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WO2010026918A1 - α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の製造方法 - Google Patents

α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の製造方法 Download PDF

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WO2010026918A1
WO2010026918A1 PCT/JP2009/064971 JP2009064971W WO2010026918A1 WO 2010026918 A1 WO2010026918 A1 WO 2010026918A1 JP 2009064971 W JP2009064971 W JP 2009064971W WO 2010026918 A1 WO2010026918 A1 WO 2010026918A1
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WO
WIPO (PCT)
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substituted
group
trifluoromethyl
general formula
alkyl group
Prior art date
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PCT/JP2009/064971
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English (en)
French (fr)
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石井　章央
安本　学
たか子 山▲崎▼
香織 茂木
増田　隆司
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Central Glass Co Ltd
Original Assignee
Central Glass Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP09811444.0A priority patent/EP2327685B1/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids that are important as pharmaceutical intermediates.
  • ⁇ -Trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids are important as pharmaceutical intermediates.
  • An object of the present invention is to provide a practical method for producing ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids. For that purpose, it is necessary to solve the problems of the prior art.
  • Non-Patent Document 1 it is necessary to avoid the use of explosive and toxic hydrogen azide.
  • Non-Patent Document 2 it is necessary to improve the atom economy.
  • the ⁇ -position substituent is limited to an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group.
  • the ⁇ -position substituent is not limited to an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group. Further, even if the stereochemistry of the double bond of the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ , ⁇ -unsaturated ester as the raw material substrate is a mixture of E and Z forms, the target product ⁇ It has also been clarified that the relative configuration of -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids can be controlled (especially when the ⁇ -position substituent is an alkyl group or a substituted alkyl group, the relative configuration can be highly controlled). it can).
  • the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid dehydrogenated cyclized product obtained in the first step is a novel compound, and ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids can be easily obtained by hydrogenolysis. Is a very useful precursor of the amino acids.
  • ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids which are free amino acids obtained in the present invention, are also novel compounds, and are not only used as pharmaceutical intermediates but also natural ⁇ -amino acids having physiological activity. It is extremely important as an analog.
  • the present invention includes [Invention 1] to [Invention 6] and provides a practical method for producing ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids.
  • the wavy line in the general formula [1] indicates that the stereochemistry of the double bond is E-form, Z-form, or a mixture of E-form and Z-form.
  • the wavy lines in the general formula [3] and the general formula [4] are Represents that the stereochemistry of R 1 with respect to the trifluoromethyl group is a syn form, an anti form, or a mixture of a syn form and an anti form.
  • the wavy line in the general formula [5] indicates that the stereochemistry of the double bond is an E-form, a Z-form, or a mixture of the E-form and the Z-form.
  • the stereochemistry of R 3 with respect to the methyl group represents an anti form
  • the relative configuration in General Formula [7] indicates that the stereochemistry of R 3 with respect to the trifluoromethyl group is a syn form.
  • the production method of the present invention not only solves all the problems of the prior art, but also is easy to implement industrially because it is easy to operate, has high productivity, and hardly produces impurities that are difficult to separate. It is a simple manufacturing method.
  • the present invention comprises reacting an ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ , ⁇ -unsaturated ester represented by the general formula [1] with a hydroxylamine represented by the formula [2]. 3] is converted into an ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid dehydrogenated ring-closed product represented by the above formula (1st step), and the dehydrogenated ring-closed product is subjected to hydrogenolysis (second step), This is a method for producing ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids represented by the formula [4].
  • First Step R 1 of the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ , ⁇ -unsaturated ester represented by the general formula [1] is an alkyl group, a substituted alkyl group, an aromatic ring group, a substituted fragrance Represents a cyclic group, an alkoxycarbonyl group or a substituted alkoxycarbonyl group.
  • an alkyl group and a substituted alkyl group are preferable, and an alkyl group is particularly preferable.
  • the alkyl group can have a straight chain or branched chain structure having 1 to 18 carbon atoms, or a cyclic structure (when the number of carbon atoms is 3 or more).
  • the aromatic ring group is an aromatic carbon hydrogen group having 1 to 18 carbon atoms, such as phenyl group, naphthyl group, anthryl group, or pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, indolyl group, benzofuryl group, benzothienyl group, etc.
  • An aromatic heterocyclic group containing a hetero atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom can be employed.
  • the alkyl group (R) of the alkoxycarbonyl group (—CO 2 R) is the same as the above alkyl group.
  • the alkyl group, aromatic ring group and alkoxycarbonyl group may have a substituent on any carbon atom in any number and in any combination (replaced alkyl group, substituted aromatic ring group and substituted alkoxy group, respectively). Corresponding to the carbonyl group).
  • substituents include fluorine, chlorine, bromine, iodine halogen atoms, azide groups, nitro groups, methyl groups, ethyl groups, propyl groups and other lower alkyl groups, fluoromethyl groups, chloromethyl groups, bromomethyl groups and other lower groups.
  • Lower alkyl groups such as haloalkyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, etc., lower haloalkoxy groups such as fluoromethoxy groups, chloromethoxy groups, bromomethoxy groups, dimethylamino groups, diethylamino groups, dipropylamino groups, etc.
  • Lower alkylthio groups such as amino group, methylthio group, ethylthio group and propylthio group, lower alkoxycarbonyl groups such as cyano group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and propoxycarbonyl group, aminocarbonyl group (CONH 2 ), dimethylaminocarbonyl group , Diethyl Lower aminocarbonyl group such as minocarbonyl group, dipropylaminocarbonyl group, unsaturated group such as alkenyl group, alkynyl group, aromatic ring group such as phenyl group, naphthyl group, pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, phenoxy group, Aromatic ring oxy groups such as naphthoxy group, pyrrolyloxy group, furyloxy group, thienyloxy group, aliphatic heterocyclic groups such as piperidyl group, piperidino group, morpholinyl group, hydroxyl
  • “Lower” means a linear or branched chain or cyclic group having 1 to 6 carbon atoms (when the number of carbon atoms is 3 or more).
  • “unsaturated group” is a double bond (alkenyl group)
  • both E-form and Z-form geometric isomerism can be adopted.
  • ProtectiveiGroups In Organic Synthesis, Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Can be used (two or more functional groups can be protected with one protecting group).
  • Unsaturated group “aromatic ring group”, “aromatic ring oxy group” and “aliphatic heterocyclic group” include halogen atom, azide group, nitro group, lower alkyl group, lower haloalkyl group, lower alkoxy group.
  • R 2 of the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ , ⁇ -unsaturated ester represented by the general formula [1] represents an alkyl group or a substituted alkyl group. Among these, an alkyl group is preferable, and a methyl group and an ethyl group are more preferable.
  • the alkyl group and the substituted alkyl group are the same as the alkyl group and substituted alkyl group for R 1 described above.
  • the amount of hydroxylamine represented by the formula [2] is 0.7 mol or more with respect to 1 mol of the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ , ⁇ -unsaturated ester represented by the general formula [1]. Usually, 0.8 to 10 mol is preferable, and 0.9 to 5 mol is more preferable.
  • an aqueous solution a polymer carrier, a salt with an acid (hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, etc.) can be used.
  • a salt with an acid a method of releasing hydroxylamine in the presence of a base in the reaction system and subjecting it to the reaction is simple.
  • Such bases include triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, pyridine, 2,4-lutidine, 2,6-lutidine, 3,5-lutidine, 2,4,6-collidine and the like.
  • Inorganic bases such as organic base, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be mentioned.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide are preferable, and triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6 are particularly preferable.
  • -Lutidine, sodium carbonate and potassium carbonate are more preferred.
  • the amount of the base used may be 0.7 mol or more per 1 mol of hydroxylamine contained in the salt with an acid, usually 0.8 to 10 mol, particularly 0.9 to 5 mol. More preferred.
  • Reaction solvents include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane.
  • Hydrogen type diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, ether type such as tert-butyl methyl ether, ester type such as ethyl acetate and n-butyl acetate, nitrile type such as acetonitrile and propionitrile, N, N-dimethylformamide, Examples thereof include amides such as N, N-dimethylacetamide and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, alcohols such as dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and n-butanol, and water.
  • These reaction solvents can be used alone or in combination. In the present invention, the reaction can be carried out without solvent.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.01 L (liter) or more with respect to 1 mol of ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ , ⁇ -unsaturated ester represented by the general formula [1]. Usually, 0.03 to 10 L is preferable, and 0.05 to 7 L is more preferable.
  • the temperature condition may be in the range of ⁇ 30 to + 120 ° C., usually ⁇ 20 to + 110 ° C. is preferable, and ⁇ 10 to + 100 ° C. is more preferable.
  • the reaction time may be within a range of 72 hours or less, and varies depending on the raw material substrate and reaction conditions. Therefore, the progress of the reaction is traced by analysis means such as gas chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc.
  • the end point is preferably the point at which almost disappeared.
  • reaction completion solution concentrate the reaction solvent as necessary
  • organic solvent eg, n-hexane, n-heptane, toluene, xylene, methylene chloride, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, or ethyl acetate.
  • the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid dehydrogenated closed ring represented by the general formula [3] can be obtained as a crude product by concentrating the recovered organic layer. it can.
  • the wavy line in the general formula [3] indicates that the stereochemistry of R 1 with respect to the trifluoromethyl group is a syn form, an anti form, or a mixture of a syn form and an anti form.
  • the relative configuration can be controlled to a high degree [90% de (diastereomer excess) or more] in an anti form.
  • the crude product can be purified to a high chemical purity by activated carbon treatment, distillation, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary. Minor diastereomers can also be isolated by column chromatography.
  • This invention can implement a 2nd process continuously, without performing the post-process of a 1st process.
  • the transition metal catalyst is added to the reaction completion liquid in the first step (adding the reaction solvent in the second step as necessary), and the hydrogen decomposition is performed under a hydrogen gas (H 2 ) atmosphere. It can be performed.
  • An object of the present invention is to provide a practical method for producing ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids. From such a viewpoint, the one-pot reaction can be said to be a preferred embodiment.
  • Transition metal catalysts include platinum catalysts such as platinum black, platinum / activated carbon, platinum / graphite, platinum / alumina, platinum / zirconia, platinum oxide, etc., nickel catalysts such as reduced nickel, Raney nickel, Raney nickel sponge, Raney nickel with platinum, iridium black Iridium catalysts such as iridium / calcium carbonate and iridium oxide, palladium black, palladium sponge, palladium / activated carbon, palladium / alumina, palladium / calcium carbonate, palladium / strontium carbonate, palladium / barium sulfate, palladium hydroxide, palladium acetate, chloride Examples thereof include palladium catalysts such as palladium.
  • palladium catalysts are preferred, and palladium / activated carbon, palladium / alumina, palladium / calcium carbonate, palladium / barium sulfate and palladium hydroxide are more preferred.
  • These transition metal catalysts can be used alone or in combination.
  • the supported amount may be 0.1 to 50% by weight, usually preferably 0.5 to 40% by weight, more preferably 1 to 30% by weight.
  • the transition metal catalyst may be a water-containing product, and further, a transition metal catalyst that is stored in water or an inert liquid can be used in order to enhance the safety of handling or prevent oxidation of the metal surface.
  • the amount of the transition metal catalyst used may be a catalytic amount with respect to 1 mol of the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid dehydrogenated closed ring represented by the general formula [3]. To 0.5 mol is preferable, and 0.0001 to 0.3 mol is more preferable.
  • the hydrogen gas may be used in an amount of 1 mol or more per 1 mol of ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid dehydrogenated cyclized compound represented by the general formula [3]. An excess amount is more preferable, particularly under pressure conditions.
  • the hydrogen gas pressurization condition may be in the range of 5 MPa or less, usually 0.01 to 4 MPa, and more preferably 0.03 to 3 MPa.
  • reaction solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether and tert-butyl methyl ether, esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate, methanol, Examples thereof include alcohols such as ethanol, n-propanol, isopropanol and n-butanol, and water.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether and tert-butyl methyl ether
  • esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate
  • methanol examples thereof include alcohols such as ethanol, n-propanol, isopropanol and n-
  • toluene, xylene, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, ethyl acetate, methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol are preferred, and toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol and isopropanol are particularly preferred.
  • reaction solvents can be used alone or in combination. In the present invention, the reaction can be carried out without solvent.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.01 L or more with respect to 1 mol of the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid dehydrogenated closed ring represented by the general formula [3].
  • 03 to 20L is preferable, and 0.05 to 10L is more preferable.
  • the temperature condition may be in the range of ⁇ 30 to + 150 ° C., usually ⁇ 20 to + 125 ° C. is preferable, and ⁇ 10 to + 100 ° C. is more preferable.
  • the reaction time may be in the range of 48 hours or less, and varies depending on the raw material substrate and reaction conditions. Therefore, the progress of the reaction is traced by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc.
  • the end point is preferably the point at which almost disappeared.
  • the transition metal catalyst remaining in the reaction-finished solution is filtered, and the filtrate is concentrated to obtain the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid represented by the general formula [4] as a crude product.
  • Can be obtained as The wavy line in the general formula [4] indicates that the stereochemistry of R 1 with respect to the trifluoromethyl group is a syn form, an anti form, or a mixture of a syn form and an anti form.
  • the ⁇ -position substituent is an alkyl group or a substituted alkyl group, the relative configuration can be controlled to a high degree [90% de (diastereomer excess) or more] in a syn form.
  • the crude product can be purified to a high chemical purity by activated carbon treatment, distillation, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary. Minor diastereomers can also be isolated by column chromatography. Further, it can be isolated by converting it into “salt with acid” or “salt with base”, and if necessary, it can be purified to a higher chemical purity by recrystallization of the salt or the like.
  • Such acids include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid or nitric acid, or maleic acid, fumaric acid, phthalic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, malic acid, tartaric acid or An organic acid such as mandelic acid (in the case where an optical isomer exists, any optically active substance can be used as necessary).
  • inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid or nitric acid, or maleic acid, fumaric acid, phthalic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, malic acid, tartaric acid or
  • An organic acid such as mandelic acid (in the case where an optical isomer exists, any optically active substance can be used as necessary).
  • Such bases include inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide, or triethylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, cis or trans-1,2-diaminocyclohexane (optical isomers are When present, an organic base such as any optically active substance can be used as necessary.
  • the general formula [9] It is the same as the stereochemical compound represented by. From the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid dehydrogenated closed ring represented by the general formula [6], ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids represented by the general formula [7] From the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid dehydrogenated closed ring represented by the general formula [8], the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted represented by the general formula [9] - ⁇ -amino acids are obtained.
  • ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid is dehydrogenated and closed by reacting ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ , ⁇ -unsaturated esters with hydroxylamine. Then, ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids can be produced by hydrogenolysis of the dehydrogenated ring-closed product (Aspect 1).
  • the ⁇ -position substituent is an alkyl group or a substituted alkyl group, and the ester group is more preferably an alkyl ester is more preferable.
  • the raw material substrate is easily available, the desired reaction proceeds satisfactorily, and the relative pairing of the resulting ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids can be highly controlled (Aspect 2). .
  • the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid dehydrogenated ring obtained in Embodiment 1 is a novel compound, and can be easily converted into ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids by hydrogenolysis. Since it can be converted, it is a very useful precursor of the amino acids (Aspect 3).
  • the case where the ⁇ -position substituent is an alkyl group or a substituted alkyl group is a more preferable embodiment (embodiment 4).
  • ⁇ -Trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acids which are free amino acids obtained in Aspect 1, are also novel compounds, and are analogs of natural ⁇ -amino acids that have physiological activity as well as pharmaceutical intermediates. Is also extremely important (Aspect 5).
  • the ⁇ -position substituent is an alkyl group or a substituted alkyl group (embodiment 6).
  • the reaction completed solution was diluted with 30 mL of ethyl acetate, washed twice with 30 mL of water, and the collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried under vacuum to obtain the following formula.
  • 300 mg of the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid dehydrogenated cyclized product represented by The yield was 64%.
  • the gas chromatographic purity (analytical value at the time of measuring the conversion rate of the reaction completed liquid) was 90.8%. From 1 H-NMR and 19 F-NMR, the product was a single diastereomer (the relative configuration was determined as an anti-form by single crystal X-ray structural analysis described later).
  • the total yield from ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ , ⁇ -unsaturated esters was 41%.
  • the reaction mixture was 1 H From-and 19 F-NMR analysis, It was confirmed that the ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid dehydrogenated cyclized product represented by (1) was quantitatively produced as a single diastereomer (> 95: 5) (major diastereomer). The relative arrangement of was determined to be anti-form from the similarity with Example 1).
  • the precipitated crystals are filtered, washed with a small amount of n-peptane, and vacuum-dried to obtain a p-toluenesulfonic acid salt of an ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ -amino acid represented by the above formula (refined Product) was obtained.
  • the total yield from ⁇ -trifluoromethyl- ⁇ -substituted- ⁇ , ⁇ -unsaturated esters was 60%.

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Abstract

α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類とヒドロキシルアミンを反応させることによりα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することによりα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類を製造することができる。本製造方法では、官能基が保護されていないフリーのアミノ酸である、新規なα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類を製造することができ、β位置換基も芳香環基または置換芳香環基に限定されず、α位とβ位の相対的な立体化学も制御することができる。

Description

α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の製造方法
　本発明は、医薬品中間体として重要なα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の製造方法に関する。
発明の背景
　α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類は、医薬品中間体として重要である。従来の製造方法として、（１）α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類とアジ化水素（ＨＮ3）を反応させる方法（非特許文献１）、（２）２－ブロモ－３，３，３－トリフルオロプロパン酸誘導体とイミン類を反応させる方法（非特許文献２）等が挙げられる。
　α－トリフルオロメチルアクリル酸誘導体と窒素求核剤の反応による、β位無置換体の合成例は数多く報告されているが、β位置換体の製造方法は極めて限られている。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（英国），２００６年，第６２巻，ｐ．１１７６０－１１７６５ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（英国），２００６年，ｐ．３６２８－３６３０
　本発明の目的は、α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の実用的な製造方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。
　非特許文献１に対しては、爆発性および毒性の有るアジ化水素の使用を回避する必要がある。非特許文献２に対しては、アトムエコノミーを改善する必要がある。さらに、これらの非特許文献では、β位置換基が芳香環基または置換芳香環基に限られている。
　また、本発明の様なアミノ酸類の製造においては、用途に応じてアミノ基とカルボキシル基の保護基が自由に選択できる、フリーのアミノ酸［Ｈ2Ｎ－ＣＯ2Ｈ］の製造が強く望まれていた。本発明で対象とする、フリーのアミノ酸であるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の合成経路設計（官能基の脱保護工程も含めて）に当たっては、α位プロトンの高い酸性度に起因する副反応（エピ化、脱フッ化水素、脱アンモニア等）を十分に考慮する必要がある。実際に、レフォルマトスキー反応で得られた生成物の、カルボキシル基への加水分解が容易に進行しないことが報告されている（非特許文献２）。
　最後に、β位置換体においては、α位トリフルオロメチル基に対する立体化学の制御が重要な課題になる。
　本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類とヒドロキシルアミンを反応させることによりα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体に変換し（第一工程）、該脱水素閉環体を加水素分解することにより（第二工程）、α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類が製造できることを見出した。本製造方法では、β位に置換基を有する、官能基が保護されていないフリーのアミノ酸を製造することができる。また、β位置換基が芳香環基または置換芳香環基に限定されない。さらに、原料基質であるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類の二重結合の立体化学がＥ体とＺ体の混合物であっても、目的生成物であるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の相対配置が制御できることも明らかにした（特にβ位置換基がアルキル基または置換アルキル基の場合には、相対配置を高度に制御することができる）。
　第一工程で得られるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体は新規化合物であり、さらに加水素分解により容易にα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類に変換できるため、該アミノ酸類の極めて有用な前駆体である。また、本発明で得られる、フリーのアミノ酸であるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類も新規化合物であり、医薬品中間体としてだけでなく、生理活性を有する天然のβ－アミノ酸のアナログとしても極めて重要である。
　すなわち、本発明は［発明１］から［発明６］を含み、α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の実用的な製造方法を提供する。
　［発明１］
一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類と、式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で示されるヒドロキシルアミンを反応させることにより、一般式［３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することにより、一般式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類を製造する方法。
［式中、Ｒ1はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ2はアルキル基または置換アルキル基を表す。一般式［１］の波線は、二重結合の立体化学がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物であることを表し、一般式［３］および一般式［４］の波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ1の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
　［発明２］
一般式［５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類と、式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で示されるヒドロキシルアミンを反応させることにより、一般式［６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することにより、一般式［７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類を製造する方法。
［式中、Ｒ3はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ4はアルキル基を表す。一般式［５］の波線は、二重結合の立体化学がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物であることを表し、一般式［６］の相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ3の立体化学がアンチ体であることを表し、一般式［７］の相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ3の立体化学がシン体であることを表す。］
　［発明３］
一般式［３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体。
［式中、Ｒ1はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ1の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
　［発明４］
一般式［６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体。
［式中、Ｒ3はアルキル基または置換アルキル基を表す。相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ3の立体化学がアンチ体であることを表す。］
　［発明５］
一般式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類。
［式中、Ｒ1はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ1の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
　［発明６］
一般式［７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類。
［式中、Ｒ3はアルキル基または置換アルキル基を表す。相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ3の立体化学がシン体であることを表す。］
詳細な説明
　本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
　本発明の製造方法では、爆発性および毒性の有る反応剤を用いる必要がなく、さらにアトムエコノミーも格段に高い。また、本製造方法では、官能基が保護されていないフリーのアミノ酸である、新規なα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類を製造することができ、β位置換基も芳香環基または置換芳香環基に限定されず、α位とβ位の相対的な立体化学も制御することができる。
　この様に、本発明の製造方法は、従来技術の問題点を全て解決するだけでなく、操作が簡便で生産性も高く、分離の難しい不純物も殆ど副生しないため、工業的にも実施容易な製造方法である。
　本発明のα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の製造方法について詳細に説明する。
　本発明は、一般式［１］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類と、式［２］で示されるヒドロキシルアミンを反応させることにより、一般式［３］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体に変換し（第一工程）、該脱水素閉環体を加水素分解することにより（第二工程）、一般式［４］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類を製造する方法である。
　（１）第一工程
　一般式［１］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類のＲ1は、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。その中でもアルキル基および置換アルキル基が好ましく、特にアルキル基がより好ましい。
　アルキル基は、炭素数が１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。芳香環基は、炭素数が１から１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭素水素基、またはピロリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基を採ることができる。アルコキシカルボニル基（－ＣＯ2Ｒ）のアルキル基（Ｒ）は、上記のアルキル基と同じである。
　該アルキル基、芳香環基およびアルコキシカルボニル基は、任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することもできる（それぞれ置換アルキル基、置換芳香環基および置換アルコキシカルボニル基に対応する）。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ2）、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アミノカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。
なお、本明細書において、次の各用語は、それぞれ次に掲げる意味で用いられる。“低級”とは、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を意味する。“不飽和基”が二重結合の場合（アルケニル基）は、Ｅ体またはＺ体の両方の幾何異性を採ることができる。“ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基”としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができる（２つ以上の官能基を１つの保護基で保護することもできる）。また、“不飽和基”、“芳香環基”、“芳香環オキシ基”および“脂肪族複素環基”には、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。これらの置換基の中には第一工程で求核剤として働くものや、第二工程で還元されるものも含まれているが、好適な反応条件を採用することにより各工程の所望の反応を選択的に行うことができる。
　一般式［１］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類のＲ2は、アルキル基または置換アルキル基を表す。その中でもアルキル基が好ましく、特にメチル基およびエチル基がより好ましい。
　アルキル基および置換アルキル基は、上記のＲ1のアルキル基および置換アルキル基と同じである。
　一般式［１］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類の波線は、二重結合の立体化学がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物であることを表す。
　一般式［１］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類は、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００２年，第１１３巻，ｐ．１７７－１８３およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ（英国），２００１年，第４２巻，ｐ．５９２９－５９３１等を参考にして製造することができる。
　式［２］で示されるヒドロキシルアミンの使用量は、一般式［１］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１０モルが好ましく、特に０．９から５モルがより好ましい。
　式［２］で示されるヒドロキシルアミンは、そのもの以外に、水溶液、ポリマー担持体、酸との塩（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）等を用いることができる。酸との塩を用いる場合には、反応系内で塩基の存在下にヒドロキシルアミンを遊離させ反応に供する方法が簡便である。
　係る塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，４－ルチジン、２，６－ルチジン、３，５－ルチジン、２，４，６－コリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムがより好ましい。
　係る塩基の使用量は、酸との塩に含まれるヒドロキシルアミン１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１０モルが好ましく、特に０．９から５モルがより好ましい。
　反応溶媒としては、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のアミド系、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールおよびイソプロパノールが好ましく、特にｎ－ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また、本発明においては無溶媒で反応を行うこともできる。
　反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、通常は０．０３から１０Ｌが好ましく、特に０．０５から７Ｌがより好ましい。
　温度条件は、－３０から＋１２０℃の範囲で行えば良く、通常は－２０から＋１１０℃が好ましく、特に－１０から＋１００℃がより好ましい。
　反応時間は、７２時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
　後処理は、反応終了液（必要に応じて反応溶媒を濃縮する）を有機溶媒（例えば、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルまたは酢酸エチル等）で希釈し、水またはアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液で洗浄し（必要に応じて無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥する）、回収した有機層を濃縮することにより、一般式［３］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体を粗生成物として得ることができる。一般式［３］の波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ1の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。特にβ位置換基がアルキル基または置換アルキル基の場合には、相対配置をアンチ体に高度［９０％ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）以上］に制御することができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。カラムクロマトグラフィーによればマイナーなジアステレオマーも単離することができる。
　本発明は、第一工程の後処理を行わずに、連続的に第二工程を実施することができる。具体的には、第一工程の反応終了液に、遷移金属触媒を加え（必要に応じて第二工程の反応溶媒を加え）、水素ガス（Ｈ2）雰囲気下にすることにより、加水素分解を行うことができる。本発明の目的は、α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の実用的な製造方法を提供することにあり、この様な観点から上記のワンポット反応は好適な態様と言える。
　一般式［６］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体の立体化学は、相対配置を表示しているため、一般式［８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 で表示される立体化学の化合物と同じである。
（２）第二工程
　第二工程は、遷移金属触媒の存在下に、一般式［３］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体と水素ガス（Ｈ2）を反応させることにより達する。
　遷移金属触媒としては、白金黒、白金／活性炭、白金／グラファイト、白金／アルミナ、白金／ジルコニア、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、ラネーニッケルスポンジ、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、イリジウム黒、イリジウム／炭酸カルシウム、酸化イリジウム等のイリジウム触媒、パラジウム黒、パラジウムスポンジ、パラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でもパラジウム触媒が好ましく、特にパラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／硫酸バリウムおよび水酸化パラジウムがより好ましい。これらの遷移金属触媒は単独または組み合わせて用いることができる。遷移金属を担体に担持させた触媒を用いる場合の担持量は、０．１から５０重量％を用いれば良く、通常は０．５から４０重量％が好ましく、特に１から３０重量％がより好ましい。また、遷移金属触媒は含水品を用いることもでき、さらに取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために、水または不活性な液体中に保存したものを用いることもできる。
　遷移金属触媒の使用量は、一般式［３］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体１モルに対して触媒量を用いれば良く、通常は０．００００１から０．５モルが好ましく、特に０．０００１から０．３モルがより好ましい。
　水素ガスの使用量は、一般式［３］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体１モルに対して１モル以上を用いれば良く、通常は過剰量が好ましく、特に加圧条件下に過剰量がより好ましい。
　係る水素ガスの加圧条件は、５ＭＰａ以下の範囲で行えば良く、通常は０．０１から４ＭＰａが好ましく、特に０．０３から３ＭＰａがより好ましい。
　反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールおよびイソプロパノールが好ましく、特にトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また、本発明においては無溶媒で反応を行うこともできる。
　反応溶媒の使用量は、一般式［３］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体１モルに対して０．０１Ｌ以上を用いれば良く、通常は０．０３から２０Ｌが好ましく、特に０．０５から１０Ｌがより好ましい。
　温度条件は、－３０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、通常は－２０から＋１２５℃が好ましく、特に－１０から＋１００℃がより好ましい。
　反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
　後処理は、反応終了液に残存する遷移金属触媒を濾過し、濾液を濃縮することにより、一般式［４］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類を粗生成物として得ることができる。一般式［４］の波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ1の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。特にβ位置換基がアルキル基または置換アルキル基の場合には、相対配置をシン体に高度［９０％ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）以上］に制御することができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。カラムクロマトグラフィーによればマイナーなジアステレオマーも単離することができる。また、“酸との塩”または“塩基との塩”に変換して単離することもでき、必要に応じて塩の再結晶等により、さらに高い化学純度に精製することもできる。
　係る酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸または硝酸等の無機酸、または、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リンゴ酸、酒石酸またはマンデル酸等の有機酸（光学異性体が存在する場合には、必要に応じて任意の光学活性体を用いることができる）が挙げられる。　
　係る塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シスまたはトランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン（光学異性体が存在する場合には、必要に応じて任意の光学活性体を用いることができる）等の有機塩基が挙げられる。
　一般式［７］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の立体化学は、相対配置を表示しているため、一般式［９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 で表示される立体化学の化合物と同じである。一般式［６］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体からは、一般式［７］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類が得られ、また一般式［８］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体からは、一般式［９］で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類が得られる。
　本発明においては、α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類とヒドロキシルアミンを反応させることによりα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することによりα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類を製造することができる（態様１）。
　原料基質としては、β位の置換基がアルキル基または置換アルキル基であり、さらにエステル基がアルキルエステルである場合がより好ましい。該原料基質は入手が容易であり、所望の反応が良好に進行し、得られるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の相対対置も高度に制御することができる（態様２）。
　態様１で得られるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体は新規化合物であり、さらに加水素分解により容易にα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類に変換できるため、該アミノ酸類の極めて有用な前駆体である（態様３）。
　態様３の内、β位の置換基がアルキル基または置換アルキル基である場合がより好ましい態様である（態様４）。
　態様１で得られる、フリーのアミノ酸であるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類も新規化合物であり、医薬品中間体としてだけでなく、生理活性を有する天然のβ－アミノ酸のアナログとしても極めて重要である（態様５）。
　態様５の内、β位の置換基がアルキル基または置換アルキル基である場合がより好ましい態様である（態様６）。
　［実施例］
　実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　［実施例１］
　下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類（Ｅ体：Ｚ体＝４４：５６）５００ｍｇ（２．３７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、メタノール５ｍＬ、トリエチルアミン５６３ｍｇ（５．５６４ｍｍｏｌ、２．３４ｅｑ）と下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 で示されるヒドロキシルアミンの塩酸塩３３３ｍｇ（４．７９２ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより、変換率は９９％であった。反応終了液を酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、水３０ｍＬで２回洗浄し、回収した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体を３００ｍｇ得た。収率は６４％であった。ガスクロマトグラフィー純度（反応終了液の変換率測定時の分析値）は９０．８％であった。1Ｈ－ＮＭＲおよび19Ｆ－ＮＭＲより、生成物は単一のジアステレオマーであった（相対配置は、後述の単結晶Ｘ線構造解析によりアンチ体と決定した）。
　α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類およびα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体の1Ｈ－ＮＭＲと19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類（ガスクロマトグラフィー純度９７．５％）
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；１．０９（ｍ、６Ｈ）、１．３３（ｍ、３Ｈ）、３．０８（Ｚ体、ｍ、トータルで１Ｈ）、３．２９（Ｅ体、ｍ、トータルで１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、６．５６（Ｅ体、ｄ、１０．２Ｈｚ、トータルで１Ｈ）、６．９７（Ｚ体、ｄ、１１．０Ｈｚ、トータルで１Ｈ）。19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；９７．８０（Ｅ体、ｓ、トータルで３Ｆ）、１０３．０５（Ｚ体、ｓ、トータルで３Ｆ）。
α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；１．０３（ｄ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄｑ、４．２Ｈｚ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ、１Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；９４．３５（ｓ、３Ｆ）。
　α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体のＨＲ－ＭＳを下に示す。
Ｏｂｓｄ．ｍ／ｚ １９８．０７３（Ｃａｌｃ．Ｍａｓｓ １９８．０７４、Ｅｒｒｏｒ（ｐｐｍ） －１．４、Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ Ｃ7Ｈ11ＮＯ2Ｆ3 +、Ｃａｌｃ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ［Ｍ＋Ｈ］+）。
　上記式で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体１００ｍｇ（０．５０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、メタノール３ｍＬと５％パラジウム／活性炭２．４ｍｇ（５０％含水品、０．０００５６ｍｍｏｌ、０．００１ｅｑ）を加え、水素ガス（Ｈ2）の圧力を０．６ＭＰａに設定し、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより、変換率は９２％であった。反応終了液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類を１０９ｍｇ得た。収率は定量的であった。1Ｈ－ＮＭＲおよび19Ｆ－ＮＭＲより、生成物は単一のジアステレオマーであった。
　過剰量の濃塩酸を加え、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類のＨＣｌ塩を結晶として得た。単結晶Ｘ線構造解析により、α位とβ位の相対配置はシン体であった。
　メタノール４０ｍＬに、同様に製造した該塩酸塩４．５２ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物３．６５ｇ（１９．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、４０から５０℃で加熱溶解し、メタノールを減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール２７ｍＬとｎ－ヘプタン６ｍＬを加え、９０℃で加熱溶解し、室温まで徐々に降温し、析出した結晶を濾過し、少量のｎ－ペプタンで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類のｐ－トルエンスルホン酸塩を６．１２ｇ得た。回収率は８６％であった。ジアステレオマー比は1Ｈ－および19Ｆ－ＮＭＲ分析よりシン体：アンチ体＝＞９８：２であった。
　α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類、該ＨＣｌ塩および該ｐ－トルエンスルホン酸塩の1Ｈ－ＮＭＲと19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；０．９０（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ3ＳＯ3Ｋ、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；１２．３３（ｄ、９．４Ｈｚ、３Ｆ）。
α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類のＨＣｌ塩
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；０．９０（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ3ＳＯ3Ｋ、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；１２．５１（ｄ、１２．０Ｈｚ、３Ｆ）。
α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類のｐ－トルエンスルホン酸塩
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；０．９２（ｄ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．４３－３．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）／ＮＨ2、ＣＯ2ＨおよびＳＯ3Ｈは特定できず。19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ3ＳＯ3Ｋ、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；１２．４３（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。
　α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類のＨＲ－ＭＳを下に示す。
Ｏｂｓｄ．ｍ／ｚ ２００．０８９（Ｃａｌｃ．Ｍａｓｓ２００．０８９、Ｅｒｒｏｒ（ｐｐｍ） －０．６、Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ Ｃ7Ｈ13ＮＯ2Ｆ3 +、Ｃａｌｃ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ［Ｍ＋Ｈ］+）。
　［実施例２］
　メタノール４５ｍＬに、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類（Ｅ体：Ｚ体＝６１：３９）７．７０ｇ（４２．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、氷浴で冷却し、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 で示されるヒドロキシルアミンの５０％水溶液２．７９ｇ（４２．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、２０℃で終夜攪拌し、さらに３０から３５℃で３時間３０分攪拌した。反応混合液の1Ｈ－および19Ｆ－ＮＭＲ分析より、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体が単一のジアステレオマー（＞９５：５）として定量的に生成していることを確認した（メジャージアステレオマーの相対配置は、実施例１との類似性からアンチ体と決定した）。
　α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類およびα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体の1Ｈ－および19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；１．３３（ｍ、３Ｈ）、２．０９（Ｚ体、ｍ、トータルで３Ｈ）、２．１７（Ｅ体、ｍ、トータルで３Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（Ｅ体、ｍ、トータルで１Ｈ）、７．３３（Ｚ体、ｍ、トータルで１Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；９７．６２（Ｅ体、ｓ、トータルで３Ｆ）、１０２．９８（Ｚ体、ｓ、トータルで３Ｆ）。
α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；１．４７（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）／ＮＨは特定できず。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；９４．４２（ｄ、６．０Ｈｚ、３Ｆ）。
　上記式で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体の反応終了液（４２．３ｍｍｏｌとする）に、メタノール４０ｍＬと５％パラジウム／活性炭９００ｍｇ（５０％含水品、０．２１１ｍｍｏｌ、０．００５ｅｑ）を加え、水素ガス（Ｈ2）の圧力を０．５ＭＰａに設定し、室温で２時間３０分攪拌した。反応混合液の1Ｈ－および19Ｆ－ＮＭＲ分析より、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類が単一のジアステレオマー（＞９５：５）として定量的に生成していることを確認した（メジャージアステレオマーの相対配置は、実施例１との類似性からシン体と決定した）。上記式で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の反応終了液（４２．３ｍｍｏｌとする）に、３７％塩酸４ｍＬ（４８．７ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）と水６ｍＬを加え、セライト濾過し、残渣を少量のメタノールで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥し、さらにトルエン１０ｍＬで共沸脱水することにより、上記式で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の塩酸塩を８．００ｇ得た。
　メタノール１５ｍＬに、該塩酸塩１．３０ｇ（６．８７ｍｍｏｌとする）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物１．３６ｇ（７．１５ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ）を加え、４０から５０℃で加熱溶解し、大部分のメタノール（約１３ｍＬ）を減圧濃縮し、析出した結晶を濾過し、少量のｎ－ペプタンで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類のｐ－トルエンスルホン酸塩（精製品）を９６０ｍｇ得た。α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類からのトータル収率は４１％であった。ジアステレオマー比は1Ｈ－および19Ｆ－ＮＭＲ分
析よりシン体：アンチ体＝＞９８：２であった。
　α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の塩酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩の1Ｈ－および19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の塩酸塩
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；１．３５（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）／ＮＨ2、ＣＯ2ＨおよびＨＣｌは特定できず。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ3ＳＯ3Ｋ、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；１３．５９（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。
α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類のｐ－トルエンスルホン酸塩
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；１．３６（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）／ＮＨ2、ＣＯ2ＨおよびＳＯ3Ｈは特定できず。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ3ＳＯ3Ｋ、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；１３．５０（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。
　［実施例３］
メタノール７０ｍＬに、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類（Ｅ体：Ｚ体＝５５：４５）１６．０ｇ（７６．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、氷浴で冷却し、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で示されるヒドロキシルアミンの５０％水溶液５．０３ｇ（７６．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、室温で１日間攪拌し、さらに３５℃で６時間攪拌した。反応混合液を1Ｈ
－および19Ｆ－ＮＭＲ分析より、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体が単一のジアステレオマー（＞９５：５）として定量的に生成していることを確認した（メジャージアステレオマーの相対配置は、実施例１との類似性からアンチ体と決定した）。
　α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類およびα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体の1Ｈ－および19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；０．９７（ｍ、３Ｈ）、１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（Ｚ体、ｍ、トータルで２Ｈ）、２．５７（Ｅ体、ｍ、トータルで２Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、６．８２（Ｅ体、ｍ、トータルで１Ｈ）、７．２０（Ｚ体、ｍ、トータルで１Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；９７．７７（Ｅ体、ｓ、トータルで３Ｆ）、１０３．０８（Ｚ体、ｓ、トータルで３Ｆ）。
α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；０．９９（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５－１．９０（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）／ＮＨは特定できず。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；９４．５４（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。
　上記式で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体の反応終了液（７６．１ｍｍｏｌとする）に、メタノール８０ｍＬと５％パラジウム／活性炭３．２４ｇ（５０％含水品、０．７６１ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、水素ガス（Ｈ2）の圧力を０．５ＭＰａに設定し、室温で２時間３０分攪拌した。反応混合液の1Ｈ－および19Ｆ－ＮＭＲ分析より、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類が単一のジアステレオマー（＞９５：５）として定量的に生成していることを確認した（メジャージアステレオマーの相対配置は、実施例１との類似性からシン体と決定した）。上記式で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の反応終了液（７６．１ｍｍｏｌとする）をセライト濾過し、残渣を少量のメタノールで洗浄し、濾洗液に、３７％塩酸６．３ｍＬ（７６．７ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）と水２０ｍＬを加え、減圧濃縮し、真空乾燥し、さらにトルエン４０ｍＬで共沸脱水することにより、上記式で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の塩酸塩を２０．０ｇ得た。
　メタノール２０ｍＬに、該塩酸塩２．００ｇ（７．６１ｍｍｏｌとする）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物１．６１ｇ（８．４６ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）を加え、４０から５０℃で加熱溶解し、減圧濃縮し、真空乾燥した。残渣に、イソプロパノール１４ｍＬとｎ－ヘプタン８ｍＬを加え、９０℃で加熱溶解し、０℃まで徐々に降温した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ－ペプタンで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類のｐ－トルエンスルホン酸塩（精製品）を１．７１ｇ得た。α－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類からのトータル収率は６０％であった。ジアステレオマー比は1Ｈ－および19Ｆ－ＮＭＲ分析よりシン体：アンチ体＝＞９８：２であった。
　α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の塩酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩の1Ｈ－および19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の塩酸塩
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；０．８２（ｔ、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）／ＮＨ2、ＣＯ2ＨおよびＨＣｌは特定できず。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ3ＳＯ3Ｋ、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；１３．４７（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。
α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類のｐ－トルエンスルホン酸塩
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；０．８１（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、２，２６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）／ＮＨ2、ＣＯ2ＨおよびＳＯ3Ｈは特定できず。19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ3ＳＯ3Ｋ、重溶媒；Ｄ2Ｏ）、δ ｐｐｍ；１３．３
４（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。

Claims (6)

  1. 一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類と、式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示されるヒドロキシルアミンを反応させることにより、一般式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することにより、一般式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類を製造する方法。
    ［式中、Ｒ1はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ2はアルキル基または置換アルキル基を表す。一般式［１］の波線は、二重結合の立体化学がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物であることを表し、一般式［３］および一般式［４］の波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ1の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
  2. 一般式［５］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－α，β－不飽和エステル類と、式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で示されるヒドロキシルアミンを反応させることにより、一般式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することにより、一般式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類を製造する方法。
    ［式中、Ｒ3はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ4はアルキル基を表す。一般式［５］の波線は、二重結合の立体化学がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物であることを表し、一般式［６］の相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ3の立体化学がアンチ体であることを表し、一般式［７］の相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ3の立体化学がシン体であることを表す。］
  3. 一般式［３］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体。
    ［式中、Ｒ1はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ1の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
  4. 一般式［６］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸脱水素閉環体。
    ［式中、Ｒ3はアルキル基または置換アルキル基を表す。相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ3の立体化学がアンチ体であることを表す。］
  5. 一般式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類。
    ［式中、Ｒ1はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ1の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
  6. 一般式［７］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     で示されるα－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類。
    ［式中、Ｒ3はアルキル基または置換アルキル基を表す。相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ3の立体化学がシン体であることを表す。］
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