JP4752121B2 - ニトリル誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ニトリル誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（４）
（式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基を表わす。）
で示されるニトリル誘導体は、医薬中間体として有用である（例えば特開昭６１−５０９７７号公報等）。かかる一般式（４）で示されるニトリル誘導体の製造方法としては、例えば一般式（１）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わし、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）
で示されるクロモン誘導体とアンモニアガスを反応させて得られるアミド化合物を脱水する方法が知られているが、アミド化合物を製造する際に大量のアンモニアガスを用いなければならず、反応設備および経済的な面で、必ずしも工業的に十分満足し得るものでなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況の下、本発明者らは、より工業的なニトリル誘導体の製造方法について鋭意検討したところ、一般式（１）で示されるクロモン誘導体とヒドロキシルアミンを反応させることにより、新規なヒドロキサム酸誘導体が容易に得られ、該ヒドロキサム酸と三塩化リン等のリン化合物を反応させることにより、目的とするニトリル化合物が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基を表わし、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）
で示されるクロモン誘導体とヒドロキシルアミンを反応させて、一般式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるヒドロキサム酸誘導体を得、該ヒドロキサム酸誘導体と一般式（３）
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ同一または相異なって、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基またはフェニル基を表わす。）
で示されるリン化合物を反応させることを特徴とする一般式（４）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトリル誘導体の製造方法、およびその中間体である上記一般式（２）で示される新規なヒドロキサム酸誘導体とその製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基を表わし、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を表わす。）
で示されるクロモン誘導体とヒドロキシルアミンを反応させて、一般式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるヒドロキサム酸誘導体を得る工程について説明する。
【０００６】
一般式（１）
で示されるクロモン誘導体（以下、クロモン誘導体（１）と略記する。）の式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基を表わす。
【０００７】
炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。
【０００８】
フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜１０のアルコキシ基、およびこれらアルコキシ基の水素原子がフェニル基に置換した例えば３−フェニルプロポキシ基、４−フェニルブトキシ基等が挙げられる。
【０００９】
また、上記式中、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００１０】
かかるクロモン誘導体（１）としては、例えば８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１１】
８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１２】
８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１３】
８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１４】
８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１５】
８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１６】
８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１７】
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【００１８】
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【００１９】
８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２０】
８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２１】
８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２２】
８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２３】
８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００２４】
ヒドロキシルアミンはフリー体を用いてもよいし、例えばヒドロキシルアミン・塩酸塩、ヒドロキシルアミン・硫酸塩等のヒドロキシルアミンと鉱酸との塩を用いてもよい。ヒドロキシルアミンと鉱酸との塩を用いる場合には、予めアルカリで該塩を中和するか、反応系中に該塩を構成する鉱酸を中和するに足る塩基を加える必要がある。また、ヒドロキシルアミンはそのまま用いてもよいが、操作性等を考慮すると、水溶液として用いることが好ましい。
【００２５】
ヒドロキシルアミンの使用量は、クロモン誘導体（１）に対して、通常１モル倍以上、好ましくは１．１モル倍以上であり、その上限は特に制限されないが、あまり多すぎると、経済的に不利になりやすいため、実用的にはクロモン誘導体（１）に対して、５モル倍以下、好ましくは３モル倍以下である。
【００２６】
反応温度は、あまり低いと反応が進行しにくく、またあまり高いと副反応が起こりやすいため、通常−３０〜１００℃である。
【００２７】
クロモン誘導体（１）とヒドロキシルアミンの反応は、通常有機溶媒の存在下に実施される。有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００２８】
塩基の存在下に、クロモン誘導体（１）とヒドロキシルアミンの反応を実施することにより、目的とする一般式（２）で示されるヒドロキサム酸誘導体をさらに収率よく得ることができる。
【００２９】
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩、例えばトリエチルアミン、ピリジン等のアミン類等が挙げられる。
【００３０】
塩基の使用量は、クロモン誘導体（１）に対して、通常０．１モル倍以上、好ましくは０．５モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になるため、実用的には、クロモン誘導体に対して、５モル倍以下、好ましくは２モル倍以下である。なお、上記したように、ヒドロキシルアミンと鉱酸との塩を用いた場合には、該塩を構成する鉱酸を中和するに必要な量の塩基を別途用いる必要がある。
【００３１】
反応終了後、反応液を、例えば濃縮処理、晶析処理等して、目的とする一般式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるヒドロキサム酸誘導体（以下、ヒドロキサム酸誘導体（２）と略記する。）を取り出すことができる。塩基の存在下に反応を実施した場合には、反応液を塩酸、硫酸等の鉱酸水溶液で中和処理した後、晶析処理等により、ヒドロキサム酸誘導体（２）を取り出すことが好ましい。この場合、中和処理により生じる塩を含むヒドロキサム酸誘導体（２）が得られることがあるが、このときには、例えば得られたヒドロキサム酸誘導体（２）を水洗浄し、塩を除去すればよい。また、反応液に、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を、濃縮処理、晶析処理等することにより、ヒドロキサム酸誘導体（２）を取り出してもよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００３２】
なお、場合によっては、ヒドロキサム酸誘導体（２）は、水和物として得られることもあり、このときには、得られたヒドロキサム酸誘導体（２）の水和物と有機溶媒を混合、接触させることにより、ヒドロキサム酸誘導体（２）に導くことができる。
【００３３】
取り出したヒドロキサム酸誘導体（２）は、例えばリパルプ洗浄、再結晶、カラムクロマトグラフィ等によりさらに精製してもよい。
【００３４】
なお、反応液中に水が含まれていない場合には、ヒドロキサム酸誘導体（２）を該反応液から取り出すことなく、次工程に用いてもよいが、反応液中に水が含まれている場合には、該反応液から水を次工程に悪影響を及ぼさない程度に除去した後、用いることが好ましい。
【００３５】
かくして得られるヒドロキサム酸化合物（２）は、新規化合物であり、例えば８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、
【００３６】
８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸等が挙げられる。
【００３７】
続いてヒドロキサム酸誘導体（２）と一般式（３）
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ同一または相異なって、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基またはフェニル基を表わす。）
で示されるリン化合物を反応させ、一般式（４）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトリル誘導体を製造する工程について説明する。
【００３８】
一般式（３）
で示されるリン化合物（以下、リン化合物（３）と略記する。）の式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、それぞれ同一または相異なって、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基またはフェニル基を表わす。
【００３９】
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基、およびフェノキシ基が挙げられる。
【００４０】
かかるリン化合物（３）としては、例えば三塩化リン、三臭化リン、ジクロロメチルホスファイト、クロロジメチルホスファイト、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。
【００４１】
リン化合物（３）の使用量は、ヒドロキサム酸誘導体（２）に対して、通常１モル倍以上、好ましくは１．５モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になるため、実用的には、ヒドロキサム酸誘導体（２）に対して、５モル倍以下である。
【００４２】
ヒドロキサム酸誘導体（２）とリン化合物（３）の反応は、通常有機溶媒の存在下に実施される。有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、ピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００４３】
反応温度は、通常２０℃〜反応液の還流温度の範囲である。
【００４４】
反応終了後、例えば反応液と水を混合し、分液処理し、得られる有機層を濃縮処理、晶析処理等することにより、目的とする一般式（４）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトリル誘導体（以下、ニトリル誘導体（４）と略記する。）を取り出すことができる。取り出したニトリル誘導体（４）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。また溶媒として、ピリジン系溶媒を用いた場合には、水に代えて、例えば硫酸水溶液、塩酸水溶液等の酸水溶液を用いてもよい。
【００４５】
かくして得られるニトリル誘導体（４）としては、例えば８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、
【００４６】
８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル等が挙げられる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、クロモン誘導体から新規化合物であるヒドロキサム酸誘導体を経ることにより、容易にニトリル誘導体を得ることができ、工業的に有利である。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４９】
実施例１
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｇおよび８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル４７ｇを仕込んだ。内温１５℃に調整し、５０重量％ヒドロキシルアミン水溶液１０．２ｇおよび４０重量％炭酸カリウム水溶液４６．４ｇをそれぞれ滴下した後、同温度で１８時間攪拌、保持した。その後、反応液に９８重量％硫酸３１ｇをゆっくり滴下した後、内温６０℃まで昇温した。同温度で水２００ｇを滴下後、１時間攪拌、保持し、２時間かけて室温まで冷却した。析出した結晶を濾取し、水２００ｇで洗浄した。濾取した結晶をフラスコに入れ、水６００ｇを加え、内温６０℃に昇温、１時間攪拌、保持した後、結晶を濾取し、水２００ｇで洗浄した。濾取した結晶をフラスコに入れ、メタノール２８０ｇを加え、内温６０℃に昇温し、１時間攪拌、保持し、２時間かけて室温まで冷却した。結晶を濾取し、減圧条件下、７０℃で乾燥し、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸３８ｇを得た。収率：８０％。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，ＴＭＳ基準，単位：ｐｐｍ）
δ１２．０８（1Ｈ、ｂｒ）、１０．１７（１Ｈ、ｓ）、９．７８（1Ｈ、ｂｒ）、８．４４(１Ｈ、ｄ)、７.９７(２Ｈ、ｄ)、７．８３(１Ｈ、ｄ)、７．５３(１Ｈ、ｔ)、７．２〜７．３（５Ｈ、ｍ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、６．８６(１Ｈ、ｓ)、４．１０、(２Ｈ、ｔ)、２．６６(２Ｈ、ｔ)、１．７６（４Ｈ、ｍ）
【００５１】
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、５−エチルー２−メチルピリジン２０ｇおよび実施例１で得た８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸１．０ｇを仕込んだ。これに、ジクロロメチルホスファイト０．５６ｇを滴下した後、内温８０℃に昇温し、３時間攪拌、保持した。反応液を、２８重量％硫酸水３０ｇおよびトルエン３０ｇの混合液に、内温４０℃を保ちながら、滴下した後、内温７０℃まで昇温した。同温度で３０分攪拌、保持した後、分液処理し、有機層を得た。該有機層を５重量％塩酸水２０ｇ、次いで飽和食塩水２０ｇで洗浄した後、減圧下で濃縮し、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル０．６９ｇを得た。収率：７５％（ヒドロキサム酸基準）。
【００５２】
実施例２
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、室温でトルエン２０ｇおよび実施例１で得た８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸１．０ｇを混合した。これに、ジクロロメチルホスファイト０．５６ｇを滴下した後、１００℃に昇温し、さらに７時間攪拌保持した。４０℃で水３０ｇに反応溶液を滴下した後、同温度で３０分混合攪拌し、分液した。有機層をさらに飽和食塩水２０ｇで洗浄した。得られた有機層を液体クロマトグラフィーで分析したところ、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリルが０．６６ｇ生成していた。収率：７１％。
【００５３】
参考例３
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、トルエン２０ｇおよび実施例１で得られた８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸１．０ｇを仕込んだ。これに三塩化リン０．８７ｇを滴下した後、内温１００℃に昇温し、４時間攪拌、保持した。反応液を、４０℃で水３０ｇに反応溶液を滴下した後、同温度で３０分攪拌、保持し、分液処理し、有機層を得た。該有機層を飽和食塩水２０ｇで洗浄した後、液体クロマトグラフィーで分析したところ、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリルが０．４１ｇ生成していた。収率：４４％。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ニトリル誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（４）
で示されるニトリル誘導体は、医薬中間体として有用である（例えば特開昭６１−５０９７７号公報等）。かかる一般式（４）で示されるニトリル誘導体の製造方法としては、例えば一般式（１）
で示されるクロモン誘導体とアンモニアガスを反応させて得られるアミド化合物を脱水する方法が知られているが、アミド化合物を製造する際に大量のアンモニアガスを用いなければならず、反応設備および経済的な面で、必ずしも工業的に十分満足し得るものでなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況の下、本発明者らは、より工業的なニトリル誘導体の製造方法について鋭意検討したところ、一般式（１）で示されるクロモン誘導体とヒドロキシルアミンを反応させることにより、新規なヒドロキサム酸誘導体が容易に得られ、該ヒドロキサム酸と三塩化リン等のリン化合物を反応させることにより、目的とするニトリル化合物が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
で示されるクロモン誘導体とヒドロキシルアミンを反応させて、一般式（２）
で示されるヒドロキサム酸誘導体を得、該ヒドロキサム酸誘導体と一般式（３）
で示されるリン化合物を反応させることを特徴とする一般式（４）
で示されるニトリル誘導体の製造方法、およびその中間体である上記一般式（２）で示される新規なヒドロキサム酸誘導体とその製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）
で示されるクロモン誘導体とヒドロキシルアミンを反応させて、一般式（２）
で示されるヒドロキサム酸誘導体を得る工程について説明する。
【０００６】
一般式（１）
【０００７】
炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。
【０００８】
フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜１０のアルコキシ基、およびこれらアルコキシ基の水素原子がフェニル基に置換した例えば３−フェニルプロポキシ基、４−フェニルブトキシ基等が挙げられる。
【０００９】
また、上記式中、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００１０】
かかるクロモン誘導体（１）としては、例えば８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１１】
８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１２】
８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１３】
８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１４】
８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１５】
８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１６】
８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１７】
８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１８】
８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００１９】
８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２０】
８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２１】
８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２２】
８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル、
【００２３】
８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−プロピル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソプロピル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ブチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸イソブチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００２４】
ヒドロキシルアミンはフリー体を用いてもよいし、例えばヒドロキシルアミン・塩酸塩、ヒドロキシルアミン・硫酸塩等のヒドロキシルアミンと鉱酸との塩を用いてもよい。ヒドロキシルアミンと鉱酸との塩を用いる場合には、予めアルカリで該塩を中和するか、反応系中に該塩を構成する鉱酸を中和するに足る塩基を加える必要がある。また、ヒドロキシルアミンはそのまま用いてもよいが、操作性等を考慮すると、水溶液として用いることが好ましい。
【００２５】
ヒドロキシルアミンの使用量は、クロモン誘導体（１）に対して、通常１モル倍以上、好ましくは１．１モル倍以上であり、その上限は特に制限されないが、あまり多すぎると、経済的に不利になりやすいため、実用的にはクロモン誘導体（１）に対して、５モル倍以下、好ましくは３モル倍以下である。
【００２６】
反応温度は、あまり低いと反応が進行しにくく、またあまり高いと副反応が起こりやすいため、通常−３０〜１００℃である。
【００２７】
クロモン誘導体（１）とヒドロキシルアミンの反応は、通常有機溶媒の存在下に実施される。有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００２８】
塩基の存在下に、クロモン誘導体（１）とヒドロキシルアミンの反応を実施することにより、目的とする一般式（２）で示されるヒドロキサム酸誘導体をさらに収率よく得ることができる。
【００２９】
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩、例えばトリエチルアミン、ピリジン等のアミン類等が挙げられる。
【００３０】
塩基の使用量は、クロモン誘導体（１）に対して、通常０．１モル倍以上、好ましくは０．５モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になるため、実用的には、クロモン誘導体に対して、５モル倍以下、好ましくは２モル倍以下である。なお、上記したように、ヒドロキシルアミンと鉱酸との塩を用いた場合には、該塩を構成する鉱酸を中和するに必要な量の塩基を別途用いる必要がある。
【００３１】
反応終了後、反応液を、例えば濃縮処理、晶析処理等して、目的とする一般式（２）
で示されるヒドロキサム酸誘導体（以下、ヒドロキサム酸誘導体（２）と略記する。）を取り出すことができる。塩基の存在下に反応を実施した場合には、反応液を塩酸、硫酸等の鉱酸水溶液で中和処理した後、晶析処理等により、ヒドロキサム酸誘導体（２）を取り出すことが好ましい。この場合、中和処理により生じる塩を含むヒドロキサム酸誘導体（２）が得られることがあるが、このときには、例えば得られたヒドロキサム酸誘導体（２）を水洗浄し、塩を除去すればよい。また、反応液に、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を、濃縮処理、晶析処理等することにより、ヒドロキサム酸誘導体（２）を取り出してもよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００３２】
なお、場合によっては、ヒドロキサム酸誘導体（２）は、水和物として得られることもあり、このときには、得られたヒドロキサム酸誘導体（２）の水和物と有機溶媒を混合、接触させることにより、ヒドロキサム酸誘導体（２）に導くことができる。
【００３３】
取り出したヒドロキサム酸誘導体（２）は、例えばリパルプ洗浄、再結晶、カラムクロマトグラフィ等によりさらに精製してもよい。
【００３４】
なお、反応液中に水が含まれていない場合には、ヒドロキサム酸誘導体（２）を該反応液から取り出すことなく、次工程に用いてもよいが、反応液中に水が含まれている場合には、該反応液から水を次工程に悪影響を及ぼさない程度に除去した後、用いることが好ましい。
【００３５】
かくして得られるヒドロキサム酸化合物（２）は、新規化合物であり、例えば８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、
【００３６】
８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸等が挙げられる。
【００３７】
続いてヒドロキサム酸誘導体（２）と一般式（３）
で示されるリン化合物を反応させ、一般式（４）
で示されるニトリル誘導体を製造する工程について説明する。
【００３８】
一般式（３）
【００３９】
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基、およびフェノキシ基が挙げられる。
【００４０】
かかるリン化合物（３）としては、例えば三塩化リン、三臭化リン、ジクロロメチルホスファイト、クロロジメチルホスファイト、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。
【００４１】
リン化合物（３）の使用量は、ヒドロキサム酸誘導体（２）に対して、通常１モル倍以上、好ましくは１．５モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になるため、実用的には、ヒドロキサム酸誘導体（２）に対して、５モル倍以下である。
【００４２】
ヒドロキサム酸誘導体（２）とリン化合物（３）の反応は、通常有機溶媒の存在下に実施される。有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、ピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００４３】
反応温度は、通常２０℃〜反応液の還流温度の範囲である。
【００４４】
反応終了後、例えば反応液と水を混合し、分液処理し、得られる有機層を濃縮処理、晶析処理等することにより、目的とする一般式（４）
で示されるニトリル誘導体（以下、ニトリル誘導体（４）と略記する。）を取り出すことができる。取り出したニトリル誘導体（４）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。また溶媒として、ピリジン系溶媒を用いた場合には、水に代えて、例えば硫酸水溶液、塩酸水溶液等の酸水溶液を用いてもよい。
【００４５】
かくして得られるニトリル誘導体（４）としては、例えば８−ベンゾイルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘキシルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘプチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−オクチルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ノニルベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、
【００４６】
８−（４−ブトキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ヘプチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−（４−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−〔４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル等が挙げられる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、クロモン誘導体から新規化合物であるヒドロキサム酸誘導体を経ることにより、容易にニトリル誘導体を得ることができ、工業的に有利である。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４９】
実施例１
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｇおよび８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル４７ｇを仕込んだ。内温１５℃に調整し、５０重量％ヒドロキシルアミン水溶液１０．２ｇおよび４０重量％炭酸カリウム水溶液４６．４ｇをそれぞれ滴下した後、同温度で１８時間攪拌、保持した。その後、反応液に９８重量％硫酸３１ｇをゆっくり滴下した後、内温６０℃まで昇温した。同温度で水２００ｇを滴下後、１時間攪拌、保持し、２時間かけて室温まで冷却した。析出した結晶を濾取し、水２００ｇで洗浄した。濾取した結晶をフラスコに入れ、水６００ｇを加え、内温６０℃に昇温、１時間攪拌、保持した後、結晶を濾取し、水２００ｇで洗浄した。濾取した結晶をフラスコに入れ、メタノール２８０ｇを加え、内温６０℃に昇温し、１時間攪拌、保持し、２時間かけて室温まで冷却した。結晶を濾取し、減圧条件下、７０℃で乾燥し、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸３８ｇを得た。収率：８０％。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，ＴＭＳ基準，単位：ｐｐｍ）
δ１２．０８（1Ｈ、ｂｒ）、１０．１７（１Ｈ、ｓ）、９．７８（1Ｈ、ｂｒ）、８．４４(１Ｈ、ｄ)、７.９７(２Ｈ、ｄ)、７．８３(１Ｈ、ｄ)、７．５３(１Ｈ、ｔ)、７．２〜７．３（５Ｈ、ｍ）、７．１０（２Ｈ、ｄ）、６．８６(１Ｈ、ｓ)、４．１０、(２Ｈ、ｔ)、２．６６(２Ｈ、ｔ)、１．７６（４Ｈ、ｍ）
【００５１】
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、５−エチルー２−メチルピリジン２０ｇおよび実施例１で得た８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸１．０ｇを仕込んだ。これに、ジクロロメチルホスファイト０．５６ｇを滴下した後、内温８０℃に昇温し、３時間攪拌、保持した。反応液を、２８重量％硫酸水３０ｇおよびトルエン３０ｇの混合液に、内温４０℃を保ちながら、滴下した後、内温７０℃まで昇温した。同温度で３０分攪拌、保持した後、分液処理し、有機層を得た。該有機層を５重量％塩酸水２０ｇ、次いで飽和食塩水２０ｇで洗浄した後、減圧下で濃縮し、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリル０．６９ｇを得た。収率：７５％（ヒドロキサム酸基準）。
【００５２】
実施例２
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、室温でトルエン２０ｇおよび実施例１で得た８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸１．０ｇを混合した。これに、ジクロロメチルホスファイト０．５６ｇを滴下した後、１００℃に昇温し、さらに７時間攪拌保持した。４０℃で水３０ｇに反応溶液を滴下した後、同温度で３０分混合攪拌し、分液した。有機層をさらに飽和食塩水２０ｇで洗浄した。得られた有機層を液体クロマトグラフィーで分析したところ、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリルが０．６６ｇ生成していた。収率：７１％。
【００５３】
参考例３
攪拌装置、温度計および滴下装置を装着したフラスコに、トルエン２０ｇおよび実施例１で得られた８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボヒドロキサム酸１．０ｇを仕込んだ。これに三塩化リン０．８７ｇを滴下した後、内温１００℃に昇温し、４時間攪拌、保持した。反応液を、４０℃で水３０ｇに反応溶液を滴下した後、同温度で３０分攪拌、保持し、分液処理し、有機層を得た。該有機層を飽和食塩水２０ｇで洗浄した後、液体クロマトグラフィーで分析したところ、８−〔４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニトリルが０．４１ｇ生成していた。収率：４４％。
Claims (4)
- 一般式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基またはフェニル基で置換
されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基を表わし、Ｒ2は炭素数１〜６
のアルキル基を表わす。）
で示されるクロモン誘導体とヒドロキシルアミンとを反応させて、一般式（２）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるヒドロキサム酸誘導体を得、該ヒドロキサム酸誘導体と一般式（３）
（式中、Ｘ1 およびＸ 2 は共に塩素原子を表し、Ｘ 3 は炭素数１〜６のアルコキシ基を表す。）
で示されるリン化合物とを反応させることを特徴とする一般式（４）
（式中、Ｒ1は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトリル誘導体の製造方法。 - 前記リン化合物が、ジクロロメチルホスファイトである請求項１記載の製造方法。
- 一般式（２）
（式中、Ｒ 1 は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるヒドロキサム酸誘導体と一般式（３）
（式中、Ｘ 1 およびＸ 2 は共に塩素原子を表し、Ｘ 3 は炭素数１〜６のアルコキシ基を表す。）
で示されるリン化合物とを反応させることを特徴とする一般式（４）
（式中、Ｒ 1 は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるニトリル誘導体の製造方法。 - 前記リン化合物が、ジクロロメチルホスファイトである請求項３記載の製造方法。
Priority Applications (1)
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