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WO2007129725A1 - 肝障害抑制剤 - Google Patents

肝障害抑制剤 Download PDF

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WO2007129725A1
WO2007129725A1 PCT/JP2007/059574 JP2007059574W WO2007129725A1 WO 2007129725 A1 WO2007129725 A1 WO 2007129725A1 JP 2007059574 W JP2007059574 W JP 2007059574W WO 2007129725 A1 WO2007129725 A1 WO 2007129725A1
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WO
WIPO (PCT)
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hydroxyproline
proline
salt
acyl
hydroxy
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2007/059574
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English (en)
French (fr)
Inventor
Erika Kagami
Koji Morishita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Hakko Bio Co Ltd
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Kyowa Hakko Bio Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd, Kyowa Hakko Bio Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to JP2008514505A priority Critical patent/JPWO2007129725A1/ja
Publication of WO2007129725A1 publication Critical patent/WO2007129725A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a hepatic disorder inhibitor comprising hydroxyproline, hydroxyproline N-acyl or a salt thereof as an active ingredient.
  • the liver is an important organ responsible for various functions such as metabolic regulation of the three major nutrients, carbohydrates, proteins, and lipids, storage, and decomposition of substances unnecessary for the organism. It is. These functions are acutely or chronically impaired due to alcohol overdose, viral infection, disturbed eating habits, stress, smoking, etc., but as the disorder progresses, for example, acute hepatitis, chronic hepatitis, liver sclerosis Disease, alcoholic fatty liver, hepatitis B virus, liver cancer.
  • aspartate aminotransferase also referred to as glutamate mono-acetate transaminase in the cell; hereinafter abbreviated as GOT
  • GOT glutamate mono-acetate transaminase in the cell
  • GPT pyruvate transaminase
  • Examples of drugs used for the prevention or treatment of liver dysfunction include antiviral agents such as acyclovir, immunosuppressive agents (see Non-Patent Document 1), dartathione (see Non-Patent Document 2), and the like. Yes.
  • hydroxyproline derivatives which are formed by condensing the amino group of hydroxyproline and the carboxyl group of an ⁇ -amino acid compound, are capable of treating liver damage induced by tetra-salt carbon or ⁇ -naphthylisothiocyanate. Suppression is known (see Patent Document 4).
  • N_asinole which is a product of hydroxyproline or hydroxyproline amino group and fatty acid carboxylate group, on liver function.
  • Patent Document 1 JP-A-10-298075
  • Patent Document 2 JP-A-8-208472
  • Patent Document 3 JP-A-6-116144
  • Patent Document 4 JP-A-11-21295
  • Non-Patent Document 1 "Ayumi of Medicine", Ishiyaku Publishing, 1994, No.171, No.14, p. 957-1158
  • Non-Patent Document 2 "Protein Nucleic Acid Enzyme", Kyoritsu Shuppan, 1988, No. 33, No. 9, p. 1625-1631
  • An object of the present invention is to provide a liver disorder inhibitor.
  • the present invention relates to the following (1) to (9).
  • a liver disorder inhibitor comprising hydroxyproline or a hydroxyproline N-acyl derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • An alcoholic liver disorder inhibitor containing hydroxyproline or a hydroxyproline N-acyl derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • N-acyl form of hydroxyproline is an N-acetyl form, an N-propionyl form, an N-butyryl form or an N_isobutyryl form.
  • a method for inhibiting liver damage comprising administering an effective amount of hydroxyproline or an N-acyl derivative of hydroxyproline or a salt thereof to a subject in need thereof.
  • a method for suppressing alcoholic liver injury comprising administering an effective amount of hydroxyproline or a hydroxyproline N-acyl derivative or a salt thereof to a subject in need thereof.
  • N-acyl form of hydroxyproline is N-acetyl form, N-propionyl form, N-butyryl form or N_isobutyryl form.
  • N-acyl form of hydroxyproline is an N-acetyl form, an N-propionyl form, an N-petityl form or an N_isoptylyl form.
  • a safe and effective liver injury inhibitor can be provided.
  • Fig. 1 is a graph showing the effect of hydroxyproline and acetyl-hydroxyproline on the suppression of alcoholic liver damage.
  • Group 1 shows cornstarch-added feed
  • Group 2 shows L-proline-added feed
  • Group 3 shows L-hydroxyproline-added feed
  • Group 4 shows test groups administered with acetyl-hydroxyproline-added feed.
  • the vertical axis of the graph represents the relative value (mean soil standard deviation) of the blood GPT concentration in each group when the blood GPT concentration in group 1 is 100.
  • the hydroxyproline used in the present invention may be any stereoisomer of hydroxyproline. That is, there are 8 types of stereoisomers depending on whether the proline of hydroxyproline is D-strength / strength / position of hydroxyl group is 3rd or 4th and the stereoisomer is cis force or trans. Compounds can also be used in the present invention.
  • hydroxyproline examples include cis_4-hydroxy-1-L-proline, cis-1-hydroxy-1-D-proline, cis_3-hydroxy-1-L-proline, cis_3-hydroxy-1-D-proline, trans 4-hydroxy-1-L-proline, trans 4-hydroxy-1- D— Proline, trans 3-hydroxy-L proline and trans 3-hydroxy-D-proline.
  • Hydroxyproline is a kind of amino acid widely present in nature as a major constituent amino acid component in collagen and as a constituent amino acid of elastin.
  • hydroxyproline is an acid-hydrolyzed collagen derived from animals such as butterfly. It can be manufactured by refining by conventional methods.
  • Trans-1-hydroxy-1-L-proline is produced using proline 4-hydroxylase (JP-A-7-313179) isolated from the genus AmvcolatoDsis or the genus Dactvlosporangium can do.
  • cis_3-hydroxy-1-L-proline can be produced using proline 3-hydroxylase (Japanese Patent Laid-Open No. 7_322885) isolated from the genus Streptomyces (Bioindustry). 1, 14 ⁇ , No. 31, 1997).
  • Hydroxyproline produced using the above-mentioned microorganism-derived enzyme is excellent in quality and is more preferable as hydroxyproline used in the present invention.
  • N-acyl form of hydroxyproline used in the present invention examples include the N-acyl forms of stereoisomers of the various hydroxyprolines described above.
  • the N acyl acyl group may be any linear or branched saturated or unsaturated acyl group, but is preferably a linear or branched saturated acyl group.
  • As the number of carbon atoms in the acyl group 1 to 24 carbon atoms are preferred. 1 to 6 carbon atoms are preferred, and 1 to 6 are particularly preferred.
  • acyl group examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivalol, hexanol, heptanol, otatanyl, nonanoinole, decanol, undecanol, dodecanol, and the like. Isobutyryl is preferred.
  • the N-acyl form of hydroxyproline used in the present invention can be prepared by a known method.
  • the N-acinole isomer of hydroxyproline is converted to a halide such as chloride or bromide using a linear or branched C1-C24 saturated or unsaturated fatty acid using a halogenating agent such as thionyl chloride or phosgene.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or phosgene.
  • fatty acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, hexanoic acid, heptanoic acid, octanoic acid, nonanoic acid, decanoic acid, and undehydroacid.
  • a fatty acid such as dodecanoic acid is used alone or in combination.
  • Fatty acid is dispersed in a solvent such as methylene chloride, chlorohonolem, carbon tetrachloride, benzene, toluene, xylene, n-hexane, etc., and 1 to 5 times equivalent of a halogenating agent is added thereto to react.
  • a solvent such as methylene chloride, chlorohonolem, carbon tetrachloride, benzene, toluene, xylene, n-hexane, etc.
  • a fatty acid halide is dissolved or dispersed in a solvent, and while maintaining the resulting solution at 5 to 70 ° C., the above-mentioned fatty acid halide is added in an amount of 0.3 to 3.0 times equivalent to hydroxyproline to carry out an acylation reaction.
  • the N-acyl form of hydroxyproline can be produced by carrying out
  • Examples of the solvent used in the acyl chloride reaction include water, methanol, ethanol, isopropanol, isobutanol, acetone, toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylenorelemamide, dimethyl sulfoxide, and the like. These may be used alone or in combination.
  • hydroxyproline is dissolved or dispersed in a solvent, 0.8 to 2.0 times equivalent of an alkaline substance such as sodium hydroxide or potassium hydroxide relative to hydroxyproline is dissolved or dispersed in the solvent as necessary. Also good.
  • the N-acyl salt of hydroxyproline when it is desired to obtain the N-acyl salt of hydroxyproline, when the N-acinole isomer of hydroxyproline is obtained in the form of a salt, it can be purified in a free form. May be dissolved or suspended in a suitable solvent and a base may be added to form a salt. For purification, for example, usual methods such as crystallization and chromatography are used.
  • Specific examples of the N-acyl form of hydroxyproline include, for example, N-acetylysis_4-hydroxy-1-L-proline, N-acetylenolysis_4-hydroxy-1-D-proline, and N-acetyl-1-cis L-proline.
  • hydroxyproline or N-acyl salt of hydroxyproline include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate, acetate, maleate, fumarate, malate, lactate, a-ketoglutarate and darconate And organic acid salts such as force prillate and orotate.
  • Examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and strength salt, aluminum salt and zinc salt.
  • ammonium salt examples include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • organic amine addition salt examples include salts of monoreforin, piperidine and the like.
  • amino acid addition salts include glycine, phenylalanine, aspartic acid, and gnoretamine.
  • examples include salts such as acids.
  • Suppression of liver damage includes action to prevent or reduce liver function from damage, action to restore or cure damaged liver function, and the like.
  • the liver function means all the functions of the liver and is not particularly limited.
  • Specific liver functions include, for example, blood storage (adjustment of circulation volume, etc.), hemoglobin processing (hemoglobin processing and discharge, etc.), bile production, bile pigment enterohepatic circulation, plasma proteins (acute phase protein, albumin, Functions in blood and circulation, such as the synthesis of blood clotting factors, steroid binding proteins, other hormone binding proteins, etc., nutrients and vitamins (gnolesole and other sugars, amino acids, lipids or fatty acids, cholesterol, lipoproteins, fat-soluble) Metabolic functions of nutrients such as metabolism of sexual vitamins, water-soluble vitamins, etc., detoxification or degradation functions such as inactivation of various substances (toxins, steroids such as estrogens and androsterone, other hormones), and Immune function, etc. ["Physiology Perspective", 19th edition (March 31, 2000), “New Clinical Nutrition” revised 3rd edition (March 2000) 20th)]. All of these liver functions are impaired
  • the liver disorder inhibitor of the present invention can improve liver dysfunction by being administered to a human or animal that has already impaired liver function.
  • the liver disorder inhibitor of the present invention can prevent liver dysfunction by being administered to humans or animals in which liver dysfunction has not been manifested.
  • hydroxyproline or hydroxyproline N-cinole or its salt can be administered as it is.
  • the preparation contains hydroxyproline or hydroxyproline N-acyl or a salt thereof as an active ingredient, but may further contain any other active ingredient for treatment.
  • These preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers.
  • the dosage form of the preparation may be oral administration, where it is desirable to use the most effective treatment, or parenteral administration, eg, intravenous, intraperitoneal or subcutaneous administration. Oral administration is preferred.
  • dosage forms to be administered include tablets, powders, granules, pills, suspensions, emulsions, soaking agents, decoctions, capsules, syrups, solutions, elixirs, extracts, tinctures, fluid extracts, etc.
  • parenteral preparations such as oral preparations, injection preparations, instillation preparations, cream preparations and suppositories can be suitably used as oral preparations.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include sugars such as water, sucrose, sonorebit, fructose, dalicols such as polyethylene glycol, propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil. And preservatives such as p-hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • tablets, powders and granules include excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyl alcohol, hydroxy It can be formulated by adding a binder such as propylcellulose and gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • preparations suitable for oral administration include additives generally used in food and drink, such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, color formers, bleaching agents, fungicides, Game bases, bitters, enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, fortifiers, manufacturing agents, flavors, spices, etc. may be added.
  • additives generally used in food and drink such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, color formers, bleaching agents, fungicides, Game bases, bitters, enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, fortifiers, manufacturing agents, flavors, spices, etc. may be added.
  • Preparations suitable for oral administration are as such or in the form of powdered foods, sheet foods, bottled foods, canned foods, retort foods, capsule foods, tablet foods, liquid foods, drinks, etc. Also good. It may also be used as a food or drink such as a health food for suppressing liver damage, a functional food, a nutritional supplement, or a food for specified health use.
  • Suitable for parenteral administration consist of sterile aqueous preparations containing lysine and citrate, which are preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • these parenteral agents one kind selected from diluents, preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc., exemplified for oral agents. Or more auxiliary ingredients can be added.
  • the concentration of hydroxyproline or hydroxyproline N-asinole or salt thereof in the preparation of the present invention is appropriately selected according to the type of preparation, the effect expected by administration of the preparation, etc. for example, oral agents, as N- Ashiru compound or a salt thereof of hydroxyproline or hydroxyproline, usually 0.:! ⁇ 90 weight 0/0, preferably from 0.5 to 70% by weight, particularly preferably from 1 to 50 % By weight.
  • the dose of the hepatic disorder inhibitor of the present invention varies depending on the administration form, age of the recipient, body weight, etc., but in the case of oral administration, N of hydroxyproline or hydroxyproline per day for adults.
  • N hydroxyproline or hydroxyproline per day for adults.
  • -As an acyl or its salt it is usually 100 to 10000 mg, preferably ⁇ or 100 to 2000 mg, specially (preferably f or 200 to 1000 mg, 1 ⁇ ⁇ or 1 or f divided into several times.
  • the administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 1 week to 3 months.
  • the oral preparation of the present invention can be used for animals other than humans (hereinafter abbreviated as non-human animals).
  • non-human animals it is possible to raise non-human animals such as mammals, birds, reptiles, amphibians and fish.
  • the dose for administration to non-human animals varies depending on the age, type, etc. of the animal, but it is usually 2 to 1 per kilogram of body weight as hydroxyproline or N-acyl form of hydroxyproline or a salt thereof. It is administered once to several times a day so as to be 20 mg, preferably 2 to 40 mg, particularly preferably 4 to 20 mg.
  • the administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 1 week to 3 months.
  • SD female rats (7-9 weeks old, body weight 150-220 g, purchased from Japan SLC) were used in the test. Breeding conditions are room temperature 22 ⁇ 2 ° C, humidity 35 ⁇ 15. / 0 , feed and water are It was assumed to be ingested.
  • Each test group consisted of 6 rats, those in the rats of the first group that has been added to commercially available powdery feed CE- 2 5 weight (Nippon click manufactured Rare Ltd.) 0/0 of the corn starch, the Group 2 rats were supplemented with CE-2 and 5 wt% reproline (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.). Group 3 rats were CE-2 with 5 wt% L-hydroxyproline (Kyowa Hakko). Group 4 rats were fed with CE-2 with 5% by weight of acetyl hydroxyproline (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) for 13 days. did.
  • lipopolysaccharide manufactured by Sigma
  • lipopolysaccharide was intravenously administered at 5 mg / kg body weight.
  • Blood was collected from the abdominal aorta 22 hours after administration of lipopolysaccharide, and the blood GPT concentration was measured as an indicator of liver damage.
  • the blood GPT concentration in each group was expressed as a relative value when the blood GPT concentration in Group 1 was 100.
  • the normal blood GPT concentration was 5-20 IU / L, while the blood GPT concentration in Group 1 was about 300 IU / L.
  • proline did not show an inhibitory effect on alcoholic liver injury, whereas it showed an inhibitory effect on alcoholic liver injury caused by hydroxyproline and acetyl hydroxyproline.
  • Tablets containing trans-4-hydroxy-L-proline are produced by conventional methods. That is, the following components are mixed uniformly, and the mixture is tableted with a single-type tableting machine to obtain a tablet having a diameter of 5 mm and a weight of 15 mg.
  • Example 3 The tablet obtained in Example 1 is pulverized, granulated, and sieved to obtain 20-50 mesh granules
  • Example 3 The tablet obtained in Example 1 is pulverized, granulated, and sieved to obtain 20-50 mesh granules
  • a drink containing trans-4-hydroxy-1-L proline is prepared by uniformly stirring and dissolving the following ingredients and adding purified water to a total volume of 1000 ml.
  • the appropriate amount in the following components is the amount used for the production of ordinary drinks for fragrances and pigments, and for purified water, it is necessary to make a total volume of 1000 ml in addition to the other components. It means a large amount.
  • a bag containing N-acetyl-trans-4-hydroxy L-proline comprising the following components is produced by a conventional method.
  • a veterinary agent containing trans-4-hydroxy-1L-proline comprising the following components is produced by a conventional method.
  • a hepatic disorder inhibitor containing an acyl or a salt thereof as an active ingredient.

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Abstract

　本発明の目的は、肝障害抑制剤、アルコール性肝障害抑制剤等を提供することにある。 　本発明によれば、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ－アシル体またはその塩を有効成分として含有する肝障害抑制剤を提供することができる。

Description

明 細 書
肝障害抑制剤
技術分野
[0001] 本発明は、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル体またはその塩 を有効成分として含有する、肝障害抑制剤に関する。
背景技術
[0002] 肝臓は、 3大栄養素である糖質、タンパク質、脂質の代謝調節'貯蔵を行ったり、生 体にとって不要な物質を分解 '解毒したり等の種々の機能を担っている重要な臓器 である。これら機能は、アルコールの過剰摂取、ウィルス感染、乱れた食習慣、ストレ ス、喫煙等により急性的あるいは慢性的に障害を受けるが、該障害が進行すると、例 えば急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化症、アルコール性脂肪肝、 B型ウィルス肝炎、肝臓 癌などの疾患となる。
[0003] 肝細胞がウィルス、アルコールなどで障害を受けると、細胞中のァスパラギン酸アミ ノトランスフェラーゼ（グルタミン酸一ォキサ口酢酸トランスアミナーゼともいう。以下 G OTと略記する。）ゃァラニンアミノトランスフェラーゼ（グルタミン酸一ピルビン酸トラン スアミナーゼともいう。以下、 GPTと略記する。）などの酵素が血液中に出てくるため、 これらの酵素活性を示す数値が上昇する。従って、血液中のこれら GOTや GPT活 性は、肝臓の機能障害を示す指標として知られている。
[0004] 肝機能障害の予防または治療に使用される薬剤としては、例えばァシクロビル等の 抗ウィルス剤、免疫抑制剤 (非特許文献 1参照）、ダルタチオン (非特許文献 2参照） 等が知られている。
また、四塩化炭素で誘導した肝障害が L-プロリンの投与によって抑制されること（特 許文献 1参照）、ガラクトサミンで誘導した肝障害が L-プロリンの投与によって抑制さ れること（特許文献 2参照）が知られている。プロリンについては、摂取によってアルコ 一ル性肝障害が予防されるとされているが（特許文献 3参照）、試験例では血清 GPT の上昇抑制は示されておらず、むしろ血中エタノール濃度の上昇を促進する結果と なっている。 [0005] また、ヒドロキシプロリンのァミノ基と α -アミノ酸化合物のカルボキシル基を縮合させ たヒドロキシプロリン誘導体力 四塩ィ匕炭素または α -ナフチルイソチオシァネート（ α -naphthylisothiocyanate)で誘導した肝障害を抑制することは知られている（特許文 献 4参照）。
し力、し、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのァミノ基と脂肪酸のカルボキ シノレ基を縮合させた N _アシノレ体が肝機能に及ぼす効果については知られていな レ、。
特許文献 1 :特開平 10— 298075号公報
特許文献 2：特開平 8— 208472号公報
特許文献 3：特開平 6— 116144号公報
特許文献 4 :特開平 11一 21295号公報
非特許文献 1 :「医学のあゆみ」、医歯薬出版、 1994年、第 171卷、第 14号、 p. 957 〜1158
非特許文献 2 :「蛋白質核酸酵素」、共立出版、 1988年、第 33卷、第 9号、 p. 1625 〜1631
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、肝障害抑制剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は以下（1)〜（9)に関する。
(1)ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル体またはその塩を有効 成分として含有する肝障害抑制剤。
(2)ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル体またはその塩を有効 成分として含有するアルコール性肝障害抑制剤。
(3)ヒドロキシプロリンの N—ァシル体が、 N—ァセチル体、 N—プロピオニル体、 N —ブチリル体または N _イソブチリル体である上記（1)または（2)の剤。
(4)ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル体またはその塩の有効 量を、必要とする対象に投与することを特徴とする、肝障害抑制方法。 (5)ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル体またはその塩の有 効量を、必要とする対象に投与することを特徴とする、アルコール性肝障害抑制方法
(6)ヒドロキシプロリンの N—ァシル体が、 N—ァセチル体、 N—プロピオニル体、 N —ブチリル体または N _イソブチリル体である上記（4)または（5)の方法。
(7)肝障害抑制剤の製造のための、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N —ァシル体またはその塩の使用。
(8)アルコール性肝障害抑制剤の製造のための、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキ シプロリンの N _アシノレ体またはその塩の使用。
(9)ヒドロキシプロリンの N—ァシル体が、 N—ァセチル体、 N—プロピオニル体、 N —プチリル体または N _イソプチリル体である上記（7)または（8)の使用。
発明の効果
[0008] 本発明により、安全で効果的な肝障害抑制剤を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]図 1は、ヒドロキシプロリン及びァセチルヒドロキシプロリンによるアルコール性肝 障害抑制効果を示す図である。第 1群はコーンスターチ添加飼料、第 2群は L-プロリ ン添加飼料、第 3群は L-ヒドロキシプロリン添加飼料、第 4群はァセチルヒドロキシプ 口リン添加飼料をそれぞれ投与した試験群を示す。グラフの縦軸は、第 1群の血中 G PT濃度を 100とした場合の各群の血中 GPT濃度の相対値 (平均値土標準偏差)を 表す。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明で用いられるヒドロキシプロリンは、いずれのヒドロキシプロリンの立体異性体 であってもよい。すなわち、ヒドロキシプロリンのプロリンが D体力^体力 \また水酸基 の位置が 3位か 4位か、およびその立体異性体がシス力、トランスかによつて 8種類の 立体異性体があるが、いずれの化合物も本発明に用いることができる。
[0011] 具体的なヒドロキシプロリンとしては、シス _4—ヒドロキシ一L—プロリン、シス一 4_ ヒドロキシ一D—プロリン、シス _ 3—ヒドロキシ一L—プロリン、シス _ 3—ヒドロキシ一 D—プロリン、トランス一 4—ヒドロキシ一L—プロリン、トランス一 4—ヒドロキシ一 D— プロリン、トランス 3—ヒドロキシー L プロリンおよびトランス 3—ヒドロキシー D— プロリンがあげられる。
[0012] ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸成分として、また、エラスチン の構成アミノ酸として自然界に広く存在するアミノ酸の一種であり、例えばブタゃゥシ 等の動物由来のコラーゲンを酸加水分解し、常法により精製することにより製造する こと力 Sできる。
トランス一 4—ヒドロキシ一L—プロリンは、アミコラトプシス（AmvcolatoDsis)属 またはダクチロスポランジゥム (Dactvlosporangium)属より単離したプロリン 4位水酸 化酵素（特開平 7— 313179)を用いて製造することができる。また、シス _ 3—ヒドロ キシ一L—プロリンは、ストレプトマイセス (Streotomvces)属より単離したプロリン 3位 水酸化酵素（特開平 7 _ 322885)を用いて製造することができる（バイオインダストリ 一， 14卷， 31号， 1997年）。
[0013] 上記の微生物由来の酵素を用いて製造されるヒドロキシプロリンは、品質が優れて おり、本発明で用いるヒドロキシプロリンとしてより好ましい。
本発明で用いられるヒドロキシプロリンの N ァシル体としては、上記の各種ヒドロキ シプロリンの立体異性体の N ァシル体をあげることができる。該 N ァシル体のァ シル基としては、直鎖または分岐状の飽和または不飽和のァシル基であればいずれ でもよいが、直鎖または分岐状の飽和のァシル基であることが好ましい。ァシル基の 炭素数としては、炭素数 1〜24が好ましぐ炭素数 1〜： 12がより好ましぐ炭素数 1〜 6が特に好ましレ、。ァシル基としては、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチ リル、イソブチリル、バレリル、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、 ノナノィノレ、デカノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル等をあげることができ、特にァセ チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルが好ましい。
[0014] 本発明で用いられるヒドロキシプロリンの N—ァシル体は、公知の方法により調製す ること力 Sできる。例えば、ヒドロキシプロリンの N—アシノレ体は、直鎖または分岐状の炭 素数 1〜24の飽和または不飽和の脂肪酸を塩化チォニル、ホスゲン等のハロゲン化 剤を用いてクロライド、ブロマイド等のハロゲン化物に変換した後、前述のヒドロキシプ 口リンと縮合させる力、、または脂肪酸を酸無水物に変換した後、ヒドロキシプロリンと反 応させることにより製造することができる。
[0015] 脂肪酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉 草酸、ピバル酸、へキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ゥンデ力 ン酸、ドデカン酸等の脂肪酸を単独または組合せたものが用いられる。
酸ハロゲン化物を経由するヒドロキシプロリンの N—アシノレ体の製造方法を、以下 に例示する。
[0016] 脂肪酸を塩化メチレン、クロロホノレム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、 n—へキサン等の溶媒中に分散し、これに 1〜5倍当量のハロゲン化剤を添加して反 応させ、脂肪酸ハライドを得る。次に、ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散させ 、得られた溶液を 5〜70°Cに保ちながら、上記の脂肪酸ハライドをヒドロキシプロリン 対して 0. 3〜3. 0倍当量加え、ァシル化反応を行うことによりヒドロキシプロリンの N —ァシル体を製造することができる。
[0017] ァシルイ匕反応に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノ ール、イソブタノール、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、 N, N—ジ メチノレホノレムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合し て用いてもよい。ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散する際、ヒドロキシプロリ ンに対して 0. 8〜2. 0倍当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ物質 を必要に応じて溶媒に溶解または分散させてもよい。
[0018] ヒドロキシプロリンの N—ァシル体の塩を取得したいとき、ヒドロキシプロリンの N—ァ シノレ体が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよぐ遊離の形で得られる 場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、塩基を加えて塩を形成させればよい。 精製は、例えば結晶化、クロマトグラフィー等の通常の方法が用いられる。 具体的なヒドロキシプロリンの N—ァシル体としては、例えば、 N—ァセチルーシス _4—ヒドロキシ一L—プロリン、 N—ァセチノレ一シス _4—ヒドロキシ一D—プロリン、 N—ァセチルーシス _ 3—ヒドロキシ一L—プロリン、 N—ァセチルーシス _ 3—ヒドロ キシ一D—プロリン、 N—ァセチル一トランス一 4—ヒドロキシ一L—プロリン、 N—ァセ チル一トランス一 4—ヒドロキシ一D—プロリン、 N—ァセチル一トランス一 3—ヒドロキ シ一 L—プロリン、 N—ァセチル一トランス一 3—ヒドロキシ一D—プロリン、 N—プロピ ォニルーシス一 4—ヒドロキシ一 L プロリン、 N プロピオ二ルーシス一 4—ヒドロキ シ D—プロリン、 N—プロピオニノレーシス 3—ヒドロキシ L—プロリン、 N—プロ ピオニル -シス 3—ヒドロキシ D プロリン、 N プロピオニルトランス 4—ヒドロ キシ一L—プロリン、 N—プロピオニル一トランス一 4—ヒドロキシ一D—プロリン、 N— プロピオニル一トランス _ 3 _ヒドロキシ一L—プロリン、 N—プロピオニル一トランス一 3—ヒドロキシ一D—プロリン、 N—ブチリノレ一シス _4—ヒドロキシ一L—プロリン、 N -ブチリル一シス _ 4 _ヒドロキシ _ D—プロリン、 N _ブチリル一シス一 3—ヒドロキ シ一 L—プロリン、 N—ブチリル一シス _ 3—ヒドロキシ一D—プロリン、 N—ブチリノレ —トランス一 4—ヒドロキシ一L—プロリン、 N—ブチリル一トランス一 4—ヒドロキシ一D —プロリン、 N—ブチリル一トランス一 3—ヒドロキシ一L—プロリン、 N—ブチリノレ一ト ランス一 3—ヒドロキシ一D—プロリン、 N—イソブチリノレ一シス _4—ヒドロキシ一 L— プロリン、 N_イソブチリノレ一シス一 4—ヒドロキシ _D_プロリン、 N_イソブチリノレ一 シス 3—ヒドロキシ L—プロリン、 N イソブチリノレ シス 3—ヒドロキシ D プ 口リン、 N イソブチリル一トランス一 4—ヒドロキシ一 L プロリン、 N イソブチリノレ一 トランス 4ーヒドロキシー D プロリン、 N イソブチリノレートランス 3—ヒドロキシー L プロリン、 N イソブチリル一トランス一 3—ヒドロキシ一 D プロリン等をあげるこ とができる。
[0019] ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンの N ァシル体の塩としては、酸付加塩、 金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マ レイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、 aーケトグルタル酸塩、ダルコン酸塩 、力プリル酸塩、ォロット酸等の有機酸塩があげられる。
[0020] 金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、力 ルシゥム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
アンモニゥム塩としては、アンモニゥム、テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ る。
有機アミン付加塩としては、モノレホリン、ピぺリジン等の塩があげられる。
[0021] アミノ酸付加塩としては、グリシン、フエ二ルァラニン、ァスパラギン酸、グノレタミン 酸等の塩があげられる。
肝障害の抑制とは、肝機能を障害から予防または軽減する作用、障害を受けた肝 機能を回復または治癒させる作用等を含む。
[0022] 本発明でレ、う肝機能とは、肝臓の有する機能をすベて意味しており特に制限はな レ、。具体的な肝機能としては、例えば血液貯蔵 (循環量の調整等）、血色素の処理（ ヘモグロビンの処理排出等）、胆汁の生成、胆汁色素の腸肝循環、血漿タンパク質（ 急性期タンパク質、アルブミン、血液凝固因子、ステロイド結合タンパク質、他のホル モン結合タンパク質等）の合成等の血液と循環における機能、栄養素とビタミン (グノレ コースと他の糖類、アミノ酸、脂質もしくは脂肪酸、コレステロール、リポタンパク、脂溶 性ビタミン、水溶性ビタミン等）の代謝等の栄養素の代謝機能、種々の物質 (毒素、ェ ストロゲンやアンドロステロンなどのステロイド、他のホルモン等）の不活性化等の解 毒または分解機能、および免疫機能等 [「生理学展望」、原書 19版 (平成 12年 3月 3 1日）、「新しい臨床栄養学」改訂第 3版 (2000年 5月 20日）]があげられる。これらの 肝機能はいずれもアルコールにより障害を受けるものである。
[0023] 本発明の肝障害抑制剤は、既に肝機能に障害を有しているヒトまたは動物に投与 することにより、肝機能障害を改善することができる。また本発明の肝障害抑制剤は、 肝機能障害が顕在化していないヒトまたは動物に投与することにより、肝機能障害を 予防することができる。
本発明の肝障害抑制剤として、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァ シノレ体またはその塩をそのまま投与することも可能である力 S、通常各種の製剤として 提供するのが望ましい。
[0024] 製剤は、有効成分としてヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル体 またはその塩を含有するが、更に任意の他の治療のための有効成分を含有してもよ レ、。また、それら製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の 担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法によ り製造される。
[0025] 製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口投 与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることがで きる力 経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤、 煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス 剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよレ、 が、経口剤として好適に用いられる。
[0026] 経口剤を製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、 乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。 経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソノレビット 、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のダリコール類、ご ま油、ォリーブ油、大豆油等の油類、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤 、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。 また、錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤 、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤 、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂 肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を添加して製剤化することが できる。
また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘 味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガ ムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香 料、香辛料抽出等が添加されてもよい。
経口投与に適当な製剤は、そのまま、または例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰 め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリン ク剤等の形態のものであってもよい。また、肝障害抑制用の健康食品、機能性食品、 栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いてもよい。
[0027] 非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である、リ ジンおよびクェン酸を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、 ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の 溶液を調製する。 また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー 類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される 1種ま たはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
[0028] 本発明の製剤中のヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N _アシノレ体また はその塩の濃度は、製剤の種類、当該製剤の投与により期待する効果等に応じて適 宜選択されるが、例えば経口剤の場合、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリン の N—ァシル体またはその塩として、通常は 0.：!〜 90重量0 /0、好ましくは 0. 5〜70 重量％、特に好ましくは 1〜50重量％である。
本発明の肝障害抑制剤の投与量は、投与形態、投与される者の年齢、体重等に応 じて異なるが、経口投与の場合、成人に対し一日あたりヒドロキシプロリンもしくはヒド ロキシプロリンの N—ァシル体またはその塩として、通常は 100〜10000mg、好まし く ίま 100〜2000mg、特 (こ好ましく fま 200〜1000mgであり、 1曰 ίこ 1回また fま数回 に分けて投与する。投与期間は、特に限定はないが、通常は 1日間〜 1年間、好まし くは 1週間〜 3ヶ月間である。
なお、本発明の経口剤は、ヒトだけでなぐヒト以外の動物（以下、非ヒト動物と略す） に対しても使用することができる。
非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等、ヒト以外の動物をあ げること力 Sできる。
非ヒト動物に投与する場合の投与量は、動物の年齢、種類等に応じて異なるが、体 重 1 Kgl回当たり、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル体または その塩として、通常は 2〜20mg、好ましくは 2〜40mg、特に好ましくは 4〜20mgと なるように一日一回ないし数回投与する。投与期間は特に限定されないが、通常は 1 日間〜 1年間、好ましくは 1週間〜 3ヶ月間である。
[0029] 以下に、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル体のアルコール 性肝障害抑制効果を調べた試験例を示す。
試験例 1
試験には、 SD系雌性ラット（7〜9週齢、体重 150〜220g、 日本エスエルシー社よ り購入）を用いた。飼育条件は、室温 22± 2°C、湿度 35 ± 15。/0、飼料および水は自 由摂取とした。
[0030] 各試験群は 6匹のラットで構成し、第 1群のラットには市販粉末飼料 CE— 2 (日本ク レア社製）に 5重量0 /0のコーンスターチを添加したものを、第 2群のラットには CE— 2 に 5重量％レプロリン (協和醱酵工業社製）を添加したものを、第 3群のラットには C E— 2に 5重量％の L-ヒドロキシプロリン (協和醱酵工業社製）を添加したものを、第 4 群のラットには CE— 2に 5重量％のァセチルヒドロキシプロリン (協和醱酵工業社製） を添カ卩したものを 13日間与えて飼育した。
[0031] 14日目に 40%エタノール水溶液を体重あたり 4g/kgとなるように経口投与し、その
6時間後にリポ多糖 (シグマ社製）を体重あたり 5mg/kgとなるように静脈内投与した。 リポ多糖投与 22時間後に腹下大動脈より採血し、血中 GPT濃度を肝障害の指標と して測定した。各群の血中 GPT濃度は、第 1群の血中 GPT濃度を 100とした場合の 相対値で表した。なお、血中 GPT濃度の正常値は 5〜20IU/Lであるのに対して、 第 1群の血中 GPT濃度は約 300IU/Lであった。
[0032] 結果を図 1に示す。第 2群では血中 GPTが第 1群と同程度であつたのに対して、第
3群および第 4群では血中 GPT濃度が低下した。
以上の結果より、プロリンではアルコール性肝障害抑制効果が示されなかったのに 対し、ヒドロキシプロリン及びァセチルヒドロキシプロリンによるアルコール性肝障害抑 制効果が明らかとなった。
[0033] 以下に、本発明の実施例を示す。
実施例 1
[0034] ヒドロキシプロリンを含む錠剤の製造
トランス— 4—ヒドロキシ—L—プロリンを含有する錠剤を、常法により製造する。す なわち、下記の各成分を均一に混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直 径 5mm、重量 15mgの錠剤を得る。
[表 1] 成分 量 （g)
トランス一 4ーヒド ΐϊキジ- ■プロリン .0. 0
钆塘 90.
乾煉コ一ンスタ一ヂ 2.
タルク
ステアリン ^マグネシウム 実施例 2
ヒドロキシプロリンを含有する顆粒剤の製造
実施例 1で得られる錠剤を粉砕、製粒し、篩別して 20— 50メッシュの顆粒剤を得る 実施例 3
ヒドロキシプロリンを含有するドリンク剤の製造
トランス— 4—ヒドロキシ一 L プロリンを含有するドリンク剤を、下記の各成分を均 一に攪拌溶解し、精製水を加えて全量を 1000mlとすることにより製造する。なお、下 記成分中の適量とは、香料、色素に関しては、通常のドリンク剤の製造に用いられる 量であり、精製水に関しては、他の成分に加え、全量として 1000mlにするために必 要な量のことをいう。
[表 2]
成分 量 （g)
トランス- 4-ヒドロキジ- ,一ゴロ1 Jン 5. 0
安息香^^トリゥム 1. 0
果糖 0. 0
香料 適量
色索 適量
措製水 適量 実施例 4
N ァセチルヒドロキシプロリンを含有する飴の製造
下記の各成分からなる N ァセチルートランスー4ーヒドロキシ L—プロリンを含有 する飴を、常法により製造する。
[表 3] 成分 量 （ g )
N -ァセデル-トランス- 4 -ヒドロキジ- L -プロリン
粉末ソルビト ル
香料
ソルビトールシ
Figure imgf000013_0001
実施例 5
ヒドロキシプロリンを含有する動物用配合剤の製造
下記の各成分からなるトランス一 4ーヒドロキシ一L—プロリンを含有する動物用配 合剤を、常法により製造する。
[表 4]
成分
トランス 4 - tドロキシー Lープ ϋリン
ラ 4
ゴ―ン油
ショ塘
セル ti ス
化コリン
ビタミン混合物
ミネラル混合物
コ ンスタ ヂ 産業上の利用の可能性
本発明により、
Figure imgf000013_0002
ァシル体またはそ の塩を有効成分として含有する肝障害抑制剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—アシノレ体またはその塩を有効成 分として含有する肝障害抑制剤。
[2] ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—アシノレ体またはその塩を有効成 分として含有するアルコール性肝障害抑制剤。
[3] ヒドロキシプロリンの N—ァシル体が、 N—ァセチル体、 N—プロピオニル体、 N—ブ チリル体または N—イソブチリル体である請求項 1または 2記載の剤。
[4] ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル体またはその塩の有効量 を、必要とする対象に投与することを特徴とする、肝障害抑制方法。
[5] ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N—ァシル体またはその塩の有効量 を、必要とする対象に投与することを特徴とする、アルコール性肝障害抑制方法。
[6] ヒドロキシプロリンの N—ァシル体が、 N—ァセチル体、 N—プロピオニル体、 N—ブ チリル体または N—イソブチリル体である請求項 4または 5記載の方法。
[7] 肝障害抑制剤の製造のための、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンの N— ァシル体またはその塩の使用。
[8] アルコール性肝障害抑制剤の製造のための、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプ 口リンの N—ァシル体またはその塩の使用。
[9] ヒドロキシプロリンの N—ァシル体が、 N—ァセチル体、 N—プロピオニル体、 N—ブ チリル体または N_イソブチリル体である請求項 7または 8記載の使用。
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Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06116144A (ja) * 1992-10-07 1994-04-26 Shuichi Kimura アルコール性肝障害予防用組成物
JPH08208472A (ja) * 1994-12-07 1996-08-13 Res Dev Corp Of Japan 抗肝炎剤
JPH10298075A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Eisai Co Ltd 肝障害予防治療剤
WO1999047546A1 (en) * 1998-03-16 1999-09-23 Japan Bioproducts Ind. Co., Ltd. Hydroxyproline derivatives
WO2002055073A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-18 Kyowa Kakko Kogyo Co., Ltd. Preventives for arthritis
WO2004039368A1 (ja) * 2002-11-01 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. アトピー性皮膚炎の予防または治療用経口剤
WO2004083179A1 (ja) * 2003-03-19 2004-09-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 糖尿病治療剤
WO2004085389A1 (ja) * 2003-03-26 2004-10-07 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 脂質代謝改善剤
WO2004087657A1 (ja) * 2003-03-28 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗肥満剤
WO2006033355A1 (ja) * 2004-09-21 2006-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 皮膚の乾燥予防または改善用経口剤

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06116144A (ja) * 1992-10-07 1994-04-26 Shuichi Kimura アルコール性肝障害予防用組成物
JPH08208472A (ja) * 1994-12-07 1996-08-13 Res Dev Corp Of Japan 抗肝炎剤
JPH10298075A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Eisai Co Ltd 肝障害予防治療剤
WO1999047546A1 (en) * 1998-03-16 1999-09-23 Japan Bioproducts Ind. Co., Ltd. Hydroxyproline derivatives
WO2002055073A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-18 Kyowa Kakko Kogyo Co., Ltd. Preventives for arthritis
WO2004039368A1 (ja) * 2002-11-01 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. アトピー性皮膚炎の予防または治療用経口剤
WO2004083179A1 (ja) * 2003-03-19 2004-09-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 糖尿病治療剤
WO2004085389A1 (ja) * 2003-03-26 2004-10-07 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 脂質代謝改善剤
WO2004087657A1 (ja) * 2003-03-28 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗肥満剤
WO2006033355A1 (ja) * 2004-09-21 2006-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 皮膚の乾燥予防または改善用経口剤

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