JP2003267965A - クマリン誘導体、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】リピド・リッチ・プラーク退縮剤またはＡＣＡ
Ｔ阻害剤として有用なクマリン誘導体の提供。 【解決手段】式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基または置
換基を有していてもよい鎖状炭化水素基で置換されてい
てもよいヒドロキシ基を、またはＲ¹およびＲ²は一緒に
なって隣接する炭素原子とともに置換基を有していても
よい環状炭化水素またはオキソ化されていてもよいジヒ
ドロフラン環を形成していてもよく、Ａ環はさらに置換
基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有
していてもよい芳香環を、Ｘは結合手または主鎖の原子
数１ないし６のスペーサーを、Ｙはエステル化されてい
てもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいカ
ルバモイル基、シアノ基、または置換基を有していても
よい脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基を示
す。〕で表される化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、急性心筋梗塞、不
安定狭心症等の急性冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、高
脂血症、脳梗塞、脳卒中、動脈硬化症、アルツハイマー
病などの予防または治療あるいはＰＴＣＡ後あるいはス
テント留置後の再狭窄予防または治療に有用なリピド・
リッチ・プラーク退縮作用または／およびＡＣＡＴ阻害
作用を有するクマリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】動脈硬化の原因となる血中のコレステロ
ールを低下させる薬剤として、コレスチラミン(Cholest
yramine)、コレスチポール(Cholestipol)などの胆汁酸
を補足してその吸収を阻害する薬剤(例、特許文献１)、
メリナミド(Melinamide)などのアシルコエンザイムＡコ
レステロールアシル転移酵素(ＡＣＡＴ)を阻害してコレ
ステロールの腸官吸収を抑制する薬剤などの他、コレス
テロール合成抑制薬として、特に、３−ヒドロキシ−３
−メチルグルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)還
元酵素を阻害するロバスタチン(Lovastatin)(特許文献
２)、シンバスタチン(Simvastatin)(特許文献３)、プラ
バスタチン(Pravastatin)(特許文献４)などが医薬に供
されている。しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は
コレステロールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコー
ルやヘムＡのような、生体に必要な成分の合成も阻害す
るため、それに起因する副作用が懸念される。

【０００３】急性冠動脈症候群（例えば不安定狭心症、
急性心筋梗塞および虚血性突然死など）は、冠動脈プラ
ーク(粥腫)の破綻に続いて血栓が形成され、冠動脈内腔
が閉塞されるために生じる。また、末梢動脈閉塞症は、
動脈プラーク(粥腫)の破綻に続いて血栓が形成され、末
梢動脈内腔が閉塞されるために生じる。これらの疾患に
はプラークの性状が深く関与し、コレステロールなどの
脂質を溜め込んだマクロファージが血管内壁に蓄積する
ことにより形成されたリピド・リッチ・プラークは、急
性冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症を引き起こす原因とい
われている。また、頚動脈あるいは脳内血管でのリピド
・リッチ・プラークは、脳卒中あるいは脳梗塞の原因と
考えられている。したがって、リピド・リッチ・プラー
クを退縮させ、除去することは、急性心筋梗塞、不安定
狭心症などに代表される急性冠動脈症候群、末梢動脈閉
塞症、脳卒中あるいは脳梗塞の予防または治療に極めて
重要である。また、リピド・リッチ・プラークは血中の
コレステロール値が高くないヒトでも認められ、かつ、
一度形成されたリピド・リッチ・プラークは除去されに
くいため、当該リピド・リッチ・プラークを効率よく退
縮させる薬剤の提供が望まれていた。ここで、リピド・
リッチ・プラークが血中のコレステロール値が高くない
ヒトでも認められることから、ＡＣＡＴを阻害してコレ
ステロールの腸官吸収を抑制することだけでは、リピド
・リッチ・プラークを退縮させ、除去することは十分で
ないと考えられる。本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意
研究を重ねた結果、リピド・リッチ・プラーク退縮作用
またはＡＣＡＴ阻害作用を有するクマリン誘導体を見出
した（特許文献５）。また、最近ＡＣＡＴ阻害によるア
ルツハイマー病の予防・治療の可能性が示唆されている
（非特許文献１）。

【０００４】

【特許文献１】米国特許第４０２７００９号明細書

【特許文献２】米国特許第４２３１９３８号明細書

【特許文献３】米国特許第４４４４７８４号明細書

【特許文献４】米国特許第４３４６２２７号明細書

【特許文献５】国際公開第０２／０６２６４号パンフレ
ット

【非特許文献１】Ｌ. プグリエリ（L.Puglielli）ら，
「ネイチャー・セル・バイオロジー（Nature Cell Biol
ogy）」，２００１年，第３巻，ｐ．９０５−９１２

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、急性心筋梗
塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、末梢動脈閉塞
症、脳卒中および脳梗塞の予防または治療に有用な、リ
ピド・リッチ・プラーク退縮作用またはＡＣＡＴ阻害作
用を有するクマリン誘導体を提供する。また、本発明
は、優れた血管・組織移行性を示し、コレステロールな
どの脂質を溜め込んだマクロファージに直接的に作用し
て、動脈硬化巣への直接的な退縮作用を示すクマリン誘
導体を提供する。また、本発明によって提供されるクマ
リン誘導体はＡＣＡＴ阻害活性を有することから、肝臓
からの超低密度リポ蛋白質の分泌抑制作用や小腸からコ
レステロール吸収の抑制およびそれに伴うキロミクロン
の分泌の抑制作用、さらにその結果としての血中コレス
テロールおよびトリグリセリドの低下作用をも有すると
考えられる。さらに、本発明によって提供されるクマリ
ン誘導体をアルツハイマー病、マルチプルリスク症候群
および代謝性症候群の予防・治療に利用できる可能性が
あると考えられる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、臨床上さ
らに有用な化合物を見出すため鋭意研究を継続した結
果、クマリン骨格の３位フェニル基に特定の置換基を有
する新規クマリン誘導体が、予想外にも優れたＡＣＡＴ
阻害作用ならびにリピド・リッチ・プラーク退縮作用を
有し、しかも、血中のコレステロール値に影響を与えな
い濃度でも、十分なリピド・リッチ・プラーク退縮作用
を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、 （１）式〔Ｉ〕

【化３】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基または置
換基を有していてもよい鎖状炭化水素基で置換されてい
てもよいヒドロキシ基を、またはＲ¹およびＲ²は一緒に
なって隣接する炭素原子とともに置換基を有していても
よい環状炭化水素またはオキソ化されていてもよいジヒ
ドロフラン環を形成していてもよく、Ａ環はさらに置換
基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有
していてもよい芳香環を、Ｘは結合手または主鎖の原子
数１ないし６のスペーサーを、Ｙはエステル化されてい
てもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいカ
ルバモイル基、シアノ基、または置換基を有していても
よい脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基を示
す。〕で表される化合物（但し、3-[3-[7-クロロ-3-(2-
[[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-
2-オキソエチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イ
ル]フェニル]-2-プロピオン酸、3-[3-[7-クロロ-3-(2-
[[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-
2-オキソエチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イ
ル]フェニル]-2-プロピオン酸エチル、(2E)-3-[3-[7-ク
ロロ-3-(2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニ
ル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-ク
ロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸メチル、(2E)-3
-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸、(2
E)-3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル-2
-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸
エチル、(2E)-3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-
(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチ
ル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]
-2-プロペン酸エチル、および(2E)-3-[3-[7-クロロ-3-
(2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ア
ミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメ
ン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸を除く）またはその
塩； （２）式〔Ｉ〕が式〔Ｉ’〕

【化４】 〔式中、Ｂ’環は置換基を有していてもよいベンゼン環
または置換基を有していてもよいピリジン環を、Ｒはエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基またはエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基で置換された鎖状
炭化水素基を示し、他の記号は前記（１）記載と同意義
を示す。〕である前記（１）記載の化合物； （３）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子
または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基を、ま
たはＲ¹およびＲ²が一緒になって隣接する炭素原子とと
もに置換基を有していてもよい環状炭化水素を形成して
いてもよい前記（１）記載の化合物； （４）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれハロゲン原子または置換
基を有していてもよいＣ _1-7アルキル基である前記
（１）記載の化合物； （５）Ｒ¹がハロゲン原子であり、Ｒ²が置換基を有して
いてもよいアミノ基で置換された鎖状炭化水素基である
前記（１）記載の化合物； （６）Ｒ¹がハロゲン原子であり、Ｒ²が置換基を有して
いてもよい環状アミノ基で置換された鎖状炭化水素基で
ある前記（１）記載の化合物； （７）環状炭化水素がＣ_5-7環状炭化水素である前記
（１）記載の化合物； （８）Ｂ環がハロゲン化アルキル基および／またはハロ
ゲン原子で置換されたベンゼン環である前記（１）記載
の化合物； （９）Ｒが式−（ＣＨ₂）_n−Ｒ’〔式中、Ｒ’はエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｎは０〜
６の整数を示す〕で表される基である前記（２）記載の
化合物； （１０）Ｒが式−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_n'−Ｒ’〔式
中、Ｒ’はエステル化されていてもよいカルボキシル基
を示し、ｎ’は０〜４の整数を示す〕で表される基であ
る前記（２）記載の化合物； （１１）Ｒが式−（ＣＨ＝ＣＨ）_n''−Ｒ’〔式中、
Ｒ’はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示
し、ｎ''は１〜３の整数を示す〕で表される基である前
記（２）記載の化合物； （１２）3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メ
チル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオ
ン酸、(2E)-3-[3-[7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-3-(2-
オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]
エチル)-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン
酸、3-[3-[7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-3-(2-オキソ-2
-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]エチル)-2
H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸、(2E)-3-[3
-[6-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-7-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸、3-
[3-[6-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル) フェニル] アミノ]-2-オキソエチル)-7-メチル-2-
オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸、
(2E)-3-(3-{7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキ
ソ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]-2H-クロ
メン-4-イル}フェニル) アクリル酸、(2E)-3-(3-{7-ク
ロロ-3-(2-{[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニ
ル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-6-[(4-フェニル
ピペラジン-1-イル)メチル]-2H-クロメン-4-イル}フェ
ニル) アクリル酸、3-{7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-
(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチ
ル)-2-オキソ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチ
ル]-2H-クロメン-4-イル}安息香酸、3-{7-クロロ-3-(2-
{[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-
2-オキソエチル)-2-オキソ-6-[(4-フェニルピペラジン-
1-イル)メチル]-2H-クロメン-4-イル}安息香酸またはそ
の塩； （１３）前記（１）記載の化合物またはその塩のプロド
ラッグ； （１４）前記（１）または（１３）記載の化合物または
その塩を含有してなる医薬； （１５）リピド・リッチ・プラーク退縮剤またはＡＣＡ
Ｔ阻害剤である前記（１４）記載の医薬； （１６）急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心
症、ＰＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄、
末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、アルツハ
イマー病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝性症候
群の予防治療剤または動脈硬化巣の退縮、進展抑制もし
くは安定化剤である前記（１４）記載の医薬； （１７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて
なる前記（１６）記載の動脈硬化巣の退縮、進展抑制も
しくは安定化剤； （１８）前記（１）記載の化合物またはその塩の有効量
を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけ
るリピド・リッチ・プラーク退縮またはＡＣＡＴ阻害方
法； （１９）前記（１）記載の化合物またはその塩の有効量
を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけ
る急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、Ｐ
ＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄、末梢動
脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、アルツハイマー
病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝性症候群の予
防治療または動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしくは安定
化方法； （２０）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせ投
与することを特徴とする前記（１９）記載の動脈硬化巣
の退縮、進展抑制もしくは安定化方法； （２１）リピド・リッチ・プラーク退縮剤またはＡＣＡ
Ｔ阻害剤の製造のための前記（１）記載の化合物または
その塩の使用； （２２）急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心
症、ＰＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄、
末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、アルツハ
イマー病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝性症候
群の予防治療剤または動脈硬化巣の退縮、進展抑制もし
くは安定化剤の製造のための前記（１）記載の化合物ま
たはその塩の使用； （２３）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせる
ことを特徴とする前記（２２）記載の動脈硬化巣の退
縮、進展抑制もしくは安定化剤の製造のための使用；な
どに関する。

【０００７】上記式〔Ｉ〕中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい鎖
状炭化水素基または置換基を有していてもよい鎖状炭化
水素基で置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、Ｒ
¹およびＲ²は一緒になって隣接する炭素原子とともに置
換基を有していてもよい環状炭化水素またはオキソ化さ
れていてもよいジヒドロフラン環を形成していてもよ
い。Ｒ¹およびＲ²で表される「置換基を有していてもよ
い鎖状炭化水素基」および「置換基を有していてもよい
鎖状炭化水素基で置換されていてもよいヒドロキシ基」
における「鎖状炭化水素基」としては、例えばアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基等が用いられ、また、
アルカジエニル基、アルカトリエニル基などのように、
アルキル基における炭素−炭素結合の２ないし３個が二
重結合に変換された基であってもよい。アルキル基とし
ては、例えば炭素数１ないし７の直鎖状または分枝状の
アルキル基が用いられ、好ましくは例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ないし４の直鎖
状または分枝状のアルキル基が用いられる。アルケニル
基としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペ
ニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル等の炭
素数２ないし６のアルケニル基が用いられ、好ましくは
例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、イソ
ブテニル等の炭素数２ないし４のアルケニル基が用いら
れる。アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピ
ニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、sec
−ブチニル等の炭素数２ないし６のアルキニル基が用い
られ、好ましくは例えば、エチニル、プロピニル、イソ
プロピニル、イソブチニル等の炭素数２ないし４のアル
キニル基が用いられる。アルキル基における炭素−炭素
結合の２ないし３個が二重結合に変換された基として
は、炭素数１ないし７の直鎖状または分枝状のアルキル
基（好ましくは、直鎖状のアルキル基）における炭素−
炭素結合の２ないし３個が二重結合に変換された基など
が挙げられ、好ましくは、ブタジエニルなどの炭素数４
ないし６のアルカジエニル基、１，３，５−ヘキサトリ
エニルなどのアルカトリエニル基が用いられる。上記の
鎖状炭化水素基としては、例えば炭素数１ないし６の直
鎖状または分枝状アルキル基が好ましく、特にメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ないし４
の直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましい。

【０００８】Ｒ¹およびＲ²で表される「置換基を有して
いてもよい鎖状炭化水素基」および「置換基を有してい
てもよい鎖状炭化水素基で置換されていてもよいヒドロ
キシ基」の置換基としては、例えば置換基を有していて
もよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロア
ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル
基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有し
ていてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸
基、置換基を有していてもよいチオール基、アシル基、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オ
キソ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基
を有していてもよいアルキル基等が挙げられ、該「鎖状
炭化水素基」はこれらの任意の置換基で置換可能な位置
に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよ
い。

【０００９】該「置換基を有していてもよいアリール
基」の「アリール基」としては、例えばフェニル、ナフ
チル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル
等のＣ _6-16アリール基等が挙げられ、なかでもフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_6-10のアリール
基が好ましい。該アリール基の置換基としては、(i)ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメロキシ
等）、(ii)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基（例、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメ
チル等）等が挙げられ、該アリール基はこれらの任意の
置換基で１〜２個置換されていてもよい。該「置換基を
有していてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキ
ル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
等のＣ_3-7シクロアルキル基等が挙げられる。該シクロ
アルキル基の置換基とその置換数としては、前記置換さ
れていてもよいアリール基における置換基と同様な種類
と個数が挙げられる。該「置換基を有していてもよいシ
クロアルケニル基」の「シクロアルケニル基」として
は、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ_3-6シクロアルケ
ニル基等が挙げられる。該シクロアルケニル基の置換基
とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリ
ール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられ
る。

【００１０】該「置換基を有していてもよい複素環基」
の「複素環基」としては、環系を構成する原子（環原
子）として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個好
ましくは１〜４個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基及
び飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素
環基）が挙げられるが、好ましくは非芳香族複素環基で
ある。該「芳香族複素環基」としては、５〜６員の芳香
族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキ
サジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，３，
４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チア
ジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４
−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，
２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル
等）及び５〜６員環（前記５〜６員の芳香族単環式複素
環、ベンゼン環など）が２〜３個縮合した芳香族縮合複
素環基（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１
Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾ
トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナ
フチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリ
ル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボ
リニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチア
ジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアント
レニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インド
リジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリ
ダジニル等）が挙げられるが、なかでもフリル、チエニ
ル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどの５〜６
員芳香族単環式複素環基が好ましい。該「非芳香族複素
環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニ
ル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラ
ヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロ
ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
ニル等４〜９員非芳香族単環式複素環基（特に、ピロリ
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、
３、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルなどの窒
素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１
ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ
基）、２,３−ジヒドロインドリル、１，３−ジヒドロ
イソインドリル等のように前記した非芳香族単環式複素
環基１〜２個（好ましくは１個）がベンゼン環１〜２個
（好ましくは１個）と縮合した複素環基、前記した非芳
香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）が前記
した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜
２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、および
１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリル等のように前記した芳香族単環
式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二
重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。該
複素環基は１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基を有
していてもよく、このような置換基としては、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例：メチル、エ
チル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル等）、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_6-12アリール基（例、フェニ
ル）、ヒドロキシ−Ｃ_6-12アリール基（例、４−ヒドロ
キシフェニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4ア
ルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、Ｃ_7-15
アラルキル基（例、ベンジル）、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例えば、プ
ロポキシエチルなど）、炭素原子以外に窒素原子、酸素
原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５
ないし９員の複素環基（例えば、ピペリジル、ピペラニ
ジル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、ピ
リミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイ
ソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサ
ゾリルなど）、ヒドロキシ基、オキソ基、チオキソ基等
が挙げられる。

【００１１】該「置換基を有していてもよいアミノ基」
（アミノ基、モノ−又はジ−置換アミノ基が含まれる）
における置換基としては、例えばハロゲン化されていて
もよい低級（Ｃ_1-6）アルキル（例、メチル、エチル、
プロピル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_6-12アリ
ール基（例、フェニル）、炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む
５ないし９員の複素環基（例、チエニル、フリル、ピリ
ジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイ
ソオキサゾリル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-4アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、
エチルカルボニル等）、Ｃ_6-12アリール−カルボニル基
（例、ベンゾイル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-4アルキル−スルホニル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基等が挙げられ
る。また、ジ−置換アミノ基における２個の置換基が窒
素原子と一緒になって「環状アミノ基」を形成していて
もよく、該「環状アミノ基」としては、例えば１−アゼ
チジニル、１−ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル（硫黄原子は酸化されていても
よい）、４位がハロゲン化されていてもよい低級アルキ
ル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6ア
ルキル等）、ハロゲン化されていてもよいアラルキル
（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_7-10アラルキル
等）、ハロゲン化されていてもよいアリール（例、フェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ _6-10アリール
等）等で置換されていてもよい１−ピペラジニル等の３
〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ基などが用
いられる。

【００１２】該「置換されていてもよいアルキル基」と
しては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）などで置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ヘキシルなど）などが挙げられる。

【００１３】該「置換基を有していてもよい水酸基」と
しては、例えば水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-16アルコキシ基、好ましくはハロゲン化されていても
よいＣ_1-4アルコキシ基、さらに好ましくはＣ_1-4アルコ
キシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、ｔ−ブトキシなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボ
ニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチ
ルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシなど）、
アミノカルボニルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-4ア
ルキルアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。

【００１４】該「置換基を有していてもよいチオール
基」としては、例えばチオール基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-16アルキルチオ基、好ましくはハロゲン化
されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ基、さらに好まし
くはＣ_1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチ
ルチオなど）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫
黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９
員の複素環（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピ
リミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイ
ソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサ
ゾリルなど）−チオ基（例、２−ピリジルチオ）等が挙
げられる。

【００１５】該「アシル基」としては、ホルミル基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基（好ましくはＣ_1-4アルキル
−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボ
ニル））、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基（例、メト
キシカルボニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル−スルホニル基（好ましくはＣ_1-4アルキル−
スルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル））、Ｃ_1-4アルコキシ−スルホニル基（例、メトキ
シスルホニル）、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ_3-6
シクロアルキル−カルボニル基、カルバモイル基、モノ
−またはジ−Ｃ_{1 -4}アルキルカルバモイル基等が挙げら
れる。

【００１６】より具体的には、該鎖状炭化水素基の置換
基としては、ハロゲン原子；アミノ基；モノ−またはジ
−Ｃ_1-4アルキルアミノ基；カルボキシル基；Ｃ_1-4アル
コキシカルボニル基；ヒドロキシ基；ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-4アルコキシ基；Ｃ_3-6シクロアルキル
基；ニトロ基；シアノ基；ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-4アルキルチオ基；Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4ア
ルキルスルホニル基、ハロゲン原子またはヒドロキシ
基で置換されていてもよいＣ_6-12アリール基、Ｃ_7-15
アラルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基、
炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの
ヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環
基、ヒドロキシ基などから選ばれる１または２個の置
換基で置換された環状アミノ基（例えば、窒素原子以外
に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個
含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ基など、具
体的には例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニルなど）；Ｃ_1-4アルキル−カルボニ
ルアミノ基；アミノカルボニルオキシ基；モノ−または
ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニルオキシ基；Ｃ_1-4ア
ルキルスルホニルアミノ基；Ｃ_1-4アルコキシ−カルボ
ニル基；ベンジルオキシカルボニル基；カルボキシル
基；Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基；Ｃ_3-6シクロアルキ
ル−カルボニル基；カルバモイル基；モノ−またはジ−
Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基；Ｃ_1-6アルキルスルホニ
ル基；Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基；Ｃ_1-4アル
キルおよび炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原
子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の
複素環基で置換されたアミノ基；Ｃ_1-4アルキルおよび
Ｃ_1-4アルキル−カルボニルで置換されたアミノ基；Ｃ
_1-4アルキルおよびＣ_6-12アリール−カルボニルで置換
されたアミノ基；Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ
基；モノまたはジ−Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル−
アミノ基；炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原
子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の
複素環−チオ基；オキソ基などから選ばれる１ないし４
個の置換基が用いられる。

【００１７】Ｒ¹およびＲ²としては、それぞれハロゲン
原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、置換基
を有していてもよいＣ_1-7アルキル基（好ましくはメチ
ル、エチル、プロピルなどのＣ_1-4アルキル基、特に好
ましくはメチル）、置換基を有していてもよいＣ_2-6ア
ルケニル基（好ましくはエテニル）または置換基を有し
ていてもよいＣ_1-7アルキル基で置換されていてもよい
ヒドロキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基、メトキシな
どのＣ_1-4アルコキシ基）などが好ましく、なかでもハ
ロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ_1-7アル
キル基が好ましい。又、「置換基を有していてもよいＣ
_1-7アルキル基」における「Ｃ_1-7アルキル基」は、置換
基としてオキソ基を有していてもよく、当該オキソ基が
α位に置換する場合、例えば、ホルミル、アセチルなど
のＣ_1-7アルカノイル基を形成していてもよい。

【００１８】上記「置換基を有していてもよいＣ_1-7ア
ルキル基」における置換基としては、例えば、（i）ヒ
ドロキシ基、（ii）モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルア
ミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、（ii
i）Ｃ_1-4アルキルおよび炭素原子以外に窒素原子、酸素
原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５
ないし９員の複素環基（例えば、チエニル、フリル、ピ
リジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾイソオキサゾリルなど）で置換されたアミノ基（例、
メチル（２−ピリジル）アミノ）、（iv）Ｃ_1-4アルキ
ルおよびＣ_1-4アルキル−カルボニルで置換されたアミ
ノ基（例、メチル（メチルカルボニル）アミノ）、
（v）Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_6-12アリール−カルボニル
で置換されたアミノ基（例、メチル（ベンゾイル）アミ
ノ）、（vi）モノまたはジ−Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4ア
ルキル−アミノ基（例、ブトキシプロピルアミノ）、
（vii）Ｃ_1-4アルキル（例、メチル）、ハロゲン原子、
ヒドロキシ基およびハロゲン化されていてもよいＣ_1-4
アルキルから選ばれる置換基１ないし４個を有していて
もよいＣ_6-12アリール（例、フェニル、４−ヒドロキシ
フェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニ
ル）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル（例、メチルスルホニ
ル）、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-4アルキルから選ばれる置換基１な
いし４個を有していてもよいＣ_7-15アラルキル（例、ベ
ンジル）、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル（例えば、
プロポキシエチルなど）、炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む
５ないし９員の複素環基（例えば、ピペリジル、ピペラ
ニジル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、
ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
イソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキ
サゾリルなど）、ヒドロキシ基などで置換されていても
よい、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ
原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環
状アミノ基（例、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、３，６−ジヒドロピリジン−１
（２Ｈ）−イル）（好ましくは、４位がフェニル基など
で置換されたピペラジニルなど；該フェニル基はハロゲ
ン化されていてもよい）、（viii）Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、
エチルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシな
ど）、（ix）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄
原子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員
の複素環（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピリ
ミジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソ
チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾ
リルなど）−チオ基（例、２−ピリジルチオ）などが好
ましい。該Ｃ_2-6アルケニル基の置換基としては、例え
ば、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカル
ボニル）などが好ましい。

【００１９】上記式〔Ｉ〕中、Ｒ¹およびＲ²が一緒にな
って隣接する炭素原子とともに置換基を有していてもよ
い環状炭化水素を形成する場合の「環状炭化水素」とし
ては、例えば飽和または不飽和の環状脂肪族炭化水素
（例えば、シクロアルカン、シクロアルケン、シクロア
ルカジエン等）および芳香族炭化水素が挙げられる。該
「シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパ
ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン等が挙
げられ、中でも、シクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサン等のＣ_3-7シクロアルカン
が好ましい。該「シクロアルケン」としては、例えば、
シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロブテン、シク
ロペンテン等のＣ_5-6シクロアルケン等が挙げられる。
該「シクロアルカジエン」としては、例えば、２,４−
シクロペンタジエン、２，４−シクロヘキサジエン、
２，５−シクロヘキサジエン等のＣ_5-6シクロアルカジ
エン等が挙げられる。該「芳香族炭化水素」としては、
炭素数６〜１６の単環式または縮合多環式芳香族炭化水
素が挙げられ、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、ア
ントラセン環、フェナントレン環、アセナフタレン環等
が挙げられ、なかでもベンゼン環、ナフタレン環等のＣ
_6-10のアリールが特に好ましい。

【００２０】Ｒ¹およびＲ²が一緒になって隣接する炭素
原子とともに形成してもよい環状炭化水素の好ましい例
としてＣ_5-7環状炭化水素が挙げられ、さらに好ましい
例として飽和または不飽和の環状脂肪族炭化水素（例え
ば、シクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジ
エン等）が挙げられ、特に好ましい例としてシクロプロ
パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン等
が挙げられ、中でも、シクロプロパン、シクロブタン、
シクロペンタン、シクロヘキサン等のＣ_3-7シクロアル
カンがとりわけ好ましい。該「環状炭化水素」が有して
いてもよい置換基は、前述の「置換基を有していてもよ
い鎖状炭化水素基」における置換基と同意義を有する。
上記の不飽和の環状脂肪族の置換基としては、オキソ
基、ヒドロキシ基等が好ましい。

【００２１】Ｒ¹およびＲ²の好ましい例としては、水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい鎖状炭
化水素基などが挙げられ、また、一緒になって隣接する
炭素原子とともに置換基を有していてもよい環状炭化水
素を形成していてもよい。なかでも、Ｒ¹およびＲ²とし
ては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_{1- 7}
アルキル基などが好ましく、とりわけ、ハロゲン原子、
メチルなどが好ましい。Ｒ¹およびＲ²としては、Ｒ¹が
ハロゲン原子であり、Ｒ²が置換基を有していてもよい
アミノ基で置換された鎖状炭化水素基（特に、Ｒ²が置
換基を有していてもよい環状アミノ基で置換された鎖状
炭化水素基）である場合も好ましい例として挙げられ
る。

【００２２】上記式〔Ｉ〕中、Ａ環はさらに置換基を有
していてもよいベンゼン環を示す。

【００２３】上記式〔Ｉ〕中、Ｂ環は置換基を有してい
てもよい芳香環を示す。Ｂ環で表される「置換基を有し
ていてもよい芳香環」における「芳香環」としては、芳
香族炭化水素および芳香族複素環が挙げられる。該「芳
香族炭化水素」としては、炭素数６〜１６の単環式また
は縮合多環式芳香族炭化水素が挙げられ、例えば、ベン
ゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレ
ン環、アセナフタレン環等が挙げられ、なかでもベンゼ
ン環が特に好ましい。該「芳香族複素環」としては５〜
６員の芳香族単環式複素環（例、フラン、チオフェン、
ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,
２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾー
ル、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，
２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾー
ル、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリア
ゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピ
リジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジ
ン等）、及び５〜６員環（前記５〜６員の芳香族単環式
複素環およびベンゼン環など）が２〜３個縮合した８〜
１６員の芳香族縮合複素環（例：ベンゾフラン、イソベ
ンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インドール、イ
ソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾー
ル、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾー
ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリ
ン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジ
ン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾー
ル、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリ
ン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フ
ェナジン、チアントレン、フェナントリジン、フェナト
ロリン、インドリジン、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジ
ン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピラゾール、
イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリミジン、ピ
ラゾロ〔１,５−ｃ〕ピリミジン、ピラゾロ〔３,４−
ｄ〕ピリミジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、
イミダゾ〔１,５−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔３,４−
ｂ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン、１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジン、〔１,２,４〕ト
リアゾロ〔１,２−ａ〕ピリダジン、〔１,２,３〕トリ
アゾロ〔１,５−ａ〕ピリミジン、〔１,２,４〕トリア
ゾロ〔１,５−ｃ〕ピリミジン、〔１,２,４〕トリアゾ
ロ〔１,５−ａ〕ピリジン、〔１,２,４〕トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピリジン、ベンゾ〔１,２,５〕チアジア
ゾール、ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾール、ピラゾ
ロ〔５,１−ｂ〕チアゾール、ピロロ〔２,１−ｆ〕
〔１,２,４〕トリアジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダ
ジン、ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン、ピロロ〔２,３
−ｂ〕ピリジン、チエノ〔３,２−ｂ〕ピリミジン、チ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン、チエノ〔２,３−ｃ〕ピリ
ジン、チエノ〔３,２−ｂ〕ピリジン、チエノ〔３,２−
ｃ〕ピリジン、ピリド〔２,３−ｂ〕ピラジン、ピリド
〔３,４−ｂ〕ピラジン、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジ
ン、ピリド〔３,２−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔４,３−
ｄ〕ピリミジン等）が挙げられるが、なかでもフラン、
チオフェン、ピラジン、ピリジン、ピリミジンなどの５
〜６員芳香族単環式複素環が好ましい。

【００２４】上記式〔Ｉ〕中、Ａ環で表されるさらに置
換基を有していてもよいベンゼン環、Ｂ環で表される置
換基を有していてもよい芳香環における置換基として
は、それぞれ、例えば (i)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキル基（例え
ば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモ
エチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プロピル、イ
ソプロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、ブチル
など）； (ii)アミノ基で置換されたＣ_1-4アルキル基（例えば、
アミノメチル、２−アミノエチルなど）； (iii)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基で置換さ
れたＣ_1-4アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、
ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−
ジメチルアミノエチルなど）； (iv)カルボキシル基で置換されたＣ_1-4アルキル基（例
えば、カルボキシメチル、カルボキシエチルなど）； (v)Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ_1-4
アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエチル、エト
キシカルボニルエチルなど）； (vi)ヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキル基（例え
ば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど）； (vii)Ｃ_1-4アルコキシ基またはフェノキシ基で置換され
ていてもよいＣ_1-4アルコキシ基で置換されたＣ_1-4アル
キル基（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エ
トキシエチルなど）； (viii)Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）； (ix)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）； (x)ニトロ基； (xi)シアノ基； (xii)ヒドロキシ基； (xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキ
シ、プロピロキシ、ブトキシ、イソプロピロキシな
ど），Ｃ_1-4アルコキシ基またはフェノキシ基で置換さ
れていてもよいＣ_1-4アルコキシ基； (xiv)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフ
ルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオなど），Ｃ_1-4アルコキシ基ま
たはフェノキシ基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキ
ルチオ基； (xv）アミノ基； (xvi)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノなど）； (xvii)環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原
子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでい
てもよい５ないし９員の環状アミノ基など、具体的には
例えばピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モル
ホリニルなど）； (xviii)Ｃ_1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ
など）； (xix)アミノカルボニルオキシ基； (xx)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ−カルボニ
ルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、
エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシなど）； (xxi)Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピ
ルスルホニルアミノなど）； (xxii)Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニルなど）； (xxiii)ベンジルオキシカルボニル基； (xxiv)カルボキシル基； (xxv)Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカ
ルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルな
ど）； (xxvi)Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル（例えば、シ
クロヘキシルカルボニルなど）； (xxvii)カルバモイル基； (xxviii)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル
基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、ジブチルカルバモイルなど）、 (xxix)Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルな
ど）；Ｃ_3-6シクロアルキルスルホニル（例えば、シク
ロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルな
ど）； (xxx)Ｃ_1-4アルキル（例、メチル）、Ｃ_1-4アルキ
ルスルホニル（例、メチルスルホニル）、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-4アルキル（例、メチル、トリフ
ルオロメチル）、ハロゲン（例、フッ素、塩素）または
ヒドロキシ基を有していてもよいＣ_6-12アリール基（例
えば、フェニル、ナフチル、ヒドロキシフェニル、メチ
ルフェニル、クロロフェニルなど）、Ｃ_7-15アラルキ
ル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ
_1-4アルキル（例えば、プロポキシエチルなど）、炭
素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテ
ロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の複素環基（例
えば、ピペリジル、ピペラニジル、モルホリニル、チエ
ニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾイソオキサゾリルなど）、ヒドロキ
シ、チオール、オキソ、チオキソなどから選ばれる１ま
たは２個の置換基で置換された環状アミノ基（例えば、
窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を
１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミ
ノ基など、具体的には例えばピロリジニル、ピペリジ
ル、ピペラジニル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２
Ｈ）−イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３（２Ｈ）−イル、モルホリニルなど）で置換され
たＣ_{1- 6}アルキル基（例えば、モルホリノメチル、４−
フェニル−１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノエ
チル、３−ピペラジニルプロピル、４−メチルスルホニ
ル−ピペラジニルメチル、４−ベンジル−１−ピペラジ
ニルメチル、４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラニジルメチル、４−ヒドロキシピペリジルメチル、
４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジルメチル、４
−フェニルピペリジルメチル、４−（２−ピリジル）−
１−ピペラジニルメチル、４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−ピペラニジルメチル、（４−フェニル−３，
６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルな
ど）； （xxxi）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例え
ば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、ブチルカルボニルオキシなど）で置換されたＣ_{1- 4}
アルキル基； （xxxii）Ｃ_1-4アルキルおよび炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３
個含む５ないし９員の複素環基（例えば、チエニル、フ
リル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾイソオキサゾリルなど）で置換されたアミノ
基（例、メチル（２−ピリジル）アミノ）で置換された
Ｃ_1-4アルキル基； （xxxiii）Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルキル−カルボ
ニルで置換されたアミノ基（例、メチル（メチルカルボ
ニル）アミノ）で置換されたＣ_1-4アルキル基； （xxxiv）Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_6-12アリール−カルボ
ニルで置換されたアミノ基（例、メチル（ベンゾイル）
アミノ）で置換されたＣ_1-4アルキル基； （xxxv）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例え
ば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、ブチルカルボニルオキシなど）で置換されたＣ_{1- 4}
アルキル基； （xxxvi）モノまたはジ−Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アル
キル−アミノ基（例、ブトキシプロピルアミノ）で置換
されたＣ_1-4アルキル基； （xxxvii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原
子などのヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし９員の
複素環（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミ
ジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチ
アゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリ
ルなど）−チオ基（例、２−ピリジルチオ）で置換され
たＣ_1-4アルキル基； （xxxviii）オキソ基； （xxxix）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルＣ_2-6アルケニ
ル基（例、メトキシカルボニルビニルなど）； (xxxx)カルボキシル基で置換されたＣ_2-6アルケニル基
（例、カルボキシビニルなど）； (xxxxi)シアノ基で置換されたＣ_1-4アルキル基（例、シ
アノメチルなど）など； (xxxxii)Ｃ_6-10アリール基（例えば、フェニル、ナフチ
ルなど）、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボ
ニル、フェニル−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、フェニ
ルカルバモイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−カルボニ
ルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル−Ｃ_1-4アルキ
ルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−Ｃ_1-4
アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ_1-4アルキルスル
ホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ基〔それ
ぞれのフェニル基またはナフチル基は置換可能な位置
に、Ｃ_1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソプロピルなど）、Ｃ_1-4アルコキシ基
（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ
−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシなど）、ハロゲン
原子（例えばクロロ、ブロモ、ヨードなど）、ヒドロキ
シ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−
Ｃ_1-4アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノなど）、ニトロ基、Ｃ_1-6アルキルカルボニ
ル基（例えば１-オキソエチル、１−オキソプロピル、
１−オキソブチルなど）などの置換基を１ないし３個有
していてもよい。〕等が用いられる。これらの置換基は
置換可能な位置に、同一または相異なって１ないし５
個、好ましくは１ないし３個置換していてもよい。これ
らの置換基として好ましいものとしては、(i)ハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、(ii)ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-4アルキル基（例えば、メチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）、(iii)
Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチルなど）、(iv)ヒドロキシ基、(v)ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エト
キシなど）、(vi)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-4ア
ルキルチオ基（例えば、メチルチオ、トリフルオロメチ
ルチオ、エチルチオなど）、(vii)アミノ基、(viii)モ
ノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基（例えば、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノなど）、(ix)Ｃ _1-4アルコキシ−カルボニル基（例
えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、(x)Ｃ_6-12アリール基（例えば、フェニル、ナフ
チルなど）で置換されていてもよい環状アミノ基（例え
ば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原
子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状
アミノ基など、具体的には例えばピロリジニル、ピペリ
ジル、モルホリニルなど）で置換されたＣ_1-6アルキル
基（例えば、モルホリノメチル、４−フェニル−１−ピ
ペラジニルメチル、２−モルホリノエチル、３−ピペラ
ジニルプロピルなど）および(xi)カルボキシル基などが
挙げられ、特に、(i)ハロゲン原子（例えば、フルオ
ロ、クロロなど）、(ii)Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチ
ル、エチルなど）、(iii)Ｃ_3-6シクロアルキル基（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチルなど）、(iv)ヒドロ
キシ基、(v)Ｃ_1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシなど）、(vi)Ｃ_6-12アリール基（例えば、フェニ
ル、ナフチルなど）で置換されていてもよい環状アミノ
基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などの
ヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９
員の環状アミノ基など、具体的には例えばピロリジニ
ル、ピペリジル、ピペラジニル、３，６−ジヒドロピリ
ジン−１（２Ｈ）−イル、モルホリニルなど）で置換さ
れたＣ_1-6アルキル基（例えば、モルホリノメチル、４
−フェニル−１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノ
エチル、（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−
１（２Ｈ）−イルメチル）、３−ピペラジニルプロピル
など）および(vii)カルボキシル基が好ましい。

【００２５】Ａ環としては、式−Ｘ−Ｙで表される基以
外にさらにアルキル基、ハロゲン化アルキル基またはハ
ロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環が好まし
く、式−Ｘ−Ｙで表される基以外にさらにＣ_1-6アルキ
ル基、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル基またはハロゲン原子
で置換されていてもよいベンゼン環が特に好ましい。

【００２６】Ｂ環としては、それぞれハロゲン化アルキ
ル基および／またはハロゲン原子で置換されていてもよ
いベンゼン環またはピリジン環が好ましく（より好まし
くは、ハロゲン化アルキル基および／またはハロゲン原
子で置換されたベンゼン環）、なかでもハロゲン化Ｃ
_1-4アルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）およ
び／またはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼ
ン環が特に好ましい（さらに好ましくはハロゲン化Ｃ
_1-4アルキル基および／またはハロゲン原子で置換され
たベンゼン環）。

【００２７】上記式〔Ｉ〕中、Ｘは結合手または主鎖の
原子数１ないし６のスペーサーを示す。Ｘで表される
「主鎖の原子数１ないし６のスペーサー」としては、−
O−、−S−、−CO−、−SO−、−SO₂−、−NR³−（R³は
水素原子、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル、
ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル−カルボニ
ル、ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキルスルホニ
ルを示す）、およびハロゲン化されていてもよい2価のC
_1-6鎖状炭化水素基から選ばれる１ないし３個からなる
２価基が用いられる。該「主鎖の原子数１ないし６のス
ペーサー」の好ましい例としては、 (1)C_1-6アルキレン(例えば、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−
(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−(CH₂)₆−、−CH
(CH₃)−、−C(CH₃)₂−、−(CH(CH₃))₂−、−(CF₂)₂−、
−(CH₂)₂C(CH₃)₂−、−(CH₂)₃C(CH₃)₂−など)； (2)C_2-6アルケニレン(例えば、−CH＝CH−、−CH₂−CH
＝CH−、−C(CH₃)₂−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−CH
₂−、−CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝CH−、−C
H＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−など)； (3)C_2-6アルキニレン(例えば、−C≡C−、−CH₂−C≡C
−、−CH₂−C≡C−CH₂−CH₂−など）； (4) −(CH₂)_w1O(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1S(CH₂)_w2−、−(C
H₂)_w1CO(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1SO(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1S
O₂(CH₂)_w2−、−(CH₂)_w1NR³(CH₂)_w2−； (5) −(CH₂)_w3CONR³(CH₂)_w4−、−(CH₂)_w3NR³CO(CH₂)_w4
−、−(CH₂)_w3SO₂NR³(CH₂)_w4−、−(CH₂)_w3NR³SO₂(CH₂)
_w4−、−(CH₂)_w3COO(CH₂)_w4−、−(CH₂)_w3OCO(CH₂)
_w4−； (6) −(CH₂)_w5NR³CONR^3b(CH₂)_w6−；（R³は前記と同意
義を；R^3bはR³と同意義を；w1およびw2は０ないし５の
整数を、かつw1＋w2が０ないし５を；w3およびw4は０な
いし４の整数を、かつw3＋w4が０ないし４を；w5および
w6は０ないし３の整数を、かつw5＋w6が０ないし３を示
す）などが挙げられる。

【００２８】Ｘで示される「主鎖の原子数１ないし６の
スペーサー」は、好ましくはハロゲン化されていてもよ
い2価のC_1-6鎖状炭化水素基であり、なかでもC_2-6アル
キレン（例えば、式−（ＣＨ₂）_n−〔式中、ｎは０〜６
の整数を示す〕で表される基など；ｎとしては、１〜４
の整数（より好ましくは、２）が好ましい）、およびC
_2-6アルケニレン（例えば、式−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）
_n'−〔式中、ｎ’は０〜４の整数を示す〕で表される
基、式−（ＣＨ＝ＣＨ）_n''−〔式中、ｎ''は１〜３の
整数を示す〕で表される基など；ｎ’としては、０〜２
の整数（より好ましくは、０）が好ましく、ｎ''として
は、１〜２の整数（より好ましくは、１）が好ましい）
等が好ましい。

【００２９】上記式〔Ｉ〕中、Ｙはエステル化されてい
てもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいカ
ルバモイル基、シアノ基、または置換基を有していても
よい脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基を示
す。Ｙで表される「エステル化されていてもよいカルボ
キシル基」としては、遊離のカルボキシルのほか、例え
ば、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニル等が挙げられる。該
「低級アルコキシカルボニル」としては、例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオ
キシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシカルボニル等が挙
げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル等のＣ_1-3アルコキシカルボ
ニル等が好ましい。該「アリールオキシカルボニル」と
しては、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフトキ
シカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ_7-12ア
リールオキシカルボニル等が好ましい。該「アラルキル
オキシカルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ_7-10ア
ラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ_6-10アリ
ール−Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルなど）が好まし
い。該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオ
キシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置
換基としてはそれぞれ、前記したＲ¹およびＲ²で示され
る「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」におけ
る置換基の例としてのアリール基、アラルキル基の置換
基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられ
る。

【００３０】Ｙで表される「置換されていてもよいカル
バモイル基」としては、例えば無置換のカルバモイルの
ほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換
カルバモイルが挙げられる。該「Ｎ−モノ置換カルバモ
イル」における置換基としては、例えば、低級アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のＣ_1-6アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、
アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペン
テニル、ヘキセニル等のＣ_2-6アルケニル等）、シクロ
アルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-6シクロアルキル
等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル等のＣ_6-10アリール等）、アラルキル（例、ベン
ジル、フェネチル等のＣ_7-10アラルキル、好ましくはフ
ェニル−Ｃ_1-4アルキル等）、アリールアルケニル
（例、シンナミル等のＣ_8-10アリールアルケニル、好ま
しくはフェニル−Ｃ_2-4アルケニル等）、複素環基（例
えば、前記したＲ¹およびＲ²で示される「置換基を有し
ていてもよい鎖状炭化水素基」における置換基の例とし
ての「複素環基」と同様の基など）、１〜２個のＣ_1-6
アルキルで置換されていてもよいアミノ等が挙げられ
る。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素
環基は置換基を有していてもよく、その置換基として
は、例えば、水酸基、置換されていてもよいアミノ［該
アミノは、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、te
rt−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル
等）、アシル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ピバロイル等のＣ_1-6アルカノイル、ベンゾイル
等）、カルボキシル、Ｃ_1-6−アルコキシカルボニル等
の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換さ
れていてもよい低級アルキル、１ないし５個のハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換
されていてもよい低級アルコキシ等が挙げられる。該低
級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ
_1-6アルキル等が挙げられ、特にメチル、エチル等が好
ましい。該低級アルコキシとしては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブト
キシ等のＣ_1-6アルコキシ等が挙げられ、特にメトキ
シ、エトキシ等が好ましい。また、これらの置換基は、
同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは
１または２個）置換しているのが好ましい。該「Ｎ,Ｎ
−ジ置換カルバモイル」としては、窒素原子上に２個の
置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一
方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」
における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例とし
ては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル等）、Ｃ_3-6シクロアル
キル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等）、Ｃ_7-10アラルキル（例、ベ
ンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ_1-4ア
ルキル等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素
原子と一緒になって環状アミノを形成していてもよく、
この様な場合の環状アミノカルボニル基としては、例え
ば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカ
ルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニ
ル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されて
いてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位
に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等のＣ_1-6アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、
フェネチル等のＣ_7-10アラルキル等）、アリール（例、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_6-10アリ
ール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボ
ニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ
カルボニル基などが挙げられる。

【００３１】Ｙで表される「置換基を有していてもよい
脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基」におけ
る「脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基」と
しては、脱プロトン化しうる（すなわち脱離してプロト
ンを形成しうる）水素原子を有する（すなわち活性プロ
トンを有する）、窒素原子，硫黄原子，酸素原子のうち
の少なくとも１個を含む５〜７員（好ましくは５員）の
単環の複素環基（好ましくは、含窒素複素環基）が用い
られる。該「脱プロトン化しうる水素原子を有する複素
環基」としては、例えば、テトラゾール−５−イルまた
は式

【化５】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞
Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)２を示す〕で表される基（なかで
も、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−チオ
キソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イルなどが好ましい）などが挙げられる。上記
「脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基」は、
置換されていてもよい低級アルキル基（好ましくはＣ
_1-4アルキル）またはアシル基などで保護されていても
よい。該置換されていてもよい低級アルキル基として
は、Ｃ_1-3アルキル，ニトロ，Ｃ_1-3アルコキシで置換さ
れていてもよいフェニル又はＣ_1-3アルコキシで置換さ
れていてもよいＣ_1-4アルキル（メチル，トリフェニル
メチル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキ
シベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）などが挙げられ
る。該アシル基としては、低級（Ｃ_2-5）アルカノイ
ル，ベンゾイルなどが挙げられる。

【００３２】Ｙとしては、エステル化されていてもよい
カルボキシル基が好ましく、なかでもカルボキシルまた
は低級アルコキシカルボキシルがより好ましく、その中
でもカルボキシルが特に好ましい。

【００３３】式〔Ｉ〕は、式〔Ｉ’〕

【化６】 〔式中、Ｂ’環は置換基を有していてもよいベンゼン環
または置換基を有していてもよいピリジン環を、Ｒはエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基またはエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基で置換された鎖状
炭化水素基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
であることが好ましい。Ｒで表される「エステル化され
ていてもよいカルボキシル基」としては、Ｙで表される
「エステル化されていてもよいカルボキシル基」と同様
の基などが用いられる。Ｒで表される「エステル化され
ていてもよいカルボキシル基で置換された鎖状炭化水素
基」における「エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基」としては、Ｙで表される「エステル化されていて
もよいカルボキシル基」と同様の基などが用いられる。
Ｒで表される「エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基で置換された鎖状炭化水素基」における「鎖状炭化
水素基」としては、Ｘで表される「主鎖の原子数１ない
し６のスペーサー」の好ましい例としてのC_1-6アルキレ
ン、C_1-6アルケニレン、C_1-6アルキニレンと同様の基な
どが用いられる。

【００３４】上記式〔Ｉ’〕中、Ｒとしては、式−（Ｃ
Ｈ₂）_n−Ｒ’〔式中、Ｒ’はエステル化されていてもよ
いカルボキシル基を示し、ｎは０〜６の整数を示す〕で
表される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_n'−Ｒ’〔式
中、Ｒ’はエステル化されていてもよいカルボキシル基
を示し、ｎ’は０〜４の整数を示す〕で表される基、式
−（ＣＨ＝ＣＨ）_n''−Ｒ’〔式中、Ｒ’はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を示し、ｎ''は１〜３
の整数を示す〕で表される基などが好ましく、ｎとして
は、１〜４の整数（より好ましくは、２）が好ましく、
ｎ’としては、０〜２の整数（より好ましくは、０）が
好ましく、ｎ''としては、１〜２の整数（より好ましく
は、１）が好ましい。Ｒ’で表される「エステル化され
ていてもよいカルボキシル基」としては、Ｙで表される
「エステル化されていてもよいカルボキシル基」と同様
の基などが用いられ、なかでもカルボキシルが特に好ま
しい。

【００３５】式〔Ｉ〕で表わされる化合物は遊離体であ
っても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含
まれる。このような塩としては、式〔Ｉ〕で表される化
合物がカルボキシル基、脱プロトン化しうる水素原子を
有する複素環基等の酸性基を有する場合、無機塩基
（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシ
ウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、
銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノ−ルアミン、ジエタ
ノ−ルアミン、トリエタノ−ルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど
の有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなど
の塩基性アミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよ
い。式〔Ｉ〕で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性
基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫
酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、フマ−ル酸、シュウ酸、酒石酸、マ
レイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ
酸等との塩を形成してもよい。

【００３６】式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩
はプロドラッグとして用いることもできる。該プロドラ
ックは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等によ
る反応により式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩
に変換され得る化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、
加水分解等を起こして式〔Ｉ〕で表わされる化合物また
はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解など
を起こして式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩に
変化する化合物をいう。式〔Ｉ〕で表わされる化合物ま
たはその塩のプロドラッグとしては、式〔Ｉ〕で表わさ
れる化合物またはその塩がアミノ基を有する場合、該ア
ミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物
（例、式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオ
キシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物な
ど）；式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩が水酸
基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、り
ん酸化、ほう酸化された化合物（例、水酸基がアセチル
化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、
サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミ
ノメチルカルボニル化された化合物など）；式〔Ｉ〕で
表わされる化合物またはその塩がカルボキシル基を有す
る場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化され
た化合物（例、カルボキシル基がエチルエステル化、フ
ェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメ
チルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチル
エステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル
化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル
化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル
化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられ
る。これらのプロドラックは自体公知の方法によって式
〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩から製造するこ
とができる。また、式〔Ｉ〕で表わされる化合物または
その塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬
品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載
されているような、生理的条件で式〔Ｉ〕で表わされる
化合物またはその塩に変化するものであってもよい。ま
た、式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩は水和物
および非水和物のいずれであってもよい。また、式
〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩は同位元素
（例、³H, ¹⁴C, ^{3 5}S,¹²⁵Iなど）などで標識されていて
もよい。

【００３７】式〔Ｉ〕で表される化合物の中でも、3-[3
-[7-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸、(2
E)-3-[3-[7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-
[[2-(トリフルオロメチル) フェニル]アミノ]エチル)-2
H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸、3-[3-[7-
クロロ-6-メチル-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-[[2-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]アミノ]エチル)-2H-クロメン-4
-イル]フェニル]プロピオン酸、(2E)-3-[3-[6-クロロ-3
-(2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ア
ミノ]-2-オキソエチル)-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメ
ン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸、3-[3-[6-クロロ-3
-(2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル]
アミノ]-2-オキソエチル)-7-メチル-2-オキソ-2H-クロ
メン-4-イル]フェニル]プロピオン酸、(2E)-3-(3-{7-ク
ロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-6-[(4-フェニ
ルピペラジン-1-イル)メチル]-2H-クロメン-4-イル}フ
ェニル) アクリル酸、(2E)-3-(3-{7-クロロ-3-(2-{[4-
クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オ
キソエチル)-2-オキソ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イ
ル)メチル]-2H-クロメン-4-イル}フェニル) アクリル
酸、3-{7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-6
-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]-2H-クロメン
-4-イル}安息香酸、3-{7-クロロ-3-(2-{[4-クロロ-2-
(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチ
ル)-2-オキソ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチ
ル]-2H-クロメン-4-イル}安息香酸；またはその塩など
が好ましく用いられる。

【００３８】式〔Ｉ〕で表される化合物およびその塩
は、例えば、欧州特許出願公開第５８５９１３号明細
書、欧州特許出願公開第６０２５９８号明細書、特開平
６−２６３７３６号公報、国際公開第０２／０６２６４
号パンフレットなどに開示の方法に準じて、あるいは例
えば次の方法によって製造することができる。化合物
〔Ｉ〕またはその塩は、例えば、式〔ＩＩ〕

【化７】 〔式中、Ｘ’はハロゲンまたはトリフルオロメタンスル
ホニル基を、その他の記号は前記と同意義を有する。〕
で表される化合物またはその塩に対してカルボニル化反
応またはHeck反応を行い、必要に応じてさらに水素添加
反応または加水分解反応、または両反応を組み合わせて
行うことによって製造することができる。該カルボニル
化反応は、例えばＡ.シェーンベルグら、ジャーナル オ
ブ オーガニックケミストリー、３９巻、３３１８−３
３２６頁、１９７４年（A.Schoenberg, et al., J.Org.
Chem., 39, 3318-3326 (1974)）、Ｍ．Ｈｉｄａｉら、
ブレチン オブ ザ ケミカルソサイエティ オブ ジャパ
ン、４８巻、２０７５−２０７７頁、１９７５年（M.Hi
dai, et al., Bull.Chem.Soc.Jpn, 48, 2075-2077(197
5)）、Ｄ．バレンチン ジュニアら、ジャーナル オブ
オーガニックケミストリー、４６巻、４６１４−４６１
７頁、１９８１年（D.Valentine,Jr., et al., J.Org.C
hem., 46, 4616-4617 (1981)）などに記載の方法に準じ
て行うことができる。すなわち、化合物〔ＩＩ〕を一酸
化炭素雰囲気下、パラジウム触媒および塩基で処理し、
さらに求核剤と反応させることによって行われる。一酸
化炭素は、通常１気圧から２０気圧、好ましくは１気圧
から１０気圧で用いられる。パラジウム触媒は、例えば
酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ジ
ハロビス（トリアリールホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）、ジブロモビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジヨードビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビ
ス（トリトリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）な
ど）、またはハロアリールビス（トリアリールホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）（例えば、クロロフェニルビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）など）
などが用いられる。用いられる触媒の量は、通常、１モ
ルの化合物〔ＩＩ〕に対して０．００５から０．１モ
ル、好ましくは０．０１から０．０５モル用いられる。
また、触媒に対して当モル量から５０倍モル量（好まし
くは２倍モル量から２０倍モル量）のトリアリールホス
フィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（o-ト
リル）ホスフィンなど）、ビス（ジアリールホスフィ
ノ）アルキル（例えば、1,4-ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）ブタン、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパ
ン、1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンなど）な
どを共存させると反応を有利に進めることができること
がある。塩基は、例えば二級アミン（例えば、ジエチル
アミン、ジシクロヘキシルアミンなど）、三級アミン
（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、テト
ラメチルエチレンジアミンなど）、炭酸塩（例えば、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど）などが用いられる。用いられる塩基の量は、通常、
１モルの化合物〔ＩＩ〕に対して１から１０モル、好ま
しくは１から３モル用いられる。求核剤は、水または低
級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ブタ
ノールなど）が用いられる。用いられる求核剤の量は、
通常、１モルの化合物〔ＩＩ〕に対して１から１００モ
ル、好ましくは１から１０モル用いられる。該反応は溶
媒の存在下または非存在下で行われ、溶媒としては、ア
ミド類(例えば、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロ
リジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど)、ニト
リル類（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）などが
用いられる。溶媒の使用量は、１グラムの化合物〔Ｉ
Ｉ〕に対して通常約１ないし１００ミリリットル、好ま
しくは約１０ないし５０ミリリットルである。反応温度
は、通常約１０℃ないし２００℃が用いられ、約２０℃
ないし１５０℃が好ましい。反応時間は、一酸化炭素
圧、また、触媒、塩基や反応溶媒の量や種類、反応温度
にもよるが約１時間ないし１００時間、好ましくは、約
５時間ないし８０時間である。Heck反応は、例えばＲ.
Ｆ.ヘック、オーガニックリアクションズ、２７巻、３
４５−３９０頁、１９８２年（R.F.Heck, Org.Reaction
s, 27, 345-390 (1982)）、に記載の方法に準じて行う
ことができる。すなわち、化合物〔ＩＩ〕をパラジウム
触媒および塩基の存在下で、オレフィンと反応させるこ
とによって行われる。オレフィンは、ＣＨ₂＝ＣＨ−
（ＣＨ₂）_n'−Ｒ’〔式中、Ｒ’はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を示し、ｎ’は０〜４の整数を
示す〕で表される化合物、または、ＣＨ₂＝ＣＨ−（Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）_n'''−Ｒ’〔式中、Ｒ’はエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示し、ｎ'''は１〜２の整
数を示す〕が用いられ、市販の化合物が利用されるか、
または、自体公知の方法（例えば、R.S.サンドラー ア
ンド W.カロ（R.S.Sandler and W.Karo）、"オーガニッ
ク ファンクショナル グループ プレパレーションズ Ｉ
能och （"Organic FunctoinalGroup Preparations I"、
アカデミック プレス（Academic Press）1983年、第２
章（39〜81頁）、第９章（236〜288頁）、第１０章（28
9〜315頁）などに記載の方法）によって調製される。用
いられるオレフィンの量は、通常、１モルの化合物〔Ｉ
Ｉ〕に対して１から１０モル、好ましくは１から３モル
用いられる。触媒、塩基、反応溶媒は上述のカルボニル
化反応と同様のものが用いられる。また、臭化ニッケル
〔ＩＩ〕およびヨウ化ナトリウムを共存させると反応を
有利に進めることができることがある。反応温度は、通
常約１０℃ないし２００℃が用いられ、約２０℃ないし
１５０℃が好ましい。反応時間は、触媒、塩基や反応溶
媒の量や種類、反応温度にもよるが約１時間ないし１０
０時間、好ましくは、約５時間ないし８０時間である。
カルボニル化反応またはHeck反応の後に行われる水素添
加反応は、自体公知の方法（例えば、P.リランダー (P.
Rylander)、"キャタリティック ハイドロゲネーション
イン オーガニック シンセシス" ("Catalytic Hydrogen
ation in Organic Syntheses")、アカデミック プレス
（Academic Press）1979年などに記載の方法）などを用
いることによって行われる。加水分解反応は、例えば後
述の反応工程３に記載の方法が用いられる。上記反応で
用いられる原料化合物〔ＩＩ〕またはその塩は、例えば
欧州特許出願公開第５８５９１３号明細書、特開平７−
１０８４４号公報、国際公開第０２／０６２６４号パン
フレットなどに記載の方法ないしは該方法に準じる方
法、あるいは例えば下記に示す方法によって製造するこ
とができる。

【００３９】

【化８】 〔式中、Ｒ^cはアルキル基（メチル、エチル、プロピ
ル、ｔ−ブチル等）を、他の記号は前記と同意義を示
す。〕 反応工程１は、化合物〔II'〕またはその塩とコハク酸
モノエステルの反応性誘導体とを縮合することによって
行われる。コハク酸モノエステルの反応性誘導体として
は、例えばコハク酸モノアルキルエステル（例、メチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル）の酸ハ
ライド（例えば、酸クロリドなど）が用いられ、特にエ
チルコハク酸クロリドが好ましい。用いられるコハク酸
モノエステルの反応性誘導体の量は、通常化合物〔I
I'〕またはその塩に対して、当モル量ないし約１０倍モ
ル量であり、好ましくは、当モル量ないし３倍モル量用
いられる。該反応は、通常、塩基の存在下有利に行わ
れ、該塩基としては、有機もしくは無機の塩基が用いら
れる。有機塩基としては、例えば、３級アミン類（例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプルピルエチルアミン、
ジアザビシクロウンデセンなど）などが用いられる。無
機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカ
リ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭
酸水素アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等の水素化アルカリ金属などが用いられる。用いられ
る塩基の量は、通常化合物〔II'〕またはその塩に対し
て、当モル量ないし約１０倍モル量であり、好ましく
は、当モル量ないし３倍モル量用いられる。該反応は、
溶媒中で行うと有利に行うことができる。溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒が用いられ、例え
ば、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン化炭化
水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムな
ど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなど）、アミド類（例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミドなど）、ウレア類（例えば、1,3-ジメチル-3,
4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジンなど）、ニトリ
ル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルな
ど）などが用いられる。これらの溶媒は単独で用いられ
ることもできるし、また必要に応じて２種またはそれ以
上の多種類を適当な割合で混合して用いることができ
る。溶媒の使用量は、１グラムの化合物〔II'〕または
その塩に対して通常約１ないし１００ミリリットル、好
ましくは約１０ないし５０ミリリットルである。反応温
度は、通常約−２０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点ま
でが用いられ、約２５℃ないし１００℃が好ましい。反
応時間は、用いる塩基や反応溶媒の種類、反応温度にも
よるが約１０分ないし２４時間、好ましくは、約２０分
ないし１２時間である。

【００４０】反応工程２は、化合物〔II''〕を塩基で処
理することによって行われる。該塩基としては、例え
ば、反応工程１で述べたと同様な塩基が用いられ、用い
られる塩基の量は、通常化合物〔II''〕またはその塩に
対して、約0.1倍モル量ないし１０倍モル量であり、好
ましくは、約0.1倍モル量ないし１倍モル量用いられ
る。該反応は、溶媒中で行うと有利に行うことができ
る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒が用
いられ、例えば、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、ハ
ロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アミド類
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなど）、ウレア類（例えば、1,3-ジ
メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジンな
ど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなど）などが用いられる。これらの溶媒は単独
で用いられることもできるし、また必要に応じて２種ま
たはそれ以上の多種類を適当な割合で混合して用いるこ
とができる。溶媒の使用量は、１グラムの化合物〔I
I''〕に対して通常約１ないし１００ミリリットル、好
ましくは約１０ないし５０ミリリットルである。反応温
度は、通常約２０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで
が用いられ、約２５℃ないし１２０℃が好ましい。反応
時間は、塩基や反応溶媒の種類、反応温度にもよるが約
３０分ないし２４時間、好ましくは、約１時間ないし１
２時間である。また、該反応は、Dean-Starkの脱水装置
などによって、反応中に生じる水を除去することによっ
て有利に進めることができる場合がある。また、反応工
程１と反応工程２を一工程で行なうこともできる。例え
ば、コハク酸モノエステルの反応性誘導体として、例え
ばコハク酸モノアルキルエステル（例、メチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル）の酸ハライド
（例えば、酸クロリドなど）を、塩基として、例えば、
３級アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプル
ピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなど）な
どを過剰量用いることによって、化合物〔II''〕または
その塩から一工程で化合物〔II'''〕またはその塩を製
造することができる。その際に用いられる酸ハライドの
使用量は、通常化合物〔II''〕またはその塩に対して、
約１．５倍モル量ないし１０倍モル量であり、好ましく
は、約１．５倍モル量ないし３倍モル量用いられる。ま
た、用いられる塩基の量は、通常化合物〔II''〕または
その塩に対して、約２倍モル量ないし１０倍モル量であ
り、好ましくは、約２倍モル量ないし５倍モル量用いら
れる。該反応は、溶媒中で行うと有利に行うことができ
る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒が用
いられ、用いる溶媒の種類および量は、例えば、反応工
程１と同様である。反応温度は、通常約２０℃ないし反
応に用いる溶媒の沸点までが用いられ、約２５℃ないし
６０℃が好ましい。反応時間は、酸ハライドや塩基の種
類、反応溶媒の種類、反応温度にもよるが約３０分ない
し２４時間、好ましくは、約３０分ないし４時間であ
る。

【００４１】反応工程３は、化合物〔II'''〕を酸また
は塩基で処理することによって行われる。該酸として
は、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸など）、または無機酸（例えば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）を用いることができ、
必要に応じて２種またはそれ以上の多種類を適当な割合
で混合して用いることができる。該塩基としては、例え
ば水酸化アルカリ金属（例えば水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸アルカリ金属
（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウ
ムなど）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなど）が用いられる。用い
られる酸もしくは塩基の量は、通常化合物〔II'''〕に
対して、約１モル量ないし１００倍モル量であり、好ま
しくは、約１モル量ないし１０倍モル量用いられる。該
反応は、溶媒中で行うと有利に行うことができる。溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒が用いられ、
例えば、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼンなど）、低級アルコール類（例
えばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、エ
ーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）、アミド類（例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
ど）、ウレア類（例えば、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テト
ラヒドロ-2(1H)-ピリミジンなど）などが用いられる。
酸を用いる反応の場合には、上述の酸を溶媒として用い
ることもできる。これらの溶媒は単独で用いることもで
きるし、また、必要に応じて２種またはそれ以上の多種
類を適当な割合で混合するかもしくは水との混合溶媒と
しても用いることができる。溶媒の使用量は、１グラム
の化合物〔II'''〕に対して通常約１ないし１００ミリ
リットル、好ましくは約１０ないし５０ミリリットルで
ある。反応温度は、通常約−２０℃ないし反応に用いる
溶媒の沸点までが用いられ、約１５℃ないし１２０℃が
好ましい。反応時間は、酸や反応溶媒の種類、反応温度
にもよるが約１０分ないし２４時間、好ましくは、約３
０分ないし１２時間である。

【００４２】反応工程４は化合物〔II''''〕、その塩ま
たはそのカルボキシル基の反応性誘導体と式〔ＩＩＩ〕

【化９】 〔式中、記号は前記と同意義を有する。〕で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例
えば酸ハライド（例えば、クロリド，ブロミドなど）、
酸無水物、混合酸無水物（例えば、メチル炭酸との無水
物，エチル炭酸との無水物、イソブチル炭酸との無水物
など）、活性エステル（例えば、ヒドロキシコハク酸イ
ミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
とのエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミドとのエステル、ｐ−ニトロ
フェノールとのエステル、８−オキシキノリンとのエス
テルなど）などが用いられ、とりわけ酸ハライドが好ま
しい。また、化合物〔ＩＩ〕またはその塩は、化合物
〔II''''〕その塩と式〔ＩＩＩ〕で表される化合物また
はその塩をカップリング試薬の存在下で反応することに
よっても製造することができる。該カップリング試薬と
しては、例えばカルボジイミド類（例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]-N'-エチルカルボジイミド、N-シクロヘキシル-N'-
(2-モルホリン-4-イルエチル) カルボジイミド、N-シク
ロヘキシル-N'-[4-(ジエチルアミノ) シクロヘキシル]
カルボジイミドなど）、カルボニルジイミダゾール、N-
エチル-5-フェニルイソキサゾリウム-3'-スルホン酸
塩、N-エチル-2'-ヒドロキシベンズイソキサゾリウムト
リフルオロホウ酸塩、2-エトキシ-1-エトキシカルボニ
ル-1,2-ジヒドロキノリン、2-イソブチルオキシ-1-イソ
ブチルオキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン、（ベ
ンゾトリアゾリル-N-ヒドロキシトリスジエチルアミノ
ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホ
スホリルアジドなどが用いられる。さらに、カルボジイ
ミド類は添加物とともに用いると反応を有利に進めるこ
とができる場合がある。該添加物としては、N-ヒドロキ
シコハクイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、3-
ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリ
アジン、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボン
酸イミド、2-ヒドロキシイミノ-2-シアノ酢酸エチル、2
-ヒドロキシイミノ-2-シアノアセトアミドなどが用いら
れる。化合物〔II''''〕または〔ＩＩＩ〕の塩として
は、前記した化合物〔Ｉ〕の塩と同様な塩がもちいられ
る。該反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例
えば、クロロホルム、ジクロルメタン、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのハロゲン化炭化水素
類、エーテル類、エステル類、炭化水素類、芳香族アミ
ン類、アミド類など）中で行われる。本反応は塩基の存
在下もしくは非存在下で行なうことができる。反応温度
は通常約−１０℃ないし１２０℃，好ましくは約０℃な
いし１００℃である。反応時間は通常約５分ないし４８
時間好ましくは約０．５ないし２４時間である。化合物
〔ＩＩＩ〕またはその塩の使用量は化合物〔II''''〕ま
たはその塩またはその反応性誘導体１モルに対して約１
ないし５モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量で
ある。塩基としては例えばトリエチルアミンなどのアル
キルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの
環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリンなどの芳香族アミン類、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の
炭酸水素塩などが用いられ、その使用量は化合物〔I
I''''〕またはその塩１モルに対して約１ないし５モル
当量、好ましくは約１ないし３モル当量である。また、
本反応において水と混和しない溶媒を用いる場合、反応
系に水を適宜の割合で加え２相系で反応させてもよい。
カップリング試薬を用いる場合、通常無水条件下で反応
を行なうことが好ましい。該カップリング試薬の使用量
は化合物〔II''''〕またはその塩１モルに対して約１な
いし１０モル当量、好ましくは約１ないし３モル当量で
ある。さらに添加物を用いる場合、その使用量はカップ
リング試薬１モルに対して約１ないし５モル当量、好ま
しくは約１ないし２モル当量である。さらに、オキソ化
されたシクロアルカンが縮合したクマリンアミドは、合
成の適宜の段階でシクロアルカンが縮合したクマリンア
ミドを酸化反応に付すことによって合成することもでき
る。該酸化反応は、酸化剤（例えば、過マンガン酸塩、
クロム酸など）を用い、自体公知の方法〔例えば、Ａ．
Ｂ．スミス三世ら(A.B. Smith, III, et.al.)，ザ・ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(The Jou
rnal of Organic Chemistry)５０巻、３２３９〜３２４
１頁、１９８５年〕を用いることによって行われる。

【００４３】化合物（Ｉ）のＲ¹、Ｒ²、環Ａ、環Ｂ、Ｙ
がそれぞれ有する置換基において、その置換基に変換可
能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒド
ロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、ス
ルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の
方法又はそれに準ずる方法によって官能基を変換するこ
とにより種々の化合物を製造することができる。例えば
カルボキシル基の場合、例えばエステル化、還元、アミ
ド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応
により変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド
化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール
化、イミド化等の反応により変換可能である。ヒドロキ
シ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル
化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反
応により変換可能である。カルボニル基の場合、還元、
酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、
（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル
化等の反応により変換可能である。チオール基の場合、
アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。エス
テル基の場合、還元、加水分解等の反応により変換可能
である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の
反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種
求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能
である。

【００４４】上記反応に用いられる、化合物〔II'〕、
〔II''〕、〔II'''〕および〔II''''〕の塩は、前記化
合物〔Ｉ〕の塩と同様な塩が用いられる。また、前記し
た化合物〔Ｉ〕またはその塩の製造法の各反応および原
料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基と
してアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する
場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いら
れるような保護基が導入されたものであってもよく、反
応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化
合物を得ることができる。アミノ基の保護基としては、
例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6
アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボ
ニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オ
キシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ
_7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボ
ニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基
としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカル
ボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は
１ないし３個程度である。カルボキシル基の保護基とし
ては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_{1- 6}アル
キル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、
トリチルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボ
ニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカ
ルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数
は１ないし３個程度である。ヒドロキシ基の保護基とし
ては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アル
キル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、
Ｃ_7-10アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミ
ル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、
エチルカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、
ベンゾイル、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例えば、
ベンジルカルボニルなど）、ピラニル、フラニルまたは
シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例え
ば、ベンジルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基
の数は１ないし４個程度である。また、保護基の除去方
法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用
いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジ
ン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。以上
の方法によって得られる化合物〔Ｉ〕またはそれらの塩
は、たとえば再結晶、蒸留、クロマトグラフィ−などの
通常の分離手段により単離、精製することができる。か
くして得られる本発明の化合物〔Ｉ〕が遊離体で得られ
た場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法
（例えば、中和など）によって塩に変換することがで
き、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいは
それに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換す
ることができる。化合物〔Ｉ〕に光学異性体が存在し得
る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のい
ずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望
によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学
分割したり、個別に製造することもできる。

【００４５】本発明における化合物〔Ｉ〕、その塩、お
よびそれらのプロドッグ（以下、本発明の化合物と略記
する場合がある）は低毒性で安全であり、リピド・リッ
チ・プラーク退縮作用を有するので、哺乳動物（例、マ
ウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒト
等）の急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候
群、末梢動脈閉塞症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）
後の再狭搾、ステント留置後の再狭窄、心筋梗塞、狭心
症等の虚血性心疾患、動脈硬化症、間歇性跛行、脳卒中
（脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）、ラクナ梗塞、脳血管
性痴呆などの予防または治療に有用であり、脱泡沫化薬
として有用である。更に、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ
阻害作用（好ましくは、マクロファージのＡＣＡＴ阻害
作用、サブタイプ１のＡＣＡＴ阻害作用）を有し、哺乳
動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、
豚、サル、ヒト等）の高コレステロール血症、高トリグ
リセリド血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、お
よびこれらに起因する疾患（例えば心筋梗塞等の虚血性
心疾患および脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害など）に対
する安全な予防・治療剤として用いられる。また、本発
明により、本発明の化合物を含有してなる動脈硬化巣の
退縮、進展抑制または安定化剤が提供され、かかる退
縮、進展抑制または安定化剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害剤と組み合わせて用いることが好ましい。また、
本発明の化合物はアルツハイマー病、マルチプルリスク
症候群および代謝性症候群に対する予防・治療薬として
用いられる。

【００４６】これらの疾患の治療において、本発明の化
合物は単独で治療のために使用されてもよく、またはそ
の他の脂質低下薬またはコレステロール低下薬、心筋保
護薬、冠動脈疾患治療薬、糖尿病治療薬、甲状腺機能低
下治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、骨粗鬆症治療薬ま
たは慢性腎不全治療薬を含む他の医薬成分と共に使用さ
れてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤とし
て投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤
として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能
な組み合わせ成分は、例えばフィブラート類〔例、クロ
フィブラート、ベザフィブラート、ジェムフィプロジ
ル、フェノフイブレート、Ｗｙ−１４６３、ＧＷ９５７
８等〕，ニコチン酸、その誘導体および類縁体〔例、ア
シピモックスおよびプロブコール〕，胆汁酸結合樹脂
〔例、コレスチラミン、コレスチポール等〕，コレステ
ロール吸収を抑制する化合物〔例、シトステロールやネ
オマイシン等〕，コレステロール生合成を阻害する化合
物〔例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチ
ン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチ
ン、ロスバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
薬〕，スクアレンエポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５
９８および類縁化合物等〕、コレステロールエステル転
送蛋白の阻害によるＨＤＬ上昇薬〔ＪＴＴ−７０５、Ｃ
Ｐ−５２９−４１４等〕が挙げられる。更に別の可能な
組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロー
ルサイクラーゼ、例えばデカリン誘導体、アザデカリン
誘導体およびインダン誘導体である。また、糖尿病治療
薬〔アクトス、ロジグリダソン、キネダック，ベンフィ
ル，ヒューマリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオ
ニール，ノボリン，モノタード，インシュリン類，グル
コバイ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリ
ンＳ，イスジリン類，ビグアナイド系薬剤〕；甲状腺機
能低下症治療薬〔乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロ
キシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナ
トリウム（サイロニン、チロミン）； ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニ
ン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニ
ン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル
・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）〕；抗凝
固療法剤〔ジピリダモール（ベルサンチン），塩酸ジラ
ゼプ（コメリアン）、チロピジン、クロビドグレル、Ｆ
Ｘａ阻害剤〕；慢性腎不全治療薬〔利尿薬〔例、フロセ
ミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾ
セミド（ダイアート）〕，降圧薬（例、ＡＣＥ阻害薬、
（マレイン酸エナラプリル（レニベース））及びＣa 拮
抗薬（マニジピン）、α受容体遮断薬、アンジオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗薬（カンデサルタンシレキセチル）〕
などと組み合わせて、投与する際、好ましくは経口投与
で使用し得る。

【００４７】さらに、本発明の化合物が有するリピド・
リッチ・プラーク退縮作用およびＡＣＡＴ阻害作用から
考えて、本発明の化合物は血栓形成の予防および治療に
適している。その際それらは単独で、または既知の下記
治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得
る。 血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナ
トリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウ
ム（ワーファリン），Ｘａ阻害薬〕，血栓溶解薬〔例、
ｔＰＡ，ウロキナーゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリ
ン，スルフィンピラゾン（アンツーラン），ジピリダモ
ール（ペルサンチン），チクロピジン（パナルジン），
シロスタゾール（プレタール），ＧＰIIb/IIIa拮抗薬
（レオプロ），クロピドグレル〕； 冠血管拡張薬：ニフェジピン，ジルチアゼム，ニコラン
ジル，唖硝酸剤； 心筋保護薬：心臓ＡＴＰ−Ｋ開口薬、エンドセリン拮抗
薬、ウロテンシン拮抗薬など。 さらに、本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、
生物製剤(例：抗体、ワクチン製剤など)と併用すること
も可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせ
て、併用療法として適用することも可能である。抗体お
よびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシン
IIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、
CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗
体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(Pe
ptor社のDIAPEP-277など)などの他、サイトカイン、レ
ニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する
抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵
素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝
固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいは
ワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に
対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。ま
た、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レ
ニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に関連す
る遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイなどのDNAデコイ
を用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血
中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例
えば、コレステロール又はトリグリセリド又はHDL-コレ
ステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連
する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症など
を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例え
ば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する
遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関
与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNFなど
のサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられ
る。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各
種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞な
ど）の移植を利用した血管新生療法と併用することも可
能である。

【００４８】本発明の化合物は経口的に、あるいは非経
口的に、注射、点滴、吸入法、直腸投入、あるいは局所
投与により用いることができ、そのまま、あるいは医薬
品組成物の製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、
カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いることが
できる。すなわち少なくとも一つの本発明の化合物を単
独で、あるいは医薬として許容される担体（アジュバン
ド剤、賦形剤、補形剤及び／又は希釈剤など）と混合し
て用いることができる。

【００４９】医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤
化することができる。かかる製剤は通常活性成分を賦型
剤、希釈剤，担体等の添加剤と混合／練合することによ
り製造することができる。本明細書において、非経口と
は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あ
るいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、例え
ば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当
な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野
で知られた方法で調製されうる。その無菌注射用調剤
は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与する
ことのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のでき
る溶液または懸濁液であってよい。使用することのでき
るベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとして
は、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さ
らに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性
油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油
も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成
の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるい
は半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も
含められる。直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非
刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレン
グリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度
では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなど
と混合して製造されることができる。また、適当な基剤
（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グ
リコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の
重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル
等）と組合わせ徐放性製剤とすることも有効である。

【００５０】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分
化合物と、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖（ラクトース）、セルロース糖、マンニトール（Ｄ
−マンニトール）、マルチトール、デキストラン、デン
プン類（例、コーンスターチ）、微結晶セルロース、寒
天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン
類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、
コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成
のポリマー類又はグリセリド類とを混合及び／又は練合
することにより製造することができる。そのような剤型
物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことがで
き、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムな
どの滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、ア
スコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの
抗酸化剤、崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウ
ム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、
増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パ
ーフューム剤などがあげられる。錠剤及びピル剤はさら
にエンテリックコーティングされて製造されることもで
きる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液
剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる
不活性希釈剤、例えば水及び必要により添加物を含んで
いてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活
性希釈剤、及び必要により他の添加剤を混合する等慣用
方法に従い製造することができる。経口投与剤では、剤
形にもよるが、通常約０.０１〜９９Ｗ％、好ましくは
約０.１〜９０Ｗ％通常約０.５〜５０Ｗ％の本発明の活
性成分化合物を配合するのがよい。ある特定の患者の投
与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投
与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者
のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら
あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明の
化合物を含有してなるリピド・リッチ・プラーク退縮剤
は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投
与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等に
よって異なるが、例えば、高脂血症予防・治療剤として
使用する場合、成人（体重約６０kgとして）１日当たり
の投与量は、経口剤の場合、有効成分〔Ｉ〕として約１
〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであり、非経
口剤の場合、有効成分〔Ｉ〕として約０.１〜１００m
g、好ましくは約１〜５０mg、通常約１〜２０mgであ
り、この範囲では何ら毒性は見られない。

【００５１】さらに、本発明は、（１）本発明の化合物
と併用薬とを組み合わせてなる薬物（以下、併用剤と略
記する）、（２）哺乳動物に対して、本発明の化合物の
有効量と併用薬の有効量とを組み合わせて投与すること
を特徴とするリピド・リッチ・プラーク退縮方法または
ＡＣＡＴ阻害方法、および（３）哺乳動物に対して、本
発明の化合物の有効量と併用薬の有効量とを組み合わせ
て投与することを特徴とする急性心筋梗塞、不安定狭心
症等の急性冠動脈症候群、末梢動脈閉塞症、経皮的冠動
脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾、ステント留置後の再
狭窄、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症等の
虚血性心疾患、動脈硬化症、間歇性跛行、脳卒中（脳梗
塞、脳塞栓、脳出血など）等の脳血管障害、ラクナ梗
塞、脳血管性痴呆、アルツハイマー病、マルチプルリス
ク症候群および代謝性症候群、高脂血症、高コレステロ
ール血症、高トリグリセリド血症または血栓形成の予防
・治療方法を提供する。

【００５２】本発明の化合物と併用し得る併用薬として
は、例えば、前記した本発明の化合物以外の医薬成分や
その他の高脂血症治療薬、利尿薬、高血圧症治療薬、心
不全治療薬、不整脈治療薬、抗凝血薬、抗血小板薬、糖
尿病治療薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬、血
管拡張薬、血管収縮薬、昇圧薬、抗菌薬、抗真菌薬、非
ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、免疫調節薬、抗
原虫薬、抗潰瘍薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、
抗不安薬、抗精神病薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗う
つ薬、麻薬拮抗薬、抗腫瘍薬、抗アレルギー薬、ビタミ
ン薬、ビタミン誘導体、骨・カルシウム代謝薬、骨粗鬆
症治療薬、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗喘息薬、頻
尿・尿失禁治療薬、腎不全・腎症治療薬、アトピー性皮
膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、エンドトキシン
拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メデ
ィエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制
抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メ
ディエーター作用抑制抗体などが挙げられ、なかでも高
脂血症治療薬、利尿薬、高血圧症治療薬、心不全治療
薬、不整脈治療薬、抗凝血薬、抗血小板薬、糖尿病治療
薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬などが好まし
い。前記した医薬成分以外の併用薬としては、具体的に
は、以下のものが挙げられる。

【００５３】（１）高脂血症治療薬 HMG-CoA還元酵素阻害薬(例、フルバスタチン、セリバス
タチン、アトルバスタチンなど)、フィブラート系薬剤
（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウ
ム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、
陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミドなど）、ニコチ
ン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン
酸トコフェロールなど）、多価不飽和脂肪酸誘導体
（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジ
ルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガ
ンマ−オリザノール、ソイステロールなど）、エラスタ
ーゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵
素阻害薬、CETP阻害薬、２−クロロ−３−〔４−（２−
メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオ
ン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ブレティン（Chem.Pharm. Bull），３８，２７９２
−２７９６（１９９０）〕など。 （２）利尿薬 サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジ
ド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチ
アジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペ
ンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド
など）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミ
ド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾ
ン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミ
ド、メフルシドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロ
ノラクトン、トリアムテレンなど）。 （３）高血圧治療薬 交感神経抑制薬 α₂刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンフ
ァシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサ
メトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤
（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナ
ート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンな
ど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジ
ンなど）、α₁遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシ
ン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮
断薬（例、プルプラノロール、ナドロール、チモロー
ル、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロー
ル、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロー
ル、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビ
ソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモス
ラロール、アロチノロールなど）など。 血管拡張薬 カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカル
ジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ
ン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、
フタラジン誘導体（例、ブトララジン、カドララジン、
エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など。 ACE阻害薬 アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリ
ル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トラ
ンドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリ
ル、ベリンドプリルなど。 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬 ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタ
ン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタン
など。 利尿薬（例えば前述の利尿薬など） （４）心不全治療薬 強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキ
シン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β
刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプ
ロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、
デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、
アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）、カ
ルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンな
ど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビ
ドなど）、ACE阻害薬（例えば前述のACE阻害薬など）、
利尿薬（例えば前述の利尿薬など）、カルペリチド、ユ
ビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど。 （５）不整脈治療薬 ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカイ
ンアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、
リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、
プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェ
ニトインなど）、β遮断薬（例、プロプラノロール、ア
ルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロー
ル、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビ
ソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチ
ロールなど）、カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオ
ダロンなど）、カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラ
パミル、ジルチアゼムなど）など。 （６）抗凝血薬および抗血小板薬 クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経
路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリ
ウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナト
リウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウ
ム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼなど。 （７）糖尿病治療薬 スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミ
ド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミ
ド、グリベンクラミド、グリブゾールなど）、ビグアナ
イド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンな
ど）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、
アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピ
オグリタゾン、トログリタゾンなど）、インスリン、グ
ルカゴン、糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタッ
トなど）など。 （８）HDL増加薬 スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬
など。 （９）不安定プラーク安定化薬 ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬など。 （１０）血管拡張薬 オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソ
ベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナ
ベンズなど。 （１１）血管収縮薬 ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。 （１２）昇圧薬 ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジ
ゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−スト
ロファンチンなど。 （１３）抗菌薬 サルファ剤 スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファ
モノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファ
ピリジン、スルファジアジン銀など。 キノリン系抗菌薬 ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノ
ルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキ
サシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシ
ン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。 抗結核薬 イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトー
ル）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カ
ルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナ
ミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸
カナマイシン、サイクロセリンなど。 抗抗酸菌薬 ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。 抗ウイルス薬 イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシ
クロビルなど。 抗ＨＩＶ薬 ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナ
ビルエタノール付加物、リトナビルなど。 抗スピロヘータ薬 抗生物質 塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、
ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビ
ドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマ
イシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリ
ン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セフ
ァロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロ
ル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシ
ル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、
セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシム
アキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セ
フタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキ
シム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフ
ァゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシ
ム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、
セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セフ
ァゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾ
キシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼ
シン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフル
ビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイ
オティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８
５（１９８５）〕など。 （１４）抗真菌薬 ポリエン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイス
タチン、トリコマイシン） グリセオフルビン、ピロールニトリンなど シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン） イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマ
ゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾ
ール） トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコ
ナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３
−テトラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ，
４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン） チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール） エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンギン、Ｆ
Ｋ−４６３、Ｖ−エキノカンシン）など。 （１５）非ステロイド性抗炎症薬 アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、ス
ルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メ
フェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリ
ウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾ
ン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェ
ン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェ
ニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェ
ン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウ
リナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィン
ピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオ
リンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチ
ル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピ
ン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイ
ノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフ
ォンまたはその塩など。 （１６）ステロイド薬 デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベ
タメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセ
トニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、
プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン
酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。 （１７）免疫調節薬 シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチ
オプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリ
ン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インター
ロイキン、インターフェロンなど。 （１８）抗原虫薬 メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカ
ルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。 （１９）抗潰瘍薬 メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾー
ル、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラ
ニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼ
イン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファー
ト、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、ア
ルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。
（２０）鎮咳・去たん薬 塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、
リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩
酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカ
ピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペ
リダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロ
テレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペ
テバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペト
ルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒ
ベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸
クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシ
ン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセ
チルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステ
インなど。 （２１）鎮静薬 塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビ
タール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバル
ビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナ
トリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパ
ム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパ
ム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホ
スナトリウムなど。 （２２）麻酔薬 （２２−１）局所麻酔薬 塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブ
カイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブ
ピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸
エチル、オキセサゼイン）など。 （２２−２）全身麻酔薬 吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、
インフルラン、エンフルラン）、 静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チ
オペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペ
ントバルビタール）など。 （２３）抗不安薬 ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼ
ポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラ
ム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フル
ジアゼパム、ヒドロキシジンなど。 （２４）抗精神病薬 塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロ
ペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジ
ン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロル
ペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタ
ジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロ
ン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾ
テピンなど。 （２５）筋弛緩薬 プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸ト
ルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフ
ェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾ
ン、エペリゾン、チザニジンなど。 （２６）抗てんかん薬 フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロ
ルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、
フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプ
ロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼ
パムなど。 （２７）抗うつ薬 イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェ
ネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリ
ン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリ
ン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラ
ゾドンなど。 （２８）麻薬拮抗薬 レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその
塩など。 （２９）抗腫瘍薬 ６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロ
ール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマ
イシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリ
アマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノ
シド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フ
ルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾ
ール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩
酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマ
イシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫
酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスフ
ァミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸
プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メル
カプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビ
ン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロ
ン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホス
フェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸エユープリ
ン、酢酸ブセレリンなど。 （３０）抗アレルギー薬 ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナ
ミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリ
ン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、
トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブ
ジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジ
ン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プ
ランルカスト水和物、セラトロダストなど。 （３１）脂溶性ビタミン薬 ビタミンＡ類：ビタミンＡ₁、ビタミンＡ₂およびパル
ミチン酸レチノール ビタミンＤ類：ビタミンＤ₁、Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄およびＤ
₅ ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロ
ール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコ
チン酸dl−α−トコフェロール ビタミンＫ類：ビタミンＫ₁、Ｋ₂、Ｋ₃およびＫ₄ 葉酸（ビタミンＭ）など。 （３２）ビタミン誘導体 ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コ
レカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフ
ェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールな
どのビタミンＤ₃誘導体、５，６−トランス−エルゴカ
ルシフェロール等のビタミンＤ₂誘導体など。 （３３）抗喘息薬 塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカ
テロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、
塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素
酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロ
ピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、
テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリ
ウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、
イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタ
ジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、
プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾ
ン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン
酸ベクロペタゾンなど。 （３４）頻尿・尿失禁治療薬 塩酸フラボキサートなど。 （３５）アトピー性皮膚炎治療薬 クロモグリク酸ナトリウムなど。 （３６）アレルギー性鼻炎治療薬 クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラ
ミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩
酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジン
など。 （３７）痴呆治療薬 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジ
ル、タクリン、リバスチグミン、ガランタミンなど）な
ど （３８）その他 ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、
ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。

【００５４】本発明の化合物と併用薬とを併用すると、
例えば、次のような効果を有する。 （１）本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロド
ラッグや併用薬物を単独投与する場合の投与量または副
作用を軽減することができる。 （２）急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候
群、末梢動脈閉塞症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）
後の再狭搾、ステント留置後の再狭窄、高コレステロー
ル血症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症等
の虚血性心疾患、脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害、アル
ツハイマー病または血栓形成などの疾患に対して、相乗
的な治療効果が得られる。 （３）急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候
群、末梢動脈閉塞症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）
後の再狭搾、ステント留置後の再狭窄、高コレステロー
ル血症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症等
の虚血性心疾患、脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害、アル
ツハイマー病または血栓形成などの疾患に伴い発症する
種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮する。 本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併
用薬の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはそ
の医薬組成物と併用薬またはその医薬組成物とを、投与
対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて
投与してもよい。併用薬の投与量は、臨床上用いられて
いる投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾
患、組み合わせ等により適宜選択することができる。本
発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時
に、本発明の化合物と併用薬とが組み合わされていれば
よい。このような投与形態としては、例えば、（１）本
発明の化合物と併用薬とを同時に製剤化して得られる単
一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬とを別
々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での
同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬とを別々に製
剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差
をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬とを別
々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路で
の同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬とを別々に
製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時
間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物またはそ
の医薬組成物；併用薬またはその医薬組成物の順序での
投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

【００５５】本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、
本発明の化合物または（および）上記併用薬を自体公知
の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して
医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティン
グ錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカ
プセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とし
て、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与
等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈
内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に
投与することができる。本発明の併用剤の製造に用いら
れてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげら
れ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及
び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげ
られる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着
色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量
用いることもできる。賦形剤としては、例えば乳糖、白
糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結
晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤
としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ
る。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ
−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、
Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶
剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレン
グリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、
オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例え
ばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ
−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリ
スアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ
る。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノー
ルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプ
ロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面
活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等
の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例
えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、
グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤
としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸
塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例え
ばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤と
しては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフ
ェロール等が挙げられる。

【００５６】本発明の併用剤における本発明の化合物と
併用薬との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等に
より適宜選択することができる。例えば、本発明の併用
剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によ
って相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ない
し１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量
％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度で
ある。本発明の併用剤における併用薬の含有量は、製剤
の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約
０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ない
し５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重
量％程度である。本発明の併用剤における担体等の添加
剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製
剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましく
は約１０ないし９０重量％程度である。また、本発明の
化合物および併用薬をそれぞれ別々に製剤化する場合も
同様の含有量でよい。

【００５７】これらの製剤は、製剤工程において通常一
般に用いられる自体公知の方法により製造することがで
きる。例えば、本発明の化合物または併用薬は、分散剤
（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社
製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、
ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソル
ベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリ
ン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアル
カリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニト
ール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、
塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ
安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピル
パラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グ
リセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレ
ングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベ
ンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるい
はオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物
油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸
濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とする
ことができる。経口投与用製剤とするには、自体公知の
方法に従い、本発明の化合物または併用薬を例えば、賦
形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、
デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプ
ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースな
ど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添
加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法
でコーティングすることにより経口投与製剤とすること
ができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８
０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリ
ル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，
二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は
速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。例え
ば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の
化合物または併用薬を油性又は水性の固状、半固状ある
いは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用い
る油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド
〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベ
ル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオー
ル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あ
るいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）など
が挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエ
チレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル
基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、
ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤な
どが挙げられる。徐放型マイクロカプセルとするには、
自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に
示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。本発
明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カ
プセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤な
どの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口
投与用製剤が好ましい。併用薬は、薬物の種類に応じて
上記した剤形とすることができる。

【００５８】以下に、〔１〕本発明の化合物または併用
薬の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物また
は併用薬の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、
〔３〕本発明の化合物または併用薬の舌下錠、バッカル
又は口腔内速崩壊剤およびその調製、〔４〕本発明の化
合物または併用薬の固体分散体およびその調製について
具体的に示す。 〔１〕注射剤およびその調製 本発明の化合物または併用薬を水に溶解してなる注射剤
が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリ
チル酸塩を含有させてもよい。該注射剤は、本発明の化
合物または併用薬と所望により安息香酸塩又は／および
サリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られ
る。上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナ
トリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有
機酸塩などが挙げられる。注射剤中の本発明の化合物ま
たは併用薬の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは
３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／お
よびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ま
しくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。

【００５９】また、本剤には一般に注射剤に使用される
添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸
ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マ
クロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール
等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン
酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩
酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香
酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグ
ルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖
等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）な
どを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般
に注射剤に通常用いられる割合で配合される。注射剤は
ｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.
０に調整するのがよい。注射剤は本発明の化合物または
併用薬と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸
塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解する
ことにより得られる。これらの溶解はどのような順序で
行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うこ
とができる。注射用水溶液は加温するのがよく、また通
常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌な
どを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５
分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。さらに多回分割
投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与
した製剤としてもよい。

【００６０】〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびそ
の調製 本発明の化合物または併用薬を含んでなる核を所望によ
り水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆し
てなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型
の経口投与用徐放性製剤が好ましい。被膜剤に用いられ
る水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブ
チルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロー
スアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロ
ースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブ
チレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メ
タクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、
エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタク
リレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポ
リアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキ
ルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ
メタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキ
ルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒ
ドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわ
けオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−
３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アク
リル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸
塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイ
ドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アク
リル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ロー
ム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒ
マシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）な
ど）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリ
ンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセ
リン脂肪酸エステル等が挙げられる。膨潤性ポリマーと
しては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨潤を示す
ポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が
少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる
酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。このような
酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーと
しては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４
０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカー
ボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフ
ィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦ
グツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、
１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架
橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。徐放性製剤に
用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよ
い。該親水性物質としては、例えばプルラン、デキスト
リン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有して
いてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又は
カルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポ
リエチレングリコールなどが挙げられる。徐放性製剤の
被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約
９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/
w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨
潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、
好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は
親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤
における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好
ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約
５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被
膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の
低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量
％を示す。

【００６１】徐放性製剤は、以下に例示するように薬物
を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質
や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又
は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造され
る。 Ｉ．薬剤を含む核の調製。 被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称す
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆
粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１
５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００
ないし約１,４００μｍである。核の調製は通常の製造
方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、
湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製す
る。核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、
好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ま
しくは約３０ないし約７０％（w/w）である。核に含ま
れる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトー
ル、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リ
ン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中
でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。結
合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴ
ム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤として
は、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG
505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架
橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用い
られる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、ま
た潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられ
る。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。

【００６２】核は上記製造法以外にも、例えば核の中心
となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メ
タノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した
結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形
剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転
動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法
や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性
担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル
ロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その
平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであ
るものが好ましい。核に含まれる薬物と被膜剤とを分離
するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護
剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等
が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリ
コールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル
基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用
いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク
などの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場
合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/
w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好
ましくは約２ないし約８％（w/w）である。防護剤は通
常のコーティング法により被覆することができ、具体的
には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコー
ティング法等により核にスプレーコーティングすること
で被覆することができる。

【００６３】II．核の被膜剤による被覆 前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存
性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解ある
いは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆する
ことにより徐放性製剤が製造される。核の被膜剤液によ
る被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法な
どが挙げられる。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポ
リマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含
有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に
対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５な
いし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３
５％（w/w）である。被膜剤液の溶媒としては水又は有
機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができ
る。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有
機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化さ
せることができ、好ましくは１ないし約３０％である。
該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであ
れば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エ
チルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルア
ルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アル
カノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロ
ライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好
ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが
特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の
溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば
被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えて
もよい。噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は
通常のコーティング法により実施することができ、具体
的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パン
コーティング法等により核にスプレーコーティングする
ことで実施することができる。この時必要であれば、タ
ルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤とし
て、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン
酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ルなどを可塑剤として添加してもよい。被膜剤による被
膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合して
もよい。

【００６４】速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化
物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）
であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤
が用いられるが、経口投与剤が好ましい。速放性製剤
は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣
用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称す
ることがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦
形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特
に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤として
は、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース
（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、
グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙
げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール
などが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上
を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製
剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ
％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好
ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。速放性製剤に
おける薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．
５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適
宜選択することができる。速放性製剤が経口固型製剤の
場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。この
ような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロ
スカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、
アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社
製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ
（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン
（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水
と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効
成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を
崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤
は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊
剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製
剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に
対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましく
は約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。

【００６５】速放性製剤が経口固型製剤である場合、経
口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により
固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよ
い。このような添加剤としては、例えば結合剤（例え
ば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンな
ど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例え
ば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例
えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活
性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤な
ど)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベン
ガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋
味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、
湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤
として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有
機酸を加えてもよい。上記結合剤としては、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポ
リビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。速放性
製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を
混合し、必要により、さらに練合し、成型することによ
り調製することができる。上記混合は、一般に用いられ
る方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体
的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前
記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチ
カルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流
動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混
合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などに
より造粒することにより調製することができる。このよ
うにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのま
まあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に
製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合
わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのまま
あるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤
（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化し
てもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一の
カプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。

【００６６】〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊
剤およびその調製 舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固
形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）
であってもよい。舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤
としては、本発明の化合物または併用薬と賦形剤とを含
有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水
性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含
有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用
率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シク
ロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、
デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げ
られる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが
挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイド
シリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、
グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトー
ル、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素など
が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体
としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポ
リビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カ
ルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙
げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースな
ど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、
トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アル
ギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘
導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸
（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルア
ルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸
塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、
システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭
酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナト
リウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン
酸が好ましい。

【００６７】舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、
本発明の化合物または併用薬と賦形剤とを自体公知の方
法により混合することにより製造することができる。さ
らに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担
体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防
腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に
若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形する
ことにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得
られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後
において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて
加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化
合物または併用薬および上記した水分散性ポリマー（好
ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶
媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィル
ムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存
剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよ
い。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレング
リコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を
含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接
着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフ
ィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非
接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布
用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン
程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを
形成することにより達成される。このように形成された
フィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積
に切断すればよい。

【００６８】好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明
の化合物または併用薬と、本発明の化合物または併用薬
とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーと
の網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられ
る。該網状体は、本発明の化合物または併用薬を適当な
溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組
成物から溶媒を昇華することによって得られる。該口腔
内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用
薬に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んで
いるのが好ましい。該マトリックス形成剤としてはゼラ
チン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオ
オバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類
若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、
寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；ア
ルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナ
ン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリ
ドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコ
ンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さら
に、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラ
クトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキ
ストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナト
リウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グ
リシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グル
タミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの
炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれ
る。マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上
を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することが
できる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加
えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて
存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリ
ックスを形成することに加えて、本発明の化合物または
併用薬の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助
けをすることができる。

【００６９】保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘
剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味
マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していて
よい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色
酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ
＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦ
Ｄ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、
ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルー
ツ、カラメル、バニラ、テェリーならびにグレープフレ
ーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ
調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレ
イン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテー
ム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含ま
れる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリ
ウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合
物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフ
ィンが含まれる。製剤には通常約０．１〜約５０重量
％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合
物または併用薬を含み、約１分〜約６０分の間、好まし
くは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約
５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬の９０
％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、
バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒
以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ま
しくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が
好ましい。上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約
１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％
である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキス
トリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重
量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約
０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％
である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．
１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％
である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．
１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％で
ある。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、
約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重
量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約
０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％で
ある。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤など
の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。

【００７０】〔４〕本発明の化合物または併用薬の固体
分散体およびその調製 本発明の化合物〔以下、リピド・リッチ・プラーク退縮
物質と称することもある〕または併用薬が水難溶性ない
し不溶性である場合は、固体分散体（例、水難溶性ない
し不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質および親
水性重合体を含有する固体分散体など）として製剤化し
てもよい。ここで、「固体分散体」とは、例えば、溶融
法、溶媒法または溶融−溶媒法等により調整され得る、
固体状態で不活性な担体（例、親水性重合体など）また
はそのマトリックス中に１種または２種以上の活性成分
（好ましくは、非晶形の活性成分）が分散したもの（J.
Pharm. Sci., Vol. 60, 1281-1302, 1971）をいう。ま
た、固体分散体の平均粒径は、特に限定されないが、通
常、下限は約０．０５μｍ以上、好ましくは約０．１μ
ｍ以上、より好ましくは約１μｍ以上、さらに好ましく
は３μｍよりも大きいサイズであり、上限は約３０ｍｍ
以下、好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは約
５０μｍ以下、さらに好ましくは約１０μｍ以下であ
る。

【００７１】該固体分散体に使用される親水性重合体と
しては、例えば、水溶性重合体、腸溶性重合体、胃溶性
重合体などが用いられ、なかでも腸溶性重合体が好まし
く用いられる。水溶性重合体としては、例えば、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；メチル
セルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース
などのセルロース誘導体；ポリビニルドン等のポリア
ルケニルピロリドン；ポリエチレングリコール等のポ
リアルキレングリコールなどが用いられる。腸溶性重合
体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート等のヒドロキシアルキルセルロースフタ
レート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート等のヒドロキシアルキルセルロースアセ
テートサクシネート；カルボキシメチルエチルセルロー
ス等のカルボキシアルキルセルロース；酢酸フタル酸セ
ルロース；メタアクリル酸コポリマーＬ−１００−５５
等のアクリル酸エチルおよびメタアクリル酸の共重合
体；メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポ
リマーＳ等のメタアクリル酸メチルおよびメタアクリル
酸の共重合体などが用いられる。胃溶性重合体として
は、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ーＥ；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
などが用いられる。その他、メタアクリル酸コポリマー
ＲＬ、メタアクリル酸コポリマーＲＳ等のアクリル酸エ
チルおよびメタアクリル酸メチルの少量の４級アンモニ
ウムグループを含む共重合体、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコー
ル、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸
プロピレングリコールエステル、カンテン、ゼラチン、
キトサンといった水難溶性ないし不溶性リピド・リッチ
・プラーク退縮物質を分散させうる親水性重合体が用い
られる。これらの親水性重合体は、２種類以上混合して
使用しても良い。

【００７２】上記した中でも、親水性重合体としては、
ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、
ポリアルケニルピロリドン、ポリアルキレングリコー
ル、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシメチルセル
ロースなどが好ましく、特にヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレ−ト、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＬなどが好適
である。上記固体分散体は、一般的に医薬品製剤の分野
で使用される添加剤を含んでいてもよい。添加剤として
は、製剤素材として慣用されている各種有機、無機担体
物質などの薬学的に許容される担体が用いられ、賦形
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤などとして配
合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色
剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦
形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、デンプン、結晶セルロース、シュクロ−
ス、有孔デンプン、マンニトール、ケイ酸カルシウム
（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸
（商品名：サイリシア）、白糖・デンプン球状顆粒（品
名：ノンパレル）、結晶セルロース・カルボキシメチル
セルロース（商品名：アビセルＲＣ）、ヒドロキシプロ
ピルスターチなどが用いられる。滑沢剤の好適な例とし
ては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロー
ス、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊
剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル
スターチナトリウム、メチルセルロース（商品名：メト
ローズＳＭ）、クロスカルメロ−スナトリウム、カルメ
ロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロ−
ス、でんぷんグリコ−ル酸ナトリウム、部分アルファー
化デンプンなどが用いられる。滑沢剤としては、例え
ば、タルク、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、トウモロコシデンプン、酸化マグネシウムなどが用
いられる。界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレングリコール（商品名：プル
ロニック）、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソル
ベート８０、セタノールなどが用いられる。防腐剤の好
適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル
類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチ
ルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いら
れる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸
塩、アスコルビン酸などが用いられる。これらの添加剤
は、単独で、または２種以上を混合して使用してもよ
い。

【００７３】上記固体分散体は、自体公知の方法を用い
て製造できるが、具体的には、例えばスプレードライ
法、ロータリーエバポレーション法などの溶媒法；例え
ば二軸エクストルーダー法などの溶融法；混合粉砕法；
超音波成形機などを用いる超音波法などにより製造する
ことができる。より具体的には、上記固体分散体は、下
記の溶媒法により製造することができる。 （１）リピド・リッチ・プラーク退縮物質を適当な有機
溶媒に溶解し、（２）この溶液に親水性重合体を加え、
縣濁液を調製し、（３）必要に応じて、この懸濁液また
は溶液に賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤のよ
うな添加剤を懸濁し、次いで、（４）この均質な懸濁液
から常法、例えばスプレードライ法、ロータリーエバポ
レーション法などにより、減圧下または常圧下で有機溶
媒を溜去する。また、より一層均質な固体分散体を所望
する場合には、均質な懸濁液を上記工程（２）で調製
し、次いで逐次下記工程に付す。（５）上記工程（２）
で調製した懸濁液を適当な有機溶媒に溶解し、（６）必
要に応じて賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤の
ような添加剤を懸濁し、次いで、（７）有機溶媒を常
法、例えばスプレードライ法、ロータリーエバポレーシ
ョン法などにより、により減圧下または常圧下で溜去す
る。

【００７４】上記工程（１）で使用する有機溶媒として
は、水難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク
退縮物質および親水性重合体を溶解しうるものであれば
特に限定されず、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、プ
ロパノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノール、モ
ノメトキシエタノール、エチレングリコールモノメチル
エーテル等のアルコ−ル；ジエチルエーテル、ジブチル
エーテル、ジイソブチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコール等のエーテル類；ｎ
−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンのような脂
肪族炭化水素類：ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類：アセトニトリル等のニトリル類；
酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；酢酸エチル等のエス
テル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチル
ケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等のアミド類；もしくはこれらの適当な比
率の混合液などが用いられる。それらの中でも、ケトン
類、アルコール類などの低沸点の溶剤が好ましく、なか
でもアセトン、エタノールなどが好ましい。

【００７５】処理温度、処理時間などの操作条件は、使
用される原料化合物、有機溶媒などによって異なるが、
処理温度は通常２００℃以下である。溶融法では、水難
溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質
を融点以上に加温して溶融した後、親水性重合体、必要
に応じて賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤のよ
うな添加剤をこれに溶解し、急冷することによって製造
することができる。例えば、二軸エクストルーダー法で
は、水難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク
退縮物質と親水性重合体、必要に応じて賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤および界面活性剤のような添加剤を物理混合
したものを、高圧下で加温することにより水難溶性ない
し不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質を融点以
下の温度で溶融させた後、急冷することによって製造す
ることができる。混合粉砕法では、水難溶性ないし不溶
性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質と親水性重合
体、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活
性剤のような添加剤を物理混合したものを混合粉砕する
ことによって製造することができる。超音波法では、水
難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物
質と親水性重合体、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、滑沢
剤および界面活性剤のような添加剤を物理混合したもの
を臼に充填し予成形した後、超音波、例えば超音波成形
機を用いて、超音波を照射することにより製造すること
ができる。

【００７６】親水性重合体の量は特に限定されず、水難
溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質
を分散しうる量であればいかなる量でもよい。例えば、
親水性重合体と水難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ
・プラーク退縮物質との好適な重量比は、０．０１：１
から１００：１の範囲であればよく、好ましくは０．０
２：１から５０：１、より好ましくは０．１：２から２
０：１であり、さらに好ましくは０．３：１ないし１
０：１、より好ましくは１：１ないし１０：１であり、
特に３〜５（特に４）：１が好適である。添加剤の量は
特に限定されないが、添加剤を使用する場合、賦形剤、
崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤などの添加剤と水難溶性な
いし不溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質との好
適な重量比は通常０．１：１から２０：１の範囲であれ
ばよく、好ましくは０．３：１ないし１０：１、さらに
好ましくは１：１ないし３：１である。上記工程（５）
で使用する有機溶媒は特に限定されず、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタンなどのような上記工程（２）の懸
濁液を溶解しうる溶媒であればいかなる溶媒でもよい。

【００７７】上記固体分散体は、それ自体経口投与用医
薬製剤として使用することができ、また常法により細粒
剤、微細顆粒、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの
医薬製剤とすることもできる。上記固体分散体を含有す
る医薬製剤は、所望によっては、上記した添加剤、具体
的には、着色剤、甘味剤、芳香剤、例えばシュクロ−
ス、乳糖、デンプン、結晶性セルロース、合成ケイ酸ア
ンモニウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなその
希釈剤や滑沢剤を経口投与用医薬製剤に混合してもよ
い。また、製剤表面をコーティングすることにより徐放
性製剤とすることもできる。通常、リピド・リッチ・プ
ラーク退縮物質は水難溶性ないし不溶性であるため、経
口投与した場合、投与量のうち実際に血中へ吸収される
割合が小さいために、バイオアベイラビリティが低いと
いう欠点を有している。しかし、上記固体分散体を上記
の種々の投与形態に任意に変化させて製造した種々の製
剤は、水難溶性ないし不溶性のリピド・リッチ・プラー
ク退縮物質それ自体の結晶と比して、溶解度、経口吸収
性または（および）血液中への吸収性が著しく改良され
る。このように、上記固体分散体は、水難溶性ないし不
溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質の可溶化が達
成され、これにより水難溶性ないし不溶性のリピド・リ
ッチ・プラーク退縮物質のバイオアベイラビリティが飛
躍的に改良されている。

【００７８】上記固体分散体における水難溶性ないし不
溶性のリピド・リッチ・プラーク退縮物質の含有量は、
剤型、投与方法、担体などにより異なるが、製剤全量に
対して、通常０．１〜９９％（ｗ／ｗ）である。上記固
体分散体における親水性重合体の含有量は、剤型、投与
方法、担体などにより異なるが、製剤全量に対して、通
常１〜９９．９％（ｗ／ｗ）である。上記固体分散体に
おける添加物の含有量は、剤型、投与方法などにより異
なるが、製剤全量に対して、通常０〜９９％（ｗ／ｗ）
である。本発明の医薬製剤における上記固体分散体の含
有量は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、製
剤全量に対して、通常０．１〜１００％（ｗ／ｗ）であ
る。本発明の医薬製剤における添加物の含有量は、剤
型、投与方法などにより異なるが、製剤全量に対して、
通常０〜９９．９％（ｗ／ｗ）である。本発明の併用剤
の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症
状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例
えば、高脂血症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あ
たり、通常、本発明の化合物として、それぞれ１日約
０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜
約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍ
ｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、な
かでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分
けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量
は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量
で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要の
ある場合もある。併用薬は、副作用が問題とならない範
囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬
としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、
性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の
性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異な
り、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえ
ば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜
２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さ
らに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、こ
れを通常１日１〜４回に分けて投与する。

【００７９】本発明の併用剤を投与するに際しては、同
時期に投与してもよいが、併用薬を先に投与した後、本
発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先
に投与し、その後で併用薬を投与してもよい。時間差を
おいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤
形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬を先に投
与する場合、併用薬を投与した後１分〜３日以内、好ま
しくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時
間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。
本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を
投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時
間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬
を投与する方法が挙げられる。好ましい投与方法として
は、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬約０.０
０１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経
口投与製剤に製形された本発明の化合物 約０.００５〜
１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。

【００８０】

【発明の実施の形態】以下に実施例、製剤例、実験例を
あげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリア
ンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型または３００（３
００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値を
ｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に
断らない限り各溶媒の容量混合費である。％は、特に断
らない限り重量％を意味する。またシリカゲルクロマト
グラフィーにおける溶出溶媒の比は、特に断らない限り
容量比を示す。本明細書中における室温（常温）とは約
２０℃から約３０℃の温度を表す。なお実施例中の各記
号は次の意味を表す。 ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル，Ｍｅ：メチル，Ｅｔ：エチ
ル，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン，ＩＰＥ：イソプロピ
ルエーテル，Ｅｔ₂Ｏ：ジエチルエーテル，decomp.:分
解，ｓ：シングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレ
ット，ｑ：クアルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄ
ｔ：ダブルトリプレット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ：
幅広い，Ｊ：カップリング定数，Ｐｙ：ピリジル，ＤＢ
Ｕ：ジアザビシクロウンデセン，ＤＭＦ：ジメチルホル
ムアミド，ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド，Ｎ
ＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド，ＡＩＢＮ：アゾビス
イソブチロニトリル，ｈｅｘ：ヘキサン，Ａｃ：アセチ
ル，Ｐｈ：フェニル，Ｔｓ：トシル，ｍＣＰＢＡ：メタ
クロロ過安息香酸，^tＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル

【００８１】

【実施例】参考例１ (2E)-3-[5-[7-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-6-メチ
ル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペ
ン酸エチルの合成 （a）(3-ブロモフェニル)(4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-メ
チルフェニル)メタノンの合成

【化１０】 3-クロロ-4-メチルアニソール（97 g）のクロロベンゼ
ン（300 ml）溶液に氷冷下塩化アルミニウム（102 g）
を加え、さらに3-ブロモベンゾイルクロリド（136 g）
を１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温で３０分攪
拌し、さらに１２０℃で３０分間加熱した。反応液を氷
冷し、酢酸エチル（600 ml）メタノール（100 ml）4Ｎ
塩酸（400 ml）を順に加え、室温で３０分間攪拌した。
有機層を1Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢
酸エチル−ヘキサンより再結晶して精製し、表題化合物
（186g、収率89％）を得た。 融点：115−117℃. (b) [4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オキ
ソ-2H-クロメン-3-イル]酢酸の合成

【化１１】 (3-ブロモフェニル)(4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-メチル
フェニル)メタノン（186 g）のアセトニトリル（400 m
l）懸濁液にDBU（230 ml）を加えたのち、４０℃に加温
しながらエチルコハク酸クロリド（157 g）のアセトニ
トリル（250 ml）溶液を１時間かけて滴下し３０分間攪
拌した。反応液に水（450 ml）を加え、氷冷下で３０分
間攪拌した。生じた結晶を濾取し、エタノールにて洗浄
した。得られた[4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メ
チル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]酢酸エチルの粗結
晶（182 g）を酢酸（1600 ml）および濃塩酸（600 ml）
に溶解し、１時間還流加熱した。反応液を減圧下濃縮
し、得られた残渣を水洗、乾燥（五酸化二リン）後、酢
酸エチルより再結晶して精製し、表題化合物（166 g、
収率71％）を得た。 融点：270℃ (decomp.)。 (c) 2-[4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル)フェニル]アセトアミドの合成

【化１２】 [4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2
H-クロメン-3-イル]酢酸（42 g）のTHF（400 ml）溶液
に、ジメチルホルムアミド（5滴）およびオキサリルク
ロリド（11 ml）を加え、室温にて３０分間攪拌した。
反応液を減圧下で濃縮して得られた残渣をTHF（400 m
l）に溶解し、４-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ア
ニリン（14.7 ml）および水素化ナトリウム（100 mg）
を加えて室温で１夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルにて抽出し、抽出液を1Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル
-THFより再結晶して精製し、表題化合物（60 g、収率77
％）を得た。 融点：222−223℃. (d) (2E)-3-[5-[7-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリ
フルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-6-
メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プ
ロペン酸エチルの合成

【化１３】 2-[4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オキソ
-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アセトアミド（30 g）のDMF（300 m
l）溶液に窒素雰囲気下、アクリル酸エチル（5.8 m
l）、トリエチルアミン（7.9 ml）、酢酸パラジウム(I
I)（0.6 g）およびトリフェニルホスフィン（1.3 g）を
加え、１００℃で５時間加熱した。反応終了後、水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン
-酢酸エチル＝３：１）にて精製し、さらに酢酸エチル
より再結晶して、表題化合物を無色結晶（16.7 g、収率
55％）として得た。 融点：193−196℃.

【００８２】参考例２ (3-ブロモフェニル)(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)
メタノンの合成

【化１４】 表題化合物は、テトラへドロン・レターズ（Tetrahedro
n. Lett.）、42巻、4841頁（2001年）に記載の方法に準
じて製造した。氷冷下、4-クロロ-2-ヒドロキシ安息香
酸（13.8 g）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（15.6 g）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（24.5
g）、およびトリエチルアミン（22.3 ml）のN,N-ジメチ
ルホルムアミド（20 ml）およびジクロロメタン（300 m
l）混合懸濁液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩（30.7 g）を少量ずつ添加
した後、室温で6時間攪拌した。反応終了後反応溶媒を
減圧下で濃縮留去して、残渣に水を注ぎ、有機物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン:酢酸エチル=4:1）で精製して、4-クロロ-
2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（14.2
g、収率82%）を得た。乾燥窒素気流下、0℃でブチルマ
グネシウムクロリド（2Mテトラヒドロフラン溶液、5 m
l）にブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液、12.5 ml）を
滴下し30分間攪拌した。これに1,3-ジブロモベンゼン
（5.90 g）のトルエン（15 ml）溶液を滴下した。滴下
終了後、反応液をさらに1.5時間攪拌した。その懸濁液
を氷冷下、上述の4-クロロ-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N
-メチルベンズアミド（1.73 g）のトルエン（15 ml）溶
液中に徐々に加え、さらに1時間攪拌した。反応液を10%
クエン酸水溶液に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=19:1）で精製し、得
られた結晶をメタノールから再結晶することにより、表
題化合物（1.79 g、収率71％）を得た。 融点：105℃. NMR (CDCl₃) δ：6.89 (1H,dd,J=8.4,2.2Hz), 7.11 (1
H,d,J=2.2Hz), 7.40 (1H,t,J=8.0Hz), 7.49 (1H,d,J=8.
4Hz), 7.57 (1H,ddd,J=8.0,1.4,1.0Hz), 7.74 (1H,ddd,
J=8.0,1.8,1.0Hz), 7.79 (1H,dd,J=1.8,1.4Hz), 12.00
(1H,s). IR（KBr）：3067, 1626, 1329, 1235, 1215 cm^-1. 元素分析：C₁₃H₈BrClO₂ として 計算値（％）：C: 50.12, H: 2.59, 実測値（％）：C: 50.07, H: 2.53.

【００８３】参考例３〜６ 参考例１(c)と同様にして〔表１〕の化合物（参考例
３：2-[4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[2-(トリフルオロメチル)
フェニル]アセトアミド、参考例４：2-[4-(3-ブロモフ
ェニル)-6-クロロ-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-
イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニ
ル]アセトアミド、参考例５：2-[4-(3-ブロモフェニル)
-7-クロロ-6-フルオロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-
N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセ
トアミド、参考例６：2-[4-(3-ブロモフェニル)-7-クロ
ロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-
(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド）を得
た。

【表１】

【００８４】参考例７ 2-[7-クロロ-4-(3-ホルミルフェニル)-6-メチル-2-オキ
ソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アセトアミドの合成 （a）[7-クロロ-4-(3-ホルミルフェニル)-6-メチル-2-
オキソ-2H-クロメン-3-イル]酢酸の合成

【化１５】 2-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン（26.0 g）のT
HF（200 ml）溶液に窒素雰囲気下、-７８℃でブチルリ
チウム（1.6Mヘキサン溶液、85 ml）を滴下し、-７８℃
で１時間攪拌した後、4-クロロ-2-ヒドロキシ-N-メトキ
シ-N,5-ジメチルベンズアミド（10.0 g）のTHF（100 m
l）溶液を滴下し、-７８℃で２時間攪拌した。反応液に
2Ｎ塩酸（200 ml）を加え酢酸エチルにて抽出した。抽
出液を減圧下濃縮して得られた残渣をTHF（100 ml）に
溶解し、2Ｎ塩酸（150 ml）を加えて室温にて一晩攪拌
した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水洗、
硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。油状物として
得られた3-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-メチルベンゾイ
ル)ベンズアルデヒド（10 g）にアセトニトリル（40 m
l）およびDBU（15 ml）を加え、４０℃に加温しながら
エチルコハク酸クロリド（10.2 g）のアセトニトリル
（20 ml）溶液を１時間かけて滴下し、３０分間攪拌し
た。反応液に水（40 ml）を加え、酢酸エチルにて抽出
し、抽出液を1Ｎ塩酸および水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン-
酢酸エチル＝３：１）にて精製した。得られた[7-クロ
ロ-4-(3-ホルミルフェニル)- 6-メチル-2-オキソ-2H-ク
ロメン-3-イル]酢酸エチルの粗結晶（2.8 g）を酢酸（1
50 ml）および濃塩酸（75 ml）に溶解し、１時間還流加
熱した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水洗、
乾燥後、酢酸エチルより再結晶して精製し、表題化合物
（2.5 g、収率15％）を得た。 融点：230−232℃. (b) 2-[7-クロロ-4-(3-ホルミルフェニル)-6-メチル-2-
オキソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフル
オロメチル)フェニル]アセトアミドの合成

【化１６】 参考例１(c)と同様にして表題化合物（収率５０％）を
得た。 融点：232−233℃. NMR (CDCl₃) δ：2.29 (3H, s), 3.37 (1H, d, J = 14.
0 Hz), 3.51 (1H, d, 14.0 Hz), 6.79 (1H, s), 7.47
(2H, m), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.4 Hz),
7.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.87 (1H, s), 8.07 (2H,
m), 8.28 (1H, brs), 10.11 (1H, s). 元素分析：C₂₆H₁₆Cl₂F₃NO₄ として 計算値（％）：C: 58.45, H: 3.02, N: 2.62, 実測値（％）：C: 58.41, H: 3.03, N: 2.39.

【００８５】参考例８ 2-[7-クロロ-4-(3-ホルミルフェニル)-6-メチル-2-オキ
ソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]アセトアミドの合成

【化１７】 参考例７と同様にして表題化合物を得た（収率68％）。 融点：214−215℃. NMR (CDCl₃) δ：2.29 (3H, s), 3.36 (1H, d, J = 14.
0 Hz), 3.50 (1H, d, J= 14.0 Hz), 6,80 (1H, s), 7.3
1 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.68 (1H, m), 7.77(1H, t,
J = 7.7 Hz), 7.87 (1H, s), 7.98 (1H, m), 8.09 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 8.19 (1H, brs), 10.11 (1H, s). 元素分析：C₂₆H₁₆ClF₄NO₄・0.3 H₂O として 計算値（％）：C: 59.68, H: 3.20, N: 2.68, 実測値（％）：C: 59.45, H: 3.01, N: 2.63.

【００８６】実施例１ 3-[7-クロロ-3-[2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)
フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-6-メチル-2-オキソ
-2H-クロメン-4-イル]安息香酸の合成

【化１８】 2-[7-クロロ-4-(3-ホルミルフェニル)-6-メチル-2-オキ
ソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-クロロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アセトアミド（2.0 g）のt-ブチルア
ルコール（30 ml）、THF（10 ml）、水（8 ml）の混合
懸濁液に、リン酸二水素ナトリウム（450 mg）、2-メチ
ル-2-ブテン（1.8 ml）を加えて室温で攪拌した。反応
液に亜塩素酸ナトリウム（1.2 g）を徐々に加えた後、
室温で1時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸を加えて酢
酸エチルにて抽出し、抽出液を水洗、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。得られた残渣を酢酸より再結晶し
て表題化合物（2.0 g、収率92％）を得た。 融点： 270−272℃. NMR (CDCl₃) δ：2.28 (3H, s), 3.34 (1H, d, J = 14.
8 Hz), 3.57 (1H, d, J= 14.8 Hz), 6.82 (1H, s), 7.4
- 7.7 (5H, m), 7.99 (2H, m), 8.23 (1H, d,J = 7.8
Hz), 8.38 (1H, brs). 元素分析：C₂₆H₁₆Cl₂F₃NO₅ として 計算値（％）：C: 56.75, H: 2.93, N: 2.55, 実測値（％）：C: 56.46, H: 3.02, N: 2.58.

【００８７】実施例２ 3-[7-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-6-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-4-イル]安息香酸の合成

【化１９】 実施例１と同様にして表題化合物を得た（収率86％）。 融点：278−280℃. NMR (CDCl₃) δ：2.28 (3H, s), 3.35 (1H, d, J = 16.
0 Hz), 3.59 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.82 (1H, s), 7.2
9 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (2H, m),
7.75 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 7.6
Hz), 8.77 (1H,brs). 元素分析：C₂₆H₁₆ClF₄NO₅ として 計算値（％）：C: 58.49, H: 3.02, N: 2.62, 実測値（％）：C: 58.41, H: 3.25, N: 2.43.

【００８８】実施例３ (2E)-3-[5-[7-クロロ-3-[2-[[4-クロロ-2-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-6-メチル
-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]-2-フルオロフェニル]-
2-プロペン酸エチルの合成

【化２０】 参考例１-(d)と同様にして表題化合物（収率28％）を得
た。 融点：160−162℃. NMR (CDCl₃) δ：1.33 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.31 (3H,
s), 3.45 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60
(1H, d, J = 16.4 Hz), 6.86 (1H, s), 7.3 - 7.4 (2H,
m), 7.5 - 7.6 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 16.4 Hz),
8.07 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.30 (1H, brs). 元素分析：C₃₀H₂₁Cl₂F₄NO₅ として 計算値（％）：C: 57.89, H: 3.40, N: 2.25, 実測値（％）：C: 57.95, H: 3.61, N: 2.10.

【００８９】実施例４〜７ 実施例１と同様にして〔表２〕の化合物（実施例４：(2
E)-3-[3-[7-クロロ-6-メチル-3-[2-[[2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2
H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸エチル、実
施例５：(2E)-3-[3-[6-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-
(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチ
ル]-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]
-2-プロペン酸エチル、実施例６：(2E)-3-[3-[7-クロロ
-6-フルオロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2H-ク
ロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸エチル、実施例
７：(2E)-3-[3-[7-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリ
フルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-2-
オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸エ
チル）を得た。

【表２】

【００９０】実施例８ 3-[5-[7-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-6-メチル-2-
オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸エ
チルの合成

【化２１】 3-[5-[7-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-6-メチル-2-
オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸エ
チル（1.0 g）のTHF（50 ml）およびエタノール（50 m
l）の混合溶液にラネーニッケル（約1 g）を加えて水素
雰囲気下１日攪拌した。反応終了後、触媒をセライト濾
去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルより
再結晶して表題化合物（0.7 g、収率69％）を得た。 融点：121−123℃. NMR (CDCl₃) δ：1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.30 (3
H, s), 2.67 (2H, t, J =7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J =
7.5 Hz), 3.45 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz),
6.91 (1H, s), 7.2 - 7.5 (7H, m), 7.99 (1H, m), 8.1
8 (1H, brs). 元素分析：C₃₀H₂₄ClF₄NO₅ として 計算値（％）：C: 61.08, H: 4.10, N: 2.37, 実測値（％）：C: 61.03, H: 4.16, N: 2.41.

【００９１】実施例９〜１２ 実施例８と同様にして〔表３〕の化合物（実施例９：3-
[3-[7-クロロ-6-メチル-3-[2-[[2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2H-ク
ロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸エチル、実施例
１０：3-[3-[6-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-7-メチ
ル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオン
酸エチル、実施例１１：3-[3-[7-クロロ-6-フルオロ-3-
[2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ア
ミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]
フェニル]プロピオン酸エチル、実施例１２：3-[3-[7-
クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フ
ェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2H-クロメ
ン-4-イル]フェニル]プロピオン酸エチル）を得た。

【表３】

【００９２】実施例１３ 3-[3-[3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]アミノ]-2-オキソエチル] -2-オキソ-2H-クロメン
-4-イル]フェニル]プロピオン酸エチルの合成

【化２２】 (2E)-3-[3-[7-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキ
ソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロペン酸エチル
（2.54 g）のエタノール（50 ml）およびN,N-ジメチル
ホルムアミド（20ml）の混合溶液に10%パラジウム炭素
（50％含水品、0.30 g）を加え、混合物を室温で水素雰
囲気下4時間攪拌した。反応液を濾過して触媒を除去し
た後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル:ク
ロロホルム=4:1:2〜ヘキサン:酢酸エチル=3:1）で精製
して、表題化合物（1.29 g、収率54%）を得た。 融点： 163−164℃. NMR (CDCl₃) δ：1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62-2.7
2 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.46 (1H, d,
J = 14.4 Hz), 3.52 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.11 (2H,
q, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz),
7.18-7.28 (4H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz),
7.35-7.38 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m),7.52-7.58 (1
H, m), 8.01 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 8.28 (1H,
s). IR（KBr）： 3256, 1723, 1713, 1665, 1526, 1431, 13
21, 1123 cm^-1. 元素分析：C₂₉H₂₃F₄NO₅ として 計算値（％）：C: 64.32, H: 4.28, N: 2.59, 実測値（％）：C: 64.32, H: 4.16, N: 2.30.

【００９３】実施例１４ 3-[5-[7-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-6-メチル-2-
オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸の
合成

【化２３】 3-[5-[3-[2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニ
ル]アミノ]-2-オキソエチル]-6-メチル-2-オキソ-2H-ク
ロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸エチル（580 m
g）のTHF（10 ml）およびエタノール（5 ml）の混合溶
液に１N水酸化ナトリウム水溶液（5 ml）を加えて１晩
攪拌した。反応液に１N塩酸で中和した後、酢酸エチル
にて抽出し、水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮
した。得られた残渣を酢酸エチルより再結晶して表題化
合物（500 mg、収率91％）を得た。 融点：212−214℃. NMR (CDCl₃) δ：2.29 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.2
Hz), 3.01 (2H, t, J =7.2 Hz), 3.37 (1H, d, J = 1
3.5 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.89 (1H, s),
7.1 - 7.5 (7H, m), 7.90 (1H, m), 8.46 (1H, brs). 元素分析：C₂₈H₂₀ClF₄NO₅ として 計算値（％）：C: 59.85, H: 3.59, N: 2.49, 実測値（％）：C: 59.88, H: 3.88, N: 2.52.

【００９４】実施例１５〜２４ 実施例１４と同様にして〔表４〕の化合物（実施例１
５：(2E)-3-[3-[7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-3-(2-オ
キソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]エ
チル)-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸、
実施例１６：(2E)-3-[3-[6-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-
2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエ
チル)-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニ
ル]-2-プロペン酸、実施例１７：(2E)-3-[3-[7-クロロ-
6-フルオロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2H-ク
ロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸、実施例１８：
(2E)-3-[3-[7-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキ
ソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸、実施
例１９：(2E)-3-[5-[7-クロロ-3-[2-[[4-クロロ-2-(ト
リフルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-
6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]-2-フルオロフ
ェニル]-2-プロペン酸、実施例２０：3-[3-[7-クロロ-6
-メチル-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]アミノ]エチル)-2H-クロメン-4-イル]フ
ェニル]プロピオン酸、実施例２１：3-[3-[6-クロロ-3-
(2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ア
ミノ]-2-オキソエチル)-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメ
ン-4-イル]フェニル]プロピオン酸、実施例２２：3-[3-
[7-クロロ-6-フルオロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキ
ソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸、実施
例２３：3-[3-[7-クロロ-3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-2-オ
キソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸、実
施例２４：3-[3-[3-[2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-2-オキソ-2
H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸）を得た。

【表４】

【００９５】実施例２５〜４０ 実施例３と同様にして〔表５〕〜〔表６〕化合物を得
た。

【表５】

【表６】

【００９６】実施例４１ 2-(7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-4-{3-[(E)-2-(1H-テト
ラゾール-5-イル)エテニル]フェニル}-2H-クロメン-3-
イル)-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニ
ル]アセトアミド

【化２４】 2-(7-クロロ-4-{3-[(E)-2-シアノエテニル]フェニル}-6
-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-N-[4-フルオロ
-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド (1.24
g) およびトリエチルアミン 塩酸塩 (0.95 g) をトル
エン (10 ml) に懸濁し、さらにアジ化ナトリウム (0.4
49 g) を加えて、窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌し
た。反応液に水を加え、1規定塩酸で酸性にした後、酢
酸エチル-メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (展開溶媒: クロロホルム〜1%クロロ
ホルム/メタノール〜2%〜5%)にて精製し、得られた結晶
を2-プロパノールから再結晶して、表題化合物 (0.832
g、収率62%) を無色結晶として得た。 融点: 216-218℃. NMR (DMSO-d₆) δ: 2.26 (3H, s), 3.36 (2H, br s),
6.95 (1H, s), 7.35-7.76(9H, m), 7.96 (1H, d, J =
8.0 Hz), 9.67 (1H, s), hidden (1H). IR (KBr): 3119, 3044, 1688, 1321. 元素分析: C₂₈H₁₈N₅O₃ClF₄として 計算値 (%): C, 57.59; H, 3.11; N, 11.99. 実測値 (%): C, 57.33; H, 3.18; N, 11.92.

【００９７】実施例４２〜４４ 実施例４１と同様にして〔表７〕化合物を得た

【表７】

【００９８】参考例９ 2-[4-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オキソ
-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アセトアミド (a) (4-ブロモフェニル)(4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-メ
チルフェニル)メタノン

【化２５】 参考例１(a)と同様にして表題化合物を得た(収率：90
%)。 融点: 129-130℃ (メタノール). NMR (CDCl₃) δ: 2.88 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.37
(1H, s), 7.54 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J =
8.4 Hz), 11.76 (1H, s). IR (KBr): 3088, 1630, 1586, 1333, 1003. 元素分析: C₁₄H₁₀O₂BrClとして 計算値 (%): C, 51.65; H, 3.10. 実測値 (%): C, 51.99; H, 2.95. (b) [4-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オキ
ソ-2H-クロメン-3-イル]酢酸

【化２６】 参考例１(b)と同様にして表題化合物を得た(収率：85
%)。 融点: 238-239℃ (2-プロパノール). NMR (CDCl₃) δ: 2.29 (3H, s), 3.40 (2H, s), 6.83
(1H, s), 7.16 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.42 (1H, s), 7.
72 (2H, d, J = 8.4 Hz), hidden (1H). IR (KBr): 3011, 2959, 2930, 1721. 元素分析: C₁₈H₁₂O₄BrClとして 計算値 (%): C, 53.03; H, 2.97. 実測値 (%): C, 53.23; H, 2.91. (c) 2-[4-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル)フェニル]アセトアミド

【化２７】 参考例１(b)と同様にして表題化合物を得た(収率：88
%)。 融点: 262-264℃ (酢酸エチル-THF). NMR (CDCl₃) δ: 2.29 (3H, s), 3.40 (2H, s), 6.83
(1H, s), 7.16 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.42 (1H, s), 7.
72 (2H, d, J = 8.4 Hz), hidden (1H). IR (KBr): 3241, 1717, 1659, 1535, 1186, 1127. 元素分析: C₂₅H₁₅NO₃BrClF₄として 計算値 (%): C, 52.80; H, 2.66; N, 2.46. 実測値 (%): C, 52.54; H, 2.62; N, 2.67.

【００９９】実施例４５ 4-(7-クロロ-3-{2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)アニリノ]-2-オキソエチル}-6-メチル-2-オキソ-2H-
クロメン-4-イル)安息香酸メチル

【化２８】 2-[4-(4-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オキソ
-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アセトアミド (1.17 g) のメタノール
(10 ml) およびDMF (20 ml) 溶液に、酢酸パラジウム
(89.8 mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
(206 mg) およびトリエチルアミン (1 ml) を加えて、
一酸化炭素雰囲気下 (大気圧)、80℃で2日間攪拌した。
反応溶媒を減圧下で濃縮留去した後、水を加え、有機物
をクロロホルム-メタノール混合溶媒で抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (展開溶媒: ヘキサン-酢酸エ
チル-クロロホルム = 5:1:3〜4:1:1) にて精製し、表題
化合物 (0.559 g、収率49%) を得た。 融点: 202-204℃ (ヘキサン-酢酸エチル). NMR (CDCl₃) δ: 2.28 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.98
(3H, s), 6.81 (1H, s),7.21-7.27 (1H, m), 7.32 (1H,
dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.43-7.46 (3H, m), 7.97 (1
H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.24 (2H,
d, J = 8.7 Hz). IR (KBr): 3258, 1719. 元素分析: C₂₇H₁₈NO₅ClF₄として 計算値 (%): C, 59.19; H, 3.31; N, 2.56. 実測値 (%): C, 59.09; H, 3.40; N, 2.60.

【０１００】実施例４６から４８ 実施例４５と同様にして〔表８〕化合物を得た。

【表８】

【０１０１】実施例４９ {3-[7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル}酢酸メチル

【化２９】 3-[7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-4-イル] 安息香酸（2.0 g）のTHF（1
00 ml）、DMF（３滴）の混合溶液にオキサリルクロリド
（0.4 ml）を加え室温で30分攪拌した。反応液を減圧下
で濃縮したのち得られた残渣をTHF（50 ml）に溶解し、
N-メチル-N'-ニトロソ-N-ニトログアニジン（3.0 g）よ
り調製したジアゾメタンジエチルエーテル溶液（50 m
l）に滴下した。２時間室温で攪拌したのち反応液を減
圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（100 ml）
に溶解し、酸化銀（1.2 g）を加えて２時間加熱還留し
た。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル＝3:1）で精製して
表題化合物（1 g）を得た。得られた粗結晶はさらに精
製することなく次の工程に用いた。 NMR (CDCl₃) δ: 2.30 (3H, s), 3.42 (1H, d, J = 10
Hz), 3.47 (1H, d, J =10 Hz), 3.70 (3H, s), 3.72 (3
H, s), 6.94 (1H, s), 7.25-7.33 (4H, m), 7.43-7.52
(4H, m), 7.97 (1H, m), 8.16 (1H, brs).

【０１０２】実施例５０ {3-[7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オ
キソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル}ブタン酸メチル

【化３０】 実施例４９と同様にして表題化合物を得た。 NMR (CDCl₃) δ: 2.00 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.36
(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.4
6 (2H, s), 3.64 (3H, s), 6.92 (1H, s), 7.15-7.37
(5H, m), 7.48 (2H, m), 8.00 (1H, m), 8.19 (1H, br
s).

【０１０３】参考例１０ 2-(7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-4-{3-[(E)-3-オキソ-1
-プロペニル]フェニル}-2H-クロメン-3-イル)-N-[4-フ
ルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド

【化３１】 2-[4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オキソ
-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アセトアミド (11.4 g) のDMF (60 m
l) 溶液に、アクロレインジエチルアセタール (3.12
g)、酢酸パラジウム (0.225 g)、トリス(2-メチルフェ
ニル)ホスフィン (0.609 g) および酢酸ナトリウム (1.
97 g) を加えて、窒素雰囲気下、120℃で4時間攪拌し
た。反応溶媒を減圧下で留去した後、酢酸エチルと水を
加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液の有
機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒: ヘキサン/酢
酸エチル/クロロホルム = 5:1:3〜4:1:2) にて精製し単
黄色結晶 を得た。得られた結晶をTHF (100 ml) に溶解
し、1規定塩酸 (20 ml) を加えて室温で20分間攪拌し
た。反応溶媒を減圧下で留去した後、水を加えて有機物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (展開溶媒: ヘキサン-酢酸エチル-クロロホルム =
4:1:3〜3:1:2〜2:1:2) にて精製し、表題化合物 (2.79
g、収率25%) を無色結晶として得た。 融点: 232-235℃ (酢酸エチル). NMR (CDCl₃) δ: 2.30 (3H, s), 3.42 (1H, d, J = 13.
8 Hz), 3.47 (1H, d, J= 13.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J =
15.9, 7.5 Hz), 6.85 (1H, s), 7.21-7.27 (1H, m),
7.31 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.42 (1H, d, J =
7.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.53 (1H, d, J =15.9 Hz),
7.58 (1H, s), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz),7.76 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 8.
23 (1H, s),9.72 (1H, d, J =7.5 Hz). IR (KBr): 3231, 1719, 1680, 1657, 1134. 元素分析: C₂₈H₁₈NO₄ClF₄として 計算値 (%): C, 61.83; H, 3.34; N, 2.58. 実測値 (%): C, 61.81; H, 3.35; N, 2.50.

【０１０４】実施例５１ (2E,4E)-5-[3-(7-クロロ-3-{2-[4-フルオロ-2-(トリフ
ルオロメチル)アニリノ]-2-オキソエチル}-6-メチル-2-
オキソ-2H-クロメン-4-イル)フェニル]-2,4-ペンタジエ
ン酸エチル

【化３２】 氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル (0.927 g) のTHF (15
ml) 溶液に水素化ナトリウム (60%、油性) (0.132 g)
を少量ずつ加え、窒素雰囲気下で20分間攪拌した。反応
液に2-(7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-4-{3-[(E)-3-オキ
ソ-1-プロペニル]フェニル}-2H-クロメン-3-イル)-N-[4
-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトア
ミド (1.50 g) を加え、室温まで昇温して1時間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチル-THF混合溶媒で抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒: ヘキサ
ン-酢酸エチル-クロロホルム = 4:1:3) にて精製し、表
題化合物 (1.59 g、収率95%) を無色結晶として得た。 融点: 216-218℃ (酢酸エチル). NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.30 (3
H, s), 3.46 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.9
8 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.90-6.95 (3H, m), 7.19-7.
66 (8H, m), 7.99 (1H, dd, J = 9.2, 5.0 Hz), 8.17
(1H, s). IR (KBr): 3258, 2984, 1717, 1663, 1532, 1433, 131
9, 1175, 1132. 元素分析: C₃₂H₂₄NO₅ClF₄として 計算値 (%): C, 62.60; H, 3.94; N, 2.28. 実測値 (%): C, 62.71; H, 3.90; N, 2.26.

【０１０５】実施例５２ (2E)-3-{3-[7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メチ
ル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル}-2-メチル
アクリル酸エチル

【化３３】 実施例５１と同様にして表題化合物を得た。 融点: 172-174℃ (ヘキサン-酢酸エチル). NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (3
H, d, J = 1.5 Hz), 2.29(3H, s), 3.42 (1H, d, J = 1
3.8 Hz), 3.52 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.27 (2H, q, J
= 7.2 Hz), 6.87 (1H, s), 7.19-7.26 (1H, m), 7.29-
7.32 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.55-7.62 (2H, m), 7.7
0 (1H, d, J =1.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J= 9.0, 5.2 H
z), 8.13 (1H, s).

【０１０６】実施例５３から６１ 実施例１３と同様にして〔表９〕化合物を得た。

【表９】

【０１０７】実施例６２ ({3-[7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メチル-2-
オキソ-2H-クロメン-4-イル]ベンジル}アミノ)酢酸エチ
ル

【化３４】 2-[7-クロロ-4-(3-ホルミルフェニル)-6-メチル-2-オキ
ソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]アセトアミド (1.04 g)のジクロロ
メタン (30 ml) 溶液に、グリシンエチルエステル 塩酸
塩 (0.307 g)、モレキュラーシーブス (4A、ビーズ状)
およびトリエチルアミン (0.307 ml)を加え、室温で24
時間激しく攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾
液を濃縮して残渣に水を加え、酢酸エチル-THF混合溶媒
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣をエタノール (10 ml) およびTHF (30 ml) の混合溶
媒に懸濁し、10%パラジウム-炭素 (50%含水品) を加え
て、水素雰囲気下 (大気圧)、室温で20分間攪拌した。
反応終了後触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に
水を加え、酢酸エチル-THF混合溶媒で抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (展開溶媒: ヘキサン-酢酸エチル-
クロロホルム = 2:1:2〜2:2:1〜酢酸エチルのみ) およ
び逆相HPLC (移動相: 水-アセトニトリル、0.1%TFA含
有) にて精製し、表題化合物 (0.49 g、収率41%) を無
色結晶として得た。 融点: 153-155℃ (ヘキサン-酢酸エチル). NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3
H, s), 3.44 (4H, s), 3.90 (2H, s), 4.17 (2H, q, J
= 7.2 Hz), 6.91 (1H, s), 7.19-7.32 (4H, m), 7.44
(1H, s), 7.48-7.54 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 9.0,
4.8 Hz), 8.24 (1H, s), hidden (1H). IR (KBr): 3252, 1717, 1663, 1528, 1433, 1319, 117
3, 1128. 元素分析: C₃₀H₂₅N₂O₅ClF₄として 計算値 (%): C, 59.56; H, 4.17; N, 4.63. 実測値 (%): C, 59.37; H, 4.16; N, 4.61.

【０１０８】実施例６３ ({3-[7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メチル-2-
オキソ-2H-クロメン-4-イル]ベンジル}チオ)酢酸エチル

【化３５】 氷冷下、2-[7-クロロ-4-(3-ホルミルフェニル)-6-メチ
ル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-
(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド (3.96 g)
の1,2-ジメトキシエタン (35 ml) およびTHF (35 ml)
溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (0.145 g) を少量ず
つ加え、窒素雰囲気下で30分間攪拌した。反応液を1規
定塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (展開溶媒: ヘキサン/酢酸エチル/クロ
ロホルム = 2:1:2〜1:1:1) にて精製して、無色結晶
(3.61 g) を得た。得られた結晶 (1.56 g) を塩化チオ
ニル (5 ml) と混合し、室温で2時間攪拌した。反応液
にピリジン (5滴) を加えてさらに30分間攪拌した。反
応終了後、過剰の塩化チオニルを濃縮留去した。得られ
た残渣をDMF (10 ml) に溶解し、チオグリコール酸エチ
ル (0.658 ml) およびフッ化セシウム (0.775 g) を加
えて、窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (展開溶媒: ヘキサン-酢酸エチル-クロロ
ホルム = 5:1:3〜4:1:2) にて精製し、表題化合物 (1.6
4 g、収率80%) を単黄色結晶として得た。 融点: 106-108℃ (ヘキサン-酢酸エチル). NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3
H, s), 3.09 (1H, d, J =14.7 Hz), 3.15 (1H, d, J =
14.7 Hz), 3.43 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.51 (1H, d,
J = 14.1 Hz), 3.90 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 H
z), 6.91 (1H, s), 7.19-7.32 (4H, m), 7.44 (1H, s),
7.51-7.53 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J =8.7, 5.1 Hz),
8.20 (1H, s). IR (KBr): 3265, 3029, 1721, 1607, 1522, 1433, 132
1, 1171, 1134. 元素分析: C₃₀H₂₄NO₅ClF₄Sとして 計算値 (%): C, 57.93; H, 3.89; N, 2.25. 実測値 (%): C, 57.92; H, 3.97; N, 2.23.

【０１０９】実施例６４ ({3-[7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メチル-2-
オキソ-2H-クロメン-4-イル]ベンジル}スルホニル)酢酸
エチル

【化３６】 氷冷下、({3-[7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メ
チル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]ベンジル}チオ)酢
酸エチル (0.732 g) のジクロロメタン (35 ml) 溶液
に、メタクロロ過安息香酸 (0.705 g) を少量ずつ加
え、室温まで昇温して18時間攪拌した。反応液をチオ硫
酸ナトリウム水溶液で処理した後、酢酸エチル-THF混合
溶媒で抽出した。抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水
で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去して、表題化合物 (0.66 g、収率86%) を単黄
色結晶として得た。 融点: 230-231℃ (酢酸エチル). NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3
H, s), 3.42 (1H, d, J =13.5 Hz), 3.51 (1H, d, J =
13.5 Hz), 3.82 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.06 (1H, d,
J = 15.0 Hz), 4.16-4.28 (2H, m), 4.51 (1H, d, J =
14.1 Hz), 4.73 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.89 (1H, s),
7.18-7.24 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J =8.4, 3.0 Hz),
7.41 (1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.45 (1H, s), 7.
48 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz),
7.68 (1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.89 (1H, dd, J
= 9.0, 4.8 Hz), 8.31 (1H, s) IR (KBr): 3264, 1732, 1663, 1532, 1433, 1319, 117
7, 1127. 元素分析: C₃₀H₂₄NO₇ClF₄S・0.5H₂Oとして 計算値 (%): C, 54.34; H, 3.80; N, 2.11. 実測値 (%): C, 54.54; H, 3.75; N, 2.11.

【０１１０】実施例６５から９７ 実施例１４と同様にして〔表１０〕〜〔表１２〕化合物
を得た。

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【０１１１】実施例９８

【化３７】 実施例４１と同様にして、表題化合物を得た 融点: 244-246℃ (酢酸エチル). NMR (CDCl₃) δ: 2.30 (3H, s), 3.05 (1H, d, J = 13.
5 Hz), 3.10-3.30 (3H,m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.95
(1H, d, J = 13.5 Hz), 6.84 (1H, s), 6.93-7.01 (2H,
m), 7.11 (1H, s), 7.23-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, d
d, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J
= 8.7, 4.8 Hz), 9.20 (1H, s). 元素分析: C₂₈H₂₀N₅O₃ClF₄として 計算値 (%): C, 57.40; H, 3.44; N, 11.95. 実測値 (%): C, 57.18; H, 3.48; N, 11.74.

【０１１２】参考例１１ 2-(4-{3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-
7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル]-N-
[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセト
アミド

【化３８】 2-[4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オキソ
-2H-クロメン-3-イル]-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アセトアミド (11.4 g) のDMF (50 m
l) 溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0) (1.16g) およびシアン化亜鉛 (2.47 g) を
加え、窒素雰囲気下、80℃で6時間攪拌した。反応液を2
8%アンモニア水溶液で処理し、トルエン-THF混合溶媒で
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒: ヘキ
サン-酢酸エチル-クロロホルム = 3:1:3〜3:1:2〜2:1:
1) にて精製し、無色結晶 (8.48 g) を得た。ヒドロキ
シルアミン 塩酸塩 (3.47 g) をDMSO (20 ml) に懸濁
し、トリエチルアミン (6.97 ml) を加えた。析出した
トリエチルアミン 塩酸塩を濾別し、THFで洗浄した。濾
液中のTHFを減圧留去し、上記で得られた結晶 (5.15 g)
を加えて、75℃で7時間攪拌した。反応終了後水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
て、表題化合物 (5.08 g) を得た。 融点: 220-222℃ (decomp.) (酢酸エチル). NMR (CDCl₃) δ: 2.31 (3H, s), 3.17 (1H, d, J = 13.
5 Hz), 3.69 (1H, d, J= 13.5 Hz), 5.41 (2H, s), 7.0
3 (1H, s), 7.21-7.27 (1H, m), 7.31-7.37 (2H, m),
7.47 (1H, s), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H,
t, J = 1.8 Hz),7.86-7.93 (2H, m), 8.79 (1H, s). IR (KBr): 3272, 3050, 1779, 1746.

【０１１３】実施例９９ 2-{7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-4-[3-(5-オキソ-4,5-
ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-2
H-クロメン-3-イル}-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメ
チル)フェニル]アセトアミド

【化３９】 2-(4-{3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-
7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-N-
[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセト
アミド (0.822 g) をTHF (10 ml) に懸濁し、1,1'-カル
ボニルジイミダゾール (0.365 g) およびDBU (0.897 m
l) を加えて、室温で3時間攪拌した。反応終了後水を加
え、1規定塩酸でpH2に調節した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒: ヘキサン
-酢酸エチル-クロロホルム = 1:2:1〜酢酸エチル-クロ
ロホルム = 1:1) にて精製し、表題化合物 (0.302 g、
収率35%) を得た。 融点: 285-287℃ (2-プロパノール-酢酸エチル). NMR (DMSO-d₆) δ: 2.26 (3H, s), 3.33-3.42 (2H, m),
6.91 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 7.4
8-7.62 (3H, m), 7.71 (1H, s), 7.78-7.83 (2H,m), 8.
00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.65 (1H, s), hidden (1H). IR (KBr): 3272, 3050, 1779, 1746. 元素分析: C₂₇H₁₆N₃O₅ClF₄として 計算値 (%): C, 56.51; H, 2.81; N, 7.32. 実測値 (%): C, 56.49; H, 2.95; N, 7.10.

【０１１４】実施例１００から１０１ 実施例９９と同様にして〔表１３〕化合物を得た。

【表１３】

【０１１５】実施例１０２ 2-{7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-4-[3-(5-チオキソ-4,5
-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-
2H-クロメン-3-イル}-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロ
メチル)フェニル]アセトアミド

【化４０】 2-(4-{3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-
7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-N-
[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセト
アミド (0.822 g) をTHF (10 ml) に懸濁し、1,1'-チオ
カルボニルジイミダゾール (0.365 g) およびDBU (0.89
7 ml) を加えて、室温で3時間攪拌した。反応終了後水
を加え、1規定塩酸でpH2に調節した後、酢酸エチル-THF
混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展
開溶媒: 酢酸エチル/クロロホルム = 1:1) にて精製
し、表題化合物 (0.463 g、収率52%) を得た。 融点: 178-180℃ (ヘキサン-酢酸エチル). NMR (CDCl₃) δ: 2.35 (3H, s), 3.06 (1H, d, J = 13.
5 Hz), 3.89 (1H, d, J= 13.5 Hz), 7.11 (1H, s), 7.2
4-7.36 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.58 (1H, d,J = 7.8
Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 9.0, 5.1
Hz), 8.09 (1H, t, J = 7.8 Hz), 9.18 (1H, s), hidd
en (1H). IR (KBr): 3248, 1705, 1493, 1433, 1321. 元素分析: C₂₇H₁₆N₃O₄ClF₄S・0.5H₂Oとして 計算値 (%): C, 54.14; H, 2.86; N, 7.02. 実測値 (%): C, 54.35; H, 2.87; N, 6.68.

【０１１６】実施例１０３ 2-{7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-4-[3-(5-チオキソ-4,5
-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-
2H-クロメン-3-イル}-N-[2-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]アセトアミド

【化４１】 実施例１０２と同様にして表題化合物(収率33%)を得
た。 融点: 202℃ (decomp.)(THF-酢酸エチル). NMR (DMSO-d₆) δ: 2.27 (3H, s), 3.38 (2H, br), 6.9
3 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (1H, d,
J = 7.6 Hz), 7.58-7.75 (4H, m), 7.81 (1H, d,J = 7.
6 Hz), 7.87 (1H, br d, J = 1.4 Hz), 8.10 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 9.62 (1H, s).

【０１１７】実施例１０４ 2-{7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-4-[3-(5-オキソ-4,5-
ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)フェニル]-2H-
クロメン-3-イル}-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アセトアミド

【化４２】 2-(4-{3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-
7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-N-
[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセト
アミド (0.822 g) をTHF (10 ml) に懸濁し、1,1'-チオ
カルボニルジイミダゾール (0.365 g) を加えて、室温
で3時間攪拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチル-TH
F混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をTHF (15 ml) に懸濁し、三フッ化ホウ素
ジエチルエーテル錯体 (0.76 ml) を加えて、室温で12
時間攪拌した。反応終了後水を加え、1規定塩酸で酸性
にした後、酢酸エチル-THF混合溶媒で抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム-
メタノールから再結晶して、表題化合物 (0.801 g、収
率68%) を得た。 融点: 269-271℃ (decomp.). NMR (DMSO-d₆) δ: 2.26 (3H, s), 3.28-3.42 (2H, m),
6.91 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 7.4
8-7.55 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.
72 (1H, s), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H,
s), 8.12 (1H, t, J= 7.8 Hz), 9.64 (1H, s), hidden
(1H). IR (KBr): 3264, 1746, 1686, 1659, 1541, 1327, 110
9. 元素分析: C₂₇H₁₆N₃O₄ClF₄S・0.5H₂Oとして 計算値 (%): C, 54.14; H, 2.86; N, 7.02. 実測値 (%): C, 53.85; H, 2.81; N, 6.91.

【０１１８】実施例１０５ 2-{7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-4-[3-{2-(5-オキソ-4,
5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)エチル}フェ
ニル]-2H-クロメン-3-イル}-N-[2-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アセトアミド

【化４３】 実施例１０４と同様にして表題化合物(収率23%)を得
た。 融点: 181℃ (decomp.)(ヘキサン-酢酸エチル). NMR (DMSO-d₆) δ: 2.29 (3H, s), 2.76-3.13 (5H, m),
3.90 (1H, d, J = 13.5Hz), 6.86 (1H, s), 7.04-7.09
(2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.29 (1H,
m), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.42 (1H, t,
J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0,
5.1 Hz), 9.07 (1H, s), 10.96 (1H, s).

【０１１９】参考例１２ [6-ブロモメチル-4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-2-オ
キソ-2H-クロメン-3-イル]酢酸エチル

【化４４】 [4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2
H-クロメン-3-イル]酢酸エチル（10 g）の酢酸ｔ-ブチ
ル（70 ml）懸濁液にNBS（4.9 g）およびAIBN（190 m
g）を加え、80℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥（MgSO₄）後、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテル
で洗浄して表題化合物の粗結晶（9.8 g：83%）を得た。
得られた粗結晶はさらに精製することなく次の工程に用
いた。 NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.66 (2
H, s), 4.16 (2H, q, J =7.4 Hz), 4.49 (2H, m), 7.04
(1H, s), 7.27 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.72 (1H,
m).

【０１２０】参考例１３ [6-ブロモメチル-4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-2-オ
キソ-2H-クロメン-3-イル]酢酸

【化４５】 [6-ブロモメチル-4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-2-オ
キソ-2H-クロメン-3-イル]酢酸エチルに酢酸（150 m
l）、濃塩酸（75 ml）を加えて２時間加熱還留した。反
応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水洗、乾燥して
表題化合物の粗結晶（8.5 g：92%）を得た。得られた粗
結晶はさらに精製することなく次の工程に用いた。 NMR (CDCl₃) δ: 3.42 (2H, m), 4.61 (2H, m), 7.07
(1H, s), 7.27 (2H, m),7.49 (2H, m), 7.71 (1H, m).

【０１２１】参考例１４ 2-{4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-2-オキソ-6-[(4-フ
ェニルピペラジン-1-イル) メチル]-2H-クロメン-3-イ
ル}-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル]
アセトアミド

【化４６】 [6-ブロモメチル-4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-2-オ
キソ-2H-クロメン-3-イル]酢酸（5.5 g）のTHF（100 m
l）およびDMF（３滴）の混合溶液にオキサリルクロリド
（1.2 ml）を加え室温で30分攪拌した。反応液を減圧下
で濃縮し、得られた残渣をTHF（100 ml）に溶解した。2
-アミノ-5-フルオロベンゾトリフルオリド（1.6 ml）を
加え、一夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をTHF（1
00 ml）に溶解し、フェニルピペラジン（2.0 ml）を加
えて一夜加熱還留した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で溶媒を留去して表題化合物の粗結晶
(3.2 g、収率39%)を得た。得られた粗結晶はさらに精製
することなく次の工程に用いた。 NMR (CDCl₃) δ: 2.60 (4H, m), 3.09 (4H, m), 3.48
(2H, m), 3.60 (2H, s),6.90 (4H, m), 7.2-7.5 (6H,
m), 7.65 (1H, m), 7.97 (1H, m), 8.14 (1H, brs).

【０１２２】実施例１０６ (2E)-3-(3-{7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル) フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オ
キソ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル) メチル]-2H-
クロメン-4-イル}フェニル) アクリル酸ブチル

【化４７】 2-{4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-2-オキソ-6-[(4-フ
ェニルピペラジン-1-イル) メチル]-2H-クロメン-3-イ
ル}-N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]
アセトアミド（13.3 g）のDMF（140 ml）溶液に酢酸パ
ラジウム（1.2g）、トリフェニルフォスフィン（2.9
g）、トリエチルアミン（3.8 ml）、アクリル酸ブチル
（2.9 ml）を加え、100℃で8時間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:
ヘキサン-酢酸エチル = 3:1) にて精製し、表題化合物
(5.7 g、収率40%) を得た。 NMR (CDCl₃) δ: 0.94 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (2
H, m), 1.66 (2H, m), 2.56 (4H, m), 3.01 (4H, m),
3.49 (2H, m), 3.58 (2H, m), 4.49 (2H, t, J = 7.2 H
z), 6.48 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.86 (3H, m), 7.2-
7.7 (11H, m), 7.97(1H, m), 8.18 (1H, brs).

【０１２３】実施例１０７ (2E)-3-(3-{7-クロロ-3-(2-{[4-クロロ-2-(トリフルオ
ロメチル) フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキ
ソ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル) メチル]-2H-ク
ロメン-4-イル}フェニル) アクリル酸ブチル

【化４８】 実施例１０６と同様にして表題化合物（収率37%）を得
た。 NMR (CDCl₃) δ: 0.95 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.43 (2
H, m), 1.67 (2H, m), 2.55 (4H, m), 3.01 (4H, m),
3.49 (2H, m), 3.59 (2H, m), 4.19 (2H, t, J = 6.6 H
z), 6.50 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.00 (3H, m), 7.2-
7.7 (11H, m), 8.09(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, b
rs).

【０１２４】実施例１０８ 実施例１０８から１０９ 実施例４５と同様にして〔表１４〕化合物を得た。

【表１４】

【０１２５】実施例１１０から１１３ 実施例１４と同様にして〔表１５〕化合物を得た。

【表１５】

【０１２６】実施例１１４から１１５ 実施例１３と同様にして〔表１６〕化合物を得た。

【表１６】

【０１２７】参考例１５ 酢酸 [4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-3-(2-{[4-フル
オロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル] アミノ}-2-オ
キソエチル)-2-オキソ-2H-クロメン-6-イル] メチル

【化４９】 [6-ブロモメチル-4-(3-ブロモフェニル)-7-クロロ-2-オ
キソ-2H-クロメン-3-イル]酢酸（5.0 g）のTHF（100 m
l）およびDMF（３滴）の混合溶液にオキサリルクロリド
（1.8 ml）を加え室温で30分攪拌した。反応液を減圧下
で濃縮し、得られた残渣をTHF（100 ml）に溶解した。2
-アミノ-5-フルオロベンゾトリフルオリド（2.2 ml）を
加え、一夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をDMF（5
0 ml）に溶解し、酢酸ナトリウム（1.0 g）を加えて、6
0℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン = 1:4) にて精製
し、さらに酢酸エチルから結晶化して表題化合物 (2.3
g) を得た。 NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (3H, s), 3.42 (1H, d, J = 21
Hz), 3.54 (1H, d, J =21 Hz), 5.08 (1H, d, J = 20 H
z), 5.16 (1H, d, J = 20 Hz), 7.07 (1H, s),7.1-7.8
(7H, m), 7.9-8.1 (2H, m).

【０１２８】実施例１１６ (2E)-3-{3-[6-[(アセチルオキシ) メチル]-7-クロロ-3-
(2-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル]
アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-2H-クロメン-4-イ
ル] フェニル}アクリル酸エチル

【化５０】 参考例１-(d)と同様にして表題化合物を得た。 NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.98 (3H,
s), 3.4-3.5 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 5.09
(2H, s), 6.50 (1H, d, J = 16 Hz), 7.06 (1H,s), 7.2
-7.7 (8H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.11 (1H, brs).

【０１２９】実施例１１７ (2E)-3-{3-[7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル) フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-(ヒ
ドロキシメチル)-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル] フェ
ニル}アクリル酸

【化５１】 (2E)-3-{3-[6-[(アセチルオキシ) メチル]-7-クロロ-3-
(2-{[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル]
アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-2H-クロメン-4-イ
ル] フェニル}アクリル酸エチル（600 mg）をメタノー
ル（18 ml）に氷冷下でDBU（0.21 ml）を加え室温で1時
間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、生じた沈殿を
集めて酢酸エチルの混合溶媒に溶解した。この溶液を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をTHF
（7.5 ml）に溶解し、メタノールおよび1規定水酸化ナ
トリウム水溶液（2.5 ml）を加えて一夜攪拌した。反応
液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒: ジク
ロロメタン-メタノール = 95:5) にて精製し、さらにTH
F-ジイソプロピルエーテルで処理して表題化合物 (85 m
g) を白色粉末として得た。 NMR (CDCl₃) δ: 3.44 (1H, d, J = 11 Hz), 3.50 (1H,
d, J = 11 Hz), 4.65 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 7 H
z), 7.2-7.7 (9H, m), 7.8-8.0 (1H, m), 8.42 (1H, br
s).

【０１３０】実施例１１８ (2E)-3-{3-[7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル) フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メ
チル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル] フェニル}-N-(メ
チルスルホニル)アクリルアミド

【化５２】 (2E)-3-{3-[7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(トリフル
オロメチル) フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メ
チル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル] フェニル}アクリ
ル酸（200 mg）をDMF（2 ml）にカルボニルジイミダゾ
ール（116 mg）を加え室温で1時間攪拌した。反応液に
メタンスルホンアミド（68 mg）およびDBUを（82 mg）
加え、100℃で3時間攪拌した。1規定塩酸を加えて生じ
た沈殿を集め、水洗後THFと酢酸エチルの混合溶媒に溶
解した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン = 2:1) にて精製
し、さらにTHF-ヘキサンから再結晶して表題化合物 (86
mg、収率38％) を無色結晶として得た。 NMR (CDCl₃) δ: 2.30 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.33
(1H, d, J = 14 Hz), 3.58 (1H, d, J = 14 Hz), 6.56
(1H, d, J = 16 Hz), 6.91 (1H, s), 7.2-7.4 (3H, m),
7.42 (1H, s), 7.5-7.8 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 1
6 Hz), 8.44 (1H,brs).

【０１３１】実施例１１９ (2E)-N-(ブチルスルホニル)-3-{3-[7-クロロ-3-(2-{[4-
フルオロ-2-(トリフルオロメチル) フェニル] アミノ}-
2-オキソエチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イ
ル] フェニル}アクリルアミド

【化５３】 実施例１１８と同様にして表題化合物（収率44％）を得
た。 NMR (CDCl₃) δ: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-1.6 (2
H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.37 (1H, d,
J = 14 Hz), 3.4-3.5 (2H, m), 3.53 (1H, d, J= 14 H
z), 6.56 (1H, d, J = 16 Hz), 6.89 (1H, s), 7.2-7.9
(9H, m), 8.34(1H, brs), 8.58 (1H, brs).

【０１３２】実施例１２０ 3-[7-クロロ-3-(2-{[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)
フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オキ
ソ-2H-クロメン-4-イル]-N-エチルベンズアミド

【化５４】 3-[7-クロロ-3-(2-{[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)
フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オキ
ソ-2H-クロメン-4-イル]安息香酸（150 mg）のTHF（5 m
l）、DMF（1滴）の混合溶液にオキサリルクロリド（35
μl）を加え室温にて30分攪拌したのち、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣をTHF（10 ml）に溶解し、70
%エチルアミン水溶液（1 ml）およびTHF（5 ml）の混合
溶液に滴下した。室温にて30分間攪拌したのち反応液に
1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた
粗結晶を酢酸エチルから再結晶して表題化合物 (136 m
g：収率86%) を無色結晶として得た。融点: 220-222
℃。

【０１３３】実施例１２１〜１４８ 実施例１２０と同様にして〔表１７〕〜〔表１８〕の化
合物を得た。

【表１７】

【表１８】

【０１３４】以下で述べる製剤例および実験例におい
て、化合物Ａ〜Ｅは次の化合物を意味する。 化合物Ａ：3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-(トリ
フルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-
メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピ
オン酸 化合物Ｂ：(2E)-3-[3-[7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-3-
(2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミ
ノ]エチル)-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン
酸 化合物Ｃ：3-[3-[7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-3-(2-オ
キソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]エ
チル)-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸 化合物Ｄ：(2E)-3-[3-[6-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-
(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチ
ル)-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]
-2-プロペン酸 化合物Ｅ：3-[3-[6-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-(トリ
フルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-7-
メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピ
オン酸

【０１３５】製剤例 本発明でいう化合物〔Ｉ〕またはそれらの塩を有効成分
として含有するリピド・リッチ・プラーク退縮剤または
ＡＣＡＴ阻害剤は、たとえば、次の様な処方によって製
造することができる。なお、以下の処方において活性成
分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外
医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品など
を用いることができる。 １．カプセル剤 （１）化合物Ａ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）化合物Ａ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 ３．注射剤 （１）化合物Ａ １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。 ４．錠剤 下記の組成に従い、化合物Ａ１７５ｇ、Ｄ−マンニトー
ル１７５ｇ、コーンスターチ１１８.６５ｇおよびクロ
スカルメロースナトリウム１０５ｇからなる混合物を、
バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−１０型、パ
ウレックス社製）で充分混合後、ヒドロキシプロピルセ
ルロース１９.２５ｇを溶解した水溶液で練合する（練
合条件：４００rpm，１０分間）。白色の練合物を流動
乾燥機（ＦＤ−３Ｓ，パウレックス社製）を用い送風温
度６０℃で３０分間乾燥後、パワーミル（Ｐ−３型，昭
和化学機械工作所製）を用い１.５mmφパンチングスク
リーンで篩過して顆粒とする。この顆粒５２５.１４
ｇ、クロスカルメロースナトリウム３１ｇおよびステア
リン酸マグネシウム１.８６ｇを加え、混合機（ＴＭ−
１５型，昭和化学機械工作所製）で５分間混合し打錠用
顆粒とする。この顆粒を錠剤機（Correct １９Ｋ，菊水
製作所製）で８.０mmφの隅角平面杵を用いて１８０m
g、圧力０.７ton／cm² で打錠し、錠剤２,３５０錠を得
る。 化合物Ａ ５０mg Ｄ−マンニトール ５０mg コーンスターチ ３３.９mg クロスカルメロースナトリウム ４０mg ヒドロキシプロピルセルロース ５.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.６mg 計 １８０.０mg （１錠当り） １．カプセル剤 （１）化合物Ｂ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）化合物Ｂ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 ３．注射剤 （１）化合物Ｂ １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。 ４．錠剤 下記の組成に従い、化合物Ｂ１７５ｇ、Ｄ−マンニトー
ル１７５ｇ、コーンスターチ１１８.６５ｇおよびクロ
スカルメロースナトリウム１０５ｇからなる混合物を、
バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−１０型、パ
ウレックス社製）で充分混合後、ヒドロキシプロピルセ
ルロース１９.２５ｇを溶解した水溶液で練合する（練
合条件：４００rpm，１０分間）。白色の練合物を流動
乾燥機（ＦＤ−３Ｓ，パウレックス社製）を用い送風温
度６０℃で３０分間乾燥後、パワーミル（Ｐ−３型，昭
和化学機械工作所製）を用い１.５mmφパンチングスク
リーンで篩過して顆粒とする。この顆粒５２５.１４
ｇ、クロスカルメロースナトリウム３１ｇおよびステア
リン酸マグネシウム１.８６ｇを加え、混合機（ＴＭ−
１５型，昭和化学機械工作所製）で５分間混合し打錠用
顆粒とする。この顆粒を錠剤機（Correct １９Ｋ，菊水
製作所製）で８.０mmφの隅角平面杵を用いて１８０m
g、圧力０.７ton／cm² で打錠し、錠剤２,３５０錠を得
る。 化合物Ｂ ５０mg Ｄ−マンニトール ５０mg コーンスターチ ３３.９mg クロスカルメロースナトリウム ４０mg ヒドロキシプロピルセルロース ５.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.６mg 計 １８０.０mg （１錠当り）

【０１３６】 １．カプセル剤 （１）化合物Ｃ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）化合物Ｃ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 ３．注射剤 （１）化合物Ｃ １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。 ４．錠剤 下記の組成に従い、化合物Ｃ１７５ｇ、Ｄ−マンニトー
ル１７５ｇ、コーンスターチ１１８.６５ｇおよびクロ
スカルメロースナトリウム１０５ｇからなる混合物を、
バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−１０型、パ
ウレックス社製）で充分混合後、ヒドロキシプロピルセ
ルロース１９.２５ｇを溶解した水溶液で練合する（練
合条件：４００rpm，１０分間）。白色の練合物を流動
乾燥機（ＦＤ−３Ｓ，パウレックス社製）を用い送風温
度６０℃で３０分間乾燥後、パワーミル（Ｐ−３型，昭
和化学機械工作所製）を用い１.５mmφパンチングスク
リーンで篩過して顆粒とする。この顆粒５２５.１４
ｇ、クロスカルメロースナトリウム３１ｇおよびステア
リン酸マグネシウム１.８６ｇを加え、混合機（ＴＭ−
１５型，昭和化学機械工作所製）で５分間混合し打錠用
顆粒とする。この顆粒を錠剤機（Correct １９Ｋ，菊水
製作所製）で８.０mmφの隅角平面杵を用いて１８０m
g、圧力０.７ton／cm² で打錠し、錠剤２,３５０錠を得
る。 化合物Ｃ ５０mg Ｄ−マンニトール ５０mg コーンスターチ ３３.９mg クロスカルメロースナトリウム ４０mg ヒドロキシプロピルセルロース ５.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.６mg 計 １８０.０mg （１錠当り）

【０１３７】 １．カプセル剤 （１）化合物Ｄ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）化合物Ｄ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 ３．注射剤 （１）化合物Ｄ １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。 ４．錠剤 下記の組成に従い、化合物Ｄ１７５ｇ、Ｄ−マンニトー
ル１７５ｇ、コーンスターチ１１８.６５ｇおよびクロ
スカルメロースナトリウム１０５ｇからなる混合物を、
バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−１０型、パ
ウレックス社製）で充分混合後、ヒドロキシプロピルセ
ルロース１９.２５ｇを溶解した水溶液で練合する（練
合条件：４００rpm，１０分間）。白色の練合物を流動
乾燥機（ＦＤ−３Ｓ，パウレックス社製）を用い送風温
度６０℃で３０分間乾燥後、パワーミル（Ｐ−３型，昭
和化学機械工作所製）を用い１.５mmφパンチングスク
リーンで篩過して顆粒とする。この顆粒５２５.１４
ｇ、クロスカルメロースナトリウム３１ｇおよびステア
リン酸マグネシウム１.８６ｇを加え、混合機（ＴＭ−
１５型，昭和化学機械工作所製）で５分間混合し打錠用
顆粒とする。この顆粒を錠剤機（Correct １９Ｋ，菊水
製作所製）で８.０mmφの隅角平面杵を用いて１８０m
g、圧力０.７ton／cm² で打錠し、錠剤２,３５０錠を得
る。 化合物Ｄ ５０mg Ｄ−マンニトール ５０mg コーンスターチ ３３.９mg クロスカルメロースナトリウム ４０mg ヒドロキシプロピルセルロース ５.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.６mg 計 １８０.０mg （１錠当り）

【０１３８】 １．カプセル剤 （１）化合物Ｅ １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）化合物Ｅ １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 ３．注射剤 （１）化合物Ｅ １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。 ４．錠剤 下記の組成に従い、化合物Ｅ１７５ｇ、Ｄ−マンニトー
ル１７５ｇ、コーンスターチ１１８.６５ｇおよびクロ
スカルメロースナトリウム１０５ｇからなる混合物を、
バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−１０型、パ
ウレックス社製）で充分混合後、ヒドロキシプロピルセ
ルロース１９.２５ｇを溶解した水溶液で練合する（練
合条件：４００rpm，１０分間）。白色の練合物を流動
乾燥機（ＦＤ−３Ｓ，パウレックス社製）を用い送風温
度６０℃で３０分間乾燥後、パワーミル（Ｐ−３型，昭
和化学機械工作所製）を用い１.５mmφパンチングスク
リーンで篩過して顆粒とする。この顆粒５２５.１４
ｇ、クロスカルメロースナトリウム３１ｇおよびステア
リン酸マグネシウム１.８６ｇを加え、混合機（ＴＭ−
１５型，昭和化学機械工作所製）で５分間混合し打錠用
顆粒とする。この顆粒を錠剤機（Correct １９Ｋ，菊水
製作所製）で８.０mmφの隅角平面杵を用いて１８０m
g、圧力０.７ton／cm² で打錠し、錠剤２,３５０錠を得
る。 化合物Ｅ ５０mg Ｄ−マンニトール ５０mg コーンスターチ ３３.９mg クロスカルメロースナトリウム ４０mg ヒドロキシプロピルセルロース ５.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.６mg 計 １８０.０mg （１錠当り）

【０１３９】試験例 本発明でいう化合物〔Ｉ〕またはそれら塩の有するＡＣ
ＡＴ阻害活性について、試験例を挙げて説明する。 試験例１（ＡＣＡＴ阻害活性） ［マウス腹腔マクロファージミクロソームACATの調製］
袴田らの方法（実験医学別冊 vol.14、No.12、循環研
究プロトコール、ｐ49-52, 1996）に従い、チオグリコ
レート刺激のＣ５７ＢＬ６Ｊマウスより腹腔マクロファ
ージを採取し、石井らの方法(Ishii I et al., Arterio
scler.Thromb., 12, 1139-1145, 1992)に準じて調製し
たウサギβ-超低比重リポ蛋白質（β-VLDL、150μgコレ
ステロール/ml）を含むRPMI 1640-25ｍM HEPES(pH7.0)
培地で24時間培養したのち腹腔マクロファージを遠心分
離(4℃、1,000rpm、5分間)で集め、超音波で破砕した。
破砕液は遠心分離（4℃、5,000rpm、15分間）後、超遠
心分離（4℃、50,000rpm、90分間）を行い、ミクロソー
ムを調製した。こうして得られたミクロソームをマウス
腹腔マクロファージミクロソームACATとして被検化合物
のACAT阻害活性測定に用いた。 ［ACAT阻害活性測定法］被検化合物、コレステロール-
アルブミンを含むTris-HCL buffer（ｐH7.5）およびマ
ウス腹腔マクロファージミクロソームACATからなる混合
液を37℃、10分間preincubationしたのち、³H-オレイル
-CoAを加え、37℃、20分間 反応させた。クロロホルム-
メチルアルコール-蒸留水(2：2：1 v/v)からなる停止液
を加え、生成したコレステリルエステル(CE)を振とう抽
出した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー(石油エー
テル:ジエチルエーテル:酢酸=9:1:0.1 v/v)を行い、得
られた³H-CE画分をシンチレーションカウンターで測定
した。ACAT阻害率は被検化合物なしでのACAT活性に対す
る比率から計算し、IC₅₀値はACAT阻害率50%を示す被検
化合物の濃度（μM）として算出した。結果を〔表１
９〕に示す。

【表１９】 上記結果から明らかなように、本発明化合物は優れたAC
AT阻害活性を有し、動脈硬化巣の形成抑制および退縮を
もたらす新規な動脈硬化治療薬として有用である。ま
た、ヒトにおいてはマクロファージ由来のＡＣＡＴと肝
臓由来のＡＣＡＴのサブタイプが同じであると考えられ
ていることから、高脂血症治療薬としても有用であると
考えられる。

【０１４０】

【発明の効果】本発明における化合物〔Ｉ〕ならびにそ
れらの塩、およびそれらのプロドラッグは、優れたリピ
ド・リッチ・プラーク退縮作用または／およびＡＣＡＴ
阻害作用を有するので、哺乳動物（例、マウス、ラッ
ト、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒト等）の急性
心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、末梢動
脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、動脈硬化症、ア
ルツハイマー病、マルチプルリスク症候群および代謝性
症候群などの予防または治療あるいはＰＴＣＡ後あるい
はステント留置後の再狭窄予防または治療などに有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 3/06 3/06 9/10 9/10 １０１ １０１ 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 405/10 Ｃ０７Ｄ 405/10 405/12 405/12 413/10 413/10 417/10 417/10 (72)発明者 荻野 正樹 兵庫県西宮市能登町14番59−205号 Ｆターム(参考） 4C062 FF03 4C063 AA01 BB06 BB09 CC79 DD14 DD15 DD47 DD58 DD67 EE01 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA45 ZC20 ZC21 ZC33 ZC75 4C086 AA01 AA02 AA03 BA19 BC28 BC30 BC50 BC71 BC85 GA02 GA07 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA45 ZC20 ZC21 ZC33 ZC75

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
   子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基または置
   換基を有していてもよい鎖状炭化水素基で置換されてい
   てもよいヒドロキシ基を、またはＲ¹およびＲ²は一緒に
   なって隣接する炭素原子とともに置換基を有していても
   よい環状炭化水素またはオキソ化されていてもよいジヒ
   ドロフラン環を形成していてもよく、Ａ環はさらに置換
   基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有
   していてもよい芳香環を、Ｘは結合手または主鎖の原子
   数１ないし６のスペーサーを、Ｙはエステル化されてい
   てもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいカ
   ルバモイル基、シアノ基、または置換基を有していても
   よい脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基を示
   す。〕で表される化合物（但し、3-[3-[7-クロロ-3-(2-
   [[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-
   2-オキソエチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イ
   ル]フェニル]-2-プロピオン酸、3-[3-[7-クロロ-3-(2-
   [[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-
   2-オキソエチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イ
   ル]フェニル]-2-プロピオン酸エチル、(2E)-3-[3-[7-ク
   ロロ-3-(2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニ
   ル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-ク
   ロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸メチル、(2E)-3
   -[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロメチ
   ル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オ
   キソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸、(2
   E)-3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-クロロ-2-(トリフルオロ
   メチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル-2
   -オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸
   エチル、(2E)-3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-
   (トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチ
   ル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]
   -2-プロペン酸エチル、および(2E)-3-[3-[7-クロロ-3-
   (2-[[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ア
   ミノ]-2-オキソエチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメ
   ン-4-イル]フェニル]-2-プロペン酸を除く）またはその
   塩。
2. 【請求項２】式〔Ｉ〕が式〔Ｉ’〕 【化２】 〔式中、Ｂ’環は置換基を有していてもよいベンゼン環
   または置換基を有していてもよいピリジン環を、Ｒはエ
   ステル化されていてもよいカルボキシル基またはエステ
   ル化されていてもよいカルボキシル基で置換された鎖状
   炭化水素基を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を
   示す。〕である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子、ハロゲ
   ン原子または置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基
   を、またはＲ¹およびＲ²が一緒になって隣接する炭素原
   子とともに置換基を有していてもよい環状炭化水素を形
   成していてもよい請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ¹およびＲ²がそれぞれハロゲン原子また
   は置換基を有していてもよいＣ_1-7アルキル基である請
   求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ¹がハロゲン原子であり、Ｒ²が置換基を
   有していてもよいアミノ基で置換された鎖状炭化水素基
   である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ¹がハロゲン原子であり、Ｒ²が置換基を
   有していてもよい環状アミノ基で置換された鎖状炭化水
   素基である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】環状炭化水素がＣ_5-7環状炭化水素である
   請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｂ環がハロゲン化アルキル基および／また
   はハロゲン原子で置換されたベンゼン環である請求項１
   記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｒが式−（ＣＨ₂）_n−Ｒ’〔式中、Ｒ’は
   エステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｎ
   は０〜６の整数を示す〕で表される基である請求項２記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒが式−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_n'−
    Ｒ’〔式中、Ｒ’はエステル化されていてもよいカルボ
    キシル基を示し、ｎ’は０〜４の整数を示す〕で表され
    る基である請求項２記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒが式−（ＣＨ＝ＣＨ）_n''−Ｒ’〔式
    中、Ｒ’はエステル化されていてもよいカルボキシル基
    を示し、ｎ''は１〜３の整数を示す〕で表される基であ
    る請求項２記載の化合物。
12. 【請求項１２】3-[3-[7-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-
    (トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチ
    ル)-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]
    プロピオン酸、(2E)-3-[3-[7-クロロ-6-メチル-2-オキ
    ソ-3-(2-オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル) フェニ
    ル]アミノ]エチル)-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-
    プロペン酸、3-[3-[7-クロロ-6-メチル-2-オキソ-3-(2-
    オキソ-2-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]
    エチル)-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオン酸、
    (2E)-3-[3-[6-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-(トリフル
    オロメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソエチル)-7-メチ
    ル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]-2-プロペ
    ン酸、3-[3-[6-クロロ-3-(2-[[4-フルオロ-2-(トリフル
    オロメチル) フェニル] アミノ]-2-オキソエチル)-7-メ
    チル-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル]フェニル]プロピオ
    ン酸、(2E)-3-(3-{7-クロロ-3-(2-{[4-フルオロ-2-(ト
    リフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-
    2-オキソ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]-2
    H-クロメン-4-イル}フェニル) アクリル酸、(2E)-3-(3-
    {7-クロロ-3-(2-{[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フ
    ェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-6-[(4-フェ
    ニルピペラジン-1-イル)メチル]-2H-クロメン-4-イル}
    フェニル) アクリル酸、3-{7-クロロ-3-(2-{[4-フルオ
    ロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソ
    エチル)-2-オキソ-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)
    メチル]-2H-クロメン-4-イル}安息香酸、3-{7-クロロ-3
    -(2-{[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミ
    ノ}-2-オキソエチル)-2-オキソ-6-[(4-フェニルピペラ
    ジン-1-イル)メチル]-2H-クロメン-4-イル}安息香酸ま
    たはその塩。
13. 【請求項１３】請求項１記載の化合物またはその塩のプ
    ロドラッグ。
14. 【請求項１４】請求項１または１３記載の化合物または
    その塩を含有してなる医薬。
15. 【請求項１５】リピド・リッチ・プラーク退縮剤または
    ＡＣＡＴ阻害剤である請求項１４記載の医薬。
16. 【請求項１６】急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安
    定狭心症、ＰＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再
    狭窄、末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、ア
    ルツハイマー病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝
    性症候群の予防治療剤または動脈硬化巣の退縮、進展抑
    制もしくは安定化剤である請求項１４記載の医薬。
17. 【請求項１７】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合
    わせてなる請求項１６記載の動脈硬化巣の退縮、進展抑
    制もしくは安定化剤。
18. 【請求項１８】請求項１記載の化合物またはその塩の有
    効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物に
    おけるリピド・リッチ・プラーク退縮またはＡＣＡＴ阻
    害方法。
19. 【請求項１９】請求項１記載の化合物またはその塩の有
    効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物に
    おける急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心
    症、ＰＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再狭窄、
    末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、アルツハ
    イマー病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝性症候
    群の予防治療または動脈硬化巣の退縮、進展抑制もしく
    は安定化方法。
20. 【請求項２０】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合
    わせ投与することを特徴とする請求項１９記載の動脈硬
    化巣の退縮、進展抑制もしくは安定化方法。
21. 【請求項２１】リピド・リッチ・プラーク退縮剤または
    ＡＣＡＴ阻害剤の製造のための請求項１記載の化合物ま
    たはその塩の使用。
22. 【請求項２２】急性冠動脈症候群、急性心筋梗塞、不安
    定狭心症、ＰＴＣＡあるいはステント留置後の冠動脈再
    狭窄、末梢動脈閉塞症、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、ア
    ルツハイマー病、マルチプルリスク症候群もしくは代謝
    性症候群の予防治療剤または動脈硬化巣の退縮、進展抑
    制もしくは安定化剤の製造のための請求項１記載の化合
    物またはその塩の使用。
23. 【請求項２３】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合
    わせることを特徴とする請求項２２記載の動脈硬化巣の
    退縮、進展抑制もしくは安定化剤の製造のための使用。