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WO2007037082A1 - カルニチンアミドの製造方法 - Google Patents

カルニチンアミドの製造方法 Download PDF

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WO2007037082A1
WO2007037082A1 PCT/JP2006/316597 JP2006316597W WO2007037082A1 WO 2007037082 A1 WO2007037082 A1 WO 2007037082A1 JP 2006316597 W JP2006316597 W JP 2006316597W WO 2007037082 A1 WO2007037082 A1 WO 2007037082A1
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WO
WIPO (PCT)
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carnitine
reaction
nitrile
carnitinamide
amide
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2006/316597
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English (en)
French (fr)
Inventor
Genki Nogami
Hideo Ikarashi
Shinyo Gayama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Original Assignee
Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
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Publication date
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Priority to US11/992,831 priority patent/US7714166B2/en
Priority to EP06783001A priority patent/EP1930314A4/en
Publication of WO2007037082A1 publication Critical patent/WO2007037082A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/16—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of arsenic, antimony, bismuth, vanadium, niobium, tantalum, polonium, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, technetium or rhenium
    • B01J23/32—Manganese, technetium or rhenium
    • B01J23/34—Manganese
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/002—Mixed oxides other than spinels, e.g. perovskite
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2523/00—Constitutive chemical elements of heterogeneous catalysts

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing carnitine amide from carnitine nitrile.
  • the present invention relates to a catalyst composition used for producing carnitine amide by hydration of carnitine nitrile.
  • Carnitine amide is important for supplements and pharmaceuticals
  • L is a production intermediate for carnitine.
  • L-carnitine amide is hydrolyzed stereoselectively using a microorganism to convert it to L-carnitine and leave the residue.
  • D_carnitine amide for example, see Patent Documents 1 and 2
  • D_camphoric acid for example, see Patent Document 3
  • carnitine by-produced at the stage of hydrating carnitine nitrile to carnitine amide is a racemate
  • D-carnitine is mixed in L-carnitine obtained by any optical resolution method.
  • the optical purity or the optical resolution efficiency is lowered, there will be problems.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 4 320679
  • Patent Document 2 JP-A 63-56294
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 55-13299
  • Patent Document 4 Belgian Patent Invention No. 659194
  • Patent Document 5 Japanese Patent Publication No. 38-23
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 61-1649
  • Patent Document 7 Japanese Patent No. 2588930
  • Patent Document 8 U.S. Pat. No. 4,070,394
  • Patent Document 9 US Pat. No. 3,366,639 specification
  • An object of the present invention is to establish an industrially practicable production method capable of hydrating carnitine nitrile to carnitine amide with high selectivity, and the amount of by-products such as carnitine is extremely small. It is to provide a method for producing carnitine amide that does not generate such waste.
  • the present invention is characterized by using a composition containing manganese oxide as a catalyst.
  • This relates to a method for producing carnitine amide by hydration of carnitine nitrile as shown in 4) to 4).
  • the present invention when performing a hydration reaction from carnitine nitrile to carnitine amide, the by-product of carnitine can be suppressed as much as possible, and therefore, the force that does not reduce the purification yield is hardly contained. Since it can produce high-purity carnitine amide and does not produce salt or other waste, it has a very large industrial significance.
  • Manganese oxides contained in the catalyst used in the present invention are mainly manganese dioxide.
  • Manganese dioxide is generally a manganese oxide between M ⁇ and MnO, and its crystal structure is , ⁇ , ⁇ , ⁇ , etc.
  • Manganese dioxide also exists in nature, but when used as a catalyst, each of the method of preparing by oxidizing divalent manganese and the method of preparing by reducing heptavalent manganese should be used alone or in combination. Manganese dioxide obtained by is suitable.
  • a permanganate compound is reduced at 20 to 100 ° C (Zeit. Anorg. Allg. Chem., 309, pl to 32, and pl21 to 150. (1961). )), A method of adding an aqueous potassium permanganate solution to an aqueous manganese sulfate solution (J. Chem. Soc, 2189, (1953)), a method of reducing permanganate with hydrohalic acid (JP-A 63- No.
  • a method for preparing the catalyst a method in which divalent manganese and heptavalent manganese are simultaneously used is desirable in terms of controlling the crystal type, the specific surface area, and the type and amount of alkali metal (Japanese Patent Laid-Open 3—68447, JP 3-93761).
  • other elements such as periodic table 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 1 3,
  • 14 or 15 group elements especially alkaline earth metals, Sc, Zr, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Zn, Ga, In, Ge, Sn, Pb , Or Bi addition is better.
  • the amount of the element to be contained is more preferably an atomic ratio of 0.01 to 0.1, preferably an atomic ratio of 0.005 to 0.20, with respect to one element of manganese.
  • metal species Bi, Sn, or V is superior in terms of activity and catalyst life. Among them, V is catalytic activity, and pharmaceutical 'health foods'. It is particularly excellent in terms of safety in the production of intermediates. Any method such as impregnation, adsorption, kneading, and coprecipitation can be used as a method for adding these metals to manganese dioxide, but the liquidity that the coprecipitation method is particularly preferred is acidic or basic. However, it is preferable to prepare under acidic conditions. When prepared under basic conditions, it is desirable to wash manganese dioxide with an acidic solution such as dilute sulfuric acid before the reaction.
  • a water-soluble salt is selected, and sulfate is particularly preferable.
  • water-soluble potassium permanganate or sodium permanganate is particularly preferred, and this can also be used as an alkali metal source.
  • Water-soluble salts are the preferred source of alkaline earth metals, Sc, Zr, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Zn, Ga, In, Ge, Sn, or Pb added to manganese dioxide. Of these, sulfate is particularly preferable.
  • the Bi source water-soluble salts such as bismuth sulfate and bismuth nitrate can be used, but bismuth oxide is most preferable.
  • the catalyst used in the present invention can be used alone as it is or supported on a metal oxide carrier such as alumina, silica, dinoleconia, or titania.
  • the catalyst obtained in this way is molded and used as a fixed bed catalyst, or after being molded as a powder, condylar or microsphere, etc., and then used as a slurry catalyst as a batch or flow reactor. Used in.
  • the hydration reaction is usually carried out in a system containing excess water. That is, the ratio of carnitine nitrile in the raw material liquid is usually 3 to 80% by weight, preferably 5 to 40% by weight.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 120 ° C, preferably 30 to 80 ° C. At lower temperatures, the reaction rate decreases, and at higher temperatures, byproducts such as carnitine increase, which is not preferable.
  • the carnitine nitrile represented by the general formula 1 used in the method of the present invention may be prepared by various methods (Japanese Patent Laid-Open Nos. 61-1649, 60-231632, 60-258487). No. publication, US Pat. No. 3,135,788).
  • X n many acid anions can be used as long as they are not easily oxidized.
  • Specific examples include mineral anions such as cr, SO 2 _, NO-, ClO-, or
  • Various organic acid anions such as enesulfonic acid can be used.
  • halogen ions such as Cl_, Br_ and ⁇ , and particularly preferred is C ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ .
  • the purification of carnitine amide from the hydration reaction solution is not particularly limited, but contains almost no impurities such as inorganic salts. Therefore, it is concentrated, crystallized and filtered according to a conventional method.
  • high-purity carnitine amide can be easily obtained in high yield.
  • the reaction solution is poured into a hydrophilic organic solvent such as acetone, the carnitine amide salt can be crystallized.
  • the amount of the organic solvent used is not efficient because the salt in the dissolved state is separated and the layers are separated, so it is better to concentrate the reaction solution under reduced pressure, for example. It is advantageous.
  • the concentration rate is 5 to 8.5 times, preferably 6 to 8 times.
  • a hydrophilic organic solvent such as methanol, ethanol, or isopropanol is added to the concentrated solution in an amount of about 0.5 to 2 times the volume of the concentrated solution, and crystallization can be performed at 0 to 60 ° C. At this time, if the crystals are precipitated while gently stirring, the crystals are difficult to stick to the container wall surface, and the subsequent filtration operation can be facilitated. Crystal separation is performed, for example, by filtering the precipitated crystals with suction, washing the organic solvent in a volume of about 2 to 2 times the amount of the hydrophilic organic solvent added during crystallization, washing and drying. In addition, a highly pure carnitine amide containing almost no impurities such as carnitine can be obtained.
  • the obtained reaction solution is concentrated 6 to 8.5 times, and the hydrophilicity is about 0.5 to 2 times the volume of the concentrate.
  • the organic organic solvent was crystallized at 0-60 ° C, yielding 60-90%, purity of canolenitinamide 99.0-99.9% (the remaining 0.1 to 1) % Carnitine nitrile) can obtain carnitine amide. Since the secondary crystal is obtained by re-concentrating the mother liquor after primary crystal separation and adding a hydrophilic organic solvent to crystallize, almost all of the carnitinamide converted from carnitine nitrile is recovered as crystals. .
  • secondary crystals may contain unconverted carnitine nitrile, which is converted to carnitine amide by force re-reaction. Then, by performing crystallization and purification, it is possible to obtain carnitine amide of the same quality as the primary crystal.
  • L-carnitine amide is hydrolyzed stereoselectively using a microorganism and converted to L-carnitine.
  • a method of separating the remaining D-carnitine amide by electrodialysis or a strongly acidic ion exchange resin Japanese Patent Laid-Open No. 63-56294, Japanese Patent Laid-Open No. 1-213258, Japanese Patent Laid-Open No.
  • Catalyst preparation In a solution of potassium permanganate 0.38 mol dissolved in water 200 ml, mangan sulfate monohydrate 0. 316 mol and vanadium sulfate 0.007 mol dissolved in water 200 ml concentrated sulfuric acid 0. The liquid mixed with 968 mol was rapidly poured under stirring at 70 ° C. Further stirring was continued and aging was performed at 90 ° C. for 2 hours, and then the resulting precipitate was filtered and washed 5 times with 2000 ml of water. The obtained cake was dried at 110 ° C. to obtain 64 g of modified manganese dioxide.
  • Carrytine nitrile acetate l g and water 9 g mixed raw material liquid was mixed with powdered vanadium-containing modified manganese dioxide 1.5 g prepared in the same manner as in Example 2, and in the presence of air, 60 °
  • the reaction was carried out with stirring at C, 2 hours after the start of the reaction, the conversion of carnitine nitrile acetate was 90.7%, and the selectivity for carnitine amide was 99.1. /. (The rest was calcinine acetate) (Table 1).
  • the conversion rate of carnitine nitrino chloride at 24, 120, and 210 hours after starting the flow at the outlet of the reactor was 80.5, 82.0, 83.0%, and canolenitinamide.
  • the selectivities were 99.0, 98.6, 98.8%.
  • Catalyst preparation Potassium permanganate in a solution of 0.398 mol of water in 220 ml of water was stirred at 75 ° C, 0.33 mol of manganese sulfate monohydrate was dissolved in 2151111 of water, The liquid mixed with mol was poured quickly. Stirring was continued at 70 ° C for 2 hours, and further aged at 90 ° C for 4 hours. After ripening, a solution obtained by suspending 0.007 mol of bismuth oxide ( ⁇ ) in 440 ml of water was quickly added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the resulting precipitate was filtered and washed 4 times with 2000 ml of water to obtain a precipitated cake. The obtained cake was dried at 110 ° C.
  • the conversion rate of each carnitine nitryl chloride at 24, 120, 210, and 600 hours after starting the flow at the outlet of the reactor was 88.4, 86.1, 84.0%, 85.0%,
  • the selectivity of canolenitinamide was 98.9, 98.6, 99.0%, 98.9%.
  • Example Catalyst composition Carnitine nitrile (%) '24 120 210 600
  • Example 8 Conversion 93.2 91.7 90.5 86.2
  • Catalyst Ha'n'um ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) Lium / Mann's selectivity 98.5 98.3 98.4 99.5
  • Substrate Carnitite hydrochloric acid Salt yield 91.8 90.1 89.1 85.8
  • Example 9 Conversion 80.5 82.0 83.0
  • Substrate Carnitine ;: Tolyl hydrochloride Yield 79.7 80.9 82.0

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Abstract

【課題】Ｌ－カルニチンの製造中間体であるカルニチンアミドを得るにあたり、カルニチンニトリルを高い選択率でカルニチンアミドに水和でき、光学分割や微生物を用いた立体選択的加水分解の基質として優れた、高純度なカルニチンアミドを高収率で製造できる方法を提供する。 【解決手段】マンガン酸化物を含む触媒を用いてカルニチンニトリルをカルニチンアミドに水和する方法を採ることによって、副生カルニチンを殆ど含まないカルニチンアミドを高収率で得ることが可能となり、その結果、簡易な晶析操作にて極めて高純度なカルニチンアミドを製造することができる。

Description

明 細 書
カルニチンアミドの製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、カルニチン二トリルからカルニチンアミドを製造する方法に関するもので
、詳しくは、カルニチン二トリルの水和反応によりカルニチンアミドを製造する際に使 用する触媒組成に関するものである。カルニチンアミドはサプリメントや医薬上重要な
L カルニチンの製造中間体である。
背景技術
[0002] カルニチン二トリルからカルニチンアミドを製造する方法としては、反応触媒として、 濃塩酸や過酸化水素を用いる方法 (例えば、特許文献 4、 5、 6参照）が知られている 。し力 ながら、何れの方法においても二トリル基の水和反応をカルボン酸アミドの段 階で厳密に止めることは極めて難しぐカルボン酸アミドがさらに水和されたカルニチ ンゃ水和と脱水が共役的に起こったクロトノベタインに容易に変換されてしまう。この ような副生物を多量に含む反応液からカルニチンアミドを単離しようとした場合、多ェ 程にわたる煩雑な精製操作を取るか、工程の簡略化と引き替えに精製収率を落とす 必要性がある。
[0003] 一方、ラセミ体のカルニチンアミドから光学活性な L—カルニチンを分割取得する方 法としては、微生物を用いて立体選択的に L—カルニチンアミドを加水分解して L— カルニチンに変換し残された D_カルニチンアミドと分離する方法 (例えば、特許文 献 1、 2参照）や D_樟脳酸を光学分割剤として用いる方法 (例えば、特許文献 3参照 )が知られている。しかしながら、前記したカルニチン二トリルをカルニチンアミドに水 和する段階で副生したカルニチンはラセミ体であることから、何れの光学分割法を用 レ、ても得られる L—カルニチンに D—カルニチンが混入し、光学純度や光学分割効 率を落としてしまうとレ、う問題を抱えてレ、る。
[0004] また、これらの手法は、酸性又は塩基性条件下での操作を要するため大量の塩を 副生し、これを分離'廃棄しなくてはならないという欠点も有する。この問題をある程 度解決する手法としては、カルニチン二トリルに触媒量の塩基を用いて過酸化水素を 作用させる方法 (例えば、特許文献 7参照）が知られている。し力しながら、この手法 は、もともとカルニチンの合成を目的としたものであることから、カルニチンの副生を抑 えることは困難であると共に、過剰の過酸化水素を使用するため、カルニチンアミドを 取得する場合には、残留する過酸化水素を除去しなければならないという欠点を有 する。更には、反応を良好に進行させるには、触媒として水酸化ナトリウムや水酸化 カリウムを用いた方が有利であることが述べられている力 カルニチンアミドが四級ァ ンモニゥム塩であることから、光学分割や酵素反応に悪影響をおよぼす金属カチォ ンを反応後に分離するのは甚だ難しレ、。
[0005] なお、マンガン酸化物を含む触媒を用い、種々の二トリル化合物を水和してアミド化 合物に変換できることは公知である（例えば、特許文献 9参照）。し力 ながら、四級 アンモニゥム基を有する二トリルイ匕合物の水和反応に、マンガン酸化物を含む触媒を 用いた例はこの特許文献を含めて見当たらない。
[0006] 特許文献 1 :特開平 4 320679号公報
特許文献 2 :特開昭 63— 56294号公報
特許文献 3：特開昭 55— 13299号公報
特許文献 4 :ベルギー特許発明第 659194号明細書
特許文献 5：特公昭 38— 23号公報
特許文献 6：特開昭 61 _ 1649号公報
特許文献 7：特許第 2588930号公報
特許文献 8 :米国特許第 4， 070, 394号明細書
特許文献 9 :米国特許第 3， 366, 639号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、カルニチン二トリルを高い選択率でカルニチンアミドに水和できる 工業的に実施可能な製造方法を確立し、カルニチン等の副生物の混入量が極めて 少なぐまた、塩等の廃棄物を発生させることのないカルニチンアミドの製造方法を提 供することにある。
課題を解決するための手段 [0008] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、マンガン酸化物を 含む触媒を用いてカルニチン二トリルをカルニチンアミドに水和する方法を採ることに よって、カルニチンの副生を数モル％以下に抑制することができ、その結果、簡易な 晶析操作にてカルニチンを殆ど含まない高純度のカルニチンアミドが製造可能となる ことを見出し、本発明を完成するに至った。
[0009] 即ち、本発明は、触媒としてマンガン酸化物を含む組成物を用いることを特徴とす る、以下の：！）〜 4)に示すカルニチン二トリルの水和によるカルニチンアミドの製造方 法に関するものである。
1)一般式 1で示されるカルニチン二トリルを、マンガン酸化物を含む触媒の存在下に 水和することを特徴とする、カルニチンアミドの製造方法。
Figure imgf000004_0001
(Xn—は鉱酸、又は有機酸のァニオンを示す。 nは 0以外の正の整数を示す。）
2)マンガン酸化物を含む触媒力 アルカリ金属元素、ビスマス、バナジウム、及びス ズからなる群より選ばれた一種以上の元素を含有するものである、 1)に記載のカル 二チンアミドの製造方法。
3)アルカリ金属元素が、ナトリウム及びカリウムからなる群より選ばれた一種以上であ る、 2)に記載のカルニチンアミドの製造方法。
4)一般式 1の Xn—が C厂である、 1)〜3)の何れか 1項に記載のカルニチンアミドの製 造方法。
発明の効果
[0010] 本発明によれば、カルニチン二トリルからカルニチンアミドへの水和反応を行なう際 に、カルニチンの副生を極力抑えることができるため、精製収率を落とすことなぐ力 ルニチンを殆ど含まない高純度のカルニチンアミドを製造することができ、また、塩等 の廃棄物を生成することがないため、工業的に極めて大きな意味を持つ。
発明を実施するための最良の形態 [0011] 以下に本発明の方法を詳しく説明する。本発明で使用する触媒に含まれるマンガ ン酸化物としては、主に二酸化マンガンが使用される力 二酸化マンガンは一般に M ηθ 〜MnOの間にあるマンガン酸化物であり、結晶構造はひ、 /3、 γ、 δ、 ε等が
1.7 2
知られており、また、各相間の転移や結晶化度の変化が起こることから、その構造は 極めて複雑で多種多様である。二酸化マンガンは天然にも存在するが、触媒として 使用する場合には、二価のマンガンを酸化して調製する方法及び七価のマンガンを 還元して調製する方法のそれぞれを単独又は組み合わせて用いることにより得られ る二酸化マンガンが適する。
[0012] 例えば、中性ないしアルカリ性の領域で過マンガン酸化合物を 20〜： 100°Cで還元 する方法（Zeit. Anorg. Allg. Chem.， 309， pl〜32、及び pl21〜150. (1961))、過マン ガン酸カリウム水溶液を硫酸マンガン水溶液に加える方法 (J.Chem. Soc, 2189, (19 53))、過マンガン酸塩をハロゲン化水素酸で還元する方法（特開昭 63— 57535号 公報）、過マンガン酸塩を多価カルボン酸又は多価アルコールで還元する方法（特 開平 9— 24275号公報、特開平 9— 19637号公報）、過マンガン酸塩をヒドラジン、ヒ ドロキシカルボン酸又はその塩で還元する方法（特開平 6— 269666号公報）及び硫 酸マンガン水溶液を電解酸化する方法（特開平 7— 257928広報）が知られている。 本発明の方法に用いるマンガン酸化物を主成分とする触媒としては、上記した各種 の方法で調製されたものが使用できるが、好ましくはアルカリ金属元素を含有する変 性二酸化マンガンが好ましい。同触媒の調製法としては、結晶型や比表面積の大き さ、並びにアルカリ金属の種類や量をコントロールできる点では、二価のマンガン及 び七価のマンガンを同時に使用する方法が望ましい（特開平 3— 68447号公報、特 開平 3— 93761号公報)。また、二酸化マンガンやアルカリ金属元素を含有する変性 二酸ィ匕マンガンに他の元素、 列えば周期律表 2， 3， 4, 5, 6， 8， 9, 10, 11， 12, 1 3， 14，又は 15族の元素を添カ卩する事も可能で、特にアルカリ土類金属、 Sc、 Zr、 V 、 Nb、 Ta、 Cr、 Mo、 W、 Zn、 Ga、 In、 Ge、 Sn、 Pb、又は Biの添加はより好ましレ、。含有 させる元素の量は、マンガン 1元素に対して、通常、原子比 0. 005-0. 20が好まし ぐ原子比 0. 01〜0. 1がより好ましい。また、金属種としては、 Bi、 Sn、又は Vが活性 と触媒寿命の点から優れており、その中でも、 Vが触媒活性、及び医薬'健康食品の 中間体製造における安全性の面で特に優れている。これらの金属を二酸化マンガン に添加する方法としては、含浸、吸着、混練、共沈澱等の何れの方法も用いられるが 、共沈澱法が特に好ましぐその液性は、酸性下でも塩基性下でも調製できるが、酸 性下での調製がより好まし 塩基性下で調製した場合には、反応前に希硫酸等の 酸性溶液で二酸化マンガンを洗浄することが望ましい。
[0013] 以上の触媒調製のために使用される二価のマンガン源としては水溶性の塩が選ば れ、その中で硫酸塩が特に好ましい。七価のマンガン源としては水溶性の過マンガ ン酸カリウム又は過マンガン酸ナトリウムが特に好ましぐまたこの物はアルカリ金属源 としても使用できる。二酸化マンガンに添加するアルカリ土類金属、 Sc、 Zr、 V、 Nb、 Ta、 Cr、 Mo、 W、 Zn、 Ga、 In、 Ge、 Sn、又は Pb源としては、水溶性の塩が好ましぐそ の中でも硫酸塩が特に好ましい。 Bi源に関しては、硫酸ビスマス、硝酸ビスマスのよう な水溶性の塩も使用可能であるが、酸化ビスマスが最も好適である。なお、本発明に おいて使用される触媒は、そのまま単独で、又はアルミナ、シリカ、ジノレコニァ、若しく はチタニア等の金属酸化物担体上に担持して使用することも可能である。また、この ようにして得られた触媒は成型して固定床触媒として、或いは、粉体のまま、又は顆 粒状若しくは微小球体状等に成型した後、スラリー触媒として、回分式や流通式反応 装置で使用される。
[0014] 水和反応は、通常は水が過剰の系で実施される。即ち、原料液中のカルニチンニト リルの割合は通常 3〜80重量％、好ましくは 5〜40重量％である。反応温度は通常 0〜： 120°C、好ましくは 30〜80°Cの範囲である。これより低い温度では反応速度が 小さくなり、また、これより高い温度ではカルニチン等の副生成物が多くなるので好ま しくない。
[0015] 本発明の方法で使用される一般式 1で示されるカルニチン二トリルは、様々な手法（ 特開昭 61— 1649号公報、特開昭 60— 231632号公報、特開昭 60— 258487号 公報、米国特許第 3， 135, 788号明細書）で得ることが可能である。
Xn—に関しては、酸化されにくいものであれば多くの酸のァニオンが使用可能であ る。具体例としては、 cr、 SO 2_、 NO―、若しくは Cl〇—等の鉱酸ァ二オン、又は、
4 3 4
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、コハク酸、ァスコルビン酸、安息香酸、若しくはトノレ エンスルホン酸等をはじめとした種々の有機酸ァニオンが使用できる。そのうちでも 好ましいのは Cl_、 Br_、厂等のハロゲンイオンであり、特に好ましいのは C厂である。
[0016] 水和反応液からのカルニチンアミドの精製に関しては、特に限定されるものではな レ、が、無機塩をはじめとした不純物を殆ど含まないため、常法に従い濃縮、晶析、濾 過、乾燥を行なうと、高純度のカルニチンアミドを高収率にて容易に得ることができる 。例えば、反応液をアセトン等の親水性有機溶媒に注ぎ込むと、カルニチンアミド塩 を晶析させることが可能である。しかし、この場合には有機溶媒の使用量が多 更 には溶解状態の塩が層分離する等して効率的ではないため、反応液をあら力じめ例 えば減圧下にて濃縮する方が有利である。減圧下、 40〜60°Cで水を留去することに より、約 8. 5倍までは容易に濃縮が行なえる。なお、水を完全に留去させてもかまわ ないが、 8. 5倍以上濃縮しても有機溶媒の節減にはあまりつながらず、かえって濃縮 率が高すぎるとカルニチン二トリル等の混入によって結晶純度が低下する。これらの ことから、濃縮率は 5〜8. 5倍、好ましくは 6〜8倍とするのが望ましい。
[0017] この濃縮液に、親水性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー ルを濃縮液体積の 0. 5〜2倍程度加え、 0〜60°Cにて結晶化させることができる。こ の時に、ゆるやかに撹拌しながら結晶を析出させると、結晶が容器壁面に貼り付きに くくなり、その後の濾過操作を容易にすることができる。結晶分離は、例えば、析出し た結晶を吸引濾過し、結晶化の際に加えた親水性有機溶媒容量の:!〜 2倍程度の 当該有機溶媒を用レ、て洗浄した後に乾燥することによって、カルニチン等の不純物 を殆ど含まない高純度なカルニチンアミドを得ることができる。
[0018] カルニチン二トリルのカルニチンアミドへの転化率が 90%以上であれば、得られた 反応液を 6〜8. 5倍に濃縮し、濃縮液体積の 0. 5〜2倍程度の親水性有機溶媒を カロ免、 0〜60°Cにて結晶ィ匕させることにより、収率 60〜90%、カノレニチンアミド純度 9 9. 0〜99. 9% (残りの 0. 1から 1%がカルニチン二トリル）にてカルニチンアミドを得 ること力できる。なお、一次晶分離後の母液を再濃縮し親水性有機溶媒を加えて結 晶化することにより二次晶が得られるので、カルニチン二トリルより転化したカルニチ ンアミドのほぼ全量が結晶として回収される。また、二次晶には未転化のカルニチン 二トリルが含まれることもある力 再反応させることによってカルニチンアミドへと転化さ せた後、晶析を行って精製することにより、一次晶と同様な品質のカルニチンアミドを 得ること力 Sできる。
[0019] 一方、ラセミ体のカルニチンアミドから光学活性な L—カルニチンを分割取得する方 法としては、微生物を用いて立体選択的に L—カルニチンアミドを加水分解して L— カルニチンに変換した後、残りの D—カルニチンアミドを電気透析や強酸性イオン交 換樹脂にて分離する方法 (特開昭 63— 56294号公報、特開平 1— 213258号公報 、特開平 1一 213259号公報)や、 D—樟脳酸等の分割剤を用いて光学分割した後、 蓚酸等を用レ、たラセミ化させなレ、条件にて L カルニチンヘと加水分解して取得する 方法（特開昭 55— 13299)が知られている力 簡便性や経済性の点で微生物を利 用する方法が優れている。
実施例
[0020] 以下、本発明の方法を実施例及び比較例をもって具体的に説明するが、本発明は これらの例によって限定されるものではない。
[0021] 実施例 1
カルニチン二トリルクロライド 10重量％、水 90重量％の割合で混合した 10mLの原 料液に、市販の粉末状の二酸化マンガン 1. Ogを加え、空気存在下で 60°Cにて攪 拌 '反応させ、カルニチン二トリルクロライドの転化率を経時的に追跡した。得られた 結果を図 1に示す。反応開始から 18時間後にて、カルニチン二トリルクロライドの転 化率が 97. 0%、カルニチンアミドク口ライドの選択率が 97. 8% (残りはカルニチン塩 酸塩）となった。
[0022] 実施例 2
(1)触媒調製：過マンガン酸カリウム 0. 398molを水 200mlに溶解した液に、硫酸マ ンガン一水和物 0. 316mol、及び硫酸バナジウム 0· 007molを水 200mlに溶力し濃 硫酸 0. 968molと混合した液を、 70°C撹拌下に速やかに注下した。さらに撹拌を継 続し 90°Cで 2時間熟成した後、得られた沈澱を濾過し、水 2000mlで 5回洗浄した。 得られたケーキを 110°Cでー晚乾燥し、変性二酸化マンガン 64gを得た。このものの 金属成分の含有量を測定した結果、バナジウム/カリウム/マンガン =0. 01/0. 0 9/1 (原子比）であった。 (2)反応：乳鉢にて粉砕し粉末状にした上記のバナジウム含有変成二酸化マンガン 1. Ogを用いた他は、実施例 1と同様にカルニチン二トリルクロライドの転化率を経時 的に追跡した。得られた結果を図 1に示す。反応開始から 3. 5時間後にて、カルニチ ンニトリルクロライドの転化率が 96. 9%、カルニチンアミドク口ライドの選択率が 99. 0 % (残りはカルニチン塩酸塩）となった。
[0023] 実施例 3
カルニチン二トリルクロライド lg、水 9gの割合で混合した原料液に、実施例 2と同様 に調製した粉末状のバナジウム含有変性二酸化マンガン 1. 5gを加え、空気存在下 、 60°Cにて攪拌しながら反応を行ったところ、反応開始から 2時間後にて、カルニチ ンニトリルクロライドの転化率が 94. 4%、カルニチンアミドの選択率が 99. 7% (残り はカルニチン塩酸塩）となった（表 1)。
[0024] 実施例 4
カルニチン二トリルョージド lg、水 9gの割合で混合した原料液に、実施例 2と同様 に調製した粉末状のバナジウム含有変性二酸化マンガン 1. 5gを加え、空気存在下 、 60°Cにて攪拌しながら反応を行ったところ、反応開始から 2時間後にて、カルニチ ンニトリルョージドの転化率が 94. 4%、カルニチンアミドの選択率が 99. 7% (残りは カルニチンヨウ素酸塩）となった (表 1)。
[0025] 実施例 5
カルニチン二トリル硫酸塩 lg、水 9gの割合で混合した原料液に、実施例 2と同様に 調製した粉末状のバナジウム含有変性二酸化マンガン 1. 5gをカ卩え、空気存在下、 6 0°Cにて攪拌しながら反応を行ったところ、反応開始から 2時間後にて、カルニチン二 トリル硫酸塩の転化率が 88. 2%、カルニチンアミドの選択率が 99. 1。/。（残りはカル 二チン硫酸塩）となった (表 1)。
[0026] 実施例 6
カルニチン二トリル硝酸塩 lg、水 9gの割合で混合した原料液に、実施例 2と同様に 調製した粉末状のバナジウム含有変性二酸化マンガン 1. 5gをカ卩え、空気存在下、 6 0°Cにて攪拌しながら反応を行ったところ、反応開始から 2時間後にて、カルニチン二 トリル硝酸塩の転化率が 95. 1%、カルニチンアミドの選択率が 99. 4% (残りはカル 二チン硝酸塩）となった (表 1)。
[0027] 実施例 7
カルニチン二トリル酢酸塩 lg、水 9gの割合で混合した原料液に、実施例 2と同様に 調製した粉末状のバナジウム含有変性二酸化マンガン 1. 5gをカ卩え、空気存在下、 6 0°Cにて攪拌しながら反応を行ったところ、反応開始から 2時間後にて、カルニチン二 トリル酢酸塩の転化率が 90. 7%、カルニチンアミドの選択率が 99. 1。/。（残りはカル 二チン酢酸塩）となった（表 1)。
[0028] 比較例 1
(1)反応：濃塩酸 120mlにカルニチン二トリルクロライド 60gをカ卩え、空気存在下、室 温にて攪拌しながら反応を行ったところ、反応開始から 24時間後にて、カルニチン二 トリルクロライドの転化率が 91 · 8%、カルニチンアミドの選択率が 85. 1 % (残りは力 ルニチン塩酸塩 14. 3%、その他不純物 0. 6%)となった。
(2)精製：前記反応液を 0°Cにて 30分冷却した後、イソプロパノール 60ml、次いでァ セトン 60mlを添加した。これを 1時間、 0°Cにて静置した後、濾過'洗浄 (イソプロパノ ール：アセトン = 1 : 1を 100ml)し、 40°Cにて真空減圧乾燥を 12時間行なった。その 結果、純度 97· 5% (残りはカルニチン 2%、カルニチン二トリルクロライド 0· 5%)の力 ルニチンアミドク口ライドが 32. 8g (収率 48%)得られた (表 1)。
[0029] 実施例 8
(1)反応:実施例 2と同様に調製したバナジウム含有変性二酸化マンガンを破砕して 10〜20メッシュに揃えたもの 3.0gをジャケット付きの内径 10mm φガラス製反応管 に充填した。ジャケットには 60°Cの温水を流した。カルニチン二トリル塩酸塩 10重量 %、水 90重量％の割合で混合した原料溶液を流速 3.0gZhrで反応管に通した。反 応器出口の液を流通開始後 24、 120、 210、 600時間後におけるそれぞれのカルニ チン二トリノレクロライドの転ィ匕率は、 93. 2、 91. 7、 90. 5%、 86. 2%、カノレニチンァ ミドの選択率は、 98. 5、 98. 3、 98. 4%、 99. 5%であった（表 2)。
(2)精製：前記 0〜210時間の全反応液 610gを、 30mmHg、 40〜50°Cの条件下、 エバポレーターにて濃縮を行なった。溶融した残留分の重量が 82. 4gになったとこ ろで、 95%エタノーノレを 80mlカロえ、 50°Cに加温しながら 30分間ゆっくりと撹拌を行 なレ、、結晶を析出させた。これを静置下にて室温で 2時間、更に 5°Cで 16時間かけて 晶析させ、濾過 ·洗浄（95%エタノール 200ml)し、 40°Cにて真空減圧乾燥を 12時 間行なった。その結果、純度 99. 6重量％ (残りはカルニチン二トリルクロライド）の力 ノレ二チンアミドク口ライドを 55. 7g (収率 83%)得ることができた。また、濾液より、二次 晶 7. 3g (カルニチンアミドク口ライド 58. 4重量％、カルニチン塩酸塩 0. 7重量％、力 ルニチン二トリルクロライド 40. 9重量％)を得ることができた。これを原料として（1)反 応系にて、流速 6. OgZhrとして反応した後、精製を行なったところ、カルニチンアミ ドク口ライドを 6. lg (純度 99. 5重量0 /0。残りはカルニチン二トリルクロライド)得ること ができた。このようにして得られた全カルニチンアミドク口ライドの単離収率は 92%で あった。
[0030] 実施例 9
(1)反応：実施例 2の硫酸バナジウムを硫酸スズに置き換えて同様に調製したスズ含 有変性二酸化マンガン（原子比：スズ /カリウム/マンガン = 0. 02/0. 08/1)を 破砕して 10〜20メッシュに揃えたもの 3.0gをジャケット付きの内径 10mm φガラス製 反応管に充填した。ジャケットには 60°Cの温水を流した。カルニチン二トリル塩酸塩 1 0重量％、水 90重量％の割合で混合した原料溶液を流速 3. Og/hrで反応管に通し た。反応器出口の液を流通開始後 24、 120、 210時間後におけるそれぞれのカルニ チン二トリノレクロライドの転ィ匕率は、 80. 5、 82. 0、 83. 0%、カノレニチンアミドの選択 率は、 99. 0、 98. 6、 98. 8%であった。
[0031] 実施例 10
(1)触媒調製：過マンガン酸カリウム 0. 398molを水 220mlに溶解した液に 75°C撹 拌下、硫酸マンガン一水和物 0. 33molを水 2151111に溶かし次ぃで濃硫酸0. 958 molと混合した液を速やかに注下した。 70°Cで 2時間撹拌を継続し、さらに 90°Cで 4 時間撹拌し熟成した後、酸化ビスマス（ΙΠ) 0. 007molを水 440mlに懸濁させた液を 速やかに注加した。室温で 30分間撹拌後、得られた沈澱を濾過し、水 2000mlで 4 回洗浄して沈殿ケーキを得た。得られたケーキ 110°Cでー晚乾燥し、変性二酸化マ ンガン 60gを得た。このものの金属成分の含有量を測定した結果、ビスマス Zカリウム /マンガン = 0· 01/0. 09/1 (原子比）であった。 (2)反応:調製したビスマス含有変性二酸化マンガンを破砕して 10〜20メッシュに揃 えたもの 3.0gをジャケット付きの内径 10mm φガラス製反応管に充填した。ジャケット には 60°Cの温水を流した。カルニチン二トリル塩酸塩 10重量％、水 90重量％の割 合で混合した原料溶液を流速 3. OgZhrで反応管に通した。反応器出口の液を流通 開始後 24、 120、 210、 600時間後におけるそれぞれのカルニチン二トリルクロライド の転ィ匕率は、 88. 4、 86. 1、 84. 0%、 85. 0%、カノレニチンアミドの選択率は、 98. 9、 98. 6、 99. 0%、 98. 9%であった。
[表 1]
基質の塩 カルニチン二 M%) 例 触媒組成 の種類 転化率 顯 収率 実施例 3 } 'ナシ'ゥム含有変性二 ：酸化マン力' 酸 96.7 99.7 96.4 実施例 4 )\'ナシ'ゥ Λ含有変性二二酸化マン力'ン ヨウ素酸塩 94.4 99.7 94.1 実施例 5 Λ'ナシ'ゥム含有変性二二酸化マン力'ン 硫酸塩 88.2 99.1 87.4 実施例 6 Λ'ナシ'ゥム含有変性二ニ酸化マン力'ン 硝酸塩 95.1 99.4 94.5 実施例 7 Λ'ナシ'ゥム含有変性二二酸化マン力'ン 酢酸塩 90.7 99.1 89.9 比較例 1 濃塩酸 塩酸塩 91.8 85.1 78.1
：表 2]
反応応時間 (hr)
例 触媒組成 カルニチン二トリル (％) ' 24 120 210 600 実施例 8 転化率 93.2 91.7 90.5 86.2 触媒：ハ'ナシ'ゥム Ζί)リウム /マン力'ン 選択率 98.5 98.3 98.4 99.5 基質：カルニチ ト 塩酸塩 収率 91.8 90.1 89.1 85.8 実施例 9 転化率 80.5 82.0 83.0
触 ：スス' /カリウムノマン力'ン 選択率 99.0 98.6 98.8
基質：カルニチン;:トリル塩酸塩 収率 79.7 80.9 82.0
実施例 1 0 転化率 88.4 86.1 84.0 85.0 触媒：ビスマス/か)ゥムノマン力'ン 選択率 98.9 98.6 99.0 98.9 基質：カルニチン二トリル塩酸塩 収率 87.4 84.9 83.2 84.1 図面の簡単な説明
園 1]市販の二酸化マンガンと、実施例 2で調製した本発明のバナジウム含有変性二 酸化マンガンを触媒として用いた場合の、 60°C、バッチ反応条件下での性能比較結 果を示す。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 1で示されるカルニチン二トリルを、マンガン酸化物を含む触媒の存在下に 水和することを特徴とする、カルニチンアミドの製造方法。
[化 1]
Figure imgf000013_0001
(Xn—は鉱酸、又は有機酸のァニオンを示す。 nは 0以外の正の整数を示す。）
[2] マンガン酸化物を含む触媒が、アルカリ金属元素、ビスマス、バナジウム、及びスズ 力もなる群より選ばれた何れか一種以上の元素を含有するものである、請求項 1に記 載のカルニチンアミドの製造方法。
[3] アルカリ金属元素が、ナトリウム及びカリウムからなる群より選ばれた一種以上である
、請求項 2に記載のカルニチンアミドの製造方法。
[4] 一般式 1の Xn—が C厂である、請求項 1〜3の何れか 1項に記載のカルニチンアミド の製造方法。
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