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WO2007033515A1 - Formulation orale contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation - Google Patents

Formulation orale contenant de la moxifloxacine et son procédé de préparation Download PDF

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Publication number
WO2007033515A1
WO2007033515A1 PCT/CN2005/001504 CN2005001504W WO2007033515A1 WO 2007033515 A1 WO2007033515 A1 WO 2007033515A1 CN 2005001504 W CN2005001504 W CN 2005001504W WO 2007033515 A1 WO2007033515 A1 WO 2007033515A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
moxifloxacin
pharmaceutical preparation
weight
film
forming material
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2005/001504
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Xue Qi Fu
Bang Ai Zhao
Bing Qi Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Tys R & D Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Tys R & D Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Tys R & D Co Ltd filed Critical Shenzhen Tys R & D Co Ltd
Priority to PCT/CN2005/001504 priority Critical patent/WO2007033515A1/zh
Publication of WO2007033515A1 publication Critical patent/WO2007033515A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation and a preparation method thereof, and in particular, the present invention relates to a moxifloxacin
  • Moxifloxacin is a new generation of fluoroquinolone antibiotics.
  • moxifloxacin hydrochloride has been approved for upper and lower respiratory tract infections caused by sensitive microorganisms, such as acute exacerbation of chronic bronchitis, community acquired pneumonia, acute bacterial sinusitis and Treatment of uncomplicated skin and soft tissue infections.
  • Moxifloxacin hydrochloride tablets were first registered in Mexico in February 1999 and first in Germany in September 1999. Infusions were first marketed in the United States and Germany in December 2001. Currently, the products are already in Germany, Spain, Italy, Sweden. Listed in Switzerland, the United States, Canada, Australia, Argentina, Brazil, South Korea, Malaysia and other countries.
  • the pharmaceutical preparation of the invention is preferably in the form of a tablet, which may optionally be coated, for the coating, Coating agents commonly used in the pharmaceutical field, such as various hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and/or polyethylene glycol, may also be used, and the coating may also contain conventional pigments such as titanium dioxide or iron oxide red. .
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • the coating material specifically mentioned in Examples 1, 4, 5, and 6 was HPMC.
  • the coatings referred to refer to the coating of the tablet of the tablet, and it is not mentioned that the film-forming material is used to prepare the intermediate particles or to coat the particles.
  • the comparative patent formulation is the uncoated core formulation of Example 4 in the Chinese patent (Patent No. 99813124. 5, Publication No. CN1325306A), but in the publication, ** is sodium carboxymethylcellulose, Translated from croscarmellose soldium, see the second page of the original patent specification, and in fact the translation is incorrect, correctly translated as croscarmellose sodium (disintegrant).
  • the hardness is measured by Mansanto hardness tester.
  • the friability, disintegration degree and dissolution rate are determined according to the Chinese Pharmacopoeia 2000 version.
  • the dissolution method is determined according to the first method in the Chinese Pharmacopoeia 2000 edition two appendix XC.
  • the dissolution medium is 0.1 M hydrochloric acid solution, the rotation speed is 100 rpm, and the measurement is performed.
  • the dissolution value was 45 minutes.
  • the object of the present invention is to solve the problem that moxifloxacin produces red impurities during the preparation process, especially during tableting, and provides a stable oral pharmaceutical preparation of moxifloxacin, especially a tablet, and a preparation method of the same
  • the prepared tablets have good hardness and dissolution properties.
  • the present invention adopts the following technical solutions:
  • the present invention discloses an oral pharmaceutical preparation of moxifloxacin containing moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate thereof, the pharmaceutical preparation further comprising at least one intermediate granule for preparing a preparation or powder or granule package a film forming material of the garment, the film forming material comprising:
  • the polyacrylic resin is also often referred to as a poly(meth)acrylic resin.
  • the moxifloxacin oral pharmaceutical preparation is preferably present in the form of a tablet, or may be an oral preparation such as a granule dosage form.
  • the tablet of the tablet may optionally be coated.
  • a coating formulation commonly used in the pharmaceutical field may be used, such as various hydroxypropyl methylcellulose. Based on (HPMC) and/or polyethylene glycol, the coating may also contain conventional pigments such as titanium dioxide or iron oxide red.
  • the moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate thereof thereof means moxifloxacin hydrochloride.
  • the pharmaceutical formulation also contains a pharmaceutically acceptable amount of a pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients include starch, dextrin, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, micronized silica gel, magnesium stearate, lactose. Among them, lactose is not essential in the present invention.
  • the pharmaceutical preparation contains '
  • the pharmaceutical preparation contains
  • the weight percentage is 0. 2 ⁇ 10. 0% of the film forming material polyethylene glycol;
  • microcrystalline cellulose 5 to 30% by weight of microcrystalline cellulose
  • the film-forming material is 0. 5 ⁇ 10 ⁇
  • the film-forming material is 0. 5 ⁇ 10. /.
  • a part of the film-forming material is mixed with moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable excipient, and the remaining part of the film-forming material is formulated into a weight percentage of 0.5 to 10% of an aqueous solution or a water-dispersed solution or dilute ethanol. a solution, prepared as a binder and mixed with the above mixture; or
  • the granule is prepared by using a soft material made of water or dilute ethanol; or The film-forming material is formulated into a 0.5% by weight aqueous solution or a water-dispersed solution or a dilute ethanol solution, a powder of moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable excipient or The granules are coated.
  • the method further comprises the step of drying the finished granules or coated granules, adding magnesium stearate, mixing and then tableting to form a tablet.
  • the moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate thereof thereof means moxifloxacin hydrochloride.
  • the pharmaceutically acceptable excipients include starch, dextrin, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, micronized silica gel, magnesium stearate, lactose. Among them, lactose is not essential in the present invention.
  • the oral pharmaceutical preparations of moxifloxacin of the present invention can be granulated and tableted. It maintains stable properties, does not cause discoloration after contact with iron container or stainless steel punch, die or friction, bright, good hardness, and rapid drug dissolution; and can ensure quality after long-term storage, such as tablet core placed at room temperature The quality remained unchanged for two years, the hardness did not change significantly, the color remained yellow, and the dissolution rate remained above 90%.
  • the method for obtaining a stable moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate tablet thereof according to the present invention is granulated by a film-forming material granule or coating granulation.
  • the film-forming material used may be hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxyethylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, poly (Meth) Acrylic Resins (stomach-soluble or gastric-dispersed), polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (eg Kollidon® VA64 or Plasdone® S-630), polyvinyl alcohol- A mixture of one or more of a polyethylene glycol graft copolymer (such as Kollicoat® IR), Carbopol, gelatin, and poloxamer. 0% ⁇ 0%. 2%. 0%.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the film-forming material is used as a binder, and the concentration of the film is 0. 5 ⁇ 10. 0%;
  • the remaining part of the film-forming material is mixed with the main drug and other auxiliary materials, and the ratio of the film-forming material used for formulating the solution to the total amount of the film-forming material used is not particularly limited, and only needs to satisfy the solution used as the binder and
  • main drug and other auxiliary materials are mixed to prepare granules, the mixture is kept at the necessary humidity; all the film-forming materials and main drugs and other auxiliary materials can also be used.
  • the dilute ethanol is usually 30% ⁇ 50% ethanol.
  • Granulation and drying can be carried out by conventional methods. Such as high-speed mixing granulation, or bubbling granulation drying.
  • the discoloration of the edge of the tablet caused by the rubbing of the drug with the metal punch and the die during the tableting process is solved by using the film forming material and the above granulation method.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may further contain an appropriate amount of excipients, which may be selected from the following excipients: starch, dextrin, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, crosslinked carboxymethyl Cellulose sodium, micronized silica gel, magnesium stearate, lactose. It can also be free of lactose.
  • excipients which may be selected from the following excipients: starch, dextrin, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, crosslinked carboxymethyl Cellulose sodium, micronized silica gel, magnesium stearate, lactose. It can also be free of lactose.
  • the raw materials and auxiliary materials (except magnesium stearate and HPMC) of the above components are thoroughly mixed uniformly, and granules are prepared by using 1.0% of HPMC aqueous solution, dried, and then added with magnesium stearate to be mixed and tableted.
  • the punch and die used for tableting are made of stainless steel.
  • the prepared tablet core may be conventionally coated or may be directly packaged in a light-proof sealed package without coating.
  • Pregelatinized starch 34 3mg Carboxymethyl starch sodium 7. 0 nig
  • the prepared tablet core may be coated by a conventional method or may be directly packaged in a light-proof sealed package without coating.
  • the raw materials and auxiliary materials (except magnesium stearate and HPMC) of the above components are thoroughly mixed uniformly, and granules are prepared by using 4.5% of HPMC aqueous solution, dried, and then added with magnesium stearate to be mixed and tableted.
  • the punch and die used for tableting are made of stainless steel.
  • the prepared tablet core may be coated by a conventional method or may be directly coated with a light-proof sealed package without coating.
  • the prepared tablet core may be coated by a conventional method or may be directly packaged in a light-proof sealed package without coating.
  • the above ingredients were mixed with the raw materials (except magnesium stearate, PEG and HPMC), and PEG and HPMC were mixed to prepare an aqueous solution having a concentration of 5.0%.
  • the aqueous solution was used to prepare granules, and after drying, stearic acid was added. Mix the magnesium, compress it, and get it.
  • the punch and die used for tableting are made of stainless steel.
  • the prepared tablet core may be coated by a conventional method or may be directly packaged in a light-proof sealed package without coating.
  • the raw materials and auxiliary materials (except magnesium stearate) of the above components are thoroughly mixed and uniformly mixed, and the powder coating is carried out with the following solution; or the raw materials and the auxiliary materials are thoroughly mixed and dry granulated, and then the following solution is used for granule coating.
  • the weight gain of the original and auxiliary materials was 8%, that is, the granule-coated preparation contained 0.8% of polyethylene glycol 4000 and 7.2% of HPMC (90SH 100).
  • the granule-coated preparation contained 0.8% of polyethylene glycol 4000 and 7.2% of HPMC (90SH 100).
  • the punch and die used for tableting are made of stainless steel.
  • the prepared tablet core may be coated by a conventional method or may be directly packaged in a light-proof sealed package without coating.
  • Example 7 Example 8
  • Example 9 Example 10 Moxifloxacin hydrochloride 218.4 218.4 218.4 218.4 Microcrystalline cellulose 116.6 116.6 116.6 116.6 Pregelatinized starch ' 32.0 32.0 32.0 32.0 Sodium Carboxymethyl Starch 7.0 7.0. 7.0 Croscone Sodium Cellulose 7.0 7.0 7.0 7.0
  • the non-film-forming material components other than magnesium stearate in Table 4 below were thoroughly mixed uniformly, and the powder coating was carried out with the coating liquid component containing the coating liquid component in Table 4 and the amount, and then the hard fat was added.
  • the magnesium acid mixed hook, tablet, and the punch and die used for tableting are made of stainless steel.
  • Utech RD100 is a poly(meth)acrylic resin
  • Kollicoat IR is a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer.
  • Example 14 Example 15 Example 16 Case 17 Case 18 Case 19 Moxifloxacin hydrochloride 54.6 54.6 54.6 218.4 436.8 436.8 Microcrystalline cellulose 17.0 7.1 12.8 88.0 136.0 136.0
  • Microcrystalline cellulose 150 6 mg
  • All the raw materials and auxiliary materials except the magnesium stearate are uniformly mixed, and the granules are prepared by using water. After drying, the magnesium stearate is added and mixed, and the tablet is obtained.
  • the punch and die used for tableting are made of stainless steel.
  • the prepared tablets can be directly packaged in a light-tight seal.
  • Example 2 14 14 Yellow yellow 98.1 97.8 Example 3 15 14 Yellow Yellow 97.8 97.5
  • Example 4 14 14 Yellow Yellow 99.0 99.1
  • Example 5 12 12 Yellow Yellow 100.5 99.3
  • Example 6 12 12 Yellow Yellow 99.0 99.3
  • Example ⁇ 13 13 Yellow Yellow 100.5 98.7
  • Example 8 14 Yellow yellow 98.6 99.9
  • Example 9 14 14 Yellow yellow 98.1 98.5
  • Example 10 14 14 Yellow yellow 98.2 97.1
  • Example 11 13 Yellow yellow 99.2 101.5
  • Example 12 14 15 Yellow yellow 98.3 96.1
  • Implementation Example 14 14 14 Yellow Yellow 99.1 102.5
  • Example 15 14 Yellow Yellow 98.2 98.1
  • Example 16 13 13 Yellow Yellow 99.2 99.5
  • Example 17 14 15 Yellow Yellow 97.3 99.1
  • Example 18 13 13 Yellow Yellow 99.5 101.0
  • Example 19 13 13 Yellow Yellow 98.1 101.3
  • Example 20 14 ⁇ Color Yellow 99.5 100.8 Note: 'Har
  • the dissolution rate was determined according to the first method of the Chinese Pharmacopoeia 2000 edition two appendix XC dissolution method, and the dissolution medium 1M hydrochloric acid solution was rotated at 100 rpm to determine the dissolution value for 45 minutes.

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Description

一种莫西沙星口服药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法， 特别的， 本发明涉及一种莫西沙星
(raoxifloxacin) 或其盐和 /或其水合物的稳定的口服药物制剂及该药物制剂的制备方 法。 背景技术
莫西沙星是新一代氟喹诺酮抗菌药， 目前莫西沙星盐酸盐已批准用于敏感微生物所 致上、 下呼吸道感染， 如慢性支气管炎急性发作、 社区获得性肺炎、 急性细菌性鼻窦炎 和无并发症的皮肤及软组织感染等的治疗。
盐酸莫西沙星片剂 1999年 2月于墨西哥首次注册， 1999年 9月于德国首次上市，输 液剂于 2001年 12月在美国和德国首次上市， 目前该品已经在德国、 西班牙、 意大利、 瑞典、 瑞士、 美国、 加拿大、 澳大利亚、 阿根廷、 巴西、 韩国、 马来西亚等国家上市。
中国专利 "莫西沙星药物制剂"， 专利号 99813124. 5报道莫西沙星片剂的制备工艺 是将药物与至少一种无水粘合剂和乳糖用水制粒， 然后将该颗粒与至少一种崩解剂和至 少一种润滑剂混合， 并任选地压片和包衣。 该专利特征由于在处方中采用 2. 5〜25%的乳 糖改善了先前专利（EP-A- 0350733)片剂的硬度或断裂载荷， 同时得到出色的释放性质。
中国专利 "莫西沙星药物制剂"， 专利号 99813124. 5所提的至少一种无水粘合剂， 原专利申请人在说明书中列举了微晶纤维素、 纤维状纤维素、 磷酸钙合甘露糖醇， 并优 选微晶纤维素， 这些辅料均不具备成膜特性。
中国专利 "莫西沙星药物制剂"， 专利号 99813124. 5说明书提到， 其发明的药物制 剂优选以片剂形式存在， 可以任选地对该片剂进行包衣， 对于包衣来说， 可以使用药学 领域常用的包衣制剂， 如以各种羟丙基甲基纤维素（HPMC)和 /或聚乙二醇为基础， 此外 该包衣还可以含有常规的色素、例如二氧化钛或氧化铁红。 实施例 1、 4、 5、 6中具体提 到对片剂进行的包衣材料为 HPMC。 但在该专利文献中， 所描述的包衣均指对片剂的素片 进行的包衣， 未提到使用成膜材料制备中间体颗粒或对颗粒进行包衣。
本专利申请人先前自行设计了两种试验配方并与对比的中国专利 "莫西沙星药物制
1 确 认 本 剂"（专利号 99813124. 5)的配方进行了比较。三方均参考对比专利（专利号 99813124. 5) 所提工艺、 用水制粒压片。 具体配方及考察结果见表 1、 表 2。
表 1 盐酸莫西沙星片剂配方
Figure imgf000004_0001
备注： *: 对比专利配方为中国专利 99813124. 5实施例 4， 含乳糖。 自拟试验配方
1-含乳糖； 自拟试验配方 2不含乳糖。
**： 对比专利配方为中国专利 （专利号 99813124. 5， 公开号 CN1325306A) 中 实施例 4的未包衣片芯配方， 但该公开文本中， **处为羧甲基纤维素钠， 其由 croscarmellose soldium翻译而来， 见该原专利说明书第二页， 而 事实上该翻译错误， 正确应翻译为交联羧甲基纤维素钠 （崩解剂）。
表 2.三配方片芯质量比较
Figure imgf000004_0002
备注： 硬度采用孟山都（Mansanto)硬度测定器测定， 脆碎度、 崩解度、 溶出度参 照中国药典 2000版规定测定， 其中溶出度测定方法按中国药典 2000年版二 部附录 XC中第一法测定， 溶出介质为 0. 1M盐酸溶液， 转速 lOOrpm, 测定 45分钟溶出值。
从表 2中可以看到， 三个配方片剂硬度、 脆碎度、 崩解度、 溶出度测定结果相当。 然而， 上述三配方制得的片剂压制过程中发现片剂外观或边缘常会显出明显红色， 提示产生新杂质。
盐酸莫西沙星原料稳定性研究中发现该品不宜与金属铁接触， 尤其是湿热条件下引 起盐酸莫西沙星变色 （由黄变红）。 制剂过程中盐酸莫西沙星与含铁容器或不锈钢冲头、 冲模接触或摩擦后可变色， 为此， 该制剂的制粒、 干燥应避免使用含铁容器， 通常压片 过程中含盐酸莫西沙星的颗粒与冲头和冲模的接触却是不可避免的。
目前尚未有任何文献对盐酸莫西沙星原料或其在压片过程中产生的红色杂质的药 理、 毒理作用有所报道， 不能预知其对人体是无害的。 发明内容
本发明的目的就是为了解决莫西沙星在制剂过程中尤其是压片过程中产生红色杂 质的问题， 提供一种稳定的莫西沙星口服药物制剂、 尤其是片剂， 以及该药物制剂的制 备方法， 制备的片剂具有良好的硬度和溶出性质。
为实现上述目的， 本发明采用了以下技术方案：
本发明公开了一种莫西沙星口服药物制剂，含有莫西沙星或其盐和 /或其水合物， 所 述药物制剂还含有至少一种用于制备制剂的中间体颗粒或者进行粉末或颗粒包衣的成膜 材料， 所述成膜材料包括：
羟丙基甲基纤维素、 羟乙基甲基纤维素、 甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维 素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸树脂类、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、 聚乙烯醇-'聚乙二醇接枝共聚物、 卡伯波 （Carbopol )、 明胶、 泊洛沙姆、 聚乙烯吡咯烷 酮。 +
其中， 所述的聚丙烯酸树脂类也常被称为聚 （甲基） 丙烯酸树脂类。
所述莫西沙星口服药物制剂优选以片剂形式存在， 也可以为颗粒剂型等口服制剂。 当优选片剂 ， 可以任选地对该片剂的素片进行包衣， 对于素片的包衣来说， 可以使用 药学领域常用的包衣制剂， 如以各种羟丙基甲基纤维素 （HPMC)和 /或聚乙二醇为基础， 此外该包衣还可以含有常规的色素、 例如二氧化钛或氧化铁红。
所述成膜材料占所述药物制剂的重量百分比为 0. 2〜20. 0%。 进一步的， 所述成膜材料占所述药物制剂的重量百分比为 0. 5〜10. 0%。
所述莫西沙星或其盐和 /或其水合物是指盐酸莫西沙星。
所述药物制剂还含有药学上可接受量的药用赋形剂。
所述赋形剂包括淀粉、 糊精、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 羧甲淀粉钠、 交联羧甲基 纤维素钠、 微粉硅胶、 硬脂酸镁、 乳糖。 其中， 乳糖在本发明中不是必需的。
在本发明的一组优选方案中， 所述药物制剂含有 '
重量百分比为 30〜60%的盐酸莫西沙星；
重量百分比为 0. 2〜2. 0%羟丙基甲基纤维素；
重量百分比为 31〜50%的微晶纤维素；
重量百分比为 5〜20%的预胶化淀粉；
重量百分比为 1〜10%的羧甲淀粉钠；
重量百分比为 1〜5%的交联羧甲基纤维素钠；
重量百分比为 0. 5〜2. 5%的硬脂酸镁。
在本发明的另一组实施方案中， 所述药物制剂含有
重量百分比为 50〜76%的盐酸莫西沙星；
重量百分比为 0. 2〜10. 0%的成膜材料羟丙基甲基纤维素；
重量百分比为 0. 2〜10. 0%的成膜材料聚乙二醇；
重量百分比为 5〜30%的微晶纤维素；
重量百分比为 5〜20%的乳糖；
重量百分比为 1〜10%的交联羧甲基纤维素钠；
重量百分比为 0. 5〜2. 5%的硬脂酸镁。
本发明还公开了上述莫西沙星口服药物制剂的制备方法， 所述方法包括步骤： 将所述成膜材料配成重量百分比为 0. 5〜10。/。的水溶液或水分散溶液或稀乙醇溶液， 作为粘合剂与莫西沙星或其盐和 /或其水合物及药用赋形剂混合后制备颗粒； 或者
将部分成膜材料与莫西沙星或其盐和 /或其水合物及药用赋形剂混合，剩余部分成膜 材料配成重量百分比 0. 5〜10%的水溶液或水分散溶液或稀乙醇溶液， 作为粘合剂与上述 混合物混合后制备颗粒； 或者
将所述成膜材料与莫西沙星或其盐和 /或其水合物及药用赋形剂混合后，用水或稀乙 醇制成软材后制备颗粒； 或者 将所述成膜材料配成重量百分比为 0. 5〜10%的水溶液或水分散溶液或稀乙醇溶液， 对莫西沙星或其盐和 /或其水合物及药用赋形剂的粉末或颗粒进行包衣。
所述方法进一步包括步骤， 制成的颗粒或包衣后的颗粒干燥后加入硬脂酸镁， 混匀 然后压片制成片剂。
所用的成膜材料总量占所述药物制剂的重量百分比为 0. 2〜20. 0%。 '
进一步的， 所述成膜材料总量占所述药物制剂的重量百分比为 0. 5〜10. 0%。
所述莫西沙星或其盐和 /或其水合物是指盐酸莫西沙星。
所述药用赋形剂包括淀粉、 糊精、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 羧甲淀粉钠、 交联羧 甲基纤维素钠、 微粉硅胶、 硬脂酸镁、 乳糖。 其中， 乳糖在本发明中不是必需的。
由于釆用了以上的方案， 使本发明具备的有益效果在于：
由于使用了本发明所列的成膜材料用于制备中间颗粒， 或者对粉末或颗粒进行包 衣， 使本发明的莫西沙星口服药物制剂， 特别是片剂在制粒以及压片过程中能保持性质 稳定， 与含铁容器或不锈钢冲头、 冲模接触或摩擦后不产生变色现象， 光亮、 硬度好， 且药物溶出迅速； 且长时间保存后也能保证质量， 如片芯在室温下放置两年能保持质量 不变， 硬度无显著改变、 色泽保持黄色、 溶出度均保持在 90%以上。
具体实施方式
本发明获得稳定的莫西沙星或其盐和 /或其水合物片剂的方法是采用可成膜材料制 颗粒或包衣制粒后压片。所用成膜材料可以是羟丙基甲基纤维素（HPMC)、羟乙基甲基纤 维素、 甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 聚 （甲基） 丙烯 酸树脂类 （胃溶型或胃分散型）、 聚乙二醇、 聚乙烯吡咯垸酮-醋酸乙烯酯共聚物 （如 Kollidon® VA64或 Plasdone®S- 630)、 聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物 （如 Kollicoat® IR)、 卡伯波 （Carbopol )、 明胶、 泊洛沙姆中的一种或几种的混合。 成膜材料占总片剂 重量百分比为 0. 2〜20. 0%。
成膜材料的使用方法如下： 可以配成水溶液或稀乙醇溶液来制备颗粒， 其浓度为 0. 5〜10. 0%； 也可用部分成膜材料配成溶液（浓度同上） 作粘合剂， 剩余部分成膜材料 与主药及其他辅料混合制颗粒， 用于配成溶液的成膜材料在所用的成膜材料总量中的比 例无特别限制， 只需满足作为粘合剂使用的溶液与剩余部分成膜材料、 主药及其他辅料 混合制备颗粒时， 使混合物保持必要的湿度； 还可以将全部成膜材料与主药及其他辅料 混合， 用水或稀乙醇制成合适的软材后制颗粒； 以及可以用成膜材料溶液对莫西沙星的 粉末或颗粒进行包衣。 所述的稀乙醇常用 30%〜50%乙醇。
制粒和干燥可釆用常规法。 如高速混合制粒法， 或沸腾床制粒干燥法。
药物在压片过程中与金属冲头、冲模摩擦产生的片剂边缘变色通过使用成膜材料及 上述制粒方法而得到解决。
本发明的药物制剂还可以含有适量赋形剂， 该赋形剂可从以下辅料中选择， 它们是 淀粉、 糊精、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 羧甲淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 微粉硅胶、 硬脂酸镁、 乳糖。 也可不含乳糖。
下面通过具体的实施例对本发明作进一步详细的描述。 实施例 1
盐酸莫西沙星 218. 4 mg
微晶纤维素 124. 6 mg
预胶化淀粉 37. Omg
羧甲淀粉钠 7. 0 mg
交联羧甲基纤维素钠 7. Omg
硬脂酸镁 4. 7mg
HPMC (90SH 100) 1. 3mg
总重 400. 0 mg
取上述组分中原、 辅料（除硬脂酸镁和 HPMC外）充分混合均匀， 用 1. 0%的 HPMC水 溶液制颗粒， 干燥后加入硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。 压片时所用的冲头及冲模为不锈 钢材料。
制备的片芯可常规包衣， 也可不包衣直接采用避光密封包装。
分别于刚制备完成后、 以及两年后考察片剂质量， 结果见表 6所示。 实施例 2
组分： 盐酸莫西沙星 218. 4 mg
微晶纤维素 124. 6 mg
预胶化淀粉 34. 3mg 羧甲淀粉钠 7. 0 nig
交联羧甲基纤维素钠 7. 0mg
硬脂酸镁 4. 7mg
HPMC (90SH 100 ) 4. Omg
总重 400. 0 mg
取上述组分中原、 辅料（除硬脂酸镁和 HPMC外）充分混合均勾， 用 3. 0%的 HPMC稀 乙醇溶液（稀乙醇为 50%乙醇）制颗粒， 干燥后加入硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。压片时 所用的冲头及冲模为不锈钢材料。 '
制备的片芯可用常规方法包衣， 也可不包衣直接采用避光密封包装。
分别于刚制备完成后、 以及两年后考察片剂质量， 结果见表 6所示 实施例 3
盐酸莫西沙星 218. 4 mg
微晶纤维素 124. 6 mg
预胶化淀粉 31. 5mg
羧甲淀粉钠 7. 0 mg
交联羧甲基纤维素钠 7. Omg
硬脂酸镁 4. 3mg
HPMC (90SH 100 ) 7. 2mg
^！、 400. 0 mg
取上述组分中原、 辅料（除硬脂酸镁和 HPMC外）充分混合均匀， 用 4. 5%的 HPMC水 溶液制颗粒， 干燥后加入硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。 压片所用的冲头及冲模为不锈钢 材料。
制备的片芯可用常规方法包衣， 也可不包衣直接釆用避光密封包装。
分别于刚制备完成后、 以及两年后考察片剂质量， 结果见表 6所示。 实施例 4
组分： 盐酸莫西沙星 436. 8 mg
微晶纤维素 230. 0 mg 预胶化淀粉 60. 2mg
羧甲淀粉钠 13. 0 mg
交联羧甲基纤维素钠 9. Orag
硬脂酸锾 6. Omg
HPMC (90SH 100 ) 4. 5mg
卡伯波 （934 P) 0. 5mg
总重 760. 0 mg
取上述组分中原、 辅料 （除硬脂酸镁和 HPMC、 卡伯波外） 充分混合均匀， 将上述 HPMC和卡伯波在稀乙醇 （50%) 中配成重量百分比为 3. 0%溶液， 用该溶液与上述混合物 混合制颗粒， 干燥后加入硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。 压片所用的冲头及冲模为不锈钢 材料。
制备的片芯可用常规方法包衣， 也可不包衣直接采用避光密封包装。
分别于刚制备完成后、 以及两年后考察片剂质量， 结果见表 6所示。 实施例 5
盐酸莫西沙星 218. 4 rag
微晶纤维素 124. 6 mg
预胶化淀粉 32. 3mg
羧甲淀粉钠 7. 0 mg
交联羧甲基纤维素钠 7. Omg
硬脂酸镁 4. 7mg
聚乙二醇 （PEG) 6000 5. Omg
HPMC (90SH 100 ) 1. Omg
400. 0 mg
取上述组分中原、 辅料 （除硬脂酸镁、 PEG和 HPMC外） 充分混合均匀， 将 PEG和 HPMC混合配制浓度为 5. 0%的水溶液， 用该水溶液制颗粒， 干燥后加入硬脂酸镁混匀， 压 片， 即得。 压片时所用的冲头及冲模为不锈钢材料。
制备的片芯可用常规方法包衣， 也可不包衣直接采用避光密封包装。
分别于刚制备完成后、 以及两年后考察片剂质量， 结果见表 6所示。 实施例 6
盐酸莫西沙星
微晶纤维素 129.6 rag
预胶化淀粉 34. Omg
羧甲淀粉钠 7.0 mg
交联羧甲基纤维素钠 7. Omg
硬脂酸镁 4. Omg
总量 400.0 mg
取上述组分中原、辅料（除硬脂酸镁外）充分混合均匀，用下述溶液进行粉末包衣; 或原、 辅料充分混匀干法制粒， 再用下述溶液进行颗粒包衣。 颗粒包衣后测得原、 辅料 增重 8%， 即颗粒包衣后制剂中含有 0.8%的聚乙二醇 4000和 7.2%的 HPMC (90SH 100)。 然后加入硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。 压片时所用的冲头及冲模为不锈钢材料。
HPMC (90SH 100) 7.2g
聚乙二醇 4000 0.8g
ΤΚ 92.0g
100.0g
制备的片芯可用常规方法包衣， 也可不包衣直接采用避光密封包装。
分别于刚制备完成后、 以及两年后考察片剂质量， 结果见表 6所示。 实施例 7-10
将下述表 3中各实施例配方的各组分（除硬脂酸镁外）混匀， 然后加少量水或稀乙 醇（30%乙醇）制成合适的软材后制颗粒， 干燥后加入硬脂酸镁混匀， 压片。 同样， 压片 时所用的冲头及冲模为不锈钢材料。
表 3. (重量单位： mg)
原、 辅料 实施例 7 实施例 8 实施例 9 实施例 10 盐酸莫西沙星 218.4 218.4 218.4 218.4 微晶纤维素 116.6 116.6 116.6 116.6 预胶化淀粉 ' 32.0 32.0 32.0 32.0 羧甲淀粉钠 7.0 7.0 7.0. 7.0 交联羧甲纤维素钠 7.0 7.0 7.0 7.0
甲基纤维素 5
羟乙基纤维素 10
羟丙基纤维素 15
羟乙甲纤维素 10
明胶 5
羧甲纤维素钠 15
硬脂酸镁 4.0 4.0 4.0 4.0 制软材溶剂 水 30%乙醇 水 水 总量 400 400 400 400 分别于刚制备完成后、 以及两年后考察片剂质量， 结果见表 6所示。 实施例 11 - 12
将下述表 4中除硬脂酸镁外的非成膜材料组分充分混合均匀， 用含有表 4中包衣液 组分及所述量的包衣液进行粉末包衣， 然后加入硬脂酸镁混勾， 压片， 压片时所用的冲 头及冲模为不锈钢材料。
表 4 (重量单位为 mg)
样 Π 原、 辅料 实施例 11 实施例 12
非 盐酸莫西沙星 218.4 218.4
成 微晶纤维素 119.6 128.6
膜 预胶化淀粉 34.0 30.0
材 羧甲淀粉钠 7.0 7.0
料 交联羧甲纤维素钠 7.0 7.0
硬脂酸镁 4.0 4.0
包衣 优特奇 RD100 20.0
液组 Kollicoat IR 20.0 分量 PEG 6000 10 5
， ½¾ 蜃里 420 420
其中， 优特奇 RD100为一种聚（甲基）丙烯酸树脂类物质， Kollicoat IR为一种聚 乙烯醇 -聚乙二醇接枝共聚物。
分别于刚制备完成后、 以及两年后考察片剂质量， 结果见表 6所示。 例 13
原、 辅料 用量 (mg) 盐酸莫西沙星 218. 4
微晶纤维素 98. 6
预胶化淀粉 10. 0
羧甲淀粉钠 7. 0
交联羧甲纤维素钠 7. 0
聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物 （S- 630) 10. 0
泊洛沙姆 F- 68 30. 0
PEG 6000 35. 0
硬脂酸镁 4. 0
总 量 （mg) 420
取上述组分中原、 辅料（除硬脂酸镁外）充分混合均匀， 加入适量水制粒， 干燥后 加入硬脂酸镁混勾， 用金属冲头及冲模压片， 即得素片， 可包衣， 也可不包衣， 直接采 用避光密封包装。
分别于刚制备完成后、 以及两年后考察片剂质量， 结果见表 6所示。 实施例 14 19
将下述表 5中各实施例配方的各组分（除硬脂酸镁外）混匀， 然后加适量水制成合 适的软材后制颗粒， 干燥后加入硬脂酸镁混匀， 用金属冲头及冲模压片。
表 5. (重量单位： mg)
原辅料 实施 实施 实施 实施 实施 实施
例 14 例 15 例 16 例 17 例 18 例 19 盐酸莫西沙星 54.6 54.6 54.6 218.4 436.8 436.8 微晶纤维素 17.0 7.1 12.8 88.0 136.0 136.0
乳糖 8.5 3.6 12.8 60.0 68.0 68.0 交联羧甲纤维素钠 2.0 2.7 3.4 8.0 16.0 32.0
HPMC C90SH 100) 2.5 4.0 5.0 11.0 44.0 30.0 聚乙二醇 4000 0.4 1.0 3.0 9.0 15.0 8.0 硬脂酸镁 0.6 0.4 0.5 2.4 4.8 6.0
M醫
Ή、里 85.6 73.4 92.1 396.8 720.6 716.8 分别于刚制备完成后、 以及两年后考察片剂质量， 结果见表 6所示。 实施例 20
组分： 盐酸莫西沙星 218. 4 mg
微晶纤维素 150. 6 mg
羧甲淀粉钠 14. 0 mg
硬脂酸镁 4. 7rag
聚乙烯吡咯垸酮 12. 3mg
Figure imgf000014_0001
取上述组分中除硬脂酸镁外的全部原、 辅料混合均匀， 用水制颗粒， 干燥后加入硬 脂酸镁混匀， 压片， 即得。 压片时所用的冲头及冲模为不锈钢材料。
制备的片剂可以直接采用避光密封包装。
分别于刚制备完成后、 以及两年后考察片剂质量， 结果见表 6所示。
表 6. 各实施例片剂质量考察结果
硬度 (kg) 色泽 溶出度（％) 质量指标
0月 24月 0月 24月 0月 24月 实施例 1 13 13 黄色 黄色 99.2 99.5 实施例 2 14 14 黄色 黄色 98.1 97.8 实施例 3 15 14 黄色 黄色 97.8 97.5 实施例 4 14 14 黄色 黄色 99.0 99.1 实施例 5 12 12 黄色 黄色 100.5 99.3 实施例 6 12 12 黄色 黄色 99.0 99.3 实施例 Ί 13 13 黄色 黄色 100.5 98.7 实施例 8 14 14 黄色 黄色 98.6 99.9 实施例 9 14 14 黄色 黄色 98.1 98.5 实施例 10 14 14 黄色 黄色 98.2 97.1 实施例 11 13 13 黄色 黄色 99.2 101.5 实施例 12 14 15 黄色 黄色 98.3 96.1 实施例 13 13 13 黄色 黄色 95.5 97.0 实施例 14 14 14 黄色 黄色 99.1 102.5 实施例 15 14 14 黄色 黄色 98.2 98.1 实施例 16 13 13 黄色 黄色 99.2 99.5 实施例 17 14 15 黄色 黄色 97.3 99.1 实施例 18 13 13 黄色 黄色 99.5 101.0 实施例 19 13 13 黄色 黄色 98.1 101.3 实施例 20 14 14 ^色 黄色 99.5 100.8 注： '硬度采用孟山都 （Mansanto)硬度测定器测定;
溶出度按中国药典 2000年版二部附录 XC溶出度测定方法中第一法测定， 溶出介质 1M盐酸溶液， 转速 lOOrpm, 测定 45分钟溶出值。

Claims

1、 一种莫西沙星口服药物制剂， 含有莫西沙星或其盐和 /或其水合物， 其特征在于: 所述药物制剂还含有至少一种成膜材料， 该成膜材料用于制备所述莫西沙星口服药物制 剂的中间体颗粒或者进行粉末或颗粒包衣， 所述成膜材料包括 - 羟丙基甲基纤维素、 羟乙基甲基纤维素、 甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维 素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸树脂类、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、 聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、 卡伯权波 （Carbopol )、 明胶、 泊洛沙姆、 聚乙烯吡咯垸 酮。
2、 根据权利要求 1所述的一种莫西沙星口服药物制剂， 其特征在于： 所述莫西沙星 口服药物制剂为片剂。 、
3、 根据权利要求 2所述的一种莫西沙星口服药物制求剂， 其特征在于： 所述成膜材料 占所述药物制剂的重量百分比为 0. 2〜20. 0%。
4、根据权利要求 3所述的一种莫西沙星口服药物制剂， 其特征在于： 所述成膜材料 占所述药物制剂的重量百分比为 0. 5〜10, 0%。
5、 根据权利要求 1〜4任一所述的一种莫西沙星口服药物制剂， 其特征在于： 所述 莫西沙星或其盐和 /或其水合物是指盐酸莫西沙星。
6、 根据权利要求 1〜4任一所述的一种莫西沙星口服药物制剂， 其特征在于： 所述 药物制剂还含有药学上可接受量的药用赋形剂。
7、根据权利要求 6所述的一种莫西沙星口服药物制剂， 其特征在于： 所述赋形剂包 括淀粉、 糊精、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 羧甲淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 微粉硅 胶、 硬脂酸镁、 乳糖。
8、 根据权利要求 7所述的一种莫西沙星口服药物制剂， 其特征在于： 所述药物制剂 含有
重量百分比为 30〜60%的盐酸莫西沙星；
重量百分比为 0. 2〜2. 0%的成膜材料羟丙基甲基纤维素；
重量百分比为 31〜50%的微晶纤维素；
重量百分比为 5〜20%的预胶化淀粉； 重量百分比为 1〜10%的羧甲淀粉钠；
重量百分比为 1〜5%的交联羧甲基纤维素钠；
重量百分比为 0. 5〜2. 5%的硬脂酸镁。
9、 根据权利要求 7所述的一种莫西沙星口服药物制剂， 其特征在于： 所述药物制剂 含有
重量百分比为 50〜76%的盐酸莫西沙星；
重量百分比为 0. 2〜10. 0%的成膜材料羟丙基甲基纤维素；
重量百分比为 0. 2〜10. 0%的成膜材料聚乙二醇；
重量百分比为 5〜30%的微晶纤维素；
重量百分比为 5〜20%的乳糖；
重量百分比为 1〜10%的交联羧甲基纤维素钠；
重量百分比为 0. 5〜2. 5%的硬脂酸镁。
10、权利要求 1所述的一种莫西沙星口服药物制剂的制备方法，所述方法包括步骤 : 将所述成膜材料配成重量百分比为 0. 5〜 10%的水溶液或水分散溶液或稀乙醇溶液， 作为粘合剂与莫西沙星或其盐和 /或其水合物及药用赋形剂混合后制备颗粒； 或者
将部分成膜材料与莫西沙星或其盐和 /或其水合物及药用赋形剂混合，剩余部分成膜 材料配成重量百分比为 0. 5〜10%的水溶液或水分散溶液或稀乙醇溶液， 作为粘合剂与上 述混合物混合后制备颗粒； 或者
将所述成膜材料与莫西沙星或其盐和 /或其水合物及药用赋形剂混合后，用水或稀乙 醇制成软材后制备颗粒； 或者
将所述成膜材料配成重量百分比为 0. 5〜10%的水溶液或水分散溶液或稀乙醇溶液， 对莫西沙星或其盐和 /或其水合物及药用赋形剂的粉末或颗粒进行包衣。 ·
11、 根据权利要求 10所述的一种莫西沙星口服药物制剂的制备方法， 其特征在于： 所述方法进一步包括， 将制成的颗粒或包衣后的颗粒干燥后加入硬脂酸镁， 混匀后压制 片剂。
12、 根据权利要求 10或 11所述的一种莫西沙星口服药物制剂的制备方法， 其特征 在于： 所用的成膜材料总量占所述药物制剂的重量百分比为 0. 2〜20. 0%。
13、 根据权利要求 12所述的一种莫西沙星口服药物制剂的制备方法， 其特征在于- 所述成膜材料总量占所述药物制剂的重量百分比为 0. 5〜10. 0%。
14、 根据权利要求 13所述的一种莫西沙星口服药物制剂的制备方法， 其特征在于： 所述莫西沙星或其盐和 /或其水合物是指盐酸莫西沙星。
15、 根据权利要求 14所述的一种莫西沙星口服药物制剂的制备方法， 其特征在于： 所述药用赋形剂包括淀粉、 糊精、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 羧甲淀粉钠、 交联羧甲基 纤维素钠、 微粉硅胶、 硬脂酸镁、 乳糖。
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