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WO2008053812A1 - Cyanopyridine derivative and medicinal use thereof - Google Patents

Cyanopyridine derivative and medicinal use thereof Download PDF

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Publication number
WO2008053812A1
WO2008053812A1 PCT/JP2007/070950 JP2007070950W WO2008053812A1 WO 2008053812 A1 WO2008053812 A1 WO 2008053812A1 JP 2007070950 W JP2007070950 W JP 2007070950W WO 2008053812 A1 WO2008053812 A1 WO 2008053812A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
optionally substituted
alkyl
general formula
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/070950
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masahiko Morioka
Hiroshi Ikegami
Makoto Sakiyama
Shinsuke Ooike
Masayuki Hayashi
Yasuhiro Fujino
Daisuke Abe
Hideo Tomozane
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of WO2008053812A1 publication Critical patent/WO2008053812A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyanopyridine derivative and a pharmaceutical comprising the same as an active ingredient.
  • Protein kinases are considered to be important drug targets along with GPCRs (G protein-coupled receptors). Abnormal activation of protein kinases has been associated with a number of diseases involving abnormal cell growth. For example, inflammatory and proliferative diseases, so-called tumors, rheumatoid arthritis, heart diseases, neurological diseases, psoriasis, asthma, hyperproliferation such as intravascular smooth muscle proliferation of stenosis or restenosis after angioplasty Obstacles. Protein kinase abnormalities are said to be directly and indirectly related to 400 human diseases. Therefore, if the activity of protein kinase can be manipulated, various diseases can be effectively treated. Power to do S There are only a few compounds on the market as pharmaceuticals (Non-patent Document 1).
  • Mitochondrial protein kinases phosphorylate various proteins at specific timings and locations to promote accurate cell division, but once their control is disrupted, there are a variety of chromosomes, including chromosome distribution. Abnormalities occur in mitotic events, resulting in large phenotypic changes in cells.
  • mitotic protein kinases is Aurora kinase.
  • O Bite lakinase is a highly conserved serine / threonine kinase that is
  • Non-patent document 4 Non-patent document 5, Non-patent document 6, Non-patent document 7, Non-patent document 8, Non-patent document 9 and Non-patent document Patent Document 10
  • Non-Patent Document 11 The fact that experimentally overexpressed Aurora 2 kinase in normal cells revealed that the cells showed signs of canceration.
  • Patent Document 1 treatment of human tumor cell lines with antisense oligonucleotide suppresses the expression of Aurora 2 kinase and suppresses cell proliferation. This is because it is possible to suppress the abnormal growth of cells by inhibiting the activity of Aurora 2 kinase, and it is considered useful for the treatment of many diseases accompanied by abnormal growth of cells such as cancer. It is done.
  • Patent Literature 2 Low molecular weight compounds that inhibit Aurora 2 kinase have been reported in patents!
  • Patent Literature 2 Patent Literature 3
  • Patent Literature 4 Patent Literature 5
  • Patent Literature 6 Patent Literature 7
  • Non-Patent Literature 12 Non-Patent Literature 13
  • Non-Patent Literature 14 may be mentioned.
  • Patent Document 1 JP 2002-95479 A
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2001-21595
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 2002-22601
  • Patent Document 4 International Publication No. 2002-66461 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2003-55491
  • Patent Document 6 International Publication No. 2005-013996 Pamphlet
  • Patent Document 7 US Patent Application Publication No. 2005-0256102
  • Non-patent literature l Irena Melnikova et al., Nature Reviews / Drug Discovery, 3 993-994, 2004
  • Non-Patent Document 2 David M. Glover et al., Cell, 81 95-105, 1995
  • Non-patent literature 3 Daniela Berdnik et al., Current Biology, 12 640-647, 2002
  • Non-patent literature 4 Hongyi Zhou et al., Nature Genetics, 20 189-193, 1998
  • Non-patent literature 5 Takuji Tanaka et al. Cancer Research, 59, 2041-2044, 1999
  • Non-Patent Document 6 C. Sakakura et al., British Journal of Cancer, 84, 824-831, 2001
  • Non-Patent Document 7 Subrata Sen et al., Journal of the National Cancer Institute, 94, 1320-1329, 2002
  • Non-Patent Document 8 Donghui Li et al., Clinical Cancer Research, Vol. 9, 991-997, 2003
  • Non-patent Document 9 Yung-Ming Jeng et al., Clinical Cancer Research, Vol. 206, 2065-2071, 20 04
  • Non-Patent Document 10 Sangeeta Rojanala et al., Molecular Cancer Therapeutics Vol.3, No.4, 451-457, 2004
  • Non-patent literature l l James R. Bischoi3 ⁇ 4, EMBO Journal, 17 3052-3065, 1998
  • Non-patent literature 12 Elizabeth A. Harrington et al., Nature Medicine 10 3 262-267, 2 004
  • Non-patent document 13 Nicolas Keen et al., Nature Reviews Cancer 4, 927-936, 2004
  • Non-patent document 14 Daniele Faucelli et al., J. Med. Chem. 48, 3080-3084, 2005 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel cyanopyridine derivative and a medicine containing the same as an active ingredient.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 represents the general formula (II) or the general formula (III).
  • ir, R 3 ′, R 5 and R 5 ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted alkyl. Alternatively, R 3 and R 3 ′ or R 5 and R 5 ′ may be joined together to form an oxo.
  • X represents NR 6 or a sulfur atom.
  • R 6 represents a hydrogen atom or substituted! /, May! /, Alkyl.
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • n represents an integer of 1 to 5
  • m represents an integer of 0 to 4.
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted aryl, a substituted Represents! /, May! /, An aromatic heterocycle, substituted les, may! /, Alkoxycarbonyl, or an optionally substituted non-aromatic heterocycle.
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted pyridylcarbonyl, an optionally substituted May be substituted, may be substituted! /, Urea or substituted! /, May! /, Czzia.
  • R 4 is a hydrogen atom, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl, substituted Is! /, May! /, Aromatic heterocycle, substituted les, may! /, Alkoxycarbonyl or substituted! /, May! /, Non-aromatic heterocycles.
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted pyridylcarbonyl, or a substituted! /, Mayo! /, Asil, substituted! /, Mayo! /, Urea or substituted! /, Mayo! /, Tow. )
  • R 2 represents a hydrogen atom, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkylthio, optionally substituted hydroxy.
  • Rilalkyl, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted alkanoylamino, substituted, may! /, Alkylamino or amino.
  • R 2 ′ represents a hydrogen atom or substituted! /, May! /, Alkyl.
  • R 2 and R 2 ′ may be joined together to form an optionally substituted ring.
  • R x represents TR 8 .
  • T represents a valence bond or an alkylene chain
  • R 8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted, an aromatic heterocyclic ring. Or substituted !, may! /, Represents a non-aromatic heterocycle.
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl or a halogen atom.
  • R X and R 7 may be taken together to form an optionally substituted ring.
  • a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, water adduct or solvate thereof may be taken together.
  • T represents a valence bond
  • R 8 represents an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted, an aromatic heterocycle or a substituted !, may! /, Non-aromatic heterocycle ,
  • R 4 is substituted with a hydrogen atom, Optionally substituted alkyl, substituted, aryl, or substituted! /, May! /, Represents an aromatic heterocycle,
  • R 4 may be substituted, may be! /, Alkyl or substituted /! Or even! /, A syranopyridine derivative, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, water adduct or solvate thereof according to (1), which represents aralkyl.
  • R 8 is substituted! /, May! /, C alkyl, substituted! /, May! /, Phenyl, substituted
  • R 4 is substituted! /, Maybe! /, C alkyl, substituted! /, Mayo! /, Phenyl, substituted les, may! /, Pyridyl or substituted! /, May! /, Pyrimidyl
  • R 1 is represented by the general formula (II) (n represents 1) or general formula ( III) (m represents 0)
  • R 4 represents an optionally substituted C alkyl or an optionally substituted C aralkyl.
  • a substance selected from the group consisting of a cyanopyridine derivative represented by the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, water adduct and solvate thereof is used as an active ingredient. It is possible to provide a medicine.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C alkyl methyl
  • Norebonyl (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), force norebamoyl, mono- or di-C alkyl one strength ruvamoyl (methylcarbamoyl,
  • “optionally substituted” means 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at positions that can be substituted by any of the above-described substituents, unless otherwise specified. It is meant to include those with In addition, when there are a plurality of substituents, the types of the substituents may be the same or different! /, Or! /.
  • Examples of the "norogen atom" represented by R 3 ', R 5 and R 5 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a fluorine atom is particularly preferred.
  • Examples of the alkyl in the "optionally substituted alkyl" represented by R 3 , R 3 ', R 5 and R 5 include C alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl).
  • Straight chain or branched chain C alkyl such as pill, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl, and C cyclic alkyl such as cyclopropyl).
  • it is C alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl).
  • examples of the substituent include the same substituents as those described above.
  • Examples of the alkyl in the "optionally substituted alkyl” represented by R 6 include the same as the alkyl in the above “optionally substituted alkyl", and in particular, C alkyl ( Examples, methyl, ethyl, propyl) are preferred.
  • the alkyl is
  • alkyl in "substituted! /, May! /, Alkyl” represented by R 4 are the same as those in the “optionally substituted alkyl” represented by the above, and in particular, C alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl) is
  • examples of the substituent include those similar to the above-mentioned substituent, and preferably a halogen atom, hydroxy, C alkoxy, amino and
  • alkenyl in the "optionally substituted alkenyl" represented by R 4 examples include C alkenyl such as bull. The alkenyl is substituted
  • examples of the substituent include the same substituents as those described above.
  • Examples of the "substituted! /, May! /, Aryl" represented by R 4 include C aryl such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like, and is preferably phenyl.
  • the phenyl is
  • substituents include those similar to the above-mentioned substituent, and preferred are a halogen atom, cyano and C alkanoylamino.
  • Aromatic heterocycle represented by R 4 is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom Containing 1 or 2 heteroatoms;!
  • the alkoxy power norlevonyl in "optionally substituted alkoxycarbonyl" represented by R 4 includes, for example, C alkoxy-carbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and the like.
  • the alkoxy power includes, for example, C alkoxy-carbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and the like.
  • examples of the substituent include those similar to the above-described substituent.
  • a non-aromatic heterocyclic ring in "substituted! /, May! /, Non-aromatic heterocyclic ring” represented by R 4 examples thereof include 5- to 7-membered non-aromatic complex rings such as piperidyl, piperazil, morpholinyl and the like.
  • examples of the substituent include the same as the above-described substituent.
  • the aralkyl in “substituted! /, Mayo! /, Aralkyl” represented by R 4 is “substituted! /, May! /, Ariel” or “ Substituted! /, May! / Is a group formed by linking an “aryl” or “aromatic heterocycle” of an aromatic heterocyclic ring to a C alkyl,
  • C aralkyl such as benzyl, phenethyl, pyridino remetinole, pyridylethyl, etc.
  • examples of the substituent include the same as the above-described substituent.
  • acyl in the “optionally substituted acyl” represented by R 4 examples include C alkanoyl such as acetyl and bivaloyl. The isil is replaced
  • examples of the substituent include the same substituents as those described above.
  • alkyl in the "substituted! /, May! /, Alkyl" represented by R 2 include those similar to the “alkyl” represented by the above, and in particular, C alkyl (eg, methyl ,
  • alkoxy in "substituted! /, May! /, Alkoxy" represented by R 2 include C alkoxy such as methoxy, ethoxy, isopropoxy and the like.
  • the alkoxy is
  • alkylthio in the “substituted! /, May! /, Alkylthio” represented by R 2 include those in which the alkyl moiety is the same as the “alkyl” represented by R 3 , for example, And C alkylthio such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, cyclopropylthio, and butylthio.
  • the alkylthio is substituted
  • hydroxyalkyl in the "optionally substituted hydroxyalkyl" represented by R 2 examples include hydroxy C alkyl such as hydroxymethyl and hydroxyethyl.
  • R 2 “Substituted! /, May! /, Rubamoyl” represented by R 2 includes rubamoyl, mono- or di-C alkyl rubamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.)
  • alkanoylamino in the "substituted! /, Mayo! /, Alkanoylamino" represented by R 2 include C alkanoylamino and the like such as acetylamino and bivalloamino.
  • examples of the substituent include those similar to the above-described substituent.
  • alkylamino in "substituted! /, May! /, Alkylamino" represented by R 2 may be either mono- or di-alkylamino, such as methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino. , Jetilamino etc.
  • alkylamino examples include the same substituents as those described above.
  • alkyl which may be substituted represented by R 2
  • R 3 ' is replaced! /
  • I be! / Alkyl include the same.
  • the ring in the "optionally substituted ring" formed by R 2 and R 2 'together is particularly preferably a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring such as a benzene ring , Pyridine ring, pyrimidine ring
  • alkylene chain represented by T is, for example, a C 4 linear or branched saturated hydrocarbon.
  • Divalent group derived from silicon specifically, C-alkyl such as methylene, ethylene, propylene, etc.
  • Examples of the alkyl in the "substituted! /, May! /, Alkyl" represented by R 8 include the same as the alkyl in the "optionally substituted alkyl” represented by the above.
  • C alkynoles such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, etc.
  • examples of the substituent include the same ones as the above-mentioned substituent, preferably a halogen atom and a 5- to 7-membered cyclic group.
  • aromatic heterocyclic ring in the “ring” examples include the same, and preferred are pyridyl, chenyl, and benzodioxol.
  • substituent examples include those similar to the above-mentioned substituent, and preferably C alkyl.
  • the non-aromatic heterocycle in the "substituted! /, May! /, Non-aromatic heterocycle" represented by R 8 includes a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom. 1 to 2 of 1 to 2 heteroatoms selected from 5 to; 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocycles (eg piperidinole, piperazil, pyrrolidinyl, monomorpholinole, thiomorpholinyl) Etc.), preferably piperidyl.
  • substituent include those similar to the above-mentioned substituent, preferably carboxyl and C
  • Examples of the alkyl in the "substituted! /, May! /, Alkyl" represented by R 7 include the same as the alkyl in the "optionally substituted alkyl” represented by the above. In particular, C alkyl (eg, methyl etc.) is preferred. When the alkyl is substituted
  • examples of the substituent include the same substituents as those described above.
  • Nono androgenic atom represented by R 7 is, include those similar to the “Nono androgenic atom” represented by R 3, in particular, a fluorine atom, a chlorine atom is preferable.
  • the ring in the “optionally substituted ring” formed by R x and R 7 being joined together includes 5
  • -7 membered ring is mentioned, for example, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, etc. are mentioned.
  • substituents include the same substituents as those described above.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt in the compound of the general formula (I) include acid addition salts with inorganic acids or organic acids.
  • compositions of general formula (I) include water adducts, hydrates and solutions. These water adducts, hydrates and solvates are also encompassed by the present invention as they may exist as solvates.
  • the raw material for producing the compound of the present invention represented by the general formula (I) is represented by the general formula (IV) (in the general formula (IV), L represents a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom). 2,6-dihaguchi-3-cyanobilidine derivatives are used.
  • This starting compound can be produced by a known method (J. Org. Chem. Vol. 25 p560, JP-A-49-62477, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001). ) ⁇ 475, J.Org.Chem.44 (1979) p2693) 0 or the corresponding ⁇ -ketoester is reacted with 2-cyanoacetamide in the presence of DBU (diazabicyclo [5,4,0] undecene), The precipitate can be easily synthesized by heat treatment with phenylphosphonic dichloride.
  • DBU diazabicyclo [5,4,0] undecene
  • reaction 1 the compound of general formula (IV) and the 3-aminobiazole derivative are placed in a suitable solvent at room temperature or under heating in the presence of a base to obtain a compound of formula (V).
  • This force S is possible.
  • the reaction proceeds thermally by increasing the reaction temperature, whereby compound (V) can be obtained.
  • the above base is not particularly limited as long as it is a substance for accelerating the reaction, metal alkoxide such as tertiary amine, potassium tert-butoxide, diazabicyclo [5,4,0] un Examples thereof include amidines such as decene, metal hydrides such as guanidine and sodium hydride, metal fluorides such as potassium fluoride, and solids carrying metal fluorides.
  • metal alkoxide such as tertiary amine, potassium tert-butoxide, diazabicyclo [5,4,0] un
  • amidines such as decene
  • metal hydrides such as guanidine and sodium hydride
  • metal fluorides such as potassium fluoride
  • solids carrying metal fluorides solids carrying metal fluorides.
  • tertiary amine triethylamine, Huech base
  • the amount of the base to be added is usually 0.;! To 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents based on the compound.
  • the solvent used in the reaction is not limited as long as it does not inhibit this reaction. Mentioning oxan, N, N-dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF).
  • the reaction temperature of this reaction is usually 20 ° C to 200 ° C, preferably 80 ° C to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the temperature or the type of solvent and is usually 30 minutes to 8 hours.
  • Examples of the protecting group include trityl, benzyloxymethyl, ethoxymethyl, and benzyloxycarbonyl.
  • the target product of each reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by concentrating the reaction mixture, or if solids are present, the solids are removed by appropriate filtration, and then the liquid is crystallized by adding it to basic or neutral water for crystallization. Things are obtained. If the target product does not crystallize, wash it with an organic solvent immiscible with water, such as ethyl acetate or black mouth form, separate the organic layer containing the target product, dry it over anhydrous magnesium sulfate, etc., and then evaporate the solvent. It is obtained by doing.
  • an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate or black mouth form
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, washing with a solvent, or chromatography.
  • the compound of formula (I) can be obtained by heating the compound of general formula (V) and the amine derivative or thiol derivative in the presence of a base in an appropriate solvent.
  • the reaction can be accelerated thermally by increasing the reaction temperature, thereby obtaining the compound (I).
  • the base is not particularly limited as long as it is a substance for accelerating the reaction, metal alkoxide such as tertiary amine, potassium tert-butoxide, diazabicyclo [5,4,0] undecene, etc.
  • metal alkoxide such as tertiary amine, potassium tert-butoxide, diazabicyclo [5,4,0] undecene, etc.
  • metal hydrides such as amidine, guanidine, sodium hydride, sodium hydrogen carbonate, and the like. In particular, sodium hydrogen carbonate is preferable.
  • the amount of the base to be added is usually 0.;! To 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents.
  • the solvent used in the reaction is not limited as long as it does not inhibit this reaction, but preferably THF, DMSO, 1,4-dioxane, DMF and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature of this reaction is usually 60 ° C to 200 ° C, preferably 80 ° C to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the temperature or the type of solvent, and is usually 1 to 100 hours.
  • the target product of each reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is concentrated, and if a solid is present, the solid is removed by filtration as appropriate, and then the liquid is added to water for crystallization to obtain the desired product.
  • the target product does not crystallize, wash it with an organic solvent immiscible with water, such as ethyl acetate or chloroform, separate the organic layer containing the target product, dry it over anhydrous magnesium sulfate, etc. It is obtained by leaving.
  • the thus-produced cyanopyridine derivative of the general formula (I) of the present invention is appropriately subjected to known separation and purification means, for example, means such as concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like. By applying, it can be collected as having an arbitrary purity.
  • the salt, hydrate, water adduct and solvate of the cyanopyridine derivative represented by the general formula (I) can be produced from the cyanopyridine derivative by a known method.
  • the compound of the general formula (I) obtained by the above method, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, water adduct and solvate thereof have anticancer activity, and Or it is useful as a therapeutic agent.
  • the compound of the present invention, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof can be safely used with low toxicity.
  • the dosage can be appropriately determined depending on conditions such as the patient's age, health condition, weight, etc., and if there are drugs to be administered at the same time, conditions such as the type and frequency of administration, or the nature of the desired effect. .
  • the daily dose of active ingredient is 0.5 to 300 mg / kg body weight, usually;! To 30 mg / kg body weight, and can be administered one or more times per day.
  • a pharmaceutical composition containing the above active ingredient and one or more pharmaceutically acceptable excipients for preparation is prepared and administered. It is preferable.
  • Examples of the pharmaceutical composition suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, liquids, elixirs and the like.
  • Examples of the pharmaceutical composition suitable for parenteral administration include liquids.
  • a sterilized liquid pharmaceutical composition such as a suspending agent can be exemplified.
  • the type of pharmaceutically acceptable pharmaceutical additive used for the preparation of the pharmaceutical composition is not particularly limited, and an appropriate pharmaceutical additive is selected depending on the form of various pharmaceutical compositions. Is possible.
  • the additive for the preparation may be either solid or liquid.
  • a solid carrier or a liquid carrier can be used.
  • an ordinary gelatin type capsule can be used.
  • the active ingredient can be tableted with one or two or more pharmaceutical additives, or without using pharmaceutical additives, or can be prepared and packaged as a powder.
  • These capsules, tablets and powders can generally contain 5 to 95% by weight, preferably 5 to 90% by weight, of the active ingredient relative to the total weight of the formulation, and the dosage unit form is 5 to 500 mg. Preferably, it contains 25 to 250 mg of active ingredient.
  • the liquid carrier water, oils of animal or vegetable origin such as petroleum, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil or synthetic oils are used.
  • TMS tetramethylsilane
  • the primer sequences used for the PCR reaction were SEQ ID NO: 1 (5, -GGA ATT CCA TAT GGA CCG ATC TAA AGA AAA CTG-3,) and SEQ ID NO: 2 (5,-GGG GGG CTC GAG AGA CTG TTT G CT AGC TGA TTC -3 ').
  • the amplified Aurora 2-kinase-encoding gene was introduced into the E. coli expression vector pET32a (Novagen) to prepare a recombinant. Recombinants are described in Ambrook et al., “Molecular Cloning-Experimental Manual, Second Edition (1989 Cold Spring Harbor Laboratory press)” and Ausubel et al., “Current Protocols in Molecular Biology, (1999 John Wiley and Sons In c.) ”You can get power S.
  • E. coli strain for aurora 2 kinase large expression was cultured in an LB medium containing Ampicilin ⁇ O g / ml). Incubate Aurora 2 kinase after 1 hour shaking culture at 37 ° C for this purpose, the culture temperature was set to 25 ° C., a final concentration of 0. ImM IPTG (SIGMA) was added, and the cells were cultured with shaking at 25 ° C. for 24 hours. Thereafter, the culture solution was centrifuged at 7000 rpm for 10 minutes, and the cells were collected.
  • SIGMA ImM IPTG
  • the collected bacterial cells were treated with 36 ml of lysis buffer [50 mM Tris pH6.8, 150 mM NaCl, 20 mM ⁇ -Glycerophosphate, 0.3 mM Na V0, 50 mM NaF, 2 mM PMSF (phenylmethyl fluoride)
  • Each well contains an enzyme reaction buffer (200 mM Tris-HCl (pH 7.0), lOOmM MgCl 2) (1.5 ⁇ 1), 50 mM dithiothreitol (1.5 1), ImM peptide substrate [LRRASLG] (1 ⁇ 5 ⁇ 1), water (2.5 1), and DMSO solution with compound added (1.5 ⁇ 1) were added.
  • an enzyme reaction buffer 200 mM Tris-HCl (pH 7.0), lOOmM MgCl 2) (1.5 ⁇ 1), 50 mM dithiothreitol (1.5 1), ImM peptide substrate [LRRASLG] (1 ⁇ 5 ⁇ 1), water (2.5 1), and DMSO solution with compound added (1.5 ⁇ 1) were added.
  • Aurora 2 kinase (lmg / ml, 1.5 1) diluted in enzyme diluent [50 mM Tris_HCl (pH 6.8), 200 mM NaCl, 50% glycerol, lmg / ml BSA] Added to all but wells. Enzyme Diluent 1.51 without Aurora 2 kinase was added to the “Blank” well. To the “total” well, DMSO solution containing no compound was added 1.5 H 1 calorie.
  • a cancer therapeutic agent comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of a novel cyanopyridine derivative, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, water adduct and solvate thereof. it can.

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Description

明 細 書
シァノピリジン誘導体及びその医薬としての用途
技術分野
[0001] 本発明は、新規なシァノピリジン誘導体及びそれを有効成分とする医薬に関するも のである。
背景技術
[0002] プロテインキナーゼは、 GPCR (Gタンパク質共役型受容体）と並ぶ重要なドラッグタ 一ゲットと考えられている。プロテインキナーゼの異常な活性化は、細胞の異常増殖 を伴う多数の疾患と関係している。例えば、炎症性及び増殖性の疾患、いわゆる腫 瘍、リウマチ性関節炎、心疾患、神経性疾患、乾癬、喘息、血管形成術後の狭窄又 は再狭窄の血管内平滑筋増殖のような過増殖障害が挙げられる。プロテインキナー ゼの異常は、直接及び間接的に、 400種の人の疾患に関係していると言われ、それ ゆえ、プロテインキナーゼの活性を操作することができれば、各種疾患を効果的に治 療すること力 Sできると考えられる。し力、しな力 Sら、医薬品として上市されている化合物 は少数である（非特許文献 1)。
[0003] 癌や遺伝子疾患などの原因となる細胞の分裂期進行には蛋白リン酸化反応がきわ めて重要であり、分裂期プロテインキナーゼと呼ばれる一連のセリン/スレオニンキ ナーゼがその役割を担っていることが明らかにされてきた。分裂期プロテインキナー ゼが様々な蛋白質を特定のタイミングと場所において基質をリン酸化することにより、 正確な細胞分裂が進行するが、ひとたびその制御に破綻が生じると染色体の分配を はじめとする様々な分裂期のイベントに異常が生じ、細胞に大きな形質変化がおこる 。これらの分裂期プロテインキナーゼの一つとしてオーロラキナーゼが挙げられる。ォ 一口ラキナーゼは高度に保存されたセリン/スレオニンキナーゼであり、細胞周期の
M期に発現することから M期の進行に重要な酵素と考えられている。また、イーストか らヒトまで高度に保存されている。ヒトにはオーロラ 1-3までホモログがあり、オーロラ 2 キナーゼとオーロラ 1キナーゼはュビキタスに様々な細胞に存在する力 オーロラ 3キ ナーゼは精巣に限局的である。そのなかで、オーロラ 2キナーゼをコードしている遺 伝子は染色体 20番の長腕上に存在し、この領域は多くの癌と関係している。イースト やショウジヨウバエ、線虫を用いたオーロラ 2キナーゼ相同遺伝子の機能阻害実験か らもこのキナーゼファミリーの M期における重要性が示唆された（非特許文献 2及び 非特許文献 3)。またオーロラ 2キナーゼが多くの癌で過剰発現して!/、る事実 (非特許 文献 4、非特許文献 5、非特許文献 6、非特許文献 7、非特許文献 8、非特許文献 9 及び非特許文献 10)や、実験的に正常細胞でオーロラ 2キナーゼを過剰発現した場 合に細胞が癌化の兆候を示す事実が明らかとなつた（非特許文献 11)。
また、ヒト腫瘍細胞系をアンチセンスオリゴヌクレオチド処理することによりオーロラ 2キ ナーゼの発現が抑制され、細胞増殖が抑制されることが示された（特許文献 1)。この ことは、オーロラ 2キナーゼの活性を阻害することにより細胞の異常増殖を抑制するこ とが可能であり、癌をはじめとする細胞の異常増殖を伴う多数の疾患の治療に有用 であると考えられる。
オーロラ 2キナーゼを阻害する低分子化合物は特許などで!/、くつか報告されて!/、る 。例えば、特許文献 2、特許文献 3、特許文献 4、特許文献 5、特許文献 6、特許文献 7、非特許文献 12、非特許文献 13及び非特許文献 14が挙げられる。
特許文献 1：特開 2002-95479号公報
特許文献 2：国際公開第 2001-21595号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2002-22601号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 2002-66461号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2003-55491号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 2005-013996号パンフレット
特許文献 7：米国特許出願公開第 2005-0256102号明細書
非特許文献 l : Irena Melnikovaら、 Nature Reviews/Drug Discovery, 3巻 993〜994項 、 2004年
非特許文献 2 : David M. Gloverら、 Cell, 81巻 95〜105頁、 1995年
非特許文献 3 : Daniela Berdnikら、 Current Biology, 12巻 640〜647頁、 2002年 非特許文献 4： Hongyi Zhouら、 Nature Genetics, 20巻 189〜193頁、 1998年 非特許文献 5： Takuji Tanakaら、 Cancer Research, 59巻 2041〜2044頁、 1999年 非特許文献 6 : C. Sakakuraら、 British Journal of Cancer, 84巻 824〜831頁、 2001年 非特許文献 7 : Subrata Senら、 Journal of the National Cancer Institute, 94巻 1320〜1 329頁、 2002年
非特許文献 8 : Donghui Liら、 Clinical Cancer Research, 9巻 991〜997頁、 2003年 非特許文献 9 : Yung-Ming Jengら、 Clinical Cancer Research, 10巻 2065〜2071頁、 20 04年
非特許文献 10 : Sangeeta Rojanalaら、 Molecular Cancer Therapeutics 3巻 4号 451〜 457頁、 2004年
非特許文献 l l : James R. Bischoi¾、 EMBO Journal, 17巻 3052〜3065頁、 1998年 非特許文献 12 : Elizabeth A. Harringtonら、 Nature Medicine 10巻 3号 262〜267頁、 2 004年
非特許文献 13 : Nicolas Keenら、 Nature Reviews Cancer 4巻 927〜936頁、 2004年 非特許文献 14 : Daniele Faucelliら、 J. Med. Chem. 48巻 3080〜3084頁、 2005年 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、新規なシァノピリジン誘導体及びそれを有効成分とする医薬を 提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式 (I)により表され るシァノピリジン誘導体、その医薬上許容され得る塩、水和物、水付加物または溶媒 和物が強力な制癌作用を有することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完 成されたものである。
[0007] 即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
(1)一般式 (I)
[0008] [化 1]
Rx
N 丄 .R7 [0009] [式中、 R1は、一般式 (II)または一般式 (III)を示す。
[0010] [化 2]
R3 R5 R3
(ID R4
[ooi i] (一般式（π)および（in)中、 ir、 R3'、 R5および R5'は同一または異なって、それぞれ 水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルを示す。あるいは、 R3 および R3'または R5および R5'が一緒になつてォキソを形成してもよい。
一般式 (II)および (III)中、 Xは、 NR6または硫黄原子を示す。ここで、 R6は、水素原 子または置換されて!/、てもよ!/、アルキルを示す。
一般式 (II)および (III)中、 Yは、酸素原子または硫黄原子を示す。
一般式（II)および（III)中、 nは 1〜5の整数を示し、 mは 0〜4の整数を示す。
一般式 (II)中、 nが 2〜5の整数を示す場合、 R4は水素原子、置換されていてもよい アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換さ れて!/、てもよ!/、芳香族複素環、置換されてレ、てもよ!/、アルコキシカルボニルまたは置 換されていてもよい非芳香族複素環を示す。一般式 (II)中、 nが 1を示す場合、 R4は 水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換さ れていてもよいピリジルカルボニル、置換されていてもよいァシル、置換されていても よ!/、ゥレアまたは置換されて!/、てもよ!/、チォゥレアを示す。
一般式 (III)中、 mが 1〜4の整数を示す場合、 R4は水素原子、置換されていてもよ いアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換 されて!/、てもよ!/、芳香族複素環、置換されてレ、てもよ!/、アルコキシカルボニルまたは 置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環を示す。
一般式 (III)中、 mが 0を示す場合、 R4は水素原子、置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいピリジルカルボニル、置換さ れて!/、てもよ!/、ァシル、置換されて!/、てもよ!/、ゥレアまたは置換されて!/、てもよ!/、チォ ウレァを示す。 )
R2は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい アルコキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいヒドロキシァ ルキル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいアルカノィルアミ ノ、置換されてレ、てもよ!/、アルキルアミノまたはアミノを示す。
R2'は、水素原子または置換されて!/、てもよ!/、アルキルを示す。
あるいは、 R2と R2'が一緒になつて、置換されていてもよい環を形成してもよい。
Rxは T-R8を示す。ここで、 Tは原子価結合またはアルキレン鎖を示し、 R8は、水素原 子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていて もよレ、芳香族複素環または置換されて!、てもよ!/、非芳香族複素環を示す。
R7は、水素原子、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲン原子を示す。
あるいは、 RXと R7が一緒になつて、置換されていてもよい環を形成してもよい。 ] により表されるシァノピリジン誘導体、その医薬上許容され得る塩、水和物、水付加 物または溶媒和物。
(2)—般式 (I)中、
Tが原子価結合を示し、
R8が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよレ、芳香族複素環または置換されて!、てもよ!/、非芳香族複素環を示し、
R1が一般式（II) (nは 2〜5の整数を示す）または一般式（III) (mは 1〜4の整数を示 す）を示す場合、 R4が水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていても ょレ、ァリールまたは置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環を示し、
R1が一般式 (II) (nは 1を示す）または一般式 (III) (mは 0を示す）を示す場合、 R4が 置換されてレ、てもよ!/、アルキルまたは置換されて!/、てもよ!/、ァラルキルを示す、 上記（1)に記載のシァノピリジン誘導体、その医薬上許容され得る塩、水和物、水付 加物または溶媒和物。
(3)—般式 (I)中、
R8が置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、置換されて!/、てもよ!/、フエニル、置換され
1 -4
てレ、てもよ!/、ピリジル、置換されて!/、てもよ!/、ピペリジノレまたは置換されて!/、てもよ!/ヽ チェニルを示し、
R1が一般式（II) (nは 2〜5の整数を示す）または一般式（III) (mは 1〜4の整数を示 す）を示す場合、 R4が置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、置換されて!/、てもよ!/、フ ェニル、置換されてレ、てもよ!/、ピリジルまたは置換されて!/、てもよ!/、ピリミジルを示し、 R1が一般式 (II) (nは 1を示す）または一般式 (III) (mは 0を示す）を示す場合、 R4が 置換されていてもよい C アルキルまたは置換されていてもよい C ァラルキルを
1—4 7- 14
示す、
上記（1)又は（2)に記載のシァノピリジン誘導体、その医薬上許容され得る塩、水和 物、水付加物または溶媒和物。
(4)上記（1)から（3)のいずれかに記載のシァノピリジン誘導体、その医薬上許容さ れ得る塩、水和物、水付加物または溶媒和物を有効成分として含有する癌の予防お よび/または治療剤。
(5)上記（1)から (3)の!/、ずれかに記載のシァノピリジン誘導体、その医薬上許容さ れ得る塩、水和物、水付加物又は溶媒和物を有効成分として含有するオーロラ 2キ ナーゼ阻害薬。
発明の効果
[0012] 本発明によれば、一般式 (I)で表されるシァノピリジン誘導体、その医薬上許容され 得る塩、水和物、水付加物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分と する医薬を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0014] 本発明の一般式 (I)で表される各置換基を以下に定義する。
[0015] 本発明において、「置換されていてもよい」における置換基としては、特に断りがな い限り、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 C アルキル (メチ
1 - 6
ノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチノレ、 ペンチル、へキシル等）、ハロ C ァノレキノレ（フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリ
1 -6
フルォロメチル、 2-フルォロェチル、 2,2-ジフルォロェチル、 2,2,2-トリフルォロェチ ル等）、シァノ、ニトロ、ヒドロキシ、 C アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィ
1 -6
ソプロボキシ、ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、メルカプト、 C アルキルチオ（メチルチオ
1 -6
、ェチルチオ、 n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n-ブチルチオ等）、ァミノ、モノー またはジ C アルキルアミノ（メチルァミノ、ェチルァミノ、 n-プロピルァミノ、イソプ 口ピルァミノ、 n-ブチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、 N-メチル -N-ェチルァ ミノ等）、 C アルカノィルァミノ（ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、シクロプロピル
2- 7
カルボニルァミノ等）、 c アルキルスルホニルァミノ（メタンスルホニルァミノ、ェタン
1 -6
スルホニルァミノ等）、 5〜7員の環状基（例、ピペリジル、ピぺラジュル、ピロリジニル 、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル等）、カルボキシル、 C アルコキシ一力
1 -6
ノレボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等）、力 ノレバモイル、モノーまたはジー C アルキル一力ルバモイル（メチルカルバモイル、
1 - 6
ェチルカルバモイル、シクロプロピル力ルバモイル等）、 C アルカノィル（ァセチノレ
2- 7
、プロピオニル等）等が挙げられる。なお、これらの置換基は、同一または異なる 1個 または複数の上記置換基によりさらに置換されていてもよい。
[0016] 本発明において、「置換されていてもよい」とは、特に断りのない限り、上記任意の 置換基により置換可能な位置に 1ないし 5個（好ましくは 1ないし 3個）の置換基を有 するものを含むことを意味する。また、複数の置換基が存在する場合、それらの置換 基の種類は同一であっても異なって!/、てもよ!/、。
[0017] R3'、 R5および R5でそれぞれ示される「ノヽロゲン原子」としては、例えば、フッ素 原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、特にフッ素原子が好ましい。
[0018] R3、 R3'、 R5および R5でそれぞれ示される「置換されていてもよいアルキル」におけ るアルキルとしては、例えば、 C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロ
1 -6
ピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等の直鎖 または分岐鎖 C アルキル、シクロプロピル等の C 環状アルキル等）等が挙げら
1 - 6 3-6
れ、好ましくは C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル）である。 当
1 - 3
該アルキルが置換されている場合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙 げられる。
[0019] R6で示される「置換されていてもよいアルキル」におけるアルキルとしては、前記 で示される「置換されていてもよいアルキル」におけるアルキルと同様のものが挙げら れ、特に C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル）が好ましい。当該アルキルが
1 - 3
置換されている場合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙げられる。
[0020] R4で示される「置換されて!/、てもよ!/、アルキル」におけるアルキルとしては、前記 で示される「置換されていてもよいアルキル」におけるアルキルと同様のものが挙げら れ、特に C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 tert-ブチル）が
1 -4
好ましい。当該アルキルが置換されている場合、置換基としては、前記置換基と同様 のものが挙げられ、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、ァミノおよ
1 -6
び 5〜7員の環状基である。
[0021] R4で示される「置換されていてもよいアルケニル」におけるアルケニルとしては、例 えば、ビュル等の C アルケニル等が挙げられる。当該アルケニルが置換されてい
2-6
る場合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙げられる。
[0022] R4で示される「置換されて!/、てもよ!/、ァリール」としては、フエニル、 1-ナフチル、 2- ナフチル等の C ァリールが挙げられ、好ましくはフエニルである。当該フエニルが
6- 10
置換されている場合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙げられ、好まし くはハロゲン原子、シァノおよび C アルカノィルァミノである。
2- 7
[0023] R4で示される「置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環」における芳香族複素環として は、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を;!〜 4個含む 5〜； 10員の単環または 2環の芳香族複素環 (例、チ ェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、 N-ォキソピリジル、ピラジ ニル、ピリミジェノレ、チアゾリル、ォキサゾリル、トリアゾリノレ、ベンゾチェニル、インドリ ル、キナゾリル、チエノ [b]ピリジル、ベンゾジォキソール等）が挙げられ、好ましくはピ リジル、ピラジュル、ピリミジル、チエノ [b]ピリジルである。当該芳香族複素環が置換さ れている場合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙げられ、好ましくはハ ロゲン原子、 C アルキル、シァノ、 C アルキルチオおよび C アルカノィルァミノ
1 -6 1 -6 2- 7
である。
[0024] R4で示される「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」におけるアルコキシ力 ノレボニルとしては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシ カルボニル等の C アルコキシ—カルボニル等が挙げられる。当該アルコキシ力ノレ
1 - 6
ボニルが置換されている場合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙げられ
[0025] R4で示される「置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環」における非芳香族複素環と しては、例えば、ピペリジル、ピぺラジュル、モルホリニル等の 5〜7員の非芳香族複 素環等が挙げられる。当該非芳香族複素環が置換されている場合、置換基としては 、前記置換基と同様のものが挙げられる。
[0026] R4で示される「置換されて!/、てもよ!/、ァラルキル」におけるァラルキルは、上記 と して示される「置換されて!/、てもよ!/、ァリール」または「置換されて!/、てもよ!/、芳香族複 素環」の「ァリール」または「芳香族複素環」が C アルキルと結合してなる基であり、
1 -4
例えば、ベンジル、フエネチル、ピリジノレメチノレ、ピリジルェチル等の C ァラルキル
7- 14 等が挙げられる。当該ァラルキルが置換されている場合、置換基としては、前記置換 基と同様のものが挙げられる。
[0027] R4で示される「置換されていてもよいァシル」におけるァシルとしては、例えば、ァセ チル、ビバロイル等の C アルカノィル等が挙げられる。当該ァシルが置換されてい
2- 7
る場合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙げられる。
[0028] R2で示される「置換されて!/、てもよ!/、アルキル」におけるアルキルとしては、前記 で示される「アルキル」と同様のものが挙げられ、特に C アルキル（例、メチル、ェ
1 - 3
チル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル）が好ましい。当該アルキルが置換され ている場合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙げられる。
[0029] R2で示される「置換されて!/、てもよ!/、アルコキシ」におけるアルコキシとしては、メトキ シ、エトキシ、イソプロポキシ等の C アルコキシ等が挙げられる。当該アルコキシが
1 -6
置換されている場合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙げられる。
[0030] R2で示される「置換されて!/、てもよ!/、アルキルチオ」におけるアルキルチオとしては 、アルキル部分が前記 R3で示される「アルキル」と同様のものが挙げられ、例えば、メ チルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルチオ、ブチ ルチオ等の C アルキルチオ等が挙げられる。当該アルキルチオが置換されている
1 -6
場合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙げられる。
[0031] R2で示される「置換されていてもよいヒドロキシアルキル」におけるヒドロキシアルキ ルとしては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル等のヒドロキシ C アルキル等が挙
1 -6
げられる。当該ヒドロキシアルキルが置換されている場合、置換基としては、前記置換 基と同様のものが挙げられる。 [0032] R2で示される「置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル」としては、力ルバモイル、モノ一 またはジー C アルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモ
1 -6
ィル等）等が挙げられる。
[0033] R2で示される「置換されて!/、てもよ!/、アルカノィルァミノ」におけるアルカノィルァミノ としては、ァセチルァミノ、ビバロイルァミノ等の C アルカノィルァミノ等が挙げられ
2- 7
る。当該アルカノィルァミノが置換されている場合、置換基としては、前記置換基と同 様のものが挙げられる。
[0034] R2で示される「置換されて!/、てもよ!/、アルキルアミノ」におけるアルキルァミノとして は、モノーまたはジ—アルキルァミノのいずれでもよぐ例えばメチルァミノ、ェチルァ ミノ、イソプロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等のモノーまたはジー C ァ
1 -6 ルキルアミノ等が挙げられる。当該アルキルァミノが置換されている場合、置換基とし ては、前記置換基と同様のものが挙げられる。
[0035] R2で示される「置換されていてもよいアルキル」としては、前記 R3で示される「置換 されて!/、てもよ!/、アルキル」と同様のものが挙げられる。
[0036] R2と R2'が一緒になつて形成する「置換されていてもよい環」における環としては、特 に 5〜； 10員の単環または 2環が好ましぐ例えばベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環
、インドール環、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、ホモピぺリジン環、テトラヒ ドロチォフェン環等が挙げられる。当該環が置換されている場合、置換基としては、 前記置換基と同様のものが挙げられる。
[0037] Tで示される「アルキレン鎖」としては、例えば C の直鎖または分岐鎖飽和炭化水
1 -4
素由来の 2価の基が示され、具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン等の C ァ
1 -6 ルキレン等が挙げられる。
[0038] R8で示される「置換されて!/、てもよ!/、アルキル」におけるアルキルとしては、前記 で示される「置換されていてもよいアルキル」におけるアルキルと同様のものが挙げら れ、特にメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル等の C アルキノレ
1 -4 力 S好ましい。当該アルキルが置換されている場合、置換基としては、前記置換基と同 様のものが挙げられ、好ましくはハロゲン原子および 5〜7員の環状基である。
[0039] R8で示される「置換されていてもよいァリール」におけるァリールとしては、前記 R4で 示される「置換されていてもよいァリール」におけるァリールと同様のものが挙げられ、 好ましくはフエニルである。当該ァリールが置換されている場合、置換基としては、前 記置換基と同様のものが挙げられ、好ましくは C アルコキシである。
1 -6
[0040] R8で示される「置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環」における芳香族複素環として は、前記 R4で示される「置換されていてもよい芳香族複素環」における芳香族複素環 と同様のものが挙げられ、好ましくはピリジル、チェニル、ベンゾジォキソールである。 当該芳香族複素環が置換されている場合、置換基としては、前記置換基と同様のも のが挙げられ、好ましくは C アルキルである。
1 -6
[0041] R8で示される「置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環」における非芳香族複素環と しては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種 のへテロ原子を 1〜3個含む 5〜； 10員の単環または 2環の非芳香族複素環 (例、ピぺ リジノレ、ピぺラジュル、ピロリジニル、モノレホリニノレ、チオモルホリニル等）が挙げられ、 好ましくはピペリジルである。当該非芳香族複素環が置換されている場合、置換基と しては、前記置換基と同様のものが挙げられ、好ましくはカルボキシルおよび C ァ
1 - 6 ノレコキシ カルボニルである。
[0042] R7で示される「置換されて!/、てもよ!/、アルキル」におけるアルキルとしては、前記 で示される「置換されていてもよいアルキル」におけるアルキルと同様のものが挙げら れ、特に C アルキル (例、メチル等）が好ましい。当該アルキルが置換されている場
1 - 3
合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙げられる。
[0043] R7で示される「ノヽロゲン原子」としては、前記 R3で示される「ノヽロゲン原子」と同様の ものが挙げられ、特に、フッ素原子、塩素原子等が好ましい。
[0044] Rxと R7が一緒になつて形成する「置換されていてもよい環」における環としては、 5
〜7員の環が挙げられ、例えばシクロペンタン環、シクロへキサン環等が挙げられる。 当該環が置換されている場合、置換基としては、前記置換基と同様のものが挙げら れる。
[0045] 一般式 (I)の化合物における医薬上許容され得る塩としては、無機酸又は有機酸と の酸付加塩が挙げられる。
[0046] 一般式 (I)の化合物における医薬上許容され得る塩は、水付加物、水和物及び溶 媒和物として存在することもあるので、これらの水付加物、水和物及び溶媒和物もま た本発明に包含される。
[0047] 一般式 (I)の化合物における光学活性体もまた本発明に包含される。
[0048] 一般式 (I)に含まれる本発明化合物は次の方法によって合成することができる。
[0049] 下記反応式において、各記号の定義は特に示さない限り、上記と同義である。
[0050] [化 3]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
[0051] 一般式 (I)なる本発明による化合物の製造原料としては、一般式 (IV) (—般式 (IV) 中、 Lはフッ素原子、塩素原子、臭素原子を示す。）により表される 2,6-ジハ口- 3-シァ ノビリジン誘導体が使用される。
[0052] この出発化合物は公知の方法で製造することができる（J.Org.Chem.Vol.25 p560、 特開昭 49-62477号公報明細書、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001)ρ475、 J.Org.Ch em.44(1979)p2693) 0もしくは、対応する β -ケトエステルに対し、 2-シァノアセトアミド を DBU (ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデセン）存在下反応させ、沈殿物をフエニルホスホ ン酸ジクロライドにて加熱処理することにより、容易に合成できる。
[0053] 反応 1において、一般式 (IV)の化合物と、 3-アミノビラゾール誘導体を塩基存在下 、適当な溶媒中で室温下あるいは加熱下に置くことにより、式 (V)の化合物を得るこ と力 Sできる。あるいは、塩基が存在しない場合、反応温度を高くすることにより熱的に 反応が進行し、化合物 (V)を得ることができる。
[0054] 上記の塩基としては、反応を促進させるための物質であれば特に限定はなぐ第三 級ァミン、カリウム- tert-ブトキシド等の金属アルコキシド、ジァザビシクロ [5,4,0]ゥン デセン等のアミジン、グァニジン、水素化ナトリウム等の金属水素化物、フッ化カリウム 等の金属フッ化物もしくは金属フッ化物を担持させた固体等を挙げることができる。 特に、第三級ァミン（トリエチルァミン、ヒユーュッヒベース）が好ましい。
[0055] 添加する塩基の量は化合物に対して通常 0.；!〜 30当量であり、好適には 1〜10 当重でめる。
[0056] 反応に使用される溶媒は本反応を阻害しない限り限定はないが、好適には、テトラ ヒドロフラン（以下、 THFと記す）、ジメチルスルホキシド（以下、 DMSOと記す）、 1,4-ジ ォキサン、 N，N-ジメチルホルムアミド（以下、 DMFと記す）等を挙げること力 Sできる。
[0057] 本反応の反応温度は通常 20°C〜200°Cであり、好適には 80°C〜； 150°Cである。
[0058] 反応時間は、温度又は溶媒の種類によって異なる力 通常 30分間から 8時間であ
[0059] 3-アミノビラゾール誘導体のピラゾールの窒素を一般的な保護基で保護した化合 物においても、同様に反応が進行し、対応する式 (V)の保護体が得られ、その後の 脱保護により式 (V)の化合物を得ることもできる。
[0060] ここで保護基としては、例えばトリチル、ベンジルォキシメチル、エトキシメチル、ベ ンジルォキシカルボニルが挙げられる。
[0061] 上記反応終了後、各反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取すること ができる。例えば、反応混合物を濃縮することにより、又、固形物が存在する場合は 適宜ろ過することにより固形物を除去した後、この液を塩基性又は中性の水中に加 ぇ晶析することで目的物が得られる。また、 目的物が晶析しない場合は、酢酸ェチル やクロ口ホルムのような水と混和しない有機溶媒で洗浄、 目的物を含む有機層を分離 し無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
[0062] 得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、溶媒による洗 浄、又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
[0063] 反応 2において、一般式 (V)の化合物と、ァミン誘導体もしくはチオール誘導体を 塩基存在下、適当な溶媒中で加熱することにより、式 (I)の化合物を得ることができる
。あるいは、塩基が存在しない場合、反応温度を高くすることにより熱的に反応が進 fiし、ィ匕合物（I)を得ること力 Sできる。 [0064] 上記の塩基としては、反応を促進させるための物質であれば特に限定はなぐ第三 級ァミン、カリウム- tert-ブトキシド等の金属アルコキシド、ジァザビシクロ [5,4,0]ゥン デセン等のアミジン、グァニジン、水素化ナトリウム等の金属水素化物、炭酸水素ナト リウム等を挙げること力 Sできる。特に、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
[0065] 添加する塩基の量は化合物に対して通常 0. ；!〜 30当量であり、好適には 1〜10 当重でめる。
[0066] 反応に使用される溶媒は本反応を阻害しない限り限定はないが、好適には、 THF、 DMSO、 1,4-ジォキサン、 DMF等を挙げること力 Sできる。
本反応の反応温度は通常 60°C〜200°Cであり、好適には 80°C〜150°Cである。
[0067] 反応時間は、温度又は溶媒の種類によって異なる力 通常 1時間から 100時間で ある。
[0068] 一般式 (V)の化合物のピラゾールの窒素を一般的な保護基で保護した化合物にお いても、同様に反応が進行し、対応する式 (I)の保護体が得られ、その後の脱保護に より式 (I)のィ匕合物を得ることもできる。
[0069] 上記反応終了後、各反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取すること ができる。例えば、反応混合物を濃縮、又、固形物が存在する場合は適宜ろ過により 固形物を除去した後、この液を水中に加え晶析することで目的物が得られる。また、 目的物が晶析しない場合は、酢酸ェチルやクロ口ホルムのような水と混和しない有機 溶媒で洗浄、 目的物を含む有機層を分離し無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶 剤を留去することで得られる。
[0070] このようにして製造される本発明の一般式 (I)のシァノピリジン誘導体は、公知の分 離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適 宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
[0071] 一般式 (I)で表されるシァノピリジン誘導体の塩、水和物、水付加物及び溶媒和物 は、シァノピリジン誘導体から公知の方法により製造することができる。
[0072] 上記方法にて得られる一般式 (I)の化合物、又はその医薬上許容され得る塩、水 和物、水付加物及び溶媒和物は制癌作用を有し、癌の予防及び/又は治療薬として 有用である。 [0073] 本発明化合物、その光学異性体又はその医薬上許容され得る塩は、低毒性で安 全に使用することができる。その投与量は患者の年齢、健康状態、体重等の条件、 同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度等の条件、あるいは所 望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の 1日投 与量は 0. 5〜300mg/kg体重、通常;!〜 30mg/kg体重であり、 1日あたり 1回あるいは それ以上投与することができる。
[0074] また、本発明の化合物を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と 1種又は 2種以上の医薬上許容され得る製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与 することが好ましい。
[0075] 経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、 エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例え ば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することが できる。
[0076] 上記医薬組成物の調製に用いられる、医薬上許容され得る製剤用添加物の種類 は特に制限されず、種々の医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択 することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよぐ例え ば固体担体や液状担体等を用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラ チンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を 1種又は 2種 以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することが でき、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉 末は、一般的には製剤の全重量に対して 5〜95重量％、好ましくは 5〜90重量％の 有効成分を含むことができ、投与単位形態は 5〜500mg、好ましくは 25〜250mgの 有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大 豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成油が用いられる。
[0077] また、一般に生理食塩水、デキストロールある!/、は類似のショ糖溶液、エチレンダリ コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体と して好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常 0. 5〜20重量％、好 ましくは 1〜； 10重量％の有効成分を含むように調製することができる。 実施例
[0078] 本発明を実施例及び薬理実験例によりさらに具体的に説明するが、本発明は、こ れらの記載に限定されるものではなレ、。
[0079] なお、 ^-NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン (TMS)を用い、 相対的なデルタ（ δ )値をパーツパーミリオン (ppm)で表した。カップリングは、 s (v レット）、 d (ダブレット）、 t (トリプレット）、 m (マノレチ
ッッ）、 brs (ブロードシングレット）等と表した。薄層クロマトグラフィーはメルク社製、力 ラムクロマトグラフィーは富士シリシァ化学社製のシリカゲルを用いて行った。
[0080] また、抽出における有機溶液の乾燥には、特に明記しない限り、無水硫酸ナトリウ ム又は無水硫酸マグネシウムを使用した。
(参考例 1)
[0081] [化 4]
„u n, , TsCl(l.Oeq) QTs
VM 35%H2S04aq HO | V Π DMAP(l.leq) HO、' '
、 、 -5°C,lday CH2C12 '
yield.53% r.t. 26h
A β yield.23%
NaN3(Jeq) HO、| 'f3
Figure imgf000017_0001
[0082] [(6R) -2-メチル-ヘプタン- 2,6-ジオール（B)の合成]
原料：（2R) -6-メチル-ヘプト -5-ェン -2-オール (A) (2. 06g)に 35%硫酸水溶液（ 19ml)を加え、— 5°Cにて 17. 5時間放置した。反応系は 2層からだんだんと均一に なった。これを水酸化ナトリウム（9. 6g)を含む氷浴に注加し中和した。この水溶液か ら、クロ口ホルムにて 6回抽出操作で目的物である化合物（B) (1. 24g、収率 53%) を得た。
[0083] [トルエン- 4-スルホン酸（1R) -5-ヒドロキシ -1,5-ジメチル-へキシル エステル（C) の合成]
ィ匕合物（B) (0. 95g : 6. 50mmol)を塩ィ匕メチレン（10ml)に溶角早させ、 DMAP (874 mg: 7. 15mmol)とトシルク口ライド（1 · 24g)を加え、 26時間室温にて反応させた。こ れを水にて洗浄し、有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 化合物（C) (442mg、収率 23%)を得た。
[0084] [(6S) -6-アジド -2-メチル-ヘプタン- 2-オール（D)の合成]
化合物（C) (440mg:l.46mmol)の DMF(4ml)溶液に NaN (477mg)を加え、 80。C
3
にて 3. 5時間反応させた。放冷後、水へ注加し、酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩 水にて洗浄、濃縮し、化合物 ）（222mg、収率 89%)を得た。
[0085] [(6S) -6-ァミノ- 2-メチル-ヘプタン- 2-オール（E)の合成]
化合物 ）（220mg)のメタノール溶液に水酸化パラジウムを触媒量加え、 3. 5時 間室温にて水素添加した。反応系をセライトろ過し、化合物 ）（146mg、収率 78% )を得た。
[0086] [化 5]
Figure imgf000018_0001
Comp.1
[0087] (実施例 1)
[2- ((IS) -5-ヒドロキシ -1,5-ジメチル -へキシルァミノ） -4-メチル -6-(5_メチル -1H- ピラゾール- 3-ィルァミノ)-ニコチノ二トリル (化合物 1 )の合成]
2-クロ口- 4-メチル -6-(5_メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -ニコチノ二トリル（F) ( 124mg:0. 50mmol)、化合物（E) (146mg:l. Olmmol)、炭酸水素ナトリウム（420m g:5mmol)の DMSO(2ml)溶液を 130°Cにて、 6時間加熱撹拌した。反応系を室温に 戻し、水に注加した。これを酢酸ェチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥し 濃縮した。これを塩酸塩とし、酢酸ェチル:エタノール = 3:1にて結晶化させ、 目的と する化合物 l(35mg)を得た。
[0088] (参考例 2)
[3- (ピリミジン- 2_ィルォキシ) -プロピルァミンの合成]
(3-ヒドロキシ -プロピル） -カルバミン酸 tert-ブチルエステル（5· 4g:31. 5mmol)の DMF溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（1. 26g:31. 5mmol)を加えた。これに、 2—ブ ロモピリミジン（5g: 31. 5mmol)を加え、 120°Cにて 14時間撹拌した。反応系を飽和 塩化アンモニゥム水溶液に注加し、酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄し 、乾燥後濃縮し、（3- (ピリミジン- 2-ィルォキシ) -プロピル) -力ルバミン酸 tert-プチ ルエステル（4. 33g)を得た。これを、 2M- HC1のジォキサン溶液にて処理し、濃縮し て目的とする 3- (ピリミジン- 2-ィルォキシ) -プロピルアミン (4. 33g)を得た。
[0089] (実施例 2)
[4-メチル -6-(5_メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(3_ (ピリミジン- 2-ィルォキ シ） -プロピルァミノ) -ニコチノ二トリル (化合物 2)の合成]
2-クロ口- 4-メチル -6-(5_メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -ニコチノ二トリル（F) (3. Og: l . 22mmol)、 3- (ピリミジン- 2-ィルォキシ) -プロピルアミン（827mg)、炭酸水 素ナトリウム（1. 0g : 12. 2mmol)の DMSO溶液を 130°Cにて、 18時間加熱撹拌した。 反応系を室温に戻し、水に注加した。これを酢酸ェチルにて抽出、飽和食塩水にて 洗浄後、乾燥し濃縮した。これを塩酸塩とし、エタノールにて結晶化させ、 目的とする 化合物 2 (1. 42g)を得た。
[0090] (参考例 3)
[7-メルカプト- 2-メチル-ヘプタン- 2-オールの合成]
6-ブロモ -へキサン酸 ェチルエステル（3· 69g : 16. 5mmol)の THF溶液にチォ酢 酸カリウム（2g : 17. 4mmol)を加え、 21時間撹拌した。これを、冷水に注加し酢酸ェ チルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 6-ァセチルスルファニル -へキサン酸 ェチルエステ ノレ（1. 17g)を得た。これを、 THFに溶解し氷冷下、メチルマグネシウムブロマイドで 処理し、冷水に注加した。これを酢酸ェチルにて抽出し、 7-メルカプト- 2-メチル-へ プタン- 2-オール（990mg)を得た。
[0091] (実施例 3)
[2-(6_ヒドロキシ -6-メチル-へプチルスルファニル) -4-メチル -6-(5_メチル -1H-ビラ ゾール -3-ィルァミノ) -ニコチノ二トリル（化合物 3)の合成]
2-クロ口- 4-メチル -6-(5_メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -ニコチノ二トリル（F) (252mg: l . 03mmol)、 7_メルカプト- 2-メチル -ヘプタン- 2-オール（990mg)、炭酸 水素ナトリウム（1. 0g : 12. 2mmol)の DMSO溶液を 130°Cにて、 26時間加熱撹拌し た。反応系を室温に戻し、水に注加した。これを酢酸ェチルにて抽出、飽和食塩水 にて洗浄後、乾燥し濃縮した。これを 2Μ_ΗΟΕΐΟΗにて塩酸塩とし、ァセトニトリル- エタノールにて結晶化させ、 目的とする化合物 3 (104mg)を得た。
[0092] (実施例 4)
[2-(2-イソプロポキシ-ェチルァミノ) -4-メチル -6-(5_メチル -1H-ピラゾール -3-ィル ァミノ) -ニコチノ二トリル (化合物 4)の合成]
2-クロ口- 4-メチル -6-(5_メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -ニコチノ二トリル（F) (10g: 40. 7mmol)、 2-イソプロピルォキシ-ェチルァミン（10mL)、炭酸水素ナトリウ ム（34g: 405mmol)の DMSO溶液を 130°Cにて、 7時間加熱撹拌した。反応系を室温 に戻し、水に注加した。これを酢酸ェチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄後、乾燥 し濃縮した。これを、酢酸ェチルにて再結晶し、 目的とする化合物 4 (8. 79g)を得た 。また、これを、 2M-HCト EtOHにて塩酸塩とした。
[0093] (参考例 4)
[3- (ピリジン- 3-ィルォキシ) -プロパン- 1-チオールの合成]
ピリジン- 3-オール（5g)、 3-ブロモ-プロパン- 1-オール（11 · 4mL)、トリフエニルホ スフイン（34. 4g)の THF (lOOmL)溶液に、ァゾジカルボン酸 ジェチルのトルエン溶 液 ½0mL)を滴下した。そのまま、 4日間撹拌し、反応液を濃縮した。これを、酢酸ェ チル -1M塩酸水にて分液し、水層を中和して酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽 和食塩水にて洗浄して乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精 製し、 3-(3_ブロモ -プロボキシ) -ピリジン（9· Og)を得た。これを、 DMFに溶解し、 18- クラウン- 6-エーテル（3· 3g)、チォ酢酸カリウム（5· 3g)を加え 5日間撹拌した。これ を、冷水に注加し、酢酸ェチルにて抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィ一にて精製し、チォ酢酸 S_(3- (ピリジン- 3-ィルォキシ) -プロピル)エステル（6· 4 3g)を得た。つぎに、このうち 2gをメタノールに溶解させ、ピロリジン 1. 2mLにて 17時 間処理し、反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 目的と する 3- (ピリジン- 3-ィルォキシ) -プロパン- 1-チオールを得た。
[0094] (実施例 5)
[4-メチル -6-(5_メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -2-(3_ (ピリジン- 3-ィルォキシ )-プロピルスルファニル) -ニコチノ二トリル（化合物 5)の合成]
2-クロ口- 4-メチル -6-(5_メチル -1H-ピラゾール -3-ィルァミノ) -ニコチノ二トリル（F) (300mg)、 3- (ピリジン- 3-ィルォキシ) -プロパン- 1-チオール（619mg)、炭酸水素ナ トリウム（1. Og: 12.2mmol)の DMSO溶液を 130°Cにて、 10· 5時間加熱撹拌した。反 応系を室温に戻し、水に注加した。これを酢酸ェチルにて抽出、飽和食塩水にて洗 浄後、乾燥し濃縮した。これを、酢酸ェチルにて再結晶し、 目的とする化合物 5を得 た。また、これを、 2M-HCト EtOHにて塩酸塩（136mg)とした。
[表 1]
〔〕 D¾¾0096
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[0135] 薬理実験例 1 オーロラ 2キナーゼ活性阻害作用
(1)オーロラ 2キナーゼの調製
HeLa細胞（ATCC No.CCL-2)から常法に従い Total RNAを抽出し、逆転写酵素 反応により cDNAを合成した。当該 cDNAを铸型として PCR反応を行った。 PCR反応に 供したプライマー配列は配列番号 1 (5，-GGA ATT CCA TAT GGA CCG ATC TAA AGA AAA CTG- 3，）及び配列番号 2 (5，- GGG GGG CTC GAG AGA CTG TTT G CT AGC TGA TTC-3 ' )である。
[0136] 当該 PCR反応により得られた配列は、先に引用した文献（The EMBO Journal Vol.1 7 No.11 3052-3065 1998)に報告されているオーロラ 2キナーゼコード遺伝子の配 列と同一であった。
[0137] 増幅させたオーロラ 2キナーゼコード遺伝子を、大腸菌発現ベクター pET32a (Nova gen社製）に導入し、組換え体を作製した。組換え体は、 Ambrookらの「分子クロー二 ング-実験マニュアル、第二版（1989 Cold Spring Harbor Laboratory press)」、及び A usubelらの「分子生物学における現在のプロトコール、 （1999 John Wiley and Sons In c.)」に従い得ること力 Sできる。
[0138] その後、組換え体をタンパク大量発現用大腸菌 BL21R株 (Novagen社）に導入し、 オーロラ 2キナーゼ大量発現用大腸菌株を作製した。
[0139] オーロラ 2キナーゼ大量発現用大腸菌株を Ampicilin ^O g/ml)を含有する LB培 地で培養した。 37°Cで 1時間振とう培養した後に、オーロラ 2キナーゼを発現誘導す るために、培養温度を 25°Cに設定し、終濃度 0. ImM IPTG(SIGMA社）を添加し、 2 5°Cにて 24時間振とう培養した。その後、培養液を 7000rpm、 10分間遠心分離し、 菌体を回収した。
[0140] 回収した菌体を 36mlの lysis buffer[50mM Tris pH6. 8、 150mM NaCl、 20mM β - Glycerophosphate、 0. 3mM Na V0、 50mM NaF、 2mM PMSF (フッ化フエニルメチル
3 4
スルフォニル）、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠（ベーリンガーマンハイム社） 1錠]に 懸濁し、超音波破砕をした。さらに、蛋白質間非特異的結合を解離させるために 4ml の 10%NP-40(和光純薬）を添加した。
[0141] その後、液中の組換えオーロラ 2キナーゼを Nト NTA agaroseビーズ（QIAGEN社） に吸着させ、組換えオーロラ 2キナーゼが吸着したビーズを 50mlの K buffer (1M C1 /lxTNT), G buffer (30%Glycerol、 0. 5M KCl/lxTNT)で洗浄し、オーロラ 2キナー ゼを取得した。
[0142] (2)オーロラ 2キナーゼアツセィ
各ゥエルに酵素反応用緩衝液（200mM Tris-HCl(pH7.0)、 lOOmM MgCl ) (1. 5 μ 1)、 50mMジチオスレィトール（1. 5 1)、 ImMペプチド基質 [LRRASLG] (1· 5 β 1) 、水（2. 5 1)、及び、化合物を添加した DMSO溶液（1. 5 μ 1)を加えた。
[0143] 酵素希釈液 [50mM Tris_HCl(pH6.8)、 200mM NaCl、 50%グリセロール、 lmg/ml BSA]中にて希釈したオーロラ 2キナーゼ（lmg/ml、 1. 5 1)を「ブランク」ゥエル以外 の全てのゥエルに添加した。オーロラ 2キナーゼを含まない酵素希釈液 1. 5 1を「ブ ランク」ゥエルに添加した。「トータル」ゥエルには、化合物未添加の DMSO溶液を 1. 5 H 1カロえた。
[0144] 次に、全ての試験ゥエルに、 1· 2 Ci[(y -32P)ATP (室町薬品、比活性〉 3500Ci/m mol)]を含有する 28 H M ATP溶液 5 μ 1を添加して、室温で 60分間インキュベートし、 反応混合物 5 μ 1をホスホセルロース（Wattman、 p81)フィルター上にスポッティングし 、リン酸化された32 P-標識ペプチドをフィルター上に吸着させた。その後フィルターを 0. 75%リン酸溶液で 4回洗浄して未反応物を除去し、反応した32 Pを BAS5000(FUJI FILM社）を用いて計数した。
[0145] 「ブランク」（酵素なし）の計数値を 0%とし、「トータル」（化合物なし）の計数値を 100 %とし、これら対照値を使用して、酵素阻害活性の Ki値を決定した。
[0146] (3)評価結果
前述の（2)オーロラ 2キナーゼアツセィの操作手順に従い化合物を評価した結果、 本発明の式 (I)の化合物がオーロラ 2キナーゼ活性を阻害することが認められた。
[0147] この結果より、本発明の実施例で示された化合物は、強力なオーロラ 2キナーゼ活 性阻害作用を示すことが明らかとなった。
[0148] [表 41]
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産業上の利用可能性
本発明によれば、新規なシァノピリジン誘導体、その医薬上許容され得る塩、水和 物、水付加物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む癌治 療薬を提供することができる。
本出願は日本で出願された特願 2006— 293151を基礎としており、その内容は本 明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献 は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組 み込まれるものである。

Claims

請求の範囲 般式 (I)
[化 1]
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[式中、 R1は、 般式 (II)または一般式 (III)を示す。
[化 2]
Figure imgf000064_0002
(一般式 (II)および (III)中、 R3、 R3'、 R5および R5は同一または異なって、それぞれ 水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいアルキルを示す。あるいは、 R3 および R3'または R5および R5'が一緒になつてォキソを形成してもよい。
一般式 (II)および (III)中、 Xは、 NR6または硫黄原子を示す。ここで、 R6は、水素原 子または置換されて!/、てもよ!/、アルキルを示す。
一般式 (II)および (III)中、 Yは、酸素原子または硫黄原子を示す。
一般式（II)および（III)中、 nは 1〜5の整数を示し、 mは 0〜4の整数を示す。
一般式 (II)中、 nが 2〜5の整数を示す場合、 R4は水素原子、置換されていてもよい アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換さ れて!/、てもよ!/、芳香族複素環、置換されてレ、てもよ!/、アルコキシカルボニルまたは置 換されていてもよい非芳香族複素環を示す。一般式 (II)中、 nが 1を示す場合、 R4は 水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換さ れていてもよいピリジルカルボニル、置換されていてもよいァシル、置換されていても よ!/、ゥレアまたは置換されて!/、てもよ!/、チォゥレアを示す。
一般式 (III)中、 mが 1〜4の整数を示す場合、 R4は水素原子、置換されていてもよ いアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換 されて!/、てもよ!/、芳香族複素環、置換されてレ、てもよ!/、アルコキシカルボニルまたは 置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環を示す。 一般式 (III)中、 mが 0を示す場合、 R4は水素原子、置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいピリジルカルボニル、置換さ れて!/、てもよ!/、ァシル、置換されて!/、てもよ!/、ゥレアまたは置換されて!/、てもよ!/、チォ ウレァを示す。 )
R2は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい アルコキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいヒドロキシァ ルキル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいアルカノィルアミ ノ、置換されてレ、てもよ!/、アルキルアミノまたはアミノを示す。
R2'は、水素原子または置換されて!/、てもよ!/、アルキルを示す。
あるいは、 R2と R2'が一緒になつて、置換されていてもよい環を形成してもよい。
RXは T-R8を示す。ここで、 Tは原子価結合またはアルキレン鎖を示し、 R8は、水素原 子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていて もよレ、芳香族複素環または置換されて!、てもよ!/、非芳香族複素環を示す。
R7は、水素原子、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲン原子を示す。
あるいは、 RXと R7が一緒になつて、置換されていてもよい環を形成してもよい。 ] により表されるシァノピリジン誘導体、その医薬上許容され得る塩、水和物、水付加 物または溶媒和物。
一般式 (I)中、
Tが原子価結合を示し、
R8が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよレ、芳香族複素環または置換されて!、てもよ!/、非芳香族複素環を示し、
R1が一般式（II) (nは 2〜5の整数を示す）または一般式（III) (mは 1〜4の整数を示 す）を示す場合、 R4が水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていても ょレ、ァリールまたは置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環を示し、
R1が一般式 (II) (nは 1を示す）または一般式 (III) (mは 0を示す）を示す場合、 R4が 置換されてレ、てもよ!/、アルキルまたは置換されて!/、てもよ!/、ァラルキルを示す、 請求項 1に記載のシァノピリジン誘導体、その医薬上許容され得る塩、水和物、水付 加物または溶媒和物。
[3] 一般式 (I)中、
R8が置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、置換されて!/、てもよ!/、フエニル、置換され
1 -4
てレ、てもよ!/、ピリジル、置換されて!/、てもよ!/、ピペリジノレまたは置換されて!/、てもよ!/ヽ チェニルを示し、
R1が一般式（II) (nは 2〜5の整数を示す）または一般式（III) (mは 1〜4の整数を示 す）を示す場合、 R4が置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、置換されて!/、てもよ!/、フ
1—4
ェニル、置換されてレ、てもよ!/、ピリジルまたは置換されて!/、てもよ!/、ピリミジルを示し、 R1が一般式 (II) (nは 1を示す）または一般式 (III) (mは 0を示す）を示す場合、 R4が 置換されていてもよい C アルキルまたは置換されていてもよい C ァラルキルを
1—4 7- 14
示す、
請求項 1又は 2に記載のシァノピリジン誘導体、その医薬上許容され得る塩、水和物 、水付加物または溶媒和物。
[4] 請求項 1〜3のいずれかに記載のシァノピリジン誘導体、その医薬上許容され得る 塩、水和物、水付加物または溶媒和物を有効成分として含有する癌の予防および/ または治療剤。
[5] 請求項 1〜3のいずれかに記載のシァノピリジン誘導体、その医薬上許容され得る 塩、水和物、水付加物又は溶媒和物を有効成分として含有するオーロラ 2キナーゼ 阻害薬。
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