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WO2007049818A1 - 抗脂肪肝、抗肥満及び抗高脂血症用組成物 - Google Patents

抗脂肪肝、抗肥満及び抗高脂血症用組成物 Download PDF

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Publication number
WO2007049818A1
WO2007049818A1 PCT/JP2006/322041 JP2006322041W WO2007049818A1 WO 2007049818 A1 WO2007049818 A1 WO 2007049818A1 JP 2006322041 W JP2006322041 W JP 2006322041W WO 2007049818 A1 WO2007049818 A1 WO 2007049818A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
less
lysine
threonine
isoleucine
leucine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/322041
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasushi Noguchi
Yoshiko Hara
Nahoko Shikata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Publication of WO2007049818A1 publication Critical patent/WO2007049818A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin for the purpose of suppressing and improving the development of fatty liver (especially caused by ingestion of high fat diet, etc.), 'steatohepatitis, obesity and hyperlipidemia.
  • the present invention relates to a composition for suppressing the onset of and improvement of fatty liver, steatohepatitis, obesity and hyperlipidemia.
  • fatty liver is a lifestyle-related disease It is one of the most important risk factors, and solutions that include dietary ingredients are required.
  • liver is important. Fatty liver is a condition in which excess neutral fat in the liver cells of the liver has accumulated.
  • the liver biosynthesizes fat for use as an energy source, some of which is stored in hepatocytes.
  • the amount of fat biosynthesized is relatively large compared to the fat consumed as energy in the hepatocytes, the fat accumulates in the hepatocytes, and when such a state progresses, it becomes fatty liver.
  • Fatty liver is a pathological condition caused by lifestyle such as eating and drinking, and is one of the factors that cause serious lifestyle-related diseases.
  • the treatment is: In the case of fatty liver associated with increased fat intake, Diet therapy and exercise therapy are the main methods, and in the case of alcoholic fatty liver, the amount of alcohol consumption is mainly reduced. As described above, in order to treat or prevent fatty liver, improvement of daily eating habits occupies a great weight, and a diet component having anti-fatty liver action is required.
  • PUFA polyunsaturated fatty acids
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • PUFA is a series of fatty acid biosynthetic enzymes such as ATP citrate lyase (hereinafter ACL), fatty acid syntha se (hereinafter FAS), stearoyl CoA desaturase 1 (hereinafter S CD 1), etc.
  • ACL ATP citrate lyase
  • FAS fatty acid syntha se
  • S CD 1 stearoyl CoA desaturase 1
  • SREBP lc sterol regulatory element binding protein 1 c
  • PPAR a proliferators-activated receptor-H
  • prevention and improvement of fatty liver or hyperlipidemia by PUFA This is described in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-023881 or Japanese Patent Application Laid-Open No. 91-194362.
  • JP-A-1-242530 describes that an extract obtained by removing starchy protein or the like from corn bran or wheat bran suppresses alcoholic fatty liver.
  • an alcoholic fatty liver inhibitory composition containing at least one of amino acids such as arginine and the like and a thiamine compound that has a glucagon secretion activity has been reported (JP-A-10-158). 1 See No. 70).
  • compositions consisting of amino acids or amino acids having anti-obesity, anti-hyperlipidemia, anti-fatty liver and anti-fatty hepatitis effects.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-24977 is an example, including nine essential amino acids consisting of threonine, proline, valine, isoleucine, leucine, tyrosine, phenylalanine, lysine, methionine, tryptophan, histidine, and arginine and 3
  • a composition comprising two types of non-essential amino acids (total of 12 types) as an active ingredient has anti-obesity and anti-hyperlipidemic effects on obesity and hyperlipidemia caused by a high sucrose or high fructose diet. Show. However, this document does not actually show an effect on obesity or hyperlipidemia caused by a high fat diet, which is a problem in chicken. In addition, there is no description or disclosure of anti-fatty liver action.
  • visceral fat increases and especially fatty liver is induced when protein nutrition disorders such as intake of a low protein diet (JP n JP harma co 1. Mar; 1 9 (1) : 74-88 (1 969)).
  • experimental animals such as rats fed diets deficient or low in essential amino acids such as lysine and threonine have fatty liver (JL ipid Res. J ul; 7 (4): 473-8 (1 966)).
  • the effects of ingestion of these proteins and amino acids on visceral fat accumulation and fatty liver have been clarified in the absence of sufficient protein that can be ingested with normal diet.
  • the effects of ingestion of these proteins and amino acids have not been clarified as described above. . Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a composition that significantly suppresses and ameliorates fatty liver (especially caused by intake of a high fat diet), steatohepatitis, manure, and hyperlipidemia. '
  • composition containing lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin has an excellent anti-fatty liver 'anti-fatty hepatitis action
  • the present invention was completed.
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine, and valine are each included in a molar ratio of lysine 5.0% to 65.
  • isoleucine 0% to less than 35.0% and parin 1.
  • composition for anti-fatty liver or anti-fatty hepatitis comprising 0% or more and less than 35.0%.
  • composition according to (1) wherein the fatty liver is fatty liver induced by intake of a high fat diet.
  • Lysine, threonine, ⁇ isin, isoleucine, and parin as molar constituent ratios with respect to all amino acids in the composition, lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to 65% Less than 0%, leucine 1. 0% to less than 35.0%, isoleucine 1. 0% to less than 35.0% and parin 1. 0% to less than 35.0%, and An anti-obesity composition comprising no at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of proline, glycine, tyrosine and arginine.
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine as molar constituent ratios with respect to all amino acids in the composition, respectively, lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to 65%. Less than 0%, leucine 1., 0% or more
  • a composition for anti-obesity characterized by being contained in a range of 0% or more and less than 35.0% and not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of proline, glycine and arginine .
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine are each included in a molar ratio of lysine of 5.0% to 65.
  • Anti-high fat characterized by containing in the range of 0% to less than 35.0% and not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of proline, glycine, tyrosine and arginine A composition for blood pressure.
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine, and valine are each included in a molar ratio of lysine 5.0% to 65.
  • Threonine 5.0% or more to less than 65.0%, Leucine 1.0% or more to less than 35.0%, Isoleucine 1.0% or more to less than 35.0% or Palin 1.
  • An antihyperlipidemic composition characterized by not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of nin. '
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine, and valine are each included in a molar ratio of lysine 5.0% to 65.
  • a drug for anti-fatty liver or anti-fatty hepatitis containing in the range of 0% or more to less than 35.0%.
  • Lysine ', threonine, leucine, isoleucine and valine as molar constituent ratios with respect to all amino acids in food and drink, lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to 65%. , Less than 0%, Loisin 1.0% or more to 35.0% less, Isoleucine 1. 0% or more to less than 35.0% and Palin 1.
  • a food or drink for preventing or improving fatty liver or steatohepatitis which is contained in the range of 0% or more to less than 35.0%.
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine as molar constituent ratios with respect to all amino acids in the drug, respectively, lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to 65.0% Less than%, leucine 1. 0% to less than 35.0%, isoleucine 1. 0% to less than 35.0%, and parin 1. 0% to less than 35.0%, and proline.
  • An anti-obesity medicament characterized by not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of glycine, tyrosine and arginine.
  • Lysine, threonine, 'leucine, isoleucine, and valine as molar constituent ratios with respect to all amino acids in the drug, respectively, lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to 65%. Less than 0%, leucine 1. 0% to less than 35.0%, isoleucine 1. 0% to less than 35.0% and valine 1. 0% to less than 35.0%, and proline
  • An anti-obesity medicament characterized by not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of glycine and arginine.
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine as molar constituent ratios with respect to all amino acids in food and drink, respectively, lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to 65.0% Less than%, Leucine 1. 0% or more to less than 35.0%, Isoleucine 1. ( ⁇ . /. Or more to less than .0-% and Palin from 1.0% or more to 35.0 or less. And at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of proline, glycine and arginine.
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine, and valine are each included in a molar ratio of lysine 5.0% to 65.
  • Antihyperlipidemic characterized by containing in the range of 0% to less than 35.0% and not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of proline, glycine, tyrosine and arginine Medicinal drugs.
  • Threonine 5.0% or more to less than 65.0%, Leucine 1.0% or more to less than 35.0%, Isoleucine 1.0% or more to less than 35.0% or Palin 1.0% or more 35.
  • An antihyperlipidemic drug characterized by containing less than 0% and not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of proline, glycine and arginine.
  • lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine as the molar component ratio to total amino acids in each in food or drink, lysine 5.
  • a food or drink for preventing or ameliorating hyperlipidemia characterized by not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of proline, glycine, tyrosine and arginine.
  • Lysine, threonine, leu, n, isoleucine and valine as molar constituent ratios with respect to all amino acids in food and drink, respectively, lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% or more ⁇ 65.0%, leucine 1. 0% to less than 35.0%, isoleucine 1. 0% to 35.0% and valine 1. 0% to 35.0%
  • a food or drink for the prevention or amelioration of hyperlipidemia characterized by not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of proline, glycine and arginine.
  • lipid biosynthesis control gene is a SREBP1c gene, a HMG CAS1 gene, an ACL gene, or a FAS gene.
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine as molar constituent ratios with respect to all amino acids in the composition, lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to 65.0%
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine as molar constituent ratios with respect to all amino acids in the composition, respectively, lysine 5.0% to 65.0%, threonine 5.0% to 65%. Less than 0%, Leucine 1. 0% or more
  • isoleucine 1 0% to less than 35.0% and valine 1.
  • a composition comprising 0% or more and less than 35.0% and not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of proline, glycine, tyrosine and arginine.
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine as molar constituent ratios with respect to all amino acids in the composition, respectively, lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to 65.0% Less than%, leucine 1. 0% or more
  • isoleucine 0% to less than 35.0% and parin 1.
  • a method for preventing or treating fatty liver or steatohepatitis comprising administering a composition containing 0% or more to less than 35.0% to the administration subject.
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine as molar constituent ratios with respect to all amino acids in the composition, lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to 65.0% Less than%, leucine 1. 0% or more
  • isoleucine 0% to less than 35.0% and parin 1.
  • a composition containing 0% or more and less than 35.0% and not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of proline, glycine, tyrosine and arginine is administered to the administration subject A method for preventing or treating obesity.
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine, and valine are each included in a molar ratio of lysine 5.0% to 65.
  • isoleucine 0% to less than 35.0% and parin 1.
  • a composition containing 0% or more and less than 35.0% and containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of proline, glycine, tyrosine and arginine is administered to a subject.
  • a method for preventing or treating hyperlipidemia is administered to a subject.
  • Lysine, threonine, leucine, isoleucine, and valine are each included in molar ratios of lysine to all amino acids of lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to 65.0% %, Leucine 1. 0% to less than 35.0%, isoleucine 1. 0% to less than 35.0% and parin 1. 0% to less than 35.0%.
  • a method for suppressing lipid biosynthesis control gene expression comprising administering to a subject.
  • the molar composition ratio of all amino acids in the composition is lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to less than 65.0%, oral isine 1.0% More than 3 to less than 35.0%, isoleucine 1.0% or more to less than 35.0% and parin 1. More than 0% to less than 35.0%, and it consists of proline, glycine, tyrosine and arginine Use of lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin for the manufacture of an anti-obesity composition which does not contain at least one non-essential amino acid selected from the group.
  • the molar composition ratio of all amino acids in the composition is lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to less than 65.0%, oral isine 1.0% or more ⁇ 35.0%, isoleucine 1. 0% to less than 35.0% and parin 1. 0% or more to less than 35.0%, and a group consisting of proline, dalysin, tyrosine and arginine Use of lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin to produce an antihyperlipidemic composition which does not contain at least one non-essential amino acid selected from the above.
  • the molar composition ratio of all amino acids in the preparation is lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% to less than 65.0%, oral isine 1.0% or more 30.0% or less, isoleucine 1.0% or more to less than 35.0% and parin 1. 0% or more to less than 35.0% Use of lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin.
  • the composition containing lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin provided by the present invention suppresses fatty liver and steatohepatitis.
  • the composition for anti-fatty liver and steatohepatitis of the present invention is particularly effective in steatohepatitis and steatohepatitis caused by ingestion of a high fat diet.
  • the composition characterized by not containing at least one non-essential amino acid selected from the group consisting of syn, tyrosine and argini is useful for anti-obesity and anti-hyperlipidemia.
  • composition of the present invention comprises an amino acid as an active ingredient, it is highly safe and has few side effects. Therefore, the composition of the present invention can be administered for a long period of time. In fatty liver, steatohepatitis, obesity and hyperlipidemia It can be used advantageously for prevention, treatment and improvement.
  • the lipid biosynthesis regulating gene expression inhibitor of the present invention can be used as an experimental reagent in the fields of physiology and biochemistry in addition to its use as a medicament as described above.
  • FIG. 1 shows mRNA expression level of SREB P 1 c gene in liver (A) and AMPK phosphorylation in skeletal muscle (B).
  • A The relative amount of mRNA is expressed by standardizing with the amount of 18 S liposomal RNA. Data represent mean soil standard deviation. There is a significant difference in mean values between experimental groups that do not have the same alphabet.
  • P 0.05 Tukey HSD
  • B Dumps were extracted from soleus muscle and Western blotting was performed using anti-AMPK and anti-AMPK phosphorylated antibodies. The graph is expressed as a relative value with the STD group as 1. Data represent mean soil standard deviation. There is a significant difference in mean values between experimental groups that do not have the same alphabet.
  • Fig. 2 shows typical liver tissue slices in the HFD group and the 8% EAA / HFD group.
  • FIG. 3 shows the liver (A), liver lipid content (B), and blood GOT and GPT values (C) of obZob mice. Data represent mean soil standard deviation. There is a significant difference in mean values between experimental groups that do not have the same alphabet. P ⁇ 0.05 (Tukey HSD)
  • Figure 4 shows the weight gain of (A) HFD group, EAA / HFD group, EAA + Pr ⁇ FD group and EAA + G1y / HFD group. Data represent mean soil standard deviation.
  • (B) STD group, HFD group, E AA / HFD group and E AA + Arg / HFD group Represents fat weight. Data represent mean soil standard deviation. In the figure, * indicates that there is a significant difference in the STD group.
  • (C) Represents blood cholesterol levels in the HFD group, EAAZHFD group, EAA + A rg ZHFD group, and EAA + G 1 y / HFD group. Data represent mean soil standard deviation. In the figure, * indicates that there is a significant difference from the HFD group.
  • Figure 5 shows the weight gain of (A) HFD group, EAA / HFD group, EAA-B ⁇ HFD group, EAA-K / HFD group, and EAA-T / HFD group. Data represent mean soil standard deviation.
  • (B) Shows the total fat weight of HFD, EAA / HFD, EAA-K / HFD, and EAA_TZHFD groups. Data represent mean soil standard deviation.
  • the data represents the average person standard deviation.
  • Data represent average soil standard deviation.
  • Figure 6 shows the weight gain of (A) HFD group, EAAZHFD group, EAA-K 60 HFD group, and EAA-T 6 OZHFD group. Data represent mean soil standard deviation.
  • B Blood levtin concentrations in HFD, EAAZHFD, EAA-K 60 HFD, and EA A-T60 / HFD groups are shown. Data represent mean soil standard deviation.
  • C The blood cholesterol levels of the HFD group, EAA / HFD group, EAA—K 60 HFD group, and EA A—T 60 HFD group are shown. Data represent mean soil standard deviation.
  • D HFD group, EAA / HFD group, EAA—K 60 / HFD group, and And liver weight of EAA-T 6 OZHFD group. Data represent mean soil standard deviation.
  • * indicates a significant difference from the HFD group.
  • Figure 7 shows the liver weights of (A) HFD group, EAAZHFD group, EAA-B / HFD group, EAA-KZHFD group, and EAA-T / HFD group. Data represent mean soil standard deviation.
  • B Triglycerides in the liver of HFD, EAA / HFD, EAA—BZHFD, EAA—KZHFD, and EAA—T / HFD groups. Data represent mean ⁇ standard deviation.
  • C HFD group, EAAZHFD group, EA 8_8 no? Shows liver cholesterol in the ⁇ 1 ⁇ 0 group and the EAA-T / HFD group. Data represent mean soil standard deviation.
  • * indicates a significant difference from the HFD group. ;
  • FIG. 8 shows liver weights of (A) HFD group, EAA-K 6 OZHFD group, and EAA-T60 HFD group. Data represent mean soil standard deviation.
  • Essential amino acids used in the present invention are lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin.
  • any of L_ form, D-form, and DL_ form can be used, but L-form is preferably used.
  • an amino acid includes a salt thereof.
  • the amino acids used as the active ingredient in the present invention can be used not only in the form of educts but also in the form of salts for some or all of them.
  • the salt form include acid addition salts and salts with a salt group, and it is preferable to select a salt of the amino acid that is acceptable as a pharmaceutical or a food or drink.
  • the acid to be used include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, lactic acid, citrate, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid and monomethylsulfuric acid.
  • the composition of the present invention comprises lysine, threonine, leucine, isoleucine, and parin as molar constituent ratios with respect to all amino acids in the composition, respectively, lysine 5.0% to less than 65.0%, threonine 5.0% or more ⁇ 65.0%, oral isine 1.0% or more to less than 35.0%, isoleucine 1. 0% or more to less than 35.0% and parin 1. 0% or more to less than 35.0% Composition or lysine 5.0% or more to less than 65.0%, Threonine 5.0% or more to 65., less than 0%, Leucine 1.0% or more to less than 35.0%, Isoleucine 1.
  • EAAZNEAA ratio essential amino acid Z non-essential amino acid ratio
  • the anti-fatty liver or anti-fatty hepatitis composition of the present invention comprises lysine, threonine, leucine, isoleucine and norin as active ingredients, and a composition for suppressing and improving fatty liver or steatohepatitis It is a thing.
  • the anti-fatty liver or anti-fatty hepatitis composition of the present invention is effective against any fatty liver and steatohepatitis, but is particularly effective against fatty liver and steatohepatitis caused by intake of a high-fat diet.
  • the anti-obesity composition and anti-hyperlipidemic composition of the present invention contain lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine as active ingredients, and at least one selected from proline, glycine, tyrosine and arginine.
  • One non-essential amino acid is not contained. Among these non-essential amino acids, it is preferable not to contain at least one non-essential amino acid selected from proline, dalysin and arginine.
  • the anti-obesity composition of the present invention is effective in suppressing the decrease or increase in body weight and body fat of obese people.
  • the antihyperlipidemic composition of the present invention is effective against hyperlipidemia associated with abnormal lipid metabolism such as obesity, fatty liver and diabetes.
  • the molar composition ratio of five amino acids to all amino acids Lysine 5.0 or more to less than 65.0, threonine 5.0 or more to less than 65, leucine 1.0 or more to less than 35.0, isoleucine 1.0 or more to less than 35.0, noble phosphorus 1.0 or more The range is less than 35.0.
  • composition for anti-fatty liver is used as a pharmaceutical composition and a food composition.
  • examples of the subject of administration include mammals (eg, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sushi, hidges, monkeys, etc.).
  • the dosage form when used as a pharmaceutical is not particularly limited. However, it can pass through general administration routes such as oral administration, rectal administration, injection, and administration by infusion. Oral dosage forms include granules, fine granules, powders, coated tablets, tablets, suppositories, powders, (micro) capsules, chewables, syrups, juices, solutions, suspensions, emulsions.
  • general dosage forms of pharmaceutical preparations such as those for direct intravenous injection, infusions for infusion administration, and other preparations that prolong the release of active substances can be adopted as injections.
  • the dosage in the case of using the composition of the present invention as a pharmaceutical (pharmaceutical composition) varies depending on the age, weight or pathological state, dosage form, or administration method of the subject patient.
  • the dosage of the acid is usually 100 m to 50 g, preferably 500 mg to 15 g.
  • the dosage of amino acid as an active ingredient of the anti-obesity composition is usually 100 mg to 50 g, preferably 50 Omg to 15 g.
  • the dose of amino acid as the active ingredient of the anti-hyperlipidemic composition is usually 1 O Omg to 50 g, preferably 500 mg to: 15 g .
  • the daily dose can be administered once or divided into several (eg, three) doses. It does not matter before, during, after, or between meals. Preferably after meal, for example, 0 hours to 2 hours after meal, preferably 0 hours to 1 hour after meal, more preferably 0 hours to 0.5 hour after meal.
  • the administration period is not particularly limited. ,
  • medicaments can be formulated by conventional methods.
  • Various pharmacologically acceptable pharmaceutical substances can be added as required by the pharmaceutical preparation.
  • the drug substance can be appropriately selected depending on the dosage form of the drug product.
  • pharmaceutical substances include magnesium carbonate, titanium dioxide, ratatoose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils, polyethylene glycol, , Solvents (eg, sterilized water, monohydric or polyhydric alcohols such as glycerol), and the like.
  • Solvents eg, sterilized water, monohydric or polyhydric alcohols such as glycerol
  • composition for anti-fatty liver comprises an anti-fatty liver agent, an anti-fatty hepatitis agent, an anti-obesity agent and an anti-high Used as a lipemia agent.
  • the composition of the present invention is excellent in safety and can be easily used in the form of food and drink.
  • any form may be used as long as it is in the form of a general food or drink containing a high content of these active ingredients.
  • an appropriate flavor can be added to make a drink (eg, soft drink, powdered drink).
  • juice, cow Can be mixed with milk, confectionery, jelly, etc.
  • functional foods include anti-fatty liver, anti-fatty hepatitis, anti-obesity and / or anti-high foods. Included are foods and drinks that are labeled as being used for lipidemia, especially foods for specified health use or functional nutritional foods.
  • composition of the present invention can be used as a concentrated liquid food or a food supplement.
  • a food supplement When used as a food supplement, it can be prepared in the form of tablets, capsules, powders, granules, suspensions, chewables, syrups and the like.
  • the food supplement in the present invention refers to those taken for the purpose of supplementing nutrition in addition to those taken as food, and includes nutritional supplements and supplements.
  • composition of the present invention contains an amino acid as an active ingredient, it has extremely low toxicity, and its dosage can be set in a very wide range.
  • the intake of amino acids in the food or drink for preventing or ameliorating fatty liver or steatohepatitis according to the present invention under the condition that the protein energy ratio of the daily meal is 10% or more is usually 0.5%.
  • daily intake is lg ⁇ 50 g, preferably, intake is 1-5 g at a time, and daily intake is 3-15 g.
  • the intake of amino acids in the food or drink for preventing or ameliorating obesity according to the present invention under the same conditions is usually 0.5 to 10 g, and the daily intake is lg to 50 g.
  • the intake is 1-5 g at a time, and the daily intake is 3-15 g.
  • the intake of amino acids in the food or drink for preventing or ameliorating hyperlipidemia of the present invention under the same conditions is usually 0.5 to 10 g at a time, and the daily intake is lg ⁇ 50 g, preferably, intake is 1 to 5 g at a time, and ⁇ is 3 to 15 g.
  • the above intake can be packaged in one unit.
  • the above amount may be packaged in the form of the intake unit amount per meal, and when the food is a health drink, Above quantity This is a form in which Dori Siku, suspended or dissolved, is put in a bottle bowl in the form of a drink per serving.
  • the essential amino acid / non-essential amino acid ratio (hereinafter referred to as EAAZNEAA ratio (molar ratio)) in plant or animal protein that can be ingested as a diet is 0.46 for cereals, vegetables, seafood, meat and milk, respectively.
  • the total amount of essential amino acids represented by lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin is small compared to the total amount of non-essential amino acids, and is constant at 0.50, 0.69, 0.68 and 0.75.
  • an increase in the total intake of Tajipa can also put a burden on the kidneys and liver. Therefore, there is a need for a composition that can efficiently take only the necessary essential amino acids.
  • an essential amino acid comprising lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin so that the EAA NEAA ratio in the composition is about 0.50 to 3.50, preferably about 0.85 to 1.70.
  • the composition of the present invention containing the active ingredient may be additionally taken, or the EAA / NEAA ratio in the food ingredients may be within the above range.
  • the EAA / / NEAA ratio in food ingredients ingests food of the present invention designed to be within the range of the ratio is, the amino acids from amino acids and proteins that is part of the food product, the additional Designed so that the EAA / NEAA ratio for the total amount of lysine, threonine, leucine, isoloicin, and valine formulated together is about 0.50 to 3.50, preferably about 0.85 to about I.70 To do.
  • the lipid biosynthesis control gene expression inhibitor of the present invention is an expression inhibitor of a gene controlling lipid biosynthesis, characterized by containing lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin as active ingredients.
  • the molar composition ratio (%) of each amino acid to all amino acids is lysine 5.0 or more to less than 65.0, threonine 5.0 or more to 65 5 Less than 0, Leucine 1. 0 to less than 35.0, Isoleucine 1. 0 to less than 35.0, Phosphorus 1. 0 to less than 35.0.
  • the inhibitor of the present invention is a gene expression level of SREBP 1 c that controls fatty acid biosynthesis in the liver, a gene group of fatty acid biosynthetic enzymes such as FAS and ACL, and genes related to cholesterol biosynthesis in the liver. It is possible to suppress the gene expression level of a certain 3-Hydroxy-3-methylgutaryl-CoA synthase 1 (hereinafter, HMGCAS 1) under conditions of high fat diet intake. As a result, an increase in visceral fat weight induced by an increase in dietary fat intake due to intake of a high fat diet or the like, and in particular, an increase in lipid content in the liver can be suppressed.
  • HMGCAS 1 3-Hydroxy-3-methylgutaryl-CoA synthase 1
  • composition of the present invention can activate AMP activated protein kinase (AMPK) in skeletal muscle and increase energy consumption in skeletal muscle.
  • AMPK AMP activated protein kinase
  • a group containing 7% (hereinafter referred to as weight%) lard hereinafter referred to as STD group
  • a group containing 30% lard hereinafter referred to as HFD group
  • 30% In addition to lysine, lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine total 2% (hereinafter referred to as 2% EAAZHFD group), 4% (hereinafter referred to as 4% EAA / HFD group), 8% (hereinafter referred to as 8%) EAA / HFD group), 1 5% (hereinafter referred to as 1 2% EAA ZHFD group)
  • the prepared diet was ingested by C 5 7 B 6 mice for 8 weeks I let you.
  • the amino acid composition prepared based on the amino acid composition of casein is the sum of amino acid compositions other than casein and casein. 2 Corrected to 3%. For the 1 2% EAAZHFD group, the casein content was set to 11%. In addition to 30% lard, all groups ingesting diets containing a high content of lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine are designated as EA AZHFD groups.
  • Amino acid compounds based on casein composition contain: 2.5% His, 4.5% Phe, 8.8% Hys-HCl, 1.1% Trp, 3.8% Thr, 2. 4% Met, 4.5% l ie, 5. 7% Val
  • EA A added represents the total of lysine hydrochloride, threonine, leucine, isoleucine and parin added in addition to casein and amino acid mixtures based on casein composition.
  • Total amino acid represents the sum of casein, amino acid mixture based on casein composition and the amount of EAA added.
  • Result 1 Body weight, organ weight, blood biochemistry parameters
  • Table 3 shows the gene expression levels of genes related to lipid biosynthesis in the liver (SREB Plc gene, HMGCAS1 gene, ACL gene and FAS gene) at the time when the diet of Table 1 was ingested for 8 weeks.
  • E AAZHFD it was found that the gene expression levels of SREBP 1 c and HMGCAS 1 increased in the HFD group could be significantly suppressed.
  • the expression of genes related to fatty acid biosynthesis such as FAS and ACL can be significantly reduced.
  • SREB P 1 c it became clear that the gene expression level can be suppressed depending on the increase in the intake of essential amino acids (Fig. 1A).
  • AM PK AMP-activated protein kinase
  • HMOCAS 1 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 1 1.00 ⁇ . 0.29 b 1.53 ⁇ 0.25 a 0.90 ⁇ 0.34 b
  • Table 4 shows the lipid content and fatty acid composition in the liver when the diet of Table 1 was ingested for 8 weeks.
  • EAAZHFD EAAZHFD
  • MUFA monounsaturated fatty acids
  • Triglycerides Medium mg g 49.1 4 o 3317.3 a 46.8 t 14. ⁇ »32-0 ⁇ 12.3
  • Typical liver tissue slices in the HFD group and 8% E AAZHFD group when the diet of Table 1 was ingested for 8 weeks are shown (Fig. 2). As a result, it was found that lipid droplets and fatty degeneration were significantly suppressed in the ⁇ HFD group.
  • EAAZHFD group a group in which 1% of proline which is a non-essential amino acid is added to 6% in total of lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin
  • EAA + Pro / HFD group C 57 B 6 mice were ingested for 2 weeks with a diet prepared so that 2% glycine was added
  • the inhibitory effect of lysine, threonine, leucine, isoleucine, and parin on the body weight gain phenomenon caused by ingestion of a high-fat diet can be inhibited by simultaneous intake of glycine or proline. all right.
  • HFD group a group containing 30% lard
  • lysine, threonine, leucine, isoloicin, and valine total 6% plus 2% non-essential amino acid arginine hereinafter referred to as EAA + A rg / HFD group
  • the C5 7 B 6 mice were ingested for 2 months with a diet prepared to add 2% glycine to the group (hereinafter referred to as EAA + G 1 y / HFD group), and the effects of non-essential amino acids were observed. .
  • EAA + G 1 y / HFD group a diet prepared to add 2% glycine to the group
  • arginine or glycine was taken at the same time as the intake of lysine, threonine, leucine, isoleucine, and parin against the increase in blood total cholesterol level due to high fat diet. It was found to be inhibited by doing.
  • composition range of each amino acid when a composition containing lysine, threonine, leucine, isoleucine, and valine exerts anti-obesity, anti-hyperlipidemia, and anti-fatty liver effects was evaluated as follows. .
  • Table 5 shows lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine in addition to 30% lard (hereinafter referred to as HFD group), 30% lard. 4 Diet prepared so that the total composition would be 8% (EAA / HFD group, EAA-B / HFD group, EAA-K / HFD group, EAA—T / HFD group) were ingested by C 57 B 6 mice for 8 weeks, and the blending ratios of five types of amino acids and their effects were observed. In addition, the £ 8 //? 1? 0 group has the same bait composition as the 8% £ 8A group in Table 1.
  • composition range of each amino acid is determined using ob / ob mice, which are non-alcoholic fatty liver model mice. And evaluated.
  • Table 5 shows lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine in addition to 30% lard (hereinafter referred to as HFD group), 30% lard. 4 Ob diet mice prepared with a total composition of 8% (EAA / HFD group, EAA—BZHFD group, EAA—K ⁇ HFD group, EAA—TZHFD group) Ingested for 2 weeks, the mixing ratio of 5 types of amino acids and their effects were observed. As a result, as shown in Figs. It has become clear that there is a decrease or a tendency to decrease.
  • composition containing lysine, threonine, leucine, isoleucine and parin provided by the present invention suppresses fatty liver and steatohepatitis.
  • the composition for anti-fatty liver and steatohepatitis of the present invention is particularly effective in steatohepatitis and steatohepatitis caused by ingestion of a high fat diet.
  • the invention is characterized in that it contains lysine, threonine, leucine, isoleucine and valine provided by the present invention, and does not contain at least one non-essential amino acid selected from proline, dalysin, tyrosine and arginine.
  • the composition is useful for anti-obesity and anti-hyperlipidemia. Furthermore, since the composition of the present invention comprises an amino acid as an active ingredient, it is highly safe and has few side effects. Therefore, the composition of the present invention can be administered for a long period of time. In fatty liver, steatohepatitis, obesity and hyperlipidemia It can be used advantageously for prevention, treatment and improvement.
  • the lipid biosynthesis regulating gene expression inhibitor of the present invention can be used as an experimental reagent in the fields of physiology and biochemistry in addition to its use as a medicament as described above.

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Abstract

本発明は、リジン、スレオニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンを、それぞれ組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、リジン５．０％以上～６５．０％未満、スレオニン５．０％以上～６５．０％未満、ロイシン１．０％以上～３５．０％未満、イソロイシン１．０％以上～３５．０％未満及びバリン１．０％以上～３５．０％未満の範囲で含有する、抗脂肪肝または抗脂肪肝炎用組成物、並びに、リジン、スレオニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンを前述の範囲で含有し、かつプロリン、グリシン、チロシン及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも１つの非必須アミノ酸を含有しないことを特徴とする、抗肥満用組成物並びに抗高脂血症用組成物を提供する。

Description

明細書
抗脂肪肝、 抗肥満及び抗高脂血症用組成物 技術分野
本発明は、 脂肪肝 （とりわけ高脂肪食摂取等によって引き起こされるもの） 、' 脂肪肝炎、 肥満及び高脂血症の発症抑制及びその改善を目的とした、 リジン、 ス レオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリンを有効成分とする脂肪肝、 脂肪肝 炎、 肥満及び高脂血症の発症抑制及びその改善用組成物に関する。 背景技術
現在、 わが国では肥満、 糖尿病が激増しているが、 その根本的要因は高脂肪食 や運動不足に'よる肥満の増加とそれに伴うインスリン抵抗性の増大である。 日常 的な脂肪摂取量の増加は、 肥満や、 それに伴う種々の代謝異常症を導くことが一 般的に知られている。 脂肪摂取量の増大はインスリン抵抗性を引き起こす最も重 要な因子であり、 その機構が分子レベルで解明されつつある。 このインスリン抵 抗性を基礎に起こる病態としては、 所謂、 メタボリック ' シンドロームや糖尿病、 高脂血症、 高血圧、 動脈硬化症、 脂肪肝、 高尿酸血症などが挙げられ、 大きな問 題となっている。
これらの病態のなかでも、 高脂血症及び脂肪肝は極めて重大な危険因子である。 とりわけ、 脂肪肝については、 一般的に、 日常的にアルコールを飲み続けると発 症することが知られていた。 しかしながら、 近年、 高脂肪食の摂取や運動不足に よる肥満が原因となる脂肪肝の割合も急上昇し、 これはアルコール摂取に限らず、 食生活を含めた生活習慣のアンバランスから脂肪肝が起こることを示唆している。 このように脂肪肝が起こるような食生活をしていると肝臓だけでなく、 全身に脂 肪が溜まることがわかっており、 内臓脂肪の蓄積は、 動脈硬化性疾患、 高脂血症、 高血圧、 糖尿病などのリスクを高める可能性がある。 即ち、 脂肪肝は生活習慣病 の最も重大な危険因子のひとつであり、 食事成分を含めた解決手段が求められて いる。
最近では、 食生活の欧米化や生活習慣の変化により引き起こされる多くの生活 習慣病が問題となっており、 生活習慣病の原因として肥満、 高脂血症はもちろん、 内臓脂肪の蓄積、 とりわけ脂肪肝が重要であることは上述の通りである。 脂肪肝 は、 肝臓の肝細胞中の過剰な中性脂肪が蓄積した状態をいう。 肝臓は、 エネルギ —源として使うための脂肪を生合成し、 その一部は肝細胞に貯蔵される。 しかし、 肝細胞中でエネルギーとして消費される脂肪に比べて生合成される脂肪が相対的 に多い場合、 脂肪は肝細胞中に蓄積し、 このような状態が進むと脂肪肝となる。 脂肪肝は、 食事や飲酒等の生活習慣等に起因した病態であり、 重大な生活習慣病 を引き起こす要因の一つであり、 その治療は； 脂肪摂取量の増大に伴う脂肪肝の 場合は、 食事療法と運動療法が主となり、 アルコール性の脂肪肝の場合は、 飲酒 量を減らすことが主となる。 このように、 脂肪肝を治療あるいは予防するために は、 日常の食生活の改善が大きなウェイ トを占めており、 抗脂肪肝作用を有する 食事成分が求められている。
そうしたなかで、 魚油、 肝油等に多く含まれるエイコサペンタエン酸 （以下、 E PA) 、 ドコサへキサェン酸 （以下、 DHA) 等の多価不飽和脂肪酸 （以下、 PUFA) の摂取は、 インスリン抵抗性を改善し、 さらには肝臓における脂肪の 蓄積を抑制することが明らかとなり、 注目を浴びている。 また、 その作用機構も 分子レベルで明らかとなりつつある。 具体的にいえば、 PUFAは、 一連の脂肪 酸生合成酵素である ATP citrate lyase (以下、 AC L) 、 fatty acid syntha se (以下、 FAS) 、 stearoyl CoA desaturase 1 (以下、 S CD 1 ) 等の遺伝 子発現量を増カロさせる sterol regulatory element binding protein 1一 c (以 下、 S R E B P l c) の遺伝子発現量を低下させること、 ならびに脂肪酸の分解 を担う 3酸化酵素群の遺伝子発現を増加させる peroxisome proliferators-acti vated receptor-ひ （以下、 P PAR a) の遺伝子発現量を増加させることが分 かっている。 なお PUFAによる、 脂肪肝または高脂血症の予防及びその改善作 用は、 特開平 8— 02388 1号公報または特開平 9一 1 94362^·公報に記 載されている。
また、 各種の穀類から得られた植物繊維が、 脂肪肝の抑制に有効であることが 報告されている。 特開平 1— 242530号公報には、 トウモロコシフスマまた は小麦フスマからデンプン質ゃタンパク質等を除去して得られた抽出物が、 アル コール性脂肪肝を抑制することが記載されている。
それ以外では、 グル力ゴン分泌作用のあるアルギニン等のアミノ酸類の少なく とも一種及びチアミン化合物のうち少なくとも一種を含有するアルコール性脂肪 肝抑制組成物が報告されている （特開平 1 0— 1 58 1 70号公報参照） 。
以上のように、 アルコール性脂肪肝の抑制成分については報告例があるなかで、 高脂肪食摂取等による肝臓脂肪の低減さらには脂肪肝を抑制するような食事成分 は、 P UFA以外では充分に明らかとなっていない。
抗肥満、 抗高脂血症、 抗脂肪肝、 抗脂肪肝炎効果を有する、 アミノ酸またはァ ミノ酸からなる組成物に関しては、 少数であるが報告されている。 特開平 6 _ 2 4977号公報はその例であり、 スレオニン、 プロリン、 バリン、 イソロイシン、 ロイシン、 チロシン、 フエ二ルァラニン、 リジン、 メチォニン、 トリプトファン、 ヒスチジン、 及びアルギニンからなる 9種類の必須ァミノ酸と 3種類の非必須ァ ミノ酸 （合計 1 2種類） を有効成分と； る組成物が、 高シユークロース食または 高フルク トース食による肥満や高脂血症に対する抗肥満作用、 抗高脂血症作用を 示している。 しかしながら、 該文献には実際、 ヒ 卜で問題となっている高脂肪食 による肥満や高脂血症に対する作用は示されていない。 また、 抗脂肪肝作用につ いては、 全く記載も開示もされていない。
一方、 低タンパク食摂取時等のタンパク栄養障害時には内臓脂肪の増加や、 と りわけ脂肪肝を誘発することが報告されている （ J P n J P h a rma c o 1. Ma r ; 1 9 (1) : 74-88 (1 969) 参照） 。 また、 リジンや、 スレオニン等の必須ァミノ酸の、 欠乏食または低含量の食事を摂取させたラット 等の実験動物が脂肪肝を呈することが報告されている （ J L i p i d R e s. J u l ; 7 (4) : 473-8 (1 966) 参照） 。 しかしながら、 通常の食 事で摂取できる程度のタンパク質の充足下において、 内臓脂肪の蓄積や脂肪肝に 対する、 これら.タンパク質及びァミノ酸の摂取による効果については殆ど明らか となっていない。 また、 高脂肪食の摂取等による脂肪摂取量の増加に伴う、 肥満、 高脂質血症及び脂肪肝の発症に関して、 これらタンパク質及びアミノ酸の摂取に よる効果については上記のように明らかとなっていない。 発明の開示
本発明の課題は、 脂肪肝 （とりわけ、 高脂肪食摂取により引き起こされるも の） 及び脂肪肝炎、 肥瀹、 並びに高脂血症を有意に抑制、 改善する袓成物を提供 することである。 '
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、 リジン、 スレオニ ン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリンを含有する組成物が優れた抗脂肪肝 '抗 脂肪肝炎作用を有すること、 さらには、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソ口 イシン及びバリンを含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン及びアルギニン からなる群より選択される少なくとも 1つの非必須アミノ酸を含有しないことを 特徴とする組成物が抗肥満及び抗高脂血症作用を有することを見出し、 本発明を 完成させた。
したがって、 本発明は以下の通りである。
(1) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組 成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65.
0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜
35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1.
0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有する、 抗脂肪肝または抗脂肪肝炎用組成 物。
(2) 脂肪肝が高脂肪食摂取により誘導される脂肪肝である、 （1) に記載の組 成物。 (3) リジン、 スレオニン、 ώイシン、 イソロイシン及びパリンを、 それぞれ組 成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上~65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含 有しないことを特徴とする、 抗肥満用組成物。
(4) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組 成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. , 0%以上〜
35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1,.
0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン及びアルギ ニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須アミノ酸を含有しないこ とを特徴とする、 抗肥満用組成物。
(5) リジン、 スレオニ 、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組 成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65.
0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜
35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0>%以上〜35. 0%未満及びパリン 1.
0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含 有しないことを特徴とする、 抗高脂血症用組成物。
(6) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組 成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65.
0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1.
0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン及びアルギ ニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含 しないこ とを特徴とする、 抗高脂血症用組成物。'
(7) リジン、 'スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリンを、 ，組成物中の 必須アミノ酸ノ非必須アミノ酸比 （以下、 EAA/NEAA比） がモル比率で 0. 50〜3. 50となるように含有することを特徴とする、 （ 1) 〜 （6) のいず れかに記載の組成物。
(8) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ医 薬中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65.
0 %未满、 スレオニン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 ロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0。// 0以上〜35. 0%未満及びパリン 1.
0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有する'、 抗脂肪肝または抗脂肪肝炎用医薬。
(9) リジン'、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ飲 食品中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65., 0%未満、.ロィシン1. 0%以上〜 35. 0%未满、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0 %未満及びパリン 1.
0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有する、 脂肪肝もしくは脂肪肝炎の予防ま たは改善用飲食品。
(10) 脂肪肝もしくは脂肪肝炎の予防または改善のために用いられるものであ るという表示を付した、 （9) に記載の飲食品。
(1 1) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 医薬中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0 %未満、 スレオニン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 ロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含 有しないことを特徴とする、 抗肥満用医薬。 (1 2) リジン、 スレオニン、'ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 医薬中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0 %未満、 イソロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満及びバリン 1. 0%以上~35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン及びアルギ ニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須アミノ酸を含有しないこ とを特徴とする、 抗肥満用医薬。
(1 3) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 飲食品中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜 65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須アミノ酸を含 有しないことを特徴とする、 肥満の予防または改善用飲^:品。
(14) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 飲食品中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. (^。/。以上〜 . 0-%未満及びパリン 1. 0 %以上〜 35. 0。/。未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン及びアルギ ニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須アミノ酸を含有しないこ とを特徴とする、 肥満の予防または改善用飲食品。
(1 5) 肥満の予防または改善のために用いられるものであるという表示を付し た、 （1 3) または （14) に記載の飲食品。
(1 6) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 医薬中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65.
0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜 35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須アミノ酸を含 有しないことを特徴とする、 抗高脂血症用医薬。
(1 7) リジン、 スレオニン、 ロイ,シン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 医薬中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜6 5.
0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン及びアルギ ニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含有しないこ とを特徴とする、 抗高脂血症用医薬。
(1 8) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 飲食品中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 00/ひ以上〜 6.5. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含 有しないことを特徴とする、 高脂血症の予防または改善用飲食品。
(1 9) リジン、 スレオニン、 ロイ、: ン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 飲食品中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0 %未満、 イソロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満及びバリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン及びアルギ ニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含有しないこ とを特徴とする、 高脂血症の予防または改善用飲食品。
(20) 高脂血症の予防または改善のために用いられるものであるという表示を 付した、 （ 1 8) または （ 1 9) に記載の飲食品。 (2 1) リジン、 スレオニン、'ロイシン、 イソロイシン及びパリンを、， それぞれ 全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜 65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0% 未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜 3 5. 0%未満の範囲で含有する、 脂質生合成制御遺伝子発現抑制剤。
(22) 脂質生合成制御遺伝子が、 S R E B P 1 c遺伝子、 HMG C A S 1遺伝 子、 AC L遺伝子または FAS遺伝子である、 （2 1) に記載の抑制剤。
(23) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満及びパリン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満の範囲で含有する組成物。
(24) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未满、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜
35. 0 %未満、 イソロイシン 1 , 0 %以上〜 35. 0 %未満及びバリン 1.
0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択ざれる少なくとも 1つの非必須アミノ酸を含 有しないことを特徴とする組成物。
( 25) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 組成物中 の E AA/NE八 比がモル比率で0. 50〜3. 50となるように含有するこ とを特徴とする、 （23) または （24) に記載の組成物。
(26) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜
35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有する組成物を、 投与対象に投 すること を含む脂肪肝または脂肪肝炎の予防または治療方法。
(27) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜
35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1.
0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含 有しない組成物を、 投与対象に投与することを含む肥満の予防または治療方法。 (28) リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65.
0 %未満、 ズレオニン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 ロイシン 1. 0 %以上〜
35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1.
0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須アミノ酸を含 有しない組成物を、 投 ·対象に投与することを含む高脂血症の予防または治療方 法。
(29) リジン、 スレオニン、 ロイ^ン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ 剤の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0% 未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上 〜35. 0%未満の範囲で含有する剤を、 投与対象に投与することを含む、 脂質 生合成制御遺伝子発現の抑制方法。
(30) 組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率としてそれぞれ、 リジン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 スレオニン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 口イシ ン 1. 0%以上〜35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満 及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有する抗脂肪肝または抗脂 肪肝炎用組成物を製造するための、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソ口イシ ン及びバリンの使用。
(3 1) 組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率としてそれぞれ、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 口イシ ン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満、 イソロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満 及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリ シン、 チロシン及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必 須アミノ酸を含有しない抗肥満用組成物を製造するための、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリンの使用。
(32) 組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率としてそれぞれ、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 口イシ ン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満 及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 ダリ シン、 チロシン及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必 須アミノ酸を含有しない抗高脂血症組成物を製造するための、 リジン、 スレオニ ン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリンの使用。
(33) 剤中の全アミノ酸に対するモル構成比率としてそれぞれ、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 口イシ ン 1. 0%以上〜35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満 及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有する脂質生合成制御遺伝 子発現抑制剤を製造するための、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン 及びパリンの使用。
本発明により提供される、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及び パリンを含有する組成物は、 脂肪肝および脂肪肝炎を抑制する。 本発明の抗脂肪 肝および脂肪肝炎用組成物は、 とりわけ高脂肪食摂取により引き起こされる脂肪 肝および脂肪肝炎において有効である。 また、 本発明により提供される、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを含有し、 かつプロリン、 ダリ シン、 チロシン及びアルギニ からなる群より選択される少なくとも 1つの非必 須アミノ酸を含有しないことを特徴とする組成物は、 抗肥満及び抗高脂血症に有 用である。
さらに、 本発明の組成物は、 アミノ酸を有効成分とすることから、 安全性が高 く、 副作用がほとんどないので、 長期にわたって投与可能であり、 脂肪肝、 脂肪 肝炎、 肥満及び高脂血症において予防 ·治療 ·改善に有利に用いることができる。 本発明の脂質生合成制御遺伝子発現抑制剤は、 それ自体上記と同様に医薬として の使用のほか、 生理学 ·生物化学分野における実験試薬として利用可能である。 図面の簡単な説明
図 1は、 肝臓中の SREB P 1 c遺伝子の mRNA発現量 （A) 及び、 骨格筋 中の AMPKのリン酸化 （B) を示す。 （A) ： mRNAの相対量は 1 8 Sリ ポソ一ム RN A量で標準化して表す。 データは平均土標準偏差を表す。 同じアル フアベットを持たない実験群間の平均値に有意差がある。 Pく 0.05 (Tukey HSD) (B) ： ヒラメ筋よりダンパク抽出を行い、 抗 AMPK抗体および抗 AMPKリ ン酸化抗体を用いてウェスタンブロットを行った。 なお、 グラフは、 STD群を 1 とした相対値で表す。 データは平均土標準偏差を表す。 同じアルファベッ トを 持たない実験群間の平均値に有意差がある。
p<0.05 (Tukey HSD)
図 2は、 HFD群、 及び8%EAA /HFD群にぉける典型的な肝臓の組織切 片像である。
図 3は、 o bZo bマウスの肝臓 （A) 、 肝臓中の脂質含量 （B) 、 及び血中 GOT, GPT値 （C) である。 データは平均土標準偏差を表す。 同じアルファ べッ トを持たない実験群間の平均値に有意差がある。 P〈0.05 (Tukey HSD) 図 4は、 （A) HFD群、 EAA/HFD群、 E A A + P r ο F D群及び EAA + G 1 y/HFD群の体重増加量を表す。 データは平均土標準偏差を表す。 (B) STD群、 HFD群、 E AA/HFD群及び E AA + A r g/HFD群の 脂肪重量を表す。 データは平均土標準偏差を表す。 図中 *は STD群 有意に差 があることを示している。 （C) HFD群、 EAAZHFD群、 EAA + A r g ZHFD群及び E AA + G 1 y/HFD群の血中コレステロール濃度を表す。 デ ータは平均土標準偏差を表す。 図中 *は HFD群と有意に差があることを示して いる。
図 5は、 （A) HFD群、 EAA/HFD群、 EAA—B^HFD群、 EAA — K/HFD群、 及び E AA— T/HFD群の体重増加量を示す。 データは平均 土標準偏差を表す。 （B) HFD群、 EAA/HFD群、 EAA— K/HFD群、 及びEAA_TZHFD群の総脂肪重量を示す。 データは平均土標準偏差を表す。
(C) HFD群、 EAAZHFD群、 EAA— B^HFD群、 EAA— K/HF D群、 及び EAA— T/HFD群の血中レプ^ ^ン濃度を示す。 データは平均士標 準偏差を表す。 （D) HFD群、 EAAZHFD群、 EAA—B/HFD群、 E AA— K/HFD群、 及び E AA— T/HFD群の肝臓重量を示す。 データは平 均土標準偏差を表す。 （E) HFD群、 EAAZHFD群、 EAA— B/HFD 群、 EAA— KZHFD群、 及び EAA— T/HFD群の肝臓中トリグリセリ ド を示す。 データは平均土標準偏差を表す。 （F) HFD群、 EAAノ HFD群、 EAA— B/HFD群、 EAA— K/HFD群、 及び E A A— T/H F D群の肝 臓中コレステロールを示す。 データは平均土標準偏差を表す。 （A) 〜 （F) の 図中、 *は HFD群と有意に差があることを示している。
図 6は、 （A) HFD群、 EAAZHFD群、 E A A— K 60ノ H F D群、 及 び EAA— T 6 OZHFD群の体重増加量を示す。 データは平均土標準偏差を表 す。 （B) HFD群、 EAAZHFD群、 E A A— K 60 H F D群、 及び EA A— T60/HFD群の血中レブチン濃度を示す。 データは平均土標準偏差を表 す。 （C) HFD群、 EAA/HFD群、 E A A— K 60 H F D群、 及び EA A— T 60 HFD群の血中コレステロール濃度を示す。 データは平均土標準偏 差を表す。 （D) HFD群、 EAA/HFD群、 E A A— K 60 /H F D群、 及 び E AA— T 6 OZHFD群の肝臓重量を示す。 データは平均土標準偏差を表す。 (A) 〜 （D) の図中、 *は HFD群と有意に差があることを示している。
図 7は、 （A) HFD群、 EAAZHFD群、 EAA— B/HFD群、 EAA 一 KZHFD群、 及び E AA— T/HFD群の肝臓重量を示す。 データは平均土 標準偏差を表す。 （B) HFD群、 EAA/HFD群、 EAA— BZHFD群、. EAA— KZHFD群、 及び EAA—T/HFD群の肝臓中トリグリセリ ドを示 す。 データは平均 ±標準偏差を表す。 （C) HFD群、 EAAZHFD群、 EA 八_8ノ？^1^0群、 及び E AA— T/HFD群の肝臓中コレステロールを示す。 データは平均土標準偏差を表す。 （A) 〜 （C) の図中、 *は HFD群と有意に 差があることを示している。 ；
図 8は、 （A) HFD群、 E AA— K 6 OZHFD群、 及び EAA— T60 HFD群の肝臓重量を示す。 データは平均土標準偏差を表す。 （B) HFD群、 E AA-K 6 OZHFD群、 及び EAA— T 6 O^HFD群の肝臓中トリグリセ リ ドを示す。 データは平均土標準偏差を表す。 （A) (B) の図中、 *は HFD 群と有意に差があることを示している。 発明を実施するための最良の形態
<必須アミノ酸 > ,
本発明において用いられる必須アミノ酸 （以下 EAA) は、 リジン、 スレオニ ン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリンである。 これらのアミノ酸の異性体に関 しては、 L_体、 D—体、 及び DL_体の何れも使用可能であるが、 好ましくは、 L—体が用いられる。
本明細書において、 アミノ酸とはその塩を含む。 すなわち、 本発明においてそ の有効成分として使用するアミノ酸は、 その一部又は全部についてそれぞれ、 遊 離体のみならず、 塩の形態で使用することもできる。 塩の形態には酸付加塩や塩 基との塩等を挙げることができ、 医薬品又は飲食品として許容される上記アミノ 酸の塩を選択することが好ましい。 医薬品又は飲食品として許容される塩を形成 する酸としては、 例えば、 塩化水素、 臭化水素、 硫酸、 リン酸等の無機酸、 酢酸、 乳酸、 クェン酸、 酒石酸、 マレイン酸、 フマル酸、 モノメチル硫酸等の有機酸が 挙げられる。
く組成物〉
本発明の組成物は、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリン を、 それぞれ組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 スレオニン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 口イシ ン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満、 イソロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満 及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有する組成物、 またはリジ ン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 スレオニン 5. 0 %以上〜 65. , 0 %未満、 ロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0 %未満及びバリン 0 %以上〜 35. 0 %未満の範囲で含有し、 かつプロリ ン、 グリシン、 チロシン及びアルギニンから選択される少なくとも 1つの非必須 アミノ酸を含有しない組成物である。 さらに該組成物中の必須ァミノ酸 Z非必須 アミノ酸比 （以下、 EAAZNEAA比） がモル比率で 0. 50〜 3. 50とな るように含有する組成物も本発明の組成物である。
本発明の抗脂肪肝又は抗脂肪肝炎用組成物は、 有効成分としてリジン、 スレオ ニン、 ロイシン、 イソロイシン及びノ リンを含有することを特徴とし、 脂肪肝も しくは脂肪肝炎を抑制及び改善する組成物である。 本発明の抗脂肪肝または抗脂 肪肝炎用組成物は、 あらゆる脂肪肝、 脂肪肝炎に対し有効であるが、 とりわけ高 脂肪食摂取により引き起こされる脂肪肝、 脂肪肝炎に対し効果的である。
本発明の抗肥満用組成物及び抗高脂血症用組成物は、 有効成分としてリジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを含有し、 かつプロリン、 グリ シン、 チロシン及びアルギニンから選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸 を含有しないことを特徴とする。 これら非必須アミノ酸の中でもプロリン、 ダリ シン及びアルギニンから選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含有しな いことが好ましい。 本発明の抗肥満用組成物は、 '肥満者の体重や体脂肪の減少または増加抑制にお いて有効である。 また、 本発明の抗高脂血症用組成物は、 肥満、 脂肪肝、 糖尿病 などの脂質代謝異常に伴う高脂血症に対して有効である。
本発明の抗脂肪肝用組成物、 抗脂肪肝炎用組成物、 抗肥満用組成物及び抗高脂 血症用組成物中における、 全アミノ酸に対する 5種のアミノ酸のモル構成比率 . (%) は、 リジン 5. 0以上〜65. 0未満、 スレオニン 5. 0以上〜65 未満、 ロイシン 1. 0以上〜35. 0未満、 イソロイシン 1. 0以上〜35. 0未満、 ノくリン 1. 0以上〜 35. 0未満の範囲である。 好ましくは、 リジン 1 5. 0以上〜45. 0未満、 スレオニン 1 0. 0以上〜45. 0未満、 口 イシン 1 5. 0以上〜35. 0未満、 イソロイシン 1 0. 0以上〜 20. 0 未満、 バリン 1 0. 0以上〜 20. 0未満め範囲である。
本発明の抗脂肪肝用組成物、 抗脂肪肝炎用組成物、 抗肥満用組成物及び抗高脂 血症用組成物は、 医薬組成物及び食品組成物として用いられる。 その投与 （摂 取） 対象としては、 哺乳動物 （例えば、 ヒ ト、 マウス、 .ラット、 ハムスター、 ゥ サギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、， ヒッジ、 サル等） 等が挙げられる。
ここで、 本発明の抗脂肪肝用組成物、 抗脂肪肝炎用組成物、 抗肥満用組成物及 び抗高脂血症用組成物について、 医薬として用いる場合の投与形態は特に限定さ れないが、 経口投与、 直腸投与、 注射,、 輸液による投与.等の一般的な投与経路を 経ることが出来る。 経口投与の剤形としては、 顆粒剤、 細粒剤、 粉剤、 被覆錠剤、 錠剤、 坐剤、 散剤、 （マイクロ） カプセル剤、 チユアブル剤、 シロップ、 ジユー ス、 液剤、 懸濁剤、 乳濁液など、 また注射剤としては静脈直接注入用、 点滴投与 用注射剤など、 その他活性物質の放出を延長する製剤などの医薬製剤一般の剤型 を採用することができる。
本発明の組成物を医薬 （医薬組成物） として使用する場合の投与量は、 対象患 者の年齢、 体重もしくは病態、 剤形、 または投与方法などによっても異なるが、 抗脂肪肝または抗脂肪肝炎の目的に対しては、 成人 （体重 6 O k gとして） 一日 あたりの本発明の抗脂肪肝または抗脂肪肝炎用組成物の有効成分としてのァミノ 酸の投与量は、 通常 100m 〜 50 g、 好ましくは、 500mg〜 1 5 gであ る。
抗肥満の目的に対しては、 抗肥満用組成物の有効成分としてのアミノ酸の投与 量は、 通常 1 00mg〜50 g、 好ましくは、 50 Omg〜 1 5 gである。
抗高月旨血症に対しては、 抗高脂血症用組成物の有効成分としてのアミノ酸の投 与量は、 通常 1 O Omg〜50 g、 好ましくは、 500mg〜： 1 5 gである。 上記一日あたりの量は一度にもしくは数回 （例えば、 3回） に分けて投与する ことができる。 食前、 食中、 食後、 食間を問わない。 好ましくは、 食後であり、 例えば、 食後 0時間〜 2時間、 好ましくは食後 0時間〜 1時間、 より好ましくは 食後 0時間〜 0. 5時間で る。 また投与期間は特に限定されない。，
これらの医薬は、 常法により製剤化することができる。 製剤上の必要に応じて、 薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質 （補助剤等として） を配合することがで きる。 製剤用物質は製剤の剤型により適宜選択することができるが、 例えば、 賦 形剤、 希釈剤、 添加剤、 崩壊剤、 結合剤、 被覆剤、 潤滑剤、 滑走剤、 滑沢剤、 風 味剤、 甘味剤、 可溶化剤等が挙げられる。 更に、 製剤用物質を具体的に例示する と、 炭酸マグネシウム、 二酸化チタン、 ラタ トース、 マンニトール及びその他の 糖類、 タルク、 牛乳蛋白、 ゼラチン、 澱粉、 セルロース及びその誘導体、 動物及 び植物油、 ポリエチレングリコール、 ,溶剤 （例えば滅菌水、 グリセロール等の一 価又は多価アルコールなど） などを挙げることができる。
また本発明の抗脂肪肝用組成物、 抗脂肪肝炎用組成物、 抗肥満用組成物及び抗 高脂血症用組成物は、 抗脂肪肝剤、 抗脂肪肝炎剤、 抗肥満剤及び抗高脂血症剤と して用いられる。
本発明の組成物は有効成分がアミノ酸であるため、 安全性に優れており、 飲食 品の形態でも簡便に使用することができる。 本発明の組成物を飲食品 （食品組成 物） として用いる場合には、 これらの有効成分を高含量で含む一般的な飲食品の 形態であれば如何なるものでも良い。 例えば、 適当な風味を加えてドリンク剤 (例えば清涼飲料、 粉末飲料） とすることもできる。 具体的には、 ジュース、 牛 乳、 菓子、 ゼリー等に混ぜて飲食することができる。 また、 このよう 飲食品を いわゆる健康食品を含む一般食品のほか、 機能性食品として提供することも可能 であり、 この機能性食品には、 抗脂肪肝、 抗脂肪肝炎、 抗肥満及び 又は抗高脂 血症のために用いるものであるという表示を付した飲食品、 特に特定保健用食品 または栄養機能食品などが含まれる。
さらに、 本発明の組成物を濃厚流動食や、 食品補助剤として利用することも可 能である。 食品補助剤として使用する場合、 例えば錠剤、 カプセル、 散剤、 顆粒、 懸濁剤、 チユアブル剤、 シロップ剤等の形態に調製することができる。 本発明に おける食品補助剤とは、 食品として摂取されるもの以外に栄養を補助する目的で 摂取されるものをいい、 栄養補助剤、 サプリメントなどもこれに含まれる。
本発明の組成物は、 アミノ酸を有効成分と'して含有するので、 極めて低毒性で あり、 その投与量は非常に広範に設定できる。
例えば、 一日の食事のタンパク質エネルギー比率が 1 0 %以上の条件下におけ る本発明の脂肪肝もしくは脂肪肝炎の予防または改善用飲食品におけるアミノ酸 の摂取量としては、 通常一回 0 . 5〜； I 0 g、 一日の摂取量は、 l g〜5 0 g、 好ましくは、 摂取量は一回に 1〜5 g、 一日の摂取量としては、 3〜 1 5 gであ る。
同条件下における本発明の肥満の予防または改善用飲食品におけるアミノ酸の 摂取量としては、 通常一回 0 . 5〜 1 0 g、 一日の摂取量は、 l g〜5 0 g、 好 ましくは、 摂取量は一回に 1〜5 g、 一日の摂取量としては、 3〜1 5 gである。 同様に、 同条件下における本発明の高脂血症の予防または改善用飲食品におけ るアミノ酸の摂取量としては、 通常一回 0 . 5〜 1 0 g、 一日の摂取量は、 l g 〜5 0 g、 好ましくは、 摂取量は一回に l〜5 g、 一 Θの摂取量としては、 3〜 1 5 gである。
上記の摂取量を 1単位包装にすることができる。 例えば、 食品がいわゆる健康 食品であるような場合には、 上記の量を 1食あたりの摂取単位量の形態で包装さ れた形態などが挙げられ、 食品が健康ドリンクであるような場合には、 上記の量 を懸濁あるいは溶解したドリシクが 1食あたり飲み切りの形態でビン笋に入れら れている形態が挙げられる。
食事として摂取できる植物または動物由来のタンパク質中の必須アミノ酸/非 必須アミノ酸比 （以下、 EAAZNEAA比 （モル比率） ） は、 穀物、 野菜類、 魚介類、 肉類及び乳類でそれぞれ、 0. 46、 0. 50、 0. 69、 0. 68及 び 0. 75く らいで一定であり、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン 及びパリンに代表される必須アミノ酸総量は、 非必須アミノ酸総量に比較して少 ない （日本食品標準成分表） 。 従って、 効率良くこれら必須アミノ酸を摂取する には、 タンパク質摂取量を上げざるを得ないが、 植物由来の食品中のタンパク質 は低含量であり、 動物由来の食肉は同程度の動物性脂肪も同時に取ることになる ため、 本質的な解決にならない。 一方、 タジパク質摂取総量の増加は、 腎臓や肝 臓に負担をかける可能性もある。 従って、 必要な必須アミノ酸だけを効率的に摂 取できるような組成物が必要となる。 例えば、 組成物中のEAA NEAA比が 約 0. 50〜3. 50程度、 好ましくは約 0. 85〜 1. 70程度となるように、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリンからなる必須アミノ酸 (有効成分） を配合した本発明の組成物を、 一般的な食品に加えて、 付加的に摂 取すること、 あるいは、 食品成分中の E AA/NEAA比が上記比率の範囲内と なるように設計した本発明の食品を摂取することなどにより、 本発明は安全かつ 最大に効果を発揮する。 後者の、 食品成分中のEAA/ /NEAA比が上記比率の 範囲内となるように設計した本発明の食品を摂取する場合には、 該食品に含まれ るアミノ酸や蛋白質由来のアミノ酸と、 付加的に配合したリジン、 スレオニン、 ロイシン、 ィソロイシンおよびバリンの合計量についての E A A/N E A A比が 約 0. 50〜3. 50程度、 好ましくは約 0. 85〜： I. 70程度となるように 設計する。
ぐ脂質生合成制御遺伝子発現抑制剤〉 本発明の脂質生合成制御遺伝子発現抑制剤は、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリンを有効成分として含有することを特徴とする、 脂質生合 成を制御する遺伝子の発現抑制剤である。
本発明の脂質生合成制御遺伝子発現抑制剤において、 全アミノ酸に対するそれ ぞれのアミノ酸のモル構成比率 （％) は、 リジン 5. 0以上〜65. 0未満、， スレオニン 5. 0以上〜 6 5. 0未満、 ロイシン 1. 0以上〜35. 0未満、 イソロイシン 1. 0以上〜 35. 0未満、 リン 1. 0以上〜 35. 0未満 の範囲である。 好ましくは、 リジン 1 5. 0以上〜45. 0未満、 スレオニン 10. 0以上〜45. 0未満、 ロイシン 1 5. 0以上〜35. 0未満、 イソ ロイシン 1 0. 0以上〜 20. 0未満、 リン ， 1 0. 0以上〜 2:0. 0未満 の範囲である。 '
本発明の抑制剤は、 肝臓中の脂肪酸生合成を制御する S R E B P 1 cの遺伝子 発現量及び、 FAS、 ACL等の脂肪酸生合成酵素の遺伝子群、 さらには、 肝臓 におけるコレステロール生合成に関わる遺伝子である 3-Hydroxy-3- methylgutar yl-CoA synthase 1 (以下、 HMGCAS 1) の遺伝子発現量を高脂肪食摂取条 件下において抑制することができる。 その結果、 高脂肪食の摂取等による食事性 の脂肪摂取量の増加により誘導される内臓脂肪重量の増加や、 とりわけ、 肝臓中 の脂質含量の増加を抑制することがで,きる。
また、 本発明の組成物は、 骨格筋中の AMP activated protein kinase (AM PK) を活性化し、 骨格筋でのエネルギー消費量を増加させうる。 実施例
以下、 本発明を詳細に説明するため実施例及び実験例を挙げるが、 本発明はこ れらによってなんら限定されるものではない。
実施例 1
表 1に示す食餌組成に従い、 7% (以下重量％) のラードを含む群 （以下、 S TD群） 、 30%のラードを含む群 （以下、 HFD群） 、 さらには、 30%のラ —ドに加えて、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及び、 バリンを合 計 2% (以下、 2% EAAZHFD群） 、 4% (以下、 4% EAA/HFD 群） 、 8% (以下、 8% EAA/HFD群） 、 1 2% (以下、 1 2% EAA ZHFD群） となるように、 タンパク質源として用いた 1 5%カゼインに加えて 調製した食餌を C 5 7 B 6マウスに 8週間摂取させた。 このとき、 タンパク質源 として加えたカゼイン及び、 遊離アミノ酸に含まれるアミノ酸の総量を合わせる ために、 カゼインのアミノ酸組成に基づいて調製したアミノ酸組成物を、 カゼィ ンとカゼイン以外のアミノ酸組成物の合計が 2 3%となるように補正した。 1 2% EAAZHFD群に関しては、 カゼイン含量を 1 1 %と設定した。 なお、 3 0%のラードに加えて、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及び、 バリンを高含量含む食餌を摂取した全ての群'を E A AZHFD群とする。
表 1
試験に用いた食餌組成
HF0 + EAA
STD HFD
食餌 2% EAA 4¾ EAA S% EAA 12¾ EM g/ 100 g .
コーンスターチ8 37.6 20.3 20.3 20.3 20.3 20.3 カゼイン8 15 15 15 15 15 1 1 カゼイン組成に基づくアミノ酸混合物 b 8 8 6 4 - - リ'ノン塩酸塩 0.50 1.0 2.0 3.0 スレオニン 0.50 1.0 2.0 3.0 ロイシン 0.50 1.0 2.0 3.0 ィソロイシン 0.25 0.5 1.0 1.5 パリン 0.25 0.5 1.0 1.5 α—コーンスターチ- 12.5 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7 ショ耱 a 10 10 10 10 10 10 ラード 7 30 30 30 30 30 セルロース8 5 5 5 5 5 5 ビタミン混合物 β 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 ミネラル混合物 β 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5
L一シスチン 0.225 0.225 0.225 0.225 0.225 0.225 添加 ΕΑΑ, S 100 gc - 2 4 8 12 アミノ酸総量, s ioo gd 23 23 23 23 23 23
EAA/NEAA比 0. 71 0.71 0.SS 1.09 1.69 2.71 エネルギー. kcal/ 100g 355.1 470.1 470.1 470.1 470.1 470.1 脂質エネルギー，％ 1 7.7 57.4 57.4 57.4 57.4 57.4 a . 食餌は A I N— 9 3 G組成に基づき、 若干の改良を加えて調製した。
b . カゼイン組成に基づくアミノ酸 合物は、 以下を含有する ： 2. 5% His, 4. 5% Phe, 8. 8% Hys-HCl, 1. 1% Trp, 3. 8% Thr, 2. 4% Met, 4. 5% l ie, 5. 7% Val
8. 1% Leu, 9. 4% Pro, 9. 4% Asn. H20, 4. 9% Tyr, 2. 6% Ala, 3. 3% Arg, 5. 1% Ser, 9. 2% Gin, 1. 6% Gly, 0. 5% Cyst ine, 3. 2% Asp及び 6. 2% スターチ。
c . 添加した E A Aは、 カゼインおよびカゼイン組成に基づくアミノ酸混合物以 外に加えた、 リジン塩酸塩、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリ ンの 合計を表す。
d . アミノ酸総量は、 カゼイン、 カゼイン組成に基づくアミノ酸混合物及び添加 した E A A量の合計を表す。 結果 1 ：体重、 臓器重量、 血中生化学パラメータ
表 1の食餌を 8週間摂取した時点で、 剖検を行い、 体重、 臓器重量、 血中生化 学パラメータを測定した。 結果を表 2に示す。 E A A/H F Dにおいては、 必須 アミノ酸の摂取量の増加に伴い H F D群で増加する体重、 脂肪重量、 血中インス リン濃度、 血中レブチン濃度及び、 血中コレステロール濃度の上昇を有意に抑制 できることがわかった。 また、 このときアミノ酸またはタンパク質を大量に摂取 する際に観察される肝重量及び腎重量の増加は観察されず、 これらの毒性はない ことが示された。
表 2 摂取開始後 8週間時点における C 57 B 6マウスの体重、 臓器重量、 血中生化学パラメータ
食餌 STD HFD 2%EAA/HFD 4¾ EAA HFD 6% EM/HFO 1Z%EAA/HFD n-9 n-9 η·9 i 9 n-9 n-9 体重増加. g S.2 ま 1.76' 13.4 t ，.7a 13.3 t 3.8a 11.8 i 1.7a 10.4 t 1.7 a b 7.3 ± 1.6C 食) 1摂取 S. kcal/日 4.1 1 0.6 3.4 ± 0.2 3.6 t 0.2 3.5 t O.J 3.5 t OA 3.4 0.3 白色脂肪. g 1.5 1 3.7 i 0.5a 3.3 ± a'b 2.7 1 O.Sa'b 2.6 t 0.6b<c 1.5 ± 0Aa 肝 K. g 1.2 t 0.1a 1.3 ± 0.1b 1.3 ± 0.2 ab 1.3 ま 0.1b 1.1 t 0.1b 1.0 t 0.1b a.b
tt. g 0.33 ± 0.01 0.33 t 0.02 a'b 0.34 ± 0.01 ab 0.35 ま 0.03a 0.33 t 0.01 a b 0.32 t 0.0 筋肉. g 0.33 t 0.02 0.32 t 0.01 0.33 1 0.01 0.34 t 0.03 0.32 t 0.01 0.32 t 0.02 卜リグリセリ ド. mg/dl 72 1 17 70 t 10 65 ま 12 77 ± 31 64 t 8 58 t 10 遊離脂肪酸. mm0l/l 0.48 ま 0.0 a 0.38 t 0.1b 0.35 t 0.1b 0.37 ま 0.1b 0.38 t 0.1b 0.38 ま 0.1b コレス亍ロール. mg/dl 117ま 15£ 1» t 18a 145 ± 22 ab 132 ま 15bc 128 t 15 111 t 13c
24a,b グルコース， mg/dl 212 t 31 a 254 ' 21b 245 t 25 ab 230 t 31ab 2 7 ± 34a'b 223 t ァセトァセ亍ート. imolハ 144 ま 11 131 ± B 133 t 8 136 t 17 137 t 11 133 t 8 -ΟΗ-ブチレー μηο\/\ 203 t 93 185 ま 60 167 ±- 48 192 ± 96 249 t 100 255 t 68 インシュリン. ng/inl 0.6 6.3" 2.7ま ，.(ba'b 3.9 t 3.7a 2.1 ± 0.9a'b 1.6 t o.»a b 0.9 t 0,产 レプチン. ng/ml 4.3 ま t.1bc 40.5 ま 26.9a 31.5 t 20.9 ab 14.2 ± I0.7*'c 13.3 t 10.1b,< 2.6 t 1.4e データは平均土標準偏差を表す。
同じアルファベッ トを持たない実験群間の平均値に有意差がある。 p<0.05 (Tukey HSD)
結果 2 ：遺伝子発現量
表 1の食餌を 8週間摂取した時点における肝臓中の脂質生合成に関連する遺伝 子群 （SREB P l c遺伝子、 HMGCAS 1遺伝子、 AC L遺伝子及び FAS 遺伝子） の遺伝子発現量を表 3に示す。 8%E AAZHFDにおいては、 HFD 群で増加する SREBP 1 c及び、 HMGCAS 1の遺伝子発現量を有意に抑制 できることがわかった。 また、 FAS、 AC L等の脂肪酸生合成に関連する遺伝 子の発現を、 有意に低下できることがわかった。 SREB P 1 cに関しては、 必 須アミノ酸の摂取量の増加に依存して、 遺伝子発現量を抑制できることが明らか となった （図 1 A) 。
また、 骨格筋中の AMP— activated protein kinase (以下、 AM P K) ίこつレ、 ても 8%E AA/HFD群においてリン酸化'された活性型が増加していることが 確認され （図 1 B) 、 骨格筋でのエネルギー消費量を増加させうることがわかつ た。
表 3 摂取開始後 8週間時点における C 57 B 6マウス肝臓中の遺伝子発現量
― , 群
邋伝子名 詳細 STD HFD i% EAA/HFD
ACL ATPクェン酸リア一ゼ 1.00 t 0,2 0. & 6 ± 0.20a 0.54 0.12b
HMOCAS 1 3-ヒドロキシ -3-メチルグルタリル- CoAシンターゼ 1 1.00 ±. 0.29b 1.53 ± 0.25a 0.90 ± 0.34b
FAS β 肪酸合成酵素 1.00 ± 0.3β3 0.83 ± 0.243 Q.4* O.I4b ス亍 α—ル 節エレメント結合蛋白質 1 c 1.00 * 0.21ab 1.66 ± 0.60a 0.77 ま 0.49b mRNAの相対量は 18 Sリボソーム R N A量で標準化して表す。
データは平均土標準偏差を表す。
同じアルファべットを持たない実験群間の平均値に有意差がある。 p〈0.05 (Tukey HSD)
結果 3 ：脂質含量及び脂肪酸構成
表 1の食餌を 8週間摂取した時点における肝臓中の脂質含量及び脂肪酸構成を 表 4に示す。 8%EAAZHFDにおいては、 H F D群で増加する総脂肪含量 (脂質合計） 及びトリグリセリ ド含量を有意に低下させることができることが明 らかとなつた。 また、 ラードに多量に含まれるォレイン酸等の一価不飽和脂肪酸 (以下、 MUFA) 含量を有意に低下できることがわかった。
表 4 摂取開始後 8週間時点における C 5 7 B 6マウスの肝臓中の脂質含量及び脂肪酸構成
8
ド
STD HFD 8¾ ΕΑΛ/HFD
rv-9 n-9
¾
C14:0 0.42 0. 8a 0.34 ± 0.05" 0.20 1 0.12"
C16:0 26.5 26.4 0.6" 2b.O t 0.3ab 25.4 1 1.2"
C16:1 5.9 0.fia 3.1 i 0.4b 1.9 ± 0.9C
C18:0 12.1 6.6 1.7b 6.5 t 1.3b 10.0 ± 3.，a
C18:1 ln-9) 42.5 42.5 3.8' 41.9 1 2.8 B 35.1 1 6.9b
CI 8:2 |n-6) 9.8 7.4 1.4a 12.2 1 0.8" 14.0 ま 0.8"
C20:0 0.2 0.79 0.39 0.76 ± 0.11 0.31 t 0.2 &
C20: 1 ln-9) 0.6 0.33 0.25 0.05 l 0. W H.D.
C20:2 N.D. 0.34 0.26 0.06 ± 0. t0 0.02 1 0.05
oo C20:3 in-6) N.D. 0.69 0.30 0.72 1 0.13 0.63 ± 0.26
C20:4 fn-6) 0.3 6.4 1.8 6.0 i 0.8 9.0 i 2.7
C20:5 ln-3) N.D. 0.26 0.22 0.20 t 0.12 0.17 ± 0.14
C22:6 ln-3) N.D. Ι.β 0.4b 2.2 i 0.3b 3.2 1 1.4a
MUFA合計. % 46.8 4B.4 45,0 37.0 1 6.8b
PUFA合計. % 10.8 16.9 21.3
Figure imgf000029_0001
27.1 1 4.7°
n-3合針. % 0.7 2.1 2.4 ± 0.3ab 3.4 1 1.5"
n-6合針. % 10.1 14.5 1S.9 i 1.6" 23.6 t 3.4a 合針. «織中 mg g «4.4 17. 105.7 i 20.2 77-5 t 13.6
トリグリセリド. 中 mg g 49.1 4 o 3317.3a 46.8 t 14.<» 32-0 ± 12.3
コレステロール.組|¾中 me g 15.5 2.2 16.6 ± 2.4 15.7 3.2
データは平均土標準偏差を表す。
同じアルファべットを持たない実験群問の平均値に有意差がある。 p<0. 05 (Tukey HSD) N. D. ：決定せず
結果 4 ：肝臓の観察
表 1の食餌を、 8週間摂取した時点における HFD群及び 8%E AAZHFD 群における典型的な肝臓の組織切片像を示す （図 2) 。 その結果、 δ ΕΑΑΖ H F D群において脂肪滴や、 脂肪変性が顕著に抑制されることがわかった。
実施例 2
表 1における STD、 HFD、 および 8%EAA/HFDからなる食餌を o b /o bマウスに 2週間摂取させた。 その結果、 脂肪肝の顕著な改善だけでなく、 肝炎のマーカ一である GOT (グルタミン酸ォキサ口酢酸トランスァミナ一ゼ） 、 G P T . (ダルタミン酸ピルビン酸トランスアミナ一ゼ） が低下することがわかり、 脂肪肝炎にも効果があることがわかった （図 3) 。 なお、 o b,o bマウスは非 アルコール性脂肪肝の実験モデルとして一般的に用いられているものである。 比較例 1
表 1に示す食餌組成をもとに、 30%のラードを含む群 （以下、 HFD群） 、 30%のラードに加えて、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバ リンを合計 6% (以下、 EAAZHFD群） 、 さらには、 このリジン、 スレオニ ン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリンを合計 6%に非必須アミノ酸であるプロ リンを 1 %加えた群 （以下、 E AA+ P r o/HFD群） 、 同様にグリシンを 2%加えた群 （以下、 E AA + G 1 y/HFD群） となるように調製した食餌を C 57 B 6マウスに 2週間摂取させ、 非必須アミノ酸による影響を観察した。 そ の結果、 図 4 Aに示す通り、 高脂肪食摂取による体重増加現象に対するリジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリン摂取による抑制作用が、 グリシ ンまたはプロリンを同時に摂取することにより阻害されることがわかった。
比較例 2
表 1に示す食餌組成をもとに、 7%のラードを含む群 （以下、 STD群） 、 30%のラードを含む群 （以下、 HFD群） 、 30%のラードに加えて、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを合計 8% (以下、 EAA/H FD群） 、 さらには、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリン を合計 6%に非必須アミノ酸であるアルギニンを 2%加えた群 （以下、 EAA + A r gZHFD群） となるように調製した食餌を C 57 B 6マウスに 2ヶ月間摂 取させ、 非必須アミノ酸による影響を観察した。 その結果、 図 4 Bに示す通り、 高脂肪食摂取による脂肪組織重量の増加がリジン、 スレすニン、 ロイシン、 イソ ロイシン及びパリン摂取により抑制されるが、 それらの摂取と同時にアルギニン を摂取することによりこの効果は減弱することがわかった。
比較例 3
'表 1に示す食餌組成をもとに、 30%のラードを含む群 （以下、 HFD群） 、 30%のラードに加えて、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバ リンを合計 8% (以下、 EAAZHFD群） 、 さらには、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 ィソロイシン及びバリンを合計 6%に非必須ァミノ酸であるアルギニ ンを 2%加えた群 （以下、 E AA + A r g/HFD群） 、 同様にグリシンを 2% 加えた群 （以下、 E AA + G 1 y/HFD群） となるように調製した食餌を C 5 7 B 6マウスに 2ヶ月間摂取させ、 非必須アミノ酸による影響を観察した。 その 結果、 図 4 Cに示す通り、 .高脂肪食摂取による血中総コレステロール濃度の上昇 に対するリジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリン摂取による抑 制作用が、 それらの摂取と同時にアルギニンまたはグリシンを摂取することによ り阻害されることがわかった。
実施例 3
リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン、 及びバリンを含有する組成 物が抗肥満、 抗高脂血症、 及び抗脂肪肝作用を発揮する際の、 各アミノ酸の配 合組成範囲を以下のように評価した。
不ロ 1
表 1に示す食餌組成をもとに、 30%のラードを含む群 （以下、 HFD群） 、 30%のラードに加えて、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバ リンを表 5に示した 4種類の配合組成で合計 8%となるようになるように調製し た食餌 （各、 EAA/HFD群、 EAA— B/HFD群、 EAA— K/HFD群、 EAA— T/HFD群） を C 57 B 6マウスに 8週間摂取させ、 5種類のァミノ 酸の配合比率とその効果を観察した。 なお、 £ 八//?1?0群は表 1中8%£八 A群と同一の餌組成である。 その結果、 E A Aを 4種の配合組成で含有する餌を 摂取した群は、 図 5A Fに示すとおり、 体重増加量、 総脂肪重量、 体脂肪量と 強く正相関する血中レブチン濃度、 肝臓重量、 肝臓中トリグリセリ ド、 及び肝臓 中総コレステロールが、 HFD群に比べて有意に低下、 あるいは低下傾向を示す ことが明らかになった。 表 5 試験に用いたアミノ酸組成
EAA EAA-B EAA-K EAA-T
モル比 (%,モル/モル)
リンン塩酸 17.6 20 30 20
スレ才ニン 32.0 20 20 40
イソロイシン 12.2 15 12.5 10
パリン 13.7 15 12.5 10
ロイシン 24.5 30 25 20
表 1に示す食餌組成をもとに、 30%のラードを含む群 （以下、 HFD群） 、 30%のラードに加えて、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバ リンを表 6に示した 3種類の配合組成で合計 8%となるようになるように調製し た食餌 （各、 EAAZHFD群、 E A A— K 60 ,H F D群、 EAA— Τ 60/ HFD群） を C 57 B 6マウスに 8週間摂取させ、 5種類のアミノ酸の配合比率 とその効果を観察した。 なお、 EAAZHFD群は表 1中 8%EAA群と同一の 餌組成である。 その結果、 E A Aを 3種の配合組成で含有する餌を摂取した群は、 図 6A Dに示すとおり、 体重増加量、 体脂肪量と強く正相関する血中レブチン 濃度、 血中コレステロール濃度、 及び肝臓重量が、 HFD群に比べて有意に低下、 あるいは低下傾向を示すことが明らかになった。 試験に用いたアミノ酸組成
―、 ， EAA EAA-K60 EAA-T60
モル比（％.モル/モル)
りジン塩酸塩 17.6 60 20
スレ才ニン 32.0 20 60
イソロイシン 12.2 5 5
パリン 13.7 5 5
ロイシン 24.5 10 10
実施例 4
リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン、 及びバリンを含有する組成 物が抗脂肪肝作用を発揮する際の、 各アミノ酸の配合組成範囲を、 非アルコー ル性脂肪肝モデルマウスである o b/o bマウスを用いて評価を行った。
Fj; ll:丄
表 1に示す食餌組成をもとに、 30%のラードを含む群 （以下、 HFD群） 、 30%のラードに加えて、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバ リンを表 5に示した 4種類の配合組成で合計 8%となるようになるように調製し た食餌.（各、 EAA/HFD群、 EAA— BZHFD群、 EAA— K^HFD群、 EAA— TZHFD群） を o bノ o bマウスに 2週間摂取させ、 5種類のァミノ 酸の配合比率とその効果を観察した。 その結果、 E A Aを 4種の配合組成で含有 する餌を摂取した群は、 図 7A〜Cに示すとおり、 肝臓重量、 肝臓中トリグリセ リ ド、 及び肝臓中総コレステロールが、 HFD群に比べて有意に低下、 あるいは 低下傾向を示すことが明らかになった。
ロ；
表 1に示す食餌組成をもとに、 30%のラードを含む群 （以下、 HFD群） 、 30%のラードに加えて、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバ リンを表 6中の E AA— K 60、 及び E A A— T 60で示す配合組成で合計 8 % となるようになるように調製した食餌 （各、 E AA— K 60 HFD群、 EAA — T60/HFD群） を o b/o bマウスに 2週間摂取させ、 5種類のアミノ酸 の配合比率とその効果を観察した。 その結果、 E A Aを含有する餌を摂取した群 は、 図 8 A、 Bに示すとおり、 肝臓重量、 及び肝臓中トリグリセリ ドが、 H F D 群に比べて有意に低下、 あるいは低下傾向を示すことが明らかになった。 産業上の利用可能性
本発明により提供される、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及び パリンを含有する組成物は、 脂肪肝および脂肪肝炎を抑制する。 本発明の抗脂肪 肝および脂肪肝炎用組成物は、 とりわけ高脂肪食摂取により引き起こされる脂肪 肝および脂肪肝炎において有効である。 また、 本発明により提供される、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを含有し、 かつプロリン、 ダリ シン、 チロシン及びアルギニンから選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸 を含有しないことを特徴とする組成物は、 抗肥満及び抗高脂血症に有用である。 さらに、 本発明の組成物は、 アミノ酸を有効成分とすることから、 安全性が高 く、 副作用がほとんどないので、 長期にわたって投与可能であり、 脂肪肝、 脂肪 肝炎、 肥満及び高脂血症において予防 ·治療 ·改善に有利に用いることができる。 本発明の脂質生合成制御遺伝子発現抑制剤は、 それ自体上記と同様に医薬として の使用のほか、 生理学 ·生物化学分野における実験試薬として利用可能である。 以上、 本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、 当業者であれば 示された特定の態様には、 本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様 々な修正と変更をなすことは可能である。 従って、 そのような修正及び変更も、 すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものであ る。 本出願は日本で出願された特願 2 0 0 5 - 3 1 3 3 4 6を基礎としており、 そ の内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組成 物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. ひ0 /。未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有する、 抗脂肪肝または抗脂肪肝炎用組成 物。
2. 脂肪肝が高脂肪食摂取により誘導される脂肪肝である、 請求項 1に記載の組 成物
3. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組成 物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0 %未満,、 スレオニン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 ロイシン 1 · 0 %以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須アミノ酸を含 有しないことを特徴とする、 抗肥満用組成物。
4. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組成 物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1.
0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須アミノ酸を含 有しないことを特徴とする、 抗高脂血症用組成物。
5. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 組成物中の必 須アミノ酸 非必須アミノ酸比がモル比率で 0. 50〜 3. 50となるように含 有することを特徴とする、 請求項 1〜 4のいずれかに記載の組成物。
6. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ医薬 中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0% 未満、 スレオ^ン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上 〜35. ' 0%未満の範囲で含有する、 抗脂肪肝または抗脂肪肝炎用医薬。
7. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ飲食 品中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65.
◦ %未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. .0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有する、 脂肪肝もしくは脂肪肝炎の予防ま たは改善用飲食品。 '
8. リジン、 'スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ医薬 中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0% 未満、 スレオニン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 ロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満、 イソロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0 ° /。未満及びバリン 1. 0 %以上 〜35. 0%未満の範囲で含有し.、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン及びアル ギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含有しない ことを特徴とする、 抗肥満用医薬。
9. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ飲食 品中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65.
0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未满、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含 有しないことを特徴とする、 肥満の予防または改善用飲食品。
10. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ医 薬中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35、 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン,、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含 有しないことを特徴とする、 抗高脂血症用医薬。
1 1.リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ飲 食品中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含 有しないこどを特徴とする、 高脂血症の予防または改善用飲食品。
1 2. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバ,リンを、 それぞれ剤 中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0% 未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜35. 0 %未满、 イソロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満及びバリン 1. 0 %以上 〜35. 0%未満の範囲で含有する、 脂質生合成制御遺伝子発現抑制剤。
1 3. 脂質生合成制御遺伝子が、 SREB P 1 c遺伝子、 HMGCAS 1遺伝子、 AC L遺伝子または F A S遺伝子である、 請求項 1 2に記載の抑制剤。
14. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組 成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0 %未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜 35. 0 %未満及びバリン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満の範囲で含有する組成物。
1 5. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組 成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜
35. 0%未満、 イソロイシシ 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須アミノ酸を含 有しないことを特徴とする組成物。
1 6. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 組成物中の 必須アミノ酸ノ非必須アミノ酸比がモル比率で 0. 50〜 3. 50となるように 含有することを特徴とする、 請求項 14または 1 5に記載の組成物。
1 7. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組 成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. , 0%以上〜 35. 0 %未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリ ン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有する組成物を、 投与対象に投与すること を含む脂肪肝または脂肪肝炎の予防または治療方法。
1 8. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組 成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65.
0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜 35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリ-ン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含 有しない組成物を、 投与対象に投与することを含む肥満の予防または治療方法。
1 9. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ組 成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0 %未満、 スレオニン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 ロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜 35. 0 %未満及びバリンし 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリシン、 チロシン 及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必須ァミノ酸を含 有しない組成物を、 投与対象に投与することを含む高脂血症の予防または治療方 法。
20. リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバリンを、 それぞれ剤 中の全アミノ酸に対するモル構成比率として、 リジン 5. 0%以上〜65. 0% 未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満及びパリン 1. 0%以上 〜35. 0%未満の範囲で含有する剤を、 投与対象に投与することを含む、 脂質 生合成制御遺伝子発現の抑制方法。
2 1. 組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率としてそれぞれ、 リジン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 口イシ ン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満、 イソロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満 及びバリン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満の範囲で含有する抗脂肪肝または抗脂 肪肝炎用組成物を製造するための、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソ口イシ ン及びパリンの使用。
22. 組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率としてそれぞれ、 リジン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 スレオニン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 口イシ ン 1. 0%以上〜35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満 及びバリン 1. 0 %以上〜 35. 0。 未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリ シン、 チロシン及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必 須アミノ酸を含有しない抗肥満用組成物を製造するための、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリンの使用。
23. 組成物中の全アミノ酸に対するモル構成比率としてそれぞれ、 リジン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 スレオニン 5. 0 %以上〜 65. 0 %未満、 口イシ ン 1. 0%以上〜35. 0%未満、 イソロイシン 1. 0%以上〜35. 0%未満 及びパリン 1. 0%以上〜35. 0%未満の範囲で含有し、 かつプロリン、 グリ シン、 チロシン及びアルギニンからなる群より選択される少なくとも 1つの非必 須アミノ酸を含有しない抗高脂血症組成物を製造するための、 リジン、 スレオニ ン、 ロイシン、 イソロイシン及びパリンの使用。
24. 剤中の全アミノ酸に対するモル構成比率としてそれぞれ、 リジン 5. 0% 以上〜 65. 0%未満、 スレオニン 5. 0%以上〜65. 0%未満、 ロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0 %耒満、 イソロイシン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満及びバ リン 1. 0 %以上〜 35. 0 %未満の範囲で含有する脂質生合成制御遺伝子発現 抑制剤を製造するための、 リジン、 スレオニン、 ロイシン、 イソロイシン及びバ リンの使用。
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