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WO2007141305A2 - L' imagerie de diffusion de l' eau et uspio - Google Patents

L' imagerie de diffusion de l' eau et uspio Download PDF

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WO2007141305A2
WO2007141305A2 PCT/EP2007/055598 EP2007055598W WO2007141305A2 WO 2007141305 A2 WO2007141305 A2 WO 2007141305A2 EP 2007055598 W EP2007055598 W EP 2007055598W WO 2007141305 A2 WO2007141305 A2 WO 2007141305A2
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WO
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signal
imaging
diffusion
area
interest
Prior art date
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PCT/EP2007/055598
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Claire Corot
Marc Port
Philippe Robert
Michel Schaefer
Denis Le Bihan
Johannes Fröhlich
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Guerbet SA
Original Assignee
Guerbet SA
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Publication date
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Definitions

  • the invention relates to an imaging method comprising the combined use of a water diffusion imaging technique, and contrast agents having an effect on the MRI signal at an area of diagnostic interest.
  • the contrast agents include superparamagnetic nanoparticles (USPIO).
  • DWI Diffusion Weighted Imaging is already known for the diagnosis of zones with a signal difference by this imaging between a healthy zone and a pathological zone, especially a tumor zone.
  • a suitable diffusion sequence for example of the Spin Echo type
  • a decrease in the signal is measured more than the reference sequence which is not sensitive to diffusion. strongly weighted for diffusion or diffusion of water into the tissue is rapid (exponential decay). This loss of signal is often called "hyposignal”.
  • the DWI method is a method for visualizing the random motions of water molecules in tissues, providing information on the mobility of water molecules within biological tissues.
  • MPG molecular motion encoding gradient pulses
  • the duration and intensity of the MPG pulses is represented by the value b (in s / mm 2 ).
  • the contrast is typically obtained using T2-weighted imaging acquired by fast imaging sequences such as EPI (echo planar imaging) and / or parallel imaging methods such as SENSE (sensivity encoding) in the brain.
  • EPI echo planar imaging
  • SENSE sensivity encoding
  • a cutting thickness of 5 to 10 mm is used with a NEX value of about 2.
  • a cutting thickness of 5 mm or less with a NEX value of 5 is used. to 10.
  • complementary visualization methods such as MIP, MPR, VR.
  • Known imaging parameters are detailed, for example, in Takahara et al, Radiation Medicine, Vol 22, No. 4, 275282, 2004 page 276.
  • a tumor zone In a tumor zone, increased cellularity (cell number to volume) is accompanied by reduced diffusion of water molecules. For a given diffusion time, the diffusion distance is decreased. The tumor zone thus appears in "relative hypersignal" with respect to the reference tissue.
  • a strong hyposignal or in a healthy ganglion and a moderate hyposignal n2 in a metastatic ganglion can be observed in principle: at the level of the images, the healthy ganglion appears in dark and the pathological ganglion in clear (hyperintensity of the metastatic ganglion).
  • a variant of the diffusion imaging is a diffusion imaging designated DWIBS (DWI Background Suppression) intended more particularly for the visualization of large areas of interest, and in particular the whole body, in the regions where certain tissues have a weak diffusion coefficient (especially greases).
  • DWIBS DWI Background Suppression
  • This imaging aimed at improving the DWI imaging, allows to suppress the signal corresponding to these tissues, in particular by eliminating the signal emitted by the fats, and is of interest, for example, for imaging cancerous metastases.
  • the DWI imaging described above has limitations: (i) the molecular diffusion imaging method is sensitive to the movements of the organs produced by the respiration, which limits the time of the imaging session and thus the thickness and number of excitations, (ii) the suppression of the fat signal may be insufficient despite the use of IR-SE-EPI (Reverse Spine Reversal Recovery) and CHESS (chemical shift) imaging, especially for 3D imaging: the residual hypersignal of the fat at the periphery or inside certain organs is superimposed on the internal areas and can mask or mimic pathological tissues.
  • IR-SE-EPI Reverse Spine Reversal Recovery
  • CHESS chemical shift
  • a DWIBS technique using STIR-EPI (short Tl inversion recovery) is described in particular in Radiation Medicine, vol 22, No. 4, 275-282, 2004 for example with a scanner with 1, 5 Tesla, with a cut thickness of 4 to 9 mm and a b value of 500 to 1000 s / mm 2 .
  • the DWIBS inverted the B & W scale or the colors to obtain an image similar to that obtained in PET (positron emission tomography) imaging: the pathological tissues (for example ganglia metastatic) appear in black, and healthy tissue (eg, healthy ganglia) in white.
  • PET positron emission tomography
  • a DWIBS imaging usually comprises the following steps: preparation of magnetization by suppressing the fat signal application of the diffusion sequence: healthy tissue appears dark and tissues pathological in white (as for the DWI described above) - filtering and transformation by the software of this image to obtain an image similar to that obtained in PET imaging: the pathological tissues appear in darker (signal N '1 inverse of the signal neither of case 1 of Figure 1) than healthy tissue (signal N'2, inverse of signal n2 of case 2 of Figure 1).
  • the pathological tissues appear in darker (signal N '1 inverse of the signal neither of case 1 of Figure 1) than healthy tissue (signal N'2, inverse of signal n2 of case 2 of Figure 1).
  • such diffusion imaging DWI or DWIBS are not always specific enough for the diagnosis of a pathological area, including cancer.
  • contrast agents in particular superparamagnetic particles and more particularly iron oxides commonly designated USPIO (ustra small superparamagnetic iron oxide).
  • USPIO ultra small superparamagnetic iron oxide
  • These contrast agents are particularly suitable for T2 / T2 * MRI imaging.
  • This combined use in the same contrast patient imaging leads to a synergistic effect between these two techniques.
  • This same imaging can take place if necessary in several phases, in particular if the duration of action of the contrast product requires injection of the product prior to imaging to allow the contrast agent to reach the pathological or healthy region.
  • the contrast agents are capable, due to their local magnetic field gradients, of causing a signal modification in the area in which they are specifically located (designated specific location area or ZLS in the present application). .
  • the hyposignal in the healthy zone will then be more pronounced (and the tumor zone will appear with a greater relative hyperintensity) than with the use of the diffusion technique alone or the contrast agent alone.
  • the injected contrast product that specifically localizes in the healthy tissue (S) generates an additional signal increase.
  • a healthy ganglion which appeared in dark in DWIBS imaging without contrast product (and could possibly be difficult to distinguish from a tumor ganglion) sees thanks to the injection of the product its signal significantly increase (it becomes significantly clearer), whereas tumor ganglion whose signal is not modified remains dark. Only remain visible and dark tumor ganglia.
  • the signal N'3 (inverse of the signal n3) is clearly greater than the signal N'2 (inverse of the signal n2).
  • Figure 6 illustrates the case of a patient for whom all ganglia become clear (and therefore disappear): it is therefore healthy, non-tumorous ganglia. We also see that the spleen becomes much clearer because the USPIO is localized in a known manner also in this organ of elimination. A synergy between diffusion and deletion of healthy tissue is thus obtained by eliminating substantially all healthy tissue signals by the combined effect of fat suppression, water suppression (diffusion), and the product. distinctive contrast of benign lesions.
  • the invention thus relates in one aspect to the use of contrast agent in a water diffusion imaging method in Magnetic Resonance Imaging in an area of diagnostic interest, comprising in combination: a) the administration a contrast product capable of generating a signal specifically in its specific location area, said location area being included in said area of interest - b) applying a water diffusion imaging sequence to the whole area of interest c) reading the images in the area of interest, the specific signal due to the contrast product significantly and specifically modifying the signal in the specific location area with respect to the signal of the entire area of interest.
  • step a) typically precedes step b).
  • an MRI diagnostic imaging method comprises applying a water diffusion sequence accompanied by a hyposignal in an area of diagnostic interest, diffusion imaging.
  • a water diffusion sequence accompanied by a hyposignal in an area of diagnostic interest, diffusion imaging.
  • p high diffusion hyposignal
  • q ⁇ p moderate diffusion
  • a part of the area of interest having a weak diffusion in particular a zone with a high cellularity, a zone with an increased density of the extracellular matrix
  • the method further comprising the administration of a contrast medium capable of specifically reaching the low cellularity zone and generating a signal modifying the diffusion signal only and specifically in the low cellularity zone.
  • this concept applies to factors capable of varying the diffusion of water molecules in the pathological zone related to various mechanisms such as hypercellularity, increased density of the extracellular matrix, cellular swelling. due to edema.
  • This technique is particularly advantageous in the case of whole-body DWIBS imaging for the diagnosis of certain cancers such as prostate cancer.
  • USPIOs such as Sinerem® will advantageously be used to visualize healthy ganglia (the product specifically recognizes healthy ganglia that include macrophages).
  • the contrast product and the administration modalities and imaging parameters of this product will be chosen so that the effect of the product on the signal is quantifiable during the diffusion imaging. performed (DWI or DWIBS or the like).
  • the diffusion signal modification attributed to the contrast product occurs in the measurement window of the diffusion imaging method used.
  • the injection of the contrast product can thus be carried out at different times depending on the nature of this product and the time it requires to generate the signal that is specific to it.
  • a product is injected at a day D, this product generating its signal on day D + 1.
  • the measurement of the diffusion signal (imaging sequence DWI or DWIBS of 20 minutes for example) is carried out simultaneously and the measurement of the signal of the contrast product, these two signals then being cumulated for the diagnosis.
  • the imaging parameters will advantageously be as follows: b between 100 and 1500, preferably between 500 and 1000 sec / mm 2 , TR (time repetition) 1500 - 5000 ms, TE (echo time) 50-80 ms, TI ( inversion time) 150-180ms, NEX (number of excitations) 2-10, cutting thickness 2-20 mm.
  • the diffusion and contrast agent combination thus has a dual advantage: an improvement in specificity (healthy / pathological distinction), and in sensitivity (better sensitivity than diffusion-only imaging, which makes it possible to detect a smaller tumor, in particular ).
  • Diffusion imaging will help to further characterize pathological areas, to follow the physiopathological evolution to obtain a more precise functional imaging, in particular the stage of tumor progression. It will also help to identify effective treatments, to monitor the effectiveness of a therapeutic treatment in areas where the contrast agent used will be used, and therefore particularly therapeutics used in therapy (drugs and drug candidates).
  • the invention also relates to an MRI diagnostic imaging method comprising the application of a water diffusion sequence accompanied by a signal in an area of diagnostic interest with high non-distinctive cellularity between a part healthy and pathological of this zone, further comprising the administration of a contrast product capable of generating a distinctive additional signal between the healthy part and the pathological part.
  • the invention also relates to the use of a USPIO for any imaging method described in the present application, and the use of a USPIO for the preparation of a diagnostic composition for use in any imaging method described in US Pat. this request. More broadly, these results show the value of combining a given imaging technique with the use of contrast agents providing additional functional information and allowing a better sensitivity and / or specificity of the diagnosis.
  • the contrast product is advantageously a superparamagnetic product, in particular an iron oxide nanoparticle coated with a polysaccharide or a carbohydrate.
  • USPIOs will advantageously be used, in particular particles coated with a polysaccharide-type coating chosen from dextrans or derivatives, insofar as they have the impact explained above on the diffusion of the water molecules.
  • Derivatives of dextrans may contain at least one acidic group, or several functional groups comprising O, N, S, P atoms.
  • carboxy or polycarboxy dextrans can also be used as coating coatings described in Chemical Reviews, 2004, vol 104, No. 9, 3893-3946, in particular cited in Tables 9 to 12, and in particular those covering iron oxides.
  • the superparamagnetic particles that may be used are advantageously very small ferrite particles, in particular magnetite (Fe3O4), maghemite (y-Fe2O3) and other magnetic mineral compounds of transition elements, less than about 100-150 nm in size.
  • carboxylic derivatives of polysaccharides such as starch or carboxyl derivatives dextran and carboxylalkyldextran (reduced or unreduced), such as carboxymethyl, carboxyethyl, carboxypropyl, are used.
  • This coating of the magnetic particles is intended to obtain stability of the colloidal solutions of magnetic particles, also called ferrofluids, in a physiological medium. Syntheses leading to this type of particles are known, for example described in Robert S.
  • Macromolecules such as proteins such as albumin or synthetic polymers such as methacrylates and organosilanes, galactans [Josephson L., Groman E.V., Menz E. et al; Magnetic Resonance Imaging 8; 616-637; 1990], starch [Fahlvik A.K., Holtz E., Schroder U. et al; Invest. Radio 1. 25; 793-797; 1990], glycosaminoglycans [Pfefferer D, Schimpfky C, Lawaczeck R.; SMRM - Book of Abstracts 773; 1993]. PEG and aminoalcohol branches may also be used as coating.
  • the hydrodynamic diameter of the base structure of USPIO / SPIO used in solution is typically between 2 and 500 nm, preferably 2 to 50 nm.
  • the relaxivities ri and r2 of a magnetic contrast product give the measure of its magnetic efficiency and allow to appreciate its influence on the recorded signal.
  • the relaxivity of the particles that may be used in the context of the present invention is advantageously of the order of 10 to 50 mMol-1s-1 and their relaxivity r 2 of the order of 20 to 400 mMol-1s-1 at 20 MHz.
  • the iron content of the particle (% by weight) is of the order of 20 to 60%, typically 30 to 50%.
  • USPIO / SPIO are typically used at a dose of 0.1 mol / kg to 10 mmol / kg metal, preferably 1 mmol / kg to 5 mmol / kg, by injection or infusion into an artery or vein.
  • the unit doses will depend on the composition of the magnetic particles, the route of administration, the type of diagnosis to be established, and the patient.
  • USPIO / SPIO are typically in the form of stable colloidal solutions (or stabilized particle suspensions) and can be formulated as lyophilized powders for combination with a suitable solvent. Their route of administration is known to those skilled in the art, typically intravenous, but also in local application (breast carcinoma for example).
  • the compositions are preferably administered parenterally, orally, the other routes of administration are not excluded, however, the administration in the form of an intravenous injection being particularly preferred.
  • compositions of the invention are, for example, in the form of capsules, effervescent tablets, naked or coated tablets, sachets, dragees, ampoules or oral solutes, microgranules or sustained-release forms or controlled.
  • Oral products are known as Lumirem®. Any contrast agent of the prior art can be tested under appropriate conditions to determine good conditions of use in diffusion imaging, and using imaging T1 and / or T2 and / or T2 *.
  • paramagnetic metal ions such as gadolinium (in particular any chelate chosen from the following and their derivatives known to those skilled in the art: DTPA, DOTA, DO3A, HPDO3A, PCTA, MCTA , BOPTA, DOTMA, AAZTA, TETA, PDTA, gado fluorines, TRITA), hyperpolarized agents, shift agents (cest).
  • gadolinium in particular any chelate chosen from the following and their derivatives known to those skilled in the art: DTPA, DOTA, DO3A, HPDO3A, PCTA, MCTA , BOPTA, DOTMA, AAZTA, TETA, PDTA, gado fluorines, TRITA), hyperpolarized agents, shift agents (cest).
  • the invention is applicable to diagnostic indications for which diffusion-only imaging benefits from being coupled with the use of contrast media. These include the following diagnostic indications: oncological imaging (liver, lungs, breast, etc.), pelvis, whole body assessment or territory by territory, assessment of lymphadenopathies, lymphomas, metastases, melanomas, imaging of healthy tissue.
  • the diffusion imaging with contrast product is combined with the administration of a therapeutic product, so as to measure the effectiveness or to carry out the diagnostic follow-up of a therapeutic treatment (in particular followed by chemotherapy, hormonal therapy for example for the prostate).
  • a therapeutic treatment in particular followed by chemotherapy, hormonal therapy for example for the prostate.
  • it is avoided the use for inflammatory areas (not to suppress their signal): atheroma plaque, multiple sclerosis, degenerative diseases.
  • inflammatory areas not to suppress their signal
  • exemplary embodiments described it is understood that different combinations are possible in DWI or DWIBS diffusion imaging or their possible improvements (such as diffusion sequences designated off-resonance saturation) so as to obtain a distinctive and specific signal thanks to the contrast agent.
  • FIG. 1 DWI imaging scheme without contrast agent
  • FIG. 2 DWI imaging principle diagram with contrast agent
  • FIG. 3 DWI imaging principle diagram with signal inversion (imaging)
  • FIG. 4 DWIBS imaging principle diagram with contrast agent
  • FIG. 5 photo of a patient without injection of contrast agent
  • FIG. 6 photo of a patient after injection of contrast agent
  • Sinerem® is administered to TO in humans at a dose of, for example, 1.1 to 3.4 mg
  • Fe / kg in particular 2.6 mg Fe / kg.
  • the imaging is performed after 24 to 36 hours with a device from 1.0 to 3.0 Tesla (Philips Achieva, Best, Netherlands), especially 1.5 Tesla.
  • Echo time 70 ms Repetition time: shortest mode (depending on the number of layers)
  • the diffusion sequence applied is a DWIBS sequence: "single shot IR-EPI diffusion weighted imaging".
  • the "maximum intensity projection” (MIP) projections of images b 800 to 1000 are inverted and reconstructed.
  • the imaging session is performed at TO (before administration) to recognize the lymph nodes and after 24 to 36 or 48 hours to improve the characterization
  • the uspio + diffusion combination applies to indications that are very different from one another and possibly complementary: - analysis of a part of a tissue, distinguishing between healthy and pathological zones.
  • Tissue characterization of a tissue compared to another tissue, making it possible to perfectly distinguish individual tissues (some being healthy, the others being pathological): in this case the diagnostic advantage is major for the diagnostic indication considered, in for example to selective anti-tumor treatment or surgical removal of pathological ganglia (unlike tissue part analysis for which selective treatment or removal is not always possible at only one part of the fabric).

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Abstract

L'invention concerne une méthode d'imagerie de diffusion de l'eau en Imagerie par Résonance Magnétique dans une zone d'intérêt diagnostique, caractérisée en ce qu'elle comprend en combinaison l'administration d'un produit de contraste capable de générer un signal spécifiquement dans sa zone de localisation spécifique, ladite zone de localisation étant incluse dans ladite zone d'intérêt, l'application d'une séquence d'imagerie de diffusion de l'eau à l'ensemble de la zone d'intérêt, et la lecture des images dans la zone d'intérêt, le signal spécifique dû au produit de contraste modifiant significativement et spécifiquement le signal dans la zone de localisation spécifique par rapport au signal de l'ensemble de la zone d'intérêt.

Description

DIFFUSION ET USPIO
L'invention concerne une méthode d'imagerie comprenant l'utilisation combinée d'une technique d'imagerie de diffusion de l'eau, et d'agents de contraste ayant un effet sur le signal en IRM au niveau d'une zone d'intérêt diagnostique. Les agents de contraste sont notamment des nanoparticules superparamagnétiques (USPIO).
On connaît déjà l'imagerie de diffusion de l'eau (DWI Diffusion Weighted Imaging) pour le diagnostique de zones présentant une différence de signal par cette imagerie entre une zone saine et une zone pathologique, notamment une zone tumorale. En utilisant une séquence de diffusion adaptée par exemple de type Echo de Spin, au niveau d'un tissu, on mesure, par rapport à une séquence de référence non sensible à la diffusion une diminution du signal d'autant plus importante que la séquence est fortement pondérée pour la diffusion ou que la diffusion de l'eau dans le tissu est rapide (décroissance exponentielle). Cette perte de signal est souvent appelée « hyposignal ». Plus précisément, la méthode DWI est une méthode pour visualiser les mouvements aléatoires des molécules d'eau dans les tissus, apportant des informations sur la mobilité des molécules d'eau au sein des tissus biologiques. Dans la pratique, on applique au moins deux impulsions de gradient d'encodage du mouvement moléculaire (MPG) de part et d'autre d'impulsions radio fréquence à 180° afin de sensibiliser le signal à la diffusion. La durée et l'intensité des impulsions MPG est représentée par la valeur b (en s/mm2). Le contraste est typiquement obtenu à l'aide d'une imagerie pondérée T2 acquise par des séquences d'imagerie rapide telles que l'EPI (écho planar imaging) et/ou des méthodes d'imagerie parallèle telles que SENSE (sensivity encoding) dans le cerveau. Dans le reste du corps des améliorations ont été obtenues aussi avec l'utilisation de techniques HASTE, FASE (single shot fast écho), SSFP,... et l'augmentation des excitations (NEX) pour un meilleur rapport signal/bruit. Par exemple, on utilise une épaisseur de coupe de 5 à 10 mm avec une valeur NEX de 2 environ. Pour l'étude de zones plus étendues pour laquelle une plus forte résolution est requise, on utilise une épaisseur de coupe de 5 mm ou moins avec une valeur NEX de 5 à 10. On utilise aussi des méthodes de visualisation complémentaires telles que MIP, MPR, VR. Des paramètres d'imagerie connus sont détaillés par exemple dans Takahara et al, Radiation Medicine, vol 22, n°4, 275282, 2004 page 276.
Dans une zone tumorale, la cellularité (le nombre de cellules rapporté au volume) accrue s'accompagne d'une diffusion réduite des molécules d'eau. Pour un temps de diffusion donné, la distance de diffusion est diminuée. La zone tumorale apparaît donc en «hypersignal relatif » par rapport au tissu de référence.
On mesure ainsi une différence de signal entre une zone saine et une zone tumorale, correspondant au cas de la figure 1 : - cas 1 : dans le tissu sain (S), le signal en diffusion (correspondant à un coefficient apparent de diffusion, ADC, normal) est abaissé d'une quantité ni jusqu'à un niveau Rf par rapport au niveau de référence RO : c'est un « hyposignal » cas 2 : dans le tissu tumoral (T), le signal en diffusion (correspondant à un coefficient apparent de diffusion ADC plus faible) est abaissé de manière moindre (n2<nl, associé à une diffusion de l'eau plus faible). On dit aussi que par imagerie de diffusion, le signal diminue moins dans une zone tumorale que dans une zone saine : la tumeur apparaît donc en hypersignal relatif (en plus clair) par rapport au tissu sain. On obtient ainsi une image en contraste visualisant l'écart El=(nl-n2).
Dans la pratique, pour l'étude des ganglions lymphatiques en imagerie T2 de diffusion par exemple, on observe ainsi en principe un fort hyposignal ni dans un ganglion sain et un hyposignal modéré n2 dans un ganglion métastatique : au niveau des images, le ganglion sain apparaît en sombre et le ganglion pathologique en clair (hypersignal du ganglion métastatique).
Une variante de l'imagerie de diffusion est une imagerie de diffusion désignée DWIBS (DWI Background Suppression) destinée plus particulièrement à la visualisation de zones d'intérêt de grandes dimensions, et notamment du corps entier, dans les régions où certains tissus ont un faible coefficient de diffusion (graisses notamment). Cette imagerie, visant à améliorer l'imagerie DWI, permet de supprimer le signal correspondant à ces tissus, notamment en éliminant le signal émis par les graisses, et est intéressante par exemple pour imager les métastases cancéreuses. L'imagerie DWI décrite plus haut a dans certains cas en effet des limitations : (i) la méthode d'imagerie de diffusion moléculaire est sensible aux mouvements des organes produits par la respiration ce qui limite le temps de la séance d'imagerie et ainsi l'épaisseur et le nombre d'excitations, (ii) la suppression du signal des graisses peut être insuffisante malgré l'utilisation de l'imagerie IR-SE-EPI (Inversion-Recovery spin écho EPI) et CHESS (chemical shift), surtout pour une imagerie 3D : l'hypersignal résiduel de la graisse à la périphérie ou à l'intérieur de certains organes se superpose aux zones internes et peuvent masquer ou mimer des tissus pathologiques.
Une technique DWIBS utilisant le STIR-EPI (short Tl inversion recovery) est notamment décrite dans Radiation Medicine, vol 22, N°4, 275-282, 2004 par exemple avec un scanner à 1 ,5 Tesla, avec une épaisseur de coupe de 4 à 9 mm et une valeur b de 500 à 1000 s/mm2.
En plus de la suppression du signal de fond, le DWIBS opère une inversion de l'échelle N&B ou des couleurs pour obtenir une image analogue à celle obtenue en imagerie TEP (tomographie par émission de positrons): les tissus pathologiques (par exemple des ganglions métastatiques) apparaissent en noir, et les tissus sains (par exemple les ganglions sains) en blanc. Le principe est représenté sur la figure 3, sachant que dans la pratique, une imagerie DWIBS comprend habituellement les étapes suivantes : préparation de la magnétisation en supprimant le signal des graisses application de la séquence de diffusion : les tissus sains apparaissent en foncé et les tissus pathologiques en blanc (comme pour le DWI décrit plus haut) - filtrage et transformation par le logiciel de cette image pour obtenir une image analogue à celle obtenue en imagerie TEP: les tissus pathologiques apparaissent en plus sombre (signal N' 1 inverse du signal ni du cas 1 de la figure 1) que les tissus sains (signal N'2, inverse du signal n2 du cas 2 de la figure 1). Toutefois, de telles imageries de diffusion DWI ou DWIBS ne sont pas toujours assez spécifiques pour le diagnostique d'une zone pathologique, notamment cancéreuse. C'est le cas en particulier lorsque la cellularité ne s'accompagne pas nécessairement d'un état ou d'un risque pathologique cancéreux, d'où des difficultés pour distinguer par exemple une tumeur maligne, d'une tumeur à diffusion également réduite mais bénigne. C'est le cas aussi lorsque les organes étudiés ont une forte cellularité même à l'état sain. Le contraste (écart El de la figure 1 des figures 1 et 3) n'est alors pas suffisant pour un diagnostique totalement fiable.
Concrètement, en prenant l'exemple des ganglions sentinelles en imagerie DWIBS, correspondant au cas de la photo 1 de la figure 5 :
- les graisses (supprimées) sont en blanc (ou gris très clair)
- la colonne vertébrale apparaît en gris très clair et la moelle épinière en noir
- la rate apparaît en noir
- l'ensemble des ganglions apparaissent en sombre léger (gris foncé), sans que l'on lui puisse affirmer ici qu'ils s'agissent de ganglions sains ou bénins ou de ganglions tumoraux (dans les cas typiques les ganglions tumoraux apparaîtraient nettement en noir).
Le besoin demeure donc d'une imagerie plus sensible et plus spécifique permettant de confirmer l'état non pathologique et/ou de mieux caractériser l'état pathologique en particulier tumoral, et notamment les métastases.
Pour résoudre ces problèmes techniques, le demandeur a utilisé en combinaison avec l'imagerie de diffusion de l'eau, des agents de contraste en particulier des particules superparamagnétiques et plus spécialement des oxydes de fer couramment désignées USPIO (ustra small superparamagnétiques iron oxide). Ces agents de contraste sont particulièrement adaptés pour une imagerie IRM de type T2/T2*. Cette utilisation combinée dans une même imagerie du patient d'agent de contraste conduit à un effet de synergie entre ces deux techniques. Cette même imagerie peut se dérouler le cas échéant en plusieurs phases, en particulier si la durée d'action du produit de contraste requiert une injection du produit antérieure à l'imagerie pour laisser l'agent de contraste atteindre la région pathologique ou saine.
Plus précisément, les agents de contraste sont capables, en raison de leurs gradients de champs magnétiques locaux, d'entraîner une modification du signal dans la zone dans lesquelles ils viennent se localiser spécifiquement (désignée zone de localisation spécifique ou ZLS dans la présente demande).
Cette synergie se traduit par l'accentuation de la différence de signal entre une zone saine et pathologique quand la zone saine a un coefficient de diffusion différent (plus élevé) que la zone pathologique et capte l'agent de contraste (USPIO à effet T2*) différemment de (plus que) la zone pathologique. Le signal dans la partie saine est donc doublement abaissé, par l'effet de la diffusion et par celui de l'agent de contraste. Comme indiqué sur la figure 2, dans le cas de l'imagerie DWI (correspondant au cas de la figure 1, sans inversion de type DWIBS), l'agent de contraste se localise spécifiquement dans la zone saine et y entraîne une baisse de signal en imagerie T2. Par rapport à la figure 1 (sans produit de contraste), le produit de contraste injecté qui vient se localiser spécifiquement dans le tissu sain (S) y génère une baisse de signal supplémentaire. La résultante est un hyposignal signal n3 dans le tissu sain supérieur à l'hyposignal ni, on obtient ainsi un contraste (écart E2 =n3-n2) supérieur. L'hyposignal dans la zone saine sera alors plus prononcé (et la zone tumorale apparaîtra avec un hypersignal relatif plus prononcé) qu'avec l'utilisation de la technique de diffusion seule ou de l'agent de contraste seul.
Au niveau de l'image, les zones saines apparaissent nettement plus sombres que les zones bénignes, ce qui permet de manière spécifique de mieux repérer les zones tumorales.
Dans le cas de l'imagerie DWIBS ou méthode analogue avec inversion de signal, le produit de contraste injecté qui vient se localiser spécifiquement dans le tissu sain (S) y génère une hausse de signal supplémentaire. Ainsi un ganglion sain qui apparaissait en sombre en imagerie DWIBS sans produit de contraste (et pourrait éventuellement être difficile à distinguer d'un ganglion tumoral), voit grâce à l'injection du produit son signal significativement augmenter (il devient nettement plus clair), alors que ganglion tumoral dont le signal n'est pas modifié reste foncé. Seuls restent apparents et en foncé les ganglions tumoraux.
Par rapport à la figure 3, le signal N'3 (inverse du signal n3) est nettement supérieur au signal N'2 (inverse du signal n2). La figure 6 illustre le cas d'un patient pour lequel tous les ganglions deviennent clairs (et donc disparaissent) : il s'agit donc de ganglions sains, non tumoraux. On voit aussi que la rate devient beaucoup plus claire car l'USPIO se localise de manière connue aussi dans cet organe d'élimination. On obtient ainsi une synergie entre diffusion et suppression des tissus sains, grâce à l'élimination de sensiblement tous les signaux des tissus sains par l'effet combiné de la suppression de graisse, de la suppression d'eau (diffusion), et du produit de contraste distinctif des lésions bénignes.
L'invention concerne ainsi selon un aspect l'utilisation d'agent de contraste dans une méthode d'imagerie de diffusion de l'eau en Imagerie par Résonance Magnétique dans une zone d'intérêt diagnostique, comprenant en combinaison : a) l'administration d'un produit de contraste capable de générer un signal spécifiquement dans sa zone de localisation spécifique, ladite zone de localisation étant incluse dans ladite zone d'intérêt - b) l'application d'une séquence d'imagerie de diffusion de l'eau à l'ensemble de la zone d'intérêt c) la lecture des images dans la zone d'intérêt, le signal spécifique dû au produit de contraste modifiant significativement et spécifiquement le signal dans la zone de localisation spécifique par rapport au signal de l'ensemble de la zone d'intérêt. Dans le cas des USPIO l'étape a) précède typiquement l'étape b).
L'invention concerne selon une réalisation une méthode d'imagerie de diagnostique par IRM comprenant l'application d'une séquence de diffusion de l'eau s'accompagnant d'un hyposignal dans une zone d'intérêt diagnostique, l'imagerie de diffusion fournissant un hyposignal de diffusion fort (p) dans une partie de la zone d'intérêt ayant une forte diffusion de l'eau (en particulier une zone à faible cellularité), et un hyposignal de diffusion modéré (q<p) dans une partie de la zone d'intérêt ayant une faible diffusion (en particulier une zone à forte cellularité, une zone à densité accrue de la matrice extracellulaire), la méthode comprenant en outre l'administration d'un produit de contraste capable d'atteindre spécifiquement la zone à faible cellularité et de générer un signal modifiant le signal de diffusion uniquement et spécifiquement dans la zone à faible cellularité. De manière large ce concept s'applique à des facteurs capables de faire varier la diffusion des molécules d'eau dans la zone pathologique liés à des mécanismes variés tels que l'hypercellularité, l'augmentation de densité de la matrice extracellulaire, le gonflement cellulaire dû à un oedème. Cette technique est particulièrement avantageuse dans la cas d'une imagerie DWIBS du corps entier pour le diagnostique de certains cancers tels que le cancer de la prostate. On utilisera avantageusement des USPIO tels que le Sinerem® pour visualiser les ganglions sains (le produit reconnaît spécifiquement les ganglions sains qui comportent des macrophages). Afin d'obtenir la synergie décrite, on choisira le produit de contraste et des modalités d'administration et des paramètres d'imagerie de ce produit, de manière telle que l'effet du produit sur le signal soit quantifiable pendant l'imagerie de diffusion réalisée (DWI ou DWIBS ou analogue). Autrement dit la modification de signal de diffusion attribuée au produit de contraste intervient dans la fenêtre de mesure de la méthode d'imagerie de diffusion utilisée. L'injection du produit de contraste peut être ainsi être réalisée à différents moments selon la nature de ce produit et le délai qu'il requiert pour générer le signal qui lui est propre.
Par exemple, on injecte un produit à un jour J, ce produit générant son signal au jour J+l. Le jour J+l, on réalise en simultané la mesure du signal de diffusion (séquence d'imagerie DWI ou DWIBS de 20 minutes par exemple) et la mesure du signal du produit de contraste, ces deux signaux étant alors cumulés pour le diagnostique. Les paramètres d'imagerie seront avantageusement les suivants : b compris entre 100 et 1500, de préférence entre 500 et 1000 sec/mm2, TR (répétition time) 1500 - 5000 ms, TE (écho time) 50-80 ms, TI (inversion time) 150-180ms, NEX (nombre d'excitations) 2-10, épaisseur de coupe 2-20 mm. La combinaison diffusion et agent de contraste présente ainsi un double avantage : une amélioration de la spécificité (distinction sain/pathologique), et de la sensibilité (meilleure sensibilité que l'imagerie de diffusion seule, ce qui permet de détecter une tumeur plus petite notamment). L'imagerie de diffusion aidera à encore mieux caractériser des zones pathologiques, à en suivre l'évolution physiopathologique pour obtenir une imagerie fonctionnelle plus précise, en particulier le stade de progression tumorale. Elle aidera aussi à identifier des traitements efficaces, à suivre l'efficacité d'un traitement thérapeutique au niveau de zones dans lesquelles l'agent de contraste utilisé sera utilisé, et donc en particulier des traitements utilisés en thérapeutique (médicaments et candidats médicaments).
L'invention concerne aussi une méthode d'imagerie de diagnostique par IRM comprenant l'application d'une séquence de diffusion de l'eau s 'accompagnant d'un signal dans une zone d'intérêt diagnostique à forte cellularité non distinctif entre une partie saine et pathologique de cette zone, comprenant en outre l'administration d'un produit de contraste capable de générer un signal supplémentaire distinctif entre la partie saine et la partie pathologique.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'un USPIO pour toute méthode d'imagerie décrite dans la présente demande, et l'utilisation d'un USPIO pour la préparation d'une composition diagnostique utilisable dans toute méthode d'imagerie décrite dans la présente demande. De manière plus large ces résultats montrent tout l'intérêt de combiner une technique d'imagerie donnée, à l'utilisation de produits de contraste apportant des informations fonctionnelles supplémentaires et permettant une meilleure sensibilité et/ou spécificité du diagnostique. Pour l'imagerie selon l'invention, selon des réalisations, le produit de contraste est avantageusement un produit superparamagnétique, notamment une nanoparticule d'oxyde de fer recouverte d'un polysaccharide ou d'un carbohydrate. On utilisera avantageusement des USPIO, notamment des particules recouvertes d'un revêtement de type polysaccharide choisi parmi les dextrans ou dérivés, dans la mesure où ils ont l'impact expliqué plus haut sur la diffusion des molécules d'eau. Les dérivés de dextrans peuvent contenir au moins un groupe acide, ou plusieurs groupes fonctionnels comprenant des atomes O, N, S, P. On pourra notamment utiliser des carboxy ou polycarboxy dextrans. On pourra aussi utiliser comme revêtement des revêtements décrits dans Chemical Reviews, 2004, vol 104, n°9, 3893-3946, en particulier cités dans les tableaux 9 à 12, et notamment ceux couvrant des oxydes de fer.
Les particules superparamagnétiques utilisables sont avantageusement de très petites particules de ferrite, dont notamment de magnétite (Fe304), de maghémite(y-Fe203) et autres composés minéraux magnétiques d'éléments de transition, de taille inférieure à environ 100-150nm. Selon une réalisation, on utilise des dérivés carboxyliques de polysaccharides tels que de l'amidon ou des dérivés carboxy dextran et carboxylalkyldextran (réduit ou non réduit), tels que carboxyméthylique, carboxyéthylique, carboxypropylique. Ce revêtement des particules magnétiques est destiné à obtenir une stabilité des solutions colloïdales de particules magnétiques, encore dénommées ferrofluides, en milieu physiologique. Les synthèses permettant d'aboutir à ce type de particules sont connues, par exemple décrites dans Robert S. Molday and D. Mackenzie ; J. of Immunological Methods (1982), 52, p 353-367) ou Chem. Commun 2003,927-937. De telles particules recouvertes sont décrites par exemple dans les documents EP 656 368, WO 98/05430, EP 450 092. Parmi les particules utilisables, recouvertes d'un revêtement de dérivés polymériques ou non polymériques, on citera : le Sinerem® (Combidex®), le ferrumoxitol, le SHU 555A (Resovist®, revêtement à base de carboxydextran, décrit notamment dans Radio logy, 2001, vol 221,237-243), le SHU555C (Supravist®), le NC100150 (revêtement d'amidon décrit notamment dans Magn. Res. Mat in Physics, Biology and Medicine, 1999,8 : 207-213), le VSOP (revêtement à base de citrate décrit notamment dans Prog Colloid Polym Sci, 1996,100 : 212-216, et Journ. Magn. Res. Imag, 2000,12 : 905-911, EP 888 545), les particules de type MION et CLIO, les ADMS, ainsi que les dérivés perfectionnés de ces différents composés encore au stade pré-clinique. On citera aussi des nanoparticules décrites dans WO2006012201, WO2006/031190, US2005/0260137 , WO2004/107368 , WO2006/023888. On citera aussi des nanoparticules d'oxyde de fer recouvertes d'un revêtement phosphonate ou dérivé, et en particulier gem-bisphosphonate, décrites dans WO 2004/258475 et notamment à l'exemple 16 (couverture de type chaîne aminoalcool) de formule.
Figure imgf000011_0001
On pourra aussi utiliser comme revêtement des macromolécules telles que des protéines comme l'albumine ou des polymères de synthèse comme les méthacrylates et les organosilanes, des galactanes [Josephson L., Groman E. V., Menz E. et al ; Magnetic Résonance Imaging 8 ; 616-637 ; 1990], de l'amidon [Fahlvik A. K., Holtz E., Schroder U. et al ; Invest. Radio 1. 25 ; 793-797 ; 1990], des glycosaminoglycanes [Pfefferer D,Schimpfky C, Lawaczeck R. ; SMRM — Book of abstracts 773 ; 1993]. On pourra aussi utiliser comme revêtement des branches PEG et aminoalcool.
Le diamètre hydrodynamique de la structure de base des USPIO/SPIO utilisées en solution est typiquement compris entre 2 et 500 nm, de préférence 2 à 50 nm. Les relaxivités ri et r2 d'un produit de contraste magnétique donnent la mesure de son efficacité magnétique et permettent d'apprécier son influence sur le signal enregistré. La relaxivité ri des particules utilisables dans le cadre de la présente invention est avantageusement de l'ordre de 10 à 50 mMol-ls-1 et leur relaxivité r2 de l'ordre de 20 à 400 mMol-ls-1, à 20 MHz. La teneur en fer de la particule (% en poids) est de l'ordre de 20 à 60%, typiquement de 30 à 50%. Les USPIO/SPIO sont typiquement utilisées à une dose de 0,1 mol/kg à 10 mmol/kg en métal, de préférence de 1 mmol/kg à 5 mmol/kg, par injection ou perfusion dans une artère ou une veine. Les doses unitaires seront fonction de la composition des particules magnétiques, de la voie d'administration, du type de diagnostic à établir, ainsi que du patient. Les USPIO/SPIO sont typiquement sous forme de solutions colloïdales stables (ou de suspensions de particules stabilisées) et peuvent être formulées sous forme de poudres lyophilisées à associer à un solvant approprié. Leur voie d'administration est connue de l'homme du métier, typiquement intraveineuse, mais aussi en application locale (carcinome mammaire par exemple). Les compositions sont préférablement administrées par voie parentérale, par voie orale, les autres voies d'administration n'étant cependant pas exclues, l'administration sous forme d'une injection intraveineuse étant particulièrement préférée.
Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent par exemple sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée ou contrôlée. Des produits à administration orale sont connus comme le Lumirem®. Tout agent de contraste de l'art antérieur pourra être testé dans des conditions appropriées pour déterminer de bonnes conditions d'utilisation en imagerie de diffusion, et en utilisant une imagerie en Tl et/ou T2 et/ou T2*. On pourra notamment utiliser des produits de contraste complexes d'ions de métal paramagnétique tels que le gadolinium (en particulier tout chélate choisi parmi les suivants et leurs dérivés connus de l'homme du métier : DTPA, DOTA, DO3A, HPDO3A, PCTA, MCTA, BOPTA, DOTMA, AAZTA, TETA, PDTA, gado fluorines, TRITA), des agents hyperpolarisés, des agents de shift (cest).
L'invention s'applique aux indications diagnostiques pour lesquelles l'imagerie de diffusion seule gagne à être couplée à l'utilisation de produits de contraste. On citera notamment les indications diagnostiques suivantes : imagerie oncologique (foie, poumons, sein...), du pelvis, bilan corps entier ou territoire par territoire, bilan d'adénopathies, lymphomes, métastases, mélanomes, imagerie de caractérisation des tissus sains.
Selon des réalisations, l'imagerie de diffusion avec produit de contraste est combinée à l'administration d'un produit thérapeutique, de manière à mesurer l'efficacité ou à réaliser le suivi diagnostique d'un traitement thérapeutique (en particulier suivi de chimiothérapie, d'hormonothérapie par exemple pour la prostate). Selon des réalisations avantageuses, on évite l'utilisation pour des zones inflammatoires (pour ne pas supprimer leur signal) : plaque d'athéromes, sclérose en plaques, maladies dégénératives. Des exemples de réalisation décrits, on comprend que différentes combinaisons sont réalisables en imagerie de diffusion DWI ou DWIBS ou leurs perfectionnements éventuels, (tels que des séquences de diffusion désignées saturation off-resonance) de façon à obtenir un signal distinctif et spécifique grâce à l'agent de contraste. Ces différents cas de figure sont avantageusement utilisés selon l'indication diagnostique concernée, l'aptitude du produit de contraste à baisser ou augmenter le signal en imagerie Tl et/ou T2/T2*, et à cibler spécifiquement la zone saine ou la zone tumorale. L'invention est illustrée à l'aide des figures : -figure 1 : schéma de principe d'imagerie DWI sans agent de contraste -figure 2 : schéma de principe d'imagerie DWI avec agent de contraste
-figure 3 : schéma de principe d'imagerie DWI avec inversion de signal (imagerie
DWIBS ou analogue) sans agent de contraste
-figure 4 : schéma de principe d'imagerie DWIBS avec agent de contraste
-figure 5 : photo d'un patient sans injection d'agent de contraste -figure 6 : photo d'un patient après injection d'agent de contraste
Exemple : cas d'un USPIO (Sinerem®) pour l'étude des ganglions sentinelles sains/métastatiques .
Le Sinerem® est administré à TO chez l'homme à une dose par exemple de 1.1 à 3.4 mg
Fe/kg, en particulier 2.6 mg Fe/kg. L'imagerie est réalisée après 24 à 36 heures avec un appareil de 1.0 à 3.0Tesla (Philips Achieva, Best, Pays-Bas), en particulier 1.5 Tesla.
Les paramètres sont les suivants :
Bobines à libre choix (selon l'endroit visualisé) : pour le corps, « SENSE BODY » Champ de vue : 400
Champ de vue rectangulaire : 70%
Matrice : 160 x 256
Pourcentage de scan : 80%
Taille d'un VOXEL: 1.5 x 1.5 x 4mm3 SENSE si on contrôle une partie du corps comme le cou : en direction AP facteur de 2
(pour le corps entier, sans facteur SENSE).
Couches : 60 (3 à 4 fois)
Epaisseur de coupe : 4.00 mm "Foldover" en direction : anterior-posterior
Mode de scan : 2D multicoupe
Séquence d'Inversion : 180 ms à 1.5 T
Fast Imaging mode: Echo planar imaging
Temps d'echo: 70 ms Temps de répétition : mode « shortest » (selon le nombre de couches)
« half scan » : mode « yes » avec un facteur de 0.6
"Water-fat shift" : mode minimum
« Diffusion mode - séquence » : Spin Echo
« b-facteurs » : 0 et 1000
La séquence de diffusion appliquée est une séquence DWIBS (« Diffusion weighted whole body imaging with background body signal suppression ») : « single shot IR-EPI diffusion weighted imaging ». Les projections MIP (« maximum intensity projection ») des images b= 800 à 1000 sont inversées et reconstruites. La session d'imagerie est réalisée à TO (avant administration) pour reconnaître les ganglions lymphatiques et après 24 à 36 ou 48 heures pour améliorer la caractérisation
(« staging »). Les ganglions lymphatiques sains disparaissent, en relation avec l'effet de susceptibilité lié aux séquences EPI.
Par rapport à l'imagerie PET du corps entier, cette technique qui permet une reconstruction des couches 2D pour le corps entier conduit à une meilleure résolution spatiale.
Ainsi ces résultats permettent une amélioration particulièrement avantageuse du diagnostique lorsque l'utilisation du Sinerem® (Combidex® ou autre nanoparticule) n'est pas totalement satisfaisante pour garantir une distinction entre tissu (ganglion) sain et tissu pathologique.
La combinaison uspio+diffusion s'applique à des indications bien différentes entre elles et éventuellement complémentaires : - analyse d'une partie d'un tissu, en y distinguant les zones saines et pathologiques. caractérisation tissulaire, d'un tissu par rapport à un autre tissu, permettant de parfaitement distinguer des tissus individualisés (les uns étant sains, les autres étant pathologiques) : dans ce cas l'avantage diagnostique est majeur pour l'indication diagnostique considérée, en permettant d'orienter par exemple vers un traitement antitumoral sélectif ou un acte chirurgical de retrait des ganglions pathologiques (à la différence d'une analyse de partie de tissu pour lequel le traitement sélectif ou le retrait ne sont pas toujours possibles au niveau de seulement une partie du tissu). imagerie et caractérisation de territoires non accessibles par certains agents de contraste mais accessibles par d'autres, par exemple dans le cas de territoires profonds
(notamment des systèmes inflammatoire, circulatoire, nerveux).

Claims

REVENDICATIONS
1. Méthode d'imagerie de diffusion de l'eau en Imagerie par Résonance Magnétique dans une zone d'intérêt diagnostique, caractérisée en ce qu'elle comprend en combinaison : a) l'administration d'un produit de contraste capable de générer un signal spécifiquement dans sa zone de localisation spécifique, ladite zone de localisation étant incluse dans ladite zone d'intérêt
- b) l'application d'une séquence d'imagerie de diffusion de l'eau à l'ensemble de la zone d'intérêt
- c) la lecture des images dans la zone d'intérêt, le signal spécifique dû au produit de contraste modifiant significativement et spécifiquement le signal dans la zone de localisation spécifique par rapport au signal de l'ensemble de la zone d'intérêt.
2. Méthode selon la revendication 1 dans laquelle le signal mesuré à partir des valeurs représentatives de la diffusion de l'eau dans la zone d'intérêt est un hyposignal.
3. Méthode selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle l'hyposignal est associé à un Coefficient Apparent de Diffusion (ADC), en relation avec la densité de cellules et/ou la viscosité.
4. Méthode d'imagerie de diagnostique par IRM selon la revendication 1 à 3 comprenant l'application d'une séquence de diffusion de l'eau s'accompagnant d'un hyposignal dans une zone d'intérêt diagnostique, l'imagerie de diffusion fournissant un hyposignal de diffusion fort dans une partie de la zone d'intérêt ayant une faible cellularité, et un hyposignal de diffusion modéré dans une partie de la zone d'intérêt ayant une forte cellularité, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre l'administration d'un produit de contraste capable d'atteindre spécifiquement la zone à faible cellularité et de générer un signal modifiant le signal de diffusion uniquement et spécifiquement dans la zone à faible cellularité.
5. Méthode d'imagerie de diagnostique par IRM selon la revendication 1 à 3 comprenant l'application d'une séquence de diffusion de l'eau s'accompagnant d'un signal dans une zone d'intérêt diagnostique à forte cellularité non distinctif entre une partie saine et pathologique de cette zone, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre l'administration d'un produit de contraste capable de générer un signal supplémentaire distinctif entre la partie saine et la partie pathologique.
6. Méthode selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le produit de contraste est un produit superparamégnétique, notamment une nanoparticule d'oxyde de fer recouverte d'un polysaccharide ou d'un carbohydrate ou d'un groupement phosphonate ou bisphosphonate.
7. Méthode selon la revendication 6 dans laquelle le polysaccharide est le dextran ou l'amidon, ou tout dérivé du dextran, notamment carboxydextran, carboxyalkyle dextran, le cas échéant greffé de groupements dérivés polyéthylène glycol.
8. Méthode selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la séquence d'imagerie de diffusion est une séquence d'imagerie DWI ou DWIBS et leurs variantes.
9. Méthode selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle est combinée à l'administration d'un produit thérapeutique, de manière à mesurer l'efficacité ou à réaliser le suivi diagnostique d'un traitement thérapeutique.
10. Utilisation d'un USPIO pour la mise en oeuvre d'une méthode d'imagerie de diffusion selon l'une des revendications 1 à 9.
11. Utilisation d'un USPIO pour la préparation d'une composition de diagnostique mettant en oeuvre une méthode d'imagerie de diffusion selon l'une des revendications 1 à 9.
12. Utilisation selon la revendication 10 ou 11 pour le bilan corps entier ou territoire par territoire, le bilan d'adénopathies, les lymphomes, les métastases, les mélanomes.
13. Utilisation selon la revendication 10 ou 11 pour l'étude des territoires profonds.
14. Utilisation selon la revendication 10 à 13 pour la caractérisation de tissus sains, avantageusement des ganglions sentinelles.
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