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WO2007119361A1 - キナゾリン－４－オン誘導体の製造方法 - Google Patents

キナゾリン－４－オン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2007119361A1
WO2007119361A1 PCT/JP2007/055096 JP2007055096W WO2007119361A1 WO 2007119361 A1 WO2007119361 A1 WO 2007119361A1 JP 2007055096 W JP2007055096 W JP 2007055096W WO 2007119361 A1 WO2007119361 A1 WO 2007119361A1
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WO
WIPO (PCT)
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general formula
derivative represented
quinazoline
acetic acid
acetate
Prior art date
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Application number
PCT/JP2007/055096
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuo Tanaka
Yoshifumi Sato
Takafumi Yoshimura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Original Assignee
Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Gas Chemical Co Inc filed Critical Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
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Priority to JP2008510778A priority patent/JPWO2007119361A1/ja
Priority to US12/282,381 priority patent/US8173806B2/en
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Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing a quinazoline-4-one derivative represented by the general formula (2). That is, the present invention relates to a general method of reacting an anthrallic acid derivative represented by the general formula (1) with formamide in the presence of a catalyst. The present invention relates to a method for producing a quinazoline 4-one derivative represented by the formula (2).
  • the quinazolin-4-one derivative represented by the general formula (2) is an important compound as a raw material for pharmaceutical intermediates.
  • R, R, R and R are independently of each other a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group,
  • X is a hydroxyl group or an amino group Or an alkoxy group of c to c.
  • Patent Document 1 has a problem that an excessive amount of high-priced formamidine acetate must be used as the nitrogen source and carbon source of the quinazoline skeleton.
  • Non-Patent Document 1 requires a reaction at 175 ° C for 4 hours and a long time, and the yield of quinazoline-4-one obtained is only 70%.
  • Non-Patent Document 2 uses inexpensive formamide as the nitrogen source and carbon source of the quinazoline skeleton, and has a non-catalytic, reaction at 130 ° C for 2.5 hours with a yield of 83%. Although the manufacturing process is improved as compared with the method of Patent Document 1, it is necessary to further improve the yield industrially.
  • Patent Document 2 uses ammonia as the nitrogen source and orthoformate as the carbon source.
  • Patent Document 3 is a method in which ammonium carboxylate is used as a nitrogen source and orthoformate is used as a carbon source, and the reaction can be carried out without a catalyst. There is a problem that expensive orthoformate must be used in excess.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 10-505600
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-183262
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 03Z064399
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-338550
  • Non-Patent Document 1 B. R. BAKER, JOSEPH P. JOSEPH, ROBERTE. SCHAUB, FRANCIS J, McEVOY and JAMES H. WILLIAMS, J. Org. Chem., 18, 138 (1953)
  • Non-Patent Document 2 Christoph SEGER, Srunya VAJRODAYA, Harald GREGE R, and Otmar HOFER, Chem. Pharm. Bull., 46 (12) 1926-1928 (1998)
  • An object of the present invention is to produce a quinazoline-4-one derivative represented by general formula (2), which is important as a pharmaceutical raw material, from an anthranilic acid derivative represented by general formula (1) and formamide.
  • An object is to provide an efficient and industrially feasible method.
  • the present invention is represented by the following general formula (2), which is excellent in efficiency from the anthranilic acid derivative represented by the general formula (1) and formamide shown in the following 1 to 5 and can be industrially implemented.
  • the present invention relates to a method for producing quinazoline 4-one derivatives.
  • R, R, R and R are independently of each other a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group,
  • X is a hydroxyl group or an amino group
  • the amount of acetic acid and bases coexisting in the reaction solution is anthranilic acid represented by the general formula (1)
  • the general formula according to 1 above wherein the molar ratio of the base to acetic acid is in the range of 0.2 to 10-fold moles with respect to the derivative.
  • the substances used for the presence of bases in the reaction solution are ammonia, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, cesium bicarbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide.
  • Potassium ethoxide, methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, dimethylamine, jetylamine, dipropylamine, ethylenediamine, propanediamine, trimethylamine and triethylamine are also one or more selected from the general formula (2) described in 1 above A process for the preparation of the quinazoline-4-one derivative shown,
  • the starting anthracic acid derivative of the present invention is represented by the general formula (1).
  • R, R, R and R are each independently a hydrogen atom, halogen
  • X represents a hydroxyl group, an amino group, or a c to c alkoxy group.
  • the halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and R,
  • R, R, and R are all the same type of halogen atom, different types of halogen atoms may be used.
  • An atom may be used.
  • C to C alkyl group represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, methyl group, ethyl group,
  • a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group are shown.
  • these groups are various Including isomers.
  • C to C alkoxy group represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, methoxy group, ethoxy
  • anthranilic acid derivative represented by the general formula (1) anthranilic acid, anthranilic acid amide, anthralic acid ester represented by the general formula (1) and the like are preferable.
  • the anthranilic acid derivative represented by the general formula (1) is a known compound, or a known compound strength, for example, by catalytic hydrogenation of the corresponding nitrobenzoic acid using a known method. Can be manufactured.
  • Powerful-torobenzoic acid can be produced, for example, by WO 03Z064399 pamphlet or a similar method.
  • the solvent used in the present invention is sufficient if it is inert to the present reaction, and it is sufficient if the reaction mixture can be constantly stirred.
  • Solvents that can be used include, for example, alcohols such as methanol and ethanol, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, organic acids such as acetic acid, ratatones such as petit ratatones, cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, Examples include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, ratatas such as N-methylpyrrolidone, and ketones such as acetone, methylisobutylketone, and cyclohexanone.
  • Formamide itself is used as a solvent in order to avoid complex reaction systems. Is the most preferred.
  • the reaction is carried out under conditions where acetic acid and a base coexist in the reaction solution as a catalyst.
  • Examples of the substance used for causing acetic acid to be present in the reaction solution include acetic acid and acetate serving as an acetic acid source.
  • acetate used as the acetic acid source include ammonium acetate, sodium acetate, potassium acetate and the like.
  • the acetic acid and the acetic acid salt used as the acetic acid source may be used alone or in combination.
  • the acetate may be used by mixing one kind of acetate or two or more kinds of acetate.
  • the amount of acetic acid to be present in the reaction solution is 0.1-2 as the total amount of acetic acid and the acetate serving as the acetic acid source per mole of the anthralic acid derivative represented by the general formula (1). It is 0-fold mole, preferably 0.2-1.8-fold mole, more preferably 0.4-1.6-fold mole.
  • Substances used for the presence of bases in the reaction solution include, for example, inorganic base ammonia, alkali metal carbonate lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate.
  • Hydrogen salt sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium hydrogen carbonate, etc. alkali metal alkoxide sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide etc., organic amine methylamine, ethylamine, propylamine, butyramine, Examples include dimethylamine, jetylamine, dipropylamine, ethylenediamine, propanediamine, trimethylamine, or triethylamine.
  • inorganic salt ammonia organic amine propylamine, jetylamine, Or ethylenediamine is preferred, especially ammonia is convenient because of its convenience!
  • the amount of bases to be present in the reaction solution is 0.1 to 2.0 times monore, preferably 0.25 to 1.8, relative to 1 monole of the anthralic acid derivative of the general formula (1). Double monole, more preferably ⁇ to 0.4 to 1.6 times mole.
  • the present invention synthesizes a quinazoline-4-one derivative represented by the general formula (2) by reacting an anthranilic acid derivative represented by the general formula (1) with formamide.
  • the catalyst is characterized in that acetic acid and a base are allowed to coexist in the reaction solution.
  • the ratio of bases to acetic acid contained in the reaction solution is 0.05 to 20 times mole, preferably 0.1 to 20 times monole, more preferably ⁇ to 0.2 to 10 times monole, and more preferably It is 0.3 to 5 times mole.
  • an anthralic acid derivative represented by the general formula (1), formamide, and a catalyst composed of acetic acid and a base are mixed and stirred. Etc. are performed.
  • the reaction temperature in that case is 100-170 degreeC, Preferably it is 110-160 degreeC, More preferably, it is 120-155 degreeC.
  • reaction temperature When the reaction temperature is below 100 ° C or above 170 ° C, side reactions increase. That is, when the temperature is less than 100 ° C, the amount of by-formyl 2-formylanthranilic acid derivative in which the anthranilic acid derivative is formylated increases, and when it exceeds 170 ° C, the number of unidentified by-products detected by liquid chromatography increases.
  • the selectivity of the quinazoline-4-one derivative represented by the general formula (2) decreases.
  • the reaction time is usually 0.5 to: LO time, preferably 1 to 5 hours.
  • the reaction pressure is a pressure for maintaining a liquid phase, usually a normal pressure.
  • reaction mixture After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to room temperature, for example, and crystallized.
  • the crystallized precipitate is filtered, and further, for example, the filter cake is washed with a solvent having the same composition used in the reaction and then dried in a vacuum, whereby the target key represented by the general formula (2) is obtained.
  • White crystals of claw 4-one derivative can be obtained.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated crystals were filtered, washed with methanol, and vacuum dried at 70 ° C. for 2 hours to obtain 0.77 g of crystals.
  • Example 4 ammonium acetate was used, and in Comparative Examples 1 and 2, as described in JP-A-2002-338550 (Patent Document 4), formic acid or potassium carbonate was used as a catalyst. used.
  • 6-odoquinazolin 4 -one was synthesized in the following manner in the presence of acetic acid and a base such as jetylamine as a catalyst.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated crystals were filtered, washed with acetic acid, and vacuum dried at 70 ° C. for 2 hours to obtain 1.0 lg of crystals.
  • the mother liquor was 3.98 g.
  • the obtained crystals and mother liquor were treated with 5 odo-2-methylbenzoic acid as an internal standard. Purity was analyzed using high performance liquid chromatography. The crystal purity was 99.5%, 6-odoquinazolin 4-one in the mother liquor was a trace, and 6-odoquinazolin 4-on yield was 92.3%. Met.
  • Example 5 The reaction and post-treatment were performed in the same manner as in Example 5 except that the catalyst was changed. Further, as a comparative example, the case of no catalyst, the case of only an acid catalyst, and the case of only a base catalyst are shown.
  • Examples 10 to 12 and Comparative Examples 6 and 7 (Synthesis of 6-odoquinazoline 4one)
  • Example 5 the amount of acetic acid or the amount of jetramine (DEA) with respect to 5-odoanthral acid (IAAc) was changed. Except for the above, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 5.
  • acetic acid (2.8 mmol) alone and jetylamine (2.8 mmol) alone were shown.
  • Example 5 the reaction and post-treatment were performed in the same manner as in Example 5 except that the kind of anthranilic acid derivative was changed.
  • the present invention provides an economical method for producing a quinazoline derivative represented by the general formula (2) useful as a pharmaceutical intermediate raw material and the like.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

　一般式（１）で示されるアントラニル酸誘導体、特にアントラニル酸、アントラニル酸アミド、アントラニル酸エステルから選ばれるアントラニル酸誘導体とホルムアミドを反応させるに際して、触媒として、反応液中に酢酸と塩基類が共存する条件下で反応を行うことにより、副反応を伴うことなく高収率で、医薬中間体原料等として有用な一般式（２）で示されるキナゾリン－４－オン誘導体を製造することが可能となった。

Description

キナゾリン _ 4 _オン誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、一般式 (2)で示されるキナゾリンー4 オン誘導体の製造方法に関する すなわち、本発明は、触媒の存在下、一般式（1)で示されるアントラ-ル酸誘導体 とホルムアミドを反応させる一般式（2)で示されるキナゾリン 4 オン誘導体の製造 方法に関する。
一般式 (2)で示されるキナゾリン— 4—オン誘導体は、医薬中間体原料等として重 要な化合物である。
[化 1]
Figure imgf000002_0001
(式中、 R、 R、 Rおよび Rは、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
1 2 3 4
または C〜Cのアルキル基若しくはアルコキシ基を示す。また、 Xは水酸基、アミノ基 、または c〜cのアルコキシ基を示す。）
1 6
背景技術
[0002] 従来、アントラ-ル酸誘導体からキナゾリン 4 オン誘導体を製造する方法として は、以下の方法が知られている。
1) 5 ョードアントラニル酸と酢酸ホルムアミジンを氷酢酸中で、還流下、反応させ て 6 ョードキナゾリン 4 オンを製造する方法 (例えば、特許文献 1参照）、 2)ギ 酸アンモ-ゥムとホルムアミドの存在下、アントラニル酸メチルを反応させて、キナゾリ ンー 4 オンを製造する方法 (例えば、非特許文献 1参照）、 3)アントラ-ル酸とホル ムアミドを触媒なしで反応させて、キナゾリン— 4—オンを製造する方法 (例えば、非 特許文献 2参照）、 4)アンモニア存在下、アントラ-ル酸誘導体とオルトギ酸エステル とを反応させて、キナゾリン— 4—オン誘導体を製造する方法 (例えば、特許文献 2参 照）、 5)酢酸アンモ-ゥムの存在下、アントラ-ル酸誘導体とオルトギ酸エステルとを 反応させて、キナゾリン 4 オン誘導体を製造する方法 (例えば、特許文献 3参照） 、 6)酸触媒としてギ酸またはモノブロモ酢酸を、あるいは塩基触媒としてアルカリ金属 炭酸塩を使用し、 4, 5—ジォキシアントラニル酸エステル誘導体とホルムアミドを反 応させて、 6, 7—ジォキシキナゾリン誘導体を製造する方法 (例えば、特許文献 4参 照）がある。
[0003] しかし、 1)特許文献 1の方法は、キナゾリン骨格の窒素源および炭素源として、高 価な酢酸ホルムアミジンを過剰に使用しなければならない問題がある。
2)非特許文献 1の方法は、 175°Cで 4時間と高温かつ長時間にわたる反応を必要 とするうえ、得られるキナゾリンー4 オンの収率はたかだか 70%にすぎない。
3)非特許文献 2の方法はキナゾリン骨格の窒素源および炭素源として安価なホル ムアミドを使用しており、無触媒、 130°C、 2. 5時間の反応で 83%の収率と、非特許 文献 1の方法に比較して製法的には向上して 、るが、工業的には更に収率を改善す る必要がある。
4)特許文献 2の方法は、窒素源としてアンモニアを使用し、炭素源としてオルトギ酸 エステルを使用する方法である。
この方法は無触媒で反応を行うことができるが、アンモニア、更には高価なオルトギ 酸エステルを過剰に使用しなければならない問題がある。
5)特許文献 3の方法は、窒素源としてカルボン酸アンモ-ゥムを使用し、炭素源と してオルトギ酸エステルを使用する方法であって、無触媒で反応を行うことができるが 、やはり高価なオルトギ酸エステルを過剰に使用しなければならな 、問題がある。
6)特許文献 4の方法は、 6, 7—ジォキシキナゾリン誘導体の製造において、キナゾ リン骨格の窒素源および炭素源としてホルムアミドを使用しており、触媒として、酸触 媒であるギ酸若しくはモノブロモ酢酸、または塩基触媒であるアルカリ金属炭酸塩を 使用し、 130°Cの反応温度条件で収率 90%と比較的良好な成績を得ているが、反 応時間は 6〜7時間と長ぐ工業的には更に改善する必要がある。
以上のように、従来の方法は、克服されなければならない種々の問題を抱えており 、満足できるものではない。
[0004] 特許文献 1 :特表平 10— 505600号公報
特許文献 2 :特開 2003— 183262号公報
特許文献 3：国際公開第 03Z064399号パンフレット
特許文献 4：特開 2002— 338550号公報
非特許文献 1 : B. R. BAKER, JOSEPH P. JOSEPH, ROBERTE. SCHAUB , FRANCIS J, McEVOY and JAMES H. WILLIAMS, J. Org. Chem. , 18, 138 (1953)
非特許文献 2 : Christoph SEGER, Srunya VAJRODAYA, Harald GREGE R, and Otmar HOFER, Chem. Pharm. Bull. , 46 (12) 1926- 1928 (1998 )
発明の開示
[0005] 本発明の目的は、医薬品原料等として重要な一般式 (2)で示されるキナゾリン— 4 オン誘導体を、一般式（1)で示されるアントラニル酸誘導体とホルムアミドより製造 するための、より効率的で工業的に実施可能な方法を提供することにある。
[0006] 上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、本発明者等は、触媒として、反応溶液 中に、酢酸と塩基類を共存させることによって、穏和な反応条件で、短時間かつ高収 率で一般式 (2)で示されるキナゾリン— 4—オン誘導体を製造し得ることを見出し、本 発明に到達した。
すなわち、本発明は、以下の 1〜5に示す、一般式（1)で示されるアントラニル酸誘 導体とホルムアミドからの効率性に優れ、かつ工業的に実施可能な一般式 (2)で示 されるキナゾリン 4 オン誘導体の製造方法に関する。
すなわち、本発明は、
1.一般式（1)で示されるアントラニル酸誘導体とホルムアミドを反応させて一般式（2 )で示されるキナゾリン 4 オン誘導体を合成するに際して、触媒として、反応液中 に酢酸と塩基類が共存する条件下で反応を行うことを特徴とする、一般式 (2)で示さ れるキナゾリンー 4 オン誘導体の製造方法
[化 3]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R、 R、 Rおよび Rは、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
1 2 3 4
または C〜Cのアルキル基若しくはアルコキシ基を示す。また、 Xは水酸基、アミノ基
1 6
、または c〜cのアルコキシ基を示す。 )
2.反応液中に共存する酢酸と塩基類の量が、一般式（1)で示されるアントラニル酸 誘導体に対して、何れも 0. 1〜2. 0倍モルの範囲であり、かつ、酢酸に対する塩基 類のモル比が 0. 2〜 10倍モルの範囲である、上記 1に記載の一般式（2)で示される キナゾリンー 4 オン誘導体の製造方法、
3.反応液中に酢酸を存在させるために用いる物質が、酢酸及び酢酸塩から選ばれ る一種以上である、上記 1に記載の一般式（ 2)で示されるキナゾリンー 4 オン誘導 体の製造方法、
4.反応液中に塩基類を存在させるために用いる物質が、アンモニア、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、 炭酸水素セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、メチ ルァミン、ェチルァミン、プロピルァミン、ブチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルアミ ン、ジプロピルァミン、エチレンジァミン、プロパンジァミン、トリメチルァミン及びトリエ チルァミン力も選ばれる一種以上である、上記 1に記載の一般式（2)で示されるキナ ゾリンー 4 オン誘導体の製造方法、
5.酢酸塩が、酢酸アンモ-ゥム、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムから選ばれる一種 以上である、上記 3に記載の一般式（2)で示されるキナゾリン 4 オン誘導体の製 造方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 以下、本発明の一般式 (2)で示されるキナゾリン 4 オン誘導体の製造方法につ いて詳細に説明する。
本発明の原料のアントラ-ル酸誘導体は、前記の一般式（1)で示される。 一般式（1)において、 R、 R、 Rおよび Rは、相互に独立して、水素原子、ハロゲ
1 2 3 4
ン原子、ニトロ基、または c〜cのアルキル基若しくはアルコキシ基を示す。
1 6
また、 Xは水酸基、アミノ基、または c〜cのアルコキシ基を示す。
1 6
[0009] ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示し、 R、
1
R、 Rおよび Rが共に同じ種類のハロゲン原子であっても、また異なる種類のハロゲ
2 3 4
ン原子であってもよい。
C〜Cのアルキル基は、炭素数 1〜6のアルキル基を表し、メチル基、ェチル基、
1 6
プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基を示す。なお、これらの基は、各種 異性体を含む。
C〜Cのアルコキシ基は、炭素数 1〜6のアルコキシ基を表し、メトキシ基、エトキシ
1 6
基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシル基、へキシルォキシ基を示す。
なお、これらの基も、各種異性体を含む。
一般式（1)で示されるアントラニル酸誘導体としては、一般式（1)で示されるアント ラニル酸、アントラニル酸アミド、アントラ-ル酸エステル等が好ましい。
[0010] 一般式（1)で示されるアントラニル酸誘導体は公知の化合物であるか、または公知 の化合物力 公知の方法を用いて、例えば、対応するニトロ安息香酸を接触水添す ること〖こより製造することができる。
なお、力かる-トロ安息香酸は、例えば、国際公開第 03Z064399号パンフレット またはこれと同様の方法で製造できる。
[0011] 本発明に使用されるホルムアミドは、工業用原料または試薬として市販されている 通常のものが使用できる。
ホルムアミドの使用量としては、特に制限はないが、一般式（1)で示されるアントラ -ル酸誘導体 1モルに対して、通常、 0. 8〜30倍モル、好ましくは 5〜28倍モル、よ り好ましくは 10〜25倍モルである。
ホルムアミドの使用量が 0. 8倍モル未満であると、基質濃度が薄ぐ反応速度が低 下するという不都合が生じる。
一方、 30倍モルを超えると、反応後に多量のホルムアミドを回収する必要があり不 経済となる。
[0012] 本発明で使用する溶媒は、本反応に不活性なものであればよぐ反応混合物が常 に撹拌され得るに充分な量があればょ ヽ。
使用し得る溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸メ チル、酢酸ェチル等のエステル類、酢酸等の有機酸類、プチ口ラタトン等のラタトン、 テトラヒドロフラン、ジォキサン等の環状エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル ァセトアミド等のアミド類、 N—メチルピロリドン等のラタタム類、アセトン、メチルイソブ チルケトン、シクロへキサノン等のケトン類が挙げられる力 反応系の複雑化を避ける 意味でホルムアミド自体を溶媒として用いるのが最も好ま 、。 [0013] 本反応においては、触媒として、反応溶液中に酢酸と塩基類が共存する条件下で 反応を行う。
反応溶液中に酢酸を存在させるために用いる物質としては、例えば、酢酸及び酢 酸源となる酢酸塩が挙げられる。
酢酸源となる酢酸塩の好ましい例としては、酢酸アンモ-ゥム、酢酸ナトリウム、酢 酸カリウム等が挙げられる。
酢酸及び酢酸源となる酢酸塩は、単独または混合して使用しても良 ヽ。 また、酢酸塩は、一種類の酢酸塩または二種類以上の酢酸塩を混合して使用して も良い。
反応溶液中に存在させるべき酢酸の量は、一般式（1)で示されるアントラ-ル酸誘 導体 1モルに対して、酢酸と酢酸源となる酢酸塩の合計量として 0. 1〜2. 0倍モル、 好ましくは 0. 2〜1. 8倍モル、より好ましくは 0. 4〜1. 6倍モルである。
酢酸と酢酸源となる酢酸塩の合計量が 0. 1倍モル未満の場合は、一般式（1)で示 されるアントラ-ル酸誘導体の一般式（2)で示されるキナゾリン 4 オン誘導体へ の転化率が低下し、アントラニル酸誘導体の 2位のアミノ基がホルムアミドによりホルミ ルイ匕された 2—ホルミルアントラニル酸誘導体の副生が無視できなくなる。
また、酢酸と酢酸源となる酢酸塩の合計量が 2. 0倍モルを超えると、液体クロマトグ ラフィ一で検出される未同定の副生物が増え、キナゾリン 4 オン誘導体の選択率 が低下する不都合を伴う。
[0014] 反応溶液中に塩基類を存在させるために用いる物質としては、例えば、無機塩基 のアンモニア、アルカリ金属炭酸塩の炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ま たは炭酸セシウム等、アルカリ金属炭酸水素塩の炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ ゥム、または炭酸水素セシウム等、アルカリ金属アルコキシドのナトリウムメトキシド、ナ トリウムエトキシド、またはカリウムエトキシド等、有機ァミンのメチルァミン、ェチルアミ ン、プロピルァミン、ブチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジプロピルァミン、 エチレンジァミン、プロパンジァミン、トリメチルァミン、またはトリェチルァミンが挙げら れる。
これらのうち、無機塩のアンモニア、有機ァミンのプロピルアミン、ジェチルァミン、ま たはエチレンジァミン等が好ましぐ特にアンモニアが利便性の点で好まし!/、。
なお、これらの塩基類は、単独または二種類以上を混合して使用しても良い。 反応溶液中に存在させるべき塩基類の量は、一般式（1)のアントラ-ル酸誘導体 1 モノレに対して、 0. 1〜2. 0倍モノレ、好ましく ίま 0. 2〜1. 8倍モノレ、より好ましく ίま 0. 4 〜1. 6倍モルである。
塩基類の量が前記範囲内であると、 2—ホルミルアントラニル酸誘導体の副生を抑 制する効果がある。
[0015] 上記のように、本発明は、一般式（1)で示されるアントラニル酸誘導体とホルムアミ ドを反応させて一般式 (2)で示されるキナゾリンー4 オン誘導体を合成するに当た つて、触媒として、反応溶液中に酢酸と塩基類を共存させることを特徴する。
なお、反応溶液中に含まれる酢酸に対する塩基類の比率は、 0. 05〜20倍モル、 好ましく ίま 0. 1〜20倍モノレ、より好ましく ίま 0. 2〜 10倍モノレ、更に好ましく ίま 0. 3〜 5倍モルである。
反応溶液中に触媒として酢酸と塩基類を共存させることによって、穏和な温度でか つ短時間で反応を行うことが可能になる。
[0016] 本発明の反応は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、一般式（1)で示されるアントラ -ル酸誘導体とホルムアミド、および酢酸と塩基類からなる触媒を混合して、撹拌す る等の方法によって行われる。
その際の反応温度は 100〜170°C、好ましくは 110〜160°C、より好ましくは 120〜 155°Cである。
反応温度が、 100°C未満あるいは 170°Cを超えると副反応が多くなる。 すなわち、 100°C未満では、アントラニル酸誘導体がホルミル化された 2—ホルミル アントラニル酸誘導体の副生が多くなり、 170°Cを超えると液体クロマトグラフィーで 検出される未同定の副生物が増え、一般式 (2)で示されるキナゾリンー4 オン誘導 体の選択率が低下する。
触媒として反応溶液中に酢酸および塩基類を共存させることにより、 2—ホルミルァ ントラニル酸誘導体等の副生物の生成が抑えられため、目的とする一般式 (2)で示さ れるキナゾリンー 4 オン誘導体を高!ヽ転化率および選択率で製造することが可能と なる。
なお、反応時間は、通常、 0. 5〜： LO時間、好ましくは 1〜5時間である。 反応圧力は、液相を保持する圧力、通常、常圧である。
[0017] 反応終了後、反応混合液を、例えば、室温まで冷却し晶析する。
晶析した沈殿物を濾過し、更に、例えば、反応に用いた同一組成の溶媒で濾過ケ ーキを洗浄し、次ぎに真空乾燥することによって、目的とする一般式 (2)で示されるキ ナゾリン一 4—オン誘導体の白色結晶を得ることができる。
なお、使用目的によって更に精製を要する場合には、再結晶、分留、クロマト分画 等の一般的な方法によって精製することができる。
実施例
[0018] 以下、実施例および比較例をもって本発明をより具体的に説明する。
但し、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。
[0019] 実施例 1 : (6, 7 ジメトキシキナゾリン一 4—オンの合成）
酢酸、および無機塩基としてアンモニアを触媒として用い、下記のようにして 6, 7- ジメトキシキナゾリンー 4 オンを合成した。
撹拌装置、温度計および圧力計を備えた内容積 25mLの sus316製のオートタレ ーブに窒素雰囲気下、 4, 5 ジメトキシアントラ-ル酸メチル 0. 84g (4mmol)、ホル ムアミド 3. 60g (80mmol)、酢酸 0. 17g (2. 8mmol)、而圧ボンベからアンモニア 0 . 05g (2. 8mmol)をカ卩え、 150°Cで 2時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却して、析出した結晶を濾過し、メタノールで結 晶を洗浄後、 70°Cで 2時間真空乾燥し結晶 0. 77gを得た。
得られた結晶について高速液体クロマトグラフィーを用いて純度を分析したところ、 純度は 99. 5%であり、 6, 7 ジメトキシキナゾリン一 4—オンが収率 93. 0%で得ら れた。
結果を表 1に示す。
[0020] 実施例 2〜4並びに比較例 1および 2 : (6, 7 ジメトキシキナゾリンー4 オンの合成 )
触媒を表 2のように変えた以外は、実施例 1と同様にして反応および後処理を行つ た。
なお、実施例 4では酢酸アンモ-ゥムを、比較例 1、 2では特開 2002— 338550号 公報 (特許文献 4)の記載と同様に、各々、ギ酸、または炭酸カリウムを触媒として単 独に使用した。
表 1の結果より、本発明の酢酸と塩基類を共存させる反応系の方が、ギ酸ゃ炭酸力 リゥムを単独で使用する従来の反応系よりも 6 , 7 ジメトキシキナゾリン 4 オンの 収率が優れて!/ヽることが分かる。
[0021] [表 1] 表
Figure imgf000011_0001
[0022] 実施例 5 : (6 ョードキナゾリンー4 オンの合成）
酢酸、および塩基類としてジェチルァミンを触媒として共存させて、下記のようにし て 6—ョードキナゾリン 4 オンを合成した。
撹拌装置、温度計および圧力計を備えた内容積 25mLの sus316製のオートタレ ーブに窒素雰囲気下、 5 ョードアントラ-ル酸 1. 05g (4mmol)、ホルムアミド 3. 6 0g (80mmol)、酢酸 0. 17g (2. 8mmol)、ジェチルァミン 0. 17g (2. 8mmol)を加 え、 150°Cで 2時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却して、析出した結晶を濾過し、酢酸で結晶を 洗浄して 70°Cで 2時間真空乾燥し結晶 1. 0 lgを得た。
また、上記母液は 3. 98gであった。
得られた結晶および母液を 5 ョードー 2 メチル安息香酸を内部標準物質とした 高速液体クロマトグラフィーを用いて純度を分析したところ、結晶純度は 99. 5%、母 液中の 6—ョードキナゾリン 4 オンは痕跡であり、 6ーョードキナゾリン 4 オン 収率は 92. 3%であった。
結果を表 2および表 3に示す。
[0023] 実施例 6〜9および比較例 3〜5： (6 ョードキナゾリン 4 オンの合成）
触媒を変えた以外は、実施例 5と同様に反応および後処理を行った。 また、比較例として無触媒の場合、酸触媒のみの場合、塩基類触媒のみの場合を 示した。
結果を表 2に示す。
[0024] [表 2]
Figure imgf000012_0001
[0025] 実施例 10〜12並びに比較例 6及び 7 : (6 ョードキナゾリン 4 オンの合成） 実施例 5において、 5—ョードアントラ-ル酸 (IAAc)に対する酢酸量或いはジェチ ルァミン (DEA)量を変えた以外は、実施例 5と同様に反応および後処理を行った。 比較例として、酢酸（2. 8mmol)のみの場合、ジェチルァミン（2. 8mmol)のみの 場合を示した。
得られた結果を、実施例 5を含めて表 3に示す。
[0026] [表 3] 表 3
Figure imgf000013_0001
表 3より、触媒として、酢酸単独、ジェチルァミン単独を使用する場合に対して、酢 酸とジェチルァミンを共存させることにより、 6—ョードキナゾリン 4 オンの収率が 向上することが分かる。
[0027] 実施例 13〜21
実施例 5において、アントラニル酸誘導体の種類を変えた以外は、実施例 5と同様 に反応及び後処理を行った。
その結果を表 4に示す。
[0028] [表 4]
表 4
Figure imgf000014_0001
産業上の利用可能性
本発明は、医薬中間体原料等として有用な一般式 (2)で示されるキナゾリン オン誘導体の経済的な製造方法を提供する。

Claims

請求の範囲 一般式（1)で示されるアントラニル酸誘導体とホルムアミドを反応させて一般式 (2) で示されるキナゾリン 4 オン誘導体を合成するに際して、触媒として、反応液中 に酢酸と塩基類が共存する条件下で反応を行うことを特徴とする、一般式 (2)で示さ れるキナゾリンー 4 オン誘導体の製造方法。
[化 1]
Figure imgf000015_0001
[化 2]
Figure imgf000015_0002
(式中、 R、 R、 Rおよび Rは、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
1 2 3 4
または C〜Cのアルキル基若しくはアルコキシ基を示す。また、 Xは水酸基、アミノ基
1 6
、または c〜cのアルコキシ基を示す。 )
反応液中に共存する酢酸と塩基類の量が、一般式（1)で示されるアントラニル酸誘 導体に対して、何れも 0. 1〜2. 0倍モルの範囲であり、かつ、酢酸に対する塩基類 のモル比が 0. 2〜 10倍モルの範囲である、請求項 1に記載の一般式（2)で示される キナゾリンー 4 オン誘導体の製造方法。 [3] 反応液中に酢酸を存在させるために用いる物質が、酢酸及び酢酸塩から選ばれる 一種以上である、請求項 1に記載の一般式（2)で示されるキナゾリン 4 オン誘導 体の製造方法。
[4] 反応液中に塩基類を存在させるために用いる物質が、アンモニア、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、 炭酸水素セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、メチ ルァミン、ェチルァミン、プロピルァミン、ブチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルアミ ン、ジプロピルァミン、エチレンジァミン、プロパンジァミン、トリメチルァミン及びトリエ チルァミン力も選ばれる一種以上である、請求項 1に記載の一般式（2)で示されるキ ナゾリン 4 オン誘導体の製造方法。
[5] 酢酸塩が、酢酸アンモ-ゥム、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムから選ばれる一種以 上である、請求項 3に記載の一般式（2)で示されるキナゾリン 4 オン誘導体の製 造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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MX2019014875A (es) * 2017-06-21 2021-01-29 SHY Therapeutics LLC Compuestos que interaccionan con la superfamilia ras para el tratamiento de cancer, enfermedades inflamatorias, rasopatias y enfermedad fibrotica.
US12391705B2 (en) 2018-12-19 2025-08-19 Shy Therapeutics, Llc Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10505600A (ja) 1994-09-19 1998-06-02 ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド 置換複素環式化合物および薬剤におけるそれらの使用
JP2002338550A (ja) 2001-05-21 2002-11-27 Ube Ind Ltd ６，７−ジオキシキナゾロン誘導体の製造法
JP2003183262A (ja) 2001-12-19 2003-07-03 Ube Ind Ltd キナゾリン−４−オン誘導体の製法
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Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4490557A (en) * 1981-11-05 1984-12-25 Dynapol Ethylidene bisformamide, its preparation and use in preparing poly(vinylamine) and salts thereof
DE10041671C1 (de) * 2000-08-10 2002-06-13 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinen sowie Phenylessigsäureester und Oxazol-Derivate als Zwischenprodukte bei deren Herstellung
EP1466907B1 (en) 2001-12-19 2011-08-10 Ube Industries, Ltd. Process for producing quinazolin-4-one and derivative thereof
US20060019975A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10505600A (ja) 1994-09-19 1998-06-02 ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド 置換複素環式化合物および薬剤におけるそれらの使用
JP2002338550A (ja) 2001-05-21 2002-11-27 Ube Ind Ltd ６，７−ジオキシキナゾロン誘導体の製造法
JP2003183262A (ja) 2001-12-19 2003-07-03 Ube Ind Ltd キナゾリン−４−オン誘導体の製法
WO2003064399A1 (fr) 2002-01-28 2003-08-07 Ube Industries, Ltd. Procede de production de derive de quinazolin-4-one

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. R. BAKER ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 18, 1953, pages 138
CHRISTOPH SEGER ET AL., CHEM. PHARM. BULL., vol. 46, no. 12, 1998, pages 1926 - 1928
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SEGER C. ET AL.: "Structure Elucidation and Synthesis of a New Bioactive Quinazolone Derivative Obtained from Glycosmic Cf. Chlorosperma", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 46, no. 12, 1998, pages 1926 - 1928, XP002374569 *

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