WO2007039318A3 - Analogues du neuropeptide y - Google Patents

Abstract

Le sous-type Y1 du récepteur du neuropeptide Y (NPY) est exprimé de façon différentielle à partir de cellules tumorales mammaires et constitue ainsi une molécule cible avantageuse pour l'imagerie moléculaire du cancer du sein. Des analogues peptidiques dont la séquence est réduite aux sections de liaison au récepteur du ligand naturel NPY ont été synthétisés. Ces analogues peptidiques sélectifs du récepteur Y1 contiennent des acides aminés non naturels qui augmentent l'affinité au récepteur et sont destinés à assurer la stabilité du peptide fortement raccourci. De nouveaux analogues du NPY, destinés à être utilisés comme ligands radioactifs, ont été testés au niveau de leur affinité de liaison et leur sélectivité pour le récepteur Y1. A cet effet, des essais de liaison in vitro avec des lignées cellulaires exprimant le récepteur Y1 ou Y2 ont été mis au point et optimisés, puis les affinités de liaison des analogues du NPY ont été déterminées. Dans ce cas, on a identifié un peptide (P2489) dont l'affinité de liaison la plus élevée a été déterminée avec un Ki de 42,8 nmol de cellules SK-N-MC exprimant le récepteur Y1 et dont la sélectivité pour le récepteur Y1 a pu être détectée du fait de l'absence de liaison aux cellules MHH-NB-11 exprimant le récepteur Y2. En tant qu'analogue du NPY additionnel, le peptide fW7 contenait l'acide aminé non naturel acide β-aminocyclopropanecarboxylique aux positions 32 et 34, cet acide influençant de façon positive la liaison au récepteur Y1. Un couplage direct de l'agent chélateur DOTA, qui est nécessaire pour le marquage des peptides par métaux radioactifs, à l'extrémité N-terminale des peptides a entraîné la perte de l'affinité de liaison. Par couplage indirect du DOTA au peptide fW7 par l'intermédiaire d'un séparateur, cette perte a pu être réduite, fW7(DOTA) présentant alors une affinité de liaison élevée (Ki = 62,8 nmol) similaire à celle de P2489.