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WO2007035003A1 - 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 - Google Patents

光学活性なピペラジン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2007035003A1
WO2007035003A1 PCT/JP2006/319625 JP2006319625W WO2007035003A1 WO 2007035003 A1 WO2007035003 A1 WO 2007035003A1 JP 2006319625 W JP2006319625 W JP 2006319625W WO 2007035003 A1 WO2007035003 A1 WO 2007035003A1
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WO
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formula
optically active
methyl
salt
represented
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PCT/JP2006/319625
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English (en)
French (fr)
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Hiroshi Maeda
Kozo Matsui
Nobushige Itaya
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Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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Publication date
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Priority to US12/067,677 priority patent/US20090275749A1/en
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • optically active compound (4) represented by the following (hereinafter sometimes referred to as an optically active compound (4)) 'or a process for producing a salt thereof;
  • step 1 the reactive derivative at the carboxyl group of the sarcosine compound (1) is reacted with the optically active phenyldaricin compound (2), or the sarcosine compound
  • Z 1 is an optionally substituted benzyloxycarbonyl group, and removal in Step 2 is carried out by catalytic reduction, or Z 1 is a tert-butoxycarbonyl group, and removal is acid treatment Done by '
  • Optically active phenylglycine compound (5) is S form, and optically active
  • Step 1 to Step 4 7> Karaku 9>
  • ⁇ 33> A process for producing optically active '1-methyl-3-phenylpiperazine 2,5_disun (.9), comprising cyclizing optically active compound (4) or a salt thereof.
  • the cyclization is performed by at least one treatment selected from the group consisting of heat treatment, reduced pressure treatment, base treatment and treatment.
  • a method for producing an optically active compound (7) or a salt thereof comprising reacting an optically active phenyldaricin compound (5) or a reactive derivative of its powerful lpoxyl group with a sarcosine compound (6) .
  • R 1 or R 2 each has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent.
  • the amount of the base is usually 0.9 to 1.1 mol, preferably 0.95 to 1.05 mol with respect to 1 mol of the sarcosine compound (1) in terms of yield and efficiency.
  • Sarcosine compounds (1) —Alkyl carbonate mixed anhydrides are usually prepared in the presence of a solvent.
  • the amount of the bay medium is not particularly limited, but is usually 2 to 8 L, preferably 35 L, relative to 1 mol of the optically active compound (3). ';
  • R 1 in optically active compound (3) is also removed at the same time (for example, in the case of benzyl group), cyclization in the next step 3 Therefore, it is preferable to select a group that cannot be removed by catalytic reduction, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a butyl group, as R 1 .
  • examples of the acid include trifluoroacetic acid, hydrobromic acid, Z acetic acid, and hydrogen chloride nomenol.
  • the acid treatment temperature is usually from 20 to 40 ° C, preferably from 0 to 30 ° C, from the viewpoints of industrial applicability, reaction rate, and prevention of by-products.
  • the treatment time is usually 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine — 2,5-dione (9) can be produced by cyclizing optically active compound (4).
  • the cyclization method include (i) a method by heat treatment, (ii) a method by reduced pressure treatment, ⁇ (iii) a method by base treatment, (i V) a method by acid treatment, or a combination thereof. . ,
  • the reduction is usually carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent include, for example, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxymethane, dioxane, tert-butylmethyl ester, and cyclopentylmethyl ester.
  • Ether solvents such as ter; hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, bebutane and hexane can be used, and these can be used alone or as a mixed solvent of two or more. ,.
  • optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine (11) is condensed with 2-octageno-1.3-cyanopyridine in the presence of a base to produce a chemically active 1- (3-cyanol 1.2-Pyridyl) 4-Methyl-1-2-phenylpiperazine (.12) can be produced.
  • the amount of the solvent is usually 0.1 to 2 L, preferably 0.2 to 1 L with respect to 1 mol of optically active 1-methyl-3-phenylbiperazine (11). is there.
  • Step 1 2 It can also be obtained as a salt with an acid such as oxalic acid, but it is not particularly purified, for example, the extraction solution itself or the residue after evaporation of the solvent is not particularly purified. You may attach to a process. Step 1 2,

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Abstract

本発明は、以下の工程１～工程４を包含する、あるいは工程５～工程７及び工程４を包含する式（１１）で表される光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法を提供し、この方法を経由する光学活性なミルタザピンの製造方法を提供する。

Description

光学活性なピぺラジン化合物の製造方法 .
技術分野 ■
' 本発明は、 光学活性なミルタザピン等の医 品の製造に有用な、 新規な光学活性な
1—メチル— 3—フエニルピペラジンおよびその塩、 その製造方法およびその中間体、 並びに、 光学活性な 1.一 （3—ヒドロ明キシメチル— 2—ピリジル） .—.4—メチルー 2.
1
—フエ'ニルピペラ'ジンおよびその塩の製造方法およびその中間体に関する。
書 ■· .
'背景技術 ' , ' . :
ミルタザピンは抗鬱薬として有用な薬物である。 最近、 光学活性なミルタザピンが 不眠症等の治療薬として開発が進められ おり、 ( S ) 一 1 _ ( 3—ヒドロキシメチ,
,ル _ 2—ピリジル） — 4—メ ルー 2—フエニルピペラジンからの製造方法が
W02005/005410に開示きれている。 —— · '
WO2005/005410には、 光学活性な 1一 （ 3—ヒド口キシメチル— 2—ピリジル） 一 4—メチル 2—フエニルピペラジンは、 不^合成法、 ラセミ体のキラル酸による光 学分翻法等の方法により製造できることが開示されているが、 その具 ： '的な製造に関 'しては何ら開示されていない。 ,
ところで、 ラセミ体の 1 _ ( 3—ヒドロキシメチルー 2—ピリジル） —4一メチル ― 2—フエ二ルビペラジンは、 ラセミ体の 1—メチル一 3—フエニルピペラジンから、 ラセミ体の 2 _ ( 4—メチルー 2—フエニルピペラジニル） 一 3—ピリジンカルボン 酸を経由して、 製造できることが知られている （例えば、 US4062848、 US6852855 等） 。
また、 ラセミ体の 1ーメチルー 3—フエ二ルビペラジンは、 N— ( 2—ヒドロキシ .ェチル） 一N—メチルー —ヒドロキシー 3—フエネチルァミンから製造できること が知られている （例えば、 US6495685等） 。 ' , .
' ； . ■ , · ' 2 ' ' · · . さらに、 ラセミ体の 1一 （3—ヒドロキシメチルー 2—ピ ύジル） 一 4ーメチルー 2 フエ二ルビペラジンは、 ラセミ'体の 1一メチ.ルー 3—フエニルピペラジンから、 ラセミ体の 2— （4—メチル— 2 _フエニルピペラジン一 1一ィル） 一 3—ピリジン カルバルデヒドを経由して、 製造できることも知られている （例えば、.； [P2001 - 122874 - Α等） 。 ，
上記文献には、 ラセミ体の 1—メチルー 3 _—フエ二ルビペラジンの開示があるもの の、 その光学活性体に関してはいずれの文献にも何ら開示されていない。 その光学活 性体は、 ラセミ体を光学分割して得ることが考えられるが、 この方法では望まない鏡. 像体が半分できるため、 経済的に不利である。 また、 該望まない鏡像体のラセミ化回 収という手段がとられる場合もあるが、 工程数が増加する等、 やはり経済的に不利で ある。 ノ .
光学活性な 1—メチルー 3 _フエ二ルビペラジンの簡便で'かつ経済的に有利な製造 方法が、 光学.活性なミルタザピン等の医薬品の経済的に有利な製造のために望まれて ' いる。 . ； ·
. 一方本発明者らは,、 US4062848, US6852855に記載の方法と同様の方法によって光 学活; [生な 1—メチルー 3—フエニルピペラジンから光学活性な. 1— ( 3—ヒドロキシ . メチル—2—ピリジル)' —4—メチルー 2 _フエニルピペラジンを製造することを試 みたが、 その立体配置が保持されず異性^が起こることが分かった。 ' ：
" 光学活性な 1—'メチルー 3—フエニルピペラジンから、 立体配置を保持させて光学 活:性な 1 _ ( 3—ヒドロキシメチル _ 2—ピリジル） 一 4—メチル—2—フエ；!ルピ. ペラジンを製造する方法が、 光学活性なミルタザピン等の医薬品を有利に製造するた めに望まれている。 '.
発明の開示
本発明は、 光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、 光学活性な 1ーメ チル— 3 _フエ二ルビペラジンおよびその塩、 その製造方法およびその中間体、 並び に、 光学活性な 1一 （3—ヒドロキシメチルー 2—ピリジル） —4—メチルー 2—フ ェニルピペラジンおよびその塩の製造方法およびその中間体を提供することを課題と する。. ' .
本発明者らは、 上記課題に対して鋭意検討し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は以下の.通りである。 .
<1> 以下の工程 1〜工程 4を包含する式 （11) .
Figure imgf000005_0001
(式中、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原于であることを示す。 ） ， で表される光学活性な 1—メチル—3—フエニルピペラジン （以下、 光学活性な 1一 メチル—'3—フエニルピペラジン （11) と記すことがある'。 ） またはその塩の製造 方法： ' . (工程 1) 式 （1) .
Figure imgf000005_0002
(式中、 Z1は、 ァミノ基の保護基を示す。 ) '
で表されるサルゴシン化合物 (以下、 サルコシン化合物 (1) と記すことがある。 ) たはその力ルポキシル基における反応性誘導体を、 .式 （2) ：
Figure imgf000005_0003
(式中、 R1は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭 素数？〜 12のァラルキル基を示し、 *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性なフエニルダリシン化合物 （以下、 光学活性なフエニルダリシン 化合物 （2) と記すことがある。 ） と反応させて、 式 （3) .
Figure imgf000006_0001
(式中、 τ\ R1及び *.は前記と同義である。 ）
' で表される光学活性な化合物 （以下、 光学活性な化合物 （3) と記すことがある。' ) またはその塩を製造する'工程；. .
(工程.2) 光学活性な化合物 （3) またはその塩から保護塞 Z1を除去して、 式
(4) . . .
Figure imgf000006_0002
(式.中の各記号は前記と同義である）.
で表される光学活性な化合物 （以下、 光学活性な化合物 （4) と記すことがある。 ） ' またはその塩を製造する工程,；
(工程 3) 光学活性な化合物 （4) まだはその塩を環化させて、 式 （9) -
Figure imgf000006_0003
で表される光学活性な 1—メチル—3—フエニルピペラジン 2, 5—ジオン （以下、 . 光.学活性な 1一メチルー 3—フエニルピペラジン— 2, 5—ジオン （9) と記すこと がある。 ）·またはその塩を製造する工程； '
(工程 4) 1—メチルー 3—フエ二ルビペラジン— 2, 5—ジオン （9) またはそ の塩を還元して、 光学活性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジン （11) またはそ の塩を製造する工程。
<2> 工程 1が、 サルコシン化合物 （1) のカルボキシル基における反応性誘導体 を光学活性なフヱニルダリシン化合物 （2) と反応させるか、 サルコシン化合物
(1) を縮合剤の存在下に光学活性なフエニルダリシン化合物 （2) と反応させるこ とにより行われ、 ' Z1が置換基を有していてもよいベンジルォキシカルポ二ル基 あり、 工程 2におけ る除去が接触還元により行われるか、 Z1が t e r t—ブトキシカルポニル基であり、 除去が酸処理により行われ、 '
工程 3における環化が、 加熱処理、 減圧処理、 塩基処理および酸処理からなる.群から 選ばれる少なくとも 1種の処 ¾により行われ、 且つ . .
工程 4における還元が、 光学活性な 1ーメチル— 3—フエニルピペラジン一 2 , 5— - ジオン (9) またはその塩を還元剤と反応させることにより行われるく 1>に記載の 方法。 .. . .
<3> 光学活性なフエニルダリシン化合物 （2) が S体であり、 光学活性な 1—メ チル _ 3 _フエ二ルビペラジン （11ぅ またはその塩が S体であるく 1>またはく 2
〉に記載の方法。 . ' .
く 4〉 以下の工程 5〜工程 7およびェ@ 4を包含する光学洁性なューメチルー 3— フエ二ルビペラジン （11) またはその塩の製造方法： '
■ (工程 5) 式 （5) . . . . ..
.
Figure imgf000007_0001
' . .
(式中、 Z2は、 ァミノ基の保護基を示し、 *は前記と同義を有する。 ）
'で表される光学活性なフエニルダリシン化合物 （以下、 光学活性なフエニルダリシン 合物 （5) と記すことがある。 ） またはそのカルボキシル基における反応性誘導体 を、 '式 （6) ' ' '
H3CHN^C02R2 (6)
(式中、 R2は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭 素数 7〜12のァラルキル基を示す。 ）
で表されるサルコシン化合物 （以下、 サルコシン化合物 （6) と記すことがある。 ） と反応させて、 式 （7) ·
Figure imgf000008_0001
(式中、 Z2、 R 2及び *は前記と同義を有する。 .） . で表される光学活性な化合物 （以下、 光学活性な化合物 （7) と記すことがある。 ） またはその塩を製造する工程； .
Z2を除去レて、 式
.
と記すことがある。 ）
Figure imgf000008_0002
て、 光 活性な 1—メ チルー 3—フエ二ルビペラジン一 2, 5—ジオン （9) またはその塩を製造するェ
• '程； . . . ,
(工程 4) 光学活性な 1一メチル— 3—フエニルピペラジン _ 2, 5—ジオシ (9) を還元して、 光学活性な 1—メチル—3—フエ二ルビペラジン （11) または その塩を製造する工程。
<5> 工程 5が、 光学活性なフエニルダリシン化合物 （5) の力ルポキシル基にお ける反応性誘導体をサルコシン化合物 （6) と反応させるか、 光学活性なフエニルダ リシン化合物 （5) を縮合剤の存在下にサルコシン化合物 （6) と反応させることに より行われ、 ,
「
7
, Ζ 2が置換基を有していてもよいベンジルォキジカルポニル基であり、 工程 6におけ る除去が接触還元に.より行われるか、 Ζ2が t e Γ t—ブトキシカルポニル基であり、 該除去が酸処理により行われ、 ' . . . 工程 7における環化が、 .加熱処理、 減圧処理、 塩基処理および 処理からなる群から
5 選ばれる少なくとも 1種の処理により行われ、 且つ .
工程 4における還元が、 光学活性な 1—メチリレー 3—フエニルピペラジン一 2 , 5- ジオン （9) またはその塩に還元剤を作用させることにより佇われるく 4 >に記載の 方法。 - . . . . ....
' <6> 光学活性なフエニルグリシン化合物 （5) が S体であり、 光学活性な 1一メ
10 チルー 3—フエニルピペラジン （11) またはその塩が S体であるく 4>またはく 5
>に記載の方法。 . ' .
15)
Figure imgf000009_0001
. (式中、 *は、 その印のついた炭素原子^、 不斉炭素原子であることを未す。 ） 15 で示される光学活性なミル夕ザピン （以下、 光学活性なミル夕ザピン （15) と記す 'ことがある。 ） またはその塩の製造方法： '
工程 11) 光学活性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジン （11) またはその 塩を塩基の存在下に 2—ハロゲノ— 3—シァヅピリジンと縮合して、 式 （12)'
Figure imgf000009_0002
(式中、 *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な 1一 （3—シァノ— 2—ピリジル） 一 4—メチル—2—フエ ルビペラジン （以下、 光学活性な 1一 （3—シァノ— 2—ピリジル） —4—メチル ' · - ;ι ,·
. 8
2—フエ二ルビペラジン （12) と記すことがある。 ） またはその塩を製造する:！： 程； . . · . .-'
(工程 12) 光学活性な 1一 （3—シァノー 2—ピリジル） —4一メチル—2—フ ェニルピペラジン （12〉 またはその塩を還元剤で還元して、 式 （13)
Figure imgf000010_0001
(式中、 *は前記と同義を有する。 ） · ' . , で表される光学活性な 2— （4ーメチル— 2—フエ二ルビペラジン一 1一ィル） 一 3 —ピリジンカルバルデヒド （以下、 光学 性な 2— (4—メチル _ 2—フエ二ルピぺ ラジン一 1一ィル) —3—ピリジンカルバルデヒド （13) と記すことがある。 ） ま. 0 ' たはその塩を製造するェ樺；，
(工程 13 ) 光学活性な 2— （4一メチル _ 2—フエニルピペラジン一 1 ィル） （1. ,
Figure imgf000010_0002
5 (式中、 *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な 1 _ (3—ヒドロキシメチルー 2—ピリジル） _4—メチルー 2—フエニルピペラジン （以下、 光学活性な 1— (3—ヒドロキシメチルー 2—ピリ ジル） —4—メチル—2—フエニルピペラジン （14) と記すことがある。 ） または その塩を製造する工程； , . . 9
(工程 14) 光学活性な 1— ( 3—ヒドロキシメチルー 2—ピリジル) 一 4ーメチ ルー 2—フエ二ルビペラジン （14) またはその塩を環化させて；■光学活性なミル夕 ザピン （15) またはその塩を製造する工程。 .
<8> 工程 11におい.て、 2—ハロゲノー 3—シァノピリジンが 2—クロロー 3 —シァノビリジンまたは 2_ブロモ—3—シァノピリジンであり、 塩基が有機塩基で あり、 .
工程 1.2において、 還元剤が、 水素化ジイソプチルアルミニウム、 '水素化ジイソプロ ピルアルミニウムまたは水素化ジへキシルアルミニウムであり、 .
工程 13において、 還元剤が、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナ卜リ ゥムまたは水素化ホウ素リチウムであり、 ' 工程 14において、 瑷化が、 酸処理により行われる < 7 >に記載の方法。 .
<9> 光学活性な 1—メチル— 3—フ αニルピペラジン （11) またはその塩が S 体であり、 光学活性なミルタザピン （15) またはその塩が S体であるく 7 >または' ' く 8 >に記載の方法。 . .
< 10〉 光学活性な 1—メチル— 3—ブェニルピペラジン （11) またはその塩が、 下記]:程 1〜工程 4により得られるく 7 >からく 9〉のいずれかに記載の方法： , (工程 1) 'サルコシン化合物 （1) またはその力ルポキシル基における反応性誘導 体を、 光学活性なフエニルグリシン化合物 （2) と反応させて、 光学活性な化合物 (3) またはその塩を製造する工程； '
(工程 2) 光学活性な化合物 （3) またはその塩から保護基 Ζ1を除去して、：光学 活性な化合物 （4) またはその塩を製造する工程； '
(工程 3) 光学活性な化合物 （4) またはその塩を環化させて、 光学活性な 1—メ. チル— 3 _フエ二ルビペラジン一 2, 5—ジオン （9) またはその塩を製造するェ 程；
(工程 4) 光学活性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジン— 2, 5—ジオン (9) またはその塩を還元して、 光学活性な 1一メチル—3—フエニルピペラジン (11) またはその塩を製造する工程。 ' ： く 11> 光学活性な 1—メチルー 3—フエ二ルビべラジン.（11) またはその塩が、 下記工程 5〜工程 7及び工程 4により得られるぐ 7 >からく 9 >のいずれかに記載の 方法：.
(工程 5) 光学活性な.フエニルダリシン化合物 （5) またはそのカルボキシル基に 5 おける反応性誘導体を、 サルコシン化合物 （6) と反応させて、 光学活性な化合物 (7) またはその塩を製造する工程；
(工程.6) 光学活性な化合物 （7) またはその塩から保護基 Z 2を除去して、 光学 活性な化合物 （8) またはその塩を製造する工程；
： (工程 7) · '光学活性な化合物 （8) またはその塩を環化させて、 光学活性な 1一メ 0 チルー 3 _フエニルピペラジン一 2， 5—ジオン （9) ·ま.たはその塩を製造するェ 程； ' ' . ' . :
(工程 4) 光学活性な 1ーメチルー 3—フエニルピペラジン一 2， 5—ジオン (9) を還元して、 光学活性な 1 メチル _ 3—フエニルピペラジン （i l) または. ' .その塩を製造する工程。 . .
5 < 12 > 以下の工程 11〜工程 13を包含する^学活性な 1— ( 3—ヒドロキシメ チル,—2—ピリジル） —4.ーメチルー 2—フエ二ルビペラジン （14) またはその塩 . の製造方法 · ,
(工程 11) 光学活性な 1—メチル—3—フエニルピペラジン （11) またはその '塩を塩基の存在下に 2—八ロゲノ一 3—シァノピリジンと縮合して、 光学活性な 1― 0 〈3二シァノ— 2—ピリジル） 一 4一メチル一 2—フエ二ルビペラジン （12) また はその塩を製造する工程、； '
(工程 12) 光学活性な 1— (3—シァノ— 2—ピリジル） 一 4—メチル—2—フ ェニルピペラジン （12) またはその塩を還元剤で還元して、 光学活性な 2— (4- メチル—2—フエ二ルビペラジン— 1—ィル） 一 3—ピリジンカルバルデヒド （1 5 3) またはその塩を製造する工程；
■ (工程 13) 光学活性な 2— (4—メチル—2—フエニルピペラジン— 1一ィル） 一 3—ピリジンカルバルデヒド （13) またはその塩を還元剤で還元して、 光学活性 な 1一 （.3 ヒドロキシメチ ー 2—ピリジル） 一 4ーメチルー 2—フエニルピペラ ジン （14) またはその塩を製造ずる工程。
<1 3> 光学活性な 1—メチルー 3—フエ二ルビペラジン （1 1) またはその塩。
<1.4> S体である、 く 1 3>に記載の化合物。 .
<1 5> 式 （9 ' ) .
Figure imgf000013_0001
で表される 1—メチル _ 3 _フエ二ルビペラジン— 2, 5—ジオン (以下、 1ーメチ ルー 3—フエ二ルビペラジン一 2, 5—ジオン （9 ' ) ·と ΐ己すことがある。 ） 。 . <1 6> S体である、 く 1 5>に記載の化合物。 ノ .
く 1.7> 光学活性な化合物 （3) 。
<1 8> S体である、 く 1 7>に記載の化合物。
<1 9> 光学活性な化合物，（4) またはその塩。
<20> S体である、 く 1 9>に記載の化合物またはその塩。
<2,1> 光学活性な化合物 （7) またはその塩。 · .
<22> S体である、 <2 1>に記載の化合物。 . ：
<2 3> 光学活性な化合物 （8) またはその塩。
<2'4> S体である、 <2 3>に記載の化合物。 , <2 5> 光学活性な 1— (3—シァノー 2—ピリジル） _4ーメチルー 2—フエ二 ルビペラジン （1 2) またはその塩。 '
<26> S体である、 く 2 5 >に記載の化合物。
<27> 光学活性な 2— (4—メチルー 2—フエニルピペラジン— 1—ィル） 一 3 一ピリジンカルバルデヒド （1 3) またはその塩。
<2 8> S体である、 <2 7 >に記載の化合物。
<2 9> 光学活性な 1 _メチル _ 3—フエニルピペラジン一 2， 5—ジオン （9) を還元することを含む光学活性な 1—メチル— 3—フエニルピペラジン （1 1) また はその塩の製造方法。 - く 3.0> 還元が光学活性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジン一 2, 5—ジオン (9) またはその塩に水素化金属化合物を反応させるにより行われるく 29>に記載 の方法。
<31> 水素化金属化合物が水素化アルミニウムリチウムであるぐ 30>に記載の 方法。 '
く 32> 光学活性な 1_メチル—3—フエ-二ルピペラジン—2, 5—ジオン （9) および光学活性な 1—メチル—3—フエ二ルビペラジン （11) が共に S体である、 く 29>から < 32>のいずれかに記載の方法。 . .
<33> 光学活性な化合物 （4) またはその塩を環 させることを含む光学活性な ' 1—メチル— 3—フエニルピペラジン 2， 5_ジすン （.9) の製造方法。 . < 34 > 環化が、 加熱処理、 減圧処理、 塩基処理および被処理からからなる群から 選ばれる少なくとも 1種の処理により行われる <33>に記載の方法。
く 35> 光学活性な化合物 （3) 力、ら保護基 Z1を除去することを含む光学活性よ '化合物 （4) またはその塩の 造方法。'
<36> サルコシ.ン化合物 （1) またはその力ルポキシル基における反応性誘導体 を、 光学活性なフエニルグリシン化合物 (2) と反応させることを含む光学活性な化 合物 （3) またはその塩の製造方法。 ' ' ' .
<37> 光学活性な化合物 （8) またはその塩を環ィ匕させることを含む光学活性な 1一メチル— 3—フエニルピペラジン— 2， 5—ジオン （9)'の製造方法。
38> 環化が、 加熱処理、 減圧処理、 塩基処理および酸処理からからなる群から.'. 選ばれる少なくとも 1種の処理により行われる、 く 37>に記載の方法。
<39> 光学活性な化合物 （7) カ ら保護基 Z 2を除去することを含む光学活性な . 化合物 （8) またはその塩の製造方法。
<40> 光学活性なフエニルダリシン化合物 （5) またはその力ルポキシル基にお ける反応性誘導体を、 サルコシン化合物 （6) と反応させることを含む光学活性な化 合物 （7) またはその塩の製造方法。
<41> 光学活性な 2— (4—メチルー 2—フエニルピペラジン一 1一ィル） —3 一ピリジンカルバルデヒド （13) またはその塩を還元剤で還元することを含む光学 活性な 1一 （3—ヒドロキジメチルー 2—ピリジル） 一 4ーメチルー 2—フエ二ルビ ペラジン （14) ま はその塩の製造方法。' . . .' '
<42> 還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、 ぐ 41>に記載の方法。
<43> 光学活性な 1— (3—シァノー 2—ピリジル） —4—メチルー 2—フエ二 ルピぺ ジン （12) またはその塩を還元剤で還元することを含む光学活性な 2— く 4ーメチルー 2—フエニルピぺラジン一 1 ィル） 一 3—ピリジンカルバルデヒド (13) またはその塩の製造方法。 . . .
<44> 還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、 く 43>に記載の方法。 < 45 > 光学活性な 1—メチル— 3一フエニルピペラジン ( 11 ) またはその塩を 塩基の存在下に 2—ハロゲノ一 3—シァノピリジンと縮合することを含む光学活性な 1一 （3—シァノー 2—ピリジル） 一4—メチル一2.^フエニルピペラジ （12) またはその塩の製造方法。
' 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明につ.いて詳細に説明する。' '
本,発明で用いられている各記号の定義は以下のとおりで る。
. R1または R2は、 それぞれ置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基も有していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または置換基 有してい
'てもよい炭素数 7〜12のァラルキル基を示す。 ,
「置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基」 における 「炭素数 1〜6 · のアルキル基」 は、 直鎖または分枝鎖であってもよく、.例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基等が挙げ られる。 当該アルキル基は、 置換可能な位置に置換基を有していてもよく、 このよう な置換基としては、 例えば、 Ci— 3アルコキシ基 （例、 メトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基等） 等が挙げられる。 当該置換基の数は特に限定はな く、 1〜 3個が好ましく、 当該置換基はそれぞれ同一でも異なつていでもよい。 ■ 「置換基を有していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基」 における 「炭素数
3〜 7 'のシクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキジル基、 シクロへプチル基等が挙げられる。 当該シク , 口アルキル基は、 置換可能な位置に置換基を有していてもよく、 このような置換基と 5 しては、 例えば、 （ ^ 4アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィゾプ 口ピル基、.ブチル基等） 、 （^ - 4アルユキシ棊 （例、 メトキシ基、'エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基等） 、， C 6^。ァリ一ル基 （例、 フエニル 基、 ナフチル基等） 等が挙げられる。 当該置換基の数は特に限定はなく、 . 1〜3個が. < 好ましく、 当該置換基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
10 「置換基を有していてもよい炭素数 7〜1 2のァラルキル基」 における 「炭素数 7 〜 1 2'のァラルキル基」 は、 上記で定義された 「炭素数 1.〜 6のアルキル基」 の任意 の位置にフエニル基またはナフチル基が置換した総炭素数 7〜 1 2のァラルキル基で あり、 例えば、 ベンジル基、 1 ^~または 2 _フエニルェチル基、 1—、 2—または 3 · ' 一フエニルプロピル基、 1— > 2—、 S—または 4—フエニルブチル基、 1—、 2—、 .15 3—、 4—または 5—フエ二ルペンチル基、 1 _、 2—、 3—、 4—、 5—または 6 ーフ ϋニルへキシル基、 1.一または 2—ナフチルメチル基、 1一または 2— ( 1—ナ . フチル） ェチル基、 1 _または 2— ( 2—ナフチル） ェチル基等が挙 られる。 当該 プラルキル基は、 置換可能な位置に置換基を有していてもよく、 このようよ置換基と しては、 例えば、 '上記アルキル基が有していてもよい置換基と同様の基等が挙げられ 20 る:。 当該置換基の数は特に限定はなく、 1〜 3個が好ましく、 当該置換基はそれぞれ： 同一でも異なっていてもよい。
R 1および R 2としては、 それぞれメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ . ル基、 ブチル基、 ベンジル基等が好ましい。 但し、 後述するように、 ァミノ基の保護 基である Ζ 1または Ζ 2を接触還元にて除去する場合、 R 1または R 2が除去されない 25 ようにするには、 ベンジル基は好ましくない。
ェ及び ^ま、 それぞれァミノ基の保護基を示す。
「ァミノ基の保護基」 としては、 一般的にペプチド合成に使用される'従来公知のァ ミノ基の保護基が挙げられるが、 除去が容易に行え、 除去の際にラセミ化がされにく い保護基が好ましい。 そのような保護棊としては、 例えば、 置換基を有してもよいべ ンジルォキシ力ルポニル基 （置換基としては、 例えば、 メチル基、' メ小キシ基等が挙 げられる） 、 t e r t—ブトキジカルボニル基等が挙げられ、 中でも、 ベンジルォキ シカルポニル基、 t e r .t—ブトキシカルボニル基が好ましい。
*は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示し、 当該不斉炭素 原于上の置換基が R配置であるものと S配置であるものの割合が、 Q : 1 0 0〜1 0 0 ： 0まで任意の割合を意味する。 伹し、.化合物が 「光学活性な化合物」 である場合 は、 5 0 : 5 0は除かれる。 以下、 本発明の製造方法について説明する。' ■ 、
本発明においては、 光学活性な 1—メチル 3 フエ二ルビペラジン （1 1 ) また はその塩は、 以下の方法 1により製造す ことができる。
Figure imgf000017_0001
(式中の各記号は前記と同義である） 。
以下、 各工程について説明する。
(工程 1 )
· サルコシン化合物 （1 ) またはその力ルポキシル基における反応性誘導体を光学活 性なフエニルダリシン化合物 （2 ) と反応させることにより、 光学活性な化合物 ( 3 ) またはその塩を製造することができる。 . ここで、 フエニルダリシン化合物 （2) は光学活性であり、 その鏡像体過剰率は 0 % e eより大きいが、 100 % e eまで任意の値である。 但し 目的とする光学活 性な 1ーメチルー 3—フエ二ルビペラジンまたはその塩を光学純度よく得るためには、 上記の光学活性なフエニルダリシン化合物 (2) の鏡像体過剰率は、 好ましくは 9 5%e e以上、 より好ましくは 99%e e以上、 特に好ましくは 100 %.e eである。 上記の反応は、 （i) サルコシン化合物 (1) の力ルポキシル基における反応性誘 導体と光学活性なフエニルダリシン化合物 （2) を反応させる方法、 (i i) サルコ シン化合物 （1) と光学活性なフエニルダリシン化合物.（2) を檫合剤の存在下で 応させる方法等により行うことができる。 以下、 それぞれ説明する。
(i),の方法 , . この方法においては、 サルコシン化合物 （1) の ルボキシル基における反応性 if 導体を、 通常は、 塩基の存在下に光学活性なフエニルダリシン化合物 （2) と反応さ せる。 ' '
' . サルコシン化合物 （1). の,力ルポキシル基における反応性誘導体としては、 従来公 知のものが使用でき、 例えば、 .酸ハライド、 酸蕪水物 （対称酸無水物、 渥合酸無水 物），、 活性エステル、 活性アミド等が'挙げられる。
, 酸ハライドとしては、 酸クロライド、 酸ブロマイド等が挙げられる。，これらは、 サ ルコシン化合物 （1) を、 SOC 12、 キサリルクロリド、 so2c'i PC 13> PC 15、 P'OC l 3、. PB r 3等のハロゲン化剤で処理することにより調製すること 力できる。 . ： 混合酸無水物としては、 サルコシン化合物 （1) ^"ジアルキル燐酸 （例えば、 ジ C ト6アルキル一燐酸） 混合酸無水物、 サルコシン化合物 （1) —ジフエニル燐酸混合 酸無水物、 サルコシン化合物 （1) ージアルキル亜燐酸 （例えば、 ジ 0 6アルキル —亜燐酸） 混合酸無水物、 サルコシン化合物 （1) 一アルキル炭酸 （例えば、 c^— 6 アルキル一炭酸） 混合酸無水物、 サルコシン化合物 （1) —脂肪族カルボン酸 （例え ば、 ピパル酸、 トリクロ口酢酸等） 混合酸無水物、 サルコシン化合物 （1) —スルホ ン酸 （メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等） 混合酸無水物等が挙げられる。 , 活性エステルとしては、 サルコシン化合物 （1) の ρ—ニ ロフエニルエステルや、 サルコシン化合物.（1) と Ν—ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、 サルコシン 化合物 （1) と 1ーヒドロキシペンゾトリアゾ一ルとのエステル等が挙げられる。. 活性アミドとしては、 .サルコシン化合物 (1) とイミダゾールとのアミド、 .サルコ
5 ジン化合物 （1) とジメチルイミダゾールとのアミド、 サルコシン化合物'（1),とト リアゾ一ルとのアミド等が挙げられる。 これらは、 例えば、 サルコシン化合物 （1) を Ν, .N' —力ルポニルジイミダゾール （CD I) 等と反応きせることにより調製す ることができる。'
, 以下、 サルコシン化合物 （1) のカルボキシル基における反応性誘導体がサル シ '' 10 ン化合物 （1) —アルキル炭酸混合酸無水物の場合を例に挙げて説明する。 . ' サルコシン化合物 （1) 一アルキル炭酸混合酸無水物は、 サルコシン化合物 （1) を塩基の存在下にク口ルギ酸アルキルと S応させることにより調製することができる。 サルコシン化合物 （1) が、 例えばトリェチルァミン塩等の好適な塩である場合は、 ' '特に塩基を加えることなく反 |Sさせることができる。 サルコシン化合物 （1) 、 クロ15 ルギ酸アルキルおよ.び塩基の添加順序は特に限定はされないが、 通常は、 .特開 200 2—, 53543号公報に記載のように： サルコシン化合物.（1.) と塩基の混合物をク . 口ルギ酸アルキルに添加することにより行われる。 . . ·
、クロルギ酸アルキルとしては、 例えば、 'クロルギ酸メチル、 クロルギ酸ェチル、 ク '口ルギ酸プチル、 'クロルギ酸イソブチル等の炭素数 2〜 7のクロルギ酸アルキルが挙 0 げられる。. ' ' クロルギ酸アルキルの ¾は、 収率及び効率性の点から、 サルコシン化合物 （1) 1 モルに対して、 通常 0. 9〜1. 1モル、 好ましくは 0. 95〜1. 05モルである q 塩基としては、 トリアルキルアミン （例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルアミ ン、 トリプロピルアミン、 ェチルジイソプロピルアミン等） 、 N—アルキルモルホリ 5 ン （例えば、 N—メチルモルホリン、 N—ェチルモルホリン等） 等の有機塩基等が挙 げられる。
塩基の量は、 収率及び効率性の点からサルコシン化合物 （1) 1モルに対して、 通 常 0. 9〜1. 1モル、 好ましくは 0. 95〜1. 05モルである。 サルコシン化合物 （1) —アルキル炭酸混合酸無水物の調製は、 通常、 溶媒の存在 下で行われる。 溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジ.メトキシェタン、 ジ エトキシメタン、 ジォキサン、 t e r t一ブチルメチルエーテル、 シクロペンチルメ チルエーテル等のエーテル溶媒； トルエン、 キシレン、 ヘプタン、 へ午サン等の炭化 水素溶媒；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等の ケ.トン溶媒等が挙げられ、 これらは単独で、 .或いは 2種以上の混合溶媒として使用す ることができる。
溶媒の量は、 攪拌効率及び反応速度の点から、 サルコシン化合物 （1).1モルに対 して、 通常 1〜5'L、 好ましくは 1. 5〜3Lである。
反応温度は、 工業的な適用可能性、 反応速度、 副生物防止等の点から、.通常一 30 〜25°C、 好ましくは— 20〜10°Cである。 反応 I 間は、 反応温度、 各原料の使用 量等にもよるが、 通常 5分間〜 2時間、 野ましくは 10分間〜 1時間である。
なお、 サルコシン化合物 （1) を塩の形態で入手する場合、 もしその:^が反応に好 ' ましくない場合には、 酸を加.えて予め塩を遊離化しておくのがよい。
このようにサルコ.シン化合物 （1) —アルキル炭酸渥合酸無水物を予め調製した後、 光 活性なフエニルダリシン化合物 ' ('2) と反応させることにより、 光学活性な化合 . 物 （3) を製造することができる。 通常は、 上記のサルコジン化合物 （1) —アルギ ル炭酸.混合酸無水物の調製と、 これに続 < ^光学活性なフエニルダリシン化 物 （2) 'との反応は、 同一容器内で行うことができる。 ,
サルコシン化合物 （1) 一アルキル炭酸混合酸無水物および光学活性なフエニルダ' リシン化合物 （2) の添'加順序は特に限定はされず、 サルコシン化合物 （1) 一アル キル炭酸混合酸無水物に光学活性なフエ二ルグリシン化合物 （2) を添加してもよい し、 光学活性なフエニルダリシン化合物 （2) にサルコシン化合物 （1) 一アルキル 炭酸混合酸無水物を添加してもよい。
光学活性なフエニルダリシン化合物 （2) の量は、 サルコシン化合物 （1) 1モル に対して、 通常 0. 9〜1. 1モル、 好ましくは 0. 95〜1. 05モルである。 , この反応は、 通常、 溶媒の存在下で行われ、 通常は、 サルコシン化合物 （1) 'ーァ ルキル炭酸混合酸無水物の調製で使用した溶媒と同じ溶媒が使用される。 また、 水の '存在下で行う.ことも可能である。
反応温度は、 工業的 適用可能性、 反応速度、 副生物防止等の点から、 通常一 30 5 〜25°C、 好ましくは一 20〜10°Cである。.反応時間は、 反応温度、 各原料の使用 量等にもよるが、 通常 5分間〜 2時間、 好ま—しくは 10分間〜 1時間である。
なお、 光学活性なフエニルグリシン化合物 （2) を塩の形態で入手する場合、 その 塩が反応に好ましくないなら、 塩基を加えて予め塩を遊離化しておくのがよい。 0 ( i i) の方法 ： この方法においては、 サルコシン化合物 （1) と光学活性なフエニルダリシン化合 物 （2) を縮合剤の存在下で反応させる。.サルコシン化合物 （1) 、 光学活性なフエ ニルダリシン化合物 （2) および縮合剤の添加順序は特に限定はされないが、 通常は、 ' サルコシン化合物 （1) 、. 光,学活性なクェニルダリシン化合物 （2) 、 縮合剤の順に5 反応系内へ添加すること〖こより行われる。'
崎合剤としては、 N, N， 一:ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) 、 .N—シ クロへキシルー N' —モルホリノェチルカルポジイミド、' Ν,. Ν' —ジイソプロピル カルポジイミド等が挙げられる。 ' '
' 縮合剤の量は、 '収率及び効率性の点から、 サルコシン化合物 （1) 1モルに対して、0 ¾常 0. 8〜.1. 5モル、 好ましくは 0. 9〜1. 3モルである。 ：
光学活性なフエニルダリシン化合物 （2) の量は； サルコシン化合物 （1) 1モル に対して、 通常 0. 9〜1. 1モル、 好ましくは 0. 95〜1. 05モルである。 この反応は、 通常、 溶媒の存在下で行われ、 溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロ フラン、 ジメトキシェタン、 ジエトキシメタン、 ジォキサン、 t e r t—プチルメチ5 ルエーテル、 シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒； トルエン、 キシレン、 ヘプタン、 へキサン等の炭化水素溶媒；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル溶媒； メチルイソプチルケトン等のケトン溶媒等を挙げることができ、 これらは単独で、 あ るいは 2種以上の混合溶媒として使用することができる。 ' ,
20 ： . · , ' ,
溶媒の量は、 撹拌効率及び反応速度の点から、 サルコシン化合物 （1) 1モルに対 して、'通常 1〜5 L， 好ましくは 1. 5〜3Lである。 '-· '
反応温度は、 工業的な適用可^性、. 反応速度、 副生物防止等の点から、 通常一 30 〜25°C、 好ましくは— 20〜0°Cである。 反応時間は、 反応温度、 各原料の使用量 等にもよるが、 通常 5分間〜 2時間、 好ましくは 10分間〜 1時間である。
.なお、 サルコシン化合物 （1) や光学活性なフエニルグリシン化合物 （2) を塩の 形態で入手する場合、 その塩が反応に好ましくない場合は、 酸または塩基を加えて予 め塩を遊離化しておくのがよい。, . . . .
なお、 出発原料として使用したサルコシン化合物 （1) は、 市販品を使用してもよ いし.、：サルコシンと保護基 Z1を導入する試薬を用いて、 従来公知の方法 fcて製造す ることができる。
また、 光学活性なフエニルダリシン化合物 （2) は、 市販品を使用してもよいし、 光学活性なフエニルダリシンと RI'OH (例えば、 メタノール、 エタノール、 ベン^ ' ' ルアルコール等) との反応に,より、 従来公知の方法にて製造することができる。
'. このように製造された光学活性な化合物 （3) の単離は、 反応液を常法による後処 理 （,例えば、 中和、 抽出 > 水洗、 結晶化等) に付すことにより行うことができる。 ま . たその精製は、 光学活性な化合物 （3) を再結晶、 抽出精製、.活性炭、 '、ンリカ、 アル ミナ等の吸着処理、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト'法により精製 'することができる'が、.特に精製を行わず、 例えば、 抽出溶液そのものを、 または溶媒 留未後の残渣を特に精製を行わず、 次工程に付してもよい。 !
(工程 2)
この工程では、 光学活性な化合物 （3) から保護基 Z1を除去することにより、 光 学活性な化合物 （4) を製造することができる。
保護基 Z1の除去方法は、 保護基により適宜選択され、 従来公知の方法が採用され る。 例えば、 （i) 保護基 Z1が置換基を有していてもよいベンジルォキシカルポ二 ル基等である場合、 接触還元により除去することが好ましい。 また、 （i i) 保護基 . Z1が t e r t一ブトキシカルポニル基等である場合、 酸処理により除去することが 好ましい。 .' '
' (i) の接触還元は、 通常、 還元触媒の存在下で水素を吹き込むか、 あるいは、.ォ 一トクレーブ中で水素圧.をかけて行われる。 還元触媒.としては、 パラ ウム炭素、 水 5 酸化パラジウム炭素、 塩化パラジウム、 パラジウム黒等が挙げられ、 経済性、 試剤の 安全性の観点から、 パラジウム炭素が好ましい。 .
還元触媒の量は金属に換算した量として、 反応完結及び経済性の点から、 光学活性 な化合物 （3)' 1モルに対して、 通常 2〜30 g、 好ましくは 5~15 gである。 .. ： 接触還元は、 通常、 溶媒の存在下で行われ、 溶媒としては、 例えば、 酢酸、 ギ酸等 10 の酸溶媒；テトラヒドロフラン、.ジメトキシェタン、 ジ： I；トキシメタン、..ジォキ廿ン、 t e r t一プチルメチルェ一テル、 シクロペンチル チルエーテル等のエーテル溶' 媒；.トルエン、 キシレン、 ヘプタン、.へキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、 エタ ノール、 プロパノール、 イソプロパノ一ル等のアル άール溶媒；酢酸メチル、 酢酸ェ チル、 酢酸プロピル等のエステル溶媒等を挙げることができ、 これらは単独で、 ある 15 いは 2種以上の混合溶媒として使用することができる。
湾媒の量は特に限定されないが、 光学活性な化合物 （3) 1モルに対して、 通常 2 , 〜8L、 好ましくは 3 5Lである。 ' ；
接触還元の温度は、 工業的な適用可能性、 反応速度、 副生物防止等の点 ら、 通常 16^50°C、 好ましくは 20〜35°Cである。 還元時間は、 還元温度、 触媒の使用 20 量等にもよる;^、 通常 0. 5〜5時間、 好ましくは:!〜 3時間である。
なお、 接触還元により'保護基 Z1を除去する場合、'光学活性な化合物 （3) 中の R 1も同時に除去されると （例えば、 ベンジル基の場合） 、 次の工程 3での環化が困難 となるため、 R1としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ブチル基等の接触還元により除去されない基を選択することが好ましい。
25 (i i) の酸処理の場合、 酸としては、 トリフルォロ酢酸、 臭化水素酸 Z酢酸、 塩 化水素ノメ夕ノール等が挙げられる。
酸の量は、 反応完結、 収率、 効率性等の点から、 光学活性な化合物 （3) 1モルに 対して、 通常 5〜50モル、 好ましくは 10〜30モルである。 ' ： ：: . 22 ■ . . ,
. 酸処理では、 上記の酸を溶媒として兼用してもよく、 あるいは別途溶媒を使用して よい。.溶媒としては、 例えば、 酢酸等の酸溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェ タン、. ジエトキシメタン、 ジォキサン、 シクロペンチルメチルエーテル等のェ一テル 溶媒； トルエン、 キシレン、 ヘプタン、 へキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、 ェ 5 タノ一ル、 プロパノ一ル、 イソプロパノール、 ブタノ一ル等のアルコール溶媒；酢酸 エヂル、 酢酸ブチル等のエステル溶媒'；メチルイソプチルケトン等のケ卜ン溶媒等を 挙げることができ、 これらは単独で、 あるいは 2種以上の混合溶媒として使用するこ とができる。 - . . .
, '溶媒の量は特に限定されないが、 光学活性な化合物 （3 ) 1モルに対して、 通常 1 10 〜5.L、 好ましくは 1 . 5〜3 Lである。 ■ . ,
酸処理の温度は、 工業的な適用可能性、 反応速度、 .副生物防止等の点から、 通常一 2 0〜4 0 °C、 好ましくは 0〜3 0 °Cである。 処理時間ば、 処理温度、 酸の使用量等 にもよるが、 通常 0 . 5〜 5時間、 好ましくは、 1〜 3時間である。 ノ ■ このように製造された光学活性な化合物 ( 4 ) の単離は、 反応液を常法による後処 15 理 （例えば、 中和、 抽出、冰洗、 結晶化、'無機酸または有機酸による造塩等) に付す こと,により行うことができる。 またその精製は、 光学活性な化合物 （4 ) を再結晶、 , 抽出精製、 活性炭、 シリカ、 アルミナ等の吸着処理、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一等のクロマト法により精製することができるが、 特に精製を行わず、 例えば、 抽出溶液そのもの'を、 .または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、 次工程'に付して 20 もよい。 ：
(工程 3 )
この工程では、 光学活性な化合物 （4 ) を環化させることにより、 光学活性な 1一 メチルー 3—フエニルピペラジン _ 2， 5—ジオン （9 ) を製造することができる。 25 環化方法としては、 （i ) 加熱処理による方法、 （i i ) 減圧処理による方法、 ■ ( i i i ) 塩基処理による方法、 （i V ) 酸処理による方法、 あるいはこれらの組み 合わせ等が挙げられる。 ,
. 23
(i) 加熱処理による方法における処理温度は、 反応速度及ぴ副生物の生成防止の 点から、 通常 20〜 100 °C、 好ましくは 25〜 80 °Cである。 処理時間は、 加熱温 度等にもよるが、 通常 1時間〜 4日間、 好ましくは 2時間〜 1日間である。 この方法 は、 .無溶媒で行うことが.できる。
(i i) 減圧処理による方法における圧力は、 工業的な適用可能性及び反応速度の 点から、 通常 0. 13〜13. 3 kP a、 好ましくは 0. 7〜6. 7 k.P aで行われ る。 処理時間は、 減圧度にもよるが、 通常 1時間〜 4日間、 好ましくは 2時間〜 1日 間である。 .この方法は、 無溶媒で行うことができる。
(i i i) 塩基処理による方法では、 有機塩基 （例えば、 卜リエチルァミン等） .、 重曹水溶液、 炭酸ナトリウム水溶液、 炭酸カリウム水溶液等を用いて処理が行われる。 塩基の使用量は特に限定はないが、 光学活性な化 物 （4) を遊離させ 量でよ い。 .
この方法では、 上記の塩基を溶媒として兼用してもよく、 あるいは別途溶媒を使用 · ' してよい。 溶媒としては、，例,えば、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジエト キシメタン、 ジォキサン、 t e r t—ブチルメチルエーテル、 シクロペンチルメ ル エー,デル等のェ一テル溶^; トルエン、 キシレン、 ヘプタン、 へキサン等の炭化水素 , 溶媒；メタノール、 エタノール、 プロパ'ノール、 イソプ πパノ一ル、 プタノ一ル等の アルコール溶媒；酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソタチルケト 'ン等のケトン溶媒等を挙げることができ、 これらは単独で、 あるいは 2種以上の混合 媒として使用することができる。 ： 溶媒の量は特に限定されないが、 光学活性な化合物 （4) 1モルに対して、 通常 5〜5L、 好ましくは 1〜3 Lである。
処理温度は、 反応速度及び副生物の防止の点から、 通常20〜100°0、 好ましく は 25〜80°Cである。 処理時間は、 処理温度、 塩基の使用量等にもよるが、 通常 1 時間〜 4日間、 好ましくは 2時間〜 1日間である。 ( i v ) 酸処理による方法では、 ポリリン酸、 硫酸、 塩酸、 リン酸、 p—トルエン スルホン酸、 塩化亜鉛、 塩化アルミニウム等を用いて処理が行われ、 中でも、 反^の 選択性の観点から、 ポリリン酸、'硫摩、 リン酸、 塩化亜鉛等が好適に使用される。. 酸の量は、 収率及び効率性の点から、 光学活性な化合物 （4 ) 1モルに対して、 通 常 0 . 1〜1モル、 好ましくは 0 . 2〜0 . 5モルである。
この方法では、 上記の酸を溶媒として兼用.してもよく、 あるいは別途溶媒を使用し てよい。 溶媒としては、 例えば、 酢酸等の酸溶媒、 テトラヒ！ ^口フラン、 ジメトキシ ェタン、 ジ: rトキシメタン、 ジォキサン、 シクロペンチルメチルェ一テル等のェ一テ.. ル溶媒； トルエン、 キシレン、 ヘプタン'、 へキサン等の炭化水素溶媒.；メタノール、 エタノール、 プロパノ一ル、' イソプロパノール、 ブタノ一ル等のアルコール溶媒；.酢 酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソ,プチルケトン ^のケトン溶媒等 を挙げることができ、 これらは単独で、 あるいは 2種以上の混合溶媒として使用する ことができる。
' 溶媒の量は特に限定されないが、 光学活性な化合物 （4 ) 1モルに対して、 逋常 2 〜2 0 L、 好ましくは 4〜8 Lである。 ' .
処珲温度は、 反応速度 び副生物の防止の点から、 通常 0〜.5 0 °C、 好ましくは 1 , 0〜3 0 °Cである。 処理時間は、 処理温度、 酸の使用量等にもよるが、 ，¾常 0 . 5〜
^時間、 好ましくは 1〜2時間である。 ' . .
' なお、 光学活性な化合物 （4 ) の種類や、 上記の工程 2の反応条件、 後処理条件等 によづては、 工程 2に引き続いてそのまま工程 3の反応を行うこともできる。 '· このように製造された光学活性な 1—メチルー 3—フエ二ルビペラジン— 2 , 5— ジオン （9 ) の単離は、 反応液を常法による後処理 （例えば、 中和、 抽出、 水洗、 結. 晶化等） に付すことにより行うことができる。 またその精製は、 光学活性な 1—メチ ルー 3—フエニルピペラジン一 2 , 5—ジオン （9 ) を再結晶、 抽出精製、 活性炭、 シリカ、 アルミナ等の吸着処理、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト 法により精製することができるが、 特に精製を行わず、 例えば、 抽出溶液そのものを、 または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、 次工程に付してもよい。 (工程 4) '
この工程では、 光 活性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジン一 2， 5—ジオン ' (9). を還元することにより、 光学活性な 1ーメチルー 3—フエ二ルビペラジン （1 1).またはその塩を製造.することができる。
'還元は、 還元剤を用いて行われることが好ましい。 光学活性な 1ーメチル— 3—フ ェニルピペラジン一 2， 5—ジオン （9) および還元剤の添加順序としては、 特に限 定されないが、'通常は、 還元剤の懸濁液に光学?舌性な 1ーメチルー 3—フエ二ルピぺ ラジン一 2, 5—ジオン （9) が添加される。
還元剤としては、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 ポランーテトラヒドロフラン錯体、 ポラン一ジメチルスルフイド錯体等が挙げられる。 . ..
還元剤の量は、 還元剤中の活性水素量 換算して、 収率及 効率性の点から、 光学 活性な 1一メチル—3—フエ二ルビペラジン— 2， 5—ジオン （9) またはその塩 1' ' モルに対して、 通常 5〜,50,g当量、 好ましくは 10〜 25 g当量である。
■ 還元は、 通常、..溶媒の存在下で行われ、'溶媒としては、 例えば、 テトラヒ'ドロフラ ン、，ジメトキシェタン、 ジエトキシメ 'タン、 ジォキサン、 t e r t—プチルメチルェ . 一テル、 シクロペンチルメチルェ一テル等のエーテル溶媒； トルエン、，キシレン、 ベ ブタン、 へキサン等の炭化水素溶媒等を げることができ、 これらは単独 、 あるい 'は 2種以上の混合溶媒として使用することができる。 . ，.
.溶媒の量は、.撹拌効率及び反応速度の点から、 光学活性な 1—メチル— 3—フエ二' ルピペラジン—2, 5—ジオン （9) またはその塩 1モルに対して、 逋常 1〜10L、 好ましくは 2〜7 Lである。
還元温度は、 反応速度及び副生物の防止の点から、 通常 0〜100°C、 好ましくは 25〜70°Cである。 還元時間は、 還元温度、 還元剤の活性水素量等にもよるが、 通 常 0. 5〜 10時間、 好ましくは 1〜 5時間である。
このようにして製造された光学活性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジン （1 1) の単離は、 反応液を常法による後処理 （例えば、 ろ過、 中和、 抽出、 水洗、 結晶 化、 蒸留等） に付すことにより行うことができる。 またその精製は、 光学活性な 1一 メチル—3—フエニルピペラジン （11) を再結晶、 抽出精製、 活性炭、 シリカ、 ァ ルミナ等の吸着処理、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精 製することができる。 また、 塩として結晶化して精製することができる。 .
上記の工程 1〜工程 4の反応においては、 各原料及び目的物の立体配置はほぼ保持 きれる。 即ち、 光学活性なフエニルダリシン化合物 （2) として S体 （L体） を使用 すれば、 （S) —1—メチルー 3—フエニルピペラジン （11) を製造することがで き、 R体 （D体） を使用すれば、 （R) —1—メチルー 3—フエ二ルビペラジン （1 1) を製造することができ、 鏡像体過剰率が、 好ましくは 95%e e以上、 より好ま.. しくは 99 %e e以上のものを製造することができる。
.
また、 光学活性な 1一メチルー 3—フ ニルピペラジン.（11) またはその塩は、 以下の方法 2により製造することもできる。
方法 2 ' , '
Figure imgf000028_0001
(式中の各記号は前記と同義である） 。
以下、 各工程について説明する。
(工程 5)
この工程では、 光学活性なフエニルダリシン化合物 （5) をサルコシン化合物 (6) と反応させることにより、 光学活性な化合物 （7) を製造することができる。 ここで、 フエニルダリシン化合物 （ 5 ) は光学活性であり、 その鏡像体過剰率は 0%e.eより大きいが、 100%e eまで任意の値である。 但し、. '目的とする光学活 性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジンまたはその塩を光学純度よく得るためには、 上記の光学活性なフエニルダリシン化合物 （5) の鏡像体過剰率は、 好ましくは 9 5%e e以上、 より好ましくは 99%e e以上、 特に好ましくは 100 % e eである。 上記の反応は、 （i) 光学活性なフエニルグリシン化合物 (5) のカルボキシル基 における反応性誘導体をサルコシン化合物 （.6).と反応させる、 （i i) 光学活性な フエニルグリシン化合物 (5) を縮合剤の存在下にサルコシン化合物 （6.) と反応さ. せる、 等の ^法により行うことができる έ この工程は、 前記した方法 1における工程 1において、 サルコシン化合物 （1) の^ ί弋わりに光学活性なフエニルダリシン化合物 (5) 'を使用し、 光学活性なフエニルダリシン化合物 （2.).の代わりにサルコシン化 合物. (6) を使用し、 当該工程 1と同様に.して行うことができる。
' (工程 6) ,
' この工程では、 光学活性な化合物 （7) から保護基 Ζ2を除去することにより、 光 学活性な化合物 （8) を製造することが'できる。 この工程は、 前記した方法 1におけ る工程 2と同様にして行うことができる。 ' ' ' ,
• (工程 7)
,この工程では、 光学活性な化合物 （8) を環化させることにより、 光学活性な 1— メチル— 3—フエニルピペラジン—2, 5—ジオン （9) を製造することができる。 この工程は、 前記した方法 1における工程 3と同様にして行うことができる。
(工程 4)
この工程は、 前記した方法 1における工程 4と同じ工程である。
• 上記の工程 5〜工程 7および工程 4においては、 各原料及び目的物の立体配置はほ ぼ保持される。 即ち、 光学活性なフエニルダリシン化合物 （5) として' S体 （L体） を使用すれば、 （S) _ 1—メチル—3—フエニルピペラジン （1 1) を製造するこ とができ、 R体 （D体） を使用すれば、 (R) 一 1一メチル一3—フエ二ルビペラジ ン （ 1.1 ) を製造することができ、 '鏡像体過剰率が、 好ましくは..9· 5%e e以上、 よ り好ましくは 99% e e以上のものを製造することができる。 本発明者らは、 このようにして製造された光学活性な 1ーメチルー 3—フエニルピ ペラジン (11) またはその塩から、 US4062848, US68528 に記載の方法 （ラセミ 体における方法） と同様の方法により、 光学活性な 1.— (3—ヒドロキシメチルー 2 、
Figure imgf000030_0001
(式中、 Ha 1は、 ハロゲン原子 （好ましぐは、 塩素原子、 臭素原子） を示す。 ） 。 ところが、 上記のルートでは、 光学活性な 1一メチル—3—フエ二ルビペラジン (11) またはその塩 （以下、 これらをまとめて光学活性な 1—メチル _ 3—フエ二 ルピペラジン （11) ということもある。 ） から、 その立体配置を保持して光学活性 な 1_ (3—シァノー 2—ピリジル） 一 4一メチル—2—フエニルピペラジン （1 2) またはその塩 （以下、 これらをまとめて光学活性な 1一 （3—シァノー 2—ピリ ジル） 一 4—メチルー 2—フエニルピペラジン （12) ということもある。 ） が得ら れるものの、 次の工程ではその立体配置が保持されず、 得られた' 2— (4—メチルー ". . 29 . '
2—フエニルピペラジン一 1—ィル） —3—ピリジンカルボン酸 (13 a) またはそ の塩は異性化してしまうという問題があることが判明した。
そこで、 本発明者らは、 この 2— （4ーメチルー 2—フ .ェ二ルビペラジン一 1—ィ ル） — 3—ピリジンカルポン酸またはその塩 （13 a) を経由しないルートについて 検討したところ、 光学活性な 2— (4—メチル一2—フエニルピペラジン「1ーィ ル） 一 3-ピリジンカルバルデヒド （13) またはその塩 （以下、 これちをまとめて 光学活性な 2 (4—メチル— 2—フエニルピペラジン一 1一ィル） —3—ピリジン カルバルデヒド （13) というこ'ともある。 ） を経由するルートであれば、 光学活性 な 1—メチル _ 3—フエニルピペラジン（11) から、 その立体配置を保持して光学 活性な 1一 （ 3—ヒドロキシメチル _ 2—ピリジル) 一 · 4—メチルー 2—フエニルピ ペラジン （14) またはその塩 （以下、 これらをまと.めて光学活性な 1_ (3—ヒド ロキシメチルー 2—ピリジル） 一4—メチルー 2—フエ二ルビペラジン （14) とい うこともある。 ） を製造でき （工程 1 1〜工程 13)'、 さらに、 その立体配置を保持' ' して光学活性なミル夕ザピン.（15) またはその塩 （以下、 これらをまとめて光学活 性なミルタザピン （,15) ということもある。 ） を製造する （工程 14) ことができ るこ,とを見出した。 . . ■ 方法 3
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
以下、 各工程について説明する。
工程 11 , . ' '
' この工程では、 光学活性な 1—メチル—3—フエニルピペラジン （11) を塩基の 存在下に 2—八ロゲノ一.3—シァノピリジンと縮合することにより、 学活性な 1一 (3—シァノ一2.—ピリジル） 一4—メチル一 2—フエニルピペラジン （.12) を製 造することができる。
2—.八口ゲノ一 3—シァノピリジンとしては、 2—クロ口 _ 3—シァノピリジン、 2—ブロモ一 3—シァノピリジンが好ましい。
2—八ロゲノー 3—シァノピリジンの量は、 収率及び効率性の点から、 光学活性な 1一メチル— 3—フエニルピペラジン （11)· 1モルに対して、 通常 1 2モル、.好 ましくは 1. 3〜； 1. 6モルである。 ' .
塩基としては、 トリェチルァミン、. トリメチルァミン、 トリプチルァミン等の有機 塩基が挙げられる。 · '
' 塩基の量は、 収率及び効率.性の点から、 光学活性な 1一メチル—3—フエ二ルビべ. ラジン （11) 1モルに対して、.通常 1〜2モル、 好ましくは 1. '2〜1. 6モル ある,。 ·
反応は、 通常、 溶媒の存在下で行われ、 溶媒としては 例えば、 ジ チルホルムァ ミド （DMF) 、 ジメチルァセトアミド （DMAC) 、 1, 3—ジメチル 2—イミ 'ダゾリジノン (DMI) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 等をあげることができ、 これらは単独で、 あるいは 2種以上の混合溶媒として使用することができる。 中でも、 反応時間および経済性の'観点から、 DMFが好ましい。.
溶媒の量は、 撹拌効率及び反応速度の点から、 光学活性な 1—メチルー 3—フエ二 ルビペラジン （11) 1モルに対して、 通常 0. 1〜2L、 好ましくは 0. 2〜1 L である。
反応温度は、 反応速度及び副生物の防止の点から、 通常 100〜150°C、 好まし くは 120〜140°Cである。 反応時間は、 反応温度、 各原料の使用量等にもよるが、 通常 5〜 50時間、 好ましくは 8〜 20時間である。 ' なお、.光学活性な 1―メチルー 3—フエニルピペラジン （1 1 ) を塩の形態で入手 する場合は、 その塩が反応に好ましくないなら、 塩基を加えて予め塩を遊離化してお くのがよい。 .
このようにして製造された光学活性な 1一 （3—シァノー 2 _ピリジル） 一 4ーメ チルー 2—フエニルピペラジン （1 2 ) の単離は、 反応液を常法による後処理 （例え ば、 ろ過、.中和、 抽出、 水洗、 結晶化、 蒸留等） に付すことにより行う.ことができる。 またその精製は、 光学活性な 1一 （3—シァノー 2—ピリジル） 一 4ーメチルー 2— フエニルピペラジン （1 2 ) を再結晶、 抽出精製、.活性炭、 シリカ、 アルミナ等の吸 着処理、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することが でき.る。.また、 蓚酸のような酸との塩にして得ることもで,きるが、 特に精製を行わず、 例えば、 抽出溶液そのものを、 または溶媒留去後の歹渣を特に精製を行わず、 次工程 に付してもよい。 ノ 工程 1 2 . ,
• この工程では、.光学活性な 1一 （3—シァノ— 2—ピリジル） — 4— チル _ 2— フェ,ニルピぺラジン （1 2.) を還元剤で還先することにより、 光学活性な 2— ( 4 - メチルー 2—フエ二ルビペラジン一 1一ィル） 一 3—ピリジンカルバルデヒド （1 3 ) を製造することができる。 ' ；
光学活性な 1一 （3—シァノー 2 _ピリジル） —4ーメチルー 2—フエ-ルビペラ ン'（1 2 ) および還元剤の添加順序としては、 特に限定されないが、 通常は； 光学' 活性な 1一 （3—シァノ— 2—ピリジル） ー4一メチル一2—フエニルピペラジン
( 1 2 ) の溶液に還元剤が添加される。
還元剤としては、 シァノ基をホルミル基に還元できるものであれば、 特に限定され ないが、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化ジイソプロピルアルミニウム、 水 素化ジへキシルアルミニウム等が挙げられる。 中でも、 入手容易である点から、 水素 化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。 また、 還元剤は、 予め有機溶媒 （好ましく は、 トルエン） に溶解させて使用することが好ましく、 特に、 水素化ジイソプチルァ ルミ二ゥムのトルエン溶液が好適に使用される。 . ' ' 32 .' ,
還元刳の量は、 収率及び効率性の点から、 光学活性な 1― (3—シァノー 2—ピリ ジル) .—4—メチルー 2—フ; π二ルビペラジン （12) 1モルに'対して、 通常 1. 7 〜3. 0モル、 好ましくは 2. 0〜2. 5モルである。
還元は、 通常、 溶媒の.存在下で行われ、 溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラ ン、 ジメトキシェタン、 ジェトキシメタン、 ジォキサン、 t e r t—プチルメチルェ —テル、 シクロペンチルメチルェ一テル等の！:一テル溶媒； トルエン、 キシレン、 へ • ブタン、 へキサン等の炭化水素溶媒等を挙げる とができ、 これらは単独で、 あるい は 2種以上の鹿合溶媒として使用することができる。，中でも、 反応時間および経済性.. の観点から、 トルエンが好ましい。 - . ——
溶媒の量は、 撹拌効率及び反応速度の点から、 光学活性な 1一 （ 3—シァノ— 2— ピリジル） —4ーメチルー 2—フエ二ル ペラジン （12) 10.0重量部に対して、 通常 500〜2000重量部、 好ましくは 1000〜1500重量部である。
還元は、 例えば、 窒素ガス、 アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことが ' ' ましい。 . ,
' 還元温度は、 通常— 70〜一 .10°Cが好ましい。 還元時間は、 還元温度、 還元剤の 量等,にもよるが、 通常 0..5〜12時間、 好ましくは 1〜3時間である。
なお、 光学活性な 1一 （ 3—シァノ—' 2—ピリジル） 4—メチルー, 2一フエニル ピぺラジン （12) を塩の形態で入手する場合は、 その塩が反応に好ましくないなら、 '塩基を加えて予め塩を遊離化しておくのがよい。 '
^学活性な 1— (3—シァノー 2—ピリジル） 一 4ーメチルー 2—フエニルピペラ. ジン （12) の還元は、 その反応溶液に'、 例えば、 低級アルコールを添加することに よって停止させることができる。 低級アルコールとしては、 エタノール等の炭素数 1. 〜4の 1価アルコールを好適に使用することができる。 低級アルコールの量は、 通常、 光学活性な 1— (3—シァノー 2—ピリジル） 一 4—メチル—2—フエニルピペラジ ン （12) 1モルに対して、 2〜10モル程度である。
還元反応の終了後、 還元剤を分解し、 また生成したイミド体を加水分解して力ルバ ルデヒド体とするために、 得られた反応混合物と水とを混合することが好ましい。 水 の量は、 通常、 光学活性な 1一 （3—シァノー 2—ピリジル） 一 4一メチル—2—フ .
33 - _
ェニルピペラジン （Γ2) 100重量部に対して、 200〜1000重量部程度であ る。ノ ■ - その後、 必要により、 反応混合物中に残存している還元剤を溶解、 除去させるため に、 .アル力リ水溶液を該反応混合物に添加することができる。 かかるアル力リ水溶液 としては、 例えば、 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化カリウム水溶液等のアルカリ金 属水酸化物の水溶液等が挙げられる。 . ―
次に.、 反応混合物から水層を分離し、 有機層に硫酸等の鉱酸を添加し、 50°C位で 30分〜 1時間程度加熱した後、 アルガリ水溶液を添加してアルカリ性とし、 分液し、 常法により、 乾燥、'有機溶媒を除去する。
このようにして製造された光学活性な 2 _ (4— チルー 2—フエニルピペラジン — 1—ィル）.— 3 _ピリジンカルバルデヒド （13).の単離は、 反応液を常法による 後処理 （例えば、 ろ過、 中和、 抽出、 水洗、 結晶化、 蒸留等) に付すことにより行う ことができる。 またその精製は 光学活性な 2— (4—メチルー 2—フエニルピペ ジン一 1—ィル) 一 3—ピリ,ジンカルバルデヒド （13) を再結晶、 抽出精製、 活性 '炭、 シリカ、 アルミナ等の吸着処理、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のグロ マト,法により精製するこ.とができるが、 特に精製を行わず、. 例えば、 抽出溶液そのも のを、 または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、.次工程に付してもよい。 光学活 性な 2— (4—メチルー 2—フエニルピペラジン一 1—ィル） 一 3 _ピリジン力ルバ ルデヒド （13) 'は、.例えば、 蓚酸塩、 塩酸塩、 メタンスルホン酸塩等の塩として得 ¾ことができ、 これらは通常の方法で造塩することにより得られる。 ' 工程 13 . この工程では、 光学活性な 2 _ (4—メチルー 2—フエニルピペラジン一 1ーィ ル） 一3—ピリジンカルバルデヒド （13) を還元剤で還元することにより、 光学活 性な 1一 （3—ヒドロキシメチルー 2—ピリジル） 一 4—メチル—2—フエ二ルピぺ ラジン （14) を製造することができる。
光学活性な 2— (4—メチルー 2—フエニルピペラジン一 1一ィル） —3—ピリジ ンカルバルデヒド （13) および還元剤の添加順序としては、 特に限定されないが、 . . 34 ■
通常は、 光学活性な 2— （4ーメチルー 2—フエニルピペラジン— 1—ィル） -3― ピリジンカルバルデヒド （13) め溶液に還元剤が添加 （好ましくは分割添加） され る。 .
還元剤としては、 ホル.ミル基をヒドロキシメチル基に還元できるものであれば、 特 に限定されないが、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素 ホウ素リチウム等が挙げられる。 中でも、 入手容易、 経済性の観点から、 水素化ホ ゥ素ナ小リウムが好ましい。 . .
. 還元剤の量は、 収率及び効率性の点から、 光学活性な 2— (4—メチルー 2—フ:!；.. 二ルビペラジン一 1—ィル） 一 3—ピリジンカルバルデヒド （ 13) 1モルに対して、 通常.1. 5〜3モル、 好ましくは 2〜2. 5モルである。 ， . 還元は、 通常、 溶媒の存在下で行われ、.溶媒としては、.例えば、 メタノール、 エタ ノール等の低級アルコール、 これらの含水溶媒； トルエン、 酢酸ェチル等の疎水性有 機溶媒と水との 2層系溶媒を用い、' これに臭化テトラプチルアンモニゥム等の相間移
' 動触媒を存在させた溶媒系等,を挙げる; iとができる。 中でも、 メタノールが好ましい。
溶媒の量は、 撹拌.効率及び反応速度の点から、 光学活性な 2— （4ーメチルー 2— フエ,ニルピペラジン一 1一ィル） —3—ピリジンカルバルデヒド （13) 10.0重量 , 部に対して、 通常 400〜 2000重量部、 好ましくは 500〜100,0重量部であ る。 '： . ·
' 還元温度は、 反応速度及び副生物の防止の点から、 通常— 10〜50°C、 好ましく 0 10tである。 還元時間は、 還元温度、 還元剤の量等にもよるが、 通常 0. 5 〜 5時間、'好ましくは 1〜2時間である。
なお、 光学活性な 2 _ (4—メチル—2—フエニルピペラジン一 1一ィル） 一 3_. ピリジンカルバルデヒド （13) を塩の形態で入手する場合は、 その塩が反応に好ま しくないなら、 塩基を加えて予め塩を遊離化しておくのがよい。
このようにして製造された光学活性な 1 _ (3—ヒドロキシメチル _2—ピリジ ル） 一 4—メチルー 2—フエニルピペラジン （14) の単離は、 反応液を常法による 後処理 （例えば、 ろ過、 中和、 抽出、 水洗、 結晶化、 蒸留等） に付すことにより行う ことができる。 またその精製は、 光学活性な 1一 （3—ヒドロキシメチルー 2—ピリ ,
35
ジル) 一 4ーメチルー 2—フエニルピペラジン （14) を再結晶、 抽出精製、 活性炭、 シリカ、 アルミナ等の吸着処理、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト 法により精製することができるが、 特に精製を行わず、 例えば、 抽出溶液そのものを、 または溶媒留去後の残渣.を特に精製を行わず、 次工程に付してもよい。.
：
工程 14 .
この工程では、 光学活性な 1一 （ 3— t:ドロチシメチル— 2—ピリジル） 一 4—メ チル一 2—フエエルピぺラジン （14) を環化させることより、 光学活性なミルタザ ピン （15) を製造することができる。 . '
環化は、 例えば、 W02005/005410 に記載の方法と同様に方法により行うことができ、 例えば、 ポリリン酸、 リン酸、 硫酸、 塩化亜鉛等の酶処理による方法等が挙げられる。 上記の工程 11〜工程 14の反応においては、 光学活性なィヒ合物の立体配置はほぼ 保持される。 即ち、 光学活性な.1—メチルー 3—フエニルピペラジン （11) として ' S体 （L体） を使用すれ 、 , (S) —ミル夕ザピン （15) を製造することができ、 . R体 （D体） を使甩すれば、 (R) —ミルタザピン （1.5) を製造することができ、 鏡像体過剰率が、 好ましくは 9.5 % e e以上、 より好ましくは 99 % e e以上のもの . を製造することができる。 ' ' ,
なお、 上記の方法 1—3の各工程において、 サルコシン化合物 （ 1 ) '、 先学活性な 'フエニルダリシン化合物 （2) 、 光学活性な化合物 （4) 、 光学活性なフエニルダリ ン化合物 （.5) 、 サルコシン化合物 （6) 、 光学活性な化合物 （8) 、 光学活性な 1ーメチルー 3—フエニルピペラジン （11) 、 光学活性な 1_ (3—シァノー 2— ピリジル） 一 4—メチル _ 2—フエニルピペラジン (12) 、 光学活性な 2— （4一 メチルー 2—フエニルピペラジン一 1—ィル） 一 3—ピリジンカルバルデヒド （1 3) 、 光学活性な 1一 （3—ヒドロキシメチル— 2—ピリジル） 一 4_メチル— 2— フエニルピペラジン （14) および光学活性なミルタザピン （15) は塩を形成して もよい。 塩としては、 例えば、 アルカリ金属 （例えば、 ナトリウム、 カリウム等） ； アルカリ土類金属 （例えば、 カルシウム、 マグネシウム等） ；有機塩 (例えば、 ト リメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシクロへキシルァミン 等） 等の塩基との塩や、 無機酸 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸 硝酸、 硫酸、 リン酸 等) ；'有機酸 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 シユウ酸、 マロン酸、 クェシ酸、 フマル酸、 乳 酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 トリフルォ.口酢酸等）.等の酸付加塩が挙げられる。 なお、 光学活性な化合物 (3) 、 光学活性な化合物.（4) 、 光学活性な化合物 (7) 、 光学活性な化合物 （8) 、 1ーメチルー 3—フエニルピペラジン一 2， 5— ジオン （9' ) , (S) —1一メチル— 3——フエ二ルピ^ ^ラジン （11) またはその 塩、 （R)— 1 メチルー 3—フエニルピペラジ / (11) またはぞの塩、 （S) — 1 一 (3—シァノ ^2—.ピリジル） 一4—メチル一 2—フエ二ルビ ラジン （12) ま. たはその塩、 〈R) - 1 - (3—シァノ一2—ピリジル） 一 4—メチル—2—フエ二 ルピペラジン （12) またはその塩、 (S) 一 2— (4—メチル—2—フエ二ルピぺ ラジン— 1—ィル） 一 3—ピリジンカルバルデヒド .（13) またはその塩、 および (R) -2- (4—メチルー 2—フエニルピペラジン一 1—ィル） 一3—ピリジン力 ルバルデヒド （13) またはその塩は新規化合物である。 これらのうち、 1—メチル ' _ 3—フエニルピペラジン—, 2， 5—ジオン （9' ) 、 光学活性な化合物 （3) 、 光 学活性な化合物 （4) 、 光学活性な化合物 （7) および光学活性な化合物 （8) につ いては、 それぞれ、 そのラセミ伴、 の光学活性体、 それちのどんな混合物も新規化 . 合物であり、 いずれも本発明に含まれるものである。 · ,
' 次に実施例を拳げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれら実施例に何ら限 ¾されるものではない。 なお、 略号 S a rはサルコシン、 Phgは （S) — フエ' ニルダリシン、 Ζはベンジルォキシカルポ二ル基をそれぞれ表す。 また、 以下におい て、 （S) — Q!—フエニルダリシンは （S) —フエニルダリシンと省略する。
< (S) — 1—メチル—3—フエニルピペラジンの合成 実施例 1〜4>
出発原料の調製
• 常法に従い、 Ν—べンジルォキシカルポニルサルコシンはサルコシンとベンジルォ キシカルポニルクロリドから製造し、 また、 （S) —フエニルダリシ メチルエステ ル塩酸禅は市販品を使用してもよいが、 （S) —フエニルダリシンとメタノ一ルおよ び塩化チォエルから製造できる。 '' - ： 実施例 1 (S) — N— [N—ベンジルォキシカルポ二ルサルコシル 1フエニルダリ シンメチルエステル （Z— S a r _Ph g— OMe) .
N—べンジルォキシカルポニルサルコシ （2. 23 g、 0. O lmo l) をテト ラヒドロフラン （THF、 10ml) に溶解させ、 — 10°C以下でトリエチルァミン (1. 39ml、 O. O lmo l) を加えた。 クロ口ギ酸ェチル .（0. 956ml、... 0. 01 mo 1) の THF (10ml) 溶液に、'上記溶液を— 10°C以下で加え、 同 温度で 10分間攪拌し、 懸濁物を得た。 'これとは別に、'乳鉢ですりつぶした （s)' _ フエニルダリシンメチルエステル塩酸塩 （2. 22 0... 01 lmo 1). を THF (1.0ml) に懸濁させ、 一 10°C以下でトリェチルァミン （1. 53ml、 0. 0 1 lmo 1) を加え、 これに上記の懸濁物を一 10°C以下で加えて 15分間攪拌し、 ' • さらに 0°Cで 30分間攪拌した。 飽和童曹水 (20ml) にこの反応混合物をあけて、 旦 THFを減圧留去した。 酢酸ェチルで抽出 （20m I X 2) し、 有機層を 10% 塩酸， (15ml) と飽和重曹水.（15m 1 ) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで .乾燥後、 濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 4 : 3) で精製して、 表題化合物の結晶 3. 0 '5 g (収率 82. '4%) を得た。 ·' m. p. l l 8〜1 19°C。 ' 'H-NMRCppm, CDC13)： δ 3.02 (s, 3Η, NMe) , 3.72 (s, 3H, C02Me), 3.92 and 4.03 (2d, 2H, J=16.6Hz, CH2), 5.16 (brs， 2H, CH2), 5.56 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH), 7.20-7.40 (m, 10H, aromatic). 実施例 2 (S) —N—サルコシルーフエニルダリシンメチルエステル （H—S a r -Ph g-OMe)
(S) 一 N— [N—ベンジルォキシカルボニルサルコシル] フエ二ルク Jシンメチ ルエステルの結晶 （3. 0 g) を酢酸 （30ml) に溶解し、 5%Pd— C (50% ： ウエット品、 0. 3 g) を加えて懸濁させ、 水素圧 5 kg/ cm2にてオートクレー ブ中で攪拌した。 40分後、 Pd— Cを濾過して除き、 大部分の酢酸を減圧留去して、 表題化合物のオイルを得た。 '.
^-NMRCppm, CDC13)： δ 2,52 (s, 3H, NMe), 3.48 (s, ..2H, CH2), 3.73 (s, 3H,,
C02Me), 5.60 (d， 1H， J=7.7Hz, CH), 7.30-7.40 (m, 5H, aromatic). .
- 実施例.3 (S) 一 1—メチル—3 _フエ二.ルビペラジン— 2， 5 -ジオン
実施例 2で得られたオイルを室温 （25°C) で 4日間放置した锋、 析出した結晶を 酢酸ェチル （3ml) と t e r t—ブチルメチルエーテル （7m 1 ) で懸濁後、 濾過 ' して、， 1. 07 g (収率 65. 0%) の表題化合物を得た,。 · , ' m. p. 185〜 190。C (s i n t e r e d) 。
lH— NMR(ppm， CDC13)： 6 2.96 (s, 3H, NMe), - 3.93 and 4. Γ2 (2d, 2H, J=17.6Hz,
CH2), 5.10 (d, 1H, J=2.9Hz, CH); 6.67 (brs, 1H, H), 7.30-7.43 (m, 5H,
' aromatic) . , ,
' · ■ . · 'ノ
実施例 4 (S) 一 1—メチル—3—フエニルピペラジン
, 窒素雰囲気下、 水素化アルミニウムリチウム （0. 46 g 12. lmmo 1.) の' THF (15ml) 懸濁液に （S) — 1一メチル— 3—フエ二ルビペラジシー 2 5 ' '—ジオン （0. 5 g、. 2. 45mmo 1 ) を加えた後、 1. 5時間還流した。 混合物 氷冷し、 酢酸ェチル （5m l) 、 メタノール （5ml) および水 (10ml) を加' え、 一旦溶媒を減圧留去した。 トルエン (20ml) および Ί 0%NaOH水溶液
(10ml) を加え、 セライト濾過して不溶物を除き、 トルエン層を分離した。 再虔、 水層をトルエン （20ml) で抽出した。 トルエン層を合わせ、 溶媒を減圧留去して、 表題化合物のオイル （0. 43 g、 定量的、 キラル HP LC分析から （S) ： (R) = 99. 9 : 0. 1) を得た。
Ή一 NMR(ppm, CDC13)： δ 1.99 (t, 1H, J=10.5Hz, CH), 2.14 (dt, 1H, J= 10.5 and 3.0Hz, CH), 2.31 (s， 3H, NMe), 2.75-2.90 (m, 2H, CH2), 3.00-3.15' (m, 2H, C¾), 3.87 (dd, 1H, J= 10.5 and 3.0 Hz, CH), 7.20-7.42 (m, 5H, aromatic). (S) — 1—メチルー 3—フエ二ルビペラジンのキラル HP LC分析条件 カラム； CH I RALCEL OD— H (4. 6.X 250mm、 ダイセル化学製） 移動相； A液：イソプロパノール （0. 1%ジェチルァミン含有）
B液：へキサン.（0. 1%ジェチルァミン含有）
溶出条件； A液：：6液= 5 : 95の一定組成 .
流.速； 0. 5ml /m i n.
波長； 254nm
保持時間 ; S体 12. 1分付近、 R体 13. 7分付近 く (S) —1一メチル—3·^フエニルピペラジンの合成 実施例 5〜7>
実施例 5 N— C (S) —N—ベンジルォキシカルポユルフェニルダリシル] サルコ シンェチルエステル （Z— Phg— S a r— OE t)
(S) —N—ベンジルォキシカルポニルフエニルグリシン （5. 00 g、 0. 01 ' 75mo 1) をジクロロメ夕,ン (20ml) に溶解させ、 一 10 °C以下でトリェチル ァミン （2. 44m.l、 0. 0175 mo 1 ) を加えた。 クロロギ酸ェチル （ 1. .6 7m,l、 0. 0175mひ 1) のジクロロメタン （15ml) 溶液に、 上記溶液を一 , 10°C以下で加え、 同蛊度で 10分間攪拌し、'懸濁物を得た。 これとは別に、 サルコ シンェチルエステル塩酸塩 （2. 82 g、 0. 0184mo 1 ) をジグロロメタン ' (20ml) に懸濁させ、 — 10°C以下でト'リエチルァミン （2. 56ml、 0. 0 1,84mo 1 ) を加え、 析出物を濾過し、 ジクロロメタン （10ml) で洗浄し、 そ.' の濾液を上記の懸濁物に一 10°C以下で加えて 15分間攪拌し、 さらに 0°Cで 30分 間攪拌した。 氷水 （80ml) にこの反応混合物をあけて、 一旦ジクロロメタンを減. 圧留去した。 酢酸ェチル （40ml) を加え、 不溶物を濾過して除き、 濾液を分液し、 有機層を 10 %塩酸 (15ml) と飽和重曹水 （15ml) で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （展開溶媒：へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して、 3. 87 g (収率 57. 4%) の表題化合物のオイルを得た。 ' 'H-NMRCppm, CDC13) : δ 1.24 (t, 3H, J=7.0Hz, CH3) , 2.93 (s, 3H, NMe), 3.98 and 4.27 (2d, 2H, J= 17.2Hz, CH2), 4.19 (q, 2H, J= 7. OHz, C ),,5.04 arid 5.01 (2d, 2H, J=l 2.0Hz, CH2), 5.66 (d, 1H, J=7.6Hz, CH), 6.25 (d, 1H, J-7.2 Hz, NH), . 7.20-7.45 (in, 10H, aromatic).
' '
実施例 6 · (S) _ 1 _メチル— 3 _フエ二ルビペラジン一 2, 5—ジオン
N—. [ (S) —N—ベンジルォキシカルポニルフエニルダリシル] サルコシンェチ ルエステルのオイル （3. 8 g) を酢酸 '（30ml).に溶解し、 5%.Pd— C (5 , 0%ウエット品、 ' 0. 3 g) を加えて懸濁させ、 水素圧 5 k gZ cm2にてオードク レーブ中で攪拌した。 2時間後、 Pd— Cを濾過して除ぎ、 大部分の酢酸を減圧留去 した。 得られたオイルを 25 °Cで減圧下 （0. 7 kP. a) —晩放置した後、.残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 〈酢酸ェチル：アセトン = 1 ： 1〜1 ： 2) で精 製し、 溶媒留去後、 析出した結晶をヘプタンージェチルエーテル （1 : 1、 10m ' 1) で懸濁後、 濾過して、. 1,. 78 g (収率 88%) の表題化合物を得た。 — N MRは実施例 3で得られたものと一致した。
, 実施例 7 (S) — 1—メチルー 3—フエニルピペラジン ' .. ；
窒素雰囲気下、 水素化アルミニウムリチウム （0. 74g、 19. 5mmo l) の THF (30mi) 懸濁液に （S) — 1—メチルー 3—フエニルピペラジン一 2, 5 ジオン （1へ 0 g、 4. 9 mm o 1 ) を加えた後、 3. 5時間還流した。 混合物を 氷冷し、 酢酸ェチル （5ml) 、 メタノール （5m'l) および水 （10ml) を加え、 一旦溶媒を減圧留去した。 酢酸ェチル （20ml) および 10%Na〇H水溶液 （1 0ml) を加え、 セライト濾過して不溶物を除き、 酢酸ェチル層を分離し、 溶媒を減 圧留去して、 表題化合物のオイル （0. 67 g、 77. 6%) を得た。 tH— NMR は実施例 4で得られたものと一致した。 実施例 8— (S) — 1ーメチルー 3—フエニルピペラジン ·シユウ酸塩 , .
41
シユウ酸 （0. 102 g、 1. 13mmo 1) のアセトン （3ml) 溶液に、 (S) - 1—メチル— 3—フエニルピペラジン (0. 200 g、 1. 14mmo 1 ) のアセトン （3ml) 溶液を滴下した。 析出した結晶を濾過し、 アセトン （3ml.) で洗浄し、 乾燥して、 0, 275 g (収率 91. 1%) の表題化合物の結晶を得た。 m. p. 124〜 127。C (s i n t e r e d) 。 '
'H-NMRippm, D20)： δ 2.85 (d, 3Η, J=3. Hz, . NMe) , 3.15-3.30 (m, 1H, CH) , 3.32- 3.52(1, H, CH2), 3.55-3.75 (m， 3H, CH+CH2), 4.48-4.58 (m， 1H， CH), 7.30-7.50 (m, 5H, aromatic) . 実施例 9 (S) - 1 - (3—シァノ— 2—ピリジル） —4一メチル—2—フエニル ピぺラジン ·シユウ酸塩 ,
CH3
Γ、 H
Figure imgf000043_0001
(,S) — 1—メチル _ 3—フエニルピペラジン （S ： R=97. 5 ： 2. 5) 2.. 4 g (12. 5 ram o 1 ) 、 N, N—ジメチルホルムアルデヒド （4. ,5 g) 、 2— クロ口 _3—シァノピリジン.2. 7 g (19. 5mmo 1 ) 、 及びトリエチルァミン (1. 9 g、 18. 8mmo 1) を仕込み、 窒素気流下、 120〜 125 °Cで 17時 間攪拌した。 N， N—ジメチルホルムアルデヒドをバス温 90°C、 減圧下にて留去し、' その後、 70°Cに冷却し、 水 3. 6m 1を流入した。 さらに 40°Cまで冷却し、 2 5%苛性ソーダ 0. 71111で 118. 0とした後、 酢酸ェチル 1 lm 1で抽出した。 水層を分液除去後、 5%食塩水 2. 4mlで酢酸ェチル層を洗浄後、 メタノール 3. 6mlを流入し、 40°C保温下、 シユウ酸 2水和物 1. 7 gを分割添加した。 晶析確 認後 1時間攪拌し、 さらに 30°Cに冷却して 1時間攪拌した。 結晶を濾過し、 濾上物 'を酢酸ェチルーメタノ一ル混液 (75 : 25) 7. 7mlで洗浄し、 得られた結晶を バス温 40°Cで減圧下乾燥して、 3. 2 g (収率 66. 7%) の表題化合物を得た。 実施例 10 (S) — 2— （4一メチル— 2—フエニルピペラジン一 1—ィル） 一 3 一ピリジンカルバルデヒド -
Figure imgf000044_0001
トルエン 5m 1、 水 3. 5m 1、 苛性カリ 0. 31 g. (5. 5 mm o 1.) を仕込ん で攪拌し、 1 _ (3—シァノ— 2—ピリジル） 一 4—メチル—2—フエニルピペラジ ン 'シユウ酸塩 （S体： R体 =96. 53 : 3. 47) 1. 0 g (2. 6mmo ) を加え、 外浴 25〜30°Cで 1時間攪拌した。 トル:!;ン層を分取し、 5%食塩水 5m 1で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム 0. ·3 gでトルエン溶液を乾燥 （室温下、 1時間 攪拌） した。 その後、 硫酸マグネシウムを濾過、 トルエン 5mlで洗浄し、 1— (3 —シァノ— 2—ピリジル). —.4一メチル一2—フエニルピペラジンの遊離体のトルェ ン溶液を得た。 これを 100m 1四つ口フラスコに仕込み、 ドライアイス浴で一 6 0°C,まで冷却後、 窒素気流下において水素化ジイソブチルアルミニウム （D I BAL , 一 H、 和光純薬製： 25%濃度トルエン溶液） 4 m 1 (6, lmmo l.) を 7分 （― 67〜一 52. 4 °C) かけて注射器にて滴下した。 2時間 （— 64〜一 44. 1 °C) 攪拌熟成し、 サンプリングを行ない HPLCよって反応がほぼ終了していることを確 した。 ： 反応後、'余剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解するだめに、 発泡に注意し ながらエタノール 2mlを滴下した。 次に、 苛性ソーダ水 （苛性ソーダ 0. 85 gノ. 水 5ml) を添加し 30°Cで 1時間攪拌、 トルエン層を分取後、 このトルエン層に希 硫酸 （硫酸 0. 42 gZ水 5ml) を加え、 45〜50°Cで 1時間攪拌した。 25°C に冷却後、 苛性ソーダ水 （苛性ソーダ 0. 85 gZ水 5ml) を加え 10分攪拌し、 分液後、 トルエン層を 5mlの水で水洗し、 無水硫酸マグネシウム 0. 6 gで乾燥し た。 硫酸マグネシウムを濾過除去後、 パス温を 40 °Cに設定しエバポレー夕一でトル ェンを減圧留去し、 真空ポンプを用いてさらに同温度で 1時阇掃引して、 0. 71 g の表題化合物を得た （収率 91. 8 %。 S体： R体 = 96. 2 ： ·3. 8 ) 。
なお、 R体 ZS体比は、 以下の H PLC分析条件で行った。
カラム ： CHI R.ALCEL OD— H ( 0. .46 c X 25 c m、 ダイセ ル化学製
移動相 A液： 0. 1%ジェチルァミン含有 2—プロパノ一ル
. B液： 0. 1%ジェチルァミン含有 n—へキサン '
流速 A液： 0. 025ml /m i n
B液： 0. 475m 1 /m i n. (—定組成、 一定流速）
力ラム温度 ： 40 °C , .
： 254 nm 実施例 1 1 (S) — 1一 ( 3—ヒドロキシメチル— 2—ピリジル) 一 4—メチル- 2—フエニルピペラジン . ，
Figure imgf000045_0001
..実施例 10で得られた （S) —2— （4—メチルー 2—フエ二ルビペラジン 1— ィル） 一 3—ピリジンカルパルデヒド 0. 65 g (2. 2mmo 1 ) を MeOH5.
3m lに溶解後、 氷水浴で 5 °C以下に冷却した。 NaBH4 (和光品） 0. 2 g (5;
3mmo 1) を、 5 °C以下を保ちつつ 30分かけて分割添加し、 反応チェック用のサ ンプリングを行い、 30分攪拌した。 反応を H P L Cにて確認後、 水 3. 5 m 1を滴 下し、 さらに 35%塩酸 1. 7mlを 10分かけて滴下 （激しく発泡） した。 さらに '5分攪拌後、 万能試験紙で酸性である事を確認した後、 重曹で中和した （0. 7 g要 した） 。 この後、 ロータリ一エバポレータ一で減圧下、 バス温 40°Cで液を留去し、 トルエン 14mlと水 7 mlを加え 40 °Cのバスで加温攪拌溶解した。 トルエンを分 液し、 水層はさらに 14mlのトルエン抽出を 2回行い、 3つのトルエン層を合わせ た。 このトルエン層を 3. 5mlの水で洗浄、 分液後、 無水硫酸マグネシゥム 0. 3 gで乾燥 （30分室温攪拌） させ、 硫酸マグネシウムを濾過除去後、 ロータリーエバ ポレーターで減圧下、 ノ ス温 40°Cでトルエンを留去して、 0. 48 gの表題化合物 を得た （収率 73. 3%、 3体：尺体=99. 93 : 0. 07 (但し、 R体はブロー ド） 、 HP LC分析条件は実施例 10と同じ） 。
Figure imgf000046_0001
W02005/005410の実施例 1 aに記載の方法に従って、 （S) — 1— （ 3—ヒドロキ ' シメチル— 2—ピリジル). 一.4—メチルー 2—フエニルピペラジンから表題化合物が 得られる。
. 実施例 13 (S) —N—サルコシルーフエニルダ.リシンメチルエステル
(S) 一 N— [N—べンジルォキシカルポニルサルコシル] フエニルダリシンメチ ルエステルの結晶 （16 g、 41. 4mmo 1 ) をメタノール （ 320m 1 ') に溶解 させ、 5%Pd-C (50%ウエット品、 1. 6 g) を添加後、 水素置換し、 氷素供 給下 23〜30°Cで 2時間攪拌した。 触媒を濾過し、' (S) —N—サルコシル—フエ ニルダリシンメチルエステルのメタノール溶液を得た。 以下に示す H PLC分析の結 果、 （S) — N—サルコシルーフエニルダリシンメチルエステル 77. 18%、
(S) — 1 _メチル— 3—フエニルピペラジン一 2, 5—ジオン 22. 54%であつ た。
HP LC分析条件
カラム ： CHI RALPAX AD—H ( 0. 46 c πιφ X 25 c m、 ダイセ ル化学製） , 丁
45
移動相. Α液： n—へキサン
' B液： 2—プロパノール
流速 A液： 0. 8 m 1 / m i n
B液： 0. 2 m.1 / i n
カラム温度 ： 40°C
波長 . ： 210 nm 実施例 1-4 (S) 一 1—メチルー 3 _フエニルピペラジン一 2 , 5ージオン
実施例 13で得られた （S) —N—サルコシル—フエニルダリシンメチルエステル のメタノール溶液に、 リン酸 2. 5 gを添加し、 25〜2.8°Cで 2時間攪拌した。.バ ス温 40°Cのエバポレータ一でメタノールを減圧留去した。 イソプロピルアルコール 50mlを添加し、 攪拌後、 5°C以下に冷却し、 結晶を濾過して、 8. 04gの表題 化合物を得た ( (S) -N- [N—べンジルォキシカルポニルサルコシル] フエニル ' グリシンメチルエステルから.の収率： 88. 2%、 Sf*： R#= 99. 94 : 0. 0 '6、 HP LC分析条件は実施例 13と同じ） 。 本発明によれば、 光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、 光学活性な
Ϊーメチル— 3 _フエ二ルビペラジンまたはその塩を簡便でかつ経済的に有利に製造 することができる。
..また、 光学活性な 1—メチルー 3 _フエ二ルピぺラジンから光学活性な 1—： ( 3— ヒドロキシメチルー 2—ピリジル） 一 4—メチル一 '2—フエニルピペラジンの製造を、 その立体配置を保持して製造することができる。

Claims

請求の範囲 以下の工程 1〜工程 4を包含する式 （1.1)
Figure imgf000048_0001
(式中、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ） で表される光学活性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジンまたはその塩の製造方 法：. '
(工程 1) 式 （1)
'
Figure imgf000048_0002
(式中、 Z1は、 ァミノ基の保護基を示ず。 ） ' .
で表されるサルコシン化合物または のカルポキシル基における反応性誘導体を、 式
(2) ' ■ ,
Figure imgf000048_0003
(式中、 R1は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3〜7のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭 素数 7〜12のァラルキル基を示し、 *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性なフエニルダリシン化合物と反応させて、 式 （3)
Figure imgf000048_0004
(式中、 Z1 R1及び *は前記と同義である。 ） で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；.
(工程 2) 式 （3) で表される光学活性な化合物またはその塩から保護基 Ζ1を除 去して、 式 （4)
Figure imgf000049_0001
(式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
(工程 3) 式 （4) で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、 式 (9), .
Figure imgf000049_0002
で表される光学活性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジン一 2 5ージオンまたは その塩を製造する工程；
(工程 4) '式 （9) 表される光学活性な 1—メチル—3—フエニルピペラジン一 2, 5—ジオンまたはその塩を還元して、 式'（11) で表される光学活性な 1—メチ )]>- 3—フエニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
2. 工程 1が、 '式 （1) で表されるサルコシン化合物の力ルポキシル基における反 応;性誘導体を式 （2) で表される光学活性なフエニルグリシン化合物と反応させるか、 式 （ 1 ) で表されるサルコシン化合物を縮合剤の存在下に式 ( 2) で表される光学活 性なフェニルダリシン化合物と反応させることにより行われ、
Z1が置換基を有していてもよいべンジルォキシカルポニル基であり、 工程 2におけ る除去が接触還元により行われるか、 Z1が t e r t一ブトキシカルボニル基であり、 該除去が酸処理により行われ、
工程 3における環化が、 加熱処理、 減圧処理、 塩基処理および ¾処理からなる群から 選ばれる少なくとも 1種の処理により行われ、 且つ 工程 4における還元が、 式 （9 ) で表される光学活性な 1—メチルー 3—フエ二ルビ ペラジン一 2， 5—ジオンまたは の塩を還元剤と反応させることにより行われる請 求の範囲 1に記載の方法。
3 . 式 （2 ) で表される光学活性なフエニルダリシン化合物が S体であり.、 式 （1 1 ) で表される光学活性な 1—メチル— 3 _フエニルピペラジンまたはその塩が S体 である請求の範囲 1に記載の方法。
4. 以下の工程 5〜工程 7および工程 4を包含する式 （1 1 )
Figure imgf000050_0001
(式中、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ） 0 で表される光学活性な 1—メチル— 3—フエ二ルビペラジンまたはその塩の製造方 ノ法： ' ； .
(工程 5 ) 式 （5.) . '
Figure imgf000050_0002
(式中、 Z 2は、 ァミノ基の保護基を示し、 *は前記と同義を有する。 ） ' 5 で表される光学活性なフエニルダリシン化合物またはその力ルポキシル基における反 応性誘導体を、 式 （6 ) '
H3CHN^C02R2 (6)
(式中、 R 2は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭 0 素数 7〜1 2のァラルキル基を示す。 ）
で表されるサルコシン化合物と反応させて、 式 （7 )
Figure imgf000051_0001
(式中、 Z2、 R2及び *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程； .
(工程 6) 式 （7) で表される光学活性な化合物またはそめ塩がら保護基 Z 2を除 去して、 式 （8)
Figure imgf000051_0002
(式中、 R2及び *は前記と同義を有する。 ；） '
' で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
(工程 7) 式 （8) で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、 式 (9) '
(9)
Figure imgf000051_0003
(式中、 *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な 1ーメチルー 3—フエニルピペラジン— 2, 5ージオンまたは その塩を製造する工程；
(工程 4) 式 （9) で表される光学活性な 1ーメチルー 3 _フエニルピペラジン— 2, 5—ジオンを還元して、 式 （11) で表される光学活性な 1 _メチル—3—フエ ニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
•5. .工程 5が、 式 （5) で表される光学活性なフエニルダリシン化合物のカルボキ シル基における反応性誘導体を式 （6) で表されるサルコシン化合物と反応させるか、 • 式 （5) で表される光学活性なフエニルダリシン化合物を縮合剤の存在下に式 （6) で表されるサルコシン化合物と反応させることにより行われ、 .·
式 （7) で表される光学活性な化合物またはその塩の保護基 Z 2が置換基を有してい ても.よいベンジルォキシ.カルポニル基であり、 工程 6における除去が接触還元により 5 行われるか、 保護基 Z2が置換基が t e r t一ブトキシカルポニル基であり、 該除去 が酸処理により行われ、 ,
工程 7·における環化が、 加熱処理、 減圧処理、 塩基処理おょぴ 処理からなる群から 選ばれる少なくとも 1種の処理により行われ、 且つ
' 工程 4における還元が、 式 （9) で表される光学活性な 1 _メチル—3—フエニルピ 10 ペラ,ジン— 2, 5—ジオンまたはその塩に還元剤を作用させることにより行われる請 求の範囲 4に記載の方法。 . ：
6. 式 （5) で表される光学活性なフ: ニルダリシン化合物が S体であり、 式 （1
1) で表される光学活性な 1—メチルー 3—フエ二ルビペラジンまたはその塩が S体
' である請求の範囲 4に記載の方法。
15 7. 以下の工程 1,1〜工程 14を包含する式 （15)
Figure imgf000052_0001
(式中、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ） で示される光学活性なミル夕ザピンまたはその塩の製造方法：
(工程 11) 式 （ 11 )
Figure imgf000052_0002
で表される光学活性な 1ーメチル— 3—フエ二ルビペラジンまたはその塩を塩基の存 —シァノピリジンと縮合して、 式 （12.)
Figure imgf000053_0001
(式中、 *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な 1— (3—シァノ— 2—ピリジル） 一 4一メチル—2—フエ二 ルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
(工程 12) 式 （12) で表される光学活性な 1一 （3.—シァノ— 2—ピリジル） 一 4一メチル—2—フエニルピペラジンまたはその梅を還元剤で還元して、 式 く 1 3) .
Figure imgf000053_0002
(式中、 *は前記と同義を有する。 )
で表される光学活性な 2— （4ーメチルー 2—フエニルピペラジン— 1—ィ,ル） —3 一ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程； '
(工程 13) 式 （13) で表される光学活性な 2'— （4—メチルー 2—フエニルピ ペラジン一 1一ィル） 一 3—ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元し て、 式 （14)
Figure imgf000053_0003
(式中、 *は前記と同義を有する。 ） で表される光学活性な 1一 （3—ヒドロキシメチル— 2—ピリジル） 一 4ーメチルー 2—フエニルピペラ ンまたはそめ塩を製造する工程； - (工程 14) 式 （ 14 ) で表される光学活性な 1一 （ 3—ヒドロキシメチル— 2— ピリジル） —4ーメチルー 2—フエ二ルビペラジンまたはその塩を環化させて、 式 (1 5) で表される光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程 b
8. 工程 11において、 2—ハロゲノ一 3—シァノピリジンが、 2—クロロー 3— シァノどリジンまたは 2—ブロモ一 3—シァノピリジンであり、 塩基が有機塩基であ り、 · . . , 工程 12において、 還元剤が、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化ジイソプロ ピルアルミニウムまたは水素化ジへキシルアルミニウムで.あり、
工程 13において、 還元剤が、 水素化ホウ素ナトリウム、.水素化シァノホウ素ナトリ ゥムまたは水素化ホウ素リチウムであり、，
工程 14において、 環化が、 酸処理により行われる請求の範囲 7に記載の方法。
9. 式 （11).で表される光学活性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジンまたは その塩が S体であり.、 式 （15) で表される光学活性なミル夕ザピンまたはその塩が
S体,である請求の範囲 7に記載の方法。
10. 式 （1 1) で表される光学活性な 1 メチル一3—フエニルピペラジンまた はその塩が、 下記工程 1〜工程 4により得られる請求の範囲 7に記載の方 ¾： (工程 1) 式 （1) , (1)
Figure imgf000054_0001
(式中、 Z1は、 ァミノ基の保護基を示す。 ）
で表されるサルコシン化合物またはその力ルポキシル基における反応性誘導体を、 式 (2)
Figure imgf000054_0002
(式中、 R1は、 置換基を有していてもよい炭素数 1 6のアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3 7のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭 素数 7 12のァラルキル基を宗し、 *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性なフ.ェニルグリシン化合物と反応.させて、 式 （.3).
Figure imgf000055_0001
(式中、 Z1 R1及び *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
(工程 2) 式 （3) で表される光学活性な化合物またはその塩から保護基 Z1を除 去して、 式 （4)
Figure imgf000055_0002
(式中、 R1及び *は前記と同羲を有する。 ）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
(工程 3) 式 （4) で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、 式 (9) .'
Figure imgf000055_0003
(式中、 *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジン— 2, 5—ジオンまたは その塩を製造する工程；
(工程 4) 式 （9) で表される光学活性な 1一メチル—3—フエニルピペラジン一 2, 5—ジオンまたはその塩を還元して、 式 （11) で表される光学活性な 1—メチ ルー 3—フエニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
1 1. 式 （1 1) で表される光学活性な 1一メチル— 3—フエニルピペラジンまた はその塩が、 下記工程 5〜工程 7友び工程 4により得られる請求の範囲 7に記載の方 法：
(工程 5) 式 （5) .
Figure imgf000056_0001
(式中、 Z2は、 ァミノ基の保護基を示し、 *は前記と同義を有する。 ） . で表される光学活性なフエニルダリシン化合物またはその力ルポキシル基における反 応性誘導体を、 式 （6) ■
Figure imgf000056_0002
(式中、 R2は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭 ' 素数 7〜12のァラルキル基を示す）
で表されるサルコシン化合物と反応させて、 式 （7) .
Figure imgf000056_0003
(式中、 Z2、 R 2及び *は前記と同義を有する。 ） ' で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
(工程 6) 式 （7) で表される光学活性な化合物またはその塩から保護基 Z 2を除 去して、 式 （8)
Figure imgf000056_0004
(式中、 R 2及び *は前記と同義を有する。 ) で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
(工程 7) 式 （8) で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、 式 (9)
Figure imgf000057_0001
(式中、 *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な 1 _メチル— 3—フエニルピペラジン一 2， 5—ジオンまたは その塩を製造する工程；
(工程 4) . 式 （9) で表される光学活性な 1 _メチル _ 3—フエニルピペラジン— 2， 5—ジオンを還元して、 式 （11) で表される光学活性な 1—メチルー 3—フエ ニルピペラジンまたはその塩を製造する 程。
12. 以下の工程 11〜工程 13を包含する式 （14) '
Figure imgf000057_0002
(式中、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ） ■ で表される光学活性な 1一 （3—ヒドロキシメチルー 2—ピリジル） —4—メチル 2—フエニルピペラジンまたはその塩の製造方法： ' - ：
(工程 11 ) 式 （ 11 ) ' '
Figure imgf000057_0003
' (式中、 *は前記と同義を有する。 )
で表される光学活性な 1—メチル— 3—フエ二ルビペラジンまたはその塩を塩基の存 在下に 2—ハロゲノー 3—シァノピリジンと縮合して、 式 （12)
Figure imgf000058_0001
(式中、 *は前記と同義を有する。 )
で表される光学活性な 1一 （3—シァノ—2—ピリジル） 一 4—メチル—2—フエ二 ルビペラジンまたはその塩を製造する工程；
(工程 1 2) 式 （ 12 ) で表される光学活性な 1— ( 3—シァノー 2—ピリジル). 一 4一メチル— 2—フエニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、 式 （1. 3) . .
Figure imgf000058_0002
中、 *は前記と同義を有する。 ）''
, で表される光学活性な 2— (4—メチル _ 2 '—フエニルピペラジン— 1—ィル） — 3 —ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；
' (工程 13) 式 （13) で表される光学活性な 2— (4—メチル—2—フエニルピ ペラジン— 1一ィル） — 3—ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元し て、 式 （14) で表される光学活性な 1一 （3—ヒ'ドロキシメチル— 2—ピリジル） 一 4ーメチルー 2—フエニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
13. 式 （1 1)
Figure imgf000058_0003
(式中、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ） で表される光学活性な 1ーメチル— 3—フエニルピペラジンまたはその塩。
14.. S体である， 請求の範囲 13に記載の化合物。
15. 式 （9' )
Figure imgf000059_0001
で表される 1—メチル一3—フエニルピペラジン一 2， 5ージオン。
16. S体である、 請求の範囲 15に記載の化合物。
17. 式 （3)
Figure imgf000059_0002
(式中、 Z1は、 ァミノ基の保護基を示し、 R1は、 置換基を有していてもよい炭素 ' 数 1〜6のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基 または置換基を有していてもよい炭素数 7〜12のァラルキル基を示し、 .*ほ、 その 印の,ついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ）
. で表される化合物。 ' '
18. S体である、 請求の範囲 17に記載の化合物。
19. 式 （4)
Figure imgf000059_0003
(式中、 R1は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭 素数 7〜12のァラルキル基を示し、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原 子であることを示す。 ）
で表される化合物またはその塩。
20. S体である、 請求の範囲 19に記載の化合物またはその塩。 2 式 （7 )
Figure imgf000060_0001
(式中、 Z 2は、 ァミノ基の保護基を示し、 R 2は、 置換基を有していてもよい炭素 数 1〜 6のアル ル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基 または置換基を有していてもよい炭素数 7〜1 2のァラルキル基を示し、. *は、 その.. 印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ）
で表される化合物またはその塩。 · 2 2 . S体である、 請求の範囲 2 1に記載の化合物。 .
2 3.. 式 （8 ) .
Figure imgf000060_0002
(式中、 R 2は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜&のアルキル基、 眞換基を有 していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭 素数 7〜1 2のァ'ラルキル基を示し、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原 于であることを示す。 ） ' で表される化合物またはその塩。 '
2 4. S体である、 請求の範囲 2 3に記載の化合物。
2 5 . 式 （1 2 )
Figure imgf000060_0003
(式中、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ）' で表される光学活性な 1 _ ( 3—シァノー 2—ピリジル） ― 4ーメチルー 2—フエ二 ルピペラジンまたはその塩。 ·
2 6 . S体である、 請求の範囲 2 5に記載の化合物。
2 7 . 式 （1 3 ) — .
Figure imgf000061_0001
(式中、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ） . で表される光学活性な 2— ( 4—メチル—2—フエ：;ルピペラジン一 1—ィル） 一 3 一ピリジンカルバルデヒドまたはその塩。 .
2 8 . S体である、 請求の範囲 2 7に記載の化合物。
0 2 9 . 式 （ 9 ) · ,
Figure imgf000061_0002
(式中、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ） で表される光学活性な 1ーメチルー 3—フエ二ルビペラジン一 2， 5ージオンを還元 することを含む式 （1 1 )
Figure imgf000061_0003
(式中、 *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な 1ーメチルー 3—フエ二ルビペラジンまたはその塩の製造方法。
30. 還元が式 (9) で表される光学活性な 1ーメチルー 3—フエニルピペラジン -2, 5—ジオンま はその塩に水素化金属化合物を反応させる"により行われる請求 の範囲 29に記載の方法。
31. 水素化金属化合.物が水素化アルミニゥムリチウムである請求の範囲 30に記 載の方法。 .
32. 式 （9) で表される光学活性な 1—メチルー 3—フエニルピペラジン一 2, 5—ジオンおよび式 (11) で表される光学活性な 1一メチル—3—フエ二ルビペラ ジンが共に S体である、 請求項 29に記載の方法。
33. ' 式 （4)
Figure imgf000062_0001
(式中、 R1は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有 ' していてもよい炭素数 3〜 7.のシクロテルキル基または置換基を有していてもよい炭 素数 7〜 12のァラルキル基を示し、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原 子で,あることを示す。 ) . . ''
.
Figure imgf000062_0002
(式中、 *は前記と同義を有する。 ） ·
で表される光学活性な 1ーメチルー 3—フエニルピペラジン一 2， 5—ジオンの製造 方法。
34. 環化が、 加熱処理、 減圧処理、 塩基処理および酸処理からなる群から選ばれ る少なくとも 1種の処理により行われる請求の範囲 33に記載の方法。
35. 式 （3)
Figure imgf000063_0001
(式中、 Z1は、 ァミノ基の保護基を示し、 R1は、 置換基を有していてもよい炭素 数 1〜 6のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3〜 7のシク口'アルキル基 または置換基を有していてもよい炭素数 7〜12のァラルキル基を示し、 *は、 その 印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ） '
で表される光学活性な化合物から保護基 Z 1を除去することを含む式 （ 4 )
Figure imgf000063_0002
(式中、 R1及び *は前記と同義を有する。 ） ·
で表される光学活性な化合物またはその塩の製造方法。 '
36. 式 （1) . .
Figure imgf000063_0003
(式中、 Z1は、 ァミノ基の保護基を示す） .
で表されるサルコシン化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体を、 式
(2) .
,
Figure imgf000063_0004
(式中、 R1は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭 素数 7〜12のァラルキル基を示し、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原 子であることを示す。 ）
で表される光学活性なフエニルダリシン化合物と反応させることを含む式 （3)
Figure imgf000064_0001
(式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩の製造方法。
37. 式 （8)
Figure imgf000064_0002
(式中、 R2は、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜'6.のアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭 素数 7〜12のァラルキル基を示し、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原 ' 子であることを示す。 ） . ，
で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させることを含む式 （9)
Figure imgf000064_0003
(式中、 *は前記と同義を有する。 ） · 表される光学活性な 1—メチル— 3—フエ二ルビペラジン一 2， 5—ジオンの製造 方法。 ' '
38. 環化が、 加熱処理、 減圧処理、 塩基処理および酸処理からなる群から選ばれ る少なくとも 1種の処理により行われる、 請求の範囲 37に記載の方法。
39. 式 （7)
Figure imgf000064_0004
(式中、 Z2は、 ァミノ基の保護基を示し、 R2は、 置換基を有していてもよい炭素 数 1 6のアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 3 7.のシクロアルキル基 または置換基を有していてもよい炭素数 7 12のァラルキル基を示し、 *は、 その 印のついた炭素原子が、 .不斉炭素原子であることを示す。 ）
で表される光学活性な化合物から保護基 Z2を除去することを含む式 （8)
Figure imgf000065_0001
(式中。 R2及び *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な化合物またはその塩の製造方法。:
4ひ. 式 （5)
Figure imgf000065_0002
(式中、 Z2は、 ァミノ碁の保護基を示し、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉 炭素原子であることを示す。 ） ' .
で表される光学活性なフエニルダリシン化合物またはその力ルポキシル基における反 応性誘導体を、 式 （6) , H3CHN^C02R2 (6)
(式中、 R2は、 置換基を有していてもよい炭素数 1 6のアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3 7のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭 素数 7 12のァラルキル基を示す。 ）
で表されるサルコシン化合物と反応させることを含む式 （ 7 )
CH3
O^ ^C02R2 (式中、 Z2、 R2及び *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な化合物またばその塩の製造方法。 ··
41. 式 （13)
Figure imgf000066_0001
(式中、 *は、 その印のついた炭素原子^^、 不斉炭素原子であることを示す。 ） で表される光学活性な 2— （4ーメチルー 2—フエニルピペラジン一 1 ィル） —3 一ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元することを含む式 （14)
Figure imgf000066_0002
(式,中、 *は前記と同義を有する。 ）''
で表される光学活性な 1一 （3—ヒドロキシメチル—2—ピリジル） 一 4—メチルー
2'—フエ二ルビペラジンまたはその塩の製造方法。 .'
42. 還元剤が水素化ホウ素ナトリゥムである、 請求の範囲 41に記載の方法。
43. 式 （12)
Figure imgf000066_0003
(式中、 *は、 その印のついた炭素原子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ） で表される光学活性な 1一 （3—シァノー 2—ピリジル） —4—メチル—2—フ ルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元することを含む式 （13)
Figure imgf000067_0001
(式中、 *は前記と同義を有する。 ）
で表される光学活性な 2— (4—メチルー 2—フエニルピペラジン一 1一ィル） -3 —ピリジンカルバルデヒドまたはその塩の製造方法。. .
44. 還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、 請求の範囲 43に記載の 方法。 ' ■
45. 式 （11)
Figure imgf000067_0002
(式中、 *は、 その印のついた炭素慮子が、 不斉炭素原子であることを示す。 ） で表される光学活性な 1—メチル— 3—フエ二ルビペラジンまたはその:^を塩基の存 在下に 2—ハロゲノー 3—シァノピリジンと縮合することを含む式 （12).
Figure imgf000067_0003
(式中、 *は前記と同義を有する。 )
で表される光学活性な 1— (3—シァノー 2—ピリジル） ー4一メチル—2—フエ二 ルピペラジンまたはその塩の製造方法。
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