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JP2008001611A - ３ｒ−アミノピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

３ｒ−アミノピロリジン誘導体の製造方法 Download PDF

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JP2008001611A
JP2008001611A JP2006170545A JP2006170545A JP2008001611A JP 2008001611 A JP2008001611 A JP 2008001611A JP 2006170545 A JP2006170545 A JP 2006170545A JP 2006170545 A JP2006170545 A JP 2006170545A JP 2008001611 A JP2008001611 A JP 2008001611A
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alkyl group
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JP2006170545A
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Hidetoshi Tsunoda
角田　　秀俊
Takanori Fukumura
考記 福村
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Mitsui Chemicals Inc
Original Assignee
Mitsui Chemicals Inc
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Abstract

【課題】本発明の課題は、比較的安価でかつ工業的スケールで入手容易な３Ｒ−ヒドロキシプロリン誘導体を製造原料とし、収率よく、かつ高い立体選択性で３Ｒ−アミノピロリジン誘導体を、工業的な見地から効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
【解決手段】 一般式（１）
Figure 2008001611

（式中、Ｒ１は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のベンジル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｘ、−ＣＯ−Ｙを示し、Ｘは置換または無置換の炭素数アルキル基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフルオレニルメチル基、置換または無置換のアリール基を示し、Yは、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。）で表される化合物から、一般式（５）、一般式（６）で表される化合物を経由して、一般式（９）
Figure 2008001611

【化９】
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品、農薬、化粧品素材をはじめ多方面において有用な３Ｒ−アミノピロリジン誘導体の製造方法に関するものである。
近年、生理活性を有する有用化合物として、３Ｒ−アミノピロリジン誘導体が注目されている。例えば、医薬品分野において開発中の抗菌剤（ＢＲＬ−５７８８）［特許文献１］や抗肥満薬（Ａ−３３１４４０）［特許文献２］の重要な鍵中間体として、３Ｒ−アミノピロリジン誘導体の利用が検討されている。
従来の３Ｒ−アミノピロリジン誘導体の製造方法としは、以下の方法が知られている。
（１）対応する３Ｓ−ヒドロキシピロリジン誘導体から立体反転を伴ってアミノ基を導入する方法。［特許文献３］［非特許文献１］
（２）Ｄ−アスパラギン酸を原料とし、ジカルボン酸の還元とピロリジン環化反応により製造する方法［特許文献４］
（３）ラセミ体の３−アミノピロリジン誘導体を合成し、光学分割する方法［特許文献５］
（１）の問題点としては、原料となる３Ｓ−ヒドロキシピロリジン誘導体が、安定的にかつ安価に入手困難なことにある。従来知られている３Ｓ−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法は、製造工程が多工程となり、また高価な試薬を必要とする。一方、（２）の問題点としては、出発原料が高価な非天然体であるＤ−アスパラギン酸を用いていること、加えてジカルボン酸の還元には多量の水素化ホウ素ナトリウムを使用しなければならないことにある。よってこの製造方法は、高コストであり安全性の面からも解決すべき課題が多い。さらには、（３）の問題点としては、ラセミ体の３−アミノピロリジン誘導体の製造方法自体が多工程で決して安価な方法ではなく、加えて光学分割には一般に高価な光学分割剤を必要とする上に、理論上５０％は不要な光学異性体を得てしまうことにある。
以上のように、従来の方法では、コストの問題、安全性の問題、不要物を多く副生してしまうなど廃棄物問題等解決すべき課題も多く、工業的に十分満足できるような製造技術は知られていなかった。
ＷＯ９９／６５９２０ ＷＯ０２／０６２２３ ＵＳ４９１６１４１ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１７６４（１９９２） ＥＰ１２３６７１６ ＧＢ１３９２１９４
本発明は、比較的安価でかつ工業的スケールで入手容易な３Ｒ−ヒドロキシプロリン誘導体を製造原料とし、収率よく、かつ高い立体選択性で３Ｒ−アミノピロリジン誘導体を、工業的な見地から効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者は鋭意検討した結果、出発原料として比較的安価で、かつ工業的なスケールで入手容易な光学活性な３Ｒ−ヒドロキシピロリジン誘導体と、一般式（２）
Figure 2008001611
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、Ｒ２とＲ３が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。Ａは、水素原子、一般式（３）
Figure 2008001611
（式中、Ｒ５、Ｒ６は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、Ｒ５とＲ６が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。あるいは、Ｒ２とＲ５が結合して窒素原子を含む環を形成してもよい。）で表される置換基、または一般式（４）
Figure 2008001611
（式中、Ｒ７は、フッ素原子で一部あるいは全てが置換されたアルキル基を示す。）で表される置換基を示す。）で表される化合物を反応させることで、立体反転を伴って一般式（５）
Figure 2008001611
（式中、Ｒ１、Ｒ４は前記と同義である。）で表されるスルホン酸エステル誘導体を製造できる画期的な製造方法を見出した。前記の製造方法は、高い立体選択性を有していることからラセミ化の心配が無く、かつ反応後の後処理において試薬由来の副生成物の除去が容易であることから、工業的な観点から非常に有用である。さらには、前記のスルホン酸エステル誘導体に対して、再度、立体反転を伴って窒素原子を有する化合物を導入することで、高い光学純度で、かつ効率よく目的とする光学活性な３Ｒ−アミノピロリジン誘導体に誘導できることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、一般式（１）
Figure 2008001611


（式中、Ｒ１は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のベンジル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｘ、−ＣＯ−Ｙを示し、Ｘは置換または無置換の炭素数アルキル基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフルオレニルメチル基、置換または無置換のアリール基を示し、Yは、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。）で表される化合物と、一般式（２）
Figure 2008001611
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、Ｒ２とＲ３が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。Ａは、水素原子、一般式（３）
Figure 2008001611
（式中、Ｒ５、Ｒ６は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、Ｒ５とＲ６が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。あるいは、Ｒ２とＲ５が結合して窒素原子を含む環を形成してもよい。）で表される置換基、または一般式（４）
Figure 2008001611
（式中、Ｒ７は、フッ素原子で一部あるいは全てが置換されたアルキル基を示す。）で表される置換基を示す。]で表される化合物を反応させ、立体反転を伴ってスルホン酸エステル化し、一般式（５）
Figure 2008001611
（式中、Ｒ１、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物とし、続いて再び立体反転を伴って一般式（６）
Figure 2008001611
[式中、Ｒ１は前記と同義である。Ｘは、アジド基、アミノ基を有する一般式（７）、
Figure 2008001611
（式中、Ｒ８、Ｒ９は、水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。）で表される化合物、またはフタルイミド基を有する一般式（８）、
Figure 2008001611
（式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。）で表される化合物を示す。]で表される化合物とし、Ｘがアジド基の場合にはアジド基の還元反応、Ｘが一般式（７）で表されるアミノ基（ただし一般式（７）のＲ８、Ｒ９が水素原子である場合を除く）である場合にはアミノ基の脱保護反応、Ｘが一般式（８）で表されるフタルイミド基の場合にはフタロイル基の脱保護反応を行うことによる、一般式（９）
Figure 2008001611
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法である。
本発明によれば、比較的安価でかつ工業的スケールで入手容易な光学活性な３Ｒ−ヒドロキシプロリン誘導体を出発原料とし、工業的な見地から、効率的に、かつ高い光学純度で光学活性な３Ｒ−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。本発明によって製造できる光学活性な３Ｒ−アミノピロリジン誘導体は、医薬品、農薬、化粧品素材をはじめとする多方面で利用可能な化合物であり、本発明の工業的な効果は極めて大きい。
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）において、Ｒ１中の「置換または無置換のアルキル基」とは、アルキル基の任意の水素原子が置換基で置換されたアルキル基または無置換のアルキル基を意味する。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、デシル基、ヘキサデシル基、ビニル基またはアリル基等を挙げることができる。また、アルキル基の置換基としては、例えばアルキル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
一般式（１）において、Ｒ１中の「置換または置換のベンジル基」とは、ベンジル基の任意の水素原子が置換基で置換されたベンジル基または無置換のベンジル基を意味する。ベンジル基の置換基としては、例えばアルキル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。また、ベンズヒドリル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基等も「置換のベンジル基」の範疇である。
一般式（１）において、Ｒ１中の「置換または無置換のフルオレニルメチル基」とは、フルオレニルメチル基の任意の水素原子が置換基で置換されたフルオレニルメチル基または無置換のフルオレニルメチル基を意味する。フルオレニルメチル基の置換基としては、例えばアルキル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
一般式（１）において、Ｒ１中の「置換または無置換のアリール基」とは、アリール基の任意の水素原子が置換基で置換されたアリール基または無置換のアリール基を意味する。アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラセニル基、ピリジル基、キノリル基、フリル基またはチエニル基等を挙げることができる。また、アリール基の置換基としては、例えばアルキル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
一般式（２）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４中の「置換または無置換のアルキル基」、「置換または無置換のアリール基」は、前記の一般式（１）中の「置換または無置換のアルキル基」、「置換または無置換のアリール基」と同義である。
一般式（２）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４中の「置換または無置換のヘテロ環」とは、ヘテロ環の任意の水素原子が置換基で置換されたヘテロ環または無置換のヘテロ環を意味する。ヘテロ環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、モルホリン、ジオキサン等を挙げることができる。また、ヘテロ環の置換基としては、例えばアルキル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
一般式（２）において、「Ｒ２とＲ３が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい」とは、Ｒ２とＲ３が結合して窒素原子を含む環の形成、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環の形成を意味する。窒素原子を含む環としては、例えばピラゾール、ピロリジン、イミダゾール、ピペリジン、インドール、ベンズイミダゾール、カルバゾール等を挙げることができる。窒素原子と他のヘテロ原子を含む環としては、例えばモルホリン、チオモルホリン等を挙げることができる。
一般式（３）において、Ｒ５，Ｒ６中の「置換または無置換のアルキル基」、「置換または無置換のアリール基」は、前記の一般式（１）中の「置換または無置換のアルキル基」、「置換または無置換のアリール基」と同義である。
一般式（３）において、Ｒ５，Ｒ６中の「置換または無置換のヘテロ環」は、前記の一般式（２）中の「置換または無置換のヘテロ環」と同義である。
一般式（３）において、「Ｒ５とＲ６が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい」とは、Ｒ５とＲ６が結合して窒素原子を含む環の形成、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環の形成を意味する。窒素原子を含む環としては、例えばピラゾール、ピロリジン、イミダゾール、ピペリジン、インドール、ベンズイミダゾール、カルバゾール等を挙げることができる。窒素原子と他のヘテロ原子を含む環としては、例えばモルホリン、チオモルホリン等を挙げることができる。
一般式（３）において、「Ｒ２とＲ５が結合して窒素原子を含む環を形成してもよい」とは、Ｒ２とＲ５が結合して窒素原子を含む環の形成を意味する。窒素原子を含む環としては、例えばイミダゾリン、テトラヒドロピリミジン、ベンズイミダゾリン等を挙げることができる。
一般式（４）において、Ｒ７の「フッ素原子で一部あるいは全てが置換されたアルキル基」とは、アルキル基の任意の一部水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基またはアルキル基の全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を意味する。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、デシル基、ヘキサデシル基、ビニル基またはアリル基等を挙げることができる。
一般式（７）において、Ｒ８，Ｒ９中の「置換または無置換のアルキル基」、「置換または無置換のアリール基」は、前記の一般式（１）中の「置換または無置換のアルキル基」、「置換または無置換のアリール基」と同義である。
一般式（７）において、Ｒ８，Ｒ９中の「置換または無置換のヘテロ環」は、前記の一般式（２）中の「置換または無置換のヘテロ環」と同義である。
一般式（８）において、Ｒ１０中のハロゲン原子とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等を挙げることができる。
一般式（８）において、Ｒ１０中の「置換または無置換のアルキル基」、「置換または無置換のアリール基」は、前記の一般式（１）中の「置換または無置換のアルキル基」、「置換または無置換のアリール基」と同義である。
出発原料である一般式（１）で表される化合物の入手方法に関して説明する。
一般式（１）で表される化合物は、市販品を入手することができるか、あるいはｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを公知の方法によって脱炭酸反応を行い、続いて必要に応じてアミノ基を反応により誘導化することで合成的に入手することが可能である。
一般式（５）で表される化合物の製造方法に関して説明する。
一般式（１）で表される３Ｒ−ヒドロキシピロリジン誘導体を、一般式（２）で表されるスルホン酸エステル化剤で処理することで、立体反転を伴って一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体を得ることができる。
反応に用いるスルホン酸エステル化剤は、原料である一般式（１）の化合物に対して、任意の使用等量で実施可能である。好ましくは、０．５等量から５等量の範囲であり、より好ましくは０．９等量から２．５等量の範囲である。
反応は、特に塩基共存下で実施する必要はないが、場合によっては、塩基共存下でも行うことができる。この場合、共存させる塩基に特に制限はないが、例えばピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基類を挙げることができる。
反応は、無溶媒でも実施可能であるが、必要に応じて希釈溶媒中で行うこともできる。反応に用いることができる溶媒としては、反応の進行に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。
反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限はない。好ましくは、−１００℃〜溶媒の沸点の温度範囲であり、より好ましくは、−２０℃〜１２０℃の温度範囲である。
一般式（６）で表される化合物の製造方法に関して説明する。
一般式（５）で表される化合物に対して窒素原子を有する化合物を反応させることで、再度立体反転を伴い一般式（６）で表される化合物を製造することができる。
一般式（５）に対して反応させる窒素原子を有する化合物としては、例えばアジド化合物類、アミン化合物類またはフタルイミド化合物類を挙げることができる。アジド化合物類としては、例えばリチウムアジド、ナトリウムアジド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジド等を挙げることができる。アミン化合物類としては、例えばアンモニア、メチルアミン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、アリルアミン、フェニルアミン、ピリジルアミン等を挙げることができる。フタルイミド化合物類としては、フタルイミドカリウム等を挙げることができる。
反応させる窒素原子を有する化合物は、原料である一般式（１）の化合物に対して、任意の使用等量で実施可能である。好ましくは、０．５等量から５等量の範囲であり、より好ましくは０．９等量から２．５等量の範囲である。
反応は、特に塩基共存下で実施する必要はないが、場合によっては、塩基共存下でも行うことができる。この場合、共存させる塩基に特に制限はないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ−７−ウンデセン等の有機アミン塩基、n-ブチルリチウム、エチルマグネシルムブロマイド等の有機金属塩基などを挙げることができる。また、使用する塩基の当量に特に制限はない。
反応は、無溶媒でも実施可能であるが、必要に応じて希釈溶媒中で行うこともできる。反応に用いることができる溶媒としては、反応の進行に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のプロトン性極性溶媒を挙げることができる。
反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限はない。好ましくは、−１００℃〜溶媒の沸点の温度範囲であり、より好ましくは、−２０℃〜１２０℃の温度範囲である。
一般式（９）で表される化合物の製造方法に関して説明する。
一般式（６）で表される化合物のＸがアジド基である場合、還元反応によって、一般式（９）で表される３Ｒ−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
実施可能な還元反応に特に制限はないが、例えばパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル等の遷移金属を用いた接触水素還元反応、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いた反応、トリフェニルホスフィン−水等による還元反応などを挙げることができる。
使用する触媒、試薬量に特に制限はなく、使用水素圧力にも特に制限はない。
反応は、無溶媒でも実施可能であるが、必要に応じて希釈溶媒中で行うこともできる。反応に用いることができる溶媒としては、反応の進行に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のプロトン性極性溶媒を挙げることができる。
反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限はない。好ましくは、−１００℃〜溶媒の沸点の温度範囲であり、より好ましくは、−２０℃〜１２０℃の温度範囲である。
一般式（６）で表される化合物のＸがモノベンジルアミノ基、ジベンジルアミノ基である場合、還元的な脱ベンジル化反応によって、一般式（９）で表される３Ｒ−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
実施可能な還元反応に特に制限はないが、例えばパラジウム−炭素触媒を用いた接触水素還元反応を挙げることができる。
使用する触媒量に特に制限はなく、使用水素圧力にも特に制限はない。
反応は、無溶媒でも実施可能であるが、必要に応じて希釈溶媒中で行うこともできる。反応に用いることができる溶媒としては、反応の進行に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のプロトン性極性溶媒を挙げることができる。
反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限はない。好ましくは、−１００℃〜溶媒の沸点の温度範囲であり、より好ましくは、−２０℃〜１２０℃の温度範囲である。
一般式（６）で表される化合物のＸがフタルイミド基類である場合、脱フタロイル化反応によって、一般式（９）で表される３Ｒ−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
脱フタロイル化反応に特に制限はないが、例えばヒドラジン、フェニルヒドラジン等のヒドラジン類による方法、メチルアミンによる方法、水素化ホウ素ナトリウムによる還元的な方法等を挙げることができる。
使用する試薬量に特に制限はないが、例えば、ヒドラジンによる脱フタロイル化反応を例に挙げるならば、一般式（９）で表される化合物に対して、好ましくは０．５〜５等量、より好ましくは１〜２等量の範囲である。
反応は、無溶媒でも実施可能であるが、必要に応じて希釈溶媒中で行うこともできる。反応に用いることができる溶媒としては、反応の進行に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のプロトン性極性溶媒を挙げることができる。
反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限はない。好ましくは、−１００℃〜溶媒の沸点の温度範囲であり、より好ましくは、−２０℃〜１２０℃の温度範囲である。
一般式（６）または（９）で表される化合物の単離方法に特に制限はないが、例えば、反応液から直接結晶化によって回収する方法、または反応液を濃縮した後に、適切な溶媒を用いることで結晶化を行い単離する方法、あるいは反応液または反応液の濃縮物から蒸留操作によって単離する方法等を挙げることができる。
前記の方法により、高純度な一般式（６）または（９）で表される化合物を得ることができる。
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フタロイルイミドピロリジン（以下Ｒ−ＢＰＰと略す）の製造
Figure 2008001611
［反応１］ （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンの（以下Ｓ−ＢＭＳＰと略す）製造
窒素雰囲気下にて、メタンスルホン酸ナトリウム（２２．８ｇ）をアセトニトリル（１５０ｇ）に懸濁し、２０〜３０℃の温度範囲でＤＦＩ（２６．２ｇ）を滴下した。反応液を２０〜３０℃で３時間攪拌し、ＦＭＳＩのアセトニトリル溶液を得た。続いて、３Ｒ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル-３−ヒドロキシピロリジン（２４．１ｇ）を加え、６０−６５℃で７時間攪拌した。別途、炭酸水素ナトリウム（４０．５ｇ）を水（４００ｇ）に懸濁した溶液に、前記の反応液を滴下した。トルエン（５００ｇ）で抽出し、水（４００ｇ）で洗浄した後に、得られたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別し、トルエン溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６００ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製し、表題化合物（Ｓ−ＢＭＳＰ）を無色透明シロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲは、参考例１で得られたＳ−ＢＭＳＰと一致した。
収量 ２７．４ｇ
収率 ８０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，４００MHｚ） δ５．２８−５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
［反応２］ Ｒ−ＢＰＰの製造
Figure 2008001611
上記の［反応１］で得られたＳ−ＢＭＳＰ（２６．５ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（３００ｇ）に溶解し、フタルイミドカリウム（２２．２ｇ）を加えた。反応液を８５℃に加熱し、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査をトルエン（２５０ｇ）に溶解し、水（１５０ｇ）、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｇ）、水（１５０ｇ）、水（１５０ｇ）で順次洗浄した。得られたＲ−ＢＰＰを含むトルエン溶液を減圧濃縮することで、淡褐色の残査（３５ｇ）を得た。この残査中のＲ−ＢＰＰの光学純度は９８％eeであった。この残査にヘキサン（５０ｇ）を加え、室温にて結晶化を行った。得られた乳白色結晶を４０℃で減圧乾燥した。参考例１で得られたＳ−ＢＭＳＰから上記の[反応２]と同様に反応させたＲ−ＢＰＰと光学異性が一致した。
融点：１１４．５℃
収量＝２５．３ｇ
収率＝８０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００MHｚ） δ７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７４−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
化学純度＝９９．８％
光学純度＝９８．５％
[ＨＰＬＣ分析条件１： Ｒ−ＢＰＰの化学純度の確認]
使用カラム ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ， ＡＭ−３１２ （１５０×６．０ｍｍＩ．Ｄ．）
溶離液 アセトニトリル／１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４＝５０／５０
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ４０℃
[ＨＰＬＣ分析条件２： Ｒ−ＢＰＰの光学純度の確認]
使用キラルカラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ
溶離液 ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ２５℃
Ｒ−ＢＰＰの製造
［反応１］ （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジンの（以下Ｓ−ＢＴＳＰと略す）製造
Figure 2008001611
窒素雰囲気下にて、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム（３．７５ｇ）をアセトニトリル（２０ｇ）に懸濁し、０〜５℃の温度範囲でＤＦＩ（２．６３ｇ）を滴下した。反応液を２０〜３０℃で３時間攪拌し、ＦＴＳＩのアセトニトリル溶液を得た。続いて、３Ｒ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル-３−ヒドロキシピロリジン（２．４１ｇ）を加え、２０〜３０℃で８時間攪拌した。別途、炭酸水素ナトリウム（４．０５ｇ）を水（４０ｇ）に懸濁した溶液に、前記の反応液を滴下した。トルエン（５０ｇ）で抽出し、を水（４０ｇ）で洗浄した後に、得られたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別し、トルエン溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、表題化合物（Ｓ−ＢＴＳＰ）を無色透明シロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲは、実施例例２で得られたＳ−ＢＴＳＰと一致した。
収量 ３．４４ｇ
収率 ７８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，４００MHｚ） δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３５），５．０４（ｂｓ，１Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
［反応２］ Ｒ−ＢＰＰの製造
Figure 2008001611
上記の［反応１］で得られたＳ−ＢＴＳＰ（１．７１ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（２０ｇ）に溶解し、フタルイミドカリウム（１．１１ｇ）を加えた。反応液を８５℃に加熱し、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査をトルエン（２５ｇ）に溶解し、水（１５ｇ）、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｇ）、水（１５ｇ）、水（１５ｇ）で順次洗浄した。得られたＲ−ＢＰＰを含むトルエン溶液を減圧濃縮することで、淡褐色の残査（２．０ｇ）を得た。この残査中のＲ−ＢＰＰの光学純度は９２％eeであった。この残査にヘキサン（１５ｇ）を加え、室温にて結晶化を行った。得られた乳白色結晶を４０℃で減圧乾燥した。参考例２で得られたＳ−ＢＴＳＰから上記の[反応２]と同様に反応させたＲ−ＢＰＰと光学異性が一致した。
収量＝１．３０ｇ
収率＝８２％
融点、１Ｈ−ＮＭＲは、実施例１と一致した。
化学純度＝９９．５％
光学純度＝９５．０％
分析条件は実施例１と同様である。
Ｒ−ＢＰＰの製造
[反応１] ３Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル-３−ヘキサンスルホニルオキシピロリジン（以下Ｓ−ＢＨＳＰ略す）の製造
Figure 2008001611
窒素雰囲気下にて、ｐ−ヘキサンスルホン酸ナトリウム（２．６１ｇ）をアセトニトリル（１４ｇ）に懸濁し、２０〜３０℃の温度範囲でＤＦＩ（１．８９ｇ）を滴下した。反応液を２０〜３０℃で３時間攪拌し、ＦＨＳＩのアセトニトリル溶液を得た。続いて、３Ｒ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル-３−ヒドロキシピロリジン（１．７４ｇ）を加え、２０〜３０℃で８時間攪拌した。別途、炭酸水素ナトリウム（２．９３ｇ）を水（３０ｇ）に懸濁した溶液に、前記の反応液を滴下した。トルエン（５０ｇ）で抽出し、を水（３０ｇ）で洗浄した後に、得られたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別し、トルエン溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製し、表題化合物（Ｓ−ＢＨＳＰ）を無色透明シロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲは、参考例３で得られたＳ−ＢＨＳＰと一致した。
収量 ２．７４ｇ
収率 ８３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，４００MHｚ） δ５．２５（ｂｓ，１Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．０５（ｍ，２Ｈ）１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
［反応２］ Ｒ−ＢＰＰの製造
Figure 2008001611
上記の［反応１］で得られたＳ−ＢＨＳＰ（１．６８ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（２０ｇ）に溶解し、フタルイミドカリウム（１．１１ｇ）を加えた。反応液を８５℃に加熱し、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査をトルエン（２５ｇ）に溶解し、水（１５ｇ）、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｇ）、水（１５ｇ）、水（１５ｇ）で順次洗浄した。得られたＲ−ＢＰＰを含むトルエン溶液を減圧濃縮することで、淡褐色の残査（２．０ｇ）を得た。この残査中のＲ−ＢＰＰの光学純度は９４％eeであった。この残査にヘキサン（１５ｇ）を加え、室温にて結晶化を行った。得られた乳白色結晶を４０℃で減圧乾燥した。参考例３で得られたＳ−ＢＨＳＰから上記の[反応２]と同様に反応させたＲ−ＢＰＰと光学異性が一致した。
収量＝１．２３ｇ
収率＝７７％
融点、１Ｈ−ＮＭＲは、実施例１と一致した。
化学純度＝９９．０％
光学純度＝９６．０％
分析条件は実施例１と同様である。
（Ｒ）−３−アジド−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（以下Ｒ−ＢＡＺＰと略す）の製造
［反応１］ 実施例１と同様に実施し、Ｓ−ＢＭＳＰを得た。
［反応２］ Ｒ−ＢＡＺＰの製造
Figure 2008001611
上記の［反応１］で得られたＳ−ＢＭＳＰ（１００ｍｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（０．５ｍｇ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３７ｍｇ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応液にトルエン（５００ｍｇ）に溶解し、水（７５０ｍｇ）で２回洗浄した。得られたＲ−ＢＡＺＰを含むトルエン溶液を減圧濃縮し、表題化合物（Ｒ−ＢＡＺＰ）を無色透明シロップとして得た。
収量＝８０ｍｇ
収率＝定量的
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００MHｚ） δ４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
光学純度＝９８．０％
[ＨＰＬＣ分析条件３： Ｒ−ＢＡＺＰの光学純度の確認]
使用キラルカラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ
溶離液 ヘキサン／２−プロパノール＝９９／１
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ２５℃
保持時間 Ｓ−ＢＡＺＰ ８．５ｍｉｎ
Ｒ−ＢＡＺＰ １０．０ｍｉｎ
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（以下Ｒ−ＢＡＰと略す）の製造
Figure 2008001611
実施例１で得られたＲ−ＢＰＰ（１７ｇ）をメタノール（１７０ｇ）に溶解し、室温にてヒドラジン・１水和物（２．８７ｇ）を加え、１時間攪拌した。続いて、反応液を６０℃に加温し、３時間攪拌した。反応液を冷却後、メタノール（１２０ｇ）を減圧濃縮し、析出したフタロイル基由来の副生成物をろ過によって除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残査にトルエン（８５ｇ）を加えて再溶解した後に、不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し得られた淡黄色残査（１２．１ｇ）から減圧蒸留（１１５〜１２０℃／０．７ＫＰａ）にて表題化合物（Ｒ−ＢＡＰ）を単離した。
収量＝６．９５ｇ
収率＝７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００MHｚ） δ３．６０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
化学純度＝９９．０％
光学純度＝９８．５％ee
[ＨＰＬＣ分析条件４： Ｒ−ＢＡＰの化学純度の確認]
使用カラム ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ， ＡＭ−３１２
溶離液 アセトニトリル／１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４, １０ｍＭ Ｃ６Ｈ１３ＳＯ３Ｎａ（ｐＨ＝３．０，Ｈ３ＰＯ４）
＝２０／８０
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ４０℃￥
[ＨＰＬＣ分析条件５： S-BPPの光学純度の確認]
使用キラルカラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ
溶離液 ヘキサン／エタノール＝９９／１
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ２５℃
分析サンプルの調整
Ｒ−ＢＡＰ（１０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、室温でジ-tert-ブチルジカーボネート（１８ｍｇ）を加え３分間良く攪拌する。この調整液にヘキサン（１０ｍｌ）を加え分析サンプルとした。
Ｒ−ＢＡＰの製造
Figure 2008001611
実施例４で得られたＲ−ＢＡＺＰ（８０ｍｇ）をメタノール（３ｇ）に溶解し、１０％ パラジウム−炭素触媒（５０％含水品）（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、常圧にて２時間攪拌した。反応液から触媒をろ別し、得られたろ液を減圧濃縮し、表題化合物（Ｒ−ＢＡＰ）を得た。
収量 ６３ｍｇ
収率 ９０％
１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣによる保持時間は実施例５と一致した。
［参考例１］ Ｓ−ＢＭＳＰの製造
３Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル-３−ヒドロキシピロリジン、メタンスルホニルクロライド、およびピリジンを用い、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，９，２３５（１９４４）に記載の公知の方法によってＳ−ＢＭＳＰの比較サンプルを得た。
［参考例２］ Ｓ−ＢＴＳＰの製造
３Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル-３−ヒドロキシピロリジン、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、およびピリジンを用い、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，９，２３５（１９４４）に記載の公知の方法によってＳ−ＢＴＳＰの比較サンプルを得た。
［参考例３］ Ｓ−ＢＨＳＰの製造
３Ｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル-３−ヒドロキシピロリジン、ヘキサンスルホニルクロライド、およびピリジンを用い、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，９，２３５（１９４４）に記載の公知の方法によってＳ−ＢＨＳＰの比較サンプルを得た。
本発明によれば、比較的安価でかつ工業的スケールで入手容易な光学活性な３Ｒ−ヒドロキシプロリン誘導体を出発原料とし、工業的な見地から、効率的に、かつ高い光学純度で光学活性な３Ｒ−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。よって本発明は、医薬品、農薬、化粧品素材等をはじめとする機能製品に対して、工業的な観点から極めて効率的な新規な製造方法を提供するものであり、その有用性は非常に高い。

Claims (8)

  1. 一般式（１）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ１は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のベンジル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｘ、−ＣＯ−Ｙを示し、Ｘは置換または無置換の炭素数アルキル基、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフルオレニルメチル基、置換または無置換のアリール基を示し、Yは、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。）で表される化合物と、一般式（２）
    Figure 2008001611
    [式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、Ｒ２とＲ３が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。Ａは、水素原子、一般式（３）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ５、Ｒ６は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、Ｒ５とＲ６が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。あるいは、Ｒ２とＲ５が結合して窒素原子を含む環を形成してもよい。）で表される置換基、または一般式（４）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ７は、フッ素原子で一部あるいは全てが置換されたアルキル基を示す。）で表される置換基を示す。]で表される化合物を反応させ、立体反転を伴ってスルホン酸エステル化し、一般式（５）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ１、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物とし、続いて再び立体反転を伴って一般式（６）
    Figure 2008001611
    [式中、Ｒ１は前記と同義である。Ｘは、アジド基、アミノ基を有する一般式（７）、
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ８、Ｒ９は、水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。）で表される化合物、またはフタルイミド基を有する一般式（８）、
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。）で表される化合物を示す。]で表される化合物とし、Ｘがアジド基の場合にはアジド基の還元反応、Ｘが一般式（７）で表されるアミノ基（ただし一般式（７）のＲ８、Ｒ９が水素原子である場合を除く）である場合にはアミノ基の脱保護反応、Ｘが一般式（８）で表されるフタルイミド基の場合にはフタロイル基の脱保護反応を行うことによる、一般式（９）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
  2. 一般式（１）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｘ、−ＣＯ−Ｙを示し、Ｘは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のフルオレニルメチル基、無置換または置換のアリール基を示し、Yは、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のフェニル基を示す。）で表される化合物と、一般式（２）
    Figure 2008001611
    [式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、Ｒ２とＲ３が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。Ａは、水素原子、一般式（３）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ５、Ｒ６は、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。また、Ｒ５とＲ６が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を形成してもよい。あるいは、Ｒ２とＲ５が結合して窒素原子を含む環を形成してもよい。）で表される置換基、または一般式（４）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ７は、フッ素原子で一部あるいは全てが置換されたアルキル基を示す。）で表される置換基を示す。]で表される化合物を反応させ、立体反転を伴ってスルホン酸エステル化し、一般式（５）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ１、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物とし、続いて立体反転を伴って一般式（６）
    Figure 2008001611
    [式中、Ｒ１は前記と同義である。Ｘは、アジド基、アミノ基を有する一般式（７）、
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ８、Ｒ９は、水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロ環を示し、同一でも異なってもよい。）で表される化合物、またはフタルイミド基を有する一般式（８）、
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基を示す。）で表される化合物を示す。]で表される化合物の製造方法。
  3. Ｒ１が−ＣＯ−Ｏ−Ｘであり、Xがメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、tert-ブチル、アリル基、ベンジル基、フルオレニルメチル基である請求項１、２に記載の製造方法。
  4. Ｒ４がメチル基、フェニル基、p-メチルフェニル基、ナフチル基、トリフルオロメチル基である請求項１〜３に記載の製造方法。
  5. 一般式（２）で表される化合物が、一般式（１０）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は前記と同義である。）で表される請求項１〜４に記載の製造方法。
  6. 一般式（２）で表される化合物が、一般式（１１）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同義である。）で表される請求項１〜４に記載の製造方法。
  7. 一般式（２）で表される化合物が、一般式（１２）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同義である。）で表される請求項１〜４に記載の製造方法。
  8. 一般式（２）で表される化合物が、一般式（１３）
    Figure 2008001611
    （式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される請求項１〜４に記載の製造方法。

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