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WO2007107679A2 - Association de substance oleagineuse avec un melange d'au moins deux cyclodextrines - Google Patents

Association de substance oleagineuse avec un melange d'au moins deux cyclodextrines Download PDF

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WO2007107679A2
WO2007107679A2 PCT/FR2007/050986 FR2007050986W WO2007107679A2 WO 2007107679 A2 WO2007107679 A2 WO 2007107679A2 FR 2007050986 W FR2007050986 W FR 2007050986W WO 2007107679 A2 WO2007107679 A2 WO 2007107679A2
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WO
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cyclodextrin
weight
equal
mixture
cyclodextrins
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PCT/FR2007/050986
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WO2007107679A3 (fr
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Mohamed Skiba
Malika Lahiani
Frédéric BOUNOURE
Pierre Dechelotte
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IN CYCLO
Original Assignee
IN CYCLO
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    • C08L2205/03—Polymer mixtures characterised by other features containing three or more polymers in a blend

Definitions

  • the present invention relates to the field of cosmetic, pharmaceutical, food, nutritional, nutraceutical and veterinary compositions.
  • the invention relates to inclusion complexes of oleaginous substance (s), in particular of fatty acids, and a mixture of cyclodextrins, compositions comprising them and a process for the preparation of such complexes.
  • s oleaginous substance
  • the invention also relates to compositions comprising at least two cyclodextrins and at least one oleaginous substance.
  • Oleaginous substances and in particular unsaturated fatty acids, can play a very important role in the body. For example, they may have an influence in: - cellular activity and humoral immunity,
  • the organism in particular human, may have deficiencies in terms of unsaturated fatty acids, it may be useful to provide it.
  • these fatty acids may have a specific taste and / or odor.
  • Patent FR 2 547 829 proposes a composition containing unsaturated fatty acid compounds and a type of cyclodextrin whose role is to stabilize fatty acids and reduce the odor and bitterness associated with polyunsaturated fatty acids.
  • EP 0 470 452 discloses a product comprising gamma-cyclodextrin for complexing an oleaginous substance containing a mixture EPA and DHA, polyunsaturated fatty acids of different structures.
  • US 5189149 and US 6878696 disclose a method of encapsulating polyunsaturated fatty acid-rich animal or plant oils and their derivatives using a type of cyclodextrin. However, the protection of oils composed of a mixture of different polyunsaturated fatty acids may be insufficient.
  • Patent FR 2,850,040 for its part describes an acid complex with alpha-cyclodextrin alone.
  • inclusion complexes described above may have insufficient stability, or insufficiently mask the taste and / or odor of certain types of oleaginous substances, such as fatty acids.
  • the subject of the invention is a mixture of inclusion complexes comprising, or consisting of:
  • cyclodextrins chosen from alpha-, beta- and gamma-cyclodextrin and / or their derivatives, in particular their modified derivatives on the primary and / or secondary hydroxyl groups, and
  • At least one oleaginous substance chosen especially from oils of animal, plant and synthetic origin.
  • the mixture of complexes according to the invention may comprise an oleaginous substance content greater than or equal to 40% by weight, in particular greater than or equal to 50% by weight, in particular greater than or equal to 60% by weight, or even greater than or equal to 70% by weight relative to the total weight of complexes.
  • the oleaginous substance may especially comprise or consist of at least one fatty acid, especially saturated and / or unsaturated fatty acid, a corresponding ester or triglyceride, in particular a mono- or poly-unsaturated fatty acid.
  • fatty acids is intended to mean carboxylic acids comprising from 6 to 50 carbon atoms, in particular from 10 to 30 carbon atoms, and in particular from 12 to 22 carbon atoms.
  • the name of this class of compounds recalls their natural origin, the fatty substances, which are esters of long-chain carboxylic acids, in particular fats of animal or vegetable origin which can be triesters of glycerol.
  • unsaturated fatty acids means monounsaturated or polyunsaturated fatty acids.
  • the fatty acid may come from a vegetable, animal or synthetic oil or a mixture thereof, in particular from fish oil, linseed oil and / or camelina oil, and in particular the fatty acid may be from an oil selected from the group consisting of:
  • linseed oil which may comprise an alpha-linolenic acid content of about 56%
  • nut, rapeseed and soybean oil which may comprise an alpha-linolenic acid content ranging from 8% to 14%
  • - blackcurrant seed oil which may comprise about 12 to 24% linoleic acid, 15 to 19% gamma-linolenic acid but also 30 to 40% alpha-linolenic acid and 3 to 4 % of stearidonic acid (omega 3),
  • camelina oil which may contain 12 to 24% linoleic acid, but also 30 to 40% alpha-linolenic acid, 10 to 24% oleic acid and 500 to 800 mg / kg of tocopherol and tocorienol,
  • - Corn, sunflower and grapeseed oils which can be very rich, especially in linoleic acid, and - fish oils, which may contain large proportions of eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA).
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • the oleaginous substance may comprise an unsaturated fatty acid content greater than or equal to 30% by weight, in particular greater than or equal to 50% by weight, in particular greater than or equal to 70% by particular weight, more particularly greater than or equal to 90% by weight.
  • % by weight or even greater than or equal to 95% by weight, relative to the total weight of oleaginous substance.
  • Unsaturated fatty acids include fatty acids selected from the group consisting of:
  • docosene-13-oic acid 22: 1, omega-9
  • the oleaginous substance may comprise a content of omega fatty acid (s), in particular omega-3, omega-6 and / or omega-9, greater than or equal to 50% by weight, in particular greater than or equal to 75% by weight. weight, in particular greater than or equal to 90% weight, or even greater than or equal to 99% by weight relative to the total weight of oleaginous substance.
  • omega fatty acid s
  • omega-3, omega-6 and / or omega-9 greater than or equal to 50% by weight, in particular greater than or equal to 75% by weight.
  • weight in particular greater than or equal to 90% weight, or even greater than or equal to 99% by weight relative to the total weight of oleaginous substance.
  • Natural cyclodextrins (alpha, beta and gamma) are most often derived from the bioconversion of maize starch by a bacterial enzyme, cycloglycosyltransferase (CGTase).
  • cyclic oligosaccharides having respectively, for alpha, beta and gamma: 6, 7 or 8 alpha-D-glucopyranose units, the bonds connecting these units are of the alpha- (1 4) glucosidic type.
  • Aqueous solubility (g / 100 14.5 1.85 23.2 mL, 25 ° C)
  • the cyclodextrin derivatives can be obtained by substitution of primary or secondary hydroxyl groups, for example by alkyl radicals, in particular comprising from 1 to 12 carbon atoms, for example methyl (-CH 3 ) or propyl (-C 3 H 9 ) . These substitutions may make it possible to increase the lipophilicity of the cavity and increase the aqueous solubility of the cyclodextrin.
  • the structure of cyclodextrins can be represented as a conical trunk with a hydrophobic cavity.
  • the exterior of the cyclodextrin molecule is generally hydrophilic, they are pseudo-amphiphilic molecules.
  • This pseudo-amphiphilic structure can allow the formation of inclusion complexes.
  • the inclusion complex may have physicochemical properties independent of the guest molecule and thus improve the apparent solubility in water of this molecule.
  • This improvement in solubility may allow, for example, an improvement in the bioavailability of the molecule, in particular by improving the dissolution rate of the molecule.
  • the mixture of complexes according to the invention comprises at least two different cyclodextrins, which may each be present in a content greater than or equal to 1% by weight, especially at a content greater than or equal to 10% by weight, or even a higher content. or equal to 20% by weight, or even a content greater than or equal to 30% relative to the total weight of cyclodextrin.
  • the mixture of complexes comprises two cyclodextrins, in particular: an alpha-cyclodextrin / beta-cyclodextrin mixture, in particular in a ratio ranging from 10/1 to 1/10, or even from 4/1 to 1/4,
  • an alpha-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin mixture in particular in a ratio ranging from 10/1 to 1/10, or even from 4/1 to 1/4, or a beta-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin mixture, in particular in a ratio ranging from 10/1 to 1/10, or even from 4/1 to 1/4.
  • the mixture of complexes comprises three cyclodextrins, in particular an alpha-cyclodextrin / beta-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin mixture, in particular with an alpha-cyclodextrin / beta-cyclodextrin ratio ranging from 10/1 to 1/10, or even from 4/1 to 1/4, with an alpha-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin ratio ranging from 10/1 to 1/10, or even from 4/1 to 1/4, and / or with a beta-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin ratio ranging from 10/1 to 1/10, or even 4/1 to 1/4.
  • the subject of the invention is also a composition
  • a composition comprising or consisting of a mixture of at least two cyclodextrins chosen from alpha-, beta- and gamma-cyclodextrin and / or their derivatives, and at least one oleaginous substance.
  • This composition may have an oleaginous substance / cyclodextrin weight ratio greater than or equal to 0.5, in particular greater than or equal to 1, or even greater than or equal to 2.
  • the composition comprises an oleaginous substance content greater than or equal to 10% by weight, in particular greater than or equal to 20% by weight, advantageously greater than or equal to 30% by weight, in particular greater than or equal to 40% by weight, more especially greater than or equal to 50% by weight, especially greater than or equal to 60% by weight, or even greater than or equal to 70% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition may comprise at least two different cyclodextrins, each present in a content greater than or equal to 1% by weight, especially at a content greater than or equal to 10% by weight, or even a content greater than or equal to 20% by weight, even at a content greater than or equal to 30% relative to the total weight of cyclodextrin.
  • the composition comprises inclusion complexes according to the invention, especially in a content ranging from 1 to 99.9% by weight, in particular ranging from 15 to 99% by weight, or even from 25 to at 95% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention may be in the form of a liquid, in particular aqueous, a semi-solid, a solid. It may especially be in the form of a powder, tablets, capsules, a cream, an emulsion, especially oil-in-water or water-in-oil, or even a multiple emulsion, liposomes, nanoparticles, microparticles or a suspension.
  • compositions according to the invention may be pharmaceutical, nutritional, veterinary, nutraceutical, food or cosmetic compositions comprising a mixture of inclusion complexes according to the invention.
  • inclusion of oleaginous substance, and in particular of fatty acids, in particular polyunsaturated fatty acids, or of their triglycerides, salts and / or esters in mixtures of cyclodextrins, according to the invention may make it possible to obtain aqueous, solid formulations or semi-solid, at 20 ° C.
  • this oleaginous substance and in particular these polyunsaturated fatty acids and / or their triglycerides, salts and esters while suppressing or greatly reducing the problems related to their oxidability and their instability as well as reducing or eliminating their taste and / or smell.
  • the subject of the invention is also the use of a mixture of at least two cyclodextrins as an agent for stabilizing and / or masking the taste and / or odor of oleaginous substance, in particular of acid unsaturated fats, in a composition, especially food, nutraceutical, cosmetic, pharmaceutical, veterinary, further comprising at least one oleaginous substance.
  • the subject of the invention is also the use of a mixture of at least two cyclodextrins and an oleaginous substance, in particular at least one unsaturated fatty acid, for the preparation of a medicinal product, in particular intended to treat or to prevent cardiovascular diseases.
  • the subject of the invention is a method for preparing inclusion complexes comprising at least the steps of: solubilizing at least two cyclodextrins chosen from alpha-, beta- and gamma-cyclodextrin and / or their derivatives, in particular in degassed water
  • the mixture is agitated, in particular under an inert atmosphere and / or absence of light, in particular at a temperature ranging from 10 to 40 ° C.,
  • the complexes can be recovered directly in emulsion form, or in powder form, in particular by lyophilization of the emulsion or by spray drying.
  • Example 1 Inclusion complexes of 60% camelina oil with a binary mixture of 40% cyclodextrins composed of 50% alpha-cyclodextrin and 50% ⁇ -cyclodextrin.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 2 Inclusion complexes of 60% camelina oil with a binary mixture of 40% cyclodextrins composed of 30% ⁇ -cyclodextrin and 10% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.75 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved. 1.5 g of camelina oil are then added, and stirring is maintained constant at 300 rpm in the absence of light on a turntable for 24 hours at room temperature. A stable white suspension consisting of 40% binary mixture of cyclodextrin and 60% camelina oil is formed.
  • Example 3 Inclusion complexes of 70% camelina oil with a binary mixture of 30% cyclodextrins composed of 15% ⁇ -cyclodextrin and 15% ⁇ -cyclodextrin.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 4 Inclusion complexes of 70% camelina oil with a binary mixture of 30% cyclodextrins composed of 20% ⁇ -cyclodextrin and 10% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.5 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved. 1.75 g of camelina oil are then added, and stirring is kept constant at 300 rpm in the absence of light on a turntable for 24 hours at room temperature. A stable white suspension consisting of 30% binary mixture of cyclodextrin and 70% camelina oil is formed.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 5 Inclusion complexes of 80% of camelina oil with a binary mixture of 20% cyclodextrins composed of 10% ⁇ -cyclodextrin and 10% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • Example 6 Inclusion complexes of 80% of camelina oil with a binary mixture of 20% of cyclodextrins composed of 15% of ⁇ -cyclodextrin and 5% of ⁇ -cyclodextrin.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 7 Inclusion complexes of 60% camelina oil with a binary mixture of 40% cyclodextrins composed of 20% ⁇ -cyclodextrin and 20% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.5 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.5 g is introduced into a container.
  • ⁇ -cyclodextrin and 30 ml degassed water The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 8 60% inclusion complexes of camelina oil with a binary mixture of 40% cyclodextrins composed of 30% ⁇ -cyclodextrin and 10% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.75 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 9 Inclusion complexes of 70% camelina oil with a binary mixture of 30% cyclodextrins composed of 15% ⁇ -cyclodextrin and 15% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.375 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.375 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • Example 10 Inclusion complexes of 70% camelina oil with a binary mixture of 30% cyclodextrins composed of 20% ⁇ -cyclodextrin and 10% ⁇ -cyclodextrin. 0.75 g of the cyclodextrin mixture composed of 0.5 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • Example 11 Inclusion complexes of 80% camelina oil with a binary mixture of 20% cyclodextrins composed of 10% ⁇ -cyclodextrin and 10% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • Example 12 Inclusion complexes of 80% of camelina oil with a binary mixture of 20% cyclodextrins composed of 15% ⁇ -cyclodextrin and 5% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.375 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.125 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a vessel. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 13 Inclusion Complexes of 60% camelina oil with a ternary mixture of 40% of cyclodextrins composed of 15% ⁇ -cyclodextrin, 10% ⁇ -cyclodextrin and 15% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.375 g of ⁇ -cyclodextrin, 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.375 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved. 1.5 g of camelina oil are then added, and stirring is maintained constant at 300 rpm in the absence of light on a turntable for 24 hours at room temperature. A stable white suspension consisting of 40% binary mixture of cyclodextrin and 60% camelina oil is formed.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 14 Inclusion complexes of 70% camelina oil with a ternary mixture of 30% cyclodextrins composed of 10% ⁇ -cyclodextrin, 10% ⁇ -cyclodextrin and 10% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin, 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. . The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 15 Inclusion complexes of 79% of camelina oil by a ternary mixture of 21% of cyclodextrins composed of 7% ⁇ -cyclodextrin, 7% ⁇ -cyclodextrin and 7% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture consisting of 0.175 g of ⁇ -cyclodextrin, 0.175 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.175 g of ⁇ -cyclodextrin are introduced into a container and 30 ml of degassed water. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 16 60% inclusion complexes of argan oil with a binary mixture of 40% cyclodextrins composed of 30% ⁇ -cyclodextrin and 10% ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.75 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 17 Inclusion complexes of 70% argan oil with a binary mixture of 30% cyclodextrins composed of 15% ⁇ -cyclodextrin and 15% ⁇ -cyclodextrin.
  • Example 18 Inclusion complexes of 70% argan oil with a binary mixture of 30% cyclodextrins composed of 20% ⁇ -cyclodextrin and 10% ⁇ -cyclodextrin. 0.75 g of the cyclodextrin mixture composed of 0.5 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • a stable white suspension is formed consisting of 30% binary mixture of cyclodextrin and 70% argan oil.
  • Example 19 60% inclusion complexes of argan oil with a ternary mixture of 40% of cyclodextrins composed of 15% of ⁇ -cyclodextrin, 10% of ⁇ -cyclodextrin and 15% of ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.375 g of ⁇ -cyclodextrin, 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.375 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved. 1.5 g of argan oil are then added, and stirring is kept constant at 300 rpm in the absence of light on a turntable during 24 hours. hours, at room temperature. A stable white suspension is formed consisting of 40% binary mixture of cyclodextrin and 60% argan oil.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.
  • Example 20 Inclusion complexes of 70% of argan oil by a ternary mixture of 30% of cyclodextrins composed of 10% of ⁇ -cyclodextrin, 10% of ⁇ -cyclodextrin and 10% of ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin, 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.25 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • a stable white suspension is formed consisting of 30% binary mixture of cyclodextrin and 70% argan oil.
  • Example 21 Inclusion complexes of 79% of argan oil by a ternary mixture of 21% of cyclodextrins composed of 7% of ⁇ -cyclodextrin, 7% of ⁇ -cyclodextrin and 7% of ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin mixture composed of 0.175 g of ⁇ -cyclodextrin, 0.175 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.175 g of ⁇ -cyclodextrin and 30 ml of degassed water are introduced into a container. The whole is stirred on a turntable at 300 rpm until the mixture of cyclodextrins has completely dissolved.
  • solubility of the lyophilized complexes is then examined, by dissolving in water, it leads to an opalescent solution.

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Abstract

La présente invention concerne un mélange de complexes d'inclusion comprenant ou consistant en (1) au moins deux cyclodextrines différentes choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma- cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment leurs dérivés modifiés sur les groupements hydroxyles primaires et/ou secondaires, et (2) au moins une substance oléagineuse, notamment choisie parmi les huiles d'origine animales, végétales et synthétiques. La présente invention concerne également une composition comprenant ou consistant en un tel mélange, l'utilisation d'un tel mélange pour la préparation d'un médicament et un procédé de préparation de tels complexes d'inclusion.

Description

ASSOCIATION DE SUBSTANCE OLÉAGINEUSE AVEC UN MELANGE D'AU MOINS DEUX CYCLODEXTRINES
La présente invention concerne le domaine des compositions cosmétiques, pharmaceutiques, alimentaires, alicaments, nutraceutiques et vétérinaires.
Plus précisément, l'invention concerne des complexes d'inclusions de substance (s) oléagineuse (s) , en particulier d'acides gras, et d'un mélange de cyclodextrines, des compositions les comprenant et un procédé de préparation de tels complexes. L'invention concerne également des compositions comprenant au moins deux cyclodextrines et au moins une substance oléagineuse.
Les substances oléagineuses, et en particulier les acides gras insaturés peuvent jouer un rôle très important dans l'organisme. Ils peuvent par exemple avoir une influence dans : - l'activité cellulaire et l'immunité humorale,
- la régulation hormonale,
- la protection cardio-vasculaire, et
- la qualité de la grossesse et de la lactation. D'autre part, ce sont des constituants structuraux de nombreuses membranes cellulaires.
Dans la mesure où l'organisme, en particulier humain, peut présenter des déficiences en terme d'acides gras insaturés, il peut être utile de lui en apporter.
Cependant, ces acides gras peuvent présenter un goût et/ou une odeur spécifiques.
Ainsi plusieurs documents décrivent des techniques essayant de réduire ces inconvénients. Le brevet FR 2 547 829 propose une composition contenant des composés d'acides gras insaturés et un type de cyclodextrine dont le rôle est de stabiliser les acides gras et réduire l'odeur et l'amertume liées aux acides gras polyinsaturés .
Le document EP 0 470 452 décrit un produit comprenant de la gamma-cyclodextrine pour complexer une substance oléagineuse contenant un mélange EPA et DHA, acides gras polyinsaturés de structures différentes. Les brevets US 5189149 et US 6878696 proposent une méthode d' encapsulation d'huiles d'origine animale ou végétale riches en acide gras polyinsaturés et leurs dérivés, en utilisant un type de cyclodextrine. Cependant, la protection d'huiles composées d'un mélange d'acides gras polyinsaturés différents peut être insuffisante.
Les documents précédents présentent ainsi des inclusions d'acides gras insaturés avec de la gamma- cyclodextrine .
Le brevet FR 2 850 040 décrit quant à lui un complexe d'acide avec de l' alpha-cyclodextrine seule.
Cependant, les complexes d'inclusions décrits ci- dessus peuvent présenter une stabilité insuffisante, ou masquer insuffisamment le goût et/ou l'odeur de certains types de substances oléagineuses, comme les acides gras.
D'autre part, les procédés décrits peuvent présenter des problèmes liés à :
- la polymérisation des acides gras insaturés, et notamment polyinsaturés, - la migration des doubles liaisons cis en trans, et
- la peroxydation des acides gras insaturés . D'autre part, l'incorporation d'acides gras insaturés dans des compositions peut être difficile en raison de leur non-miscibilité ou faible miscibilité dans 1' eau.
II existe donc un besoin pour des complexes d'inclusions, et des procédés permettant de les obtenir, permettant de surmonter en tout ou partie les problèmes évoqués ci-dessus.
Selon un premier aspect, l'invention a pour objet un mélange de complexes d'inclusion comprenant, ou consistant en :
- au moins deux cyclodextrines différentes choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma- cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment leurs dérivés modifiés sur les groupements hydroxyles primaires et/ou secondaires, et
- au moins une substance oléagineuse, notamment choisie parmi les huiles d'origine animales, végétales et synthétiques.
Le mélange de complexes selon l'invention peut comprendre une teneur en substance oléagineuse supérieure ou égale à 40 % en poids, notamment supérieure ou égale à 50 % en poids, en particulier à supérieure ou égale 60 % en poids, voire supérieure ou égale à 70 % en poids par rapport au poids total de complexes .
La substance oléagineuse peut tout particulièrement comprendre, voire être constituée, d'au moins un acide gras, notamment saturé et/ou insaturé, un ester ou triglycéride correspondant, en particulier un acide gras mono- ou poly-insaturé . On entend par « acides gras », au sens de la présente invention, des acides carboxyliques comprenant de 6 à 50 atomes de carbone, notamment de 10 à 30 atomes de carbone, et en particulier de 12 à 22 atomes de carbone. Le nom de cette classe de composés rappelle leur origine naturelle, les corps gras, qui sont des esters d'acides carboxyliques à longue chaîne, en particulier des graisses d'origine animale ou végétale qui peuvent être des triesters du glycérol . On entend par « acides gras insaturés », au sens de la présente invention, des acides gras monoinsaturées ou polyinsaturés .
En particulier, l'acide gras, peut provenir d'une huile végétale, animale, synthétique ou un de leur mélange, en particulier d'huile de poisson, d'huile de lin et/ou d'huile de cameline, et en particulier l'acide gras peut provenir d'une huile choisie dans le groupe comprenant :
- l'huile de lin, qui peut comprendre une teneur en acide alpha-linolénique d'environ 56%, - l'huile de noix, colza et de soja, qui peuvent comprendre une teneur en acide alpha-linolénique allant de 8% à 14%,
- l'huile de pépin de cassis, qui peut comprendre environ de 12 à 24% d'acide linoléique, de 15 à 19% d'acide gamma-linolénique mais aussi 30 à 40% d'acide alpha- linolénique et 3 à 4% d'acide stéaridonique (oméga 3),
- l'huile de cameline, qui peut renfermer 12 à 24% d'acide linoléique, mais aussi 30 à 40% d'acide alpha- linolénique, 10 à 24 % d'acide oléique et 500 à 800 mg/Kg de tocopherol et tocorienol,
- les huiles de maïs, tournesol et de pépin de raisin, qui peuvent être très riches, notamment en acide linoléique, et - les huiles de poissons, qui peuvent comporter de grandes proportions d'acide éicosapentaénoïque (EPA) et d'acide docosahexaénoïque (DHA).
La substance oléagineuse peut comprendre une teneur en acide gras insaturé supérieure ou égale à 30 % en poids, notamment supérieure ou égale à 50 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 70 % en poids particulier, tout particulièrement supérieure ou égale à 90
% en poids, voire supérieure ou égale à 95 % en poids, par rapport au poids total de substance oléagineuse.
Parmi les acides gras insaturés, on peut citer les acides gras choisis dans le groupe comprenant :
- acide undécène-10-oïque (11:1),
- acide hexadécène-9-oïque (16:1, oméga-7), - acide octadécène-9-oïque (18:1, oméga-9) ,
- acide octadécène-11-oïque (18:1, oméga-7),
- acide octadécadiène-9, 12-oïque (18:2, oméga-6) ,
- acide octadécatriène-9, 12, 15-oïque (18:3, oméga-3) ,
- acide gadoléique (20:1), - acide éicosatetraène-5, 8, 11, 14-oïque (20:4, oméga-6) ,
- acide éicosapentaène-5, 8, 11, 14, 17-oïque (20:5, oméga- 3),
- acide docosène-13-oïque (22:1, oméga-9) , acide docosahexaène-4, 7, 10, 13, 16, 19-oïque (22:6, oméga-3) ,
- acide tetracosène-15-oïque (24:1 oméga-9) , et
- un mélange de ceux-ci.
Tout particulièrement, la substance oléagineuse peut comprendre une teneur en acide (s) gras oméga, notamment oméga-3, oméga-6 et/ou oméga-9, supérieure ou égale à 50 % en poids, notamment supérieure ou égale à 75 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 90 % en poids , voire supérieure ou égale à 99 % en poids par rapport au poids total de substance oléagineuse .
Les cyclodextrines naturelles (alpha, béta et gamma) sont le plus souvent issues de la bioconversion de l'amidon de maïs par une enzyme bactérienne, la cycloglycosyltransférase (CGTase) .
Ce sont des oligosaccharides cycliques ayant respectivement, pour alpha, béta et gamma: 6, 7 ou 8 unités alpha-D-glucopyranoses, les liaisons reliant ces unités sont du type alpha- (1 4) glucosidique .
alpha béta gamma
Nombre d' unités 6 7 8 glucopyranose
Masse relative 972 1135 1297
Diamètre interne (A) 4,7- 5,2 6,0- 6,4 7 ,5-8,3
Diamètre externe (A) 14,6 ± 15,4 ± 17 r5 ± 0,4
0,4 0,4
Profondeur (A) 7,9-8,0 7,9-8,0 7 ,9-8,0
Solubilité aqueuse (g/100 14,5 1,85 23,2 mL, 25° C)
Les dérivés de cyclodextrines peuvent être obtenus par substitution de groupements hydroxyles primaires ou secondaires, par exemple par des radicaux alkyles, notamment comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, par exemple méthyle (-CH3) ou propyle (-C3H9) . Ces substitutions peuvent permettre d'augmenter la lipophilie de la cavité et augmentent la solubilité aqueuse de la cyclodextrine . La structure des cyclodextrines peut être représentée comme un tronc conique, avec une cavité hydrophobe . L'extérieur de la molécule de cyclodextrines est généralement hydrophile, ce sont des molécules pseudo- amphiphiles .
Cette structure pseudo-amphiphile peut permettre la formation de complexes d'inclusion. Le complexe d'inclusion peut présenter des propriétés physico-chimiques indépendantes de la molécule invitée et ainsi améliorer la solubilité apparente dans l'eau de cette molécule. Cette amélioration de solubilité peut permettre, par exemple une amélioration de la biodisponibilité de la molécule, notamment en améliorant la vitesse de dissolution de la molécule .
Le mélange de complexes selon l'invention comprend au moins deux cyclodextrines différentes, qui peuvent être présentes chacune en une teneur supérieure ou égale à 1 % en poids, notamment en une teneur supérieure ou égale à 10 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 20 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 30 % par rapport au poids total de cyclodextrine .
Selon une variante, le mélange de complexes comprend deux cyclodextrines, notamment : un mélange alpha-cyclodextrine / béta- cyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4,
- un mélange alpha-cyclodextrine / gamma- cyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, ou un mélange béta-cyclodextrine / gamma- cyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4.
Selon une autre variante, le mélange de complexes comprend trois cyclodextrines, notamment un mélange alpha- cyclodextrine / béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, en particulier avec rapport alpha-cyclodextrine / béta- cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, avec rapport alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, et/ou avec rapport béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet, une composition comprenant ou consistant en un mélange d'au moins deux cyclodextrines choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma-cyclodextrine et/ou leurs dérivés, et au moins une substance oléagineuse.
Cette composition peut présenter un rapport pondéral substance oléagineuse / cyclodextrines supérieur ou égal à 0,5, notamment supérieur ou égal à 1, voire supérieur ou égal à 2.
En particulier la composition comprend une teneur en substance oléagineuse supérieure ou égale à 10 % en poids, notamment supérieure ou égale à 20 % en poids, avantageusement supérieure ou égale à 30 % en poids, en particulier supérieure ou égale 40 % en poids, plus particulièrement supérieure ou égale 50% en poids, tout particulièrement supérieure ou égale à 60 % en poids, voire supérieure ou égale à 70 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition peut comprendre au moins deux cyclodextrines différentes, présentes chacune en une teneur supérieure ou égale à 1 % en poids, notamment en une teneur supérieure ou égale à 10 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 20 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 30 % par rapport au poids total de cyclodextrine .
Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend des complexes d'inclusions selon l'invention, notamment en une teneur allant de 1 à 99,9 % en poids, en particulier allant de 15 à 99 % en poids, voire allant de 25 à 95 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention peut se présenter sous la forme d'un liquide, notamment aqueux, d'un semi- solide, d'un solide. Elle peut tout particulièrement se présenter sous la forme d'une poudre, de comprimés, de gélules, d'une crème, d'une émulsion, notamment huile-dans- eau ou eau-dans huile, voire d'une émulsion multiple, de liposomes, de nanoparticules, de microparticules ou d'une suspension.
Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions pharmaceutiques, alicaments, vétérinaires, nutraceutiques, alimentaires ou cosmétiques comprenant un mélange de complexes d'inclusion selon l'invention. L'inclusion de substance oléagineuse, et en particulier d'acides gras, notamment polyinsaturés, ou de leurs triglycérides, sels et/ou esters dans des mélanges de cyclodextrines, conformément à l'invention, peut permettre d'obtenir des formulations aqueuses, solides ou semi- solides, à 2O0C et pression atmosphérique, contenant cette substance oléagineuse, et en particulier ces acides gras polyinsaturés et/ou leurs triglycérides, sels et esters tout supprimant ou en réduisant fortement les problèmes liés à leur oxydabilité et à leur instabilité, ainsi que de réduire ou de supprimer leur goût et/ou leur odeur.
Ainsi, l'invention a encore pour objet l'utilisation d'un mélange d'au moins deux cyclodextrines en tant qu'agent de stabilisation et/ou de masquage de goût et/ou d'odeur de substance oléagineuse, notamment d'acide gras insaturés, dans une composition, notamment alimentaire, nutraceutique, cosmétique, pharmaceutique, vétérinaire, comprenant en outre au moins une substance oléagineuse.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un mélange d'au moins deux cyclodextrines et d'une substance oléagineuse, notamment d'au moins un acide gras insaturé, pour la préparation d'un médicament, notamment destiné à traiter ou à prévenir les maladies cardio- vasculaires .
L'invention a pour objet un procédé de préparation de complexes d'inclusions comprenant au moins les étapes consistant à : - solubiliser au moins deux cyclodextrines choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma-cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment dans de l'eau dégazée
- ajouter à cette solution au moins une substance oléagineuse,
- agiter le mélange, notamment sous atmosphère inerte et/ou absence de lumière, en particulier à une température allant de 10 à 4O0C,
- récupérer les complexes formés .
Les complexes peuvent être récupérés directement sous forme d'émulsion, ou sous forme de poudre, notamment par lyophilisation de l'émulsion ou par séchage par atomisation.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
Exemples
Exemple 1 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile de cameline par un mélange binaire de 40% de cyclodextrines composé de 50% d' alpha-cyclodextrine et 50% de β- cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines à base de 50% d' alpha-cyclodextrine et 50% de beta-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,5 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile de cameline.
Après lyophilisation on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 76 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 2 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile de cameline par un mélange binaire de 40% de cyclodextrines composé de 30% d' α-cyclodextrine et 10% de β- cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,75 g d' α-cyclodextrine et 0,25 g de β-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,5 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 75 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente. Exemple 3 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile de cameline par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 15% d' α-cyclodextrine et 15% de β- cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d' α-cyclodextrine et
0,375 g de β-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,75 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 77 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 4 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile de cameline par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 20% d' α-cyclodextrine et 10% de β- cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,5 g d' α-cyclodextrine et 0,25 g de β-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,75 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 77 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 5 : Complexes d'inclusion de 80% d'huile de cameline par un mélange binaire de 20% de cyclodextrines composé de 10% d' α-cyclodextrine et 10% de β- cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 0,5 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,25 g d' α-cyclodextrine et 0,25 g de β-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 2 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 20% de mélange binaire de cyclodextrine et de 80% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 80% d'huile avec un rendement de 78 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 6 : Complexes d'inclusion de 80% d'huile de cameline par un mélange binaire de 20% de cyclodextrines composé de 15% d' α-cyclodextrine et 5% de β-cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,5 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d' α-cyclodextrine et
0,125 g de β-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 2 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 20% de mélange binaire de cyclodextrine et de 80% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 80% d'huile avec un rendement de 76 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 7 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile de cameline par un mélange binaire de 40% de cyclodextrines composé de 20% d' α-cyclodextrine et 20% de γ- cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,5 g d' α-cyclodextrine et 0,5 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines .
On ajoute alors 1,5 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 74 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 8 : Complexes d' inclusion de 60% d' huile de cameline par un mélange binaire de 40% de cyclodextrines composé de 30% d' α-cyclodextrine et 10% de γ- cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,75 g d' α-cyclodextrine et 0,25 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,5 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 75 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 9 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile de cameline par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 15% d' α-cyclodextrine et 15% de γ- cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d' α-cyclodextrine et 0,375 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,75 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 74 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 10 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile de cameline par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 20% d' α-cyclodextrine et 10% de γ- cyclodextrine . On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,5 g d' α-cyclodextrine et 0,25 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,75 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 75 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 11 : Complexes d'inclusion de 80% d'huile de cameline par un mélange binaire de 20% de cyclodextrines composé de 10% d' α-cyclodextrine et 10% de γ- cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 0,5 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,25 g d' α-cyclodextrine et 0,25 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 2 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 20% de mélange binaire de cyclodextrine et de 80% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 80% d'huile avec un rendement de 75 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 12 : Complexes d'inclusion de 80% d'huile de cameline par un mélange binaire de 20% de cyclodextrines composé de 15% d' α-cyclodextrine et 5% de γ-cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 0,5 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d' α-cyclodextrine et 0,125 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 2 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 20% de mélange binaire de cyclodextrine et de 80% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 80% d'huile avec un rendement de 75 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 13 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile de cameline par un mélange ternaire de 40% de cyclodextrines composé de 15% d'α-cyclodextrine, 10% de β- cyclodextrine et 15% de γ-cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d'α-cyclodextrine, de 0,25 g de β-cyclodextrine et 0,375 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines . On ajoute alors 1,5 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 75 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 14 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile de cameline par un mélange ternaire de 30% de cyclodextrines composé de 10% d'α-cyclodextrine, 10% de β- cyclodextrine et 10% de γ-cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,25 g d'α-cyclodextrine, de 0,25 g de β-cyclodextrine et 0,25 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines .
On ajoute alors 1,75 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile de cameline.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 75 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 15 : Complexes d'inclusion de 79% d'huile de cameline par un mélange ternaire de 21% de cyclodextrines composé de 7% d'α-cyclodextrine, 7% de β- cyclodextrine et 7% de γ-cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 0,525 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,175 g d'α-cyclodextrine, de 0,175 g de β-cyclodextrine et 0,175 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines .
On ajoute alors 1,975 g d'huile de cameline, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 21% de mélange binaire de cyclodextrine et de 79% d'huile de cameline. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 79% d'huile avec un rendement de 75 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 16 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile d'argan par un mélange binaire de 40% de cyclodextrines composé de 30% d' α-cyclodextrine et 10% de γ- cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,75 g d' α-cyclodextrine et 0,25 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,5 g d'huile d'argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile d'argan. Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 77 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 17 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile d' argan par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 15% d' α-cyclodextrine et 15% de γ- cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d' α-cyclodextrine et
0,375 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines. On ajoute alors 1,75 g d'huile d' argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile d' argan.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 73 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 18 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile d' argan par un mélange binaire de 30% de cyclodextrines composé de 20% d' α-cyclodextrine et 10% de γ- cyclodextrine . On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,5 g d' α-cyclodextrine et 0,25 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,75 g d'huile d'argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile d'argan.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 76 %. On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 19 : Complexes d'inclusion de 60% d'huile d'argan par un mélange ternaire de 40% de cyclodextrines composé de 15% d' α-cyclodextrine , 10% de β-cyclodextrine et 15% de γ-cyclodextrine.
On introduit dans un récipient 1 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,375 g d' α-cyclodextrine, de 0,25 g de β-cyclodextrine et 0,375 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines . On ajoute alors 1,5 g d'huile d'argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 40% de mélange binaire de cyclodextrine et de 60% d'huile d'argan.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 60% d'huile avec un rendement de 70 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.
Exemple 20 : Complexes d'inclusion de 70% d'huile d'argan par un mélange ternaire de 30% de cyclodextrines composé de 10% d' α-cyclodextrine , 10% de β-cyclodextrine et 10% de γ-cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 0,75 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,25 g d' α-cyclodextrine, de 0,25 g de β-cyclodextrine et 0,25 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines.
On ajoute alors 1,75 g d'huile d'argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 30% de mélange binaire de cyclodextrine et de 70% d'huile d'argan.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 70% d'huile avec un rendement de 70 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente. Exemple 21 : Complexes d'inclusion de 79% d'huile d'argan par un mélange ternaire de 21% de cyclodextrines composé de 7% d' α-cyclodextrine , 7% de β-cyclodextrine et 7% de γ-cyclodextrine .
On introduit dans un récipient 0,525 g du mélange de cyclodextrines composé de 0,175 g d' α-cyclodextrine, de 0,175 g de β-cyclodextrine et 0,175 g de γ-cyclodextrine et 30 ml d'eau dégazée. On agite l'ensemble sur un plateau tournant à 300 tours/minute jusqu'à dissolution complète du mélange de cyclodextrines .
On ajoute alors 1,975 g d'huile d'argan, et on maintient une agitation constante à 300 tours/minute à l'abri de la lumière sur plateau tournant pendant 24 heures, à la température ambiante. Il se forme une suspension blanche stable compose de 21% de mélange binaire de cyclodextrine et de 79% d'huile d'argan.
Après lyophilisation, on récupère une poudre riche de 79% d'huile avec un rendement de 76 %.
On examine ensuite la solubilité des complexes lyophilisés, par remise en solution dans l'eau, elle conduit à une solution opalescente.

Claims

REVENDICATIONS
1. Mélange de complexes d'inclusion comprenant, ou consistant en : - au moins deux cyclodextrines différentes choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma- cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment leurs dérivés modifiés sur les groupements hydroxyles primaires et/ou secondaires, et au moins une substance oléagineuse, notamment choisie parmi les huiles d'origine animales, végétales et synthétiques .
2. Mélange de complexes selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend une teneur en substance oléagineuse supérieure ou égale à 10 % en poids, notamment supérieure ou égale à 20 % en poids, avantageusement supérieure ou égale à 30 % en poids, en particulier supérieure ou égale 40 % en poids, plus particulièrement supérieure ou égale 50% en poids, tout particulièrement supérieure ou égale à 60 % en poids, voire supérieure ou égale à 70 % en poids par rapport au poids total de complexes .
3. Mélange de complexes selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que la substance oléagineuse comprend au moins un acide gras, notamment saturé et/ou insaturé, un ester ou triglycéride correspondant, en particulier un acide gras mono- ou poly-insaturé .
4. Mélange de complexes l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que la substance oléagineuse comprend une teneur en acide gras insaturé supérieure ou égale à 30 % en poids, notamment supérieure ou égale à 50 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 70 % en poids particulier, tout particulièrement supérieure ou égale à 90 % en poids, voire supérieure ou égale à 95 % en poids, par rapport au poids total de substance oléagineuse.
5. Mélange de complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la substance oléagineuse comprend une teneur en acide (s) gras oméga, notamment oméga-3, oméga-6 et/ou oméga-9, supérieure ou égale à 50 % en poids, notamment supérieure ou égale à 75 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 90 % en poids, voire supérieure ou égale à 99 % en poids par rapport au poids total de substance oléagineuse.
6. Mélange de complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'au moins deux cyclodextrines sont présentes chacune en une teneur supérieure ou égale à 1 % en poids, notamment en une teneur supérieure ou égale à 10 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 20 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 30 % par rapport au poids total de cyclodextrine .
7. Mélange de complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend deux cyclodextrines, notamment : un mélange alpha-cyclodextrine / béta- cyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4,
- un mélange alpha-cyclodextrine / gamma- cyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, ou un mélange béta-cyclodextrine / gamma- cyclodextrine, en particulier dans un rapport allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4.
8. Mélange de complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend trois cyclodextrines, notamment un mélange alpha- cyclodextrine / béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, en particulier avec rapport alpha-cyclodextrine / béta- cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, avec rapport alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4, et/ou avec rapport béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine allant de 10/1 à 1/10, voire de 4/1 à 1/4.
9. Composition comprenant ou consistant en un mélange d'au moins deux cyclodextrines choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma-cyclodextrine et/ou leurs dérivés, et au moins une substance oléagineuse.
10. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce que le rapport pondéral substance oléagineuse / cyclodextrines est supérieur ou égal à 0,5, notamment supérieur ou égal à 1, voire supérieur ou égal à 2.
11. Composition selon la revendication 7 ou 8 caractérisée en ce qu'elle comprend une teneur en substance oléagineuse supérieure ou égale à 40 % en poids, notamment supérieure ou égale à 50 % en poids, en particulier à supérieure ou égale 60 % en poids, voire supérieure ou égale à 70 % en poids par rapport au poids total de la composition.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 10 caractérisée en ce qu'au moins deux cyclodextrines sont présentes chacune en une teneur supérieure ou égale à 1 % en poids, notamment en une teneur supérieure ou égale à 10 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 20 % en poids, voire en une teneur supérieure ou égale à 30 % par rapport au poids total de cyclodextrine .
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 caractérisée en ce qu'elle comprend des complexes d'inclusions tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, notamment en une teneur allant de 1 à 99,9 % en poids, en particulier allant de 15 à 99 % en poids, voire allant de 25 à 95 % en poids par rapport au poids total de la composition.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 12 caractérisée en ce quΛelle se présente sous la forme d'une poudre, de comprimés, de gélules, d'une crème, d'une émulsion, notamment huile-dans- eau ou eau-dans huile, voire d'une émulsion multiple, de liposomes, de nanoparticules, de microparticules ou d'une suspension.
15. Utilisation d'un mélange d'au moins deux cyclodextrines en tant qu'agent de stabilisation et/ou de masquage de goût et/ou d'odeur de substance oléagineuse, notamment d'acide gras insaturés, dans une composition, notamment alimentaire, nutraceutique, cosmétique, pharmaceutique, vétérinaire, comprenant en outre au moins une substance oléagineuse.
16. Utilisation d'un mélange d'au moins deux cyclodextrines et d'une substance oléagineuse, notamment d'au moins un acide gras insaturé, pour la préparation d'un médicament, notamment destiné à traiter ou à prévenir les maladies cardio-vasculaires .
17. Procédé de préparation de complexes d'inclusions comprenant au moins les étapes consistant à : - solubiliser au moins deux cyclodextrines choisies parmi l'alpha-, la béta- et la gamma-cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment dans de l'eau dégazée
- ajouter à cette solution au moins une substance oléagineuse, - agiter le mélange, notamment sous atmosphère inerte et/ou absence de lumière, en particulier à une température allant de 10 à 4O0C,
- récupérer les complexes formés .
18. Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que les complexes sont récupérés directement sous forme d'émulsion, ou sous forme de poudre, notamment par lyophilisation de l'émulsion ou par séchage par atomisation.
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