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WO2008001885A1 - Abl KINASE INHIBITOR - Google Patents

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WO2008001885A1
WO2008001885A1 PCT/JP2007/063095 JP2007063095W WO2008001885A1 WO 2008001885 A1 WO2008001885 A1 WO 2008001885A1 JP 2007063095 W JP2007063095 W JP 2007063095W WO 2008001885 A1 WO2008001885 A1 WO 2008001885A1
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WO
WIPO (PCT)
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substituted
cancer
unsubstituted
kinase
abl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/063095
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yukimasa Shiotsu
Kenichi Ishii
Hiroshi Umehara
Shiro Akinaga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd, Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to US12/305,146 priority Critical patent/US20120329794A1/en
Priority to JP2008522648A priority patent/JPWO2008001885A1/ja
Priority to EP07767882A priority patent/EP2036893A4/en
Publication of WO2008001885A1 publication Critical patent/WO2008001885A1/ja
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to an Abelson kinase (Abl kinase) inhibitor containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Abelson kinase Abl kinase
  • Bcr-Abl is a fusion protein formed by fusion of Abl kinase and BCR gene by Philadelphia chromosome (Ph chromosome) translocation, and it is a chronic myeloid leukemia (CML) and acute lymphocytic leukemia (Acute lymphoblastic leukemia, ALL) is a molecule identified as a causative gene product [Nature, 315, 550 (1985); 325, 631 (1987)].
  • Bcr-Abl is a tyrosine kinase that regulates the canceration and infinite growth of Ph-positive CML and ALL cells. Imabib that selectively inhibits Abl kinase is highly toxic to patients with CML and ALL. It has been clinically applied as a drug showing clinical effects [-New England Journal of Medicine, 345, 645 (2002)].
  • Abl kinase inhibitors are considered useful as therapeutic agents for various cancers other than CML and ALL.
  • AMN107 and BMS-354825 have an inhibitory effect on leukemia cells with some point mutations detected in patients with imatinib metastatic leukemia, but not on leukemia cells with Abl T315I mutation. It has been reported that other drugs are also less sensitive [Cancer Research, 65 ⁇ , 4500 (2005)]. On the other hand, VX-680 and BIRB-796 have been reported as drugs that have an inhibitory effect on leukemia cells with Abl T315I mutation [Procedure 'Ob' The 'National Academy Science of the United States of America (Proceeding of the National Academy of Science of the United States or America), 102 10, 101011 (2005)].
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2-32059
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01/53268
  • Patent Document 3 International Publication No. 02/10137 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 01/02369
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 02/083648
  • Patent Document 6 Pamphlet of International Publication No. 03/101968
  • Patent Document 7 International Publication No. 2004/094388 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 2004/050088 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 2005/0137171 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2005/012257 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2005/012258
  • Patent Document 12 International Publication No. 2005/094823 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Kimimiya Geterotsik licheskikh Soedinenii, 1978, 7th, p.957-959
  • An object of the present invention is to provide an Abl kinase inhibitor containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (46).
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • an pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient Inhibitor.
  • R 2 is CONR 4a R 4b (wherein R 1 ⁇ 2 and R 4b are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Aralkyl or substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R 4a and R 4b together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or NR 5a R 5b (formula In which R 5a represents a substituted or unsubstituted lower alkyl sulfol or a substituted or unsubstituted aryl reel, R 5b represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted low Represents a secondary alkyl),
  • R 3 is a hydrogen atom, halogen, nitro-containing hydroxy, hydroxy, carboxy, lower alkoxy group, substituted, unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkanol, CONR 6a R 6b (Wherein R 6a and R 6b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aralkyl, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group; Or R 6a and R 6b together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or NR 7a R 7b (wherein R 7a and R 7b are the same or Differently, hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstitute
  • R 2 is NR 5a R 5b (wherein R 5a and R 5b are as defined above), and R 3 is a substituted or unsubstituted lower alkoxy.
  • Abl kinase inhibitor
  • R 8 , R 8b and R 8e are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, nitro, -toroso, carboxy, sialic substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted low Primary alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, NR 9a R % (wherein R 9a and R % are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower Alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aroyl, A substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • At least one of R 8a , R 8b and R & is NR 9a R 9b (wherein R 9a and R 9b are as defined above), Abl according to (6) Kinase inhibitor.
  • At least one of R 8a , R 8b and R & is NR 9e R 9d (wherein R 9e and R 9d are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkanol. Or R 9c and R 9d together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • an Abl kinase inhibitor comprising as an active ingredient an indazole derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 11 represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • substituted heterocyclic group are the same or different and have 1 to 3 substituents of oxo, formyl, carboxy, lower alkoxy group, sulfonyl, substituted or Unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy
  • CONR 12a R 12b (wherein R 12a and R 12b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl), NR 13a R 13b (wherein R 13a and R 13b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkanol, a lower alkoxycarbole, an aralkyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, represents a substituted or unsubstituted Aroir
  • a therapeutic agent for a disease involving Abl kinase comprising as an active ingredient the indazole derivative according to any one of (1) to (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Abl kinase is an Abl (Abl T315I) kinase having a gene mutation in which the threonine residue at position 315 in the amino acid sequence is substituted with isoleucine.
  • Cancer is caused by hematopoietic tumor, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, knee cancer, lung cancer
  • Cancer power The cancer therapeutic agent according to the above (19), which is chronic myeloid leukemia that has acquired resistance to matinib.
  • Abelson kinase (Abl kinase) comprising the step of administering an effective amount of the indazole derivative according to any one of (1) to (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Inhibition method.
  • Abelson kinase is an Abl (Abl T315I) kinase having a gene mutation that is substituted with threonine residue power soleucine at position 315 in the amino acid sequence.
  • a method for treating cancer comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (15).
  • Cancer is caused by hematopoietic tumor, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, knee cancer, lung cancer
  • the method according to (29), wherein the cancer is caused by oral and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, or brain tumor.
  • Abelson kinase (Abl kinase) is an Abl kinase having a point mutation in its amino acid sequence.
  • Abelson kinase (Abl kinase) is an Abl (Abl T315I) kinase having a gene mutation that is substituted with threonine residue power soleucine at position 315 in the amino acid sequence.
  • Abelson kinase (Abl kinase) is an Abl (Abl T315I) kinase having a gene mutation that is substituted with threonine residue power soleucine at position 315 in the amino acid sequence.
  • Cancer is a hematopoietic tumor, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, gastric cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, knee cancer, lung cancer
  • the present invention provides an Abl kinase inhibitor and the like containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compounds represented by the formulas (1), (la), (lb), (Ib-1), (Ib-2) and (Ic) are respectively represented by the compounds (1), (la ) ⁇ (lb) ⁇ (lb-1), (lb-2) and (Ic). The same applies to the compounds of other formula numbers.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • lower alkyl moiety of sulfonyl include, for example, linear, branched, cyclic, or alkyl having a combination force of 1 to 10 carbon atoms, and more specifically,
  • (ii-a) linear or branched lower alkyl includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nor, n-decyl, etc.
  • Examples of (ii-b) cyclic lower alkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobenzyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2 .2] octyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nor and the like.
  • Examples of (ii-c) lower alkyl having a combination force of linear or branched and cyclic include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclooctylethyl and the like.
  • the lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkyl and the alkylene part of the aralkyl have the same meanings as those obtained by removing one hydrogen atom from the linear or branched lower alkyl (ii-a).
  • Examples of the lower alkaryl include linear or branched alkaryl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, bulle, aralkyl, 1-probe, 1 -Butyl, 3-Butyl, 2-Pentel, 4-Pentel, 2-Hexel, 5-Hexel, 2-Desal, 9-Desal, etc. .
  • Examples of (V) lower alkyl include linear or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, ethur, 2-probule, 3-butul, 4 -Pentynyl, 5-hexyl, 9-decyl and the like.
  • the aryl moiety in aryl, aralkyl, aryl, aroylamino, and aryl reel is, for example, monocyclic or a condensed ring in which two or more rings are condensed, more specifically, a ring.
  • Examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, such as phenol, naphthyl, indenyl, and anthral.
  • alkanol for example, an alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms, a straight chain, branched chain, cyclic or combination thereof, more specifically formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, Valeryl, isovaleryl, pivalol, hexanol, heptanol, otatanyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl
  • heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.
  • the (viii-a) aromatic heterocyclic group includes, for example, a monocyclic or a condensed aromatic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and is included in the aromatic heterocyclic group.
  • the type and number of heteroatoms to be selected are not particularly limited. For example, it may contain one or more heteroatoms selected from the group force consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • An aromatic heterocyclic group having 5 to 14 ring atoms such as furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, pyridazyl, Triazyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthaladyl, naphthyridinyl Quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, prill, coumarinyl and the like.
  • the (viii-b) alicyclic heterocyclic group includes, for example, a monocyclic or a condensed alicyclic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and the like.
  • the type and number of heteroatoms contained in the group are not particularly limited.
  • the group power consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom may contain one or two or more heteroatoms selected more specifically.
  • pyrrolidyl 2,5-dioxopyrrolidyl, thiazolidyl, oxazolidyl, piperidyl, 1,2-dihydropyridyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, virazolinyl, oxazolinyl, dioxolanyl, tetrahydro Biranyl, tetrahydrothiobiranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalinyl, o Tahidorokinoriru, dihydroindolyl, 1,3 Jiokisoi Soindoriniru the like.
  • heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom examples include, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic ring).
  • the group may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a bicyclic or tricyclic fused ring with 3 to 8 members and a condensed heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom Group (the condensed heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) and the like, and more specifically, pyrrolidyl, piperidyl-containing piperazyl, morpholino Thiomorpholine-containing homopiberidyl-containing homopiperazinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl and the like.
  • heteroaryl moiety in (X) heteroaroyl has the same meaning as the aromatic heterocyclic group (viii-a).
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkyl, substituted lower alkynyl, substituted lower alkanol, substituted lower alkoxycarbonyl and substituted lower alkylsulfol are the same or different, for example, substituted Number 1-3,
  • (xi-i) a substituted or unsubstituted heterocyclic group (substituents in the substituted heterocyclic group are carboxy, lower alkoxy, lower alkoxy carbo, etc.),
  • R 15a and R 15b are the same or different and are each a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, a substituent 1 to 3 Halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, carboxy, lower alkanoyl R, lower alkoxycarbonyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), or the like
  • R 15a and R 15b is a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom
  • the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is, for example, Halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyan, carboxy, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, a
  • the aryl moiety in aryl, aralkyl, aryl, and arylsulfonyl is as defined in (vi) above, and lower alkanoyl, lower alkanoylamino, and lower of N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino.
  • the alkanoyl moiety has the same meaning as in the above (vii), and the heterocyclic group has the same meaning as in the above (viii).
  • heterocyclic group together a connexion form with the adjacent nitrogen atom has the same meaning as above (ix), Heteroaroi Le has the same meaning as above (X).
  • Substituents in a substituted heterocyclic group formed together with a substituted aryl, substituted aryl, substituted aralkyl, substituted arylol, substituted heteroaroyl, substituted heterocyclic group and an adjacent nitrogen atom include The same or different, e.g. 1 to 3 substitutions, (xi-to-a) neurogen, (xiH))-Higuchi,
  • substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted or unsubstituted aryl
  • substituted aryl include, for example, halogen, hydroxy, nitro, silane-containing cananoloxy having 1 to 3 substituents, lower alkanoyl, lower alkoxycarbole, aralkyl, aroyl, Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, substituted The number 1 to 3 hydroxy, etc.)],
  • R 17a and R 17b are the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl [substituent in the substituted lower alkyl is The same as (xi) above], a substituted or unsubstituted lower alkyl [the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the above (xi)], a substituted or unsubstituted lower alkyl.
  • the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as in the above (xi), substituted or unsubstituted lower alkoxy [The substituent in the substituted lower alkoxy has the same meaning as in the above (xi)], A substituted or unsubstituted lower alkanol [the substituent in the substituted lower alkanol is as defined in the above (xi)], a substituted or unsubstituted aryl [the substituent in the substituted aryl is, for example, substituted 1-3 Of halogen, hydroxy Nitro, Sheared carboxy, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aryl, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or An unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, a hydroxy having 1 to
  • Substituted or non-substituted lower alkanol substituted or non-substituted lower alkanol (substituents in the substituted lower alkanol are, for example, amide-substituted hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyl amide N-lower alkanoyl having 1 to 3 substituents) -N-lower alkylamino, etc.), substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl (the substituted alicyclic heterocyclic
  • the substituent in the ring carbocycle is, for example, a halogen having 1 to 3 substituents such as halogen, hydroxy, oxo, lower alkyl, lower alkoxy, etc.] (Xii-1) CONR 18a R 18b (wherein R 18a and R 18b have the same meanings as R 17a and R 17b , respectively), (xiHn) OR 19 (wherein R 19 is a hydrogen
  • (xii-o) substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl (substituent in the substituted alicyclic heterocyclic carbonyl is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, lower alkyl, And lower alkoxy).
  • the substituents in the substituted heterocyclic group formed together with the substituted heterocyclic group and the adjacent nitrogen atom include the following (xii-p ) Or (xii_q).
  • na represents 2 or 3
  • the two oxygen atoms at the ends are identical on the heterocyclic group in the substituted heterocyclic group or a substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom To carbon atoms
  • Substituted aryls, substituted aryls, substituted aralkyls, substituted arylolsulols, substituted heteroaroyls, substituted heterocyclic groups and adjacent nitrogen atoms In the definition (Xii) of the substituent in the heterocyclic group, the halogen is as defined in the above (i), and the lower alkyl part of the lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbol and lower alkylsulfol is as defined in (ii) above.
  • the alkylene part of aralkyl is as defined above (ii i), the lower alkenyl is as defined above (iv), the lower alkynyl is as defined above (V), and each of aryl, allyloyl and aralkyl is as defined above.
  • the aryl moiety is as defined above (vi)
  • the lower alkanoyl moiety of lower alkanoyl, lower alkanoylamino and N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino is as defined above (vii)
  • the heterocyclic group is as defined above.
  • the pharmacologically acceptable salts of compounds (1), (la), (lb), (Ib-1), (Ib-2) and (Ic) are, for example, pharmacologically acceptable.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, organic salts such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, aspartate, and glutamate.
  • metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, and zinc salts.
  • alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts
  • aluminum salts and zinc salts.
  • the salt include ammonium and tetramethylammonium salts.
  • Examples of the organic amine addition salt include addition salts of morpholine and piperidine.
  • the amino acid addition salt include lysine, glycine, Examples thereof include addition salts such as phenylalanine.
  • Salts of compounds (I), (la), (lb), (Ib-1), (Ib-2) and (Ic) were obtained.
  • the compounds (1), (la) , (lb), (lb-1), (lb-2) and (Ic) can be purified as they are in the form of salts, and when they are obtained in the free form, the compound ( 1), (la), (lb), (lb -1), (Ib-2) and (Ic) may be dissolved or suspended, and an acid or base may be added to form a salt.
  • Compounds (I), (la), (lb), (Ib-1), (ib-2) and (Ic) include positional isomers, geometrical isomers, optical isomers and the like. Although isomers can exist, possible isomers and! /, Mixtures of such isomers in any proportions can also be used as Abl kinase inhibitors of the present invention.
  • compounds (1), (la) ⁇ (lb) ⁇ (3 ⁇ 4-1), (lb-2) and (Ic) and their pharmacologically acceptable salts are added with water or various solvents. These adducts can also be used as the Abl kinase inhibitor of the present invention.
  • the Abl kinase inhibitor of the present invention also includes inhibitors against various mutants such as Abl kinase having Abl T315I mutation.
  • Abl kinase Diseases involving Abl kinase include, for example, cancer caused by hematopoietic tumor, breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, gastric cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, and straight bowel. Examples include cancer, knee cancer, lung cancer, oral and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, and cancer caused by brain tumor.
  • a hematopoietic tumor refers to, for example, a tumor in blood cells, and pathologies based on these include myeloma such as chronic myelogenous leukemia, acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, etc., multiple myeloma, etc. And lymphoma.
  • Examples of the compounds (1), (la) ⁇ (lb) ⁇ (lb-1), (lb-2) and (Ic) used in the present invention include the compounds described in Tables 1-1 and 1-2. Is mentioned. In Tables 1-1 and 1-2, Me represents methyl.
  • Test Example 1 Inhibitory activity against Abl kinase having Abl T315I mutation (Abl T315I inhibitory activity) The following method was used to measure AW T315I inhibitory activity.
  • Abl (T315I) protein Upstate, Cat # 14-522
  • 8 mm ol / L 3-morpholinopropane sulfonic acid pH 7.0
  • 0.2 mmol / L in a volume of 25 L and a final concentration of 5-10 mU LEDTA 50 ⁇ mol / LEAIY AAPFAKKK, 10 mmol / LMgAcetate ⁇ [ ⁇ — 33 P— ATP] (500 cpm / pmol)
  • 0.1% dimethyls Rufoxide (DMSO) 1 / z mol / L was prepared as a test compound, and the enzyme reaction was carried out at room temperature for 40 minutes.
  • the relative activity (%) of the radioactivity added with the test compound was calculated with the measured value of the enzyme with 0.1% DMSO as 100% and the measured value of the enzyme with no enzyme as 0%. The value obtained by subtracting this value from 100 was taken as the Abl T315I inhibitory activity (%) of the test compound.
  • Compounds 4, 6, 7, 8, 9, 10, and 11 showed Abl T315I inhibitory activity of 90% or more at a concentration of 1 ⁇ mol / L. From this result, it can be seen that Compound (I) exhibits an effective Abl T315I inhibitory activity.
  • Test Example 2 Mesyl-Zimu-Tube Resistance Human Test Bone Marrow White Vaccine Tested for Cell Growth Inhibition Rate of Test Compound against Fine Human Chronic Myeloid Leukemia Cell Line (TCC-Y / sr) The measurement was performed by the following method.
  • TCC-Y / sr cells have a gene mutation in which the amino acid sequence of the Abl kinase possessed by the cell is substituted with selenium residue strength S-isoleucine at position 315. This is a cell line of human chronic myeloid leukemia that has become resistant to buoyancy (Patent No. 3550565).
  • RPMI Roswell Park Memorial Institute's Medium
  • FCS fetal calf serum
  • TCC- Y / sr cells were seeded at 50 ⁇ L in a TC MICROWELL 96U plate (Nalgen 'Nunk) at 5000 cells / well and placed in a 5% carbon dioxide incubator for 24 hours at 37 ° C. It was cultured. 50 L of a solution containing the test compound prepared by stepwise dilution in the culture medium for each cell was added and cultured again at 37 ° C for 72 hours in a 5% carbon dioxide incubator.
  • compositions of the present invention comprises an effective amount of compound (1), (la), (lb), (Ib-1), (Ib-2) and (Ic) or their pharmacologically as an active ingredient. It can be produced by uniformly mixing an acceptable salt with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms suitable for oral or parenteral administration such as injection.
  • excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as polybutyl alcohol and hydroxypropyl cellulose, sucrose fatty acid Surfactants such as esters and sorbite fatty acid esters may be used in accordance with conventional methods. Tablets containing 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred.
  • water physiological saline
  • olive oil vegetable oils such as peanut oil
  • solvents such as ethyl oleate and propylene glycol
  • solubilizers such as sodium benzoate, sodium salicylate, urethane, salt
  • an isotonic agent such as glucose, a preservative such as phenol, talesol, p-hydroxybenzoic acid ester and chlorobutanol
  • an antioxidant such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite may be used in a conventional manner.
  • Compounds (1), (la), (lb), (Ib-1), (Ib-2) and (Ic) or pharmacologically acceptable salts thereof are orally or injectable
  • the effective dose and frequency of administration vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but it is usually preferable to administer 0.01-100 mg / kg per day. .
  • Compounds 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 13, and 14 used in the present invention are represented by Examples 5, 2, 22, 38, 54, 69, WO2005 / 012258, respectively.
  • 70, 64, 74, 59, 51 and 29 can be synthesized, and compounds 6 and 11 can be synthesized according to Examples 13 and 158 of WO2005 / 012257, respectively.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • the present invention provides an Abl kinase inhibitor and the like containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

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Description

Ablキナーゼ阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻害剤等に関する。
背景技術
[0002] Bcr-Ablは、フィラデルフィア染色体（Ph染色体）転座により Ablキナーゼと BCR遺伝 子が融合して生じる融合蛋白であり、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML)及び急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL)において、原 因遺伝子産物として同定された分子である [ネイチヤー (Nature), 315卷、 550頁（1985 年）；同、 325卷、 631頁（1987年) ]。 Bcr-Ablは Ph陽性の CML及び ALL細胞の癌化、 無限増殖を制御するチロシンキナーゼであり、 Ablキナーゼを選択的に阻害するイマ チ-ブは CML及び ALL患者に対して毒性が低ぐ高い臨床効果を示す薬剤として、 臨床応用されて 、る [-ュ一'イングランド ·ジャーナル ·ォブ ·メデイシン (New England Journal of Medicine)、 345卷、 645頁（2002年）]。さらに、 Ablキナーゼ阻害剤は、 CM L、 ALL以外の様々な癌の治療剤としても有用であると考えられる。
[0003] また、近年ィマチ-ブによる CML及び ALL治療にぉ 、て、ィマチ-ブに対する薬剤 耐性が生じており、その耐性機序の原因の一つとして、 Bcr-Ablのキナーゼドメインに 点変異が生じることにより、ィマチ-ブに対する感受性が低下することが報告されて ヽる [ネイチヤー'レビュー 'ドラッグ 'ディスカノくリー（Nature Review Drug Discovery) 、 3卷、 1001頁（2004年）]。従って、ィマチ-ブの感受性が低い点変異を有する Bcr- Ablに対する阻害剤は、ィマチ-ブに耐性を獲得した白血病に対して有用である。ィ マチ-ブ耐性の CML及び ALL患者にぉ ヽて最も高!、頻度で検出される Bcr-Ablの点 変異の一つとして、 315位のスレオニン残基力 ソロイシンに置換される遺伝子変異（ T315I変異）が報告されており [サイエンス (Science)、 293卷、 876頁（2001年） ]、 Abl T 3151変異を有する白血病細胞に対する阻害剤は、ィマチ-ブに耐性を獲得した白血 病に対して有用である。 [0004] Ablキナーゼ阻害剤としては、ィマチ-ブの他に、 AMN107 [キャンサ一'セル（Cane er Cell)、 7卷、 129頁（2005年）]、 BMS- 354825 [サイエンス（Science)、 305卷、 399頁 (2004年）]等が知られている。 AMN107、 BMS-354825は、ィマチ-ブ而性の白血病 患者において検出される、いくつかの点変異を有する白血病細胞に対して阻害作用 を示すが、 Abl T315I変異を有する白血病細胞に対してはどちらの薬剤も感受性が 低いことが報告されている [キャンサ一'リサーチ (Cancer Research), 65卷、 4500頁（2 005年)]。その一方で、 Abl T315I変異を有する白血病細胞に対して阻害作用を示す 薬剤としては、 VX-680、 BIRB-796が報告されている [プロシーデイング'ォブ 'ザ'ナ ショナル ·ァカデミ一 ·ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ジ ·ユナイテッド ·ステイツ ·ォブ ·アメリカ (Proceeding of the national academy of science of the united states or America)、 102 卷、 101011頁（2005年）]。
[0005] なおインダゾール誘導体としては、種々の化合物が知られて 、る（例えば特許文献 1〜12及び非特許文献 1参照)。
特許文献 1：特開平 2-32059号公報
特許文献 2：国際公開第 01/53268号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 02/10137号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 01/02369号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 02/083648号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 03/101968号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 2004/094388号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 2004/050088号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 2005/0137171号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2005/012257号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2005/012258号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 2005/094823号パンフレット
非特許文献 1：キミヤ ·ゲテロティクリシェスキーク ·ソェディネ-一 (Khimiya Geterotsik licheskikh Soedinenii)、 1978年、第 7卷、 p.957- 959
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有する Ablキナーゼ阻害剤等を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、以下の（1)〜 (46)に関する。
(1)式 (I)
[0008] [化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表す)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する Ablキナーゼ阻害剤。
(2)式 (la)
[0009] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[式中、 R2は CONR4aR4b (式中、 R½及び R4bは、同一または異なって水素原子、置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、または R4a及び R4bが隣 接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または N R5aR5b (式中、 R5aは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ-ルまたは置換もしくは 非置換のァリールスルホ -ルを表し、 R5bは水素原子または置換もしくは非置換の低 級アルキルを表す)を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、シァ入ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ力 ルポニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 CONR6aR6b (式中、 R6a及び R6bは、同一ま たは異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の ァリール、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表すか、または R6a及び R6bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の 複素環基を形成する)または NR7aR7b (式中、 R7a及び R7bは、同一または異なって水素 原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル 、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは 非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ-ルまたは置換もし くは非置換のァリールスルホニルを表す）を表す]で表されるインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する AWキナーゼ阻害剤。
[0010] (3) R2が CONR½R4b (式中、 R½及び R4bは、それぞれ前記と同義である）であり、 R3が水 素原子である前記 (2)記載の Ablキナーゼ阻害剤。
(4) R2が NR5aR5b (式中、 R5a及び R5bは、それぞれ前記と同義である)であり、 R3が置換も しくは非置換の低級アルコキシである前記 (2)記載の Ablキナーゼ阻害剤。
(5) R2が NR5aR5b (式中、 R5a及び R5bは、それぞれ前記と同義である)であり、 R3が水素 原子である前記 (2)記載の Ablキナーゼ阻害剤。
(6)式 (lb)
[0011] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R 、 R8b及び R8eは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、 -トロソ、 カルボキシ、シァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置 換のァリール、 NR9aR% (式中、 R9a及び R%は同一または異なって、水素原子、置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイル 、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のへテロアロイルを表す 力 または R9a及び R9bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素 環基を形成する)または OR1Q(式中、 R1Qは水素原子、置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もし くは非置換の複素環基を表す)を表す]で表されるインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有する Ablキナーゼ阻害剤。
[0012] (7) R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが NR9aR9b (式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記 と同義である）である前記 (6)記載の Ablキナーゼ阻害剤。
(8) R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが NR9eR9d (式中、 R9e及び R9dは同一または異 なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノィルを表すカゝ、または R9c 及び R9dが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成 する）である前記 (6)記載の Ablキナーゼ阻害剤。
(9) R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが OR1Q (式中、 R1Qは前記と同義である）であ る前記 (6)記載の Ablキナーゼ阻害剤。
(10) R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが OR1Qa (式中、 R1Qaは置換もしくは非置換の 低級アルキルを表す)である前記 (6)記載の Ablキナーゼ阻害剤。
(11)式 (lb- 1)
[0013] [化 4]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R8a、 R9e及び R9dはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Ablキナーゼ阻害剤。
(12)式（lb- 2)
[化 5]
Figure imgf000008_0001
(式中、 R及び RWaはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Ablキナーゼ阻害剤。
(13)式 (Ic)
[化 6]
Figure imgf000008_0002
{式中、 R11は置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、 同一または異なって置換数 1〜3の、ォキソ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシ力 ルポニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 CONR12aR12b (式中、 R12a及び R12bは、同一または異なって水素原子または置換もし くは非置換の低級アルキルを表す)、 NR13aR13b (式中、 R13a及び R13bは、同一または異 なって水素原子、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 のァロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)または- 0(CR14aR14b) 0- (式 中、 R1½及び R14bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、 nは 2 または 3を表し、末端の 2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同一 炭素原子に結合する）である]を表す }で表されるインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有する Ablキナーゼ阻害剤。
[0016] (14)置換複素環基における置換基がアミ入ォキソ、低級アルコキシ、低級アルコキ シカルボ-ルアミ入ァロイルァミノまたは低級アルコキシカルボ-ル置換低級アルキ ルである前記（13)記載の Ablキナーゼ阻害剤。
(15) R11が 3-ピリジルである前記（13)記載の Ablキナーゼ阻害剤。
(16)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する Ablキナーゼが関与する疾患の治療剤。
(17) Ablキナーゼがそのアミノ酸配列に点変異を有する Ablキナーゼである前記（16) 記載の治療剤。
(18) Ablキナーゼがそのアミノ酸配列において 315位のスレオニン残基がイソロイシン に置換される遺伝子変異を有する Abl (Abl T315I)キナーゼである前記（16)記載の 治療剤。
[0017] (19) Ablキナーゼが関与する疾患が癌である前記（16)〜（18)の 、ずれかに記載の 治療剤。
(20)癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎 癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉 腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記（19)記載の治療剤。
(21)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記（19)記載の癌治療剤。
(22)癌が慢性骨髄性白血病である前記（19)記載の癌治療剤。
(23)癌力 マチニブに対して耐性を獲得した白血病である前記（19)記載の癌治療 剤。
(24)癌力 マチニブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である前記（19)記 載の癌治療剤。
[0018] (25)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）の 阻害方法。
(26)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）が 関与する疾患の治療方法。
(27) Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列に点変異を有する Ablキナ ーゼである前記 (26)記載の治療方法。
(28) Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列において 315位のスレオニン 残基力 ソロイシンに置換される遺伝子変異を有する Abl (Abl T315I)キナーゼである 前記 (26)記載の治療方法。
(29)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、癌の治療方法。
(30)癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎 癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉 腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記 (29)記載の治療方法。
(31)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記 (29)記載の治療方法。
(32)癌が慢性骨髄性白血病である前記 (29)記載の治療方法。
(33)癌力 マチニブに対して耐性を獲得した白血病である前記 (29)記載の治療方 法。
(34)癌力 マチニブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である前記 (29)記 載の治療方法。
(35) Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤の製造のための、前記（1)〜（15)のい ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(36) Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）が関与する疾患の治療剤の製造のための、前 記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩の使用。
(37) Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列に点変異を有する Ablキナ ーゼである前記 (36)記載の使用。
(38) Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列において 315位のスレオニン 残基力 ソロイシンに置換される遺伝子変異を有する Abl (Abl T315I)キナーゼである 前記 (36)記載の使用。 (39)癌治療剤の製造のための、前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(40)癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎 癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉 腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記 (39)記載の使用。
(41)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記 (39)記載の使用。
(42)癌が慢性骨髄性白血病である前記 (39)記載の使用。
(43)癌力 マチニブに対して耐性を獲得した白血病である前記 (39)記載の使用。
(44)癌力 マチニブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である前記 (39)記 載の使用。
(45)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する、アミノ酸配列に点変異を有する Ablキナ ーゼ阻害剤。
(46)前記（1)〜（15)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する、アミノ酸配列の 315位のスレオニン残基 力 Sイソロイシンに置換される遺伝子変異を有する Ablキナーゼ (Abl T315Iキナーゼ） 阻害剤。
発明の効果
[0020] 本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する Ablキナーゼ阻害剤等が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下、式 (1)、 (la) , (lb) , (Ib-1)、（Ib-2)及び (Ic)で表される化合物をそれぞれィ匕 合物（1)、 (la)ゝ (lb)ゝ (lb- 1)、（lb- 2)及び (Ic)という。他の式番号の化合物について も同様である。
式 (1)、 (la)ゝ (lb) , (lb- 1)、（lb- 2)及び (Ic)の各基の定義において、
(i)ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルコキシ力 ルポ-ルアミ入低級アルコキシカルボ-ル置換低級アルキル及び低級アルキルス ルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数 1から 10の直鎖状、分枝 鎖状、環状またはこれらの組み合わせ力 なるアルキルが挙げられ、より具体的には
(ii-a)直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、ェチル、 n-プロ ピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 ネオペンチル、 n-へキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノ -ル、 n-デシル等が挙げ られ、
(ii-b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロべ ンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロデシル、ノルァダマ ンチル、ァダマンチル、ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビシクロ [3 .3.0]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノ-ル等が挙げられる。
[0022] (ii-c)直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせ力 なる低級アルキルとしては、 例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロォクチルェチル等が挙げ られる。
(iii)低級アルコキシカルボ-ル置換低級アルキル及びァラルキルのアルキレン部分 は前記直鎖または分枝鎖状の低級アルキル (ii-a)から水素原子を 1つ除!ヽたものと 同義である。
(iv)低級ァルケ-ルとしては、例えば炭素原子数 2から 10の直鎖または分枝鎖状の ァルケ-ルが挙げられ、より具体的にはビュル、ァリル、 1-プロべ-ル、 1-ブテュル、 3-ブテュル、 2-ペンテ-ル、 4-ペンテ-ル、 2-へキセ -ル、 5-へキセ -ル、 2-デセ- ル、 9-デセ-ル等が挙げられる。
(V)低級アルキ-ルとしては、例えば炭素原子数 2から 10の直鎖または分枝鎖状のァ ルキ -ルが挙げられ、より具体的にはェチュル、 2-プロビュル、 3-ブチュル、 4-ペン チニル、 5-へキシュル、 9-デシ-ル等が挙げられる。
[0023] (vi)ァリール、ァラルキル、ァロイル、ァロイルァミノ及びァリールスルホ-ルにおける ァリール部分としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性のァリー ル、より具体的には、環構成炭素原子数が 6から 14のァリール、例えばフエ-ル、ナフ チル、インデニル、アントラ-ル等が挙げられる。 (vii)低級アルカノィルとしては、例えば炭素原子数 1から 8の直鎖、分枝鎖状、環状ま たはこれらの組み合わせ力 なるアルカノィル、より具体的にはホルミル、ァセチル、 プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィ ル、ヘプタノィル、オタタノィル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル
、シクロプロピルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロへキシルカルボ -ル、 1-メチルシクロプロピルカルボ-ル、シクロへプチルカルポ-ル等が挙げられる
(viii)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
[0024] (viii-a)芳香族複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮 環性の芳香族複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種 類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からな る群力 選ばれるヘテロ原子を 1つまたは 2つ以上含んでいてもよぐより具体的には 、環構成原子数 5から 14の芳香族複素環基、例えばフリル、チェニル、ピロリル、イミ ダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チア ゾリル、ピリジル、ピラジュル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、トリアジ-ル、インドリル、ィ ンダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソ キノリル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、 プリ-ル、クマリニル等が挙げられる。
[0025] (viii-b)脂環式複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮 環性の脂環式複素環基等が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種 類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からな る群力 選ばれるヘテロ原子を 1つまたは 2つ以上含んでいてもよぐより具体的には 、例えばピロリジ -ル、 2, 5-ジォキソピロリジ -ル、チアゾリジ-ル、ォキサゾリジ-ル、 ピペリジル、 1,2-ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チ オモルホリニル、ビラゾリニル、ォキサゾリニル、ジォキソラニル、テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォビラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリ ル、テトラヒドロキノキサリニル、ォクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、 1,3-ジォキソィ ソインドリニル等が挙げられる。 (ix)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくと も 1つの窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 (該単環性複素環基は、他 の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8員の環が縮合し た二環または三環性で少なくとも 1つの窒素原子を含む縮環性複素環基 (該縮環性 複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙 げられ、より具体的にはピロリジ -ル、ピペリジ入ピペラジ -ル、モルホリノ、チオモル ホリ入ホモピベリジ入ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テ トラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
(X)ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分は、前記芳香族複素環基 (viii-a)と同 義である。
(xi)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級ァルケ-ル、置換低級アル キニル、置換低級アルカノィル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アル キルスルホ-ルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3 の、
(xi— a)ヒドロキシ、
(xi- b)低級アルコキシ、
(xi-c)ォキソ、
(xi-d)カノレボキシ、
(xi-e)低級アルコキシカルボ-ル、
(xi-f)ヘテロァロイル、
(xi-g)ァリーノレスノレホニノレ、
(xi-h)置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換基は、カルボキ シ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル等である）、
(xi-i)置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基は、カルボ キシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル等である）、
(x ') CONR15aR15b{式中、 R15a及び R15bは同一または異なって、水素原子または置換 もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置 換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルカノィ ル、低級アルコキシカルボニル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該 置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等 である]を表すか、または R15a及び R15bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしく は非置換の複素環基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環 基における置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、ニトロ、シァ ノ、カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボニル、ァラルキル、ァロイル 、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例え ば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換 低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等であ る]を形成する }、
0d-k) NR16aR16b (式中、 R16a及び R16bはそれぞれ前記 R15a及び R15bと同義である）、 (xi-1)低級アルカノィルァミノ、
(xi-m) N-低級アルカノィル- N-低級アルキルアミノ等が挙げられる。
[0027] 置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキ -ル、置換低級アルカノィル、置換低級アルコキシカルボ-ル及び置換低級アルキ ルスルホニルにおける置換基の定義 (xi)において、ハロゲンは前記 (i)と同義であり、 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び N-低級アルカノィ ル -N-低級アルキルァミノの低級アルキル部分は前記 (ii)と同義であり、ァラルキル のアルキレン部分は前記 (iii)と同義であり、ァリール、ァラルキル、ァロイル及びァリ 一ルスルホニルにおけるァリール部分は前記 (vi)と同義であり、低級アルカノィル、 低級アルカノィルァミノ及び N-低級アルカノィル- N-低級アルキルァミノの低級アル カノィル部分は前記 (vii)と同義であり、複素環基は前記 (viii)と同義であり、隣接する 窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記 (ix)と同義であり、ヘテロァロイ ルは前記 (X)と同義である。
[0028] (xii)置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリールスルホ -ル、置換 ヘテロァロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置 換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、 (xiト a)ノヽロゲン、 (xiH)) -卜口、
(xii-c)ニトロソ、
(xii-d)カノレボキシ、
(xii-e)置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基 は前記 (xi)と同義である]、
(xii-f)置換もしくは非置換の低級アルケニル [該置換低級アルケニルにおける置換 基は前記 (xi)と同義である]、
(xii-g)置換もしくは非置換の低級アルキニル [該置換低級アルキ-ルにおける置 換基は前記 (xi)と同義である]、
(xii-h)置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル [該置換低級アルキコキシ カルボニルにおける置換基は前記 (xi)と同義である]、
(xii-i)置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける 置換基は前記 (xi)と同義である]、
(xii-j)置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、例えば 置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カノレボキシ、低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である )、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]、
(xii-k) NR17aR17b{式中、 R17a及び R17bは同一または異なって、水素原子、低級アルキ ルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置 換基は、前記 (xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル [該置換低 級ァルケ-ルにおける置換基は、前記 (xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低 級アルキ-ル [該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記 (xi)と同義である]、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換基は、前 記 (xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノ ィルにおける置換基は、前記 (xi)と同義である]、置換もしくは非置換のァリール [該 置換ァリールにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、 シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボニル、ァラルキル、ァロ ィル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該 置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等 である]、置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基は、例えば 置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カノレボキシ、低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である )、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]または置換もしくは非置換の複素 環基 [該置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ 、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラル キル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける 置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ 等である)等である]を表すか、または R"a及び R17bが隣接する窒素原子と一緒になつ て置換もしくは非置換の複素環基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される 置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ニトロ、ヒド 口キシ、ォキソ、シァ入カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイ ル、ヘテロァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにお ける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もし くは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置 換数 1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アル力 ノィル (該置換低級アルカノィルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のアミ入ヒド 口キシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルアミ入 N-低級アルカノィル -N-低級アル キルアミノ等である）、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル (該置換脂環 式複素環カルボ-ルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、 ォキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等である]を形成する }、 [0030] (xii-1) CONR18aR18b (式中、 R18a及び R18bはそれぞれ前記 R17a及び R17bと同義である）、 (xiHn) OR19{式中、 R19は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換 低級アルキルにおける置換基は、前記 (xi)と同義である]、置換もしくは非置換のァリ ール [該置換ァリールにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、 ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキ ル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置 換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコ キシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等で ある)等である]または置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置 換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級 アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置 換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒ ドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシに おける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]等を表す }、 (xii-n)ヘテロァロイノレ、
(xii-o)置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル (該置換脂環式複素環カル ボ-ルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、低級ァ ルキル、低級アルコキシ等である）等が挙げられる。
[0031] 置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基に おける置換基は、前記 (xii-a)〜 (xii-o)に加え、後記 (xii-p)または (xii_q)であっても よい。
(xii-p)ォキソ
(xii-q) -O(CR20aR20b) 0- (式中、 R2°a及び R2°bは、同一または異なって水素原子また na
は低級アルキルを表し、 naは 2または 3を表し、末端の 2つの酸素原子は、置換複素環 基または隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における複素 環基上の同一炭素原子に結合する）
置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリールスルホ -ル、置換へテ ロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複 素環基における置換基の定義 (Xii)において、ハロゲンは前記 (i)と同義であり、低級 アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル及び低級アルキルスルホ-ル の低級アルキル部分は前記 (ii)と同義であり、ァラルキルのアルキレン部分は前記 (ii i)と同義であり、低級アルケニルは前記 (iv)と同義であり、低級アルキニルは前記 (V) と同義であり、ァリール、ァロイル及びァラルキルのァリール部分は前記 (vi)と同義で あり、低級アルカノィル、低級アルカノィルァミノ及び N-低級アルカノィル- N-低級ァ ルキルァミノの低級アルカノィル部分は前記 (vii)と同義であり、複素環基は前記 (viii )と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記 (viii- b)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記 (ix)と 同義であり、ヘテロァロイルは前記 (X)と同義である。
[0032] 化合物（1)、 (la) , (lb) , (Ib-1)、（Ib-2)及び (Ic)の薬理学的に許容される塩として は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付 加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩 等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩 、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリ ゥム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ 土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモ-ゥム塩としてはアンモ- ゥム、テトラメチルアンモ -ゥム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリ ン、ピぺリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フエ 二ルァラニン等の付加塩が挙げられる。
[0033] 化合物（I)、 (la)、 (lb)、（Ib-1)、（Ib-2)及び (Ic)の塩を取得した 、場合には、化合 物（1)、 (la) , (lb) , (lb- 1)、（lb- 2)及び (Ic)が塩の形で得られるときはそのまま精製 すればよぐまた遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物 (1)、 (la) , (lb) , (lb -1)、 (Ib-2)及び (Ic)を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加え塩を形成させれば よい。
[0034] 化合物（I)、 (la)、 (lb)、（Ib-1)、 (ib-2)及び (Ic)には、位置異性体、幾何異性体ま たは光学異性体等の異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体の!/、かな る比率における混合物も本発明の Ablキナーゼ阻害剤として用いることができる。 また、化合物（1)、 (la)ゝ (lb)ゝ (¾- 1)、 (lb- 2)及び (Ic)並びにそれらの薬理学的に 許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら 付加物も本発明の Ablキナーゼ阻害剤として用いることができる。
[0035] 本発明の Ablキナーゼ阻害剤は、例えば Abl T315I変異を有する Ablキナーゼ等の 種々の変異体に対する阻害剤をも包含する。
Ablキナーゼが関与する疾患としては、例えば造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体 癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直 腸癌、膝癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等が挙げられ る。
造血器腫瘍は、例えば血球細胞における腫瘍を指し、これらに基づく病態としては 慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病 等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
[0036] 本発明で用いられる化合物 (I)、 (la)、 (lb)、（Ib-1)、 (lb- 2)及び (Ic)は例えば、 W 02005/012257、 WO2005/012258に記載の方法で合成することができる。
本発明で用いられる化合物（1)、 (la)ゝ (lb)ゝ (lb- 1)、 (lb- 2)及び (Ic)としては、例え ば表 1-1及び 1-2に記載の化合物が挙げられる。なお、表 1-1及び 1-2において Meは メチルを表す。
[0037] [表 1-1]
Figure imgf000021_0001
[0038] [表 1-2] 表卜 2
Figure imgf000022_0001
試験例 1： Abl T315I変異を有する Ablキナーゼ対する阻害活性 (Abl T315I阻害活性) AW T315I阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。 25 Lの容量で最終 濃度が、 5-10 mUの Abl(T315I)蛋白（アップステイト社、カタログ番号 14- 522)、 8 mm ol/L 3-モルホリノプロパンスルホン酸（pH 7.0)、 0.2 mmol/LEDTA、 50 μ mol/LEAIY AAPFAKKK, 10 mmol/LMgAcetateゝ [ γ— 33P— ATP] (500 cpm/pmol)、 0.1%ジメチルス ルホキシド (DMSO)、 1 /z mol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応を室温で 40分間行った。 5 Lの 3%リン酸水溶液で反応を停止後、 P30フィルターマットに添カロ した。その後、 75 mmol/Lリン酸水溶液にて 3回洗浄し、 100%メタノールで一度洗浄後 、乾燥させてフィルターの放射活性を測定した。
[0040] 0.1% DMSOをカ卩えた酵素の測定値を 100%、酵素を未添カ卩の測定値を 0%として、試 験化合物を加えた放射活性の相対活性 (%)を算出し、その値を 100から引いた値を 試験化合物の Abl T315I阻害活性 (％)とした。
化合物 4、 6、 7、 8、 9、 10及び 11は、 1 μ mol/Lの濃度で 90%以上の Abl T315I阻害活 性を示した。この結果から、化合物 (I)が有効な Abl T315I阻害活性を示すことがわか る。
試,験例 2：メシル酴ィマチュブ耐件 有するヒト得件骨髄件白 ΙΐΠ.病細胞株に針する細 ヒト慢性骨髄性白血病細胞株 (TCC-Y/sr)に対する試験化合物の細胞増殖抑制 率の測定を以下の方法で実施した。
[0041] TCC-Y/sr細胞は、細胞の有する Ablキナーゼのアミノ酸配列にお!、て 315位のスレ ォニン残基力 Sイソロイシンに置換される遺伝子変異を有することにより、メシル酸イマ チ-ブに対して耐性となったヒト慢性骨髄性白血病の細胞株である（特許第 3550565 号）。 TCC- Y/sr細胞の培養には、 10%牛胎児血清（FCS)を含む Roswell Park Memori al Institute's Medium (RPMI) 1640培地（ギブコ社）を使用した。
[0042] TCC- Y/sr細胞を TC MICROWELL 96U plate (ナルジェン 'ヌンク社）に 5000 cells/ wellとなるように 50 μ Lずつ播種し、 37 °Cで 24時間、 5%炭酸ガスインキュベーター内 にお 、て培養した。それぞれの細胞の培養用培地にて段階的に希釈して調製した 試験化合物を含む溶液を 50 Lずつ添カ卩し、再び 5%炭酸ガスインキュベーター内に て 37 °Cで 72時間培養した。 XTT試薬 {sodium 3- [1- (phenylaminocarbonyl)- 3,4- tetra zolium]— DIS(4— methoxy— 6— nitro)benzene sulfonic acid hydrate} (ロンュ'タ ァダノスァ イツタス社）を 50 μ L加え、 37 °Cで 4時間インキュベートした後に、マイクロプレート分 光光度計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社）を用いて 492 nm (対照波 長 690 nm)の吸光度を測定した。細胞増殖抑制率は、試験化合物溶液の溶媒を添 加して同様に培養したゥエルの値を 100%とし、以下の式で算出した。またブランクとし て、溶媒添加直後に XTTを添加し、測定した吸光度の値を用いた。
[0043] [数 1] 細胞増殖 試験化合物を添加したゥエルの吸光度 ― プランクの吸光度 m^ ~ 溶媒を添加したゥエルの吸光度 ― ブランクの吸光度 本発明の化合物（I)のうち、本試験に供したィ匕合物は 1 μ mol/Lの濃度で 50%以上 の増殖阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物 (I)は、メシル酸ィマチ- ブ耐性を有するヒト慢性骨髄性白血病細胞株 TCC-Y/srに対して細胞増殖抑制活性 を示すことがわかる。
化合物 (1)、 (la) , (lb) , (Ib-1)、（Ib-2)及び (Ic)またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で 使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物（ 1)、 (la) , (lb) , (Ib-1)、（Ib-2)及び (Ic)またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬 理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望 ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成 物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあること が望ましい。
[0044] 錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊 剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピル セルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面 活性剤等を常法に従って用いればよい。錠剤 1個あたり 1〜200 mgの活性成分を含 有する錠剤が好適である。
[0045] 注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、ォリーブ油、落花生油等の植物油、 ォレイン酸ェチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸 ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フエノール、タレ ゾール、 p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、ァスコルビン 酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。 [0046] 化合物 (1)、 (la) , (lb) , (Ib-1)、（Ib-2)及び (Ic)またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩は、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量 及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当 たり、 0.01〜100 mg/kgを投与するのが好ましい。
本発明で用いられる化合物 1、 2、 3、 4、 5、 7、 8、 9、 10、 12、 13及び 14は、それぞれ WO2005/012258の実施例 5、 2、 22、 38、 54、 69、 70、 64、 74、 59、 51及び 29に従って 合成することができ、化合物 6及び 11はそれぞれ WO2005/012257の実施例 13及び 1 58に従って合成することができる。
実施例 1
[0047] 製剤例 1 :錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
250 gの化合物 4、マン-トール 1598.5 g、でん粉グリコール酸ナトリウム 100 g、軽質 無水ケィ酸 10 g、ステアリン酸マグネシウム 40 g及び黄色三二酸化鉄 1.5 gを常法によ り混合する。この混合物を用い、径 8 mmの杵を有する打錠機 (菊水社製 Purepress C orrect- 12型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 25 mgを含有する）を得る。 処方 化合物 4 25 mg
マンニトーノレ 159.85 mg
でん粉グリコール酸ナトリウム 10 mg
軽質無水ケィ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
昔色三二酸化鉄 0.15 mg
200 mg
実施例 2
[0048] 製剤例 2 :注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
1 gの化合物 6及び D-マン-トール 5 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩 酸及び水酸ィ匕ナトリウム水溶液を添加して pHを 6に調整した後、注射用蒸留水で全 量を 1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的に充填して 、注射剤（1ノ ィアルあたり活性成分 2 mgを含有する）を得る。
処方 化合物 6 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
2.00 mL
産業上の利用可能性
本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する Ablキナーゼ阻害剤等が提供される。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 7]
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表す)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻害剤。
式（la)
[化 8]
Figure imgf000027_0002
[式中、 は CONR½R4b (式中、 R½及び R4bは、同一または異なって水素原子、置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、または R4a及び R4bが隣 接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または N R5aR5b (式中、 R5aは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ-ルまたは置換もしくは 非置換のァリールスルホ -ルを表し、 R5bは水素原子または置換もしくは非置換の低 級アルキルを表す)を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、シァ入ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ力 ルポニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 CONR6aR6b (式中、 R6a及び R6bは、同一ま たは異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の ァリール、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を 表すか、または R6a及び R6bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の 複素環基を形成する)または NR7aR7b (式中、 R7a及び R7bは、同一または異なって水素 原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル 、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは 非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ-ルまたは置換もし くは非置換のァリールスルホニルを表す）を表す]で表されるインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Abelsonキナーゼ (Ablキ ナーゼ)阻害剤。
[3] R2が CONR½R4b (式中、 R½及び R4bは、それぞれ前記と同義である）であり、 R3が水素 原子である請求項 2記載の Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻害剤。
[4] R2が NR5aR5b (式中、 R5a及び R5bは、それぞれ前記と同義である)であり、 R3が置換もしく は非置換の低級アルコキシである請求項 2記載の Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻 害剤。
[5] R2が NR5aR5b (式中、 R5a及び R5bは、それぞれ前記と同義である)であり、 R3が水素原子 である請求項 2記載の Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻害剤。
[6] 式 (lb)
[化 9]
Figure imgf000028_0001
[式中、 RS R8b及び R8eは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、 カルボキシ、シァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置 換のァリール、 NR9aR% (式中、 R9a及び R%は同一または異なって、水素原子、置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイル 、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のへテロアロイルを表す 力 または R9a及び R9bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素 環基を形成する)または OR1Q (式中、 R1Qは水素原子、置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もし くは非置換の複素環基を表す)を表す]で表されるインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有する Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻 害剤。
[7] R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが NR9aR9b (式中、 R9a及び R9bはそれぞれ前記と 同義である）である請求項 6記載の Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻害剤。
[8] R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが NR9eR9d (式中、 R9e及び R9dは同一または異な つて水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノィルを表すカゝ、または R9e及 び R9dが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成す る）である請求項 6記載の Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻害剤。
[9] R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが OR1Q (式中、 R1Qは前記と同義である)である請 求項 6記載の Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻害剤。
[10] R8a、 R8b及び R&のうちの少なくとも 1つが OR1Qa (式中、 R1Qaは置換もしくは非置換の低級 アルキルを表す）である請求項 6記載の Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻害剤。
[11] 式 (lb- 1)
[化 10]
Figure imgf000029_0001
(式中、 R8a、 R9e及び R9dはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Abelsonキナーゼ (Ab 1キナーゼ）阻害剤。
[12] 式（Ib-2)
[化 11]
Figure imgf000030_0001
(式中、 R及び RWaはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Abelsonキナーゼ (Abl キナーゼ)阻害剤。
式 (Ic)
[化 12]
Figure imgf000030_0002
{式中、 R11は置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、 同一または異なって置換数 1〜3の、ォキソ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシ力 ルポニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 CONR12aR12b (式中、 R12a及び R12bは、同一または異なって水素原子または置換もし くは非置換の低級アルキルを表す)、 NR13aR13b (式中、 R13a及び R13bは、同一または異 なって水素原子、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 のァロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)または- 0(CR14aRWb) 0- (式 中、 R1½及び R"bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、 nは 2 または 3を表し、末端の 2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同一 炭素原子に結合する）である]を表す }で表されるインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有する Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻 害剤。
[14] 置換複素環基における置換基がアミ入ォキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシ力 ルポ-ルァミノ、ァロイルァミノまたは低級アルコキシカルボ-ル置換低級アルキルで ある請求項 13記載の Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻害剤。
[15] R11が 3-ピリジルである請求項 13記載の Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）阻害剤。
[16] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）が関与する疾患 の治療剤。
[17] Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列に点変異を有する Ablキナーゼ である請求項 16記載の治療剤。
[18] Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列において 315位のスレオニン残基 力 Sイソロイシンに置換される遺伝子変異を有する Abl (Abl T315I)キナーゼである請求 項 16記載の治療剤。
[19] Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）が関与する疾患が癌である請求項 16〜18のいず れかに記載の治療剤。
[20] 癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、 胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項 19記載の治療剤。
[21] 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項 19記載の癌治療剤。
[22] 癌が慢性骨髄性白血病である請求項 19記載の癌治療剤。
[23] 癌力 マチ-ブに対して耐性を獲得した白血病である請求項 19記載の癌治療剤。
[24] 癌力 マチ-ブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である請求項 19記載の 癌治療剤。
[25] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、 Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）の阻害方 法。
[26] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、 Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）が関与す る疾患の治療方法。
[27] Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列に点変異を有する Ablキナーゼ である請求項 26記載の治療方法。
[28] Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列にぉ 、て 315位のスレオニン残基 力 Sイソロイシンに置換される遺伝子変異を有する Abl (Abl T315I)キナーゼである請求 項 26記載の治療方法。
[29] 請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、癌の治療方法。
[30] 癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、 胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項 29記載の治療方法。
[31] 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項 29記載の治療方法。
[32] 癌が慢性骨髄性白血病である請求項 29記載の治療方法。
[33] 癌力 マチ-ブに対して耐性を獲得した白血病である請求項 29記載の治療方法。
[34] 癌力 マチ-ブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である請求項 29記載の 治療方法。
[35] Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤の製造のための、請求項 1〜15のいずれか に記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[36] Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）が関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項 1〜 15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩の使用。
[37] Abelsonキナーゼ (Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列に点変異を有する Ablキナーゼ である請求項 36記載の使用。
[38] Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）がそのアミノ酸配列にぉ 、て 315位のスレオニン残基 力 Sイソロイシンに置換される遺伝子変異を有する Abl (Abl T315I)キナーゼである請求 項 36記載の使用。
[39] 癌治療剤の製造のための、請求項 1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[40] 癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、 胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、口頭頸部癌、骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項 39記載の使用。
[41] 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項 39記載の使用。
[42] 癌が慢性骨髄性白血病である請求項 39記載の使用。
[43] 癌力 マチ-ブに対して耐性を獲得した白血病である請求項 39記載の使用。
[44] 癌力 マチ-ブに対して耐性を獲得した慢性骨髄性白血病である請求項 39記載の 使用。
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