水和物であっても無水和物であってもよ!/、。
また、化合物 (I)は同位元素 (例、 3H、 14C、 35S、 1251など)などで標識されていてもよ い。
[0123] 本発明の化合物（I)は、低毒性で、一酸化窒素（NO)産生抑制作用および TNF— a、 IL 1、 IL 6などの炎症性サイト力イン産生抑制作用を有しており、例えば、哺 乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル等）に対す る、一酸化窒素（NO)産生抑制剤、 TNF - a、 IL 1、 IL 6などの炎症性サイト力 イン産生抑制剤として有用であり得る。
本発明の化合物（I)はまた、生体に対する安全性が高ぐ医薬 (例えば、一酸化窒 素（NO)産生および/または炎症性サイト力イン産生が関与する各種疾病の予防- 治療剤）、動物薬などとして、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥ シ、ゥマ、ブタ、サル等）に用いられ得る。
具体的には、化合物（I)は、哺乳動物における、セプシス、特に重症セプシスの予 防または治療剤として有用であり得る。ここで、重症セプシスとは、感染による全身性 炎症反応症候群のうち重症度の高いものであり、例えば、体温： 38°C以上または 36 °C未満、心拍数： 90回/分以上、呼吸数： 20回/分以上、白血球数： 1万 2千/ m m3以上または 4千/ mm3未満のうち 2項目以上を満たし、かつ、低血圧（収縮期血 圧が 90mmHg以下）、意識が朦朧とする、意味不明の言動がある、 1時間あたりの尿 力 S0.5mL/kg未満、あるいは血小板が 8万/ mm3未満等の病態を示し、典型的に は、臓器不全、低灌流ゃ低血圧等の症状を伴うものをいう。
化合物（I)はまた、哺乳動物の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系 疾患、感染性疾患、セブティックショック、免疫機能低下症などの疾患、例えば敗血 症、エンドトキシンショック、ェキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS)、 代償性抗炎症反応症候群 (CARS)、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、 低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性 胃潰瘍、クローン病、 自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血 再灌流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓 (播種性血管内血液凝固（ DIC)など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血 球性貧血病、瞵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、 インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病 、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺 気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミン E欠乏性、老化、サンバーン 、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、 肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウィルス（ HIV)感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊 椎炎、骨減少症、骨ペーチエツト病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、へリコ パクター ·ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単 純へルぺスウィルス感染症、水痘 帯状疱疹ウィルス感染症、ヒトパピローマウィル ス感染症、急性ウィルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、ァ トビー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、 高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害 、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不 眠症、統合失調症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による 血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀 胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細 胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、抗癌剤や免疫抑制剤投 与による副作用などの予防 ·治療剤として使用することができる。また、化合物（I)は、 上記の疾患を併発する重症セプシス患者の治療剤としても有用であり得る。
[0125] 化合物（I)は他の薬物と併用して使用することができる。そのような併用薬物として は、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、 抗血小板薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、鎮咳 ·去たん薬、鎮静薬、麻酔 薬、麻薬拮抗薬、抗潰瘍薬、高脂血症治療薬、動脈硬化症治療薬、 HDL増加薬、 不安定プラーク安定化薬、心筋保護薬、甲状腺機能低下症治療薬、ネフローゼ症候 群治療薬、慢性腎不全治療薬、利尿薬、高血圧治療薬、心不全治療薬、筋弛緩薬 、抗てんかん薬、強心薬、血管拡張薬、血管収縮薬、不整脈治療薬、糖尿病治療薬 、昇圧薬、精神安定薬、抗精神病薬、アルツハイマー病治療薬、抗パーキンソン薬、 筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬、神経栄養因子、抗うつ薬、精神分裂病治療薬、 抗腫瘍薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗アレルギー 薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、頻尿'尿失禁 治療薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗 SIDS薬、抗セプシス薬 、抗セブティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害 薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症 性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディ エーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、 α 1アドレナリン作動 薬などが挙げられ、なかでも抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド 薬、抗凝血薬などが好ましい。
[0126] 具体的には、併用薬物として以下のものが挙げられる。 (1)抗菌薬
(i)サルファ剤
スノレファメチゾーノレ、スノレフイソキサゾ一ノレ、スノレファモノメトキシン、スノレファメチゾ
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジタス酸、ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン 、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スバルフ ロキサシン、フレロキサシンなど。
(iii)抗結核薬
イソ二アジド、エタンプトール (塩酸エタンプトール）、パラアミノサリチル酸 (パラアミ ノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、ェチォナミド、プロチォナミド、リファンピシン 、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
(iv)抗酸菌薬
ジァフエニノレスノレホン、リファンピシリンなど。
(V)抗ウィルス薬
イドクスゥリジン、ァシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
(vi)抗 HIV薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナ ビノレなど。
(vii)抗スピロ^ ^一タ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、ゲンタマイシン、ジべカシン、カネ ンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイ シン、テトラサイクリン、ォキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、 ピぺラシリン、チカノレシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロノレ、 セファレキシン、セフロキサジン、セフアドロキシル、セフアマンドール、セフォトアム、 セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムへキセチル、セフロキシムアキセチル、セフ ジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフビラミド、セフスロジン、セフメノキ シム、セフポドキシムプロキセチノレ、セフピロム、セファゾプラン、セフエピム、セフス口 ジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、 ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフオペラゾン、セフチ ゾキシム、モキサラクタム、チェナマイシン、スルファゼシン、ァズスレオナムまたはそ れらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル'ォブ 'アンチバイオティック ス（J. Antibiotics) , 38, 877— 885 (1985)〕など。
(2)抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシン B、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロール二トリンなど
(iii)シトシン代謝拮抗薬 (例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、ェコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホ ナゾーノレ、クロコナゾ一ノレ）
(V)トリァゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、ァゾール系化合物〔2 - [ (1R, 2R)— 2—（2, 4 ジフルオロフェニル） 2 ヒドロキシ一 1—メチル 3— (1H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 1—ィノレ）プロピル〕一 4—〔4— (2, 2, 3, 3—テトラフ ルォロプロポキシ）フエ二ル〕一 3 (2H, 4H)— 1 , 2, 4 トリァゾロン〕）
(vi)チォカルバミン酸誘導体 (例、トリナフトール）
(vii)ェキノカンジン系誘導体 (例、カスポファンジン、ミカファンジン、ァニデユラファン ジン)など。
(3)非ステロイド性抗炎症薬
ァセトァミノフェン、フエナセチン、ェテンザミド、スノレピリン、アンチピリン、ミグレニン 、アスピリン、メフエナム酸、フルフエナム酸、ジクロフエナックナトリウム、ロキソプロフ エンナトリウム、フエ二ルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナ プロキセン、ォキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、 フロクタフェニン、ェピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガべキサ ート、メシル酸力モスタツト、ゥリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラ ゾン、ベンズブロマロン、ァロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリ ゥム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アト口ピン、スコポラミン、モル ヒネ、ペチジン、レボルフアイノーノレ、ケトプロフェン、ナプロキセン、ォキシモルフオン またはその塩など。
(4)ステロイド薬
デキサメサゾン、へキセストローノレ、メチマゾーノレ、ベタメサゾン、トリアムシノロン、ト リアムシノロンァセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンァセトニド、プレドニゾロン、メ チルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルォロメトロン、プロピオン 酸べクロメタゾン、エストリオールなど。
(5)抗凝血薬
へパリンナトリウム、クェン酸ナトリウム、活性化プロテイン C、組織因子経路阻害剤、 アンチトロンビン III、ダルテパリンナトリウム、ヮルフアリンカリウム、アルガトロバン、ガ べキサート、クェン酸ナトリウムなど。
(6)抗血小板薬
ォザタレルナトリウム、ィコサペンタ酸ェチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジ ル、塩酸チクロビジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。
(7)血栓溶解薬
チソキナーゼ、ゥロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。
(8)免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、ダスペリムス、ァザチォプリン、抗リンパ血清、乾燥スル ホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インタ 一フエロンなど。
(9)抗原虫薬
メトロニダゾーノレ、チニダゾーノレ、クェン酸ジェチノレカノレバマジン、塩酸キニーネ、 硫酸キニーネなど。
(10)鎮咳 ·去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノス力ピン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、塩酸イソ プロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノス力ピン、ァロクラ マイド、クロノレフェジァノーノレ、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキローノレ、イソプ ロテレノーノレ、サルブタモール、テレプタリン、ォキシぺテバノール、塩酸モルヒネ、臭 化水素酸デキストロペトルファン、塩酸ォキシコドン、リン酸ジモルフアン、ヒベンズ酸 チぺピジン、クェン酸ペントキシベリン、塩酸クロフエダノール、ベンゾナテート、グァ イフェネシン、塩酸ブロムへキシン、塩酸アンブロキソール、ァセチルシスティン、塩 酸ェチルシスティン、カルボシスティンなど。
(11)鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アト口ピン、フエノバルビタール、バルビタール、ァモバ ノレビターノレ、ペントバノレビターノレ、チォペンターノレナトリウム、チアミラーノレナトリウム、 ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリァゾラム、フルニトラゼ パム、ブロムヮレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。
(12)麻酔薬
(12— 1)局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロ力イン、リドカイン、塩酸ジブ力イン、塩酸テトラカイン、塩酸 メピバ力イン、塩酸ブピバ力イン、塩酸ォキシブプロ力イン、ァミノ安息香酸ェチル、ォ キセサゼインなど。
(12— 2)全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬 (例、エーテル、ノ、口タン、亜酸化窒素、インフルラン、ェンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チォペンタールナトリウム、チアミラ 一ルナトリウム、ペントバルビタール）など。
(13)麻薬拮抗薬
レバロルフアン、ナロルフイン、ナロキソンまたはその塩など。
(14)抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、 シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ゥロガストリン、ォキセサゼイン、プログノレミド、 オメブラゾール、スクラルフアート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジ ォキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。
(15)高脂血症治療薬
HMG-CoA還元酵素阻害薬 (例、フルパスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン など)、フイブラート系薬剤（例、シンフイブラート、クロフイブラートアルミニウム、クリノフ イブラート、フエノフイブラートなど）、胆汁酸吸着薬 (例、コレスチラミンなど）、ニコチン 酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフエロールなど）、プロブコー ル及びその誘導体、多価不飽和脂肪酸誘導体 (例、ィコサペント酸ェチル、ポリェン フォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマ オリザノール、 ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素 阻害薬、スクワレンエポキシダーゼ阻害薬、 CETP阻害薬、 2 クロロー 3—〔4一（2— メチルー 2—フエニルプロポキシ）フエニル〕プロピオン酸ェチル〔ケミカル ·アンド 'ファ 一マシューティカノレ-ブレティン（Chem. Pharm. Bull) , 38, 2792— 2796 (1990)〕 、 LDL受容体増加薬、コレステロール吸収阻害薬（Ezetimibeなど）、 MTP阻害薬、回 腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、 SCAPリガンド、 FXRリガンドなど。
(16)動脈硬化症治療薬
MMP阻害薬、キマーゼ阻害薬、 ACAT阻害薬（Avasimibe, Eflucimibeなど）、 apoAI Milanoとその類似物質、スカベンジャー受容体阻害薬、 15-リポキシゲナーゼ阻害薬 、ホスホリパーゼ A2阻害薬、 ABCA1活性化薬、 LXRリガンド、スフインゴミエリナーゼ 阻害薬、ノ ラオキソナーゼ活性加薬、エストロジェン受容体作動薬など。
(17) HDL増加薬
スクワレン合成酵素阻害薬、 CETP阻害薬、 LPL活性化薬など。
(18)不安定プラーク安定化薬
MMP阻害薬、キマーゼ阻害薬、 ACAT阻害薬、リピド ·リッチ.プラーク退縮剤など
(19)心筋保護薬
心臓 ATP— K用口薬、エンドセリン拮抗薬、ゥロテンシン拮抗薬など。
(20)甲状腺機能低下症治療薬
乾燥甲状腺 (チレオイド），レポチロキシンナトリウム（チラ一ジン S) ,リオチロニジン ナトリウム（サイロユン、チロミン）など。
( 21 )ネフローゼ症候群治療薬
プレドニゾロン（プレドニン）， コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク 酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル'メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）など。 (22)慢性腎不全治療薬
利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド (ルネトロン），ァゾセミド（ダイアート）〕 、降圧薬〔例、 ACE阻害薬、マレイン酸ェナラプリル (レニベース）、 Ca拮抗薬 (マ二 ジピン)、 a受容体遮断薬、 ΑΠ拮抗薬 (カンデサルタン)〕など。
(23)利尿薬
サイァザイド系利尿薬 (ベンチルヒドロクロ口チアジド、シクロペンチアジド、ェチアジ ド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポ リチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフエナミド、 インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロ セミドなど）、カリウム保持性利尿薬 (スピロノラタトン、トリアムテレンなど)。
(24)高血圧治療薬
(i)交感神経抑制薬
a 刺激薬 (例、クロ二ジン、グアナべンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経
2
節遮断薬 (例、へキサメトニゥム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤（例、アルサ ーォキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピン など）、ニューロン遮断薬 (例、ベタ二ジン、グァネチジンなど）、 a 遮断薬 (例、ブナ ゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ゥラピジルなど）、 β遮断薬 (例、プル プラノロ一ノレ、ナドローノレ、チモローノレ、ニプラジローノレ、プ、ニトロローノレ、ィンデノロ 一ノレ、ペンプ、トローノレ、力ノレテオローノレ、力ノレベジローノレ、ピンドローノレ、ァセフ、、トロー ノレ、ァテノロ一ノレ、ビソプロローノレ、メトプロローノレ、ラベタローノレ、ァモスラローノレ、ァ 口チノロールなど）など。
(ii)血管拡張薬
カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、二カルジピン、二ルバジピン、ニソノレ ジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、ァラニジピンなど）、フタラジン誘 導体 (例、ブトララジン、力ドララジン、ェカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など。
(iii) ACE阻害薬
ァラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、ェナラプリル、リジノプリル、 テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、べナゼプリル、ベリンドプリ ルなど。
(iv)AII拮抗薬
口サルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、フォ ラサノレタンなど。
(V)利尿薬
例えば前述の利尿薬など。
(25)心不全治療薬
強心薬 (例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドじ、プロスシラリ ジンなど）、 α、 /3刺激薬（例、ェピネフリン、ノルェピネフリン、イソプロテレノール、ド パミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬 (例、 アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど)カルシウムチャンネル感受性増強薬 (例 、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、 ACE阻害 薬 (例えば前述の ACE阻害薬など）、利尿薬 (例えば前述の利尿薬など）、カルペリチ ド、ュビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど。
(26)筋弛緩薬
プリジノール、ッポクラリン、パンクロ二ゥム、塩酸トルペリゾン、力ルバミン酸クロルフ エネシン、ノ クロフェン、クロルメザノン、メフエネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チ ザ二ジンなど。
(27)抗てんかん薬
フエニトイン、エトサクシミド、ァセタゾラミド、クロルジァゼポキシド、トリぺタジオン、 カルバマゼピン、フエノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプ口酸ナトリウム、 クロナゼパム、ジァゼパム、ニトラゼパムなど。
(28)強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、ェチレフリン、ドパミン 、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、べシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ュビデ カレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチノレジゴキシン、ラナトシドじ、 G—スト口ファン チンなど。
(29)血管拡張薬 ォキシフエドリン、ジノレチアゼム、トラゾリン、へキソベンジン、バメタン、クロ二ジン、メ チルドパ、グアナべンズなど。
(30)血管収縮薬
ドパミン、ド、ブタミンデノパミンなど。
(31 )不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬 (例、キニジン、プロ力インアミド、ジソビラミド、アジマリ ン、シベンゾリン、リドカイン、ジフエニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フ レカイニド、ピノレジカイニド、フエニトインなど）、
(ϋ) β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフエトロール、オクスプレノ ローノレ、ァテノーノレ、ァセブトローノレ、メトプロローノレ、ビソプロローノレ、ピンドローノレ、 力ノレテオローノレ、ァロチローノレなど）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬 (例、アミオダロンなど）、
(iv)カルシウムチェンネル遮断薬 (例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など。
(32)昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチノレジゴキシン、ラナト シド C、 G—スト口ファンチンなど。
(33)糖尿病治療薬
スルホニル尿素剤（例、トルプタミド、クロルプロパミド、グリクロビラミド、ァセトへキサ ミド、トラザミド、ダリベンクラミド、ダリブゾールなど）、ビグアナイド剤（例、塩酸メトホル ミン、塩酸ブホルミンなど）、 a ダルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、ァカルボ ースなど）、インスリン抵抗性改善薬 (例、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、トログリタゾ ンなど）、インスリン、グルカゴン、糖尿病性合併症治療薬 (例、ェパルレスタツトなど） など。
(34)精神安定薬
ジァゼパム、ロラゼパム、ォキサゼパム、クロノレジァゼポキシド、メダゼパム、ォキサ ゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼバム、ブロマゼパム、ェチゾラム、フルジァゼパム、 ヒドロキシジンなど。
(35)抗精神病薬 塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マ レイン酸ペルフエナジン、ェナント酸フルフエナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、 マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ノヽロペリドーノレ、ブロムペリドーノレ、ス ピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。
(36)アルツハイマー病治療薬
(i)ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン、 TAK— 147等のコリンエステラーゼ阻害 剤、
(ii)イデべノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬など。
(37)抗パーキンソン薬
L—ドーパ、デプレニル、カルビドパ +レポドパ、ぺルゴライド、ロビニロール、力べ ノレゴリン、プラミぺキソ一ノレ、ェンタカブロン、ラザべミドなど。
(38)筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬
リノレゾール、メカセルミン、ガバペンチンなど。
(39)抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩 酸ノルトリプチリン、ァモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マ レイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。
(40)精神分裂病治療薬
オランザピン、リスペリドン、タエチアピン、イロペリドンなど。
(41)抗腫瘍薬
6— O （N クロロアセチルカルバモイノレ）フマギローノレ、ブレオマイシン、メトトレ キサート、ァクチノマイシン D、マイトマイシン C、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネ ォカルチノスタチン、シトシンァラビノシド、フルォロウラシル、テトラヒドロフリル 5— フルォロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、べスタチン、アジメキソ ン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、 硫酸へプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シ クロフォスフアミド、メルファラン、ブスルファン、チォテパ、塩酸プロカルバジン、シス ブラチン、ァザチォプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、 メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、ェナント酸テストステロン、メピチォ スタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープリン、酢酸ブセレリンな ど。
(42)ビタミン薬
(i)ビタミン A類：ビタミン A、ビタミン Aおよびパルミチン酸レチノール
1 2
(ii)ビタミン D類：ビタミン D 、 D D 、 Dおよび D
1 2 3 4 5
(iii)ビタミン E類： α—トコフエロール、 β—トコフエロール、 7—トコフエロール、 δ —ト コフェローノレ、ニコチン酸 dl— —トコフェローノレ
(iv)ビタミン K類：ビタミン K 、 K 、 Kおよび K
1 2 3 4
(V)葉酸 (ビタミン M)
(vi)ビタミン B類：ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン B、ビタミン Bおよびビタミ
1 2 3 5 6 ン B
12
(vii)ビ才チン (ビタミン H)など。
(43)ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、ァスコルビン酸、 5, 6—トランス一コレカルシフエ口 ール、 2, 5—ヒドロキシコレカルシフエロール、 1— α—ヒドロキシコレカルシフェロー ノレなどのビタミン D誘導体、 5, 6—トランス一ェルゴカルシフエロール等のビタミン D
3 2 誘導体など。
(44)抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフ ェニルビラリン、メトキシフエナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラユラスト、レビリナスト、 アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキタジン、アセラスチ ン、ェピナスチン、塩酸ォザダレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。
(45)抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロ力テロール、硫酸テルブタリン 、塩酸トリメトキノール、塩酸ッロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フエ ノテロール、塩酸エフェドリン、臭化ィプロトロピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フル トロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レビリナ スト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキタジン、ァゼラス チン、ェピナスチン、塩酸ォザダレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメ タゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸べクロぺタゾンなど。
(46)アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
(47)アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフエ二ラミン、酒石酸ァリメマジン、フマル 酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフエナジン、メキタジンなど。
(48)頻尿 ·尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。
(49)抗セプシス薬
rBPI-21 (バクテリシダルパーミアビリティ インクリージング プロテイン）、 BI-51017 ( アンチトロンビン ΠΙ)、 SC_59735 (rTFPI)、 r-PAFァセチルヒドラーゼ、 LY_203638 (r_ 活性化プロテイン C)、抗 TNF— α抗体、抗 CD14抗体、 CytoFab、アルカリフォスフ ァターゼ（LPS不活性化剤）等のペプチド性化合物、 JTE-607、 E-5531、 E_5564、 S_5 920、 FR-167653、 ONO_1714、 ONO_5046(sivelestat)、 GW_273629、 RWJ_67657、 G R-270773、 NOX-100, GR_270773、 NOX_100、等の非ペプチド性化合物など。
(50)制吐剤
フエノリアジン誘導体、 5-HT3受容体アンタゴニストなど。
(51)メトヘモグロビン上昇防止剤
メチレンブルー、ァスコルビン酸など。
(52)その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン 類など。
化合物 (I)と他の薬物とを併用した場合、次のような効果を有する。
(1)化合物 (I)や併用薬物を単独投与した場合よりも、これらの投与量を軽減すること ができる。
(2)上記したセプシス、特に重症セプシス、セブティックショック、炎症性疾患、感染 性疾患等の疾患に対して、相乗的な治療効果が得られる。
(3)菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮す 併用に際しては、化合物 (I)と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物 (I)また はその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に 投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用 いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等に より適宜選択することができる。
[0133] 併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物 (I)と併用薬物とが組み合 わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1)化合物（I)またはそ の医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤（以下、本発明 の併用剤ともレ、う）の投与、（2)化合物 (I)またはその医薬組成物と併用薬物または その医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同 時投与、（3)化合物（I)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物と を別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投 与、（4)化合物（I)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別 々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5)化合物 (I) またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得ら れる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をお!/、ての投与 (例えば、化合物（I)ま たはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆 の順序での投与)などが挙げられる。
[0134] 本発明の併用剤における化合物 (I)と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ル ート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物（I)の含有量は、製剤の形態によって相 違するが、通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ない し 50重量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ないし 50重量 %、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違 する力 通常製剤全体に対して約 1ないし 99. 99重量％、好ましくは約 10ないし 90 重量％程度である。
[0135] また、化合物 (I)および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有 量でよい。
化合物（I)をヒトに投与する場合、それ自体ある!/、は適宜の薬理学的に許容される 担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与剤 (例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセ ル剤など）、非経口投与剤 (例、注射剤、外用剤 (例、経鼻投与製剤、経皮投与製剤 など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など））などの医薬組成物として経口的または非 経口的に安全に投与することができる。
これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の 方法を適用することにより製造することができる。製剤中の化合物 (I)の配合割合は、 その形態によっても異なる力 例えば前記した経口投与剤においては約 10乃至約 9 5重量％が好ましぐ例えば前記した非経口投与剤では約 0.001乃至約 95重量％が 好ましい。
[0136] 例えば注射剤は、化合物（I)を可溶化剤（例、 0ーシクロデキストリン類など）、分散 剤（例、ツイーン（Tween) 80 (アトラスパウダー社製、米国）、 HCO60 (日光ケミカル ズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例，メチル パラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤 (例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などとともに常法に従つ て水性注射剤にすることもでき、あるいは植物油（例、ォリーブ油、ゴマ油、ラッカセィ 油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコールなどに、適宜溶解、懸濁あるいは 乳化して油性注射剤に成形することもできる。
なお、本発明の化合物（I)は水溶性であるので、化合物（I)のみでも注射剤とするこ とが可能であるが、化合物（I)と可溶化剤とを組み合わせることにより、さらに高濃度 の化合物（I)を含む注射剤を調製することができる。
経口投与製剤は、化合物 (I)に、例えば、賦形剤 (例、乳糖、白糖、デンプンなど）、 崩壊剤 (例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤 (例、デンプン、アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど )または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000な ど）などを適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性 あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施すことに より製造することもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセ ノレロース、ェチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口 ース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 80、プル口ニック F68、セルロースァセ テートフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシメチノレセ ルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸 、アクリル酸共重合）、色素（例、酸化チタン、ベンガラなど）などが適宜用いられる。 化合物（I)は、固状、半固状あるいは液状の外用剤としても用いることができる。 例えば、固状の外用剤は、化合物（I)をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、 マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セル口 ース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合し、粉状の組成物とすることに より製造されることもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油 性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤 の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤 とすることにより製造されることあでさる。
また、固状、半固状または液状の外用剤に、 pH調節剤 (例、炭酸、リン酸、クェン酸 、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ノ ラオキシ安息香酸エステル類、クロ口 ブタノール、塩化ベンザルコニゥムなど）などを適宜加えてもよい。具体的には、例え ばワセリン、ラノリンなどを基剤として、 lgあたり化合物（I)を通常約 0.1乃至約 l OOmg 含有する軟膏剤として、用いることもできる。
化合物 (I)は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもでき る。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセライド (例、力 カオ脂、ウイテツブゾール類 (ダイナマイトノーベル社製)など）、中級脂肪酸 (例、ミグ リオール酸 (ダイナマイトノーベル社製）など）、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、 綿実油など）などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエチレンダリ コール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然 ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられ
[0137] 化合物 (I)の投与量は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより 異なるが、例えば、重症セプシスの患者 (成人、体重約 60kg)—人あたり、通常、化 合物（I)として 1日約 0.01乃至約 1000mg/kg、好ましくは約 0. 01乃至約 lOOmg/ kg、より好ましくは約 0· 1乃至約 100mg/kg、とりわけ約 0· 1乃至約 50mg/kgを、 なかでも約 1. 5乃至約 30mg/kgを 1日 1回から数回に分けて経口または非経口投 与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与 量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もあ 本発明の併用剤の投与量は、化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法
、投与期間などにより異なるが、例えば、重症セプシスの患者 (成人、体重約 60kg) 一人あたり、通常、化合物（I)および併用薬物として、それぞれ 1日約 0.01〜約 100 Omg/kg、好まし <は約 0. 01〜約 100mg/kg、より好まし <は約 0. 1〜約 lOOmg/ kg、とりわけ約 0· 1〜約 50mg/kgを、な力、でも約 1 · 5〜約 30mg/kgを 1曰 1回力、ら 数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変 動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与す る必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能で ある。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、 感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類など によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺 ？し動物 lkg体重 たり約 0.00；!〜 2000mg、好ましくは約 0.0；!〜 500mg、さらに好 ましくは、約 0.；!〜 lOOmg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
[0138] 本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を 先に投与した後、化合物 (I)を投与してもよいし、化合物 (I)を先に投与し、その後で 併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効 成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用 薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 10分〜 1日以内、より好ましくは 15分 〜；!時間以内に化合物 (I)を投与する方法が挙げられる。化合物 (I)を先に投与する 場合、化合物 (I)を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、より 好ましくは 15分力も 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
化合物（I)はまた、 TLR (TolHike rec印 tor)シグナルを抑制することにより、 NO及び /またはサイト力インの産生を抑制する作用を有することから、 TLRシグナル阻害剤と しても有用であり得る。ここで、「TLRシグナル」とは、任意の TolHike rec印 torが微生 物の菌体成分などを認識して生体防御反応を誘導するためのシグナル伝達をレ、レ、、 例えば、公知の TLR；!〜 TLR10を介したシグナル伝達が挙げられる。化合物（I)は 、特に、 TLR4シグナル阻害剤として有用であり得る。
化合物（I)はまた、 TLRシグナルの変化に起因する疾患、例えば、臓器障害等の 予防または治療に有用であり得る。ここでいう臓器とは、中枢神経系、循環器系、呼 吸器系、骨 ·関節系、消化器系または腎'尿路系の各種臓器をいう。
具体的には、化合物（I)は、 TLRシグナルの変化に起因する、
( 1 )中枢神経系疾患〔G)神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン 症、パーキンソン病、クロイツフェルト ·ャコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病 性ニューロパシー等）、（ii)脳循環器障害 (例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳 循環不全等）時、頭部外傷 ·脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経 障害、（iii)記憶障害 (例、老年期痴呆、健忘症等）など〕、特にアルツハイマー病、
(2)循環器系疾患〔(i)急性心筋梗塞，不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、（ii)末 梢動脈閉塞症、（iii)冠動脈インターペンション (経皮的冠動脈形成術 (PTCA) ,ァテ レクトミー（DCA) ,ステント留置等）後の再狭搾、（iv)冠動脈バイパス手術後の再狭窄 、（V)その他の末梢動脈におけるインターペンション (血管形成術，ァテレクトミー，ス テント留置等)及びバイパス手術後の再狭窄、（vi)心筋梗塞，狭心症等の虚血性心疾 患、（vii)間歇性跛行、（viii)脳卒中 (脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）、（ix)ラタネ梗塞、（X) 脳血管性痴呆、（xi)動脈硬化症 (例えば、ァテローム性動脈硬化症など）およびこれ らに起因する疾患（例えば、心筋梗塞等の虚血性心疾患および脳梗塞'脳卒中等の 脳血管障害など）、（Xii)心不全、（Xiii)不整脈、（Xiv)動脈硬化巣の進展、（XV)血栓形 成、（xvi)低血圧症、（xvii)ショック、（xviii)ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝 固（DIC)など)〕、特に動脈硬化症、
(3)呼吸器系疾患〔呼吸窮迫症候群、呼吸不全、肺気腫、肺炎、気管支炎、細気管 支炎など〕、
(4)骨 ·関節系疾患〔慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、骨軟化症、骨減少症、骨ペーチ エツト病、骨軟化症など〕、特に慢性関節リウマチ、
(5)消化器 ·肝胆瞵系疾患〔潰瘍性大腸炎、胃炎、消化性潰瘍、肝硬変、肝不全、肝 炎、胆嚢炎、瞵炎など〕、特に潰瘍性大腸炎、
(6)腎'尿路系疾患〔腎炎、腎不全、膀胱炎など〕
またはこれらが組み合わさった疾患（多臓器不全など）などの予防 ·治療に有用であ る。また、本発明の化合物（I)を含有してなる TLRシグナル阻害剤は、 TLRシグナル の変化に起因する感染症、特に臓器障害を伴うセプシス（重症セプシス）の予防'治 療にも有用である。
化合物（I)は、前述の重症セプシス治療剤などと同様の方法により、 TLRシグナノレ 阻害剤またはそれを含有する TLRシグナルの変化に起因する疾患の予防 ·治療剤と して、製剤化することができ、前述の重症セプシス治療剤などと同様の投与経路ゃ投 与量で哺乳動物に投与することができる。
実施例
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明する 力 本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 TLC (Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー）による観察下で行われた。 TLCの観察に おいては、 TLCプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル 60F プレートを使用し、
254
展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を、検出法と して UV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル 60F (70〜230メッシュ）を用いた。 NMRスペクトルは、プロトン NMRを示し、内 部標準としてテトラメチルシランを用レ、て VARIAN Gemini 200 (200MHz型ス ぺクトロメーター）または VARIAN Mercury— 300 (300MHz)型にて測定し、 δ ィ直を ppmで表した。
参考例および実施例で用いる略号は、以下の意義を有する。
S ：ンングレツ卜
br ：ブロード（幅広い）
d ：ダブレット
t ：トリプレット
q ：クヮノレテツ卜
dd ：ダブノレダブレット
m ：マルチプレット
J ：カップリング定数
Hz ：ヘルツ
Me ：メチル基
Et ：ェチル基
Bn ：ベンジル基
Ac ：ァセチル基
Ts ： p トノレエンスノレホ ：ニル基
Boc : tert ブトキシカ ,ボニル基
Py ：ピリジン
DMF ： N, N ジメチノレホルムアミド
THF ：テトラヒドロフラン
[0141] 参考例 1
炭酸 （1R, 2S, 5R)— 2 イソプロピル一 5 メチルシクロへキシル クロロメチル
[0142] [化 45]
Figure imgf000061_0001
[0143] L メントール（2g)及びピリジン（1. 14mUのジェチルエーテル（30mU溶液に クロロギ酸クロロメチルのジェチルエーテル（10mU溶液を 10°Cで滴下後、室温 で 24時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカ ゲノレ 25g、酢酸ェチル /へキサン 1/20)で精製し、表題化合物（2. 64g)を無色油状 物として得た。
'H-NMR (CDC1， 200 MHz) : δ 0.78— 2.16 (18H， m)， 4.54-4.67 (1H， m)， 5.73 (2H
， dd， J = 8.8 Hz, 6.2 Hz).
[0144] 参考例 2
炭酸 （1R, 2S, 5R)—2 イソプロピルー5 メチルシクロへキシル ョードメチノレ [0145] [化 46]
Figure imgf000062_0001
[0146] 参考例 1で得た炭酸 （1R, 2S, 5R)—2 イソプロピルー5 メチルシクロへキシ ノレ クロロメチル（lg)及びヨウ化ナトリウム（2· 41g)のァセトニトリル（40mU溶液を 8 0°Cで 2時間攪拌した。溶媒を留去後、ジェチルエーテル（lOOmL)を加え、水（100 mL)、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液（lOOmL X 2)及び飽和食塩水（50mUで順次 洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（1. 33g)を淡黄 色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 200 MHz) : δ 0.78— 1.17 (12H， m)， 1.35-2.12 (6H， m)， 4.53— 4·
66 (1H， m)， 5.95 (2H， s).
[0147] 参考例 3
2—べンジノレ 1 (クロロメチノレ） （2S)—ピロリジン 1 , 2—ジカルボキシラート
[0148] [化 47]
Figure imgf000062_0002
[0149] L—プロリンべンジルエステル塩酸塩（757mg)及び塩化メチレン（7. 5mL)の混 合溶液に、氷冷下トリエチルァミン（873 U、クロロギ酸クロロメチル（279 H L)の塩 化メチレン溶液（2. 5mUを滴下し、窒素雰囲気下室温で 1. 5時間攪拌した。反応 液をグラスフィルターで濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下で濃縮し、表題化合物（934mg)を得た。
'H-NMRCCDCl， 200MHz) : δ 1.87— 2.33 (4H， m)， 3.46— 3.72 (2H， m)， 4.37— 4.51
3
(1H， m)， 5.10- 5.25 (2H, m)， 5.52 (0.5H, d， J = 6.1 Hz), 5.70 (1H， dd， J = 6.1, 0.8 Hz), 5.89 (0.5H, d, J = 6.1 Hz), 7.36 (5H， m).
[0150] 参考例 4
2—ベンジノレ 1— (クロロメチル) (2R)—ピロリジン一 1 , 2—ジカルボキシラート
[0151] [化 48]
Figure imgf000063_0001
[0152] D プロリンべンジルエステル塩酸塩（1. 96g)及び塩化メチレン（10mUの混合 溶液に、氷冷下トリエチルァミン（2. 26mU、クロロギ酸クロロメチル（721 Uの塩 化メチレン溶液（lOmL)を滴下し、窒素雰囲気下室温で 1. 5時間攪拌した。反応液 一で濾過し、濾液を水、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ ：?乾燥後、減圧下に濃縮し、表題化合物（2. 46g)を得た。
'H-NMRCCDCl， 200MHz) : δ 1.88— 2.38 (4H， m)， 3.47— 3.72 (2H， m)， 4.37— 4.51
3
(1H， m)， 5.10- 5.30 (2H， m)， 5.52 (0.5H, d， J = 6.0 Hz), 5.71 (1H， dd， J = 6.0, 1.2 Hz), 5.89 (0.5H, d， J = 6.0 Hz), 7.46 (5H， br s).
[0153] 参考例 5
クロロメチル 4 [2— (ベンジルォキシ) 2—ォキソェチル]ピペリジン 1一力ルボキ
[0154] [化 49]
Figure imgf000063_0002
ベンジルピぺリジン 4ーィルァセタート塩酸塩（1. 03g)及びジェチルエーテル（ 10. 8mUの混合溶液に、氷冷下ピリジン（649 L)、クロロギ酸クロロメチル（374 し）のジェチルエーテル溶液（10. 8mL)を 40分間かけて滴下し、窒素雰囲気下 1 . 5時間攪拌した。反応液をジェチルエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。
Figure imgf000064_0001
(酢酸ェチルーへキサン)で精製し、表題化合物（412mg)を油状物として得た
H-NMR(CDC1 ， 200MHz) : δ 1.06— 1.33 (2H， m)， 1.74 (2H， br d， J = 12.8 Hz), 1.
94-2.06 (1H， m)， 2.31 (2H， d, J = 7.0 Hz), 2.75— 2.91 (2H， m)， 4.05— 4.23 (2H， m
)， 5.12 (2H， s)， 5.78 (2H， s)， 7.35 (5H， s).
[0156] 参考例 6
ベンジノレ N—[(クロロメトキシ)力ルポ二ノレ]グリシナート
[0157] [化 50]
Figure imgf000064_0002
[0158] グリシンベンジルエステル p—トルエンスルホン酸塩（1. 66g)及びジェチルエー テル（13mUの混合液に、氷冷下ピリジン（836 L)、クロロギ酸クロロメチル（481 のジェチルエーテル溶液（13mUを 45分間かけて滴下し、窒素雰囲気下 2. 5 時間攪拌した。反応液をジェチルエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。
Figure imgf000064_0003
ィー（酢酸ェチル—へキサン)で精製し、表題化合物（1. 08g)を白色粉末として得た
H-NMR(CDC1 ， 200MHz) : δ 4.06 (2H， d, J = 5.6 Hz), 5.20 (2H， s)， 5.46 (1H， br s
)， 5.75 (2H， s)， 7.36 (5H， s).
[0159] 参考例 7
N—[(クロロメトキシ)カルボ二ノレ]—D 口イシナート
[0160] [化 51] Bn
Figure imgf000065_0001
[0161] D 口イシンべンジルエステル p—トルエンスルホン酸塩（2. 20g)及びジェチル エーテル（18mUの混合溶液に、氷冷下ピリジン（950 L)、クロロギ酸クロロメチル (547 Uのジェチルエーテル溶液（18mUを 40分間かけて滴下し、窒素雰囲気 下 5時間攪拌した。反応液をジェチルエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル—へキサン）で精製し、表題化合物（1. 57g)を白色粉末として 得た。
'H-NMRCCDCl， 200MHz) : δ 0.92 (3H， d, J = 6.0 Hz), 0.94 (3H， d， J= 6.0 Hz), 1.5
0- 1.71 (3H， m)， 4.40— 4.51 (1H， m)， 5.18 (2H， s)， 5.35 (1H， d, J = 9.2 Hz), 5.74 ( 2H， q, J= 6.2 Hz), 7.32-7.42 (5H， m).
[0162] 参考例 8
6— [((2 クロ口一 4 フルオロフェニル) {[({[( 1R, 2S, 5R)— 2 イソプロピノレ一 5— メチルシクロへキシノレ]ォキシ }カルボ二ノレ)ォキシ]メチノレ }ァミノ)スルホ二ノレ]シクロへキ サー 1 ェン 1一力ノレボン酸ェチノレ
[0163] [化 52]
Figure imgf000065_0002
参考例 2で得た炭酸 （1R, 2S, 5R)— 2 イソプロピル— 5 メチルシクロへキシル ョードメチル（564mg)及び炭酸カリウム（382mg)を 6— [N— (2 クロロー 4 フル オロフェニノレ)スルファモイノレ]シクロへキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル（500 mg)の N, N ジメチルホルムアミド（5mU溶液に加え、室温で 30分間攪拌した。反 応液を酢酸ェチル（50mL)で希釈後、水（50mU及び飽和食塩水（50mUで洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル 20g、酢酸ェチル /へキサン 1/20)で精製し、へキサン—ジイソプロピルェ 一テルから結晶化し、表題化合物（432mg)を白色粉末晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 200 MHz) : δ 0.68 (3H， d, J = 7.0 Hz), 0.85-2.43 (24H, m)， 3
.98-4.11 (2H， m)， 4.20-4.40 (1H， m)， 4.40-4.80 (1H， m)， 5.40-5.80 (2H， m)， 7. 18 (1H， brs), 7.28-7.36 (1H， m)， 7.56— 7.66 (2H， m).
[0165] 参考例 9
6 {[[(ァセチルォキシ)メチル ](2 クロロー 4 フルオロフェニル)ァミノ]スルホ二ル} シクロへキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル
[0166] [化 53]
Figure imgf000066_0001
[0167] 6— [N—（2—クロロー 4 フノレオロフェニノレ)スノレファモイノレ]シクロへキサー 1 ェン
1一力ルボン酸ェチル（200mg)の N, N ジメチルホルムアミド（2mU溶液にブ 口モメチルァセタート（lOlmg)及び炭酸カリウム（152mg)を加え、室温で 2時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチル（20mUで希釈し、水（20mU及び飽和食塩水（20m L)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマト グラフィー (シリカゲル 7g、酢酸ェチル /へキサン 1/5)で精製し、表題化合物（225m g)を白色アモルファス粉末として得た。
:H-NMR (CDC1， 200 MHz) : δ 1.19— 1.30 (3H， m)， 1.58— 1.84 (2H， m)， 2.05 (3H， s)， 2.15-2.49 (4H， m)， 4.07-4.17 (2H， m)， 4.58 (1H， br s)， 5.40— 5.80 (2H， m)， 7. 00-7.09 (1H， m)， 7.22-7.27 (2H， m)， 7.63 (1H， br s).
元素分析値： C H NO SC1Fとして
18 21 6
計算値 (％): C, 49. 83; H， 4. 88; N， 3. 23.
実測値 (％): C， 49. 75; H， 4. 88; N， 3. 11. [0168] 参考例 10
6 - -クロロー 4- エ
ノレトンク口へキサ - -ェン 1一力ルボン酸ェチル
[0169] [化 54]
Figure imgf000067_0001
[0170] 6— [N—（2 クロロー 4 フノレオロフェニノレ)スノレファモイノレ]シクロへキサー 1 ェン
1一力ルボン酸ェチル（2· Og)及びトリェチルァミン（1. 07mUのテトラヒドロフラン 液を氷冷下で滴下し、氷冷下で 30分、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル (50mL)で希釈後、水（50mL X 2)及び飽和食塩水（50mUで洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g、酢酸ェチル /へキサン 1/2)で精製し、表題化合物（2. 28g)を白色粉末として得 た。
'H-NMR (CDC1， 200 MHz) : δ 1.28, 1.35 (3H， t X 2， J = 7 Hz), 1.72— 2.96 (9H， m)
， 4.17-4.58 (4H， m)， 4.96, 5.27 (1H， br)， 7.02— 7.18 (1H， m)， 7.28— 7.87 (3H， m).
[0171] 参考例 11
6—{[(2 クロロー 4 フルオロフェニル )(グリコロイノレ)ァミノ]スルホ二ノレトンク口へキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル
[0172] [化 55]
Figure imgf000067_0002
[0173] 参考例 10で得た 6 {[[(ァセチルォキシ)ァセチル] (2 クロロー 4 フルオロフェニ ノレ)ァミノ]スルホ二ノレトンク口へキサ一 1 ェン一 1 カルボン酸ェチル（6. 70g)のェ タノール（40mU溶液にモレキュラーシーブス 4A(MS_4A : 0. 2g)、濃硫酸（2· 0 mL)を加え、 60°Cで 1. 2時間攪拌した。溶液を約 20mLまで減圧濃縮し、酢酸ェチ ノレ（lOOmUで希釈した。氷水（60mL)、 5%重曹水（50mU及び飽和食塩水（50 mUで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラ ムクロマトグラフィー (シリカゲル 60g、酢酸ェチル /へキサン 1/2)で精製し、ジイソプ 口ピルエーテルから結晶化し、表題化合物（4. 14g)を無色粉末晶として得た。
'H-NMR (CDC1， 200 MHz) δ 1.31, 1.33 (3H， t X 2， J = 7 Hz), 1.75— 2.99 (7H， m)
3
， 3.71 -3.94 (2H， m)， 4.18— 4.34 (2H， m)， 4.88, 5.34 (1H， br)， 7.01— 7.19 (1H， m)， 7.27-7.93 (3H， m).
元素分析値： C H C1F NO Sとして
17 19 6
計算値 (％): C, 48. 63; H， 4. 56; N, 3. 34.
実測値 (％): C， 48. 67; H， 4. 39; N, 3. 09.
[0174] 参考例 12
6 {[(クロロアセチル )(2 クロ口一 4 フルオロフェニノレ)ァミノ]スルホ二ノレトンク口へキ サー 1 ェン 1一力ノレボン酸ェチノレ
[0175] [化 56]
Figure imgf000068_0001
6— [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェニノレ)スルファモイノレ]シクロへキサ一 1―ェン 1一力ルボン酸ェチル（3· Og)及びトリェチルァミン（1. 39mUのテトラヒドロフラン (12mL)溶液にクロロアセチルクロリド（0· 80mL)のテトラヒドロフラン（lmU溶液を 氷冷下で滴下し、氷冷下で 30分、室温で 2時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン (0. 14mU及びクロロアセチルクロリド（0. 08mUを加え、さらに室温で 1時間攪拌 した。反応液を酢酸ェチル（60mUで希釈後、水（50mU及び飽和食塩水（50mL X 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロ マトグラフィー (シリカゲル 50g、酢酸ェチル /へキサン 1/3)で精製し、ジイソプロピル エーテル力 結晶化し、表題化合物（2. 70g)を無色粉末晶として得た。
:H-NMR (CDC1， 200 MHz) : δ 1.33, 1.35 (3H， t X 2， J = 7 Hz), 1.75— 3.01 (6H， m)
3
， 3.92 - 3.98 (2H， m)， 4.18— 4.36 (2H， m)， 4.94, 5.32(1H, br)， 7.05— 7.21 (1H， m)，
7.28 - 7.94 (3H， m).
元素分析値： C H CI F NO Sとして
17 18 2 5
計算値 (％): C, 46. 59; H， 4. 14; N, 3. 20.
実測値 (％): C， 46. 61 ; H， 4. 13; N, 3. 10.
[0177] 参考例 13
6 ({(2 クロロー 4 フノレオロフェニノレ) [4 ォキソ 4一（2 ォキソ 2 フエ二ノレ エトキシ)ブタノィル]アミノ}スルホニル）シクロへキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチ ノレ
[0178] [化 57]
Figure imgf000069_0001
4—ォキソ 4— (2—ォキソ 2—フエニルエトキシ)ブタン酸（354mg)、テトラヒドロ フラン（3mU及び N, N ジメチルホルムアミド（10 Uの混液にオギザリルクロリド (175 L)を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をテトラヒドロ フラン（10mUに溶解し、減圧下に濃縮した。この操作を 3回繰り返し、 4—ォキソ— 4ー(2 ォキソー2 フエニルエトキシ)ブタン酸クロリドを得た。本品のテトラヒドロフラ ン（lmU溶液を、 6— [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェニル)スルファモイル]シクロ へキサ 1ーェン 1一力ルボン酸ェチル（362mg)及びトリェチルァミン（0. 14mL )のテトラヒドロフラン (4mL)溶液に氷冷下で滴下し、氷冷下で 30分、室温でー晚攪 拌した。反応液を酢酸ェチル（30mUで希釈し、水（30mL X 2)及び飽和食塩水（2 OmUで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムク 口マトグラフィー (シリカゲル 25g、酢酸ェチル /へキサン 1/3)で精製し、表題化合物（ 390mg)を白色アモルファス粉末として得た。
:H-NMR (CDC1， 200 MHz) : δ 1.32 (3H， J = 7 Hz), 1.72— 2.99 (10H, m)， 4.16— 4·
3
32 (2H， m)， 5.14-5.46 (3H， m)， 7.03— 7.77 (7H， m)， 7.89— 7.93 (2H， m).
[0180] 参考例 14
6 -{[[4- (ベンジルォキシ） 4 ォキソブタノィル] (2 クロ口一 4 フルオロフェニ ノレ)ァミノ]スルホ二ノレトンク口へキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル
[0181] [化 58]
Figure imgf000070_0001
[0182] 4 （ベンジルォキシ）ー4 ォキソブタン酸（1. 66g)、テトラヒドロフラン（6mU及 び N, N ジメチルホルムアミド（20 の混液にオギザリルクロリド（1. OmL)を加 え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をテトラヒドロフラン（lOmL) に溶解し、減圧下に濃縮した。この操作を 3回繰り返し、 4— (ベンジルォキシ） -4- ォキソブタン酸クロリドを得た。本品のテトラヒドロフラン（2mU溶液を、 6 - [N-(2- クロロー 4ーフノレオロフェニノレ)スノレファモイノレ]シクロへキサー 1 ェンー 1一力ノレボン 酸ェチル（1 · 45g)及びトリェチルァミン（0· 56mUのテトラヒドロフラン（8mU溶液 に氷冷下で滴下し、氷冷下で 15分、室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル (4 OmL)で希釈し、水（40mL)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（20mL)、水（40mL)及 び飽和食塩水（20mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 40g、酢酸ェチル /へキサン 1/3)で 精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（1. 78g)を無色粉末晶 として得た。
'H-NMR (CDC1， 200 MHz) : δ 1.34 (3H， J = 7 Hz), 1.70— 2.98 (10H, m)， 4.17— 4·
3
35 (2H， m)， 5.12-5.36 (3H， m)， 7.01— 7.16 (1H， m)， 7.26— 7.73 (8H， m).
元素分析値： C H C1F NO Sとして
26 27 7
計算値 (％): C, 56. 57; H， 4. 93; N, 2. 54. 実測値 (％): C， 56. 55; H， 4. 87; N, 2. 48.
[0183] 実施例 1
6 {[({[4 (ベンジルォキシ) 4 ォキソブトキシ]カルボ二ル}ォキシ)メチル ](2 ク ロロ一 4—フルオロフェニノレ)スルファモイノレトンク口へキサ 1—ェン 1—カルボン酸 ェチル
[0184] [化 59]
Figure imgf000071_0001
[0185] 6— [N—（2—クロロー 4 フノレオロフェニノレ)スノレファモイノレ]シクロへキサー 1 ェン
1一力ルボン酸ェチル（550mg)の N, N ジメチルホルムアミド（5mU溶液に 4 {[(ョ一ドメトキシ)カルボニル]ォキシ }ブタン酸べンジル（ 690mg)及び炭酸力リウム（4 20mg)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（20mL)で希釈し、水（ 20mL X 3)及び飽和食塩水（20mUで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20g、酢酸ェチル /へキサン 1/5→1/4)で精製し、表題化合物（570mg)を白色アモルファス粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 200 MHz) : δ 1.06 (3H， t, J = 7.0 Hz), 1.60-2.46 (10H, m)， 3
6
.98-4.10 (4H， m)， 4.50— 4.80 (1H， m)， 5.08 (2H， s)， 5.40— 5.80 (2H， m)， 7.17 (1H ， t， J = 2.8 Hz), 7.26-7.35 (6H， m)， 7.61— 7.67 (2H， m).
[0186] 実施例 2
4 ({[((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 (エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサー 2 ーェン 1 ィル]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ノレ }ォキシ)ブタン酸
[0187] [化 60]
Figure imgf000071_0002
[0188] 実施例 1で得た 6— {[({[4 (ベンジルォキシ) 4 ォキソブトキシ]カルボ二ル}ォキ シ)メチル ](2—クロ口一 4—フルオロフェニノレ)スルファモイノレトンク口へキサ 1—ェン 1一力ルボン酸ェチル（252mg)をメタノール (4mL)に溶解し、 10%パラジウム 炭素（150mg)を加え、室温で 1時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を 減圧濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 16g、酢酸ェチル /へキサン 1/7→塩化メチレン/エタノール 20/1)で精製し、表題化合物（116mg) を白色アモルファス粉末として得た。
'H-NMR (CDC1， 200 MHz) : δ 1.00—1.30 (3H， m)， 1.60— 2.50 (10H, m)， 4.07— 4·
3
19 (4H， m)， 4.20-4.80 (1H， m)， 5.40— 6.00 (2H， m)， 7.00— 7.10 (1H， m)， 7.23-7.2 8 (2H， m)， 7.50-7.80 (1H， m).
[0189] 実施例 3
4 ({[((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2- (エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサー 2 —ェン— 1—ィル]スルホ二ル}ァミノ)メトキシ]カルボ二ル}ォキシ)ブタン酸ナトリウム [0190] [化 61]
Figure imgf000072_0001
[0191] 実施例 2で得た 4 ({[((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 (エトキシカルボニル )シクロへキサー2—ェンー 1 ィル]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ル}ォキシ)ブ タン酸（104mg)のエタノール（2mU—水（10mU溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶 液（0. 199mUを氷冷下加えた。溶液を約 3mLまで減圧濃縮し、メンブランフィルタ 一で濾過後、凍結乾燥に付し、表題化合物（95. 4mg)を白色アモルファス粉末とし て得た。
'H-NMR (DMSO-d， 200 MHz) : δ 1.06 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.42-2.43 (8H， m)， 3.
6
38-3.44 (2H， m)， 3.89-4.30 (4H， m)， 4.50-4.80 (1H， m)， 5.40-5.80 (2H， m)， 7. 17 (1H， t， J = 4.0 Hz), 7.32-7.46 (1H， m)， 7.58— 7.68 (2H， m).
元素分析ィ直： C H NO SClFNa'H Oとして
21 24 9 2
計算値 (％) : C， 44.88 ; H， 4.66 ; N, 2.49.
実測値 (％) : C， 44.69 ; H， 4.55 ; N, 2.61. [0192] 実施例 4
6 -{[[({[(IS) 2 (ベンジルォキシ） 1ーメチルー 2 ォキソエトキシ]カルボ二ル} ォキシ)メチル] ( 2—クロロー 4 フルオロフェニノレ)ァミノ]スルホ二ノレトンク口へキサー 1 ェン 1一力ノレボン酸ェチノレ
[0193] [化 62]
Figure imgf000073_0001
[0194] 6— [N—（2—クロロー 4 フノレオロフェニノレ)スノレファモイノレ]シクロへキサー 1 ェン
1一力ルボン酸ェチル（500mg)の N, N ジメチルホルムアミド（5mU溶液に (2S )-2-{[(ョードメトキシ)カルボニル]ォキシ }プロパン酸べンジル（604mg)及び炭酸カリ ゥム（382mg)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（20mUで希釈 し、水（20mL X 3)及び飽和食塩水（20mUで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 20g、酢酸ェチル /へキ サン 1/10→1/5)で精製し、表題化合物（587mg)を白色アモルファス粉末として得 た。
'H-NMR (DMSO-d， 200 MHz) : δ 1.05 (3H， t, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H， d, J = 7.0 Hz
6
)，1.60— 2.00 (3H， m)， 2.14-2.42 (3H， m)， 4.03 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.50— 4.80 (1H ， m)， 5.01 (1H， q, J = 7.0 Hz), 5.16 (2H， s)， 5.40— 5.80 (2H， m)， 7.18 (1H， t, J = 2. 8 Hz), 7.28-7.35 (6H， m)， 7.66 (2H， dd， J = 8.6, 3.0 Hz).
[0195] 実施例 5
(2S)— 2— ({[((2 クロ口一 4—フルオロフェニル ){[2 - (エトキシカルボ二ノレ)シクロへ キサー2—ェン 1 ィル]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ノレ }ォキシ)プロパン酸 [0196] [化 63]
Figure imgf000073_0002
[0197] 実施例 4で得た 6— {[[({[(1 S)— 2— (ベンジルォキシ) 1—メチル一 2—ォキソエト キシ]カルボ二ノレ }ォキシ)メチノレ] (2 クロロー 4 フルオロフェニノレ)ァミノ]スルホ二ル} シクロへキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル（312mg)をメタノール（5mUに溶 解し、 10%パラジウム 炭素（200mg)を加え、室温で 30分間接触水素添加を行つ た。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー (シ リカゲル 10g、酢酸ェチル /へキサン 1/3→塩化メチレン/エタノール 20/1)で精製し 、表題化合物（135mg)を白色アモルファス粉末として得た。
'H-NMR (CDC1， 200 MHz) : δ 1.14- 1.23 (3H， m)， 1.55 (3H， d， J = 7.0 Hz), 1.60
- 1.86 (2H， m)， 2.05-2.47 (4H， m)， 4.07-4.23 (2H， m)， 4.50-4.80 (1H， m)， 4.97 (1H， q, J = 7.0 Hz), 5.40— 6.00 (2H， m)， 6.99— 7.08 (1H， m)， 7.21— 7.27 (2H， m)， 7 .40-7.80 (1H， m)， 7.80-8.00 (1H， m).
[0198] 実施例 6
(2S) 2— ({[((2クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 (エトキシカルボ二ノレ)シクロへキ サー 2—ェン- 酸ナト リウム
[0199] [化 64]
Figure imgf000074_0001
[0200] 実施例 5で得た (2S)— 2 ({[((2 クロロー 4 フルオロフヱニル) {[2 (エトキシカル ボニル)シクロへキサー2—ェンー 1ーィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ノレ }ォキ シ)プロパン酸（135mg)のエタノール（5mU—水（20mU溶液に炭酸ナトリウム（14 . 03mg)水溶液（2mUを氷冷下加え、同温で 10分間攪拌した。溶液を約 10mLま で減圧濃縮し、メンブランフィルターで濾過後、さらに約 2mLまで濃縮した後、凍結 乾燥に付し、表題化合物（95. 4mg)を白色アモルファス粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 200 MHz) : δ 1.05 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3H， d, J = 7.0 Hz
)， 1.60-2.50 (6H， m)， 4.03 (2H， q, J = 7.4 Hz), 4.44 (1H， q, J = 7.0 Hz), 4.49—4.80 ( 1H， m)， 5.20-5.80 (2H， m)， 7.10-7.20 (1H， m)， 7.27-7.37 (1H， m)， 7.61—7.79 (2H， m).
元素分析ィ直： C H NO SClFNa- 2. OH Oとして
20 22 9 2
計算値 (％) : C， 42.45 ; H， 4.63 ; N, 2.37.
実測値 (％) : C， 42.66 ; H， 4.31 ; N, 2.37.
[0201] 実施例 7
2 -ベンジノレ 1 [((2—クロ口一 4 フルオロフェニル ){[2 - (エトキシカルボ二ノレ)シク 口へキサー 2—ェンー 1 ィル]スルホ二ノレ }ァミノ)メチル] (2S) —ピロリジン 1 , 2— ジカノレポキシラート
[0202] [化 65]
Figure imgf000075_0001
[0203] 参考例 3で得た 2—べンジル 1 (クロロメチル）（2S)—ピロリジン 1 , 2—ジカルボ キシラート（575mg)のァセトニトリル溶液（15mUにヨウ化ナトリウム（1. l lg)を加え 、窒素雰囲気下 60°Cで 3. 5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、ジェチルェ 一テルで希釈し、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、 2—べンジル 1 (ョードメチ ル） (2S)—ピロリジン一 1 , 2 ジカルボキシラート（934mg)を得た。本品（585mg) のァセトニトリル（2mU溶液及び炭酸カリウム（346mg)を 6— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェニル)スルファモイル]シクロへキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル（4 53mg)のァセトニトリル（lOmL)溶液に加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃 縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン）で精製 し、表題化合物（409mg)をアモルファス粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 1.06 (3H， t, J = 6.6 Hz), 1.54- 1.98 (6H， m)， 2.0
6
4-2.49 (4H， m)， 3.24-3.54 (2H， m)， 4.30 (2H， q, J= 6.6 Hz), 4.20-4.80 (2H， m)， 5.11 (2H， br s)， 5.33-5.71 (2H， m)， 7.14 (1H， br s)， 7.22-7.40 (6H， m)， 7.58-7.6 9 (2H， m).
[0204] 実施例 8
；! -{[((2 クロ口一 4—フルオロフェニル ){[2 - (エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサ 2— ェン一 1—ィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ノレ } L プロリン
[0205] [化 66]
Figure imgf000076_0001
[0206] 実施例 7で得た 2—べンジル 1 [((2—クロロー 4 フルオロフェニル ){[2— (ェトキ シカルボ二ノレ)シクロへキサー2—ェン 1ーィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メチル] (2S)—ピ 口リジン 1 , 2 ジカルボキシラート（230mg)をメタノール（6mUに溶解し、 10%パ ラジウム—炭素（203mg)を加え、室温で 3時間接触水素添加を行った。触媒を濾別 し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノ 一ルー酢酸ェチル)で精製し、表題化合物（148mg)をアモルファス粉末として得た
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 0.94- 1.11 (3H， m)， 1.51— 1.98 (6H， m)， 1.99— 2
6
.46 (4H， m)， 3.16-3.47 (2H， m)， 3.98— 4.12 (2H， m)， 4.19 (1H， dd， J= 5.2, 3.0 Hz) ， 4.53-4.79 (1H， m)， 5.27— 5.66 (2H， m)， 7.13 (1H， br s)， 7.27— 7.37 (1H， m)， 7.5 3-7.88 (3H， m).
[0207] 実施例 9
(2S)—1—{[((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 （エトキシカルボ二ノレ)シクロへキ サー2—ェン 1ーィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ノレ }ピロリジンー2—カル
[0208] [化 67]
Figure imgf000076_0002
[0209] 実施例 8で得た 1 -{[((2—クロロー 4 フルオロフヱニル) {[2— (エトキシカルボニル） シクロへキサ 2—ェン 1—ィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ノレ } L プロ リン（99mg)、エタノール（4mL)及び水（16mUの混合液に、氷冷下炭酸ナトリウム (9. 84mg)水溶液（2mL)を加え、 20分間攪拌した。反応液を残量が約 10mLにな るまで減圧下に濃縮し、メンブランフィルターで濾過後、凍結乾燥に付し、表題化合 物（96mg)を白色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 0.89 (3H， t， J = 7.0 Hz), 1.05— 2.41 (10H, m)， 3.
6
15-3.35 (2H， m)， 3.79— 4.13 (3H， m)， 4.67— 4.90 (1H， m)， 5.26— 5.58 (2H， m)， 7. 11 (1H， m)， 7.22-7.38 (1H， m)， 7.50— 7.75 (2H， m).
[0210] 実施例 10
2 -ベンジノレ 1 [((2—クロ口一 4 フルオロフェニル ){[2 - (エトキシカルボ二ノレ)シク 口へキサ一 2—ェン一 1—ィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メチル] (2R)—ピロリジン一 1 , 2- ジカノレポキシラート
[0211] [化 68]
Figure imgf000077_0001
[0212] 参考例 4で得た 2—べンジル 1 (クロロメチノレ）（2R)—ピロリジン 1 , 2—ジカルボ キシラート（2· 31g)のァセトニトリル溶液（60mUにヨウ化ナトリウム（4· 65g)を加え 、窒素雰囲気下 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、ジェチルエーテ ルで希釈し、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、 2—べンジル 1 (ョードメチル） ( 2R)—ピロリジン一 1,2 ジカルボキシレート（2. 06g)を得た。本品（2. 05g)のァセ トニトリル（ 5mL)溶液及び炭酸力リウム（1. 21 g)を 6— [N— (2 クロロー 4 フルォ 口フエ二ノレ)スルファモイノレ]シクロへキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル（1. 59g )のァセトニトリル（35mU溶液に加え、室温で 12時間攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し た。残留物 (酢酸ェチル へキサン）で精製し、 表題化合物（2. 15g)をアモルファス粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 0.99— 1.09 (3Η, m)， 1.52— 1.96 (6H， m)， 2.06— 2
6
.46 (4H， m)， 3.39-3.51 (2H， m)， 3.95— 4.08 (2H， m)， 4.21 -4.27 (1H， m)， 4.40-4. 77 (1H， m)， 5.11 (2H， br s)， 5.26-5.48 (2H， m)， 7.14 (1H， br s)， 7.20-7.34 (6H， m )， 7.57-7.65 (2H， m).
[0213] 実施例 11
1— {[((2 クロ口一 4—フルオロフェニル ){[2 - (エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサ 2 —ェン 1—ィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ノレ } D プロリン
[0214] [化 69]
Figure imgf000078_0001
[0215] 実施例 10で得た 2 べンジル 1 [((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2—(ェトキ シカルボ二ノレ)シクロへキサ 2—ェン一 1—ィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メチル] (2R) -ピ 口リジン一 1,2—ジカルボキシレート（1. 24g)をメタノール（30mUに溶解し、 10% ノ ラジウム—炭素（1. 24g)を加え、室温で 4. 5時間接触水素添加を行った。触媒を 濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ タノ一ルー酢酸ェチル）で精製し、表題化合物（751mg)をアモルファス粉末として 得た。
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 1.05 (3H， t, J = 7.0 Hz), 1.55— 1.70 (2H， m)， 1.7
6
4- 1.98 (4H， m)， 2.07— 2.42 (4H， m)， 3.36— 3.46 (1H， m)， 4.03 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.20-4.27 (1H， m)， 4.65 (1H， br s)， 5.29— 5.62 (2H， m)， 7.13 (1H， m)， 7.24— 7.35 (1H， m)， 7.60-7.70 (2H， m).
[0216] 実施例 12
(2R) 1 {[((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 (エトキシカルボ二ノレ)シクロへ キサー2—ェン 1 ィル]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ノレ }ピロリジンー2—力 ルボン酸ナトリウム [0217] [化 70]
Figure imgf000079_0001
[0218] 実施例 11で得た 1 {[((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 (エトキシカルボ二 ノレ)シクロへキサ一 2—ェン一 1—ィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ノレ D— プロリン（130mg)、エタノール（5mU及び水（20mUの混合液に、氷冷下炭酸ナト リウム（12. 9mg)水溶液（2mL)を加え、 20分間攪拌した。反応液を残量が約 10m Lになるまで減圧下に濃縮し、メンブランフィルターで濾過後、凍結乾燥に付し、表題 化合物（ 122mg)を白色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 0.85— 1.19 (3H， m)， 1.55— 2.11 (7H， m)， 2.11— 2
6
.45 (3H， m)， 3.14-3.34 (2H， m)， 3.76-4.16 (3H， m)， 4.66— 4.90 (1H， m)， 5.23— 5· 60 (2H， m)， 7.10 (1H， br)， 7.22-7.36 (1H， m)， 7.52-7.77 (2H， m).
[0219] 実施例 13
((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 (エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサー 2 ェ ン 1 ィル]スルホ二ノレ }ァミノ)メチル 4 [2 (ベンジルォキシ）ー2 ォキソェチル ]ピペリジン 1一力ノレボキシラート
[0220] [化 71]
Figure imgf000079_0002
[0221] 参考例 5で得たクロロメチル 4 [2 (ベンジルォキシ) 2 ォキソェチル]ピペリジ ン 1 カルボキシラート（400mg)のァセトニトリル溶液（lOmL)にヨウ化ナトリウム ( 736mg)を加え、窒素雰囲気下 60°Cで 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮 後、ジェチルエーテルで希釈し、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次 洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、ョードメチノレ 4 [2 (ベンジルォキシ） 2 ォキソェチノレ]ピペリジン 1 カルボキシラート（45 lmg)を得た。本品（451 mg)のァセトニトリル（3mU溶液及び炭酸カリウム（1 99mg )を 6— [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェニノレ)スルファモイノレ]シクロへキサ 1—ェ ンー1一力ルボン酸ェチル（283mg)のァセトニトリル（5mU溶液に加え、室温で 2 時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル—へキサン)で精製し、表題化合物（455mg)を油状物として得た。
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 1.02 - 1.22 (2H， m)， 1.06 (3H， t， J= 7.0 Hz), 1.64
6
(2H， br d， J = 1 1.6 Hz), 1.67 - 2.50 (7H， m)， 2.32 (2H， d， J = 6.6 Hz), 2.64— 2.86 ( 2H， m)， 3.80 - 3.97 (2H， m)， 4.03 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.55— 4.72 (1H， m)， 5.09 (2H ， s)， 5.49 (2H， br), 7. 16 (1H， m)， 7.28— 7.36 (6H， m)， 7.61— 7.66 (2H， m).
[0222] 実施例 14
( 1 {[((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2— (エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサー 2 —ェン— 1—ィル]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ル}ピペリジン— 4—ィル)酢酸 [0223] [化 72]
Figure imgf000080_0001
[0224] 実施例 13で得た ((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 (エトキシカルボニル)シク 口へキサ 2 ェン 1 ィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メチル 4 [2 (ベンジルォキシ) 2 ォキソェチノレ]ピぺリジン 1一力ノレボキシラート（318mg)をメタノーノレ（8mL)に 溶解し、 10 %パラジウム—炭素（322mg)を加え、室温で 2時間接触水素添加を行 つた。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（メタノール 酢酸ェチル）で精製し、表題化合物（190mg)をアモルファス 粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 1.06 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.63— 1.70 (2H， m)， 1.8
6
0 - 2.49 (8H， m)， 2. 16 (2H， d, J = 6.6 Hz), 2.63— 2.92 (2H， m)， 3.83— 4.09 (5H， m)， 4.55 - 4.77 (1H， m)， 5.56 (2H， br d)， 7. 16 ( 1H， br), 7.32— 7.39 (1H， m)， 7.62— 7.6 8 (2H， m). [0225] 実施例 15
(1 {[((2—クロ口 -フルオロフェニル ){[2—（エトキシカルボ- 、キサ 2 ェンー 4 ィル)酢酸 ナトリウム塩
[0226] [化 73]
,CO,Na
Figure imgf000081_0001
[0227] 実施例 14で得た (1 {[((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 (エトキシカルボ二 ノレ)シクロへキサー2—ェンー 1 ィル]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ノレ }ピペリジ ンー 4 ィル)酢酸（70mg)、エタノール（3mU及び水（9. 5mL)の混合液に、氷冷 下炭酸ナトリウム（6. 6mg)水溶液（1. 5mL)を加え、 15分間攪拌した。反応液を残 量が約 6mLになるまで減圧下に濃縮し、メンブランフィルターで濾過後、凍結乾燥に 付し、表題化合物（67mg)を白色粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 0.86— 1.10 (3H， m)， 1.06 (3H， t， J= 7.2 Hz), 1.58
6
-2.39 (10H, m)， 2.61— 2.90 (2H， m)， 3.81— 4.08 (2H， m)， 4.03 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.56 (1H， br)， 5.51 (2H， br)， 7.15 (1H， m)， 7.30— 7.39 (1H， m)， 7.58— 7.67 (2H， m)
[0228] 実施例 16
6— {[{[({[2 (ベンジルォキシ )ー2 ォキソェチル]アミノ}カルボニル)ォキシ]メチル }( 2—クロ口一 4—フルオロフェニノレ)ァミノ]スルホ二ノレトンク口へキサ 1—ェン 1—力 ノレボン酸ェチノレ
[0229] [化 74]
Figure imgf000081_0002
[0230] 参考例 6で得たベンジル N—[(クロロメトキシ)カルボニル]グリシナート（1. Og)のァ セトニトリル溶液（25mUにヨウ化ナトリウム（2. 33g)を加え、窒素雰囲気下 60°Cで 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、ジェチルエーテルで希釈し、 5 %チォ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下に濃縮し、ベンジル N [(ョ一ドメトキシ)カルボニル]グリシ ナー Hi . 29g)を得た。本品（813mg)のァセトニトリル（3mL)溶液及び炭酸力リウ ム（429mg)を 6— [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェニノレ)スルファモイノレ]シクロへキ サ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル（702mg)のァセトニトリル（12mU溶液に加え 、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、食塩水で洗浄、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル—へキサン）で精製し、表題化合物（121mg)を油状物として 得た。
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 1.04 (3H， t, J = 7.0 Hz), 1.56— 1.98 (3H， m)， 1.9
6
9-2.38 (3H， m)， 3.77 (2H， d， J = 6.4 Hz), 4.01 (2H， q, J= 7.0 Hz), 4.56 (1H， br)， 5. 12 (2H， s)， 5.49 (2H， m)， 7.15 (1H， m)， 7.22-7.35 (6H， m)， 7.55— 7.65 (2H， m)， 7. 91 -7.97 (1H， m).
[0231] 実施例 17
N— {[((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 （エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサ 2 ーェン 1ーィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボ二ノレ }グリシン
[0232] [化 75]
Figure imgf000082_0001
実施例 16で得た 6— {[{[({[2 - (ベンジルォキシ) - 2—ォキソェチル]アミノ}カルボ二 ノレ)ォキシ]メチル }(2 クロロー 4 フルオロフェニノレ)ァミノ]スルホ二ノレトンク口へキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル（79mg)をメタノール（2mL)に溶解し、 10%パラ ジゥム—炭素（78mg)を加え、室温で 1. 5時間接触水素添加を行った。触媒を濾別 し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノ ール—酢酸ェチル)で精製し、表題化合物（48mg)をアモルファス粉末として得た。 H-NMR(DMSO-d， 200MHz)： δ 1.04 (3H， t, J = 7.0 Hz), 1.58— 2.50 (6H， m)， 3.3
6
3 (2H， d， J= 5.2 Hz), 4.01 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.57 (1H， m)， 5.47 (2H， br d)， 6.89 ( 1H， br s)， 7.14 (1H， br s)， 7.26— 7.35 (1H， m)， 7.60— 7.70 (2H， m).
[0234] 実施例 18
ベンジノレ N - {[((2—クロ口一 4 フルオロフェニル ){[2 - (エトキシカルボ二ノレ)シクロ へキサー 2—ェン 1 ィノレ]スルホ二ノレ }アミノ)メトキシ]カルボ二ノレ } D ロイシナ一 卜
[0235] [化 76]
Figure imgf000083_0001
[0236] 参考例 7で得たベンジル N [(クロロメトキシ)カルボニル] D 口イシナート（800 mg)のァセトニトリル溶液（18mUにヨウ化ナトリウム（1. 53g)を加え、窒素雰囲気下 60°Cで 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、ジェチルエーテルで希 釈し、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、ベンジル N [(ョ一ドメトキシ)カルボ二 ノレ] D 口イシナート（1. 03g)を得た。本品（1. Og)のァセトニトリル（3mU溶液 及び炭酸カリウム（397mg)を 6— [N— (2 クロ口一 4 フルオロフェニノレ)スルファモ ィノレ]シクロへキサ 1ーェン 1一力ルボン酸ェチル（631mg)のァセトニトリノレ（15 mU溶液に加え、室温で 2. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、食 塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン）で精製し、表題化合物（604m g)を油状物として得た。
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 0.79 (3H， d, J = 6.0 Hz), 0.87 (3H， d, J = 6.0 Hz),
6
1.00- 1.08 (3H， m)， 1.43— 1.98 (6H， m)， 1.99-2.42 (3H， m)， 3.98-4.08 (3H， m)， 4.51 (1H， m)， 5.10 (2H， s)， 5.54 (2H， br s)， 7.15 (1H， br s)， 7.22-7.36 (6H， m)， 7.5 4-7.65 (2H， m)， 7.99 (1H， d， J = 7.6 Hz). [0237] 実施例 19
N— {[((2—クロロー 4- ェニノレ) {[2—（エトキシカノレポ二， 、キサ 2 ェンー 二ノレ D 口イシン
[0238] [化 77]
Figure imgf000084_0001
[0239] 実施例 18で得たベンジル N {[((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 (エトキシ カルボ二ノレ)シクロへキサー2—ェンー 1ーィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メトキシ]カルボニル }— D 口イシナート（325mg)をメタノール（7mUに溶解し、 10%パラジウム 炭素 (304mg)を加え、室温で 1. 5時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を 減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール 酢酸 ェチル)で精製し、表題化合物（207mg)をアモルファス粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-d， 200MHz)： δ 0.80 (3H， d, J = 6.0 Hz), 0.87 (3H， d, J = 6.0 Hz),
6
1.00- 1.09 (3H， m)， 1.46- 1.59 (2H， m)， 1.60-2.39 (7H m)， 2.93-3.90 (1H， br) 3.75-3.86 (1H， m)， 3.94— 4.09 (2H， m)， 4.55-4.80 (1H m)， 5.36-5.53 (2H， m)， 7.14 (1H， br s)， 7.23-7.63 (4H， m).
[0240] 実施例 20
6 -{[(4-{[N- (tert ブトキシカルボニル) N - 3,5—ジ メチルベンジル) (2—クロ口一 4 フルオロフェニ， へキサー 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル
[0241] [化 78]
Figure imgf000084_0002
[0242] 6 [N (2 クロ口一 4 フノレオロフェニノレ)スノレファモイノレ]シクロへキサ一 1 ェン 1一力ルボン酸ェチル（500mg)の N, N ジメチルホルムアミド（5mU溶液に 4 (ブロモメチル） 2,6 ジメチルフエニル N— (tert ブトキシカルボニル) -N メチ ルグリシナート（641mg)及び炭酸カリウム（229mg)を加え、室温で 30分間攪拌した 。反応液を酢酸ェチル（lOOmUで希釈し、水（100mL X 3)及び飽和食塩水（100 mUで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマト グラフィー (シリカゲル 25g、酢酸ェチル /へキサン 1/5)で精製し、表題化合物（636 mg)を白色アモルファス粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 200 MHz) : δ 1.00—1.22 (3H， m)， 1.38 (4.5Η, s)， 1.41 (4.5H,
6
s)， 1.61 -2.41 (12H， m)， 2.89 (1.5H, s)， 2.94 (1.5H, s)， 3.98— 4.09 (2H， m)， 4.26- 4.32 (2H， m)， 4.65-4.81 (3H， m)， 6.97 (2H， s)， 7.15— 7.24 (2H， m)， 7.50 (2H， dd， J = 8.4, 3.0 Hz).
元素分析値： C H N O SC1Fとして
32 40 2 8
計算値 (％): C, 57. 61; H， 6. 04; N, 4. 20.
実測値 (％): C， 57. 58; H， 5. 99; N, 4. 28.
[0243] 実施例 21
6 - [((2—クロ口一 4—フルオロフェニル ){3， 5 -ジメチル 4— [(N メチルダリシル） ォキシ]ベンジル }ァミノ)スルホニル]シクロへキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル 塩酸塩
[0244] [化 79]
Figure imgf000085_0001
実施例 20で得た 6— {[(4 {[N— (tert ブトキシカルボニル) N メチルグリシル] ォキシ } - 3,5-ジメチルベンジル )(2—クロロー 4 フルオロフェニノレ)ァミノ]スルホ二 ルトンク口へキサ 1 ェン 1一力ルボン酸ェチル（ 176mg)の酢酸ェチル（ lmL) 溶液に氷冷下、 4N塩化水素-酢酸ェチル溶液（2mUを加え、室温で 1時間攪拌し た。溶媒を減圧下に留去し、残留物を Amberlyst A— 27 (Cl—)(樹脂 lg， MeOH) で精製後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（139mg)を白色ァモ ルファス粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d , 200 MHz) : δ 1.02- 1.10 (3H, m), 1.66-2.40 (6H, m), 2.06 (
6
6H， s)， 2.63 (3H， s)， 4.00-4.20 (2H， m)， 4.35 (2H， s)， 4.60— 5.00 (3H， m)， 6.99 (2 H， s)， 7.15-7.25 (2H， m)， 7.52 (2H， dd， J = 8.0, 2.6 Hz), 9.81 (2H， brs).
元素分析ィ直： C H N O SCI F- l . 5H Oとして
27 33 2 6 2 2
計算値 (％): C, 51. 43; H， 5. 75; N, 4. 44.
実測値 (％): C， 51. 77; H， 5. 77; N, 4. 29.
[0246] 実施例 22
(2S) ピロリジン一 1，2 ジカルボン酸 2— {4 - [((2—クロ口一 4 フルオロフェニル) { [2 (エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサー 2—ェン 1 ィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メチル ] 一 2,6 ジメチルフエ二ル}1- 6 -ブチル
[0247] [化 80]
Figure imgf000086_0001
[0248] 6— [N— (2—クロ口一 4—フノレオロフェニノレ)スノレファモイノレ]シクロへキサ一 1 ェン
1一力ルボン酸ェチル（500mg)の N, N ジメチルホルムアミド（5mU溶液に (2S )-ピロリジン- 1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 2_[4_ (ブロモメチル) -2,6-ジメチル フエニル] (684mg)及び炭酸カリウム（229mg)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチル（lOOmUで希釈し、水（lOOmL X 3)及び飽和食塩水（lOOmUで 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ 一 (シリカゲル 25g、酢酸ェチル /へキサン 1/5)で精製し、表題化合物（856mg)を 白色アモルファス粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 200 MHz)： δ 1.00 - 1.17 (3H， m)， 1.37 (4.5H, s)， 1.40 (4.5H ， m)， 1.50-2.41 (16H， m)， 3.31 -3.41 (2H， m)， 4.01— 4.08 (2H， m)， 4.43-4.80 (4 H， m)， 6.94-6.97 (2H， m)， 7.14— 7.24 (2H， m)， 7.10 (2H， dd， J = 8.4, 3.0 Hz). 元素分析値： C H N O SC1Fとして
34 42 2 8
計算値 (％): C， 58. 91; H， 6. 11; N, 4. 04.
実測値 (％): C， 58, 77; H， 5. 84; N, 4. 02.
[0249] 実施例 23
4 - [((2—クロ口一 4—フルオロフェニル ){[2 - (エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサ 2 ーェン 1ーィノレ]スルホ二ノレ }ァミノ)メチル] 2,6 ジメチルフエニル L—プロリナ ート
[0250] [化 81]
Figure imgf000087_0001
[0251] 実施例 22で得た (2S) ピロリジンー1，2 ジカルボン酸 2— {4 [((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2—（エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサ 2—ェン 1 ィル]ス ノレホニノレ }ァミノ)メチル] ー2，6—ジメチルフェニル}1ー 6 1—ブチル（20011¾)の酢 酸ェチル（ImL)溶液に氷冷下、 4N塩化水素 酢酸ェチル溶液（2mUを加え、室 温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を Amberlyst A— 27(C厂 )（ 樹脂 2g， MeOH)で精製後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（12 8mg)を白色アモルファス粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 200 MHz)： δ 1.02- 1.30 (3H， m)， 1.65-2.56 (10H, m)， 2.06
6
(6H， s)， 3.18-3.39 (2H， m)， 4.00— 4.09 (2H， m)， 4.60— 4.81 (4H， m), 7.00 (2H， s) ， 7.15-7.27 (2H， m)， 7.52 (2H， dd， J = 8.4, 3.0 Hz), 10.05 (2H， br s).
元素分析ィ直： C H N O SCI F-H Oとして
29 35 2 6 2 2
計算値 (％): C, 53. 79; H， 5. 76; N, 4. 33.
実測値 (％): C， 54. 01; H， 5. 64; N, 4. 16.
[0252] 実施例 24 6— ({(2 クロ口一 4 フノレオロフェニノレ) [5 ォキソ 5— (2, 2, 2 トリクロロェトキ シ)ペンタノィノレ]アミノ}スルホ二ノレ）シクロへキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル [化 82]
Figure imgf000088_0001
[0254] 5 ォキソ 5— (2, 2, 2 トリクロ口エトキシ)ペンタン酸（4· Og)、テトラヒドロフラン
(12mL)及び N, N ジメチルホルムアミド（30 μ L)の混液にオギザリルクロリド（1. 85mL)を滴下し、室温で 40分間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をテトラヒドロ フラン（10mUに溶解し、減圧下に濃縮した。この操作を 3回繰り返し、 5—ォキソ— 5— (2, 2, 2-トリクロ口エトキシ)ペンタン酸クロリドを得た。本品のテトラヒドロフラン（5 mL)溶液を、 6— [N— (2 クロロー 4 フルオロフェニル)スルファモイル]シクロへキ サ一 1—ェン一 1—カルボン酸ェチル（2· 90g)及びトリエチノレアミン（1. 12mL)の テトラヒドロフラン（15mL)溶液に氷冷下で滴下し、氷冷下で 1時間、室温で 3時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチル（lOOmUで希釈し、水（100mU、 5%重曹水（50mL )及び飽和食塩水（50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50g、酢酸ェチル /へキサン 1/ 3)で精製し、表題化合物（3. 67g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 200 MHz) : δ 1.34 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.72— 2.95 (12H， m)， 4.17
-4.32 (2H， m)， 4.73 (2H， d， J = 8.2 Hz), 4.98, 5.33 (1H， br)， 7.00— 7.20 (1H， m)， 7.25-7.80 (3H， m).
[0255] 実施例 25
5— ((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 (エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサ 2 —ェン 1—ィル]スルホ二ノレ }ァミノ） 5—ォキソペンタン酸
[0256] [化 83]
Figure imgf000089_0001
[0257] 実施例 24で得た 6— ({(2 クロ口一 4 フルオロフェニル )[5 ォキソ 5— (2,2,2
トリクロ口エトキシ)ペンタノィル]アミノ}スルホ二ノレ）シクロへキサ 1 ェンー 1一力 ルボン酸ェチル（2. 4g)を N, N ジメチルホルムアミド（10mUに溶解し、氷冷下で 亜鉛粉末（0. 50g)及び酢酸（0. 72mUを加え、氷冷下で 15分、室温で 1時間攪 拌した。反応液を氷水（80mL)にあけ、酢酸ェチル（80mUで抽出した。酢酸ェチ ル層を水（80mU及び飽和食塩水（50mUで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 30g、酢酸ェチル /へキサン 1/3→酢酸ェチル /エタノール 19/1)で精製し、表題化合物（1. 35g)を 無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC1， 300 MHz) : δ 1.33 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.75— 2.94 (12H， m)， 4.18
3
-4.42 (2H， m)， 5.00, 5.33 (1H， br)， 7.01— 7.15 (1H， m)， 7.25— 7.76 (3H， m). SIMS m/z : 476 [M + H].
[0258] 実施例 26
6 - ({(2 クロ口一 4 フルオロフェニル )[4 ォキソ 4— (2,2,2-トリクロ口エトキシ） ブタノィノレ]アミノ}スルホ二ノレ）シクロへキサ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル
[0259] [化 84]
Figure imgf000089_0002
[0260] 4 ォキソ 4— (2, 2, 2-トリクロ口エトキシ)ブタン酸（2· Og)、テトラヒドロフラン（6 mL)及び N, N ジメチルホルムアミド（20 し）の混液にオギザリルクロリド（1. OmL )を滴下し、室温で 1時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をテトラヒドロフラン（1 OmUに溶解し、減圧下に濃縮した。この操作を 3回繰り返し、 4 ォキソー4ー(2，2， 2-トリクロ口エトキシ)ブタン酸クロリドを得た。本品のテトラヒドロフラン（3mL)溶液を、 6— [N— (2—クロ口一 4—フノレオロフェニノレ)スノレファモイノレ]シクロへキサ 1—ェン —1—カルボン酸ェチル（1. 45g)及びトリエチノレアミン（0. 56mL)のテトラヒドロフラ ン（8mL)溶液に氷冷下で滴下し、氷冷下で 30分、室温で一晩攪拌した。反応液を 酢酸ェチル（30mUで希釈し、水（30mU、 5%重曹水（20mL X 2)及び飽和食塩 水（20mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物 をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60g、酢酸ェチル /へキサン 1/4)で精製し、表 題化合物（1. 80g)を白色粉末として得た。
'H-NMR (CDC1， 200 MHz) : δ 1.31, 1.34 (3H， t X 2， J = 7 Hz), 1.71— 2.98 (10H, m)， 4.17-4.26 (2H， m)， 4.68— 4.83 (2H， m)， 5.11, 5.32 (1H， br)， 7.03— 7.20 (1H， m)， 7.31 -7.79 (3H， m).
[0261] 実施例 27
4— ((2 クロロー 4 フルオロフェニル ){[2 (エトキシカルボ二ノレ)シクロへキサ 2 ーェン 1 ィル]スルホ二ノレ }ァミノ） 4 ォキソブタン酸
[0262] [化 85]
Figure imgf000090_0001
[0263] 実施例 26で得た 6—（{(2 クロロー 4 フルオロフェニル )[4 ォキソー4ー（2, 2, 2-トリクロ口エトキシ)ブタノィノレ]アミノ}スルホ二ノレ）シクロへキサ 1ーェン 1一力ノレ ボン酸ェチル（360mg)を N, N ジメチルホルムアミド（2mUに溶解し、氷冷下で 亜鉛粉末（79mg)及び酢酸 (0. 18mL)を加え、室温で 10分間攪拌した。反応液に 氷水を加え、酢酸ェチル（20mL)で抽出した。酢酸ェチル層を冷水（20mL)で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（0. 30g)を無色油状 物として得た。
:H-NMR (CDC1， 300 MHz) : δ 1.23— 1.34 (3H， m)， 1.71— 3.01 (10H， m)， 4.08— 4·
25 (2Η， m)， 5.10, 5.29 (1Η， br)， 7.04— 8.02 (4H， m). [0264] 製剤例 1 (注射剤の製造）
実施例 3で得られた化合物を用いて、下記の組成を有する注射剤を製造した。
実施例 3の化合物 lOOmg
注射用生理食塩水 lOOmL
[0265] 試験例 1：溶解性の確認
実施例 3、 6、 21および 23の化合物について、生理食塩水に対する溶解性が目視 で lmg/mL以上であることを確認した。
[0266] 試験例 2 :溶解度試験
実施例 9、 12および 15の化合物について、それぞれ lmgずつガラス容器に量りと り、生理食塩水を少量ずつ添加し、攪拌した。溶解度は目視で判定した。また、従来 の一酸化窒素（NO)産生抑制作用および炎症性サイト力イン産生抑制作用を有する 化合物として、 6— [N— (2 クロ口一 4 フノレオロフェニノレ)スノレファモイノレ]シクロへキ サ 1 ェンー 1一力ルボン酸ェチル (表 1では従来化合物と!/、う)につ!/、ては、 日局 、通則に準じて行い、 HPLCで分析して溶解度を求めた。結果を表 1に示す。
[0267] [表 1] 実施例番号 溶解度（m g Zm L )
9 > 9 . 9
1 2 〉 1 0 . 9
1 5 2 . 0〜 2 . 4 従来化合物 0 . 0 1
[0268] 試験例 3：マウスエンドトキシンショックモデルでの薬効評価
雌性 BALBんマウス (6週齢)を購入し、 1週間の予備飼育の後、 1群 7匹に群分けし た。実施例 3の化合物を投与直前に生理食塩水に溶解させ、 10mg/kgを静脈内投 与した。対照群には溶媒を同様に投与した。その 1時間後、 LPS (5mg/kg)を腹腔 内接種し、それぞれのマウスの生死を観察した。 LPS接種 5日後の生残率で薬効を 評価した。結果を表 2に示す。
[0269] [表 2] 雄醫号 生匪 N = 7 )
コント ; 0
3 6 業上の利用可能性
[0270] 本発明の化合物 (I)は、水に対する溶解性が高ぐ液体製剤 (例えば、注射剤）とし て用いるのに適している。
[0271] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 188238を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中にお いて、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなぐ形態や詳細 の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又 は参照されたすベての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体 が取り込まれる。

Claims

請求の範囲
式 (I)
Figure imgf000093_0001
[式中、
X1は、メチレン基または酸素原子を；
R1は、 C アルキル基を；
1 -6
環 Aは、 1または 2個の同一または異なったハロゲン原子を有していてもよいフエニル 基を；
X2は、結合手、 CHIT— O— (式中、 Rxは、水素原子または C アルキル基を示
1 - 6
す。）、または式：
[化 2]
Figure imgf000093_0002
(式中、 Raおよび Rbは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキ
1 -6 ル基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、または C アルコキシ カルボ二ル基を
1 -6 1 - 6
示す。）で表される基を；
X3は、結合手、 O または— NR3— (式中、 R3は、水素原子または置換基を有して
V、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を示す)を；
X4は、置換基を有して!/、てもよ!/、2価の脂肪族炭化水素基を；
R2は、 COOH、 -OPO (OH) 、または一 NHR4基（式中、 R4は、置換基を有して
2
V、てもよ!/、脂肪族炭化水素基を示す)を示す。 あるいは、 R3または R4は、 X4と結合して、置換基を有していてもよい 5〜8員環を形成 してもよい。 ]で表される化合物またはその塩。
R1がェチル基である、請求項 1に記載の化合物またはその塩。
環 Aが、式：
[化 3]
Figure imgf000094_0001
(式中、 RYおよび RZは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で ある、請求項 1に記載の化合物またはその塩。
[4] X2が— CH— O—基であり；
2
X3が— O—または— NR3a—（式中、 R3aは、水素原子または置換基を有していても よ!/、C アルキル基を示す。あるいは、 R3aは、 X4と結合して、置換基を有して!/、ても
1 - 6
よい 5〜8員環を形成してもよい。）である、請求項 1に記載の化合物またはその塩。
[5] X2が、式：
[化 4]
Figure imgf000094_0002
(式中、 Raaおよび Rbaは、同一または異なって、 C アルキル基を示す。）で表される
1 -6
基であり；
X3が、結合手である、請求項 1に記載の化合物またはその塩。 ァ
Figure imgf000094_0003
ルキル基を示す。あるいは、 R4aは X4と結合して、置換基を有していてもよい 5〜8員 環を形成してもよい。）である、請求項 1に記載の化合物またはその塩。
[8] X1がメチレン基である、請求項 1に記載の化合物またはその塩。
[9] X1がメチレン基であり；
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[化 5]
Figure imgf000095_0001
(式中、 RYおよび Rzは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2が— CH— O—基であり；
2
X3が— O—または— NR3a—（式中、 R3aは、水素原子または置換されていてもよい C アルキル基を示す。あるいは、 R3aは、 X4と結合して、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ
1 -6
5〜8員環を形成してもよい。）であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、—COOHである、請求項 1に記載の化合物またはその塩。
X1がメチレン基であり；
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[化 6]
Figure imgf000095_0002
(式中、 RYおよび RZは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で x2が、式:
Figure imgf000096_0001
(式中、 Raaおよび Rbaは、同一または異なって、 C アルキル基を示す。）で表される
1 -6
基であり；
X3が、結合手であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、 NHR4a基（式中、 R4aは置換基を有していてもよい C アルキル基を示す
1 -6
。あるいは、 R4aは X4と結合して、置換基を有していてもよい 5〜8員環を形成してもよ い。）である、請求項 1に記載の化合物またはその塩。
X1がメチレン基であり；
R1がェチル基であり；
環 Aが、式：
[化 8]
Figure imgf000096_0002
(式中、 RYおよび RZは、同一または異なって、ハロゲン原子を示す。）で表される基で あり；
X2および X3が結合手であり；
X4が、置換されてレ、てもよ!/、C アルキレン基であり；
1 -6
R2が、—COOHである、請求項 1に記載の化合物またはその塩。 塩がナトリウム塩、カリウム塩および塩酸塩からなる群から選択されるいずれかの塩 である請求項 7に記載の化合物。
式 (II) :
Figure imgf000097_0001
[式中、各記号は請求項 1と同意義を示す。 ]で表される化合物またはその塩と、式 (I
II) :
[化 10]
Figure imgf000097_0002
[式中、 Zはハロゲン原子を、その他の記号は請求項 1と同意義を示す。 ]で表される 化合物またはその塩とを縮合させることを特徴とする、請求項 1記載の化合物または その塩の製造方法。
[14] 請求項 1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物。
[15] 心疾患、自己免疫疾患またはセブティックショックの予防 ·治療剤である、請求項 14 記載の医薬組成物。
[16] 臓器障害または重症セプシスの予防 ·治療剤である、請求項 14記載の医薬組成物
[17] 臓器が、中枢神経系、循環器系、骨 ·関節系または消化器系の臓器である、請求 項 16記載の医薬組成物。
[18] 哺乳動物に対して、請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を投与すること を含む、心疾患、 自己免疫疾患またはセブティックショックの予防 ·治療法。
[19] 哺乳動物に対して、請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を投与すること を含む、臓器障害または重症セプシスの予防 ·治療法。 [20] 心疾患、自己免疫疾患またはセブティックショックの予防または治療剤を製造する ための、請求項 1記載の化合物またはその塩の使用。
[21] 臓器障害または重症セプシスの予防または治療剤を製造するための、請求項 1記 載の化合物またはその塩の使用。
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