WO2005003073A1

WO2005003073A1 - ５－ヨード－２－メチル安息香酸の製造方法

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Publication number: WO2005003073A1
Application number: PCT/JP2004/009696
Authority: WO
Inventors: Takafumi Yoshimura; Toshio Hidaka; Yoshifumi Sato; Norio Fushimi; Kazuhiro Yamada
Original assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Current assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Priority date: 2003-07-03
Filing date: 2004-07-01
Publication date: 2005-01-13
Anticipated expiration: 2006-01-03
Also published as: EP1642881A4; US7642374B2; KR101056563B1; DE602004029787D1; US20060167312A1; EP1642881A1; EP1642881B1; KR20060080868A

Abstract

２−メチル安息香酸をヨウ素化して５−ヨード−２−メチル安息香酸を製造するに際し、マイクロポーラス化合物、ヨウ素、酸化剤、及び無水酢酸の存在下で２−メチル安息香酸のヨウ素化を行う反応工程と、昇華、蒸留、晶析、又はそれらを組み合わせた精製工程を必須工程として有する５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法を提供する。本発明により、医薬品等の機能化学品用途に於いて有用な５−ヨード−２−メチル安息香酸を、高純度、高収率、かつ容易に得ることができる。また、反応、分離・精製からなる製造工程もプロセス的に簡略であり、精製負荷が小さい。更に反応生成液から分離・回収したゼオライト触媒等のマイクロポーラス化合物を、簡単な処理操作で繰返し使用出来るため、触媒寿命が長く、効率的なプロセスで生産が可能となる。

Description

明細書

5ーョードー 2—メチル安息香酸の製造方法技術分野

本発明は、医薬、農薬の他、機能化学品の原料として有用な化合物である 5 —ョード— 2 —メチル安息香酸の製造方法および高純度 5 —ョード _ 2 —メチル安息香酸に関し、詳しくは 2—メチル安息香酸をヨウ素化して 5—ョード一 2 —メチル安息香酸を高収率、高選択的に効率良く製造する方法および、該方法により得られた高純度 5 —ョード一 2—メチル安息香酸に関するものである。背景技術

5 —ョード一 2—メチル安息香酸の合成法としては、亜硝酸ナトリゥムと発煙硫酸の共存下でヨウ素と 2—メチル安息香酸を反応させる方法 j o u r n a l o f t h e I n d i a n し h e m i c a 1 S o c i e t y , 1 9 3 0年， 5 0 3— 5 0 4頁）および、タリウム（III) トリフルォロ酢酸塩の共存下でヨウ化カリウムと 2—メチル安息香酸を反応させる方法（ J o u r n a l o f t h e C h e m i c a l S o c i e t y . P e r k ι n T r a n s e c t i o n s I . ， 1 9 7 4年， 2 4 0 5 — 2 4 0 9頁）等が知られている。前者の方法では収率が 1 8 %と極めて低く、また反応試剤として強力な酸化剤である亜硝酸ナトリゥムと発煙硫酸の混合物を多量に扱うため、その安全な取扱いが問題となる。また、後者の方法では収率が 3 3 %と低い上に毒性の強いタリゥム塩を使用するため、工業的な 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法としては不適当なものである。

上記の他に、一般に芳香族化合物のョゥ素化技術として知られている、芳香族アミンを脱ジァゾ一ヨウ素化させる所謂ザンドマイヤ一法 O r g a n i c S y n t h e s e s , し o l l e c t i v e V o l u m e . I I ， 1 9 4 3年， 3 5 1頁）、ー且塩素化又は臭素化した後にヨウ素交換反応を行うハロゲン交換法（O r g„a n l c S y n t h e s e s , C o l l e c t i v e V o l u m e . V, 1 9 7 3年， 4 7 8頁）、一塩化ヨウ素を作用させる方法（ R u s s i a n J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y , 3 4， 7 , 1 9 9 8年， 9 9 7— 9 9 9頁）、酸触媒と共にヨウ素と過ヨウ素酸ナトリウムを作用させる方法（B u i 1 e t i n o f t h e し h e m i c a l s o c i e t y or J a p a n . ， v o l . 7 3 , 2 0 0 0年、 9 5 1 — 9 5 6頁および特開 2 0 0 3 - 1 2 5 9 7号公報）等の適用が考えられる。

上記のザンドマイヤー法で 5 —ョードー 2—メチル安息香酸を合成する場合には、ニトロ化、還元、ジァゾ化、脱ジァゾ一ヨウ素化といった多段階の反応を必要とする上、二ト口化やジァゾ化等のェ程は安全面での問題もあるため、極めて複雑なプロセスとなる。またハロゲン交換法の場合も反応に 2工程必要とするため精製工程なども含めるとプロセスが複雑となり、しかもョゥ素交換反応にョゥ化ナトリゥムゃヨウ化カリゥム等を大過剰に使用する必要があるため、反応終了後これら大過剩分を多大な労力をかけて分離 · 回収しなければならず、コスト高な製法となる。

一方、一塩化ョゥ素を用いる方法は反応を一段階の簡便なプロセスで実施できる特徴を有するが、安息香酸類の様な電子吸引基のついた芳香族化合物との反応では、反応活性が低く、良好な反応成績は得られていない。例えば、前記一塩化ヨウ素を作用させる方法で示した文献では安息香酸のヨウ素化反応を行っているが、生成物の 3—ョードー安息香酸の収率は 4 3 %程度にとどまつている。また、 2—メチル安息香酸のョゥ素化に適用しても高収率は期待し難い。また従来から、ヨウ素と、ヨウ素酸や過ヨウ素酸などの酸化剤を用いるヨウ素化法が知られている。例えば、酸触媒と共にヨウ素と過ョゥ素酸ナトリウムを作用させる方法（B u l l e t i n o f t h e C h e m i c a l S o c i e t y of J a p a n , v o l 7 3， 2 0 0 0年、 9 5 1 — 9 5 6頁）について見ると、電子吸引基のついた芳香族化合物についても比較的良好な反応成績が得られているが、硫酸を多量に使用しているため反応終了後の廃酸処理の負荷が大きく、工業的製造方法としては現実的では無い。

更に、この方法と同様の反応系であるが、前記の特開 2 0 0 3— 1 2 5 9 7号公報には、メチル安息香酸のモノョード体を得る方法として、酸触媒と共にヨウ素と過ヨウ素酸を用いて 2—メチル安息香酸と反応させる方法が開示されている。しかしながら、その実施例によれば収率は 5 2〜 6 5 %程度にとどまつており、また、製品の純度も 9 5 %程度にしか過ぎないため高純度品を得るには更なる精製工程が必要となりプロセスは複雑となる。また製品回収後の母液にも製品は多く溶解しているが、触媒である硫酸や高沸物等も共存しているため、その分離 - 回収は困難である。この文献には母液を反応系にリサイクルする方法が示されているが、実施例によると製品純度が 9 0 %に低下する結果となっており、適当な方法とは言えない。以上の様に特開 2 0 0 3— 1 2 5 9 7号の方法は改良された面はあるものの、工業的に実施するには依然問題が多く、プロセスの経済性には疑問が残る。

5 —ョードー 2—メチル安息香酸製造に際しては、異性体である 3—ョードー 2—メチル安息香酸が副生し、 5 —ョード一 2 —メチル安息香酸との分離 · 精製が難しいため、製品純度及び単離収率を損なうという問題があるが、上記に示した従来技術の何れにおいても異性体の副生を低減する方法は示されていない。芳香族化合物を位置選択的にヨウ素化する技術としては、ゼォライト共存下に一塩化ヨウ素を作用させる方法（ C a t a 1 y s i s L e t t e r s

4 0 , 1 9 9 6年， 2 5 7頁）ゃゼォライト共存下でォキショウ素化する方法等（特開昭 5 9 — 2 1 9 2 4 1号公報および特表平 1 ―

5 0 2 8 1 9号公報）が知られているが、何れも反応の選択性については必ずしも満足できる水準とは言えず、また、置換基が複数あり、しかも電子吸引性基を有する 2—メチル安息香酸の様な化合物についての反応例は殆ど知られていない。この様に従来の技術では高選択的に、かつヨウ素基準の収率の高い効果的な 5 —ョードー 2 一メチル安息香酸の製造法は無かった。

本発明の目的は、原料の 2 —メチル安息香酸をョゥ素化して 5— ョード一 2—メチル安息香酸を製造するに当たり、製造プロセスが簡略で、高純度の製品を高い収率で製造できる、効率的に優れたェ業的手段を提供することにある。発明の開示

本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 2 —メチル安息香酸を原料として、マイク口ポーラス化合物、ョゥ素、酸化剤、及び無水酢酸の存在下でヨウ素化を行うことにより、反応が高選択的に進行すること、また、このような反応工程と、昇華、蒸留又は晶析からなる精製工程を組み合わせることによって、従来の方法では不可能であつた高純度の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸を高収率で、容易に、効率良く得られることを見出し、本発明に到達した。

即ち本発明は、以下の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法およぴ高純度 5 —ョードー 2—メチル安息香酸を提供するものである。

( 1 ) 2 —メチル安息香酸をヨウ素化して 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸を製造するに際し、マイクロポーラス化合物、ヨウ素、酸化剤、及び無水酢酸の存在下で 2—メチル安息香酸のョゥ素化を行う反応工程と、昇華、蒸留、晶析、又はそれらを組み合わせた精製工程を必須工程として有することを特徴とする、 5 —ョード— 2— メチル安息香酸の製造方法。

( 2 ) マイクロポーラス化合物が j3型ゼオライトである（ 1 ) の 5 ーョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 3 ) /3型ゼォライトの S i / A 1 モル比が 1 0〜 2 5 0である ( 2 ) の 5 — ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 4 ) 型ゼオライトの骨格の構成に預かる S i 、 A 】、 Oとは異なる種類の元素が、骨格内或いは骨格外に.存在する（ 3 ) の 5—ョ一ドー 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 5 ) 0型ゼオライトの骨格の構成に預かる S i 、 A l 、 Oとは異なる種類の元素が、 N a 、 K、 C s 、 C a 、 M g、 T i 、 S n、 F e 、 N i 、 Z n、 P b、 A gから選ばれる一種以上である（ 4 ) の 5—ョードー 2 —メチル安息香酸の製造方法。

( 6 ) 酸化剤が、ヨウ素酸及び又は過ヨウ素酸である（ 1 ) の 5 ーョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 7 ) 反応工程において、反応生成液からマイクロポーラス化合物を分離 ' 回収し、反応系で再使用する（ 1 ) の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 8 ) 分離 '回収したマイクロポーラス化合物を焼成した後、反応系で再使用する（ 7 ) の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 9 ) 分離 '回収したマイクロポーラス化合物を溶媒で洗浄した後、焼成する（ 8 ) の 5 —ョード— 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 1 0 ) 分離 ·回収したマイクロポーラス化合物を洗浄する溶媒として酢酸を用いる（ 9 ) の 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸の製造方法。 ( 1 1 ) 分離 ' 回収したマイクロポーラス化合物を焼成する温度が 4 0 0〜 7 0 0 °Cの範囲である（ 8 ) 又は（ 9 ) の 5—ョードー 2 一メチル安息香酸の製造方法。

( 1 2 ) 反応工程の溶媒として齚酸を用いる（ 1 ) の 5—ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 1 3 ) 精製工程が冷却又は水添加により生成物を析出させる晶析によるものである（ 1 ) の 5—ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 1 4 ) 反応.生成液 1重量部に対して 0. 1〜 5重量部の水を加えて生成物を析出させる（ 1 3)の 5—ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 1 5 ) 晶析による精製が、反応生成液を 1 0〜 8 0 °Cの温度で晶析させて行う（ 1 3 ) 又は（ 1 4 ) の 5—ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 1 6 ) 晶析後の母液から溶媒を回収した後の成分の一部を晶析系にリサイクルする ( 1 3 ) の 5—ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

( 1 7 ) ( 1 ) 〜（ 1 6 ) の何れかの方法によって製造され、 5— ョードー 2 _メチル安息香酸の純度が 9 9 %以上で、不純物として含まれるヨウ素、ヨウ素化合物、無機塩、遷移金属化合物、ゼオラィト及ぴ金属酸化物の総 4が 5 0 0 p p m以下である高純度 5—ョード一 2—メチル安息香酸。発明を実施するため最良の形態

本発明に於いて、反応原料として使用する 2—メチル安息香酸は工業的に入手可能なものであれば特に制限は無いが、最終製品の純度を高めるためには純度 9 8 %以上のものを使用するのが好ましい。

ヨウ素化反応を行う際には、マイク口ポーラス化合物の存在下、ヨウ素と共に酸化剤を共存させる。酸化剤としては特にヨウ素酸及びノ又は過ョゥ素酸が好適に用いられる。ョゥ素のみでもョゥ素化反応は進行するが、 2—メチル安息香酸の様な電子吸引性基を持つ化合物は反応性が低いため、酸化剤を共存させることで反応性を高める必要がある。

ヨウ素、ヨウ素酸、過ヨウ素酸は何れも常温で固体であるが、反応に供する際には固体のままで良く、また適当な溶媒を用いてこれらを溶解或いは懸濁させて使用しても良い。

反応工程ではョゥ素化反応の進行に伴い水が副生するが、脱水剤を加えて生成する水を取除くことで反応を促進し、高い転化率を得ることができる。脱水剤としては水のみに作用し系中の他の成分とは反応しないものが好ましく、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシゥム、塩化カルシウム等の無機化合物、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水ピバル酸、及び無水フタル酸等のカルボン酸無水物等が挙げられるが、反応後の分離'精製の容易さから、本発明においては無水酢酸を用いる。

反応時に共存させるマイク口ポーラス化合物とは孔径がナノメートルオーダ一の細孔を持つ化合物であり、例えばゼォライト等が挙げられる。ゼォライトの具体例を挙げると、 I U P A Cの構造コードで、 8員環構造の A BW、 A E I 、 A F X、 A P C、 A T N， A T T、 A Τ V、 A WW, C HA、 D D R、 E A B、 E R I 、 G I S 、 J BW、 K F I 、 L E V, L T A、 ME R、 M O N _s P AU、 P H I 、 R H〇、 R T E、 R T H、 VN I 、 9員環構造の C H I 、 L O V、 R S N、 V S V、 1 0員環構造の D A C、 E P I 、 F E R、 L AU、 ME L、 MF I 、 MF S、 MT T、 N E S、 T O N、 WE I 、 1 2員環構造の A F S、 A F Y、 A T O、 C AN、 GME、 M A Z、 ME I 、 MTW、 O F F , R〇 N、 V E T等があり、より詳しくは C h a b a z i t e、ゼォライト A、 X、 Y、 L、 Z S M— 5、モルデナィト、 jS型ゼォライト等があるが、本反応に用いるには細孔径 0. 5 以上のものが好ましく、特に型ゼオライトを用いるのが好ましい。 .

この J3型ゼォライトは、骨格を構成する A 1 に対する S i のモル比が 1 0〜 2 5 0のものが好ましい。また、骨格の構成に通常預かる S i 、 A l 、 O以外の他の元素、例えば N a、 K：、 C s、 C a、 M g、 T i 、 S n、 F e、 N i 、 Z n、 P d、 A gが、天然に或いは水熱合成やイオン交換 · 含浸等の人工的手段によって骨格内又は骨格外に存在するようになつているものが好適に用いられる。

マイクロポーラス化合物は、結晶粉末、圧密後粉砕したもの、押出し成型品、或いは打錠成型品の何れを用いても良い。

2 —メチル安息香酸のヨウ素化を行う反応を実施するに'際しては、回分方式、半回分方式、完全混合流通方式、固定床流通方式等、種々の反応方式が採用できる。反応方式は製品の生産規模によって選択すれば良く、少量生産の場合には回分方式が適当であり、また、大量生産を行う場合には完全混合流通方式や固定床流通方式等で反応を連続的に実施するのがより効率的な生産方法である。

反応温度は、 5 0〜 2 0 0 °C、好ましくは 7 0〜 1 5 0 °Cの範囲である。このような温度範囲とすることにより、高沸物の生成等の副反応を抑制しつつ、充分な反応速度を得ることができる。反応圧力は、絶対圧で 0. 0 0 5〜 2 MP a 、好ましくは 0. 0 1〜 1 M P a の範囲である。

2 —メチル安息香酸の融点は 1 0 5 °Cであり、融点以上の温度で反応を行う場合には必ずしも反応溶媒を必要としないが、通常、ョゥ素化に不活性な有機溶媒を使用するのが好ましく、酢酸、トリフノレォロ酢酸、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン等が用いられるが、特に酢酸の使用が好ましい。溶媒の使用量は 2—メチル安息香酸 1重量部に対して 0. 5〜 1 0 0重量部での使用が好ましく、更に好ましくは 1 〜 5 0重量部の範囲である。

ョゥ素の使用量には特に制限は無いが、 2—メチル安息香酸の転化率を高めるためには、 2—メチル安息香酸 1重量部に対して 0 . 1〜 1 . 5重量部、好ましくは 0 . 5〜 1重量部用いるのが適当である。ヨウ素酸や過ヨウ素酸などの酸化剤の使用量は、ヨウ素 1重量部に対して 0 . 0 1〜 1重量部での使用が好ましく、更に好ましくは 0 . 0 5〜 0 . 5重量部の範囲である。

マイクロポーラス化合物の使用量は、原料の 2 —メチル安息香酸 1重量部に対して 0 . 0 5重量部以上、好ましくは 0 . 1重量部以上である。マイクロポ一ラス化合物の使用量がこれより少ない場合には充分な反応活性が得られず、 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸を高選択的に得ることができない。

マイクロポーラス化合物は反応液中に懸濁させて使用するが、反応後の生成液とマイクロポーラス化合物の分離は沈降、遠心分離、濾過等の一般的な方法で容易に行うことができる。分離されたマイク口ポーラス化合物は反応系に循環して再使用することができる。回収したマイクロポーラス化合物はそのまま反応に再使用しても良いが、付着した生成液を適当な溶媒で洗浄して除いた後、反応に使用してもよい。洗浄に用いる溶媒は特に限定しないが、プロセスを簡便にするためには反応溶媒と同じ酢酸を用いるのが好ましい。また洗浄に使用する溶媒は回収したマイクロポーラス化合物 1重量部に対して 1〜 1 0重量部の範囲が望ましい。

マイクロポーラス化合物を反応に繰返して使用すると、高沸物等の付着が原因で活性低下が認められるが、以下の焼成処理を行うことで再活性化することができる。反応生成液から回収したマイクロポーラス化合物はそのまま焼成処理を施しても良いが、ー且、酢酸等の溶媒で洗浄した後に焼成処理を行うことが好ましい。マイクロポーラス化合物を洗浄後に 1 0 0〜 1 5 0 °Cで好ましくは 2時間以上加熱して充分乾燥させる。乾燥後のマイクロポーラス化合物を空気中で焼成処理を行うが、焼成温度としては 4 0 0〜 7 0 0 °C、焼成時間は 0 . 5〜 1 0時間の範囲が好ましい。

脱水剤として用いられる無水酢酸の使用量は原料の 2 —メチル安息香酸 1重量部に対して 0 . 0 1 〜 2重量部、好ましくは 0 . 1 〜 1 - 5重量部の範囲である。無水酢酸の使用量を該範囲とすることにより、充分な反応促進効果が得られて原料の 2—メチル安息香酸ゃョゥ素の転化率を高めることができ、精製過程での分離 ' 回収の負荷が増大せずに、経済的に 5—ョードー 2 —メチル安息香酸を製造することができる。なお、ヨウ素、ヨウ素酸、過ヨウ素酸等を水に溶解或いは懸濁させて反応器に仕込んだ場合には、上記の使用量に加えて、その際に使用した水を除くのに必要な量の無水酢酸を加える必要がある。

前述のように本発明においては、回分方式、半回分方式、完全混合流通方式等の反応方式が採用されるが、回分方式、半回分方式での反応時間又は完全混合流通方式での滞留時間としては、通常、 1 〜 2 0時間が採用され、固定床流通方式の場合には、通常、 2—メチル安息香酸の L H S V (液空間速度）として 0 . 0 5〜 l h ^{- 1} が採用される。

5 —ョードー 2 —メチル安息香酸の工業的な製造プロセスは、ョゥ素化反応工程と、昇華、蒸留、晶析の何れか、又はそれらを組合せた方法による精製工程の二つを必須工程として有する。前述の方法によってヨウ素化反応を行った後、昇華、蒸留、晶析等により 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の高純度品を容易に単離することができる。

この精製工程において、より簡便かつ効率的に生成物である 5― ョード一 2—メチル安息香酸を得るためには、冷却又は水添加により生成物を析出させる晶析による精製を行うことが好ましい。反応生成液を冷却すると、 9 0 °C以下で結晶が析出しはじめ、 5 0 °C以下で生成した 5 — ョードー 2 _メチル安息香酸の 7 0 °/₀以上が析出する。析出した結晶は濾過等の手段により回収できる。また水添加によつて結晶を得ることもでき、反応生成液 1重量部に対して 0 . 1 〜 5重量部の水を添加すると生成した 5 —ョード一 2 —メチル安息香酸の 9 0 %以上が析出する。析出した結晶は、通常、濾過により回収する。水を添加した際にヨウ素結晶が析出して 5 —ョ一ドー 2 —メチル安息香酸に混じることがあるが、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリゥム又はチォ硫酸ナトリムを予め反応生成液に添加しておくことで、ヨウ素の析出を防ぐことができる。亜硫酸ナトリゥム、亜硫酸水素ナトリゥム又はチォ硫酸ナトリゥムの添加量は反応に使用したヨウ素 1重量部に対し、 0 . 0 5重量部以下で充分でめる。

すなわち、反応生成液を 1 0〜 8 0 °Cの温度範囲で晶析することで、 5 — ョードー 2 —メチル安息香酸の結晶を析出させることができるが、生成物の回収率を上げるため 1 0 〜 5 0 °Cの範囲で晶析を行うのが更に好ましい。また、水を添加する場合には、反応生成液 1重量部に対して 0 . 1 〜 5重量部、好ましくは 0 . 3〜 2重量部の水を添加する。析出した結晶は濾過により容易に回収できる。反応工程で用いられた酢酸溶媒は、結晶回収後の母液を蒸留することで簡単に回収可能であり、反応系で再使用することができる。また、蒸留後の缶出液には母液中に溶解していた 5 — ョードー 2— メチル安息香酸が濃縮されており、晶析系にリサイクルすることにより回収できる。缶出液中には製品以外の高沸物も蓄積するため、一部は晶析系にリサィクルせずにパージする必要がある。 5 — ョードー 2—メチル安息香酸の回収率を上げ、かつ製品純度を損なわないためには、母液から溶媒を回収した後の成分の 5 0〜 9 0 %をリサイクルするのが適当である。

本発明により、マイクロポーラス化合物、ヨウ素、酸化剤、及び無水酢酸の存在下で 2—メチル安息香酸をヨウ素化するヨウ素化反応工程と、昇華、蒸留、晶析の何れか、又はそれらを組合せた方法による精製工程の二つを必須工程とする製造方法により得られる 5 ーョードー 2—メチル安息香酸は、純度が 9 9 %以上で、不純物として含まれるヨウ素、ヨウ素化合物、無機塩、遷移金属化合物、ゼォライト、及び金属酸化物の総量が 5 0 0 p p m以下と極めて高純度なものとすることができる。次に、実施例によって本発明を更に具体的に説明する。但し本発明は以下の実施例により何ら制限されるものではない。なお、以下の実施例において、純度等は特記しない限り重量％である。

〔実施例 1〕

冷却還流管を備えた 2 0 0 m L三つ口フラスコに酢酸 7 6. 5 g 、無水酢酸 2 3. 5 g、 2—メチル安息香酸 2 0. O g、ヨウ素 1 4. 4 g、 7 0 %ヨウ素酸水溶液 8. 6 g、 H— J3型ゼオライト 4 . 6 gを仕込み、還流温度 ( 1 2 2 °C ) で 4時間反応させた。反応終了後 H— 型ゼオライトを濾過により分離し、濾液を室温まで冷却した。析出した結晶を濾過によって回収して生成物 2 9.. 3 g ( 乾燥後重量）を得た。回収結晶及び母液を H P L C (高速液体クロマトグラフ）により分析した結果、以下の反応成績が得られた。

2 - -メチル安息香酸転化率： 9 7. 0 %

5 - -ョード一 2—メチル安息香酸：：収率 9 2. 0 %

選択率 9 4. 8 %

3 - -ョードー 2—メチル安息香酸：：収率 0. 7 % 選択率 0. 7 %

5 —ョードー 2 —メチル安息香酸結晶収率： 7 5. 9 % 結晶中 5 —ョードー 2—メチル安息香酸純度 9 9. 7 % 上記で得られた結晶 1 g をメタノール 2 5 m Lに溶解しヽ 4 % K

I 水溶液 2 5 m L、 1 7 %硫酸 5 m Lを加えた後、 0. 0 2 Mチォ硫酸ナトリゥム水溶液で滴定した結果、遊離ョゥ素は 5 P P mであつた。また I C P全元素分析によれば、 L i 、 N a 、 κ M g、 C a、 S r 、 B a、 S c 、 Y、 T i 、 Z r 、 V、 N b 、 c rヽ M o、

W、 M ii、 F e、 R u、 C o、 R h、 N i 、 P d、 P t 、 C u、 A g、 A u、 Z n、 C d、 A l 、 I n、 S i 、 S n、 P b 、 P 、 S b

、 Sは検出されず、 1 属、及び 2属の元素は何れも 1 P P m以下であった。

〔実施例 2〕

酢酸を 9 6. 0 g、無水酢酸を 9. 2 g、ヨウ素を 1 5 - 6 g、ョゥ素酸の代わりに過ョゥ素酸 5. 5 gを使用する以外は実施例 1 と同様な方法により反応生成物 2 8. 5 gを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2—メチル安息香酸転化率： 9 3 0 %

5 —ョードー 2 —メチル安息香酸：収率 8 9 3 %

選択率 9 6 0 %

3 — ョ一ドー 2 —メチル安息香酸：収率 0 2 %

選択率 0 2 %

5 —ョードー 2 —メチル安息香酸結晶収率： 7 3 7 % 結晶中 5 —ョード— 2—メチル安息香酸純度： 9 9 5 % 上記で得られた結晶を分析した結果、遊離ヨウ素は 5 P P m、 L i 、 N a、 K、 M g、 C a 、 S r 、 B a _s S c、 Y 、 τ 1ヽ Z r、

V、 N b、 C r 、 M o、 W、 M n、 F e、 R u、 C oヽ R h 、 N i 、 P d、 P t、 C u、 A g、 A u、. Z n、 C d、 A l 、 I n、 S i 、 S n、 P b、 P、 S b、 Sは検出されず、 1属、及ぴ 2属の元素は何れも 1 p p m以下であった。

〔実施例 3〕

実施例 1 と同様な条件で反応させ、 H— /3型ゼォライトを分離した後、濾液に水 5 0. 0 gを加えて室温まで冷却した。析出した結晶を濾過により回収し、生成物 3 3 . 0 gを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2—メチル安息香酸転化率 9 7. 0 %

5—ョードー 2—メチノレ安息香酸：収率 9 2. 0 %

選択率 9 4. 8 %

3一ョ一ドー 2—メチル安息香酸：収率 0. 7 %

選択率 0. 7 %

5—ョードー 2—メチル安息香酸結晶収率： 8 5. 6 % 結晶中 5 _ ョード一 2—メチル安息香酸純度 9 9. 8 % 上記で得られた結晶を分析した結果、遊離ョゥ素は 5 P P m、 JL i 、 N a、 K：、 M g、 C a、 S r、 B a、 S c、 Υ、 Τ i 、 Z r、 V、 N b、 C r、 M o、 W、 M n、 e R u s C ο、 R h 、 N i 、 P d、 P t、 C u、 A g、 A u、 Z n s C d、 A 1 、 I n 、 S i 、 S n、 P b、 P、 S b、 Sは検出されず、 1属、及び 2属の元素は何れも 1 p p m以下であった。

〔実施例 4〕

実施例 1 の結晶回収後の濾液を濃縮して得られた結晶 9. 1 gの

8 0 % ( 7. 3 g ) を晶析系にリサイクルした。リサイクルする結晶を、実施例 1 と同様に反応を行い H— 13型ゼォライトを除いた液に溶解させた後晶析した。析出した結晶を濾過により回収し、生成物 3 4 . 3 g.を得た。 '1、ρ晶中の 5—ョードー 2 メチル安息香酸の純度は 9 9 . 6 %であつた。結晶を分析した結杲、遊離ヨウ素は 5 p p m、 L i 、 N a 、 Κ 、 M g 、 C a 、 S r 、 B a 、 S c 、 Y 、 T i 、 Z r 、 V 、 N b 、 C r 、 M o 、 W、 M n F e 、 R u 、 C o 、

R h 、 N i 、 P d 、 P t 、 C u 、 A g 、 A u 、 Z n 、 C d 、 A 1 、

I n 、 S i 、 S 11 、 P b 、 P 、 S b 、 Sは検出されず、 1属、及び

2属の元素は何れも 1 P p m以下であつた。実施例 1 で得られた 5 ーョードー 2 一メチル安息香酸の結晶は 2 9 . 3 gであったが、晶析母 ί夜の成分をリサイクルすることにより、製 P口P純度を損なうことなく回収率を上げられることがわかった

〔比較例 1〕

還流冷却管を備えた 1 0 O m L三つ口フラスコに 3 0 %硫酸 2 5 m L _N 2 —メチル安息香酸 1 . 3 6 g ( 1 0 m m o 】）を懸濁させ、一塩化ヨウ素 2 . 4 g ( 1 5 m m o 1 ) を滴下した。 9 0 °Cで 5 時間反応を行い、水 9 0 m Lの中へ注いだ。沈殿物を濾過し、亜硫酸ナトリゥム水溶液で洗浄し、反応生成物として結晶性固体を得た (収量 1 . 6 g ) 。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2 一メチル安息香酸転化率 5 2 . 0 %

5 一一ドー 2 —メチル安息香酸：収率 4 0 . 6 %

選択率 7 8 . 0 %

3 ―ョード一 2—メチル安息香酸：収率 1 2 . 0 %

選択率 2 3 . 0 %

5 一 3 ード一 2 —メチル安息香酸結晶収率： 2 3 . 2 %

； fcb 曰

ホロ B曰中 5 — ョードー 2 —メチル安息香酸純度 3 8 . 0 % この混合物を酢酸、或いはイソプロピルアルコール等を用いて再結晶による精製を行い、 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の単離を試みた。しかし、混合物純度は殆ど向上せず、 5 —ョード一 2—メチル安息香酸の取得は困難であつた。

〔比較例 2〕 - 実施例 1 と同じ装置を用いて、酢酸 9 2 m Lに 2—メチル安息香酸 1 5 . 0 g、ヨウ素 1 2 . 0 g、 5 0 %過ヨウ素酸水溶液 7 . 2 g、濃硫酸 4 . 7 gを仕込み、還流温度（ 1 2 0 °C ) で 7時間反応させた。室温まで冷却後、析出した結晶を濾別により回収し、生成物 1 6 . 4 g を得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2 —メチル安息香酸転化率 9 4 . 0 %

5 —ョードー 2 —メチル安息香酸：収率 6 9 . 0 %

選択率 7 3 . 4 %

3 —ョードー 2 —メチル安息香酸：収率 2 0 . 0 %

選択率 2 1 . 3 %

5 —ョード— 2—メチル安息香酸結晶収率 : 5 4 . 0 % 結晶中 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸純度 9 5 . 0 % 上記のように酸触媒として濃硫酸を用いた場合には、 5 一ョ一 2 —メチル安息香酸の純度、収率はともに低かった。〔比較例 3〕

ョゥ素酸を使用しない他は実施例 1 と同様な方法で行い、生成物 5 g を得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2 一メチル安息香酸転化率 1 5 . 8 %

5 一ョードー 2 —メチル安息香酸：収率 9 . 5 %

選択率 6 0 . 1 %

3 一ョードー 2 —メチル安息香酸：収率 2 . 8 %

選択率 1 8 . 0 %

5 一ョード— 2 —メチル安息香酸結晶収率 7 . 4 %

中 5 —ョードー 2—メチル安息香酸純度 5 7 . 0 % 上記のようにヨウ素酸を使用しない場合には、 5 —ョードー 2 — メチル安息香酸の純度、収率はともに低かった。

〔比較例 4〕

無水酢酸を使用しない以外は実施例 1 と同様な方法で行い、生成物 1 8 . 5 gを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2一メチル安息香酸転化率 6 5 . 8 %

5 ― 3一ドー 2 —メチル安息香酸：収率 6 0 . 2 %

選択率 9 1 . 5 %

3一 3一ドー 2 —メチル安息香酸：収率 2 . 2 %

選択率 3 . 3 %

5 ~≡一ドー 2 —メチル安息香酸結晶収率： 4 5 . 8 % 結晶中 5 — ョード— 2—メチル安息香酸純度 9 5 . 2 % 上記のように無水酢酸を使用しない場合には、 5一 3一

メチル安息香酸の純度、収率はともに低かった。

〔実施例 5〕

冷却還流管を備えた 1 0 L反応容器に酢酸 2 6 7 8 g、無水酢酸 8 2 3 g 、 2 —メチル安息香酸 7 0 0 g、ヨウ素 5 0 2 g、 7 0 % ヨウ素酸水溶液 2 9 9 g、 H— J3型ゼォライト 1 6 1 gを仕込み、還流温度（ 1 2 2 °C) で 4時間反応させた。反応終了後、メンブレンフィルターを用いて吸引濾過により H— 型ゼオライトを分離した。フィルター上の H— 型ゼォライトを酢酸 3 5 0 gで洗浄し、洗浄液と濾液を併せて室温まで冷却した。析出した結晶を濾過によつて回収して生成物 9 7 0 g (乾燥後重量）を得た。回収結晶及び母液を H P L C (高速液体クロマトグラフ）により分析した結果、以下の反応成績が得られた。

2—メチル安息香酸転化率： 9 7 . 0 % 5—ョ一ドー 2—メチル安息香酸：収率 9 4 . 3 %

選択率 9 7 . 2 %

3—ョ一ドー 2 —メチル安息香酸：収率 0 . 7 %

選択率 0 . 7 % 結晶中 5—ョード _ 2 —メチル安息香酸純度 9 9 . 7 %

〔実施例 6 ]

実施例 5で濾過、洗浄後に回収した H— ]3型ゼォライ卜 2 4 5 g を使用したこと以外は実施例 5 と同様な方法で、反応及び H— β型ゼォライトの分離 · 回収、並びに母液よりの反応生成物の回収を繰り返した。第 1表にその結果を示す。操作O Cを繰返しても高い反応成績を示したが、反応 6回目では 2—メチル安息香酸転化率、 5—ョ一ドー 2—メチル安息香酸収率に共に低下が認められた第 1表

反応回数 1 2 3 4 5 6 転化率：） 97. 0 97. 5 97. 2 96. 7 95. 9 93. 0 収率² )

92. 9 90. 2 選択率 ^{3 )} 97. 2 96. 9 97. 2 97. 0 96. 9 97. 0 結晶純度 ^{4 )} 99. 7 99. 7 99. 7 99. 7 99. 6

1 ) 2—メチル安息香酸転化率（％)

2 ) 5—ョードー 2—メチル安息香酸収率（％)

3 ) 5—ョードー 2—メチル安息香酸選択率（％)

4 ) 5 — ョードー 2—メチル安息香酸結晶純度（％)

(以下の表にても共通）

〔実施例 7〕

反応生成液から濾過により分離した H— 型ゼォライトを酢酸洗浄せずに回収したこと以外は、実施例 5 と同様に操作した。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2 一メチル安息香酸転化率 9 7 . 0 %

5 一ョードー 2—メチル安息香酸：：収率 . 9 4 . 1 %

選択率 9 7 . 0 %

3 ―ョードー 2—メチル安息香酸：：収率 0 . 7 %

選択率 0 . 7 %

2fcfc 曰

WP. 曰曰中 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸純度 9 9 . 7 %

〔実施例 8〕

実施例 Ίで分離した酢酸洗浄を行わなかった H— β型ゼォライト 2 8 7 gを使用した以外は、実施例 3 と同様な方法で、反応及び H 一 /3型ゼォライトの分離 · 回収、並びに母液よりの反応生成物の回収を繰り返した。第 2表にその結果を示す。操作を繰返しても高い反応成績を示したが、反応 6回目では 2—メチル安息香酸転化率、 5ーョードー 2 一メチル安息香酸収率ともに低下が認められた。第 2表一

反応回数 1 2 3 4 5 6 転化率 ⁿ 97. 0 97. 2 97. 2 96. 8 96. 0 94. 2 収率² ) 94. 1 94. 6 94. 6 93. 7 93. 2 89. 8 選択率 ^{3 )} 97. 0 97. 3 97. 3 96. 8 97. 1 95. 8 結晶純度 ^{4 )} 99. 7 99. 7 99. 7 99. 7 99. 6 99. 6

〔実施例 9〕

実施例 6の酢酸洗浄を行う方法で 6回反応させた後、 H— ]3型ゼォライト 2 3 8 gを回収した。回収した H— ]3型ゼォライトをマツフル炉に入れ大気中 1 5 0 °Cで 2時間乾燥後、 5 5 0 °Cで 3時間焼成処理した。焼成後の H— 3型ゼォライトの童量は 1 5 0 gであつた。この H— /3型ゼオライトを使用して実施例 5， 6 と同様な方法で反応操作を繰返した。第 3表に示すように 7回目以降の反応で再び高い反応成績が得られた。第 3表

反応回数 7 8 9 1 0

転化率¹) 9 7. 0 9 7. 5 9 7. 2 9 6. 7

収率²) 9 4. 3 9 4. 7 9 4. 4 9 3. 8

選択率³) 9 7. 2 9 7. 1 9 7. 1 9 7. 0

結晶純度⁴) 9 9. 7 9 9. 7 9 9. 7 9 9. 7

〔実施例 1 0〕

実施例 6で 6回反応させた後、更に繰返し同様の操作を行った。結果を第 4表に示す。第 4表

応回数 7 8 9 1 0

転化率 8 8. 2 8 0. 2 6 8. 5 5 0. 2

収率²) 8 4. 2 7 6. 8 6 4. 7 4 6. 3

選択率 ³〉 9 5. 5 9 5 - 8 9 4. 5 9 2. 2

結晶純度 ^{4 )} 9 9. 6 9 9. 5 9 9. 5 9 9. 1

〔実施例 1 1〕

焼成温度を 3 8 0 °Cとした以外は実施例 9 と同様な操作を行った。第 5表に示すように活性の回復は認められたが、反応回数とともに明らかに低下した。第 5表反応回数 7 8 9 1 0 転化率 ¹〉 9 5. 2 9 0. 2 8 2. 5 7 0. 2

収率 2 ) 9 0. 4 8 7. 0 7 8. 2 6 6. 2

選択率 ^{3 )} 9 5. 0 9 6. 5 9 4. 8 9 4. 3

結晶純度 ^{4 )} 9 9. 7 9 9. 6 9 9. 5 9 9. 5

〔実施例 1 2〕

冷却還流管を備えた 1 0 L反応容器に、酢酸 2 6 7 8 g、無水酢酸 8 2 3 g、 2—メチル安息香酸 7 0 0 g、ヨウ素 5 0 2 g、 7 0 %ョゥ素酸水溶液 2 9 9 g、 H - j3型ゼオライト 1 6 1 gを仕込み、還流温度 ( 1 2 2 °C ) で 4時間反応させた。反応終了後 H— 型ゼォライトを濾過により分離し、濾液を 3 0 °Cまで冷却した。析出した白色の結晶を濾過によって回収して生成物 1 0 4 2 g (乾燥後重量）を得た。回収結晶及び母液を H P L C (高速液体クロマトグラフ）により分析した結果、以下の反応成績が得られた。

2一メチル安息香酸転化率： 9 7. 0 %

5 一ョード一 2—メチル安息香酸：収率 9 4. 3 %

選択率 9 7. 2 %

3 一ョードー ₂ ーメチル安息香酸：収率 0. 7 %

選択率 0. 7 %

5一ョードー 2—メチル安息香酸結晶収率： 7 7. 3 %

曰

B曰中 5—ョードー 2 —メチル安息香酸純度 9 9. 7 % 上記で得られた結晶 1 gをメタノール 2 5 m Lに溶解し、 4 % I 水溶液 2 5 m L、 1 7 %硫酸 5 m Lを加えた後、 0. 0 2 Mチォ硫酸ナトリゥム水溶液で滴定した結果、ョゥ素含有量は 5 p p mであった。また I C P全元素分析によれば、 L i 、 N a 、 K、 M g、 C a 、 S r 、 B a 、 S c、 Y、 T i 、 Z r 、 V、 N b、 C r、 M o 、 W、 M n、 F e、 R u、 C o、 R h、 N i 、 P d、 P t、 C u、 A g、 A u、 Z n、 C d、 A l 、 I n、 S i 、 S n、 P b、 P、 S b、 Sは検出されず、 1属、及び 2属の元素は何れも l p p m以下であった。

〔実施例 1 3〕

酢酸を 3 3 6 0 g、無水酢酸を 3 2 2 g、ヨウ素を 5 4 4 g、ョゥ素酸の代わりに過ョゥ素酸 1 9 1 gを使用する以外は実施例 1 2 と同様な方法により生成物の白色の結晶 9 9 4 g を得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2—メチル安息香酸転化率： 9 3. 0 %

5 — ョードー 2 —メチル安息香酸：収率 9 0. 0 %

選択率 9 6. 8 %

3—ョードー 2—メチル安息香酸：収率 0. 2 %

選択率 0. 2 %

5 —ョードー 2—メチル安息香酸結晶収率： 7 3. 7 % 結晶中 5 — ョードー 2 —メチル安息香酸純度 9 9. 5 % 上記で得られた結晶を分析した結果、ヨウ素含有量は 5 p p m、 L i 、 N a _s K、 M g、 C a、 S r 、 B a 、 S c 、 Y、 T i 、 Z r 、 V、 N b、 C r 、 M o、 W、 M n、 F e、 R u、 C o、 R h、 N i 、 P d、 P t、 C u、 A g、 A u、 Z n、 C d、 A l 、 I n、 S i 、 S n、 P b、 P、 S b、 Sは検出されず、 1属、及び 2属の元素は何れも 1 p p m以下であった。

〔実施例 1 4〕

実施例 1 2の結晶回収後の濾液を濃縮して得られた結晶 3 0 2 g の 8 0 % ( 2 4 2 g ) を晶析系にリサイクルした。リサイクルする結晶を、実施例 1 2 と同様に反応を行い H— ι3型ゼオライトを除いた液に溶解させた後晶析した。析出した白色の結晶を濾過により回収し、生成物 1 2 1 O gを得た。結晶中の 5—ョードー 2—メチル安息香酸の純度は 9 9. 6 °/。であった。結晶を分析した結果、ヨウ素含有量は 5 p p m L i N a K M g C a ヽ S r B a

S c Y T i Z r V N b C r M o W M nヽ F e

R u C o R h N i P d P t C u A g A u Z 11

C d A 1 I n S i S n P b P S b Sは検出されず 1属、及び 2属の元素は何れも 1 P p m以下であつた。実施例 1

2で得られた 5 — 一ド一 2—メチル安息香酸の結曰曰は 1 0 4 2 g であったが、晶析母液の成分をリサイクルすることにより製品純度を損なうことな <回収率を上げられることが分かつた。

〔比較例 5〕

実施例 1 2 と同じ装置を用いて、酢酸 3 6 8 O m Lに 2 _メチル安息香酸 6 0 0 g、ヨウ素 4 8 0 g 5 0 %過ヨウ素酸水溶液 2 8 8 g、濃硫酸 1 8 8 g を仕込み、還流温度（ 1 2 0 ^EC) で 7時間反応させた。 3 0 °Cまで冷却後、析出した灰白色の結晶を濾別により回収し、生成物 6 2 4 gを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2一メチル安息香酸転化率 9 4. 0 %

5一 3一ドー 2—メチル安息香酸：収率 6 9. 0 %

選択率 7 3. 4 %

3一 3一ドー 2—メチル安息香酸：収率 2 0. 0 %

選択率 2 1. 3 %

5一 3一ドー 2—メチル安息香酸結晶収率： 5 4. 0 %

it

' pp HB中 5—ョード一 2—メチル安息香酸純度 9 5 - 0 % 上記で得られた結晶を分析した結果、ョゥ素含有量は 6 2 mであった。また I C P全元素分析によれば、 L i 、 N a 、 K、 M g、 C a 、 S r 、 B a 、 S c、 Y、 T i 、 Z r 、 V、 N b、 C r、 M o、 W、 M n、 F e、 R u、 C o、 R h、 N i 、 P d、 P t 、 C u、 A g、 A u、 Z n、 C d、 A l 、 I n、 S i 、 S n、 P b、 P 、 S b、 Sは検出されず、 1属、及び 2属の元素は何れも l p p m 以下であった。

上記のように酸触媒として濃硫酸を用いた場合には、結晶中のョゥ素含有量が多く、 5 —ョード— 2 —メチル安息香酸の純度、収率はともに低かった。

〔比較例 6

比較例 5で得られた 5 —ョード、一 2一メチル安息香酸純度 9 5.

0 %の結晶 1 0 0 g を酢酸 2 0 0 0 gに 9 0 °Cで溶解し、 3 0 °Cまで冷却した o 濾過により析出した灰白色の結晶 6 0 gを回収し、 H

P L Cにより分析した、 o ― 一ド一 2—メチル安息香酸純度は 9 8 %であつた。得られた結 B

13曰を分析した結果、ヨウ素含有量は

5 4 5 P P mであった。また I c P全元素分析によれば、 L i 、 N a 、 K 、 M g 、 C a、 S r、 B a ヽ S c 、 Y、 T i ヽ Z r、 V、 N b、 C r 、 M o、 W、 M n、 F e ヽ R u ， C o , R h、 N i 、 P d

、 P t 、 c u 、 A g、 A u、 Z nヽ C d 、 A 1 、 I n、 S i 、 S π

、 P b、 Ρ、 S b、 Sは検出されず、 1属、及び 2属の元素は何れも 1 p ρ ηα以下であった。

上記のように酸触媒として濃硫酸を用いたものは再結晶しても、結晶中のョゥ素含有量が多く、高純度の 5 —ョード— 2—メチル安息香酸が得られないことが分かる。

〔比較例 7〕

無水酢酸を使用しない以外は実施例 1 2 と同様な方法で行い、生成物 5 9 8 g を得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2一メチル安息香酸転化率 6 5 . 8 %

5一 3一ドー 2—メチル安息香酸：収率 6 0 . 2 %

選択率 9 1 . 5 %

3一 3一ドー 2—メチル安息香酸：収率 2 . 2 %

選択率 3 . 3 %

5一 Ξ一ドー 2—メチル安息香酸結晶収率： 4 5 . 8 % ί 曰

/†>B 曰曰中 5—ョ一ドー 2—メチル安息香酸純度 9 5 . 2 % 上記で得られた結晶を分析した結果、ヨウ素含有量は 4 8 O p p mであつた。また I C P全元素分析によれば、 L i 、 N a 、 K _s M g 、 C a 、 S r 、 B a 、 S c 、 Y、 T i 、 Z r 、 V、 N b 、 C r 、

M o 、 W 、 M n 、 F e 、 R u 、 C o 、 R h 、 N i 、 P d 、 P t 、 C u 、 A g ヽ A u 、 Z n 、 C d 、 A l 、 I n 、 S i 、 S n 、 P b 、 P

、 S b 、 Sは検出されず、 1属、及び 2属の元素は何れも l p p m 以下であつた。

上記のように無水酢酸を使用しない場合には、結晶中のョゥ素含有量が多 < 、 5一ョードー 2—メチル安息香酸の純度、収率はともに低かつた o

〔実施例 1 5 〕

冷却還流管を備えた 1 0 L反応容器に、酢酸 2 6 7 8 g、無水酢酸 8 2 3 g 、 2一メチル安息香酸 7 0 0 g、ヨウ素 5 0 2 g 、 7 0

%ヨウ素酸水溶液 2 9 9 g 、 H— /3ゼォライト 1 6 l g を仕込み、還流温度 ( 1 2 2 °C) で 4時間反応させた。反応終了後 H— ゼォライトを濾過により分離し、濾液に 1 0 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 2 0 0 g と水 2 5 0 0 g を加えて 3 0 °Cまで冷却した。析出した結晶を濾過によつて回収して生成物 1 2 0 4 g (乾燥後重量）を得た。回収結晶及ぴ母液を H P L C (高速液体クロマトグラフ）により分析した結果、以下の反応成績が得られた。

2—メチル安息香酸転化率： 9 7. 0 %

5 — ョードー 2一メチル安息香酸：収率 9 4. 3 %

選択率 9 7. 2 %

3—ョ一ドー 2 -メチル安息香酸：収率 0. 7 %

選択率 0. 7 %

5 — ョードー 2一メチル安息香酸単離収率： 8 9. 6 % 結晶中 5— ョードー 2—メチル安息香酸純度 9 9. 7 % 上記で得られた結晶 1 g をメタノール 2 5 m Lに溶解し、 4 % K

I 水溶液 2 5 m L、 1 7 %硫酸 5 m Lを加えた後、 0. 0 2 Mチォ硫酸ナトリウム水溶液で滴定した結果、ヨウ素含有量は 5 P p mであった。また I C P全元素分析によれば、 L i 、 N a 、 K 、 M g、し a 、 S r 、 B a 、 S c、 Y、 T i 、 Z r 、 V、 N b、 C r 、 M o

、 W、 M n、 F e、 R u、 C o、 R h、 N i 、 P d、 P t 、 C u、

A g、 A u、 Z n、 C d、 A l 、 I n、 S i 、 S n、 P bヽ P、 s b、 Sは検出されず、 1属、及び 2属の元素は何れも 1 P P m以下であった。

〔実施例 1 6〕

酢酸を 3 3 6 0 g、無水酢酸を 3 2 2 g、ヨウ素を 5 4 4 g、ョゥ素酸の代わりに過ヨウ素酸 1 9 1 g を使用する以外は実施例 1 5 と同様な方法により反応生成物 1 1 4 9 g を得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2一メチル安息香酸転化率： 9 3. 0 %

5 ーョードー 2—メチル安息香酸：：収率 9 0. 0 %

選択率 9 6. 8 %

3 ーョードー 2—メチル安息香酸：：収率 0. 2 %

選択率 0. 2 % 5— ョードー 2—メチル安息香酸単離収率： 8 5. 2 % 結晶中 5 —ョードー 2—メチル安息香酸純度 9 9. 5 % 上記で得られた結晶を分析した結果、ヨウ素含有量は 5 p p m、 L i 、 N a、 K：、 M g、 C a 、 S r、 B a 、 S c、 Y、 T i 、 Z r 、 V、 N b、 C r、 M o、 W、 M n、 F e、 R u、 C o、 R h、 N i 、 P d、 P t、 C u、 A g、 A u、 Z n、 C d、 A l 、 I n、 S i 、 S n、 P b、 P、 S b、 Sは検出されず、 1属、及び 2属の元素は何れも 1 p p m以下であった。

〔実施例 1 7〕

実施例 1 5の結 B

B曰回収後の濾液を濃縮 - 乾固して得られた結晶 1

4 0 gの 9 0 % ( 1 2 6 g ) を晶析系にリサイクルした。リサイクルする結晶を、実施例 1 5 と同 ¾に応を行い H— /3型ゼォライトを除いた液に溶解させた後、 1 0 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 2 0

0 g と水 2 5 0 0 g を加えて 3 0 °Cまで冷却した。析出した結晶を濾過により回収し、生成物 1 2 2 8 gを得た。結晶中の 5—ョード一 2 —メチル安息香酸の純度は 9 9. 6 %であつた。結晶を分析した結果、ヨウ素含有量は 5 P ： m、 L i 、 N a 、 K、 M g、 C a 、 s r 、 B a 、 ¾ c 、 Y、 T i 、 Z r 、 V、 N b 、 C r、 M o、 W、

M n、 F e、 R uヽし o、 R h、 N i 、 P d、 P t 、 C u、 A g、

A u、 Z n、 C d 、 A 1 、 I n S i 、 S n、 P b、 P、 S b、 S は検出されず、 1属、及び 2属の元素は何れも 1 p p m以「であつた。実施例 1 4で得られた 5 —ョード _ 2—メチル安息香酸の結晶は 1 2 0 4 gであったが、晶析母液の成分をリサイクルすることにより、製品純度を損なうことなく回収率を上げられることが分かつた。産業上の利用の可能性本発明により、医薬品等の機能化学品用途に於いて有用な 5—ョ一ドー 2—メチル安息香酸を、高純度、高収率、かつ容易に得ることができる。また、反応、分離 ' 精製からなる製造工程もプロセス的に簡略であり、精製負荷が小さい等の特徴を有している。更に反応生成液から分離 · 回収したゼォライト触媒等のマイクロポーラス化合物を、簡単な処理操作で繰返し使用出来るため、触媒寿命が長く、効率的なプロセスで製造が可能となる。

従って、本発明により 5 —ョード一 2—メチル安息香酸を工業的に有利に製造することができ、その意義は非常に大きい。

Claims

請求の範囲

1 . 2 —メチル安息香酸をョゥ素化して 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸を製造するに際し、マイクロポーラス化合物、ヨウ素、酸化剤、及び無水酢酸の存在下で 2 —メチル安息香酸のヨウ素化を行う反応工程と、昇華、蒸留、晶析、又はそれらを組み合わせた精製工程を必須工程として有することを特徴とする、 5 ーョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

2. マイクロポーラス化合物が ]3型ゼォライトである請求項 1記載の 5— ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

3. ]3型ゼォライトの S i /A 1 モル比力 S i 0〜 2 5 0である請求項 2に記載の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

4. ]3型ゼオライトの骨格の構成に預かる S i 、 A l 、 Oとは異なる種類の元素が、骨格内或いは骨格外に存在する、請求項 3に記載の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

5. ]3型ゼオライトの骨格の構成に預かる S i 、 A l 、〇とは異なる種類の元素が、 N a 、 K：、 C s 、 C a、 M g、 T i 、 S n、 F e、 N i 、 Z n、 P b、 A gから選ばれる一種以上である請求項 4に記載の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。

6. 酸化剤が、ヨウ素酸及び/又は過ヨウ素酸である請求項 1 に記載の 5·— ョード一 2—メチル安息香酸の製造方法。

7. 皮応工程において、マイクロポーラス化合物を反応生成液から分離 ' 回収し、反応系で再使用する請求項 1 に記載の 5 —ョード— 2—メチル安息香酸の製造方法。分離 '回収したマイクロポーラス化合物を焼成した後、反応系で再使用する請求項 7 に記載の 5—ョードー 2 _メチル安息香酸の製造方法。分離.回収したマイクロポーラス化合物を溶媒で洗浄した後に焼成する請求項 8 に記載の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。 . 分離.回収したマイク口ポーラス化合物を洗浄する溶媒として酢酸を用いる、請求項 9 に記載の 5 —ョード _ 2—メチル安息香酸の製造方法。 1 . 分離 · 回収したマイク口ポーラス化合物を焼成する温度が 4 0 0〜 7 0 0 °Cの範囲である請求項 8又は 9に記載の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。 2 . 反応工程の溶媒として酢酸を用いる請求項 1 に記載の 5 —ョ一ドー 2 —メチル安息香酸の製造方法。 3 . 精製工程が冷却又は水添加により生成物を析出させる晶析によるものである請求項 1 に記載の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。 4 . 反応生成液 1重量部に対して 0 . 1〜 5重量部の水を加えて生成物を析出させる請求項 1 3 に記載の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。 . 晶析による精製が、反応生成液を 1 0〜 8 0 °Cの温度で晶析させて行う請求項 1 3又は 1 4に記載の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。 . 晶析後の母液から溶媒を回収した後の成分の一部を晶析系にリサイクルする請求項 1 3 に記載の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法。 . 請求項 1 〜 1 6 の何れかに記載の方法によって製造され、 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸の純度が 9 9。/。以上で、不純物として含まれるヨウ素、ヨウ素化合物、無機塩、遷移金属化合物、マイクロポーラス化合物、及び金属酸化物の総量が 5 0 0 p p m以下である高純度 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸。