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WO2007102499A1 - ４－オキソキノリン化合物の製造方法 - Google Patents

４－オキソキノリン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2007102499A1
WO2007102499A1 PCT/JP2007/054311 JP2007054311W WO2007102499A1 WO 2007102499 A1 WO2007102499 A1 WO 2007102499A1 JP 2007054311 W JP2007054311 W JP 2007054311W WO 2007102499 A1 WO2007102499 A1 WO 2007102499A1
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WO
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chemical
general formula
halogen atom
compound
alkyl group
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PCT/JP2007/054311
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English (en)
French (fr)
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Koji Matsuda
Koji Ando
Shigeji Ohki
Takahiro Yamasaki
Jun-Ichi Hoshi
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Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
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    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful as a synthetic intermediate for an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity and a method for producing the same.
  • the present invention also relates to a method for producing an anti-HIV agent using the synthetic intermediate.
  • Patent Document 1 includes a general formula [II]:
  • Compound [II] 4_oxoquinoline compound (hereinafter sometimes abbreviated as Compound [II]) is disclosed. Specifically, the following production method is known.
  • Patent Document 1 refer to page 67
  • Patent Document 2 Japanese Patent Document 1
  • the above production method 1 1-1 and production method 2-1, respectively, are compounds corresponding to the above compound [II].
  • the present invention relates to a process for producing [1-2] and compound [1-5].
  • Production method 1-12, Production method 2-2, and Production method 5 show production examples through the introduction of hydroxyl-protecting groups and deprotection.
  • Production method 3 discloses a method of introducing a substituent after formation of the 4_oxoquinoline ring, and production method 4 specifically gives a production example of compound [12].
  • Patent Document 1 discloses that among compounds [II], one of the compounds particularly useful as an anti-HIV agent is 6- (3-chlorobenzyl 2-fluorobenzyl) 1- ((S) — 1— Hydroxymethyl-1,2-methylpropyl) 7-methoxy-1,4-oxo 1,4 dihydroquinoline)
  • a boronic acid hereinafter sometimes abbreviated as compound (10)
  • Example 432 of Patent Document 1 describes the following production example.
  • the production of 2,4-difluoro-5_odobenzoic acid as a raw material is disclosed in the first step of Examples 4-33 of Patent Document 1.
  • NIS represents N-odosuccinimide
  • Catalyst represents a catalyst
  • other symbols are as described in Patent Document 1.
  • Patent Document 3 page 23, and Example 2-1 describe a production method in which the hydroxyl protecting group is a tert-butyldimethylsilyl group.
  • Patent text Reference 3, page 12, Reference Example 1; page 17, Example 1 and page 39, Example 2-4 include compounds in which the hydroxyl protecting group is a tert-butyldimethylsilyl group as described below. A method for directly producing the compound (10) is described.
  • Patent Document 1 page 81, Reference Example 1, or Patent Document 2, page 80, Reference Example 1 includes 3-chloro-2-fluorobromide produced in the sixth step.
  • Analogue of Robenzinore Zinc 2,3-Diclonal Benzyl Chloride Strength
  • 2,3-Diclonal Benzyl Chloride Strength can be produced.
  • Patent Document 3 discloses a process for producing compound (10).
  • Example 2-2 page 28 of Patent Document 3.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene
  • Catalyst represents a catalyst
  • other symbols are as described in Patent Document 3.
  • Patent Document 1 Patent Document 2 and Patent Document 3 disclose methods for producing compound (10), which have the following problems.
  • dimers are produced as a by-product depending on the base used, and a step for removing the by-produced dimer is further required, which greatly reduces the yield. thing.
  • Non-Patent Document 1 describes the following 4_oxoquinoline compounds and the like, but does not describe the compounds (8) and (9) of the present invention described in detail below.
  • Example 1 (lc) of Patent Document 4 the following acrylates and the like are described.
  • the compounds (6) ⁇ (6 _A) and (6 _B) of the present invention described in detail below. ) ⁇ And (7 _ 1) are not described.
  • Patent Document 5 describes the power of the present invention, which will be described in detail below, in which a production example of a 4-oxoquinoline skeleton from the following carboxylic acid ester or the like is described in the ring-closing reaction in forming the 4-oxoquinoline skeleton.
  • the compound (7 1) power such as: The production method to the compound (8) or the production method from the compound (6-B) to the compound (7-2).
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 04/046115
  • Patent Document 2 International Publication No. 05/113509 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 05/113508 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 03/043992 Pamphlet (Page 195, Line 10)
  • Patent Document 5 US4695646 (Column 15, Line 40)
  • Non-Patent Document 1 Folia Microbiologica, 19 ⁇ , No. 4, 281-291, 1974 (Page 282, Fig. 1)
  • An object of the present invention is to provide a compound useful as a synthetic intermediate of an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity, a method for producing the compound, and a method for producing an anti-HIV agent using the synthetic intermediate.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is
  • the present invention is as shown in the following [1] to [71], [A1] to [A26], and [B1] to [B30].
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group, and is a halogen atom.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • IT is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group and R 2 is a hydroxyl protecting group.
  • R 1 is a C to C alkyl group, is a hydroxyl protecting group, and X 2 is a halogen atom.
  • R 1 is a CC alkyl group and IT is a hydroxyl-protecting group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group and R 2 is a hydroxyl protecting group.
  • R is a C to C alkyl group, R is a hydroxyl-protecting group, and X is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group, or a halogen atom.
  • R is a C-C alkyl group, R is a hydroxyl-protecting group, and X is a halogen atom
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, or a halogen atom.
  • R is a C to C alkyl group, is a hydroxyl protecting group, and X 2 is a halogen atom.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group, and X 2 is a halogen atom.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group, and X 2 is a halogen atom.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • R 1 is a C to C alkyl group, is a hydroxyl-protecting group, and X 2 is a halogen atom.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is
  • R 1 is a C to C alkyl group, and R 2 is a hydroxyl-protecting group.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group and R 2 is a hydroxyl-protecting group.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group, and is a halogen atom.
  • R 1 is a C to C alkyl group, and X 2 is a halogen atom.
  • a C alkyl group, and X 2 is a halogen atom. ) Or a salt thereof, and
  • R 1 is a C to C alkyl group, and R 2 is a hydroxyl-protecting group.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • IT is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, Rl C to C alkyl group, and X 2 is
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R is a C to C alkyl group
  • X 2 is
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is It is a halogen atom. Or a salt thereof, and
  • R is a fluorine atom or a methoxy group (hereinafter referred to as compound (1)
  • R 1 is a C to C alkyl group, and R 2 is a hydroxyl-protecting group.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group, is a hydroxyl protecting group, and X 2 is a halogen atom, General formula (6—A)
  • X 2 is a halogen atom.
  • a compound represented by the formula (wherein X is a halogen atom) (hereinafter sometimes abbreviated as compound (2-A)) or a salt thereof, and
  • R 1 is a C to C alkyl group, and R 2 is a hydroxyl-protecting group.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group and X 2 is a halogen atom] or a salt thereof, and
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom. Is an atom.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • IT is a hydroxyl protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group, is a hydroxyl-protecting group, and X 2 is a halogen atom.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, R3 ⁇ 4C to C alkyl group, and X 2 is
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is a halogen atom
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, and X 2 is a halogen atom] or a salt thereof, and
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • IT is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 represents a C to C alkyl group, or a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • R 2 is a hydroxyl-protecting group
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1 is a C to C alkyl group and X 2 is a halogen atom.
  • R 1 is a C to C alkyl group
  • X 2 is a halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

　本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤の合成中間体として有用な化合物、およびその製造方法、当該合成中間体を用いる抗ＨＩＶ剤の製造方法を提供する。具体的には、例えば、 　一般式（６）、（７－１）、（７－２）および（８）： ［式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ１はＣ１～Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２は水酸基の保護基であり、Ｘ２はハロゲン原子である。］ で表される化合物、その製造方法、および当該合成中間体を用いる抗ＨＩＶ剤の製造方法を提供する。

Description

明 細 書
4一ォキソキノリン化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤の合成中間体として有用な 化合物およびその製造方法に関する。また、本発明は、当該合成中間体を用いた抗 HIV剤の製造方法などに関する。
背景技術
[0002] 特許文献 1には、一般式 [II]：
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] (式中の各記号は特許文献 1に記載の通りである）
で表される 4_ォキソキノリン化合物（以下、化合物 [II]と略記する場合もある）の製 造方法を開示しており、具体的には下記の製法が知られている。
[0005] 製法 1一 1 (特許文献 1 :第 67頁参照）
[0006] [化 2]
Cy f Hal
[1 ]
第 1工程
第 4工程
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
[0007] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 64頁にも記載されている（スキーム中の各記号は 、特許文献 2にも記載されている）。
[0008] 製法 1 2 水酸基の保護基を導入した化合物 [9]を用いた製法例 (特許文献 1：第 71頁参照）
[0009] [化 3]
Figure imgf000004_0003
[0010] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 68頁にも記載されている（スキーム中の各記号は 、特許文献 2にも記載されている）。
[0011] 製法 2— 1 (特許文献 1 :第 72頁参照)
[0012] [化 4] rC N 隱"
Figure imgf000005_0001
[1 - 5]
[0013] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 69頁にも記載されている（スキーム中の各記号は
、特許文献 2にも記載されている）。
[0014] 製法 2— 2 水酸基の保護基の導入'脱保護工程を含む製法例（特許文献 1 :第 74 頁参照）
[0015] [化 5]
第 2工程
al
第 4工程
Figure imgf000006_0001
[0016] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 72頁にも記載されている（スキーム中の各記号は 、特許文献 2にも記載されている）。
[0017] 製法 3 (特許文献 1：第 76頁参照）
[0018] [化 6]
Figure imgf000006_0002
[21 ] [1 -8]
[0019] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 74頁にも記載されている（スキーム中の各記号は 、特許文献 2にも記載されている）。
[0020] 製法 4 (特許文献 1：第 77頁参照）
上記化合物 [12]の製法例をより具体的に以下に挙げる。
[0021] [化 7]
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
[0022] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
[0023] 製法 5 (特許文献 1:第 79頁参照）
[0024] [化 8]
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0004
[1 - 1 2]
[0025] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 78頁にも記載されている（スキーム中の各記号は 、特許文献 2にも記載されている）。
[0026] 上記製法 1一 1および製法 2— 1は、それぞれ、上記化合物 [II]に相当する化合物
[1 - 2]および化合物 [1 - 5]の製法に関する。
製法 1一 2、製法 2— 2および製法 5では、水酸基の保護基の導入'脱保護を介する 製造例が示されている。
また、製法 3は、 4_ォキソキノリン環形成後に置換基を導入する方法が開示されて おり、製法 4では化合物 [12]の製法例がより具体的に挙げられている。
[0027] また、特許文献 1には、化合物 [II]のうち、抗 HIV剤として特に有用な化合物の 1つ として、 6 - (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 1— ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 2—メチルプロピル） 7—メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン）一 3 カル ボン酸 (以下、化合物（10)と略記する場合もある）およびその製法が開示されている 具体的には、特許文献 1の実施例 4 32には、下記の製造例が記載されている。 また、原料である 2， 4—ジフルォロ 5 _ョード安息香酸の製造は、特許文献 1の 実施例 4— 33の第 1工程に開示されている。
[化 9]
Figure imgf000009_0001
(10) 式中、 NISは、 N—ョードスクシンイミド、 Catalystは触媒を示し、他の記号は、特 許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は、特許文献 2、第 112頁、参考例 9にも記載されている。
この製法と同様な製法として、特許文献 3、第 23頁、実施例 2 _ 1には、水酸基の 保護基が tert—プチルジメチルシリル基である製法が記載されている。また、特許文 献 3、第 12頁、参考例 1 ;第 17頁、実施例 1および第 39頁、実施例 2— 4には、下記 のように水酸基の保護基が tert—ブチルジメチルシリル基である化合物から、直接、 化合物（10)を製造する方法が記載されてレ、る。
[0030] [化 10]
Figure imgf000010_0001
[0031] また、特許文献 1、第 81頁、参考例 1、または、特許文献 2、第 80頁、参考例 1には 、上記第 6工程で製造される臭化 3—クロロー 2—フルォロベンジノレ亜鉛の類縁体： 塩化 2, 3—ジクロ口べンジル亜鉛力 同様に、 2, 3—ジクロ口べンジルクロリド力 製 造できることを開示している。
[0032] [化 11]
Figure imgf000010_0002
[0033] 特許文献 3には、化合物（10)の製法が開示されている。
具体的には、特許文献 3の実施例 2— 2、第 28頁に下記の製造例が記載されてい る。
[0034] [化 12]
Figure imgf000011_0001
(10)
[0035] 式中、 DBUは、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセン、 Catalystは触媒を示 し、他の記号は特許文献 3に記載の通りである。
[0036] 特許文献 1、特許文献 2および特許文献 3は、化合物（10)の製法を開示するが、こ れらは下記の問題点を有する。
•最終工程 (アルコキシ化、特にメトキシ化）において、使用する塩基により 2量体が 副生すること、副生した 2量体の除去工程がさらに必要であること、そのために収率が 大きく低下すること。
•最終工程 (アルコキシ化、特にメトキシ化）で副生するフッ化ナトリウム力 その処理 工程で酸性にした時、フッ化水素酸が生じ、製造設備を腐食するため、フッ化ナトリウ ムの除去操作が必須であり、その操作が煩雑であった。
-閉環工程で発生するフッ化水素酸が製造設備に悪影響を及ぼすことが懸念され 、工業的製法として満足するレベルではなかった。 •化合物 [lib]挿入反応における副生成物の除去が煩雑であった（アルキル亜鉛誘 導体をパラジウム触媒下に使用するため、不純物としての亜鉛塩およびパラジウム塩 を除去する操作が必要であり、煩雑であった)。
•化合物 [lib]揷入反応の前工程において、クロ口ギ酸メチルを用いて水酸基を保 護し、後の工程で脱保護するという複数の操作が必要であり、煩雑であった。
•また、化合物 [lib]の製造における 3 _クロ口一 2 _フルォロベンジルブ口ミドを使 用する工程は、該化合物が強い催涙性を有するという欠点があるので、工業的な生 産には不向きであった。
これらの工程を含む上記製法は、工業的に問題点が多ぐより優れた化合物（10) の製法の開発が求められていた。
[0037] また、非特許文献 1には、下記の 4_ォキソキノリン化合物等が記載されているが、 以下に詳細に説明する本発明化合物（8)および（9)の記載はない。
[0038] [化 13]
Figure imgf000012_0001
[0039] また、特許文献 4の実施例 1 (lc)には下記アクリル酸エステル等が記載されている が、以下に詳細に説明する本発明化合物（6) { (6 _A)および（6 _B) }、ならびに（7 _ 1)の記載はない。
[0040] [化 14]
Figure imgf000012_0002
[0041] また、特許文献 5には、 4 ォキソキノリン骨格形成時の閉環反応において、下記ァ クリル酸エステル等からの 4 ォキソキノリン骨格の製造例が記載されている力 以下 に詳細に説明する、本発明のごとき化合物（7 1)力 化合物（8)への製法あるいは 化合物（6— B)から化合物（7— 2)への製法にっレ、ての記載はなレ、。
[0042] [化 15]
Figure imgf000013_0001
[0043] 特許文献 1:国際公開第 04/046115号パンフレット
特許文献 2:国際公開第 05/113509号パンフレット
特許文献 3:国際公開第 05/113508号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 03/043992号パンフレット（第 195頁、第 10行） 特許文献 5:US4695646 (カラム 15 第 40行）
非特許文献 1: Folia Microbiologica、 19卷、 4号、第 281— 291頁、 1974年（第 2 82頁、図 1)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0044] 本発明の目的は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤の合成中間体として 有用な化合物およびその製造方法、当該合成中間体を用いる抗 HIV剤の製造方法 の提供である。
課題を解決するための手段
[0045] 本発明者らは上記課題を鑑み、上記化合物 [11]、特に化合物（10)の改良製法を 見い出すべく鋭意研究を重ねた結果、その合成中間体として、一般式 (6)、 (7-1) 、（7— 2)および（8)で表される化合物（それぞれ、化合物（6)、 (7-1), (7— 2)およ び（8)と略記する場合もある）が有用であることを見出し、本発明を完成するに至った
[0046] [化 16]
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
[0047] [式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は
1 4
水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン原子である。 ]
[0048] より詳しくは、本発明は、下記 [ 1]〜[71]、 [A1]〜[A26]および [B1]〜[B30]に 示す通りである。
[0049] [1]化合物（10) :
[0050] [化 17]
Figure imgf000014_0003
[0051] またはその塩を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[0052] [化 18]
Figure imgf000014_0004
(7-1) [0053] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物（以下、化合物（7— 1)と略記する場合もある）の使 用。
[2]化合物（10)
[0054] [化 19]
Figure imgf000015_0001
[0055] またはその塩を製造するための、
一般式（6— B)：
[0056] [化 20]
Figure imgf000015_0002
[0057] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ΧΊまハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（6— B)と略記する場合もある）の使用。
[3]化合物（10) :
[0058] [化 21]
Figure imgf000015_0003
[0059] またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[0060] [化 22]
Figure imgf000016_0001
[0061] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物（以下、化合物（8)と略記する場合もある）の使用。
[0062] [4]化合物（10) :
[0063] [化 23]
Figure imgf000016_0002
[0064] またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[0065] [化 24]
Figure imgf000016_0003
[0066] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および
一般式 (7— 1) :
[0067] [化 25]
Figure imgf000017_0001
[0068] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の使用。
[5]化合物（10) :
[0069] [化 26]
Figure imgf000017_0002
[0070] またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[0071] [化 27]
Figure imgf000017_0003
(8)
[0072] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ITは水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および
一般式（6— B)：
[0073] [化 28]
Figure imgf000018_0001
[0074] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
[6]化合物（10) :
[0075] [化 29]
OH I
Figure imgf000018_0002
[0076] またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[0077] [化 30]
Figure imgf000018_0003
[0078] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化
1 4
合物（以下、化合物（9)と略記する場合もある）、および
一般式 (8) :
[0079] [化 31]
Figure imgf000018_0004
[0080] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の使用。
[7]化合物（10) :
[0081] [化 32]
Figure imgf000019_0001
[0082] またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[0083] [化 33]
Figure imgf000019_0002
[0084] (式中、 R1は C Cアルキル基であり、 ITは水酸基の保護基である。）で表される化 合物、
一般式 (8) :
[0085] [化 34]
Figure imgf000019_0003
[0086] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および 一般式 (7— 1)
[0087] [化 35]
Figure imgf000020_0001
[0088] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の使用。
Figure imgf000020_0002
[0090] またはその塩を製造するための
一般式 (9) :
[0091] [化 37]
Figure imgf000020_0003
[0092] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[0093] [化 38]
Figure imgf000021_0001
[0094] (式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Rは水酸基の保護基であり、 Xはハロゲン 原子である。）で表される化合物、および
一般式（6— B)：
[0095] [化 39]
Figure imgf000021_0002
[0096] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ΧΊまハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
[9]化合物（10) :
[0097] [化 40]
Figure imgf000021_0003
[0098] またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[0099] [化 41]
Figure imgf000022_0001
[0100] (式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Rは水酸基の保護基であり、 Xはハロゲン 原子である。）で表される化合物、および
一般式 (3) :
[0101] [化 42]
Figure imgf000022_0002
[0102] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 ΧΊまハロゲン原子である。 )
で表される化合物 (以下、化合物（3)と略記する場合もある）の使用。
[10]化合物（10) :
[0103] [化 43]
Figure imgf000022_0003
[0104] またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[0105] [化 44]
Figure imgf000022_0004
(8) [0106] (式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 1) :
[0107] [化 45]
Figure imgf000023_0001
[0108] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および
一般式（3— A) :
[0109] [化 46]
Figure imgf000023_0002
[0110] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物（以下、化合物（3— A)と略記 する場合もある）の使用。
[11]化合物（10) :
[0111] [化 47]
Figure imgf000023_0003
[0112] またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[0113] [化 48]
Figure imgf000024_0001
[0114] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（6— B)：
[0115] [化 49]
Figure imgf000024_0002
[0116] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、および
一般式（3— B)
[化 50]
Figure imgf000024_0003
[0118] (式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物（以下、化合物（3— B)と略記 する場合もある）の使用。
[12]化合物（10) :
[0119] [化 51]
Figure imgf000024_0004
[0120] またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[0121] [化 52]
Figure imgf000025_0001
[0122] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (4) :
[0123] [化 53]
Figure imgf000025_0002
[0124] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物（以下、化合物 (4)と略記する場合もある）ま たはその塩、および
一般式 (3) :
[0125] [化 54]
Figure imgf000025_0003
[0126] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
[0127] [13]化合物（10) :
[0128] [化 55]
Figure imgf000026_0001
[0129] またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[0130] [化 56]
Figure imgf000026_0002
(8)
[0131] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 1) :
[0132] [化 57]
Figure imgf000026_0003
[0133] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 Xはハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (4一 A) :
[0134] [化 58]
Figure imgf000026_0004
[0135] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物 (4 A)と略記する場合もある）またはその塩、およ び
一般式（3— A)：
[0136] [化 59]
Figure imgf000027_0001
[0137] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
[0138] [14]化合物（10) :
[0139] [化 60]
Figure imgf000027_0002
[0140] またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[0141] [化 61]
Figure imgf000027_0003
[0142] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（6— B)：
[0143] [化 62]
Figure imgf000028_0001
[0144] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (4一 B) :
[0145] [化 63]
Figure imgf000028_0002
[0146] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物（以下、化合物（4 B)と略記する場合もある）またはその塩、および
一般式（3— B)：
[0147] [化 64]
Figure imgf000028_0003
[0148] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用
[15]化合物（10) :
[0149] [化 65]
Figure imgf000028_0004
またはその塩を製造するための
一般式 (8) : [0151] [化 66]
Figure imgf000029_0001
[0152] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (5) :
[0153] [化 67]
Figure imgf000029_0002
[0154] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。 )で表される化合物（以下、化合物（5)と略記する場合もある）、 および
一般式 (3) :
[0155] [化 68]
Figure imgf000029_0003
[0156] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
[0157] [16]化合物（10) :
[0158] [化 69]
Figure imgf000030_0001
[0159] またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[0160] [化 70]
Figure imgf000030_0002
(8)
[0161] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 1) :
[0162] [化 71]
Figure imgf000030_0003
[0163] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 ΧΊまハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（5— A)：
[0164] [化 72]
Figure imgf000030_0004
(5-A) [0165] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物（以下、化合物（5— A)と略記する場合もある）、および
一般式（3— A)：
[0166] [化 73]
Figure imgf000031_0001
[0167] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
[0168] [17]化合物（10) :
[0169] [化 74]
Figure imgf000031_0002
[0170] またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[0171] [化 75]
Figure imgf000031_0003
[0172] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（6— B)：
[0173] [化 76]
Figure imgf000032_0001
[0174] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— B)：
[0175] [化 77]
Figure imgf000032_0002
[0176] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物（以下、化合物（5— B)と略記する場合もある）、および
一般式（3— B)：
[0177] [化 78]
Figure imgf000032_0003
[0178] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
[18]化合物（10) :
[0179] [化 79]
Figure imgf000032_0004
またはその塩を製造するための
一般式 (9) : [0181] [化 80]
Figure imgf000033_0001
[0182] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。 )で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[0183] [化 81]
Figure imgf000033_0002
[0184] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (6) :
[0185] [化 82]
Figure imgf000033_0003
[0186] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ΧΊま
1 4
ハロゲン原子である。 )で表される化合物（以下、化合物（6)と略記する場合もある）、 一般式 (5) :
[0187] [化 83]
Figure imgf000034_0001
[0188] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (4) :
[0189] [化 84]
Figure imgf000034_0002
[0190] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および
一般式 (3) :
[0191] [化 85]
Figure imgf000034_0003
[0192] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
[0193] [19]化合物（10) :
[0194] [化 86]
Figure imgf000034_0004
またはその塩を製造するための、
一般式 (9) : [0196] [化 87]
Figure imgf000035_0001
[0197] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。 )で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[0198] [化 88]
Figure imgf000035_0002
[0199] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 1) :
[0200] [化 89]
Figure imgf000035_0003
[0201] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（6— A)：
[0202] [化 90]
Figure imgf000036_0001
[0203] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物（以下、化合物（6 -A)と略記する場合もある）、
一般式（5— A)：
[0204] [化 91]
Figure imgf000036_0002
[0205] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式 (4 A)：
[0206] [化 92]
Figure imgf000036_0003
[0207] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— A) :
[0208] [化 93]
Figure imgf000036_0004
[0209] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用
[0210] [20]化合物（10) : [0211] [化 94]
Figure imgf000037_0001
[0212] またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[0213] [化 95]
Figure imgf000037_0002
[0214] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。 )で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[0215] [化 96]
Figure imgf000037_0003
[0216] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 2) :
[0217] [化 97]
Figure imgf000038_0001
[0218] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物 (以下、化合物（7— 2)と略記する場合もある）、
一般式（6— B)：
[0219] [化 98]
Figure imgf000038_0002
[0220] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ΧΊまハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式（5— B)：
[0221] [化 99]
Figure imgf000038_0003
[0222] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (4一 B) :
[0223] [化 100]
Figure imgf000038_0004
Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 ) で表される化合物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[0225] [化 101]
Figure imgf000039_0001
[0226] (式中、 X2はハロゲン原子である。 )
で表される化合物の使用。
[21]化合物（10) :
[0227] [化 102]
Figure imgf000039_0002
[0228] またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[0229] [化 103]
Figure imgf000039_0003
[0230] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。 )で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[0231] [化 104]
Figure imgf000040_0001
[0232] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ITは水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (6) :
[0233] [化 105]
Figure imgf000040_0002
[0234] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Rl C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (5) :
[0235] [化 106]
Figure imgf000040_0003
[0236] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Rは C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (4) :
[0237] [化 107]
Figure imgf000040_0004
[0238] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は ハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および
一般式 (3) :
[化 108]
Figure imgf000041_0001
[0240] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表され る化合物、
一般式 (2) :
[0241] [化 109]
Figure imgf000041_0002
[0242] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物（以下、化合物（2)と略記する場合もある）またはその塩、および
一般式 (1) :
[0243] [化 110]
Figure imgf000041_0003
ひ）
[0244] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。）で表される化合物（以下、化合物（1
)と略記する場合もある）またはその塩の使用。
[22]化合物（10) :
[0245] [化 111]
Figure imgf000041_0004
[0246] またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[0247] [化 112]
Figure imgf000042_0001
[0248] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。 )で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[0249] [化 113]
Figure imgf000042_0002
[0250] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 1) :
[0251] [化 114]
Figure imgf000042_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン 原子である。）で表される化合物、 一般式（6— A)
[0253] [化 115]
、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
Figure imgf000043_0001
[0256] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式 (4 A) :
[0257] [化 117]
Figure imgf000043_0002
[0258] (式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— A)：
[0259] [化 118]
Figure imgf000043_0003
[0260] (式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式（2— A)：
[0261] [化 119]
Figure imgf000044_0001
2
[0262] (式中、 X まハロゲン原子である。）で表される化合物（以下、化合物（2— A)と略記 する場合もある）またはその塩、および
化合物（1 A) :
[0263] [化 120]
Figure imgf000044_0002
[0264] またはその塩の使用 c
[23]化合物（10) :
[0265] [化 121]
Figure imgf000044_0003
[0266] またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[0267] [化 122]
Figure imgf000044_0004
[0268] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。 )で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[0269] [化 123]
Figure imgf000045_0001
[0270] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 2) :
[0271] [化 124]
Figure imgf000045_0002
[0272] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（6— B)：
[0273] [化 125]
Figure imgf000045_0003
-B)
[0274] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、 一般式（5
[0275] [化 126]
Figure imgf000046_0001
[0276] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式 (4 B)：
[0277] [化 127]
Figure imgf000046_0002
[0278] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[0279] [化 1281
Figure imgf000046_0003
[0280] (式中、 ΧΊまハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式（2— B)：
[0281] [化 1291
Figure imgf000046_0004
[0282] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物（以下、化合物（2— B)と略記 する場合もある）またはその塩、および 化合物（1 B) :
[0283] [化 130]
Figure imgf000047_0001
[0284] またはその塩の使用。
[24]—般式 (8) :
[0285] [化 131]
Figure imgf000047_0002
[0286] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7 1) :
[0287] [化 132]
Figure imgf000047_0003
[0288] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の使用。
[25]—般式 (8) :
[0289] [化 133]
Figure imgf000048_0001
[0290] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式（6— B)：
[0291] [化 134]
Figure imgf000048_0002
[0292] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物の使用。
[26]—般式 (8) :
[0293] [化 135]
Figure imgf000048_0003
[0294] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。 )
で表される化合物を製造するための、
一般式 (3) :
[0295] [化 136]
Figure imgf000049_0001
[0296] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
[27]—般式 (8) :
[0297] [化 137]
Figure imgf000049_0002
[0298] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[0299] [化 138]
Figure imgf000049_0003
[0300] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および
一般式（3— A)：
[0301] [化 139]
Figure imgf000049_0004
[0302] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用 c
[28]—般式 (8) :
[0303] [化 140]
Figure imgf000050_0001
(8)
[0304] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式（6— B)：
[0305] [化 141]
Figure imgf000050_0002
[0306] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、および
一般式（3— B)：
[0307] [化 142]
Figure imgf000050_0003
[0308] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
[29]—般式 (8) :
[0309] [化 143]
Figure imgf000051_0001
[0310] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (3) :
[0311] [化 144]
Figure imgf000051_0002
[0312] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表され る化合物、および一般式 (4) :
[0313] [化 145]
Figure imgf000051_0003
[0314] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。 )で表される化合物またはその塩の使用。
[30]—般式 (8) :
[0315] [化 146]
Figure imgf000051_0004
[0316] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン 原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7 1) :
[0317] [化 147]
Figure imgf000052_0001
[0318] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ITは水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (4 A) :
[0319] [化 148]
Figure imgf000052_0002
[0320] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— A)：
[0321] [化 149]
Figure imgf000052_0003
[0322] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
[31]—般式 (8) :
[0323] [化 150]
Figure imgf000053_0001
[0324] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式（6— B)：
[0325] [化 151]
Figure imgf000053_0002
[0326] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式 (4 B)：
[0327] [化 152]
Figure imgf000053_0003
[0328] (式中、 ITは C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[0329] [化 153]
Figure imgf000053_0004
[0330] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用 [32]—般式 (8) :
[0331] [化 154]
Figure imgf000054_0001
[0332] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (5) :
[0333] [化 1551
Figure imgf000054_0002
[0334] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (3) :
[0335] [化 1561
Figure imgf000054_0003
[0336] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 ΧΊまハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
[0337] [33]—般式（8) :
[0338] [化 1571
Figure imgf000055_0001
[0339] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[0340] [化 158]
Figure imgf000055_0002
[0341] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（5— A)：
[0342] [化 159]
Figure imgf000055_0003
[0343] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（3— A)：
[0344] [化 160]
Figure imgf000055_0004
[0345] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
[34]—般式 (8) :
[0346] [化 161]
Figure imgf000056_0001
[0347] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式（6— B)：
[0348] [化 162]
Figure imgf000056_0002
[0349] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— B)：
[0350] [化 163]
Figure imgf000056_0003
[0351] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、および
一般式（3— B)：
[0352] [化 164]
Figure imgf000057_0001
[0353] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用 c
[35]—般式 (8) :
[0354] [化 165]
Figure imgf000057_0002
(8)
[0355] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (6) :
[0356] [化 166]
Figure imgf000057_0003
[0357] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (5) :
[0358] [化 167]
Figure imgf000057_0004
[0359] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R¾C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、 一般式 (4) :
[0360] [化 168]
Figure imgf000058_0001
[0361] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ΧΊま
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および
一般式 (3) :
[0362] [化 169]
Figure imgf000058_0002
[0363] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
[36]—般式 (8) :
[0364] [化 170]
Figure imgf000058_0003
[0365] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[0366] [化 171]
Figure imgf000059_0001
[0367] (式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (6— A) :
[0368] [化 172]
Figure imgf000059_0002
[0369] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— A)：
[0370] [化 173]
Figure imgf000059_0003
[0371] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式 (4一 A) :
[0372] [化 174]
Figure imgf000059_0004
[0373] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩、および
一般式（3— A)：
[0374] [化 175]
Figure imgf000060_0001
[0375] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
[37]—般式 (8) :
[0376] [化 176]
Figure imgf000060_0002
[0377] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 2) :
[0378] [化 177]
Figure imgf000060_0003
[0379] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（6— B)：
[0380] [化 178]
Figure imgf000061_0001
[0381] (式中、 R1は ^〜〇4アルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式（5— B)：
[0382] [化 179]
Figure imgf000061_0002
[0383] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式 (4一 B) :
[0384] [化 180]
Figure imgf000061_0003
[0385] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[0386] [化 181]
Figure imgf000061_0004
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物の使用
[38]—般式 (8) : [0388] [化 182]
Figure imgf000062_0001
[0389] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (6) :
[0390] [化 183]
Figure imgf000062_0002
[0391] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (5) :
[0392] [化 1841
Figure imgf000062_0003
[0393] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (4) :
[0394] [化 185]
Figure imgf000062_0004
[0395] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および
一般式 (3) :
[0396] [化 186]
Figure imgf000063_0001
[0397] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物、
一般式 (2) :
[0398] [化 187]
Figure imgf000063_0002
[0399] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物またはその塩、および
一般式 (1) :
[0400] [化 188]
Figure imgf000063_0003
ひ）
[0401] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。）で表される化合物またはその塩の使 用。
[39]—般式 (8) :
[0402] [化 189]
Figure imgf000064_0001
[0403] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[0404] [化 190]
Figure imgf000064_0002
[0405] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ITは水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（6— A)：
[0406] [化 191]
Figure imgf000064_0003
[0407] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ΧΊまハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— A)：
[0408] [化 192]
Figure imgf000065_0001
[0409] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式 (4一 A) :
[0410] [化 193，
Figure imgf000065_0002
[0411] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— A)：
[0412] [化 1941
Figure imgf000065_0003
[0413] (式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物
一般式（2— A)：
[0414] [化 195]
Figure imgf000065_0004
[0415] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および
化合物（1一 A) :
[0416] [化 1961
Figure imgf000066_0001
[0417] またはその塩の使用。
[40]—般式 (8) :
[0418] [化 197]
Figure imgf000066_0002
[0419] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 2) :
[0420] [化 198]
Figure imgf000066_0003
[0421] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（6— B)：
[0422] [化 199]
Figure imgf000066_0004
-B)
[0423] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式（5— B)：
[0424] [化 2001
Figure imgf000067_0001
[0425] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式 (4一 B) :
[0426] [化 201]
Figure imgf000067_0002
[0427] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[0428] [化 2021
Figure imgf000067_0003
[0429] (式中、 ΧΊまハロゲン原子である。）で表される化合物
一般式（2— B)：
[0430] [化 2031
Figure imgf000067_0004
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および 化合物（1 B) :
[0432] [化 204]
Figure imgf000068_0001
[0433] またはその塩の使用。
[41]一般式 (7
[0434] [化 205]
Figure imgf000068_0002
[0435] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造するための、
一般式（3— B)：
[0436] [化 206]
Figure imgf000068_0003
[0437] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
[42]—般式（7— 2)：
[0438] [化 207]
Figure imgf000068_0004
[0439] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物を製造するための、
一般式（6— B)：
[0440] [化 208]
Figure imgf000069_0001
[0441] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、および
一般式（3— B)：
[0442] [化 209]
Figure imgf000069_0002
[0443] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
[43]—般式（7— 2)：
[0444] [化 210]
Figure imgf000069_0003
[0445] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造するための、
一般式（6— B)：
[0446] [化 211]
Figure imgf000070_0001
[0447] (式中、 R1は ^〜〇4アルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式 (4一 B) :
[0448] [化 212]
Figure imgf000070_0002
[0449] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[0450] [化 213]
Figure imgf000070_0003
[0451] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用
[44]一般式（7— 2)：
[0452] [化 214]
Figure imgf000070_0004
-2)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物を製造するための、 一般式（6— B)
[0454] [化 215]
Figure imgf000071_0001
[0455] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— B)：
[0456] [化 216]
Figure imgf000071_0002
[0457] (式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、および
一般式（3— B)：
[0458] [化 217]
Figure imgf000071_0003
[0459] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
[45]—般式 (7— 2) :
[0460] [化 218]
Figure imgf000071_0004
[0461] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造するための、
一般式（6— B)：
[0462] [化 219]
Figure imgf000072_0001
[0463] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— B)：
[0464] [化 220]
Figure imgf000072_0002
[0465] (式中、 ITは C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式 (4一 B) :
[0466] [化 221]
Figure imgf000072_0003
[0467] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[0468] [化 222]
Figure imgf000073_0001
[0469] (式中、 X2はハロゲン原子である。 )で表される化合物の使用。
[46]—般式（7— 2)：
[0470] [化 223]
Figure imgf000073_0002
[0471] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造するための、
一般式（6— B)：
[0472] [化 224]
Figure imgf000073_0003
[0473] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— B)：
[0474] [化 225]
Figure imgf000073_0004
(5-B)
[0475] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、 一般式 (4 B)：
[0476] [化 226]
Figure imgf000074_0001
[0477] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[0478] [化 227]
Figure imgf000074_0002
[0479] (式中、 ΧΊまハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式（2— B)：
[0480] [化 228]
Figure imgf000074_0003
[0481] (式中、 X まハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および
化合物（1 B) :
[0482] [化 229]
Figure imgf000074_0004
[0483] またはその塩の使用。
[47]—般式 (7— 1) :
[0484] [化 230]
Figure imgf000075_0001
[0485] (式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Rは水酸基の保護基であり、 Xはハロゲン 原子である。）で表される化合物から、
化合物（10) :
[0486] [化 231]
Figure imgf000075_0002
[0487] またはその塩を製造することを特徴とする、化合物（10)またはその塩の製造方法。
[48]—般式（6— B)：
[0488] [化 232]
Figure imgf000075_0003
[0489] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物から、
化合物（10) :
[0490] [化 233]
Figure imgf000076_0001
[0491] またはその塩を製造することを特徴とする、化合物（10)またはその塩の製造方法。
[49]一般式 (8) :
[0492] [化 234]
Figure imgf000076_0002
[0493] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物から、
化合物（10) :
[0494] [化 235]
Figure imgf000076_0003
[0495] またはその塩を製造することを特徴とする、化合物（10)またはその塩の製造方法。
[50]化合物（10) :
[0496] [化 236]
Figure imgf000077_0001
[0497] またはその塩を製造する方法であって、一般式（8)：
[0498] [化 237]
Figure imgf000077_0002
[0499] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物から、
一般式 (9) :
[0500] [化 238]
Figure imgf000077_0003
[0501] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表されるィ匕
1 4
合物を製造する工程、および化合物（9)から化合物（10)またはその塩を製造するェ 程を包含する、化合物（10)またはその塩の製造方法。
[51]さらに、一般式 (7— 1) :
[0502] [化 239]
Figure imgf000078_0001
[0503] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物から化合物（8)を製造する工程を包含する、上記 [5 0]記載の製造方法。
[52]さらに、一般式（6— B)：
[0504] [化 240]
Figure imgf000078_0002
[0505] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物力ら、
一般式 (7— 2) :
[0506] [化 241]
Figure imgf000078_0003
[0507] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、および化合物（7— 2)から化合物（8)を製造する工程を包含す る、上記 [50]記載の製造方法。
[53]さらに、一般式（3— A)：
[0508] [化 242]
Figure imgf000079_0001
[0509] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物から
一般式 (4一 A)：
[0510] [化 243]
Figure imgf000079_0002
[0511] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、を製造する工程、化合物（4一 A)またはその塩から
一般式（5— A)：
[0512] [化 244]
Figure imgf000079_0003
[0513] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、化合物（5— A)から
一般式（6— A)：
[0514] [化 245]
Figure imgf000079_0004
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、および化合物（6— A)から化合物（7— 1)を製造する工程を包 含する、上記 [51]記載の製造方法。 [54]さらに、化合物（1
[0516] [化 246]
Figure imgf000080_0001
[0517] またはその塩から、一般式（2
[0518] [化 247]
Figure imgf000080_0002
[0519] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩を製造する工程、 および化合物（2— A)またはその塩から
一般式（3— A)：
[0520] [化 248]
Figure imgf000080_0003
[0521] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物を製造する工程を包含する、 上記 [53]記載の製造方法。
[55]さらに、一般式（3— B)：
[0522] [化 249]
Figure imgf000080_0004
[0523] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物から
一般式 (4一 B) :
[0524] [化 250]
Figure imgf000081_0001
[0525] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、を製造する工程、化合物（4_ B)またはその塩から
一般式（5— B)：
[0526] [化 251]
Figure imgf000081_0002
[0527] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、および化合物（5— B)から化合物（6 - B)を製造する工程を包 含する、上記 [52]記載の製造方法。
[56]さらに、化合物（1一 B) :
[0528] [化 252]
Figure imgf000081_0003
[0529] またはその塩から、一般式（2— B)
[0530] [化 253]
Figure imgf000081_0004
[0531] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩を製造する工程、 および化合物（2— B)またはその塩から
一般式（3— B)：
[0532] [化 254]
Figure imgf000082_0001
[0533] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物を製造する工程を包含する、 上記 [55]記載の製造方法。
[57]—般式 (3) :
[0534] [化 255]
Figure imgf000082_0002
[0535] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物から、
一般式 (8) :
[0536] [化 256]
Figure imgf000082_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造することを特徴とする、化合物（8)の製造方法
[58]—般式 (8)
[0538] [化 257]
Figure imgf000083_0001
[0539] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の製造方法であって、
一般式（3_A)：
[0540] [化 258]
Figure imgf000083_0002
[0541] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物から
一般式 (4一 A) :
[0542] [化 259]
Figure imgf000083_0003
[0543] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩を製造する工程、化合物（4 A)またはその塩から
一般式（5— A) :
[0544] [化 260]
Figure imgf000083_0004
(5-A)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、化合物（5— A)から
一般式 (6— A) : [0546] [化 261]
Figure imgf000084_0001
[0547] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、化合物（6— A)から
一般式 (7— 1) :
[0548] [化 262]
Figure imgf000084_0002
[0549] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ITは水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造する工程、および化合物（7— 1)から化合物（ 8)を製造する工程を含む、化合物（8)の製造方法。
[59]—般式 (8) :
[0550] [化 263]
Figure imgf000084_0003
[0551] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の製造方法であって、
一般式（3— B)：
[0552] [化 264]
Figure imgf000085_0001
[0553] (式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物から
一般式 (4 B)：
[0554] [化 265]
Figure imgf000085_0002
[0555] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩を製造する工程、化合物（4_ B)またはその塩から
一般式（5— B)：
[0556] [化 266]
Figure imgf000085_0003
[0557] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、化合物（5— B)から
一般式（6— B)：
[0558] [化 267]
Figure imgf000085_0004
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、化合物（6— B)から
一般式 (7— 2) : [0560] [化 268]
Figure imgf000086_0001
[0561] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、および化合物（7— 2)から化合物（8)を製造する工程を包含す る、化合物（8)の製造方法。
[60]さらに、化合物（1一 A)：
[0562] [化 269]
Figure imgf000086_0002
[0563] またはその塩から、一般式（2—A)
[0564] [化 270]
Figure imgf000086_0003
[0565] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩を製造する工程、 および化合物（2— A)またはその塩から
一般式（3— A)：
[0566] [化 271]
Figure imgf000086_0004
[0567] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物を製造する工程を包含する、 上記 [58]記載の製造方法。
[61]さらに、化合物（1一 B) : [0568] [化 272]
Figure imgf000087_0001
[0569] またはその塩から、一般式（2— B)：
[0570] [化 273]
Figure imgf000087_0002
[0571] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩を製造する工程、 および化合物（2— B)またはその塩から
一般式（3— B)：
[0572] [化 274]
Figure imgf000087_0003
[0573] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物を製造する工程を包含する、 上記 [59]記載の製造方法。
[62]—般式（3— B)：
[0574] [化 275]
Figure imgf000087_0004
[0575] (式中、 ΧΊまハロゲン原子である。）で表される化合物から、
一般式 (7— 2) :
[0576] [化 276]
Figure imgf000088_0001
[0577] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )で表される化合
1 4
物を製造することを特徴とする、化合物（7— 2)の製造方法。
[63]—般式（7— 2)：
[0578] [化 277]
Figure imgf000088_0002
[0579]
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物の製造方法であって、
一般式（3— B)：
[0580] [化 278]
Figure imgf000088_0003
[0581] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物から
一般式 (4一 B) :
[0582] [化 279]
Figure imgf000088_0004
[0583] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩を製造する工程、化合物（4 B)またはその塩から 一般式（5— B)：
[0584] [化 280]
Figure imgf000089_0001
[0585] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、化合物（5— B)から
一般式（6— B)：
[0586] [化 281]
Figure imgf000089_0002
[0587] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、および化合物（6— B)から
一般式 (7— 2) :
[0588] [化 282]
Figure imgf000089_0003
[0589] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程を包含する、化合物（7— 2)の製造方法。
[64]さらに、化合物（1 B) :
[0590] [化 283]
Figure imgf000090_0001
[0591] またはその塩から、一般式（2 _ B)：
[0592] [化 284]
Figure imgf000090_0002
[0593] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩を製造する工程、 および化合物（2— B)またはその塩から
一般式（3— B)：
[0594] [化 285]
Figure imgf000090_0003
[0595] (式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物を製造する工程を包含する、 上記 [63]記載の製造方法。
[65]—般式（3— B)：
[0596] [化 286]
Figure imgf000090_0004
[0597] (式中、 X2はハロゲン原子である。 )
で表される化合物。
[66]—般式 (4) :
[0598] [化 287]
Figure imgf000090_0005
(4) [0599] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。 )
で表される化合物またはその塩。
[67]—般式 (5) :
[0600] [化 288]
Figure imgf000091_0001
[0601] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ΧΊま ハロゲン原子である。 )
で表される化合物。
[68]—般式 (6) :
[0602] [化 289]
Figure imgf000091_0002
[0603] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ΧΊま
1 4
ハロゲン原子である。 )
で表される化合物。
[69]—般式 (7— 1) :
[0604] [化 290]
Figure imgf000091_0003
[0605] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン 原子である。 )
で表される化合物。
[70]—般式（7— 2)：
[0606] [化 291]
Figure imgf000092_0001
[0607] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物。
[71]—般式 (8) :
[0608] [化 292]
Figure imgf000092_0002
[0609] (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ITは水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。 )
で表される化合物。
[0610] [A1]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（7— 1)の使用。
[A2]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（7— 1)、および化合物（ 8)の使用。
[A3]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（7— 1)、化合物（8)、お よび化合物（9)の使用。
[A4]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3— A)、および化合物（ 7_ 1)の使用。
[A5]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3— A)、化合物（7— 1) 、および化合物（8)の使用。
[A6]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3— A)、化合物（4— A) またはその塩、化合物（7— 1)、および化合物（8)の使用。
[A7]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3—A)、化合物（5—A) 、化合物（7— 1)、および化合物 (8)の使用。
[A8]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3 _A)、化合物（4_A) またはその塩、化合物 (5 -A)、化合物 (6 -A)、化合物 (7- 1) ,化合物 (8)、およ び化合物（9)で表される化合物の使用。
[A9]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（1 _A)またはその塩、 化合物（2—A)またはその塩、化合物（3 _ A)、化合物（4_ A)またはその塩、化合 物 (5-A)、化合物 (6 -A)、化合物 (7- 1) ,化合物 (8)、および化合物 (9)の使用
[A10]化合物（8)を製造するための、化合物（3— A)の使用。
[Al 1]化合物（8)を製造するための、化合物（3—A)、および化合物（7— 1)の使用
[A12]化合物（8)を製造するための、化合物（3— A)、化合物 (4— A)またはその塩 、および化合物（7— 1)の使用。
[A13]化合物（8)を製造するための、化合物（3—A)、化合物（5—A)、および化合 物（7— 1)の使用。
[A14]化合物（8)を製造するための、化合物（3— A)、化合物 (4— A)またはその塩
、化合物（5— A)、化合物（6— A)、および化合物（7— 1)の使用。
[A15]化合物（8)を製造するための、化合物（1—A)またはその塩、化合物（2—A) またはその塩、化合物（3 _A)、化合物（4_A)またはその塩、化合物（5 _A)、化 合物（6— A)、および化合物（7— 1)の使用。
[A16]化合物（6 _A)、または化合物（7_ 1)。
[A17]
Figure imgf000094_0001
[0612] である、上記 [Al 6]記載の化合物。
[A18]化合物（8)、または化合物（9)。
[A19]
[0613] [化 294]
Figure imgf000094_0002
[0614] である、上記 [A18]記載の化合物。
[A20]化合物（7_ 1)から、化合物（10)またはその塩を製造することを特徴とする、 化合物（10)またはその塩の製造方法。
[A21]化合物（7— 1)から、化合物（8)を製造する工程;ィ匕合物 (8)から、化合物（9 )を製造する工程；および化合物（9)から、化合物（10)またはその塩を製造する工程 、を包含する、上記 [A20]記載の製造方法。
[A22]化合物（10)またはその塩の製造方法であって、
化合物（3— A)から、化合物（4 A)またはその塩を製造する工程；化合物 (4 A) またはその塩から、化合物（5— A)を製造する工程;化合物（5— A)から、化合物（6 A)を製造する工程;化合物 (6— A)から、化合物（7 1)を製造する工程;化合物 (7 1)から、化合物 (8)を製造する工程；化合物（8)から、化合物（9)を製造するェ 程；および化合物（9)から化合物（10)またはその塩を製造する工程；を包含する、製 造方法。
[Α23Ίさらに、化合物（1—A)またはその塩から、化合物（2—A)またはその塩を製 造する工程；および化合物（2— A)またはその塩から、化合物（3— A)を製造するェ 程；を包含する、上記 [A22]記載の製造方法。
[A24]化合物（3— A)から、化合物（8)を製造することを特徴とする、化合物（8)の 製造方法。
[A25]化合物（8)の製造方法であって、化合物（3—A)から、化合物（4—A)または その塩を製造する工程;ィ匕合物 (4_ A)またはその塩から、化合物（5_ A)を製造す る工程；化合物（5 -A)から、化合物（6 -A)を製造する工程；化合物（6 -A)から、 化合物（7— 1)を製造する工程；および化合物（7— 1)から、化合物（8)を製造する 工程、を包含する、製造方法。
[A26]さらに、化合物（1—A)またはその塩から、化合物（2—A)またはその塩を製 造する工程；および化合物（2_ A)またはその塩から、化合物（3_ A)を製造するェ 程;を包含する、上記 [A25]記載の製造方法。
[B1]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（6— B)の使用。
[B2]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（6— B)、および化合物（ 7— 2)の使用。
[B3]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（6— B)、および化合物（ 8)の使用。
[B4]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（6— B)、化合物（7— 2) 、化合物（8)、および化合物（9)の使用。
[B5]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3— B)、および化合物（ 6— B)の使用。
[B6]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3— B)、化合物（4一 B) またはその塩、および、化合物（6 _B)の使用。
[B7]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3— B)、化合物（5— B) 、および、化合物（6— B)の使用。
[B8]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3— B)、化合物（4一 B) またはその塩、化合物（6— B)、および化合物（7— 2)の使用。
[B9]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3— B)、化合物（4一 B) またはその塩、化合物（6— B)、および化合物（8)の使用。
[B10]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3— B)、化合物（5— B )、化合物（6— B)、および化合物（7— 2)の使用。
[B11]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3_B)、化合物（5_B )、化合物（6— B)、および化合物（8)の使用。
[B12]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（3_B)、化合物（4_B )またはその塩、化合物（5— B)、化合物（6— B)、化合物 (7- 2) ,化合物 (8)、およ び化合物（9)の使用。
[B13]化合物（10)またはその塩を製造するための、化合物（1 _B)またはその塩、 化合物（2— B)またはその塩、化合物（3— B)、化合物（4一 B)またはその塩、化合 物（5_B)、化合物（6— B)、化合物 (7- 2) ,化合物 (8)、および化合物（9)の使用
[B14]化合物（7— 2)を製造するための、化合物（3— B)の使用。
[B15]化合物（7— 2)を製造するための、化合物（3— B)、および化合物（6— B)の 使用。
[B16]化合物（7— 2)を製造するための、化合物（3— B)、化合物 (4 B)またはそ の塩、および化合物（6— B)の使用。
[B17]化合物（7— 2)を製造するための、化合物（3— B)、化合物（5— B)、および 化合物（6— B)の使用。
[B18]化合物（7— 2)を製造するための、化合物（3— B)、化合物 (4 B)またはそ の塩、化合物（5— B)、および化合物（6— B)の使用。
[B19]化合物（7— 2)を製造するための、化合物（1一 B)またはその塩、化合物（2 一 B)またはその塩、化合物（3— B)、化合物（4一 B)またはその塩、化合物（5— B)
、および化合物（6— B)の使用。
[B20]化合物（6— B)。
[B21]
Figure imgf000097_0001
[0617] である、上記 [B20]記載の化合物。
[B22]化合物（7— 2)。
[B23]
[0618] [化 296]
Figure imgf000097_0002
[0619] である、上記 [B22]記載の化合物。
[B24]化合物（6— B)から、化合物（10)またはその塩を製造することを特徴とする、 化合物（10)またはその塩の製造方法。
[B25]化合物 (6— B)から、化合物（7— 2)を製造する工程;ィ匕合物（7— 2)から、化 合物（8)を製造する工程;化合物（8)から、化合物（9)を製造する工程；および化合 物（9)から、化合物（10)またはその塩を製造する工程；を包含する、上記 [B24]記 載の製造方法。
[B26]化合物（10)またはその塩の製造方法であって、化合物（3_B)から、化合物 (4_B)またはその塩を製造する工程;ィ匕合物 (4_B)またはその塩から、化合物（5 一 B)を製造する工程;ィヒ合物（5— B)から、化合物（6— B)を製造する工程;ィヒ合物 (6— B)から、化合物（7— 2)を製造する工程;ィ匕合物（7— 2)から、化合物（8)を製 造する工程;ィヒ合物（8)から、化合物（9)を製造する工程；および化合物（9)から、ィ匕 合物（ 10)またはその塩を製造する工程；を包含する、製造方法。
[B27]さらに、化合物（1 B)またはその塩から、化合物（2— B)またはその塩を製 造する工程；および化合物（2— B)またはその塩から、化合物（3— B)を製造するェ 程;を包含する、上記 [B26]記載の製造方法。 [B28]化合物（3— B)から、化合物（7— 2)を製造することを特徴とする、化合物（7 2)の製造方法。
[B29]化合物（7— 2)の製造方法であって、化合物（3— B)から、化合物（4 B)ま たはその塩を製造する工程；化合物 (4 - B)またはその塩から、化合物（5— B)を製 造する工程；化合物（5— B)から、化合物（6— B)を製造する工程；化合物（6— B)か ら、化合物（7— 2)を製造する工程;を包含する、製造方法。
[B30]さらに、化合物（1 _B)またはその塩から、化合物（2_B)またはその塩を製 造する工程；および化合物（2— B)またはその塩から、化合物（3— B)を製造するェ 程;を包含する、上記 [B29]記載の製造方法。
発明の効果
[0620] 本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤 (化合物）の合成中間体とし て有用な新規化合物（6)、 (7- 1) , (7— 2)および (8)、これら合成中間体の製造方 法、これらの合成中間体を用いる抗 HIV剤（ィ匕合物）（例えば、化合物（10)など）の 製造方法を提供することができる。
[0621] なお、本発明は、抗 HIV剤 (化合物）の工業的に利用価値の高い製造方法を提供 すること力 Sできる。例えば、抗 HIV剤（ィ匕合物）である化合物（10)の製造において、 合成中間体として予めメトキシ基を有する中間体化合物を使用することで、従来技術 における最終工程（アルコキシ化、特にメトキシ化）に起因する収率低下およびフッ化 ナトリウムの副生を回避することができる。さらに、閉環工程において、化合物（6 _ A )および/または化合物（7_ 1)を使用することによって、製造設備の腐食の原因と なるフッ化水素（HF)の発生を回避することができ、従来技術における問題点（収率 の低下、製造設備の腐食回避等）を克服することができる。
[0622] また、本発明は、上記合成中間体の製造方法も提供することができる。
抗 HIV剤（化合物）の製造において、上記合成中間体によって従来技術における 上記問題点を克服することができるので、これらの合成中間体の製造方法もまたェ 業的に利用価値が高ぐ重要である。
合成中間体の中でも化合物（7— 2)や化合物（8)は、それ自体安定であるため、過 酷な条件および/または長期の保存に耐え得る。さらに、その品質は、次工程のパラ ジゥム触媒反応の進行具合を左右し、ひいては抗 HIV剤（化合物）（例えば、化合物 (10)など）の品質にも直接関わるため、極めて重要な中間体化合物である。
[0623] さらに、本発明では、出発原料として、より流通性の高い化合物（1)を使用するので 、本発明の製造方法は、原料の供給安定性の向上の観点から、より安価に抗 HIV剤 (化合物）を製造すること力 Sできる。
発明を実施するための最良の形態
[0624] (発明の詳細な説明）
以下に本発明で使用する用語および記号を定義する。
[0625] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味す る。
「C〜Cアルキル基」とは、炭素数:!〜 4の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、
1 4
具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチ ル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基が挙げられる。
[0626] 「水酸基の保護基」とは、水酸基の反応を防ぐために導入される、当業者に公知の 一般的な水酸基の保護基を意味し、例えば、 Protective Groups in Organic Synthesi s, published by John Wiley and Sons (1980)に記載の保護基等であり、具体的には、 テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基等のエーテル系保護基;メチルカーボネート 基、ェチルカーボネート基等のカーボネート系保護基；トリメチルシリル基、 tert_ブ チルジメチルシリル基、 tert—プチルジフヱニルシリル基等のケィ素系保護基等が挙 げられる。
[0627] Rはフッ素原子またはメトキシ基である。
R1は「C〜Cアルキル基」であり、好ましくはメチル基およびェチル基である。
1 4
R2は「水酸基の保護基」であり、好ましくはケィ素系保護基であり、より好ましくは ter
[0628] X1は「ハロゲン原子」であり、好ましくは塩素原子および臭素原子である。
X2は「ハロゲン原子」であり、好ましくは臭素原子およびヨウ素原子であり、さらに好 ましくは、臭素原子である。
[0629] 本発明において用いられる、または製造される、化合物（1) [ィ匕合物（1— A)および (1 B)コ、化合物（2) [化合物 (2-A)および (2 - B)コ、化合物 (4) [化合物 (4— A) および (4 B) ]および化合物（10)は、塩であってもよい。
[0630] 「塩」とは、本発明で使用する化合物から形成され得る無毒の塩であればレ、かなる 塩でもよぐ例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸;シユウ酸、マロン 酸、クェン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、ァスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸；水 酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ァ ンモニゥム等の無機塩基；メチルァミン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、トリエタノ ーノレアミン、エチレンジァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、グァニジン、コリ ン、シンコニン等の有機塩基；リジン、アルギニン、ァラニン等のアミノ酸との反応によ り得られる塩などが挙げられる。なお、本発明で用いる化合物には、各化合物の含水 物あるいは水和物および溶媒和物も包含される。
[0631] また、本発明で用いる化合物には、種々の異性体が存在し得る。例えば、二重結 合が存在する場合には、幾何異性体として、 E体および Z体が存在する。また、互変 異性体も存在し得る。また、異性体として光学異性体が存在し得る場合、これら個々 の光学異性体およびそれら混合物のいずれも本発明の範囲に包含され、所望により これらの異性体をそれ自体公知の手段に従って光学分割したり、個別に製造したり することちでさる。
従って、当業者は、本発明の範囲にこれらすベての異性体およびそれらの混合物 が包含されることを理解すべきである。本発明化合物において、種々の異性体、副産 物、代簡す物、プロドラッグから単離 '精製されたものが好ましぐ純度が 90%以上のも のが好ましぐ 95%以上のものが更に好ましい。
[0632] 次に、本発明の製造方法の一例を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
[0633] 本製法に記載はなくとも、当業者は、必要に応じて、反応性官能基への保護基の 導入、後工程での保護基の脱保護、任意の段階で所望の官能基への変換などのェ 夫により効率よい製造を実施すればよいことを理解するだろう。
[0634] また、各工程において、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよぐ単離精 製は、必要に応じて、結晶化、再結晶化、蒸留、分液、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー、分取 HPLC等の慣用の方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。 下記製法および本明細書中、「室温」とは、特に記載しない限り、通常 15°C〜30°C を意味する。
下記製法および本明細書中、溶媒の使用量は、特に記載しない限り、反応系にお いて攪拌できる量である。
[0635] 化合物（1)またはその塩から、抗 HIV剤（化合物）である化合物（10)またはその塩 を製造する方法を以下のスキームに示す。具体的には化合物（1)として、 Rがメトキシ 基である化合物（1—A)を用いた場合の方法をスキーム 1として、 Rがフッ素原子であ る化合物（1 _B)を用いた場合の方法をスキーム 2として以下に示す。
[0636] [化 297]
Figure imgf000101_0001
[0637] [化 298]
スキーム 2
第 4工程
Figure imgf000101_0002
[0638] 上記スキームにおいて、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であ
1 4
り、 X1はハロゲン原子であり、 X2はハロゲン原子であり、 Mは金属原子（例えば、ナト リウム原子、カリウム原子など）である。
尚、一般式（1)、（2)、 （3)、（4)、 （5)および（6)で表される化合物は、各式中の R カ^トキシ基の場合、それぞれィ匕合物（1 _A)、 （2_A)、 （3_A)、 （4_A)、（5 _A )および（6 _A)であり、 Rがフッ素原子の場合、それぞれィ匕合物（1 _B)、 （2_B)、 (3_B)、 （4_B)、 （5_B)および（6 _B)である。
[0639] 第 1工程
化合物（1)またはその塩を、溶媒中、ハロゲンィ匕剤と反応させることにより、化合物（
2)またはその塩を製造することができる。
[0640] 化合物（1)およびその塩は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従 つて別途合成してもよい。
[0641] ハロゲン化剤としては、臭素、 N—ブロモスクシンイミド等の臭素化剤、ヨウ素、 N— ョードスクシンイミド等のヨウ素化剤が挙げられ、好ましくは臭素化剤であり、さらに好 ましくは臭素である。
[0642] ハロゲン化剤は、化合物（1) 1モルに対して、通常 1. 0乃至 2. 0モノレ、好ましくは 1
. 0乃至 1 · 2モノレである。
[0643] また、反応終了後、遊離ハロゲンの処理を目的として、亜硫酸塩 (例えば、亜硫酸 ナトリウム等）を添加してもよレ、。
[0644] 亜硫酸塩の使用量は、化合物（1) 1モルに対して、通常 0乃至 1. 1モル、好ましく は 0乃至 0· 3モルである。
[0645] 溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等の ハロゲン系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド (DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒；トリフルォロメタンスル ホン酸、硫酸、酢酸等の酸性系溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ま しくは酸性系溶媒であり、特に好ましくは酢酸である。
[0646] 反応温度は、 Rがメトキシ基の場合 (すなわち化合物（1—A)またはその塩力 化合 物（2—A)またはその塩を製造する場合）、通常 0°C乃至 50°C、好ましくは 15°C乃至 30°Cであり、 Rがフッ素原子の場合 (すなわち化合物（1 B)またはその塩から化合 物（2— B)またはその塩を製造する場合）、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 70°Cである。
[0647] 反応時間は、通常 1時間乃至 48時間、好ましくは 1時間乃至 12時間である。 Rがメ トキシ基の場合、さらに好ましい反応時間は 1時間乃至 3時間であり、 Rがフッ素原子 の場合、さらに好ましい反応時間は 1時間乃至 9時間である。
[0648] 第 2工程
常法により、溶媒中、化合物（2)またはその塩とクロ口化剤とを反応させることにより
、化合物（3)を得ること力 Sできる。
[0649] 化合物（2)およびその塩は、上記第 1工程と同様にして得ることができる力 Rが、メ トキシ基である化合物（2 _ A)およびその塩は、入手可能な市販品を使用してもよい し、公知技術に従って別途合成してもよい。
[0650] クロ口化剤としては、例えば、塩化ォキザリル、ォキシ塩化リン、塩化チォニル等が 挙げられ、好ましくは塩化チォニルである。また、クロ口化剤として塩ィ匕ォキザリル、塩 化チォニルを用いる場合、触媒 (例えば、 N、 N ジメチルホルムアミド等）を添加して あよい。
[0651] クロ口化剤の使用量は、化合物（2) 1モルに対して、通常 1. 0乃至 1. 5モル、好ま しくは 1 · 0乃至 1 · 2モノレである。
[0652] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4 ジォキサン、ジェチルエーテノレ、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ァニソ ール等のエーテル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N， N—ジメチルァ セトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの 混合溶媒などが挙げられ、好ましくは炭化水素系溶媒であり、さらに好ましくはトルェ ンである。
[0653] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 60°C乃至 80°C、さらに好ましくは 70 °C乃至 80°Cである。
[0654] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 10時間、さらに好まし くは 1時間乃至 5時間である。
[0655] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0656] 第 3工程
溶媒中、塩基およびキレートイ匕剤の存在下、一般式（3 _ 1)で表されるマロン酸モ ノエステルまたはその塩 (以下、化合物（3— 1)と略記する場合もある）を化合物（3)と 反応させた後、酸で処理することにより /3ケトエステルである化合物（4)またはその塩 を製造すること力 Sできる。
[0657] 化合物（3)は上記第 2工程と同様にして得ることができる力 R力 Sメトキシ基である化 合物（3—A)は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合 成してもよい。
[0658] 化合物（3_ 1)において、 Mで示される金属原子としては、ナトリウム原子および力 リウム原子が好ましぐさらに好ましくはカリウム原子である。
[0659] 化合物（3— 1)は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよい。化合物（3— 1)として、ェチルマロン酸カリウムが特に好ましい。 化合物（3— 1)の使用量は、化合物（3) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ま しくは 1 · 0乃至 2· 0モノレである。
[0660] 塩基として、例えば、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げら れ、トリェチルァミンが好ましい。
[0661] 塩基の使用量は、化合物（3) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 2. 0 乃至 3. 0モルである。
[0662] キレートイ匕剤として、例えば、 2価のマグネシウム化合物（例えば、塩化マグネシウム
)等が挙げられ、塩化マグネシウムが好ましレ、。
[0663] キレート化剤の使用量は、化合物（3) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましく は 2. 0乃至 3. 0モノレである。
[0664] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン系溶媒； 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒； N, N ジメチルホルムアミド (DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。 Rがメトキシ基の場合、好 ましい溶媒は、エーテル系溶媒、エステル系溶媒またはこれらの混合溶媒であり、よ り好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸ェチルまたはこれらの混合溶媒である。 Rがフッ素 原子の場合、好ましい溶媒は、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒またはこれらの混 合溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合溶媒であ る。
[0665] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°Cである。 Rカ^トキシ基の場合、好ましい反応温度 は、 60°C乃至 80°C、さらに好ましくは 70°C乃至 80°Cである。 Rがフッ素原子の場合 、好ましい反応温度は、 50°C乃至 80°C、さらに好ましくは 60°C乃至 80°Cである。
[0666] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 2時間乃至 10時間、さらに好まし くは 2時間乃至 5時間である。
[0667] 酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。
[0668] 酸の使用量は特に限定されない。
[0669] 酸添加後の反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、さらに好 ましくは 15°C乃至 30°Cであり、また反応時間は、通常 0. 5時間乃至 10時間、好まし くは 0. 5時間乃至 5時間、さらに好ましくは 0. 5時間乃至 2時間である。
[0670] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0671] 第 4工程
溶媒中、化合物 (4)またはその塩と、一般式 (4—1)で表される化合物（以下、化合 物（4—1)と略記する場合もある）： N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタールと を反応させることにより、化合物（5)を得ることができる。
[0672] 化合物（4)およびその塩は上記第 3工程と同様にして得ることができる。
[0673] 化合物 (4—1)は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよい。 [0674] 化合物（4 1)の使用量は、化合物（4) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ま しく ίま 1. 0乃至 2モノレ、特に好ましく ίま 1. 0乃至 1. 5モノレである。
[0675] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン系溶媒、 1， 4_ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェ タン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒； Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド（DMF)、 Ν, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリ ル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、トルエンが好ましレ、。
[0676] 反応温度は、通常 20°C乃至 110°Cである。 Rがメトキシ基の場合、好ましい反応温 度は、 70°C乃至 110°C、さらに好ましくは 90°C乃至 100°Cである。 Rがフッ素原子の 場合、好ましい反応温度は、 50°C乃至 100°C、さらに好ましくは 70°C乃至 90°Cであ る。
[0677] Rカ^トキシ基の場合、反応時間は、通常 1時間乃至 48時間、好ましくは 10時間乃 至 24時間、さらに好ましくは 15時間乃至 24時間であり、 Rがフッ素原子の場合、反 応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 8時間、さらに好ましくは 1 時間乃至 4時間である。
[0678] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0679] 第 5工程 1
溶媒中、化合物（5)と、一般式 (5 1)で表される化合物（以下、化合物（5 1)と 略記する場合もある）： L—バリノール（（S) _ 2—ァミノ _ 3 _メチルブタン一 1—ォー ノレ）とを反応させることにより、化合物（6)を得ることができる。
[0680] 化合物（5— 1)は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよレ、。化合物（5— 1)の光学純度は、 95%ee以上、好ましくは 97%ee以 上、さらに好ましくは 99%ee以上である。
[0681] 化合物（5_ 1)の使用量は、化合物（5) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ま しくは 1乃至 2モル、特に好ましくは 1. 1乃至 1. 3モルである。 [0682] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタ ン等のハロゲン系溶媒； 1， 4_ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 n_ プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド (DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリノレ 等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもトノレェンが好ましい
[0683] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、さらに好ましくは 0°C 乃至 30°Cである。
[0684] 反応時間は、通常 0. 5時間乃至 24時間、好ましくは 0. 5時間乃至 12時間、さらに 好ましくは 0. 5時間乃至 3時間である。
[0685] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0686] 第 5工程 2
また、 Rがメトキシ基である場合 (すなわち、化合物（5)が化合物（5— A)である場合
)、溶媒中、化合物（5— A)と、化合物（5 1)の水酸基が上記定義の「水酸基の保 護基」で保護された化合物とを反応させることにより、直接化合物（7 1)を得ること ができる。
[0687] 水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)は、公知技術に従って別途合成して もよレ、。水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)として、 （S) 1一（tert プチ ルジメチルシラニルォキシメチル）_ 2 _メチルプロピルァミン、 （S) _ 2_メチル_ 1 - (トリメチルシラニルォキシメチル）プロピルァミン、 （S) _ 2 _メチル _ 1—(テトラヒ ドロピラン _ 2 _ィルォキシメチル）プロピルァミン、メチル 2—ァミノ一 3 メチルブ チルカーボネート、ェチル 2—ァミノ一 3_メチルブチルカーボネートが挙げられ、 好ましくは（S) _ 1 _ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 2_メチルプロ ピノレアミン、 （S) _ 2 _メチル _ 1—(テトラヒドロピラン _ 2 _ィルォキシメチル）プロピ ルァミン、メチル 2—アミノー 3—メチルブチルカーボネートであり、特に好ましくは（ S)—1一（tert—ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー2—メチルプロピルアミン である。
[0688] 水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)の光学純度は、 95。/oee以上、好まし くは 97%ee以上、さらに好ましくは 99%ee以上である。
[0689] 水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)の使用量は、化合物（5— A) lモルに 対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃至 2モル、特に好ましくは 1. 1乃至 1. 3モ ルである。
[0690] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン系溶媒； 1， 4_ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 n— プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド (DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもトノレェンが好ましレ、
[0691] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、さらに好ましくは 0°C 乃至 30°Cである。
[0692] 反応時間は、通常 0. 5時間乃至 24時間、好ましくは 0. 5時間乃至 12時間、さらに 好ましくは 0. 5時間乃至 3時間である。
[0693] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0694] 第 6工程
第 6工程は、 Rがメトキシ基である化合物（6) (すなわち化合物（6- A) )の水酸基に 保護基を導入して化合物（7_ 1)を製造する工程である。溶媒中、常法により、化合 物（6 -A)の水酸基に保護基を導入し、化合物（7_ 1)を得ること力 Sできる。
[0695] 例えば、水酸基の保護基が tert—プチルジメチルシリル基の場合、溶媒中、化合 物（6— A)に塩基および tert—プチルジメチルシリルクロリドを加えることにより化合 物（7— 1)を得ることができる。
[0696] tert—ブチルジメチルシリルクロリドの使用量は、化合物（6— A) 1モルに対して、 通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃至 2モル、特に好ましくは 1乃至 1. 3モルである。
[0697] 塩基としては、トリェチルァミン、ジイソブルエチルァミン、ピリジン、イミダゾール等 が挙げら、イミダゾールが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（6 _A) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1 乃至 2モル、特に好ましくは 1乃至 1. 3モルである。
[0698] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン系溶媒； 1， 4_ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド (DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはエーテル系溶 媒、炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、さらに好ましくはテトラ ヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
[0699] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 15°C乃至 70°C、さらに好ましくは 40 °C乃至 50°Cである。
[0700] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 10時間、さらに好まし くは 1時間乃至 5時間である。
[0701] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0702] 第 7工程
溶媒中、化合物（7— 1)を環化反応に付して化合物 (8)を得ることができる。反応系 中に塩基および添加物を添加してもよレヽ。
[0703] 塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、カリウム tert—ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 1 , 8—ジァザビシ クロ [5· 4. 0] 7—ゥンデセン等が挙げられ、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
[0704] 塩基の使用量は、化合物（7— 1) 1モルに対して、通常 0. 5乃至 10モル、好ましく は 0. 5乃至 2モル、特に好ましくは 0. 5乃至 1モルである。
[0705] 添加物としては、テトラ一 η—ブチルアンモニゥムブロミド等の四級アンモニゥム塩、 テトラ _η_ブチルホスホニゥムブロミド等の四級ホスホニゥム塩、 18—クラウン一 6等 のクラウンエーテル等が挙げられ、好ましくは四級アンモニゥム塩、四級ホスホニゥム 塩、クラウンエーテルであり、さらに好ましくはテトラ _η_ブチルホスホニゥムブロミド である。
[0706] 添加物の使用量は、化合物（7— 1) 1モルに対して、通常 0. 05乃至 10モノレ、好ま しく ίま 0. 05乃至 2モノレ、特 ίこ好ましく fま 0. 05乃至 1. 0モノレである。
[0707] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタ ン等のハロゲン系溶媒； 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 n— プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒； N, N ジメチルホルムアミド (DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもトノレェンが好ま しい。
[0708] 反応温度は、通常 20°C乃至 140°C、好ましくは 90°C乃至 120°C、さらに好ましくは
100°C乃至 110°Cである。
[0709] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 4時間乃至 20時間、さらに好まし くは 8時間乃至 16時間である。
[0710] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0711] 第 6 '工程
第 6，工程は、 Rがフッ素原子である化合物（6) (すなわち化合物（6-B) )を環化反 応に付して化合物（7 _ 2)を製造する工程である。反応系中に塩基を添加してもよレ、 [0712] 塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、カリウム tert—ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 1 , 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0] _ 7 _ゥンデセン等が挙げられ、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
[0713] 塩基の使用量は、化合物（6 _ B) 1モルに対して、通常 0. 5乃至 10モル、好ましく は 0. 5乃至 2モル、特に好ましくは 0. 5乃至 1モルである。
[0714] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒;酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン系溶媒； 1， 4 _ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 n_ プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド (DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでも N, N—ジメチ ルホルムアミド（DMF)が好ましレ、。
[0715] 反応温度は、通常 20°C乃至 100°C、好ましくは 30°C乃至 80°C、さらに好ましくは 3 0°C乃至 60°Cである。
[0716] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 4時間乃至 16時間、さらに好まし くは 4時間乃至 12時間である。
[0717] 得られた化合物（7— 2)は再結晶で精製することができる。溶媒としては、トルエン、 キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジク ロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；ァ セトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒； 1 , 4_ジォキ サン、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ァニソール等の エーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のァ ルコール系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N， N—ジメチルァセトアミド (DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、水等の極性溶媒またはこれらの混合 溶媒などが挙げられ、好ましくはエタノールと、水の混合溶媒、トルエン、またはトルェ ンとヘプタンの混合溶媒である。
[0718] 第 7 '工程
溶媒中、常法により、化合物（7— 2)の水酸基に保護基を導入し、化合物（8)を得 ること力 Sできる。
[0719] 例えば、水酸基の保護基が tert プチルジメチルシリル基の場合、溶媒中、化合 物（7— 2)に塩基および tert—プチルジメチルシリルクロリドをカ卩えることにより化合物 (8)を得ることができる。
[0720] tert—プチルジメチルシリルクロリドの使用量は、化合物（7— 2) 1モルに対して、通 常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃至 2モル、特に好ましくは 1乃至 1. 3モルである。
[0721] 塩基としては、トリェチルァミン、ジイソブルエチルァミン、ピリジン、イミダゾール等 が挙げられ、イミダゾールが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（7 2) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1 乃至 2モル、特に好ましくは 1乃至 1. 3モルである。
[0722] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタ ン等のハロゲン系溶媒； 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2 ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒； N, N ジメチルホルムアミド (DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは炭化水素系 溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、さらに好ましくはトルエンである。
[0723] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 15°C乃至 80°C、さらに好ましくは 50 °C乃至 80°Cである。
[0724] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 10時間、さらに好まし くは 1時間乃至 5時間である。
[0725] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。 [0726] また、化合物（8)を製造する方法として、第 5工程記載の製造方法のうち、化合物（ 5 - 1)の代わりに、化合物（5 1)の水酸基が上記定義の「水酸基の保護基」で保護 された化合物を用いて化合物（5— B)と同様に反応させ、得られた化合物（6— B)の 水酸基が上記定義の「水酸基の保護基」で保護された化合物を、第 6 '工程と同様に 反応させることによって達成することができる。
[0727] 水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)は、公知技術に従って別途合成して もよレ、。水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)として、 （S)— 1一（tert—プチ ルジメチルシラニルォキシメチル）_ 2 _メチルプロピルァミン、 （S) _ 2 _メチル_ 1 - (トリメチルシラニルォキシメチル）プロピルァミン、 （S) _ 2 _メチル _ 1—(テトラヒ ドロピラン _ 2 _ィルォキシメチル）プロピルァミン、メチル 2—ァミノ一 3—メチルブ チルカーボネート、ェチル 2—ァミノ一 3 _メチルブチルカーボネートが挙げられ、 好ましくは（S)— 1 _ (tert—ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 2 _メチルプロ ピノレアミン、 （S)—2—メチル 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシメチル）プロピ ルァミン、メチル 2 アミノー 3—メチルブチルカーボネートであり、特に好ましくは（ S)—1一（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー2—メチルプロピルアミン である。
[0728] 水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)の光学純度は、 95%ee以上、好まし くは 97ee以上、さらに好ましくは 99%ee以上である。
[0729] 水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)の使用量は、化合物（5— B) 1モルに 対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃至 2モル、特に好ましくは 1. 1乃至 1. 3モ ルである。
[0730] 第 8工程
溶媒中、触媒の存在下、必要に応じて配位子の存在下、化合物（8)を、一般式 (8 一 1)で表される化合物（以下、化合物（8— 1)と略記する場合もある）と反応させるこ とにより、化合物（9)を得ることができる。
[0731] 化合物（8— 1)は、参考例 1および 2あるいは公知技術に従って別途合成すること ができる。
[0732] 具体的には、溶媒中、金属原子に、ハロゲン化物とアルキルシリルイ匕合物を加え予 め反応させた後、当該反応液に置換べンジルハライドの溶液を加え、反応させること により、一般式 (8— 1)で表される化合物（8— 1)を得ることができる。
[0733] 置換ベンジルノ、ライドとしては、以下の式を有する化合物が挙げられる。
[0734] [化 299]
Figure imgf000114_0001
[0735] 式中、 X1は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子 )を示す。
[0736] 置換べンジルハライドは、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従つ て別途合成してもよレ、。置換べンジルハライドとして、 3—クロロー 2—フルォロベンジ ルクロリドおよび 3—クロロー 2—フルォロベンジルブ口ミドが好ましい。
[0737] 金属原子として、例えば、亜鉛原子等が挙げられ、好ましくは金属亜鉛である。
[0738] 金属原子は、置換べンジルハライド 1モルに対して、通常 1乃至 5モルであり、好まし くは、 1乃至 1 · 5モノレである。
[0739] ハロゲン化物としては、例えば、 1 , 2—ジブロモェタン等が挙げられ、 1 , 2—ジブ口 モェタンが好ましい。
[0740] ハロゲン化物の使用量は、置換べンジルハライド 1モルに対して、 0. 01乃至 0. 1 モノレ、好ましく fま 0. 01乃至 0. 02モノレである。
[0741] アルキルシリルイ匕合物としては、例えば、トリメチルシリルクロリド等が挙げられ、トリメ チルシリルクロリドが好ましレ、。
[0742] アルキルシリル化合物の使用量は、置換べンジルハライド 1モルに対して、 0. 01乃 至 0. 1モノレ、好ましく fま 0. 01乃至 0. 05モノレである。
[0743] 溶媒としては、例えば、 1 , 4_ジォキサン、ジェチルェ—テル、 1， 2—ジメトキシェ タン、テトラヒドロフラン (THF)等のエーテル系溶媒；トルエン、へキサン等の炭化水 素系溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、ェ—テル系溶媒であり、特に好 ましくは THFである。
[0744] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、特に好ましくは 20°C乃至 65°Cである。 [0745] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 12時間、特に好ましく は 3時間乃至 8時間である。
[0746] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0747] 化合物（8_ 1)としては、臭化 3_クロ口 _ 2_フルォ口べンジル亜鉛、塩化 3 _クロ 口一 2 _フルォ口べンジル亜鉛またはそのテトラヒドロフラン溶液が好ましい。
[0748] 化合物（8_ 1)の使用量は、化合物（8) 1モルに対して、通常 1乃至 5モル、好まし くは 1乃至 2モルである。
[0749] 触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ベン ゾニトリル）パラジウム、ジクロロエチレンジァミンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パ ラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフエニルホスフィン） パラジウム (II)ジクロリド、パラジウム 炭素等のパラジウム触媒、ニッケル触媒等が 挙げられ、なかでもトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましい。
[0750] 配位子としては、トリフエニルホスフィン、トリ（2 トリル）ホスフィン、トリ（2 フリル） ホスフィン等が挙げられ、トリフエニルホスフィンが好ましレ、。
[0751] 配位子および触媒の使用量は、それぞれ、化合物（8) 1モルに対して、通常 0. 01 乃至 0. 1モノレ、好ましく ίま 0. 02乃至 0. 07モノレ、特に好ましく ίま 0. 02乃至 0. 06モ ルである。
[0752] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン系溶媒； 1， 4_ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒；1—メチル _ 2 _ピロリジノン 、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（DMF)、 Ν, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチ ノレスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ 、好ましくはエーテル系溶媒、極性溶媒またはこれらの混合溶媒が好ましぐより好ま しくは、テトラヒドロフラン、 1 _メチル _ 2 _ピロリジノンまたはこれらの混合溶媒である [0753] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 40°C乃至 80°C、さらに好ましくは 50 °C乃至 70°Cである。
[0754] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 10時間、さらに好まし くは 2時間乃至 6時間である。
[0755] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0756] 使用した触媒を除去する時には、塩ィ匕アンモニゥム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化リチウム、ジエチレントリァミン、エチレンジァミン等の塩基を用いて反応 混合物を処理することが好ましぐ特に好ましくは、塩化アンモニゥム水溶液およびェ チレンジァミン水溶液である。
[0757] 第 9工程
溶媒中、塩基性条件下 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム 等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）、化合 物（9)を加水分解反応に付すことにより、化合物（10)またはその塩を得ることができ る。
[0758] 塩基の使用量は、化合物（9) 1モルに対して通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃至 5 モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
[0759] 酸の使用量は特に限定されない。
[0760] 反応条件としては塩基性条件が好ましぐ特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下で あり、水酸化ナトリウム水溶液を使用することが特に好ましい。
[0761] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒； 1， 4 —ジォキサン、ジェチルエーテノレ、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ァニソ ール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノー ル等のアルコール系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N， N—ジメチルァ セトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、水等の極性溶媒またはこれ らの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、イソプロパノールと水との混合溶媒が好まし レ、。 [0762] 反応温度は、通常 0°C乃至 150°C、好ましくは 15°C乃至 100°C、さらに好ましくは 6 5°C乃至 75°Cである。
[0763] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 12時間、さらに好まし くは 1時間乃至 8時間である。
[0764] 反応処理工程においては、化合物（10)の精製を目的として、活性炭処理または抽 出操作等を行うことができる。例えば、反応条件として塩基性条件を用いた場合、活 性炭処理はその使用量については特に限定しなくても行うことができる。また、抽出 操作において、塩酸等を用いる場合、その使用量は化合物（9) 1モルに対して通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃至 5モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
[0765] 抽出操作時の溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素 系溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢 酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2 ージクロロェタン等のハロゲン系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチ ノレケトン、メチルイソプロピルケトン等のケトン系溶媒； 1, 4 ジォキサン、ジェチルェ 一テル、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒 ；ァセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはト ノレェン、ヘプタン、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチ ルイソプロピルケトン、ァニソールである。不純物である 1 , 1 '—ビス一（（S)— 1—ヒド ロキシメチルー 2—メチルプロピル） 7, 7'—ジメトキシ 4, 4'ージォキソ 1, 4, 1 ，， 4，ーテトラヒドロー [6, 6 ' ]ビキノリニルー 3, 3 '—ジカルボン酸および 1一（（S)— 1—ヒドロキシメチル一 2—メチルプロピル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一1 , 4—ジヒド 口キノリン _ 3_カルボン酸等を取り除くため、メチルイソプロピルケトンを用いた場合 、前記不純物等の含有量を化合物（10)に対して 0. 2%以下、好ましくは 0. 1 %乃 至 0. 2%,さらに好ましくは 0. 1%以下にすることができるため、特にヘプタン、メチ
[0766] 得られた（10)は、再結晶で精製することができる。溶媒としては、トルエン、キシレ ン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピ ル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメ タン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；アセトン 、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒； 1 , 4 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエー テル系溶媒；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアルコ ール系溶媒； N， N ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド（D MA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶 媒などが挙げられ、好ましくはエタノールと、水の混合溶媒またはトルエンである。 実施例
[0767] 次に、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤の合成中間体として有用な化合 物およびその製造方法、ならびに当該合成中間体を用いた抗 HIV剤の製造方法を 具体的に説明する。なお、当業者は、本発明がこれらの実施例に限定されないことを 理解するだろう。
[0768] 参考例 1
臭化 3 クロロー 2 フルォ口べンジル亜鉛の合成
[0769] [化 300]
Figure imgf000118_0001
[0770] アルゴン雰囲気下、亜鉛末（3. 18g)をテトラヒドロフラン（8ml)に懸濁させ、 60°C で 1 , 2 ジブロモェタン（0· 061g、 0.
Figure imgf000118_0002
71g、 0. 65mmol)を順次加え、 30分間攪拌した。上記調製液に 60°Cで 3 クロ口 —2 フルォロベンジルブロミド（7· 48g、 32. 5mmol)のテトラヒドロフラン（20ml) 溶液を滴下した。この混合液を更に 1時間加熱攪拌し、臭化 3—クロ口— 2—フルォロ ベンジノレ亜鉛のテトラヒドロフラン溶液を得た。
[0771] 参考例 2
塩化 3 _クロ口 2 -フルォ口べンジル亜鉛の合成
[0772] [化 301]
Figure imgf000118_0003
[0773] アルゴン雰囲気下、亜鉛末（1 · 44g)をテトラヒドロフラン（3· 6ml)に懸濁させ、 60
3Cで 1 , 2—ジブロモェタン
Figure imgf000119_0001
を順次カロ え、 30分間攪拌した。上記調製液に 60°Cで 3—クロロー 2—フルォ口べンジルクロリ ド（3. 58g)のテトラヒドロフラン（9ml)溶液を滴下した。
この混合液を更に 1時間加熱攪拌し、塩化 3—クロ口— 2 _フルォロベンジノレ亜鉛テト ラヒドロフラン溶液を得た。
[0774] (実施例 1)
6 - (3—クロ口一 2_フルォ口べンジル） _ 1 _ ( (S) _ 1—ヒドロキシメチル _ 2—メ チルプロピル） - 7—メトキシ _4 _ォキソ _ 1， 4 _ジヒドロキノリン） _ 3 _力ノレボン酸 の合成
第 1工程
5_ブロモ _ 2， 4—ジメトキシ安息香酸の合成
[0775] [化 302]
Figure imgf000119_0002
[0776] 2, 4—ジメトキシ安息香酸 30. Ogを酢酸 180mLに懸濁した。懸濁液に臭素 27. 6 g/酢酸 60mL溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、 25°Cで 2時間撹拌し、 HPLC で反応の終了を確認した。この反応液に亜硫酸ナトリウム 2. 10gと水 360mLの水溶 液を滴下した。滴下終了後、 25°Cにて 1時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、水 1 50mLにて 4回洗浄後、減圧乾燥して 5_ブロモ _ 2, 4—ジメトキシ安息香酸を白色 結晶として 41. 2g (96%)得た。
[0777] 第 2工程
5_ブロモ _ 2， 4—ジメトキシ安息香酸クロリドの合成
[0778] [化 303]
Figure imgf000119_0003
[0779] 窒素雰囲気下、 5—ブロモー 2, 4—ジメトキシ安息香酸 40. Ogをトルエン溶液（D MF濃度： 300ppm) 200mLに懸濁した。この懸濁液に 75°Cにて塩化チォニル 21. 9gを滴下した。 75°Cにて 1時間撹拌後、 HPLCで反応の終了を確認した。トルエン および過剰の塩ィ匕チォニルを減圧下に留去する。濃縮残渣にトルエン lOOmLをカロ えて、再度減圧濃縮を行なった。得られた 5—プロモー 2， 4ージメトキシ安息香酸ク 口リドに THFlOOmLを加えて、そのまま次工程に使用した。
[0780] 第 3工程
3- (5—ブロモ一2, 4—ジメトキシフエニル） _ 3 _ォキソプロピオン酸ェチルの合 成
[0781] [化 304]
Figure imgf000120_0001
[0782] 窒素雰囲気下、無水塩化マグネシウム 36. 5gと酢酸ェチル 200mLの懸濁液に、 テトラヒドロフラン 55. 2gをゆっくり滴下した。滴下終了後、 75°Cにて 2時間撹拌して 無水塩化マグネシウムを溶解した。この溶液を氷冷したェチルマロン酸カリウム 52. 1 gとトリエチノレアミン 46. 5gの酢酸ェチル 200mL懸濁液に滴下した。滴下後、この懸 濁液を 70°Cに加温した。この懸濁液に実施例 1第 2工程で得られた 5—プロモー 2, 4—ジメトキシ安息香酸クロリドのテトラヒドロフラン懸濁液を 70°Cでゆっくり滴下した。 滴下終了後、 70°Cで 0. 5時間撹拌し、 HPLCで反応の終了を確認した。反応液に 2 N塩酸 240mLを氷冷下で滴下し、室温にて 1時間撹拌した。有機層を分取して、こ の有機層を水 200mL、 5。/。炭酸水素ナトリウム 200mLにて 2回、水 200mLで順次 洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧下に留去し、濃縮残渣にトルエン 200mLカ卩えて、再 度減圧濃縮を行なった。得られた白色固体の 3_ (5_ブロモ _ 2, 4—ジメトキシフヱ ニル） _ 3 _ォキソプロピオン酸ェチル 52. 8gをそのまま次工程に使用した。
[0783] 第 4工程
2- (5—ブロモ一2, 4—ジメトキシベンゾィル） _ 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチ ルの合成
[0784] [化 305]
Figure imgf000120_0002
[0785] 窒素雰囲気下、実施例 1第 3工程で得られた 3—（5 プロモー 2, 4 ジメトキシフ ェニル） 3 ォキソプロピオン酸ェチル 52. 8gと N, N ジメチルホルムアミドジメチ ノレァセターノレ 44. 6gをトルエンに溶解した。この溶液を 95°Cにて 16時間撹拌し、 H PLCで反応の終了を確認した。反応液を室温に冷却し、 2_ (5 _ブロモ _ 2, 4—ジ メトキシベンゾィル）_ 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチルのトルエン溶液を得た。この 反応液をそのまま次工程に使用した。
[0786] 第 5工程
2— (5—ブロモ一 2, 4—ジメトキシベンゾィル）一 3— ( (S )— 1—ヒドロキシメチノレ一 2 _メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェチルの合成
[0787] [化 306]
Figure imgf000121_0001
[0788] 窒素雰囲気下、実施例 1第 4工程で得られた 2—（5 プロモー 2, 4 ジメトキシべ ンゾィル） 3 ジメチルアミノアクリル酸ェチルのトルエン溶液に L—バリノール 20· 6gを添加し、室温で 1時間撹拌後、 HPLCで反応の終了を確認した。この反応液に lmol/L塩酸 200mLを添加し、撹拌後トルエン層を分取する。このトノレエン層をさら に ImolZL塩酸 200mL、水 200mL、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 200mL、水 20 OmLで順次洗浄した。洗浄後、トルエンを減圧下に留去して、濃縮残渣にトルエン 2 OOmL加えて、再度減圧濃縮を行なった。さらに濃縮残渣に THF200mLを加えて、 再度減圧濃縮を行なった。得られた濃縮残渣に THF160mL添加し、 2- (5—ブロ モ一 2, 4—ジメトキシベンゾィル） _ 3 _ ( (S) _ 1—ヒドロキシメチル一 2 _メチルプロ ピルァミノ）アクリル酸ェチルをテトラヒドロフラン溶液として得た。この溶液をそのまま 次工程に使用した。
[0789] 第 6工程
2—（5 ブロモー 2, 4—ジメトキシベンゾィル）ー3—（（S)—1 （tert ブチルジ メチルシラニ口キシメチル） 2—メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェチルの合成
[0790] [化 307]
Figure imgf000122_0001
窒素雰囲気下、実施例 1第 5工程で得られた 2_ (5_ブロモ _ 2, 4_ジメトキシべ ンゾィル） _ 3 _ ( (S) _ 1—ヒドロキシメチル一 2_メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェ チルをテトラヒドロフラン溶液にイミダゾール 13. 6gを添加した。この溶液に tert—ブ
Figure imgf000122_0002
lgを 50〜70°Cで滴下した。 下終了後、 50〜70°Cで 2時間撹拌後、 HPLCで反応の終了を確認した。反応液を 冷却し、 1N-HC1 200mLを添加する。添加後、室温にて 1時間撹拌して、有機層 を分取した。この有機層を IN— HC1 200mL、 5%NaHCO 200mL、水 200mL、
3
10%食塩水 200mLで順次洗浄した。洗浄後、テトラヒドロフランを減圧下に留去し て、濃縮残渣にトルエン 200mLをカ卩えて、再度減圧濃縮を行った。さらに濃縮残渣 にエタノール 200mLを加えて、再度減圧濃縮を行ない、粗製 2—（5—ブロモー 2, 4 ージメトキシベンゾィル）ー3—（（S)—1ー（tert—ブチルジメチルシラ二ロキシメチル ) _ 2_メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェチルを固体として得た。
この粗製物をエタノール 180mLと水 360mL混合溶液で再結晶を行なレ、、精製 2 - (5—ブロモ _ 2， 4—ジメトキシベンゾィル） _ 3_ ( (S) _ 1 _ (tert—ブチルジメチ ルシラ二口キシメチル） _ 2 _メチルプロピルアミノ）アクリル酸ェチル 70. 6g (収率 83 %,第 1工程で得られる 5 _ブロモ _ 2, 4—ジメトキシ安息香酸より）を結晶として得 た。
[0792] 第 7工程
6 _ブロモ _ 1 _ ( (S) _ 1 _ (tert _ブチルジメチルシラ二ロキシメチル） _ 2—メチ ルプロピル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸ェ チルの合成
[0793] [化 308]
Figure imgf000122_0003
[0794] 窒素雰囲気下、 2—（5 ブロモー 2, 4 ジメトキシベンゾィル）一3—((S)—l—(t ert ブチルジメチルシラ二口キシメチル） 2—メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェチ ル 5· Ogをトルエン 30mLにカ卩え、炭酸カリウム 1· 24gとテトラ一 n—ブチルホスホニ ゥムブロミド 1.52gを添加した。 110°Cにて 11時間撹拌後、 HPLCで反応の終了を 確認した。反応液を冷却後、テトラヒドロフラン 40mLと 10%食塩水 40mLを添カロし、 トルエン層を分取した。このトノレエン層を 10%食塩水 40mLで 2回洗浄した。洗浄後 、トルエンを減圧下に留去して、粗製 6 _ブロモ _ 1 _ ( (S) _ 1 _ (tert—プチルジメ チルシラニロキシメチル） _2_メチルプロピル） _7—メトキシ _4_ォキソ一1, 4- ジヒドロキノリン一 3 _カルボン酸ェチルを得た。
この粗製物をトルエン 40mLで再結晶を行なレ、、精製 6_ブロモ _1_ ((S) _1_ ( tert—ブチルジメチルシラ二口キシメチル） _2_メチルプロピル） _7—メトキシ一 4 —ォキソ一1, 4—ジヒドロキノリン一 3_カルボン酸ェチル 3.53g (収率： 75%)の結 晶を得た。
[0795] 第 8工程
1一（（S)— 1一（tert ブチルジメチルシラ二口キシメチル）一 2—メチルプロピル） -6- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 7—メトキシ一 4 ォキソ 1, 4 ジヒド 口キノリン 3—力ルボン酸ェチルの合成
[0796] [化 309]
Figure imgf000123_0001
窒素雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（0) 332mgとトリフエ二 ルホスフィン 299mgをテトラヒドロフラン 40mLに添加し、室温にて 1時間撹拌する。 実施例 1第 7工程で得られた 6_ブロモ _1_ ((S) _1_ (tert—ブチルジメチルシラ 二口キシメチル）一2—メチルプロピル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一1， 4ージヒドロキ ノリン _3_カルボン酸ェチル 10. Og/l_メチル _2_ピロリジノン 80mL溶液、 29 %臭化 3 クロロー 2 フルォ口べンジル亜鉛のテトラヒドロフラン溶液 26· 2gを室温 で順次滴下した。滴下後、 65°Cにて 3時間撹拌して、 HPLCで反応の終了を確認し た。反応液を冷却後、トルエン 50mL、 12.5%塩化アンモニゥム水溶液 lOOmLを 添加し、充分に撹拌して水層を廃棄した。有機層を 25%塩化アンモニゥム水溶液 50 mL、 2%エチレンジァミン水溶液 50mLにて 2回、 10%塩化ナトリウム水溶液 50mL にて順次洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧下に留去する。濃縮残渣にイソプロパノー ノレ 50mLをカロえ、 1_ ((S) _1_ (tert—ブチルジメチルシラ二口キシメチル） _2—メ チルプロピル） -6- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一7—メトキシ一 4—ォキソ —1, 4—ジヒドロキノリン一 3_カルボン酸ェチルのイソプロパノール溶液を得た。こ れをそのまま次工程に使用した。
[0798] 第 9工程
6- (3—クロ口一 2_フルォ口べンジル） _1_((S)_1—ヒドロキシメチル _2—メ チルプロピル） - 7—メトキシ _4 _ォキソ _ 1， 4 _ジヒドロキノリン） _ 3 _力ノレボン酸 の合成
[0799] [化 310]
Figure imgf000124_0001
[0800] 実施例 1第 8工程で得られた 1一（（S)— 1一（tert ブチルジメチルシラ二口キシメ チル） 2—メチルプロピル） -6- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 7—メトキシ 4 ォキソ 1, 4—ジヒドロキノリン 3—カルボン酸ェチルのイソプロパノール溶 液に ImolZL水酸化ナトリウム水溶液 40mLを添加した。 70°Cにて 5時間撹拌して、 HPLCで反応の終了を確認した。反応液を室温に冷却後、活性炭（白鷺 A)l. Ogを 添加する。撹拌後、粉末セルロース (KCフロック）を用いて濾過し、反応容器と濾過 器をイソプロパノール 10mL/水 10mL溶液で洗浄し、洗浄液を濾液と合わせた。得 られた濾液に水 40mLとヘプタン 50mLを添加して撹拌後、有機層を除去した。水層 を再度ヘプタン 50mLで洗浄した。水層を氷冷し、 10°Cで濃塩酸 4. 17gを滴下しな がら、メチルイソプロピルケトン lOOmLを添カ卩した。添加後、室温で撹拌して水層を 廃棄した。有機層を 8. 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 50mLで 2回、塩化ナトリウム 2 . 5g/0. 5mol/L塩酸 50mL溶液、 10%食塩水 50mLで順次洗浄した。洗浄後、 溶媒を減圧下に留去し、得られた濃縮残渣トルエン 30mLを添加し、再度減圧濃縮 して粗製 6 _ (3_クロ口一 2_フルォロベンジル） _ 1 _ ( (S) _ 1 _ヒドロキシメチノレ _ 2_メチルプロピル） _ 7—メトキシ _4_ォキソ一1 , 4—ジヒドロキノリン）一 3_力 ルボン酸 9. 46gを得た。この粗製物をトルエン 50mLで再結晶し、精製 6 _ (3 _クロ 口一 2_フルォロベンジル） _ 1 _ ( (S) _ 1—ヒドロキシメチル一 2 _メチルプロピル） _ 7—メトキシ一 4_ォキソ _ 1， 4—ジヒドロキノリン）一 3_カルボン酸を白色結晶と して 7. 26g (85%)得た。
得られた精製 6 _ (3_クロ口一 2_フルォロベンジル） _ 1 _ ( (S) _ 1 _ヒドロキシメ チル一 2_メチルプロピル） _ 7—メトキシ _4_ォキソ _ 1， 4—ジヒドロキノリン）一 3 —カルボン酸 4. 00gをエタノーノレ 30mL/水 20mLより再結晶し、製品 6 _ (3—ク ロロ 2—フルォロベンジル） 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2—メチルプロピル )—7—メトキシ一 4—ォキソ 1, 4—ジヒドロキノリン）一 3—カルボン酸 3· 74g (94 %)を得た。
[0801] 本実施例 1の第 9工程で得られた化合物を化合物（10)と同定した。
[0802] [表 1]
Figure imgf000125_0001
[0803] また、各工程における標題化合物の物性データは以下の通りである。
[0804] [表 2]
Figure imgf000126_0001
[0805] 上記実施例 1で使用した各 HPLCの分析条件を以下に記載する。
HPLCの分析条件
[0806] 分析法 1(実施例 1の第 1工程、第 2工程および第 6工程）
分析条件
カラム： AM— 302 5/im(150mmX4.6mm i. d. ) (YMC) カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A:0.01% TFA (トリフルォロ酢酸)水溶液 移動相 B:0.01% TFA ァセトニトリル溶液
グラジェントプログラム (Gradient program)
[0807] [表 3]
Figure imgf000127_0001
[0808] 流速： 1. OmL/ min
検出： UV 220nm
分析時間： 55分
[0809] 分析法 2 (実施例 1の第 3工程、第 4工程および第 5工程）
分析条件
カラム： AM— 302 5/im(150mmX4.6mm i. d. ) (YMC)
カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A: 0.01% TFA 水溶液
移動相 B:0.01。/。 TFA ァセトニトリル溶液
[0810] [表 4]
Figure imgf000127_0002
[0811] 流速： 1. OmL/ min
検出： UV 220nm
分析時間： 55分
[0812] 分析法 3 (実施例 1の第 7工程）
分析条件
カラム： Inertsil 〇DS— 80A 5μΐη(150ιηιηΧ4.6mm a. ) (GL Scienc es 丄 nc) カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A:0.01% TFA 水溶液
移動相 B:0.01% TFA ァセトニトリル溶液
[0813] [表 5]
Figure imgf000128_0001
[0814] 流速： 1. OmL/ min
検出： UV 220nm
分析時間： 55分
[0815] 分析法 4 (実施例 1の第 9工程）
分析条件
カラム： Inertsil ODS— 80A 5 /i m(150mmX4.6mm d. ) (GL Scie nces 丄 nc)
カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A:10mM リン酸緩衝液（pH6.9)
移動相 B:ァセトニトリル（HPLCグレード）
[0816] [表 6]
Figure imgf000128_0002
[0817] 流速： 1. OmL/ min
検出： UV 220nm
分析時間： 55分
[0818] 分析法 5 (実施例 1の第 8工程) 分析条件
カラム： Inertsil ODS— 80A 5 /i m (150mm X 4. 6mm d. ) (GL Scie nces Inc)
カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A: 10mM リン酸緩衝液 （pH6. 9)
移動相 B :ァセトニトリル （HPLCグレード）
program)
[0819] [表 7]
Figure imgf000129_0002
[0820] 流速： 1. OmL/ min
検出： UV 220nm
分析時間： 65分
[0821] (実施例 2)
6 - (3 クロ口 _ 2—フノレオ口べンジノレ） ( (S) 七ドロキシメチル _ 2—メ チルプロピル） _ 7—メトキシ _4_ォキソ 4—ジヒドロキノリン）一 3 _カルボン酸 の合成
[0822] 第 1工程
5 ブロモー 2 フルォロ 4ーメトキシ安息香酸の合成
[0823] [化 311]
Figure imgf000129_0001
[0824] 2 フルォロ— 4—メトキシ安息香酸 10. 0gを酢酸 80mLに懸濁する。懸濁液に臭 素 20. 7g/酢酸 20mL溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後 25°Cで 3時間、さらに 6 0°Cで 4時間撹拌し、 HPLCで反応の終了を確認した。室温に冷却後、この懸濁液に 亜硫酸ナトリウム 9. 63gと水 lOOmLの水溶液を滴下した。滴下終了後、 25°Cにて 2 時間、次いで、氷冷下にて 2時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、水 30mLにて 4 回洗浄後、減圧乾燥して 5—プロモー 2—フルォロ 4ーメトキシ安息香酸を白色結 晶として 14. 5g (99%)得た。
[0825] 第 2工程
5_ブロモ _ 2_フルオロー 4 メトキシ安息香酸クロリドの合成
[0826] [化 312]
Figure imgf000130_0001
[0827] 窒素雰囲気下、 5 _ブロモ _ 2_フルオロー 4 メトキシ安息香酸 10. Ogを DMF/ トルエン溶液（DMF濃度： 300ppm) 50mLに懸濁した。この懸濁液に 70°Cにて塩 化チォニル 5. 73gを滴下した。 70°Cにて 2時間撹拌後、 HPLCで反応の終了を確 認した。トルエンおよび過剰の塩ィ匕チォニルを減圧下に留去する。濃縮残渣にトノレ ェン 30mLを加えて、再度減圧濃縮を行なった。得られた酸クロリド（5 ブロモ _ 2 —フルオロー 4 メトキシ安息香酸クロリド）にトルエン 30mLを加えて、そのまま次ェ 程に使用した。
[0828] 第 3工程
3- (5 ブロモ 2 フノレオロー 4—メトキシフエ二ノレ） 3—ォキソプロピオン酸ェ チルの合成
[0829] [化 313]
Figure imgf000130_0002
[0830] 窒素雰囲気下、ェチルマロン酸カリウム 13. 7gとトリエチノレアミン 12. 2gを THF10 OmLに懸濁した。さらに無水塩ィ匕マグネシウム 9. 56gを発熱に気を付けながら分割 添加した。この懸濁液を 60°Cにて 1. 5時間撹拌し、この懸濁液に上記第 2工程で得 られた酸クロリドのトノレェン懸濁液を 60°Cでゆっくり滴下した。滴下終了後、 60°Cで 2 時間撹拌し、 HPLCで反応の終了を確認した後、室温に冷却した。この反応液にト ルェン 50mLを添加後、 2N塩酸 60mLを添加して、滴下後、室温にて 1時間撹拌し た。有機層を分取して、この有機層を水 50mL、 5%炭酸水素ナトリウム 50mLにて 2 回、水 50mLで順次洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧下に留去し、濃縮残渣にトルェ ン 50mLを加えて、再度減圧濃縮を行なった。濃縮残渣にトルエン 50mLを加え、得 られた 3 _ (5 ブロモ _ 2_フルオロー 4 メトキシフエニル） _ 3 _ォキソプロピオン 酸ェチルのトノレェン溶液をそのまま次工程に使用した。
[0831] 第 4工程
2- (5 ブロモ _ 2_フルオロー 4—メトキシベンゾィル） _ 3—ジメチルアミノアクリ ノレ酸工チルの合成
[0832] [化 314]
Figure imgf000131_0001
[0833] 窒素雰囲気下、上記の第 3工程で得られた 3—（5 ブロモー 2 フルオロー 4ーメ トキシフエニル） 3—ォキソプロピオン酸ェチルのトルエン溶液に N, N ジメチルホ ルムアミドジメチルァセタール 5. 53gカロえた。この溶液を 80°Cにて 2時間撹拌し、 HP LCで反応の終了を確認した。反応液を室温に冷却し、 2—（5 ブロモー 2 フルォ ロー 4ーメトキシベンゾィル） 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチルのトルエン溶液を 得た。この反応液をそのまま次工程に使用した。
[0834] 第 5工程
2— (5 ブロモ 2 フルオロー 4—メトキシベンゾィル） 3— ( (S)— 1—ヒドロキ シメチル _ 2 _メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェチルの合成
[0835] [化 315]
Figure imgf000131_0002
[0836] 窒素雰囲気下、上記の第 4工程の反応液に L—バリノール 4. 56gを添カ卩し、室温 で 1時間撹拌後、 HPLCで反応の終了を確認した。この反応液に水 50mLを添加し 、撹拌後トルエン層を分取した。このトルエン層をさらに ImolZL塩酸 30mLで 2回、 水 50mL、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 50mL、 10%食塩水 50mLで順次洗浄し た。洗浄後、トルエンを減圧下に留去して、濃縮残渣にトルエン 50mLを加えて、再 度減圧濃縮を行ない、得られた 2—（5 ブロモー 2 フルオロー 4ーメトキシベンゾィ ノレ） 3—（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2—メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェチル 1 9. 5gをそのまま次工程に使用した。
[0837] 第 6工程 (スキーム 2の第 6 '工程相当）
6 _ブロモ _ 7—メトキシ一 1 _ ( (S) _ 1—ヒドロキシメチル一 2_メチルプロピル）一 4 -ォキソ一1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸ェチルの合成
[0838] [化 316]
Figure imgf000132_0001
[0839] 2_ (5_ブロモ _ 2_フルォロ一 4—メトキシベンゾィル） _ 3 _ ( (S) _ 1 _ヒドロキ シメチル— 2 _メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェチル 19. 5gを DMF50mLに溶解 し、炭酸カリウム 8. 32gを添加した。 45°Cにて 8時間撹拌後、 HPLCで反応の終了 を確認した。反応液にトルエン lOOmLと 5。/0食塩水 lOOmLを添加し、撹拌後トルェ ン層を分取した。このトルエン層を 10%食塩水 lOOmLで 3回洗浄した。洗浄後、トル ェンを減圧下に留去した。濃縮残渣にトルエン 50mLを加え、再度減圧濃縮し、得ら れた粗製 6 ブロモ 7—メトキシ一 1— ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 2—メチルプロ ピル）一 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3 カルボン酸ェチル 17. 4gをそのま ま次工程に使用した。
[0840] 第 7工程 (スキーム 2の第 7，工程相当）
6—ブロモー 1 [ (S)— 1一（tert ブチルジメチルシラ二口キシメチル） 2—メチ ルプロピル]— 7—メトキシ一 4—ォキソ 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸ェ チルの合成
[0841] [化 317]
Figure imgf000133_0001
[0842] 窒素雰囲気下、上記第 6工程で得られた 6 _ブロモ _ 7 メトキシ— 1 _ ( (S) _ 1 _ ヒドロキシメチル一 2_メチルプロピル）一 4_ォキソ _ 1， 4—ジヒドロキノリン一 3_力 ルボン酸ェチルとイミダゾール 3. 55gを THF40mLに懸濁した。 50%tert—ブチノレ ジメチルシリルクロリドのトノレェン溶液 13. 3gを 65°Cにて滴下した。 65°Cにて 1時間 撹拌後、 HPLCで反応の終了を確認した。冷却後、反応液に酢酸ェチル 80mLと水 40mLを添カロし、有機層を分取した。この有機層を水 40mL、 10。/o食塩水 lOOmLで 2回洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧下に留去して、粗製 6—プロモー 1 [ (S)— 1 (tert ブチルジメチルシラ二口キシメチル）ー2—メチルプロピル ]ー7—メトキシー 4 —ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3 カルボン酸ェチル 20. 55gを得た。この粗製 品をトルエン lOOmLで再結晶して精製 6—ブロモ— 1— [ (S)— 1— (tert ブチノレ ジメチルシラ二口キシメチル）ー2 メチルプロピル ]ー7—メトキシー4 ォキソ 1, 4 ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸ェチルを白色結晶として 14. 8g (
[0843] 第 8工程
1— [ (S)—1 （tert ブチルジメチルシラ二口キシメチル） 2- - 6 - (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 7—メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4 ジヒド 口キノリン _ 3_カルボン酸ェチルの合成
[0844] [化 318]
Figure imgf000133_0002
窒素雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（0) 332mgとトリフエ二 ルホスフィン 299mgを THF40mLに添加し、室温にて 1時間撹拌する。上記第 7ェ 程で得られた 6—ブロモー 1 [ (S)— 1一（tert ブチルジメチルシラ二ロキシメチル )—2—メチルプロピル]— 7—メトキシ一 4 ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン一 3 力 ルボン酸ェチル 10· Og/1—メチル 2 ピロリジノン 80mL溶液、 29%CFZB (臭 ィ匕 3_クロ口 _2_フルォ口べンジル亜鉛） ZTHF溶液 26.2gを室温で順次滴下し た。滴下後、 65°Cにて 3時間撹拌して、 HPLCで反応の終了を確認した。反応液を 冷却後、トルエン 50mL、 12.5。/。塩化アンモニゥム水溶液 lOOmLを添加後、充分 に撹拌して水層を廃棄した。有機層を 25。/0塩化アンモニゥム水溶液 50mL、 2%ェ チレンジァミン水溶液 50mLにて 2回、 10%塩ィ匕ナトリウム水溶液 50mLにて順次洗 浄した。洗浄後、溶媒を減圧下に留去する。濃縮残渣にイソプロパノール 50mLを加 え、 1_[(S) _1_ (tert—ブチルジメチルシラ二口キシメチル） _2_メチルプロピル ]-6- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一1, 4—ジヒ ドロキノリン _ 3 _カルボン酸ェチルのイソプロパノール溶液を得、これをそのまま次 工程に使用した。
[0846] 第 9工程
6- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 1— ((S)— 1—ヒドロキシメチル一 2—メ チルプロピル） - 7—メトキシ一 4—ォキソ 1, 4—ジヒドロキノリン） 3—カルボン酸 の合成
[0847] [化 319]
Figure imgf000134_0001
[0848] 1 _ [ (S) _ 1 _ (tert—ブチルジメチルシラ二口キシメチル） _ 2 _メチルプロピル] -6- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一1, 4—ジヒド 口キノリン _3_カルボン酸ェチルのイソプロパノール溶液に lmol/L水酸化ナトリウ ム水溶液 40mLを添加した。 70°Cにて 5時間撹拌して、 HPLCで反応の終了を確認 した。反応液を室温に冷却後、活性炭（白鷺 A)l. Ogを添加する。撹拌後、粉末セ ルロース (KCフロック）を用いて濾過し、反応容器と濾過器をイソプロパノール 10mL /水 10mL溶液で洗浄し、濾液と合わせた。得られた濾液に水 40mLとヘプタン 50 mLを添加して撹拌後、有機層を除去した。水層を再度ヘプタン 50mLで洗浄した。 水層を氷冷し、 10°Cで濃塩酸 4. 17gを滴下しながら、メチルイソプロピルケトン 100 mLを添加した。添加後、室温で撹拌して水層を廃棄した。有機層を 8. 5%炭酸水 素ナトリウム 50mLで 2回、塩化ナトリウム 2. 5g/0. 5molZL塩酸 50mL溶液、 10 %食塩水 50mLで順次洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧下に留去し、得られた濃縮残 渣にトノレェン 30mLを添加し、再度減圧濃縮して粗製 6 _ (3—クロ口— 2_フルォロ ベンジル） _ 1 _ ( (S) _ 1—ヒドロキシメチル一 2_メチルプロピル） _ 7—メトキシ一 4 —ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン）一 3—カルボン酸 9. 46gを得た。この粗製品をト ルェン 50mLで再結晶し、精製 6 _ (3_クロ口 _ 2_フルォロベンジル） _ 1 _ ( (S) —1—ヒドロキシメチル一 2—メチルプロピル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一1 , 4—ジヒ ドロキノリン） _ 3 _カルボン酸を白色結晶として 7. 26g (85%)得た。
上記の 6—（3 クロロー 2 フルォロベンジル） 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチル —2—メチルプロピル） 7—メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン）一 3 力 ルボン酸 4. 00gをエタノール 30mL/水 20mLより再結晶し、製品 6— (3 クロ口— 2 フルォロベンジル）ー1 （（S)—1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 —メトキシ一 4—ォキソ 1, 4—ジヒドロキノリン）一 3—カルボン酸 3· 74g (94%)を 得た。
[0849] 本実施例 2の第 9工程で得られた化合物を化合物（10)と同定した。
[0850] [表 8]
Figure imgf000135_0001
[0851] また、各工程における標題化合物の物性データは以下の通りである。 [0852] [表 9]
Figure imgf000136_0001
[0853] 上記実施例 2で使用した各 HPLCの分析条件を以下に記載する。
HPLCの分析条件
[0854] 分析法 1 (実施例 2の第 1工程〜第 6工程）
分析条件
カラム： Inertsil ODS— 80A 5 /i m(150mmX4.6mm i. d. ) (GL Scienc es Inc)
カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A:0.01% TFA (トリフルォロ酢酸） 水溶液
移動相 B:0.01% TFA ァセトニトリル溶液 [0855] [表 10]
Figure imgf000137_0001
[0856] 流速： 1.0mL/min
検出： UV 220nm
分析時間： 35分
[0857] 分析法 2 (実施例 2の第 7工程および第 9工程）
分析条件
カラム： Inertsil ODS-80A 5 μ m(150mmX4.6mm i. d. ) (GL Scienc es Inc)
カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A:10mM リン酸緩衝液（pH6.9)
移動相 B:ァセトニトリル（HPLCグレード）
[0858] [表 11]
Figure imgf000137_0002
[0859] 流速： l. OmL/min
検出： UV 220nm
分析時間： 55分
[0860] 分析法 3 (実施例 2の第 8工程)
分析条件 カラム： Inertsil ODS— 80A 5 /i m (150mm X 4. 6mm i. d. ) (GL Scienc es Inc)
カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A: 10mM リン酸緩衝液（pH6. 9)
移動相 B :ァセトニトリル（HPLCグレード）
Figure imgf000138_0001
[0861] [表 12]
Figure imgf000138_0002
[0862] 流速： 1. 0mL/min
検出： UV 220nm
分析時間： 65分
[0863] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 60274および特願 2006— 60297を基 礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
産業上の利用可能性
[0864] 本発明による化合物（6)、 (7- 1) , (7_ 2)、および（8)は、極めて高い HIVインテ ダラーゼ阻害活性を有する化合物（例えば、 WO2004Z046115参照）の合成中間 体として特に有用である。
また、本発明は、 HIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物を良好な収率で製 造する方法を提供することができる。
さらに、本発明の製造方法は、取り扱いに注意を払う危険性や毒性の高い試薬を 使用することなぐ温和な条件下で達成され得ることから、工業的な大量合成法として 有用である。

Claims

請求の範囲
化合物（10) :
[化 1]
Figure imgf000139_0001
またはその塩を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[化 2]
Figure imgf000139_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 3]
Figure imgf000139_0003
またはその塩を製造するための、
一般式（6— B)：
[化 4]
Figure imgf000140_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 5]
Figure imgf000140_0002
またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[化 6]
Figure imgf000140_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 7]
Figure imgf000141_0001
またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[化 8]
Figure imgf000141_0002
(8)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および
一般式 (7— 1) :
[化 9]
Figure imgf000141_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 10]
Figure imgf000142_0001
またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[化 11]
Figure imgf000142_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および
一般式（6— B)：
[化 12]
Figure imgf000142_0003
-B)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 13]
Figure imgf000143_0001
またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[化 14]
Figure imgf000143_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化 合物、および
一般式 (8) :
[化 15]
Figure imgf000143_0003
(8)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 16]
Figure imgf000144_0001
またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[化 17]
Figure imgf000144_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[化 18]
Figure imgf000144_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および
一般式 (7— 1) :
[化 19]
Figure imgf000145_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 20]
Figure imgf000145_0002
またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[化 21]
Figure imgf000145_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[化 22]
Figure imgf000146_0001
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Rは水酸基の保護基であり、 Xはハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および
一般式（6— B)：
[化 23]
Figure imgf000146_0002
-B)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 24]
Figure imgf000146_0003
またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[化 25]
Figure imgf000147_0001
(式中、 Rは C 〜Cアルキル基であり、 は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および
一般式 (3) :
[化 26]
Figure imgf000147_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。 ) で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 27]
Figure imgf000147_0003
またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[化 28]
Figure imgf000147_0004
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Rは水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 1) :
[化 29]
Figure imgf000148_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および
一般式（3— A)：
[化 30]
Figure imgf000148_0002
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用 c
化合物（10) :
[化 31]
Figure imgf000148_0003
またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[化 32]
Figure imgf000149_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（6— B) :
[化 33]
Figure imgf000149_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、および
一般式（3— B)：
[化 34]
Figure imgf000149_0003
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 35]
Figure imgf000149_0004
またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[化 36]
Figure imgf000150_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (4) :
[化 37]
Figure imgf000150_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および
一般式 (3) :
[化 38]
Figure imgf000150_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
化合物（10) :
[化 39]
Figure imgf000151_0001
またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[化 40]
Figure imgf000151_0002
(8)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 1) :
[化 41]
Figure imgf000151_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (4一 A) :
[化 42]
Figure imgf000151_0004
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩、および
一般式（3— A)：
[化 43]
Figure imgf000152_0001
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 44]
Figure imgf000152_0002
またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[化 45]
Figure imgf000152_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（6— B)：
[化 46]
Figure imgf000153_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (4一 B) :
[化 47]
Figure imgf000153_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[化 48]
Figure imgf000153_0003
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物の使用
化合物（10) :
[化 49]
Figure imgf000153_0004
またはその塩を製造するための
一般式 (8) : [化 50]
Figure imgf000154_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (5) :
[化 51]
Figure imgf000154_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ΧΊま
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、および
一般式（3) :
[化 52]
Figure imgf000154_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
化合物（10) :
[化 53]
Figure imgf000155_0001
またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[化 54]
Figure imgf000155_0002
(8)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 1) :
[化 55]
Figure imgf000155_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（5— A)：
[化 56]
Figure imgf000155_0004
(5-A) (式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、および
一般式（3— A)：
[化 57]
Figure imgf000156_0001
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 58]
Figure imgf000156_0002
またはその塩を製造するための、
一般式 (8) :
[化 59]
Figure imgf000156_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（6— B)：
[化 60]
Figure imgf000157_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— B)：
[化 61]
Figure imgf000157_0002
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、および
一般式（3— B)：
[化 62]
Figure imgf000157_0003
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 63]
Figure imgf000157_0004
またはその塩を製造するための、
一般式 (9) : [化 64]
Figure imgf000158_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[化 65]
Figure imgf000158_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (6) :
[化 66]
Figure imgf000158_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (5) :
[化 67]
Figure imgf000159_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Xは
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (4) :
[化 68]
Figure imgf000159_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および
一般式 (3) :
[化 69]
Figure imgf000159_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
化合物（10) :
[化 70]
Figure imgf000159_0004
またはその塩を製造するための、
一般式 (9) : [化 71]
Figure imgf000160_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[化 72]
Figure imgf000160_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 1) :
[化 73]
Figure imgf000160_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（6— A)：
[化 74]
Figure imgf000161_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5—A)：
[化 75]
Figure imgf000161_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式 (4 A) :
[化 76]
Figure imgf000161_0003
(式中、 Rはじ〜Cアルキル基であり、 ΧΊまハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩、および
一般式（3— A)：
[化 77]
Figure imgf000161_0004
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
化合物（10) : [化 78]
Figure imgf000162_0001
またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[化 79]
Figure imgf000162_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[化 80]
Figure imgf000162_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 2) :
[化 81]
Figure imgf000163_0001
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（6— B)：
[化 82]
Figure imgf000163_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式（5— B)：
[化 83]
Figure imgf000163_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (4一 B) :
[化 84]
Figure imgf000163_0004
Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 ) で表される化合物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[化 85]
Figure imgf000164_0001
(式中、 X2はハロゲン原子である。 )
で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 86]
Figure imgf000164_0002
またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[化 87]
Figure imgf000164_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[化 88]
Figure imgf000165_0001
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Rは水酸基の保護基であり、 Xはハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (6) :
[化 89]
Figure imgf000165_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (5) :
[化 90]
Figure imgf000165_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Xは
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (4) :
[化 91]
Figure imgf000165_0004
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は ハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および 一般式 (3) :
[化 92]
Figure imgf000166_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表され る化合物、
一般式 (2) :
[化 93]
Figure imgf000166_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物またはその塩、および
一般式 (1) :
[化 94]
Figure imgf000166_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。）で表される化合物またはその塩の使 用。
化合物（10) :
[化 95]
Figure imgf000166_0004
またはその塩を製造するための、
一般式 (9) :
[化 96]
Figure imgf000167_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化
1 4
合物、
一般式 (8) :
[化 97]
Figure imgf000167_0002
(8)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 1) :
[化 98]
Figure imgf000167_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、 一般式 (6
[化 99]
Figure imgf000168_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— A)：
[化 100]
Figure imgf000168_0002
(5-A)
Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
Figure imgf000168_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— A)：
[化 102]
Figure imgf000168_0004
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式（2— A)：
[化 103]
Figure imgf000169_0001
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および 化合物（1 Α) :
[化 104]
Figure imgf000169_0002
またはその塩の使用 c
[23] 化合物（10) :
[化 105]
0H
Figure imgf000169_0003
またはその塩を製造するための
一般式 (9) :
[化 106]
Figure imgf000169_0004
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化 合物、
一般式 (8) :
[化 107]
Figure imgf000170_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (7— 2) :
[化 108]
Figure imgf000170_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式 (6
[化 109]
Figure imgf000170_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— B)： [化 110]
Figure imgf000171_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式 (4一 B)：
[化 111]
Figure imgf000171_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[化 112]
Figure imgf000171_0003
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式（2— B)：
[化 113]
Figure imgf000171_0004
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および 化合物（1一 B) :
[化 114]
Figure imgf000172_0001
またはその塩の使用。
一般式 (8) :
[化 115]
Figure imgf000172_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[化 116]
Figure imgf000172_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の使用。
一般式 (8) :
[化 117]
Figure imgf000172_0004
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式（6— B)：
[化 118]
Figure imgf000173_0001
-B)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物の使用。
一般式 (8) :
[化 119]
Figure imgf000173_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。 )
で表される化合物を製造するための、
一般式 (3) :
[化 120]
Figure imgf000173_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
一般式 (8) : [化 121]
Figure imgf000174_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[化 122]
Figure imgf000174_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、および
一般式（3— A)：
[化 123]
Figure imgf000174_0003
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
一般式 (8) :
[化 124]
Figure imgf000175_0001
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式（6— B)：
[化 125]
Figure imgf000175_0002
-B)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、および
一般式（3— B)：
[化 126]
Figure imgf000175_0003
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
一般式 (8) :
[化 127]
Figure imgf000175_0004
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (3) :
[化 128]
Figure imgf000176_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物、および一般式 (4) :
[化 129]
Figure imgf000176_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 ま
1 4
ハロゲン原子である。 )で表される化合物またはその塩の使用。
[30] 一般式 (8) :
[化 130]
Figure imgf000176_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[化 131]
Figure imgf000177_0001
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Rは水酸基の保護基であり、 Xはハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式 (4一 A) :
[化 132]
Figure imgf000177_0002
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— A)：
[化 133]
Figure imgf000177_0003
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
一般式 (8) :
[化 134]
Figure imgf000177_0004
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン 原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式（6— B)：
[化 135]
Figure imgf000178_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式 (4一 B) :
[化 136]
Figure imgf000178_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[化 137]
Figure imgf000178_0003
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
一般式 (8) :
[化 138]
Figure imgf000179_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (5) :
[化 139]
Figure imgf000179_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Rは C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (3) :
[化 140]
Figure imgf000179_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
一般式 (8) :
[化 141]
Figure imgf000179_0004
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Rは水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[化 142]
Figure imgf000180_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（5— A)：
[化 143]
Figure imgf000180_0002
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（3_A)：
[化 144]
Figure imgf000180_0003
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
一般式 (8) :
[化 145]
Figure imgf000181_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式（6— B)：
[化 146]
Figure imgf000181_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— B)：
[化 147]
Figure imgf000181_0003
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、および
一般式（3— B)：
[化 148]
Figure imgf000181_0004
(式中、 ΧΊまハロゲン原子である。）で表される化合物の使用 一般式 (8) :
[化 149]
Figure imgf000182_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (6) :
[化 150]
Figure imgf000182_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (5) :
[化 151]
Figure imgf000182_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Xは
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (4) :
[化 152]
Figure imgf000183_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および
一般式 (3) :
[化 153]
Figure imgf000183_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物の使用。
一般式 (8) :
[化 154]
Figure imgf000183_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[化 155]
Figure imgf000183_0004
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Rは水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（6— A)：
[化 156]
Figure imgf000184_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— A)：
[化 157]
Figure imgf000184_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式 (4 A) :
[化 158]
Figure imgf000184_0003
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3_A)：
[化 159]
Figure imgf000185_0001
(式中、 x2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用
一般式 (8) :
[化 160]
Figure imgf000185_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 2) :
[化 161]
Figure imgf000185_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（6— B)：
[化 162]
Figure imgf000185_0004
(式中、 Rは ^〜〇4アルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式（5— B)：
[化 163]
Figure imgf000186_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式 (4一 B) :
[化 164]
Figure imgf000186_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[化 165]
Figure imgf000186_0003
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物の使用
一般式 (8) :
[化 166]
Figure imgf000187_0001
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Rは水酸基の保護基であり、 Xはハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (6) :
[化 167]
Figure imgf000187_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (5) :
[化 168]
Figure imgf000187_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Xは
1 4
ハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式 (4) :
[化 169]
Figure imgf000187_0004
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は ハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および 一般式 (3) :
[化 170]
Figure imgf000188_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物、
一般式 (2) :
[化 171]
Figure imgf000188_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物またはその塩、および
一般式 (1) :
[化 172]
Figure imgf000188_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。）で表される化合物またはその塩の使 用。
一般式 (8) :
[化 173]
Figure imgf000188_0004
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 Rは水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 1) :
[化 174]
Figure imgf000189_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物、
一般式（6— A)：
[化 175]
Figure imgf000189_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— A)：
[化 176]
Figure imgf000189_0003
(5-A)
Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
Figure imgf000190_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、および
一般式（3— A)：
[化 178]
Figure imgf000190_0002
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物、
一般式（2— A)：
[化 179]
Figure imgf000190_0003
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および 化合物（1一 A) :
[化 180]
Figure imgf000190_0004
またはその塩の使用。
一般式 (8) :
[化 181]
Figure imgf000191_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造するための、
一般式 (7— 2) :
[化 182]
Figure imgf000191_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（6— B)：
[化 183]
Figure imgf000191_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— B)：
[化 184]
Figure imgf000191_0004
(5-B) (式中、 R1は ^〜〇4アルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式 (4 B) :
[化 185]
Figure imgf000192_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[化 186]
Figure imgf000192_0002
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物
一般式（2— B)：
[化 187]
Figure imgf000192_0003
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および 化合物（1 B) :
[化 188]
Figure imgf000192_0004
またはその塩の使用。
一般式 (7— 2) : [化 189]
Figure imgf000193_0001
-2)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造するための、
一般式（3— B)：
[化 190]
Figure imgf000193_0002
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
一般式 (7— 2) :
[化 191]
Figure imgf000193_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造するための、
一般式（6— B)：
[化 192]
Figure imgf000193_0004
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、および
一般式（3— B)：
[化 193]
Figure imgf000194_0001
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
一般式 (7— 2) :
[化 194]
Figure imgf000194_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造するための、
一般式（6— B)：
[化 195]
Figure imgf000194_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式 (4 B) :
[化 196]
Figure imgf000195_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩および
一般式（3— B)：
[化 197]
Figure imgf000195_0002
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
一般式 (7— 2) :
[化 198]
Figure imgf000195_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造するための、
一般式（6— B)：
[化 199]
Figure imgf000195_0004
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、 一般式（5
[化 200]
Figure imgf000196_0001
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、および
一般式（3— B) :
[化 201]
Figure imgf000196_0002
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物の使用。
一般式 (7— 2) :
[化 202]
Figure imgf000196_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造するための、
一般式（6— B)：
[化 203]
Figure imgf000196_0004
(式中、 Rは ^〜〇4アルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式（5— B)：
[化 204]
Figure imgf000197_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物、
一般式 (4一 B) :
[化 205]
Figure imgf000197_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[化 206]
Figure imgf000197_0003
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物の使用
一般式 (7— 2) :
[化 207]
Figure imgf000198_0001
(式中、 R1は ^〜^アルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物を製造するための、
一般式（6— B)：
[化 208]
Figure imgf000198_0002
(式中、 R1は C 〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物、
一般式（5— B)：
[化 209]
Figure imgf000198_0003
(式中、 R1は C 〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
丄 4
物、
一般式 (4一 B) :
[化 210]
Figure imgf000198_0004
Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩、および
一般式（3— B)：
[化 211]
Figure imgf000199_0001
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物
一般式（2— B)：
[化 212]
Figure imgf000199_0002
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩、および 化合物（1一 B) :
[化 213]
Figure imgf000199_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物から、 化合物（10) :
[化 215]
Figure imgf000200_0001
またはその塩を製造することを特徴とする、化合物（10)またはその塩の製造方法。 一般式（6— B)：
[化 216]
Figure imgf000200_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物力ら、
化合物（10) :
[化 217]
Figure imgf000200_0003
またはその塩を製造することを特徴とする、化合物（10)またはその塩の製造方法。 一般式 (8) :
[化 218]
Figure imgf000201_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物から、
化合物（10) :
[化 219]
Figure imgf000201_0002
またはその塩を製造することを特徴とする、化合物（10)またはその塩の製造方法。 化合物（10) :
[化 220]
Figure imgf000201_0003
またはその塩を製造する方法であって、一般式（8)：
[化 221]
Figure imgf000201_0004
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物から、
一般式 (9) :
[化 222]
Figure imgf000202_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基である。）で表される化
1 4
合物を製造する工程、および一般式 (9)で表される化合物力 化合物（10)またはそ の塩を製造する工程を包含する、化合物（10)またはその塩の製造方法。
さらに、一般式（7— 1) :
[化 223]
Figure imgf000202_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。 )で表される化合物から一般式（8)で表される化合物を製造する工程を 包含する、請求項 50記載の製造方法。
さらに、一般式 (6— B) :
[化 224]
Figure imgf000202_0003
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物力ら、
一般式 (7— 2) :
[化 225]
Figure imgf000203_0001
-2)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、および一般式（7— 2)で表される化合物から一般式 (8)で表され る化合物を製造する工程を包含する、請求項 50記載の製造方法。
さらに、一般式 (3— A) :
[化 226]
Figure imgf000203_0002
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物から
一般式 (4一 A) :
[化 227]
Figure imgf000203_0003
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩、を製造する工程、一般式 (4 A)で表される化合物またはその塩力 ら
一般式（5— A)：
[化 228]
Figure imgf000204_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、一般式（5 _A)で表される化合物から
一般式（6— A)：
[化 229]
Figure imgf000204_0002
-A)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、および一般式 (6— A)で表される化合物から一般式（7 1)で表 される化合物を製造する工程を包含する、請求項 51記載の製造方法。
さらに、化合物（1 A) :
[化 230]
Figure imgf000204_0003
またはその塩から、一般式（2
[化 231]
Figure imgf000204_0004
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩を製造する工程、 および一般式（2— A)で表される化合物またはその塩から
一般式（3— A)：
[化 232]
Figure imgf000205_0001
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物を製造する工程を包含する 請求項 53記載の製造方法。
さらに、一般式（3— B) :
[化 233]
Figure imgf000205_0002
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物から
一般式 (4 B)：
[化 234]
Figure imgf000205_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩、を製造する工程、一般式 (4— B)で表される化合物またはその塩力 ら
一般式（5— B)：
[化 235]
Figure imgf000205_0004
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、および一般式（5— B)で表される化合物から一般式 (6— B)で表 される化合物を製造する工程を包含する、請求項 52記載の製造方法。 [56] さらに、化合物（1
[化 236]
Figure imgf000206_0001
またはその塩から、一般式（2— B)：
[化 237]
Figure imgf000206_0002
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩を製造する工程、 および一般式（2— B)で表される化合物またはその塩から
一般式（3— B)：
[化 238]
Figure imgf000206_0003
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物を製造する工程を包含する、 請求項 55記載の製造方法。
一般式 (3) :
[化 239]
Figure imgf000206_0004
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表され る化合物から、
一般式 (8) :
[化 240]
Figure imgf000207_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造することを特徴とする、一般式 (8)で表される 化合物の製造方法。
一般式 (8) :
[化 241]
Figure imgf000207_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の製造方法であって、
一般式（3— A)：
[化 242]
Figure imgf000207_0003
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物から
一般式 (4一 A) :
[化 243]
Figure imgf000207_0004
(式中、 R1は ^〜〇4アルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩を製造する工程、一般式 (4 A)で表される化合物またはその塩か ら
一般式（5_A)：
[化 244]
Figure imgf000208_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物を製造する工程、一般式 (5— A)で表される化合物から
一般式（6— A)：
[化 245]
Figure imgf000208_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物を製造する工程、一般式 (6— A)で表される化合物から
一般式 (7— 1) :
[化 246]
Figure imgf000208_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物を製造する工程、および一般式（7 1)で表される 化合物から一般式 (8)で表される化合物を製造する工程を含む、一般式（8)で表さ れる化合物の製造方法。
一般式 (8) :
[化 247]
Figure imgf000209_0001
（
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。）で表される化合物の製造方法であって、
一般式（3— B)：
[化 248]
Figure imgf000209_0002
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物から
一般式 (4 B) :
[化 249]
Figure imgf000209_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物またはその塩を製造する工程、一般式 (4_ B)で表される化合物またはその塩か ら
一般式（5— B)：
[化 250]
Figure imgf000210_0001
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、一般式 (5— B)で表される化合物から
一般式（6— B)：
[化 251]
Figure imgf000210_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、一般式 (6— B)で表される化合物から
一般式 (7— 2) :
[化 252]
Figure imgf000210_0003
-2)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、および一般式（7— 2)で表される化合物から一般式 (8)で表され る化合物を製造する工程を包含する、一般式 (8)で表される化合物の製造方法。 さらに、化合物（1 A) :
[化 253]
Figure imgf000210_0004
またはその塩から、一般式（2
[化 254]
Figure imgf000211_0001
2
(式中、 x まハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩を製造する工程、 および一般式（2— A)で表される化合物またはその塩から
一般式（3— A)：
[化 255]
Figure imgf000211_0002
(式中、 x まハロゲン原子である。）で表される化合物を製造する工程を包含する、 請求項 58記載の製造方法。
[61] さらに、化合物（1一 B) :
[化 256]
Figure imgf000211_0003
またはその塩から、一般式（2 _ B)
[化 257]
Figure imgf000211_0004
2
(式中、 x まハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩を製造する工程、 および一般式（2 _ B)で表される化合物またはその塩から
一般式（3— B)：
[化 258]
Figure imgf000212_0001
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物を製造する工程を包含する、 請求項 59記載の製造方法。
[62] 一般式（3— B)：
[化 259]
Figure imgf000212_0002
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物から、
一般式 (7— 2) :
[化 260]
Figure imgf000212_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1
物を製造することを特徴とする、一般式 (7— 2)で表される化合物の製造方法。
[63] 一般式 (7— 2) :
[化 261]
Figure imgf000212_0004
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物の製造方法であって、 一般式（3— B)：
[化 262]
Figure imgf000213_0001
(式中、 Xはハロゲン原子である。）で表される化合物から
一般式 (4一 B)：
[化 263]
Figure imgf000213_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合 物またはその塩を製造する工程、一般式 (4_B)で表される化合物またはその塩力 ら
一般式（5— B)：
[化 264]
Figure imgf000213_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、一般式 (5— B)で表される化合物から
一般式（6— B)：
[化 265]
Figure imgf000213_0004
(式中、 Rは C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程、および一般式 (6— B)で表される化合物から
一般式 (7— 2) :
[化 266]
Figure imgf000214_0001
-2)
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合
1 4
物を製造する工程を包含する、一般式（7— 2)で表される化合物の製造方法。 さらに、化合物（1一 B) :
[化 267]
Figure imgf000214_0002
またはその塩から 般式（2
[化 268]
Figure imgf000214_0003
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物またはその塩を製造する工程 および一般式（2— B)で表される化合物またはその塩から
一般式（3— B)：
[化 269]
Figure imgf000214_0004
(式中、 X2はハロゲン原子である。）で表される化合物を製造する工程を包含する、 請求項 63記載の製造方法。
一般式（3— B)：
[化 270]
Figure imgf000215_0001
(式中、 Xはハロゲン原子である。 )
で表される化合物。
一般式 (4) :
[化 271]
Figure imgf000215_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。 )
で表される化合物またはその塩。
[67] 一般式 (5) :
[化 272]
Figure imgf000215_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 Rは C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。 )
で表される化合物。
一般式 (6) :
[化 273]
Figure imgf000216_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2は
1 4
ハロゲン原子である。 )
で表される化合物。
一般式 (7— 1) :
[化 274]
Figure imgf000216_0002
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン
1 4
原子である。 )
で表される化合物。
一般式 (7— 2) :
[化 275]
Figure imgf000216_0003
(式中、 R1は C〜Cアルキル基であり、 X2はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物。
一般式 (8) :
[化 276]
Figure imgf000217_0001
(式中、 Rは ^〜 アルキル基であり、 R2は水酸基の保護基であり、 X2はハロゲン 原子である。）で表される化合物。
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