[go: up one dir, main page]

WO2007031620A2 - Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour leur preparation - Google Patents

Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour leur preparation Download PDF

Info

Publication number
WO2007031620A2
WO2007031620A2 PCT/FR2006/002037 FR2006002037W WO2007031620A2 WO 2007031620 A2 WO2007031620 A2 WO 2007031620A2 FR 2006002037 W FR2006002037 W FR 2006002037W WO 2007031620 A2 WO2007031620 A2 WO 2007031620A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
emulsion
metronidazole
emulsion according
weight
mixture
Prior art date
Application number
PCT/FR2006/002037
Other languages
English (en)
Other versions
WO2007031620A3 (fr
WO2007031620B1 (fr
Inventor
Dov Tamarkin
Doron Friedman
Original Assignee
Galderma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma S.A. filed Critical Galderma S.A.
Priority to EP06808065A priority Critical patent/EP1928416A2/fr
Publication of WO2007031620A2 publication Critical patent/WO2007031620A2/fr
Publication of WO2007031620A3 publication Critical patent/WO2007031620A3/fr
Publication of WO2007031620B1 publication Critical patent/WO2007031620B1/fr
Priority to US12/076,115 priority patent/US20090041678A1/en
Priority to US13/154,476 priority patent/US20110237637A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents

Definitions

  • the present invention relates to metronidazole-based foam compositions, particularly as topical dermatological compositions, especially for the treatment of dermatoses, such as rosacea.
  • Metronidazole, or 1- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole is the compound of formula (I) below:
  • Metronidazole is a known antibacterial and antiparasitic agent, useful for the treatment of many conditions. This compound is especially known as particularly effective in the treatment of cutaneous disorders such as rosacea.
  • Rosacea is a chronic skin disorder that affects mainly adults. It is a dermatosis with recurring symptoms, including erythema, papules, pustules, rhinophymas, and / or telangiectasias, which occurs mainly in the area of the nose, cheeks and forehead.
  • metronidazole is preferably administered topically. Indeed, administration by the systemic route, especially orally, leads in most cases to undesirable side effects, such as gastrointestinal intolerance or even vaginitis, to which may be added other chronic disorders in the case of long-term administration.
  • metronidazole which are mainly oil-based creams or oily ointments (especially compositions based on petroleum jelly).
  • These oily compositions generally have the advantage of being able to contain high amounts of metronidazole, in the state available for topical application, but they prove, in practice, poorly suited to dermatological use. Indeed, in addition to their greasy touch, unpleasant for the patient, they most often require the presence of ingredients that are found to have comedogenic properties, acneigenic, drying and / or irritating to the skin in the longer term. In many cases, patients treated with compositions of this type also experience sensations of burning or urtication. Another disadvantage of these compositions is that they have a tendency to hinder or even inhibit skin breathing phenomena when they are applied to the skin.
  • An object of the present invention is to provide novel compositions particularly well suited to the topical administration of metronidazole at the cutaneous level.
  • the invention aims to provide compositions that have the advantages of the compositions of US 4,837,378 while leading to a lower inhibition of cutaneous breathing phenomena.
  • the present invention provides a composition comprising metronidazole, said composition having the form of a foam obtained from an emulsion subjected to the effect of a gas.
  • Foams of the above type are generally obtained by placing a suitable formulation emulsion in an aerosol container with a gas under pressure.
  • the composition is released at atmospheric pressure, (for example through an outlet nozzle connected to the emulsion)
  • the overpressure which prevails in the container pushes out of this container a mixture of emulsion and pressurized gas.
  • the expansion of the gas present in this mixture then leads to the formation of a "foam", namely a structure formed of agglomerated bubbles filled by the gas and whose walls are formed by the emulsion
  • foams are particularly suitable vehicles for the delivery of active ingredients, which notably allow an improvement of the absorption by the skin or the mucous membranes compared to more usual compositions such as gels, creams or ointments.
  • the nature of the emulsion used is generally to be adapted according to the nature of the active ingredient. Indeed, depending on its chemical nature, an active ingredient can induce too rapid destabilization of the foam, see an inhibition of its formation, not allowing the desired application. In this context, it is most often necessary to adapt on a case-by-case basis the formulation of the emulsion to the active ingredient to be delivered in order to obtain a foam of required quality.
  • the present invention provides emulsions of very specific formulation, which allow the preparation of foams particularly suitable for topical delivery of metronidazole, usable in particular for the treatment of skin conditions such as rosacea.
  • the invention provides in particular emulsions having a viscosity sufficiently low to allow the delivery of the foam from an aerosol container.
  • the invention also provides emulsions suitable for preservation and storage in a closed chamber in the presence of a pressurized gas, preserving over time both the stability of the emulsion structure and its foaming properties. and the integrity of metronidazole.
  • the subject of the present invention is an oil-in-water emulsion based on metronidazole, in particular expandable in the form of a foam under the effect of a gas, comprising, in mass relative to to the total mass of the emulsion:
  • the specific formulation of the emulsions of the invention makes it possible to obtain foams which have a texture and a stability which are particularly well suited to a pleasant, easy and effective application of metronidazole to the skin.
  • the specific emulsions of the present invention lead to firm, creamy and light consistency foams, which generally have a very fine bubble structure, which makes them particularly pleasing to apply. It should also be noted that the foams obtained generally do not have a greasy feel, despite the fact that they include compounds of an oily nature (in particular mineral oil).
  • the structure of the foams obtained from the emulsions of the present invention has a very particular stability: this stability is sufficiently high to allow good handling and easy application of the foam, but the foam is destabilized nevertheless under the effect a light massage during its spreading, which makes it very easy to ensure effective penetration of metronidazole in the treated area.
  • the foams obtained according to the present invention can be applied both to very localized areas of the skin and over wider areas, and they allow a uniform distribution and absorption of metronidazole over the treated areas without having to massage the area. intensively treated to penetrate the composition, which in particular avoids irritation in the cutaneous areas where metronidazole must be applied.
  • the emulsions according to the invention make it possible to obtain foams having good stability and good cosmetic acceptability, which are well tolerated, which maintain the integrity of the active ingredient and improve its penetration release capabilities.
  • the emulsions of the invention generally contain at least 0.75% by weight of metronidazole relative to the total mass of the emulsion, preferably at least 1%. These quantities thus lead, in the presence of propellant, to foams preferably containing 0.75% or 1% metronidazole.
  • the water content of an emulsion according to the invention is for its part preferably between 75% and 81% by weight, and more preferably between 77% and 81% by weight, relative to the total mass of the emulsion.
  • metronidazole is present essentially in the dissolved state in the aqueous phase of the emulsion.
  • the presence of the gelling agent (b) often plays an important role.
  • the gelling agent (b) present in the emulsion serves to increase the viscosity of the aqueous phase of the emulsion, which notably makes it possible to improve the stabilization of this phase and its binder nature, which leads to both to a good homogeneity of the distribution of metronidazole in the composition and to obtain foams having the desired texture and stability.
  • This gelling agent (b) may especially be chosen from:
  • alginates such as sodium alginate; sodium caseinate; albumin; agar gelatin; and starch;
  • semisynthetic polymers such as cellulose ethers (in particular hydroxyethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), polyvinyl alcohols, hydroxypropylated guar gum, modified starches such as soluble starches, cationic celluloses, cationic guar gums;
  • Carbopol resin notably Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 950, Carbopol 980, Carbopol 951 and Carbopol 981;
  • the gelling agent (b) is a gelling system comprising a mixture of a natural thickening gum and a cellulose ester, for example a mixture of xanthan gum and methylcellulose.
  • a particularly suitable gelling system comprises between 0.2% and 0.5% by weight (preferably of the order of 0.3% by weight) of xanthan gum, and between 0.2% and 0.5% by weight. (preferably of the order of 0.3% by weight) of methylcellulose, relative to the total mass of the emulsion.
  • the gelling agent (b) is most often present in a content of between 0.2% and 2% by weight relative to the total weight of the emulsion, and a content greater than 1%. in bulk is generally not required to achieve the desired viscosity increase.
  • the gelling agent (b) is present in a content of between 0.4 and
  • the oily phase of the emulsions of the invention is based on a mineral oil (d).
  • mineral oil is meant here a mixture of aliphatic hydrocarbons, naphthalenic and aromatic derived from petroleum, liquid at room temperature (namely at least between 10 0 C and 35 ° C, the oil remaining in general liquid, without substantial formation of crystals at temperatures above 0 ° C.). It is preferably a petroleum derivative, advantageously of the type listed under Chemical Abstract Service Registry Number (CAS) 8012-95-1.
  • the viscosity of the mineral oil used is preferably between 10 and 100 mPas, preferably between 15 and 40 mPas at 25 ° C.
  • the emulsion has a mineral oil content (d) greater than or equal to 5% by mass, this content preferably being between 5% and 8% by weight, for example between 5.5% and 7% by weight, and preferably in the range of 5.8% to 6.5% by weight, based on the total weight of the emulsion.
  • the mineral oil (d) inter alia acts as an emollient in the foam obtained in fine, that is to say, it improves the lipid content of the skin by providing a softening effect .
  • the emulsions of the invention may comprise other agents that provide such an emollient effect.
  • the emulsion advantageously comprises at least one ester (i) as an emollient agent.
  • this ester is advantageously present in the emulsion in a proportion of 1% to 10% by weight (for example between 4% and 8%) relative to the total mass of the emulsion.
  • This ester is preferably chosen from isopropyl and diisopropyl esters, such as isopropyl myristate, isopropyl palmitate, diisopropyl dimerate, diisopropyl adipate, isopropyl isostearate, or lanolate.
  • esters of isostearic acid dimethylisosorbate, cetyl lactate, cetyl ricinoleate, tocopheryl acetate, tocopheryl linoleate, cetyl acetate, pentaerythrityl tetrastearate, dicaprylate and / or neopentylglycol dicaprate, isononyl isononanoate, isotridecyl isononanoate, myristyl myristate, triisocetyl citrate, octyl dodecanoate, and octyl hydrostearate; and mixtures of these esters, for example in the form of vegetable or animal oils (eg soybean or lanolin oils).
  • vegetable or animal oils eg soybean or lanolin oils
  • Isopropyl myristate and triglycerides are particularly preferred in this context.
  • triglycerides it is advantageous to use triglycerides of C8 to C10 fatty acids, for example of the type known as MYGLIOL.
  • the surfactant (e) of the compositions of the invention may be selected, as a rule, from most of the compounds capable of emulsifying an oily phase in an aqueous phase.
  • the surfactant (e) may, for example, be chosen from the anionic, cationic, nonionic, zwitterionic, amphoteric and ampholite emulsifiers customary in dermatological compositions.
  • such compounds include polyoxyethylenated sorbitan esters (polysorbitate), polyoxyethylenated fatty acid esters such as Myrj 45, Myrj 49, and Myrj 59; polyoxyethylenated alkyl ethers such as polyoxyethylenated cetyl ether, polyoxyethylene palmityl ether, polyoxyethylenated hexadecyl ether ether, polyethylenated cetyl glycol ether, brij 38, brij 52, brij 56 and bryj W1; sucrose esters, partial sorbitan esters such as sorbitan monolaurate, mono- or diglycerides, isoceteth-20, methylcocoyl sodium taurate, methylol sodium taurate, sodium lauryl sulfate, sodium sulfate, and the like. lauryl and betaines.
  • the surfactants used include polyoxyethylenated sorb
  • surfactants chosen from polyoxyethylenated sorbitan esters, such as polysorbate 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, or Tween 80) or polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (Tween 60 ); polyethylene glycol esters such as, for example, PEG-40 stearate, and monoglycerides such as, for example, glyceryl monostearate.
  • polyoxyethylenated sorbitan esters such as polysorbate 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, or Tween 80) or polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (Tween 60 ); polyethylene glycol esters such as, for example, PEG-40 stearate, and monoglycerides such as, for example, glyceryl monostearate.
  • the surfactant (e) is formed of a mixture of several surfactants.
  • the surfactant (e) advantageously comprises a mixture of polyethylene glycol ester, of polyoxyethylene sorbitan ester and of monoglyceride (glyceryl monoester), this mixture advantageously comprising, in mass relative to the total mass of the emulsion:
  • the surfactant (e) is advantageously present in the composition at a content of between 2% and 7% by weight, preferably between 3% and 6% by weight, for example between 4% and 5% by weight, relative to the total mass of the emulsion.
  • agent (s) surfactant (s) (e) present in the emulsions of the invention is twofold. On the one hand, all or part of these agents provides an emulsifying effect, which allows the formation and subsequent stabilization of the emulsion. On the other hand, the surfactants (e) present in the emulsion provide a surface modification effect at the liquid / gas type interfaces, which makes it possible to ensure the formation of the foam from the emulsion.
  • the particular stability and texture of the metronidazole foams of the invention are also due to the specific presence of the fatty acid (f) which acts as a consistency agent and which, in combination with the surfactants, to ensure a stabilization of the foam sufficient to allow its proper application and to give the mousse its firm and creamy consistency.
  • the fatty acid in particular acts as a promoter of surfactants, improving the emulsification and foaming properties of the composition.
  • the fatty acid (f) used in the compositions of the present invention as a consistency agent advantageously comprises at least one unsaturation.
  • This fatty acid (f) is preferably chosen from fatty acids having at least 16 carbon atoms such as hexadecanoic acid (C-i ⁇ ), stearic acid (Ci 8 ), arachidic acid (C 2 o ), behenic acid (C ⁇ ), octacosanoic acid (C 28 ), and mixtures of these compounds.
  • the fatty acid (f) is stearic acid.
  • the fatty acid (f) is preferably present in the emulsion with a content of between 0.5% and 1.5% by weight, advantageously between 0.8% and 1.2%, and preferably between 0.degree. 9% and 1, 1%, based on the total mass of the emulsion.
  • the emulsion according to the invention further comprises a preserving agent
  • (g) which is preferably present in an amount effective to inhibit microbial growth in the emulsion during storage.
  • this compound is present in a content of between 0.1% and 5% by weight relative to the total mass of the emulsion.
  • this preserving agent is the following mixture, the percentages being expressed by weight relative to the total weight of the preserving agent:
  • the preservative is a mixture of 72.5% phenoxyethanol, 15.4% methylparaben, 4% ethylparaben, 4% propylparaben, 2.1% isobutylparaben and 2% butylparaben, such as Phenonip®.
  • the emulsion does not comprise an absorption promoter.
  • the emulsion further comprises an absorption promoter (h) of metronidazole (c).
  • absorption promoter is meant here an agent that improves the absorption of metronidazole in the skin, in particular by increasing the rate of diffusion of the active ingredient through the tissues.
  • This absorption promoter may for example be a polyol, especially propylene glycol, exylene glycol or diethylene glycol, ethylene glycol and glycerol; terpenes, diterpenes or triterpenes including limonene; terpenol, for example 1-menthol; dioxolane; sulfoxides such as dimethylsulfoxide DMSO, dimethylformamide, methyl and dodecyl sulfoxide, dimethylacetamide.
  • a polyol especially propylene glycol, exylene glycol or diethylene glycol, ethylene glycol and glycerol
  • terpenes, diterpenes or triterpenes including limonene terpenol, for example 1-menthol
  • dioxolane dioxolane
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide DMSO, dimethylformamide, methyl and dodecyl sulfoxide, dimethylacetamide
  • propylene glycol is particularly preferred as an absorption promoter.
  • the emulsions of the invention may comprise other additional ingredients, for example ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or a salt thereof.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • EDTA commonly used in dermatological compositions, is useful in particular for chelating the metal cations possibly present as impurities in the composition, which in particular makes it possible to avoid undesirable side effects in certain patients.
  • the emulsion advantageously contains EDTA, preferably in a proportion of 0.01% to 0.1% by weight, and preferably at a content of the order of 0.5% by weight relative to to the total mass of the emulsion.
  • the emulsion of the present invention is an emulsion, hereinafter emulsion (E 0 ), which comprises, by weight relative to the total mass of the emulsion:
  • a gelling system of the aqueous phase of the emulsion comprising:
  • a surfactant comprising a mixture of: - 2.5% to 3.5%, preferably in the range of 2.8% to 3.2%, of a polyethylene glycol ester;
  • this emulsion E 0 comprises, in mass relative to the total mass of the emulsion:
  • a gelling system of the aqueous phase of the emulsion comprising:
  • the present invention relates to a process for the preparation of the abovementioned emulsions.
  • this method comprises the following successive steps:
  • an aqueous medium A preferably monophasic, is prepared comprising water (a), gelling agent (b), metronidazole (c), surfactant (e), and, where appropriate, the promoter of absorption (h);
  • a hydrophobic medium H preferably monophasic, is prepared, comprising the mineral oil (d), and any other constituent of the fatty phase, such as stearic acid (f);
  • the media A and H thus obtained are mixed, and the system thus formed is emulsified using surfactant (e) and stearic acid (f);
  • the preservative (g) is added at the end of emulsification.
  • this process is conducted by preparing phase A by heating the water (a) at a temperature between 40-80 0 C 1 preferably at 7O 0 C, wherein the gelling agent is dispersed (b).
  • the surfactant (e) in phase A before mixing the two phases.
  • the emulsion contains water-soluble ingredients, for example a glycol such as propylene glycol, it is also preferable to incorporate them in phase A before mixing the two phases A and H.
  • the metronidazole (c) is then incorporated in phase A.
  • Phase H is prepared by melting in a water bath, after weighing, all the lipophilic constituents of the emulsion.
  • the H phase comprises the mineral oil (d), the fatty acid (f) of the stearic acid type, and, where appropriate, the ester (i) of the isopropyl myristate type or triglyceride of C8 to C10 fatty acids used as an emollient.
  • the whole is brought to a temperature between 40 to 80 0 C, preferably at 70 0 C, with magnetic stirring.
  • the emulsification is carried out at a temperature between 40 to
  • the emulsion is then allowed to cool to a temperature below 50 ° C. under lower agitation (200 to 480 rpm, preferably 400 rpm).
  • the preservative (g) is introduced at this stage after emulsification.
  • the stirring is stopped and the emulsion is allowed to cool to room temperature.
  • the additional water (qsp) is then carried out.
  • the homogeneity of the emulsion is then controlled under the microscope.
  • the emulsion E 0 can typically be obtained according to a process comprising the following successive steps:
  • an aqueous medium A preferably monophasic, is prepared comprising water (a), gelling agent (b), metronidazole (c), surfactant (e), and, where appropriate, the promoter of absorption (h).
  • metronidazole (c) is introduced into the aqueous medium A.
  • a hydrophobic medium H preferably monophasic, is prepared comprising mineral oil (d), stearic acid (f) and ester (i); and
  • the media A and H thus obtained are mixed, and the system thus formed is emulsified.
  • the preservative (g) is added at the end of emulsification.
  • the subject of the invention is a process for preparing a composition in the form of a metronidazole-based foam by mixing an emulsion of the aforementioned type with a gas.
  • the mixture is obtained by introducing the emulsion into an aerosol container with a propellant gas under pressure, then releasing the formulation thus obtained, whereby the foam is obtained at the outlet of the aerosol container.
  • the foam can then be obtained just at the time of its application.
  • the aerosol container used in this embodiment is preferably a shaving foam bomb container, namely a closed pressure vessel comprising an outlet nozzle connected to the emulsion and containing the gas under pressure.
  • the aerosol containers for the delivery of a foam according to the aforementioned method which comprise:
  • the "propellant” used in the context of the present invention is a compound or a mixture of gaseous compounds at the temperature and at the atmospheric pressure of implementation of the foam.
  • This propellant may however be present both in the gaseous state and in the liquid state in the aerosol container where it is introduced.
  • It is advantageously a hydrocarbon gas at ambient temperature and atmospheric pressure, such as butane, propane, isobutane or a mixture thereof, such as a mixture of butane and propane, for example.
  • the propellant gas is used according to the present invention in proportions ranging from 10 to 20%, preferentially
  • compositions in the form of metronidazole-based foams that can be obtained according to the aforementioned process constitute another subject of the present invention.
  • foamed compositions are particularly suitable for the prophylactic or therapeutic treatment of cutaneous affections by the topical route, in particular in humans.
  • skin conditions are rosacea, or else different forms of acne, such as acne vulgaris, acne steroid, acne conglobata, or nodulocystic acne, or even certain types of dermatitis, such as perioral or seborrheic dermatitis.
  • the subject of the invention is also the use of an abovementioned emulsion for the preparation of a dermatological foam intended for the prophylactic or therapeutic treatment of a cutaneous affection, in particular rosacea, topically.
  • foam compositions according to the invention allow good release-penetration of the active through the skin as shown in the following examples.
  • a metronidazole emulsion according to the invention was prepared according to the protocol below. The amounts of the various compounds used are reported in Table I below.
  • Emulsion E1 was introduced into an aerosol container. After sealing the container, a mixture of butane and propane under pressure was introduced as a propellant.
  • the formula F1 under pressure obtained in the aerosol container has the following composition:
  • propellant gas butane + propane: 13.59% by weight
  • formula F1 contained in the container has the contents indicated in Table II below, where the percentages indicated are expressed by weight relative to the total mass of the formulation.
  • the aerosol container filled with Formulation F1 above delivers a metronidazole-based foam that is particularly well suited for metronidazole application to the skin.
  • NA Not Applicable ND: No Detectable Study at 40 ° C. and at 75% relative humidity:
  • a metronidazole emulsion according to the invention was prepared according to the protocol described in Example 1. The amounts of the various compounds used are reported in Table I below. Table I: composition of the emulsion E2
  • the aim of the study is to compare the release-penetration of metronidazole in vitro from the composition according to the invention formulated with 1% metronidazole compared to a commercial reference composition (Noritate® Cream, 1% w / w). through human skin without occlusion.
  • the formulation tested according to the invention is the following:
  • Percutaneous absorption is evaluated using diffusion cells consisting of 2 compartments separated by human skin.
  • the formulations were applied without occlusion for a 16 hour application time.
  • the formulations were applied at the rate of 10 mg of formulation per cm 2 (Le. 100 micrograms of metronidazole).
  • the dermis is in contact with a nonrenewed receiving liquid as a function of time (static mode).
  • the experiments were performed with 3 skin samples from 3 different donors.
  • the excess surface is removed and the distribution of metronidazole is quantified in the different compartments of the skin and in the receiving liquid.
  • Metronidazole concentrations were quantified using an HPLC / MS / MS method conventionally known to those skilled in the art. (LQ: 10 ng.mL "1 ).
  • the mixture is melted in a water bath and then homogenized and heated to 70 0 C while maintaining stirring.
  • Mygliol triglycerides of C8-C10 fatty acids
  • the H5 phase brought to 70 ° C. was gradually introduced into the phase A5 kept at the same temperature and with stirring.
  • the medium thus obtained was then subjected to homogenization under Ultraturax.
  • the emulsion is allowed to cool to a temperature below 50 0 C with gentle stirring.
  • the Phenonip preservative is then added at the end of emulsification. Stirring is maintained and the emulsion is allowed to cool to room temperature.
  • Emulsion E5 was introduced into an aerosol container. After sealing the container, a mixture of butane and propane under pressure was introduced as a propellant.
  • the formulation F5 obtained in the aerosol container has the following content:
  • Emulsion E5 92% by weight
  • Propellant gas 8% by weight
  • the formulation contained in the container has the composition shown in the following Table II, where the percentages indicated are expressed by weight relative to the total mass of the formulation.
  • the aerosol container filled with the formulation F5 above delivers a metronidazole-based foam which proves particularly well suited to the application of metronidazole on the skin.
  • the aim of the study is to compare the release-penetration of metronidazole in vitro from the composition according to the invention formulated with 1% metronidazole compared to a commercial reference composition (Noritate® Cream, 1% w / w). through human skin without occlusion.
  • the formulation tested according to the invention is Formulation F7.
  • Percutaneous absorption is evaluated using diffusion cells consisting of 2 compartments separated by human skin.
  • the formulations were applied without occlusion for a 16 hour application time.
  • the formulations were applied at the rate of 10 mg of formulation per cm 2 (100 micrograms of metronidazole).
  • the dermis is in contact with a nonrenewed receiving liquid as a function of time (static mode).
  • the experiments were performed with 3 skin samples from 3 different donors.
  • the excess surface is removed and the distribution of metronidazole is quantified in the different compartments of the skin and in the receiving liquid.
  • Metronidazole concentrations were quantified using an HPLC / MS / MS method conventionally known to those skilled in the art. (LQ: 10 ng.mL "1 ).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne des émulsions comprenant, en pourcentage en masse par rapport à la masse totale de Ia composition : (a) 70% a 81 % d'eau ; (b) 0,1% a 5% d'un agent gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion ; (c) 0,75% a 2% de métronidazole ; (d) 4% a 10% d'huile minérale ; (e) 0,5% a 10% d'un agent tensioactif ; (f) 0,5% a 5% d'un acide gras ; (g) 0,1% a 5% d'un agent conservateur ; et (h) 0 a 5% d'un promoteur d'absorption du métronidazole. L'invention concerne également des mousses à base de métronidazole obtenues à partir de ces émulsions, ainsi que leur utilisation dermatologique.

Description

Mousses dermatologiques à base de métronidazole et émulsions pour leur préparation
La présente invention a trait à des compositions de mousses à base de métronidazole, en particulier à titre de compositions dermatologiques topiques, notamment pour le traitement de dermatoses, telles que la rosacée.
Le métronidazole, ou 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole est le composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000002_0001
(I)
Ce composé et son mode de préparation sont bien connus et ont notamment été décrits dans le brevet US 2,944,061.
Le métronidazole est un agent antibactérien et antiparasitaire notoire, utile pour le traitement de nombreuses affections. Ce composé est notamment connu comme particulièrement efficace dans le traitement de désordres cutanés tels que la rosacée.
La rosacée est une affection cutanée chronique, qui touche principalement les adultes. Il s'agit d'une dermatose avec des symptômes récurrents, incluant notamment des érythèmes, papules, pustules, rhinophymas, et/ou des télangiectasies, qui se manifeste principalement dans la région du nez, des joues et du front.
Pour le traitement de telles affections, le métronidazole est de préférence administré par voie topique. En effet, une administration par voie systémique, notamment par voie orale, conduit, dans la plupart des cas, à des effets secondaires indésirables, tels que des intolérances gastro-intestinales ou bien encore des vaginites, auxquels peuvent encore s'ajouter d'autres désordres chroniques dans le cas d'une administration à long terme.
Différentes formulations topiques ont été proposées pour l'administration topique du métronidazole, qui sont principalement des crèmes à base d'huile ou des onguents huileux (notamment des compositions à base de gelée de pétrole). Ces compositions huileuses présentent en général l'avantage de pouvoir contenir des quantités élevées de métronidazole, à l'état disponible pour une application topique, mais elles s'avèrent, en pratique, mal adaptées à une utilisation dermatologique. En effet, outre leur toucher gras, désagréable pour le patient, elles nécessitent le plus souvent la présence d'ingrédients qui se révèlent présenter des propriétés comédogènes, acnéigènes, desséchantes et/ou irritantes pour la peau à plus ou moins long terme. Dans de nombreux cas, les patients traités avec des compositions de ce type ressentent en outre des sensations de brûlure ou d'urtication. Un autre désavantage de ces compositions est qu'elles présentent une tendance à gêner, voire à inhiber, les phénomènes de respiration cutanée lorsqu'elles sont appliquées sur la peau.
Pour remplacer ce type de compositions huileuses, il a été proposé, dans le brevet US 4,837,378, d'administrer le métronidazole sous la forme d'un gel aqueux. Un tel gel présente, entre autres avantages, celui de ne pas présenter le toucher gras des compositions huileuses précitées, et surtout celui de ne pas impliquer l'emploi des agents comédogènes, acnéigènes, desséchants ou irritants nécessaires dans les compositions huileuses.
Néanmoins, malgré ces avantages, il s'avère que l'application sur la peau d'un gel du type de ceux décrits dans US 4,837,378 conduit le plus souvent à une gêne ou une inhibition des phénomènes de respiration cutanée, analogue à celles observées avec les compositions huileuses précitées. En tout état de cause, l'application sur la peau d'un tel gel n'est, en général pas favorable à une respiration normale de la peau.
Un but de Ia présente invention est de fournir de nouvelles compositions particulièrement bien adaptées à l'administration topique de métronidazole au niveau cutané. Dans ce cadre, l'invention vise de préférence à fournir des compositions qui présentent les avantages des compositions de US 4,837,378 tout en conduisant à une moindre inhibition des phénomènes de respiration cutanée. A cet effet, la présente invention propose une composition comprenant du métronidazole, ladite composition ayant la forme d'une mousse obtenue à partir d'une émulsion soumise à l'effet d'un gaz.
La préparation d'une telle mousse à partir d'une émulsion est une technique connue, de même que l'utilisation de la mousse obtenue pour l'administration topique de principes actifs, notamment au niveau de la peau ou des muqueuses. A ce sujet, on pourra notamment se reporter aux brevets
US 6,126,920 ou US 6,423,323, ou encore à la demande WO 2004/037225.
Les mousses du type précité sont en général obtenues en plaçant une émulsion de formulation adaptée dans un récipient aérosol avec un gaz sous pression. Lorsqu'on libère la composition à pression atmosphérique, (par exemple au travers d'une buse de sortie reliée à l'émulsion), la surpression qui règne dans le récipient pousse hors de ce récipient un mélange d'émulsion et de gaz sous pression. L'expansion du gaz présent dans ce mélange conduit alors à la formation d'une "mousse", à savoir une structure formée de bulles agglomérées remplies par le gaz et dont les parois sont formées par l'émulsion
(Ce processus est analogue à celui observé, plus communément, avec les systèmes de délivrance des mousses à raser). Les mousses obtenues dans ce cadre ne sont en général pas stables à long terme, et elles sont le plus souvent appliquées juste après leur formation en sortie du récipient aérosol.
Il est connu que les mousses constituent des véhicules particulièrement adaptés pour la délivrance de principes actifs, qui permettent notamment une amélioration de l'absorption par la peau ou les muqueuses par rapport aux compositions plus usuelles de type gels, crèmes ou onguents. Néanmoins, pour obtenir un tel effet, la nature de l'émulsion employée est en général à adapter en fonction de la nature du principe actif. En effet, en fonction de sa nature chimique, un principe actif peut induire une déstabilisation trop rapide de la mousse, voir une inhibition de sa formation, ne permettant pas l'application recherchée. Dans ce cadre, il s'avère le plus souvent nécessaire d'adapter au cas par cas la formulation de l'émulsion au principe actif à délivrer pour obtenir une mousse de qualité requise. La présente invention fournit des émulsions de formulation très spécifique, qui permettent la préparation de mousses particulièrement adaptées à une délivrance topique de métronidazole, utilisable en particulier pour le traitement d'affections cutanées telles que la rosacée. Dans ce cadre, l'invention fournit en particulier des émulsions ayant une viscosité suffisamment faible pour permettre la délivrance de la mousse à partir d'un récipient aérosol.
L'invention fournit également des émulsions adaptées à une conservation et à un stockage dans une enceinte fermée en présence d'un gaz sous pression, en conservant au cours du temps à la fois la stabilité de la structure de l'émulsion et ses propriétés moussantes et l'intégrité du métronidazole.
Plus précisément, selon un premier aspect, la présente invention a pour objet une émulsion huile-dans-eau à base de métronidazole, notamment expansible sous la forme d'une mousse sous l'effet d'un gaz, comprenant, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
(a) 70% à 81 % d'eau ;
(b) 0,1% à 5% d'un agent gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion ; (C) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 4% à 10%, en général au moins 5%, d'huile minérale ; (e) 0,5% à 10% d'un agent tensioactif ;
(f) 0,5% à 5% d'un acide gras ;
(g) 0,1% à 5% d'un agent conservateur ; et
(h) 0 à 5% d'un promoteur d'absorption du métronidazole.
La formulation spécifique des émulsions de l'invention permet l'obtention de mousses qui possèdent une texture et une stabilité particulièrement bien adaptées à une application à la fois agréable, aisée et efficace du métronidazole au niveau de la peau. Les émulsions spécifiques de la présente invention conduisent à des mousses de consistance ferme, crémeuse et légère, qui présentent en général une structure de bulles très fines, ce qui les rend particulièrement agréables à appliquer. Il est par ailleurs à souligner que les mousses obtenues ne présentent généralement pas un toucher gras en dépit du fait qu'elles comprennent des composés de nature huileuse (notamment de l'huile minérale).
De plus, la structure des mousses obtenues à partir des émulsions de la présente invention présente une stabilité très particulière : cette stabilité est suffisamment élevée pour permettre une bonne manipulation et une application aisée de la mousse, mais la mousse se déstabilise néanmoins sous l'effet d'un léger massage lors de son étalement, ce qui permet d'assurer très facilement une pénétration efficace du métronidazole au niveau de la zone traitée. Ainsi, les mousses obtenues selon la présente invention peuvent être appliquées aussi bien sur des zones très localisées de la peau que sur des zones plus larges, et elles permettent une distribution et une absorption uniforme du métronidazole sur les zones traitées sans avoir à masser la zone traitée de façon intensive pour faire pénétrer la composition, ce qui permet notamment d'éviter des irritations au niveau des zones cutanées où le métronidazole doit être appliqué.
Ainsi, les émulsions selon l'invention permettent l'obtention de mousses ayant une bonne stabilité et une bonne acceptabilité cosmétique, qui sont bien tolérées, qui maintiennent l'intégrité du principe actif et améliorent ses capacités de libération pénétration.
Les émulsions de l'invention contiennent en général au moins 0,75% en masse de métronidazole par rapport à la masse totale de l'émulsion, de préférence au moins 1%. Ces quantités conduisent ainsi, en présence de gaz propulseur, à des mousses contenant de préférence 0,75% ou 1% de métronidazole.
La teneur en eau d'une émulsion selon l'invention est quant à elle de préférence comprise entre 75% et 81% en masse, et plus préférentiellement comprise entre 77% et 81% en masse, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
De préférence, le métronidazole est présent essentiellement à l'état dissous dans la phase aqueuse de l'émulsion. A cet effet, la présence du gélifiant (b) joue souvent un rôle important.
L'agent gélifiant (b) présent dans l'émulsion a pour rôle d'augmenter la viscosité de la phase aqueuse de l'émulsion, ce qui permet notamment d'améliorer la stabilisation de cette phase et son caractère liant, ce qui conduit à la fois à une bonne homogénéité de la répartition du métronidazole dans la composition et à l'obtention de mousses ayant la texture et la stabilité recherchée. Cet agent gélifiant (b) peut notamment être choisi parmi :
- les polymères naturels tels que la gomme de xanthane, la gomme de carraghénane, la gomme de guar, la gomme de caroube, la gomme adragante, les extraits de pépins de coing ; les alginates tels que l'alginate de sodium ; le caséinate de sodium ; l'albumine ; la gélatine de type Agar ; et l'amidon ;
- les polymères hémisynthétiques tels que des éthers de cellulose (en particulier l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, le carboxyméthylcellulose, Phydroxypropylméthylcellulose), les alcools polyvinyliques, la gomme de guar hydroxypropylée, les amidons modifiés tels que les amidons solubles, les celluloses cationiques, les gommes de guar cationiques ;
- les polymères synthétiques tels que les polymères carboxyvinyliques, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, les polymères d'acides polyacryliques, et/ou polyméthacryliques, les acétates polyvinyliques, les polychlorures de vinyle, les polyvinilydènes, ou bien encore les polymères carboxyvinyliques tels que ceux commercialisés par la société Goodrich sous le nom de marque de résine Carbopol (notament le Carbopol 934, le Carbopol 940, le Carbopol 950, le Carbopol 980, le Carbopol 951 et le Carbopol 981) ; et
- les mélanges de ces composés. Selon un mode de réalisation particulier, l'agent gélifiant (b) est un système gélifiant comprenant un mélange d'une gomme naturelle épaississante et d'un ester de cellulose, par exemple un mélange de gomme xanthane et de méthylcellulose. Un système gélifiant particulièrement adapté comprend entre 0,2% et 0,5% en masse (de préférence de l'ordre de 0,3% en masse) de gomme xanthane, et entre 0,2% et 0,5% en masse (de préférence de l'ordre de 0,3% en masse) de méthylcellulose, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Quelle que soit sa nature, l'agent gélifiant (b) est le plus souvent présent en une teneur comprise entre 0,2% et 2% en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion, et une teneur supérieure à 1% en masse n'est en général pas requise pour obtenir l'augmentation de viscosité recherchée. De préférence, l'agent gélifiant (b) est présent en une teneur comprise entre 0,4 et
1% en masse, de préférence entre 0,5% et 0,7% en masse, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
La phase huileuse des émulsions de l'invention est à base d'une huile minérale (d). Par "huile minérale", on entend ici un mélange d'hydrocarbures aliphatiques, naphtaléniques et aromatiques dérivé du pétrole, liquide à température ambiante (à savoir au moins entre 100C et 35°C, l'huile restant en général liquide, sans formation substantielle de cristaux à des températures supérieures à 00C). Il s'agit de préférence d'un dérivé de pétrole, avantageusement du type de ceux répertoriés sous le numéro d'enregistrement CAS (Chemical Abstract Service Registry Number) 8012-95-1. La viscosité de l'huile minérale utilisée est de préférence comprise entre 10 et 100 mPas, de préférence entre 15 et 40 mPas à 250C.
Cette huile minérale (d) peut être présente dans l'émulsion en une quantité relativement importante, sans conduire à un toucher gras de la mousse obtenue au final. Selon un mode de réalisation intéressant, l'émulsion a une teneur en huile minérale (d) supérieure ou égale à 5% en masse, cette teneur étant de préférence comprise entre 5% et 8% en masse, par exemple entre 5,5% et 7% en masse, et de préférence de l'ordre de 5,8% à 6,5% en masse, par rapport à la masse totale de l'émulsion. L'huile minérale (d) assure, entre autres, un rôle d'agent émollient dans la mousse obtenue in fine, c'est-à-dire qu'elle améliore la teneur en lipide de la peau en procurant un effet d'adoucissement. Outre l'huile minérale, les émulsions de l'invention peuvent comprendre d'autres agents assurant un tel effet émollient.
A cet effet, Pémulsion comprend avantageusement au moins un ester (i) à titre d'agent émollient. Le cas échéant, cet ester est avantageusement présent dans l'émulsion à raison de 1% à 10% en masse (par exemple entre 4% et 8%) par rapport à la masse totale de l'émulsion. Cet ester est de préférence choisi parmi les esters isopropylique et diisopropylique, tels que le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, le dimérate de diisopropyle, l'adipate de diisopropyle, l'isostéarate d'isopropyle, ou le lanolate d'isopropyle ; les glycérides (esters de glycéryle), et plus particulièrement le triglycérides ; les esters de l'acide isostéarique ; l'isosorbate de diméthyle, le lactate de cétyle, le ricinoléate de cétyle, l'acétate de tocophéryle, le linoléate de tocophéryle, l'acétate de cétyle , le tétrastéarate de pentaérythrityle, le dicaprylate et/ou le dicaprate de néopentylglycol, l'isononanoate d'isononyle, l'isononanoate d'isotridécyle, le myristate de myristyle, le citrate de triisocétyle, le dodécanoate d'octyle, et l'hydrostéarate d'octyle ; et les mélanges de ces esters, par exemple sous la forme d'huiles végétales ou animales (huiles de soja ou lanoline, par exemple). Le myristate d'isopropyle et les triglycérides sont particulièrement préférés dans ce cadre. Parmi les triglycérides, on utilisera avantageusement les triglycérides d'acides gras en C8 à C10, par exemple du type de ceux connus sous le nom de MYGLIOL.
L'agent tensioactif (e) des compositions de l'invention peut être choisi, en règle générale, parmi la plupart des composés capables d'assurer l'émulsification d'une phase huileuse dans une phase aqueuse. A cet effet, le tensioactif (e) peut par exemple être choisi parmi les émulsifiants anioniques, cationiques, non ioniques, zwiterrioniques, amphotères, et ampholites usuels dans les compositions dermatologiques. A titre d'exemples non limitatifs de tels composés, on peut notamment citer les esters de sorbitane polyoxyéthylénés (polysorbitate), les esters d'acides gras polyoxyéthylénés tels le Myrj 45, Myrj 49, et Myrj 59 ; les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés tels que l'éther de cétyle polyoxyéthyléné, l'éther de palmityle polyoxéthyléné, l'éther d'oxyde hexadécyle polyoxyéthyléné, l'éther de cétylglycol polyéthyléné, le brij 38, le brij 52, le brij 56 et bryj W1 ; les esters de sucrose, les esters partiels de sorbitane tels que le monolaurate de sorbitane, les mono- ou diglycérides, l'isoceteth-20, la taurate sodique de méthylcocoyle, le taurate sodique de méthyloléyle, le sulfate sodique de lauryle, le sulfate de lauryle et les bétaïnes. De préférences les agents tensioactifs utilisés ont une HLB (Balance Lipophile/Hydrophile) d'au moins 9, et de préférence supérieure à 9.
Pour obtenir des propriétés optimales pour la mousse, on préfère utiliser des tensioactifs choisi parmi des esters de sorbitane polyoxyéthylénés, tels que le polysorbate 80 (polyoxyéthylène(20)sorbitane monooléate, ou Tween 80) ou le polyoxyéthylène(20)sorbitane monostéarate (Tween 60) ; les esters de glycol polyéthylénés tels que, par exemple, le PEG-40 stéarate, et les monoglycérides tels que, par exemple, le monostéarate de glycéryle.
Selon un mode de réalisation avantageux, le tensioactif (e) est formé d'un mélange de plusieurs tensioactifs. Dans ce cadre, le tensioactif (e) comprend avantageusement un mélange d'ester de polyethylèneglycol, d'ester de sorbitane polyoxyéthyléné et de monoglycéride (monoester de glycéryle), ce mélange comprenant avantageusement, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
- de 2,5% à 3,5% (avantageusement 2,8% à 3,2%) d'un ester de polyethylèneglycol ; et
- de 0,5% à 1% d'un ester de sorbitane polyoxyéthyléné ; et
- de 0,1% à 0,5% d'un monoglycéride.
Quelle que soit sa nature, le tensioactif (e) est avantageusement présent dans la composition à une teneur comprise entre 2% et 7 % en masse, de préférence entre 3% et 6% en masse, par exemple entre 4% et 5% en masse, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Le rôle du ou des agent(s) tensioactif(s) (e) présents dans les émulsions de l'invention est double. D'une part, tout ou partie de ces agents assure un effet émulsifiant, qui permet la formation et la stabilisation ultérieure de l'émulsion. D'autre part, les agents tensioactifs (e) présents dans l'émulsion assurent un effet de modification de surface aux interfaces de type liquide/gaz, qui permet d'assurer la formation de la mousse à partir de l'émulsion.
La stabilité et la texture particulières des mousses à base de métronidazole de l'invention sont également dues à la présence spécifique de l'acide gras (f) qui assure un rôle d'agent de consistance et qui permet, en association avec les agents tensioactifs, d'assurer une stabilisation de la mousse suffisante pour permettre son application adéquate et de conférer à la mousse sa consistance ferme et crémeuse. Sans vouloir être lié à une théorie particulière, il semble pouvoir être avancé dans ce cadre que l'acide gras assure en particulier un rôle de promoteur des agents tensioactifs, améliorant les capacités d'émulsification et les propriétés moussantes de la composition. L'acide gras (f) utilisé dans les compositions de la présente invention à titre d'agent de consistance comporte avantageusement au moins une insaturation. Cet acide gras (f) est de préférence choisi parmi les acides gras ayant au moins 16 atomes de carbone tels que l'acide hexadécanoïque (C-iβ), l'acide stéarique (Ci8), l'acide arachidique (C2o), l'acide béhénique (C^), l'acide octacosanoïque (C28), et les mélanges de ces composés. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, l'acide gras (f) est l'acide stéarique.
L'acide gras (f) est de préférence présent dans l'émulsion avec une teneur comprise entre 0,5% et 1,5% en masse, avantageusement entre 0,8% et 1 ,2%, et de préférence entre 0,9% et 1 ,1%, par rapport à la masse totale de l'émulsion. L'émulsion selon l'invention comprend en outre un agent conservateur
(g), qui est de préférence présent en une quantité efficace pour inhiber la croissance microbienne dans l'émulsion lors de son stockage. De préférence, ce composé est présent à une teneur comprise entre 0,1% et 5% en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Avantageusement, il peut s'agir d'un conservateur de la famille des parabènes ; il est alors choisi de préférence dans le groupe constitué par le méthylparabène, le propylparabène, l'éthylparabène, le butylparabène, l'isobutylparabène et leurs mélanges, en association avec du phénoxyéthanol. De façon plus préférentielle, cet agent conservateur est un mélange de méthylparabène, de propylparabène, d'éthylparabène, de butylparabène et d'isobutylparabène avec du phénoxyéthanol, en toutes proportions. Préférentiellement, cet agent conservateur est le mélange suivant, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l'agent conservateur :
- 70 à 73% de phénoxyéthanol, - 15 à 18% de méthylparabène,
- 3 à 5% d'éthylparabène, - 2 à 5% de propylparabène,
- 2 à 3% d'isobutylparabène et - 1 à 5% de butylparabène.
Plus préférentiellement, l'agent conservateur est un mélange de 72,5% de phénoxyéthanol, 15,4% de méthylparabène, 4% d'éthylparabène, 4% de propylparabène, 2,1% d'isobutylparabène et 2% de butylparabène, tel le Phenonip®.
Selon une alternative préférée de l'invention, l'émulsion ne comprend pas de promoteur d'absorption. Selon une autre alternative préférée de l'invention, l'émulsion comprend en outre un promoteur d'absorption (h) du métronidazole (c). Par « promoteur d'absorption », on entend ici un agent qui améliore l'absorption du métronidazole au niveau de la peau, notamment en augmentant la vitesse de diffusion du principe actif à travers les tissus. Ce promoteur d'absorption peut par exemple être un polyol, notamment le propylèneglycol, l'exylèneglycol ou le diéthylèneglycol, l'éthylèneglycol et le glycérol ; les terpènes, diterpènes ou triterpènes notamment le limonène ; le terpénol, par exemple le 1 -menthol ; le dioxolane ; les sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde DMSO, le diméthylformamide, le sulfoxyde de méthyle et de dodécyle, le d iméthylacétamiq ue .
Parmi ces composés, le propylèneglycol est particulièrement préféré à titre de promoteur d'absorption.
Outre les composés précités, les émulsions de l'invention peuvent comprendre d'autres ingrédients additionnels, par exemple de l'acide éthylènediaminetétracétatique (EDTA) ou un de ses sels.
L'EDTA, communément utilisé dans les compositions dermatologiques, est utile notamment pour chélater les cations métalliques éventuellement présents à titre d'impuretés dans la composition, ce qui permet notamment d'éviter des effets secondaires indésirables chez certains patients.
Le cas échéant, l'émulsion contient avantageusement de l'EDTA, de préférence à raison de 0,01% à 0,1% en masse, et de préférence à une teneur de l'ordre de 0,5% en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, l'émulsion de la présente invention est une émulsion, dite ci-après émulsion (E0), qui comprend, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
(a) 75% à 81%, de préférence entre 77% et 81%, d'eau ;
(b) un système gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion, comprenant :
- 0,2% à 0,5%, de préférence de l'ordre de 0,3% en masse, de gomme xanthane ; et - 0,2% à 0,5% de méthylcellulose ;
(c) de 0,75% à 2%, et généralement au moins 0,75%, de métronidazole ;
(d) de 5% à 7%, de préférence entre 5,5% et 6,5%, d'huile minérale ; et
(e) un agent tensioactif comprenant un mélange de : - 2,5% à 3,5%, de préférence de l'ordre de 2,8% à 3,2 %, d'un ester de polyethylèneglycol ; et
- 0,5% à 1%, de préférence de l'ordre de 0,8% à 1 %, d'un ester de sorbitane polyoxyethyléné ; et
- 0,1% à 0,5%, de préférence de l'ordre de 0,4% à 0,5 %, d'un monoglycéride ;
(f) de 0,5% à 1,5%, de préférence entre 0,8% et 1%, d'acide stéarique ;
(g) de 0.1% à 1,5%, de préférence entre 0,1% et 1%, d'un agent conservateur ;
(h) de 0% à 5 %, de préférence de 1% à 5 %, de préférence entre 2% et 4%, de promoteur d'absorption ;
(i) de 0.1% à 10%, de préférence entre 4% et 8%, d'un ester émollient.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, cette émulsion E0 comprend, en masse par rapport à la masse totale de Pémulsion :
(a) 75% à 81%, de préférence entre 77% et 81%, d'eau ; (b) un système gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion, comprenant :
- de 0,2% à 0,4% de gomme xanthane ; et
- de 0,2% à 0,4% de méthylcellulose ;
(c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 5% à 7%, de préférence entre 5,5 et 6,5%, de préférence entre 5,8 et 6,2%, d'huile minérale ; et
(e) un agent tensioactif comprenant un mélange de :
- 2,5% à 3,5% de PEG-40 stéarate ;
- 0,8% à 0,9% de Polysorbate 80 et - 0,4% à 0,5% de monostéarate de glycéryle ;
(f) 0,8% à 1% d'acide stéarique ;
(g) 0,1% à 1% d'un agent conservateur tel que le Phenonip, de préférence de 0,2% à 0,5%, de préférence de l'ordre de 0,3%; et (h) 2% à 4%, de préférence entre 3% et 3,5%, de propylèneglycol ;
(i) 5% à 7% de myristate d'isopropyle ou de triglycérides d'acides gras en C8 à C10, à titre d'agent émollient.
Selon un aspect particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation des émulsions précitées. De façon générale, ce procédé comprend les étapes successives suivantes :
- on prépare un milieu aqueux A, de préférence monophasique, comprenant l'eau (a), l'agent gélifiant (b), le métronidazole (c), le tensioactif (e), et, le cas échéant, le promoteur d'absorption (h) ;
- on prépare un milieu hydrophobe H, de préférence monophasique, comprenant l'huile minérale (d), et tout autre constituant de la phase grasse, tel l'acide stéarique (f) ;
- on mélange les milieux A et H ainsi obtenus, et on émulsifie le système ainsi formé grâce au tensioactif (e) et à l'acide stéarique (f) ;
- le conservateur (g) est ajouté en fin d'émulsification.
Avantageusement, ce procédé est conduit en préparant la phase A en chauffant l'eau (a) à une température entre 40 à 800C1 préférentiellement à 7O0C, dans laquelle est dispersé l'agent gélifiant (b). En règle générale, il s'avère avantageux d'incorporer le tensioactif (e) dans la phase A avant le mélange des deux phases. Par ailleurs, si l'émulsion contient des ingrédients hydrosolubles, par exemple un glycol tel le propylène glycol, il est également préférable de les incorporer à la phase A avant le mélange des deux phases A et H. Le métronidazole (c) est ensuite incorporé dans la phase A. La phase H est préparée en faisant fondre au bain-marie, après pesée, tous les constituants lipophiles de l'émulsion. En particulier, il est avantageux que la phase H comprenne l'huile minérale (d), l'acide gras (f) de type acide stéarique, et, le cas échéant, l'ester (i) de type myristate d'isopropyle ou triglycéride d'acides gras en C8 à C10 utilisé à titre d'agent émollient. L'ensemble est porté à une température entre 40 à 800C, préférentiellement à 700C, sous agitation magnétique.
La mise en émulsion est réalisée à une température entre 40 à
8O0C, préférentiellement à 7O0C, en introduisant doucement la phase grasse dans la phase aqueuse, sous agitation Rayneri (entre 500 et 800 tr/min, préférentiellement 640 tr/min). La température et l'agitation sont maintenues pendant un temps compris entre 5 min et 20 min, préférentiellement 10 min.
L'émulsion est ensuite laissée à refroidir jusqu'à une température inférieure à 5O0C sous plus faible agitation (200 à 480 tr/min, préférentiellement 400 tr/min). L'agent conservateur (g) est introduit à ce stade après émulsification. Ensuite l'agitation est arrêtée et l'émulsion est laissée à refroidir jusqu'à température ambiante. Le complément en eau (qsp) est alors effectué. L'homogénéité de l'émulsion est alors contrôlée au microscope.
Ainsi, l'émulsion E0 peut typiquement être obtenue selon un procédé comprenant les étapes successives suivantes :
- on prépare un milieu aqueux A, de préférence monophasique, comprenant l'eau (a), l'agent gélifiant (b), le métronidazole (c), le tensioactif (e), et, le cas échéant, le promoteur d'absorption (h).
De préférence, le métronidazole (c) est introduit dans le milieu aqueux A.
- on prépare un milieu hydrophobe H, de préférence monophasique, comprenant l'huile minérale (d), l'acide stéarique (f) et l'ester (i) ; et
- on mélange les milieux A et H ainsi obtenus, et on émulsifie le système ainsi formé. - On ajoute le conservateur (g) en fin d'émulsification.
Selon encore un autre aspect spécifique, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition sous forme de mousse à base de métronidazole, par mélange d'une émulsion du type précité avec un gaz.
Le plus souvent, le mélange est obtenu en introduisant Pémulsion dans un récipient aérosol avec un gaz propulseur sous pression, puis en libérant la formulation ainsi obtenue, ce par quoi on obtient la mousse en sortie du récipient aérosol. La mousse peut alors être obtenue juste au moment de son application. Le récipient aérosol utilisé dans le cadre de ce mode de réalisation est de préférence un récipient de type bombe de mousse à raser, à savoir un récipient sous pression fermé comprenant une buse de sortie reliée à l'émulsion et contenant le gaz sous pression.
Selon un aspect particulier, les récipients aérosols pour la délivrance d'une mousse selon le procédé précité, qui comprennent :
- une émulsion du type précité ; et
- un gaz propulseur sous pression, constituent un autre objet spécifique de la présente invention.
Le "gaz propulseur" utilisé dans le cadre de la présente invention est un composé ou un mélange de composés gazeux à la température et à la pression atmosphérique de mise en œuvre de la mousse. Ce gaz propulseur peut toutefois être présent aussi bien à l'état gazeux qu'à l'état liquide dans le récipient aérosol où il est introduit. Il s'agit avantageusement d'un hydrocarbure gazeux à température et à pression atmosphérique ambiantes, tels que le butane, le propane, l'isobutane ou un de leurs mélanges, tel qu'un mélange de butane et de propane, par exemple. Le gaz propulseur est utilisé selon la présente invention dans des proportions allant de 10 à 20 %, préférentiellement
14% en poids de la composition. Les compositions sous forme de mousses à base de métronidazole susceptibles d'être obtenues selon le procédé précité constituent encore un autre objet de la présente invention.
Ces compositions sous forme de mousses sont en particulier adaptées pour le traitement prophylactique ou thérapeutique d'affections cutanées par voie topique, en particulier chez l'être humain. De telles affections cutanées sont la rosacée, ou bien encore différentes formes d'acné, telles que l'acné vulgaris, l'acné stéroïde, l'acné conglobata, ou l'acné nodulocystique, ou bien encore certain types de dermatites, telles que des dermatites périorales ou séborrhéiques.
Ces différentes utilisations des mousses constituent encore un autre aspect de la présente invention. Ainsi, l'invention a également pour objet l'utilisation d'une émulsion précitée pour la préparation d'une mousse dermatologique destinée au traitement prophylactique ou thérapeutique d'une affection cutanée, notamment la rosacée, par voie topique.
Les compositions sous forme de mousse selon l'invention permettent une bonne libération-pénétration de l'actif à travers la peau comme indiqué dans les exemples suivants.
Différents aspects et avantages de l'invention ressortiront encore des exemples illustratifs exposés ci-après.
EXEMPLE 1
Préparation d'une formulation F1 sans promoteur d'absorption pour la déliyrance d'une mousse à base de métronidazole
Une émulsion à base de métronidazole selon l'invention a été préparée selon le protocole ci-dessous. Les quantités des différents composés utilisés sont reportées dans le Tableau I ci-après.
• Préparation de la phase aqueuse (A1)
Dans de l'eau purifiée mise sous agitation et chauffée à 700C, on a introduit de la gomme xanthane et de la méthylcellulose (agents gélifiants), du PEG-40 stéarate, du Polysorbate 80 et du monostéarate de glycéryle (agents tensioactifs). En maintenant l'agitation, on a introduit le métronidazole.
On a ainsi obtenu une phase aqueuse A1 à base de métronidazole.
• Préparation de la phase hydrophobe (H1)
Dans un bêcher, on a introduit de l'acide stéarique, de l'huile minérale. Le mélange est mis à fondre au bain marie puis homogénéisé et porté à 700C en maintenant l'agitation. Au milieu ainsi formé, maintenu sous agitation, on a incorporé du myristate d'isopropyle (agent émollient).
On a ainsi obtenu une phase hydrophobe H1.
• Synthèse de t'émulsion (E1) La phase H1 portée à 700C a été coulée de façon progressive dans la phase A1, maintenue à 70°C et sous agitation. Le milieu ainsi obtenu a alors été soumis à une homogénéisation sous Ultraturax.
L'émulsion est laissée à refroidir jusqu'à une température inférieure à 500C sous faible agitation. Le conservateur Phénonip est ensuite ajouté en fin d'émulsification. L'agitation est maintenue et l'émulsion est laissée à refroidir à température ambiante. On a ainsi obtenu une émulsion E1 de type huile-dans-eau ayant la composition donnée dans le tableau I ci-après, où les pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Tableau I : composition de l'émulsion E1
Figure imgf000020_0001
• Conditionnement
L'émulsion E1 a été introduite dans un récipient aérosol. Après obturation du récipient, on a introduit un mélange de butane et de propane sous pression à titre de gaz propulseur. La formulation F1 sous pression obtenue dans le récipient aérosol a la composition suivante :
- émulsion E1 : 86,41 % en masse
- gaz propulseur (butane + propane) : 13,59% en masse En d'autres termes, la formulation F1 contenue dans le récipient a les teneurs indiquées dans le tableau II ci-après, où les pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de la formulation.
Tableau II : composition de la formulation F1 dans le récipient aérosol
Figure imgf000021_0001
Le récipient aérosol rempli par la formulation F1 ci-dessus délivre une mousse à base de métronidazole qui est particulièrement bien adaptée à une application du métronidazole sur la peau.
Les stabilités chimiques et physiques de la composition ci-dessus sont indiquées dans le tableau ci-dessous : Etude à 250C et à 60% d'humidité relative :
Figure imgf000022_0001
NA : Non Applicable ND : Non Détectable Etude à 400C et à 75% d'humidité relative :
Figure imgf000023_0001
NA : Non Applicable ND : Non Détectable
EXEMPLE 2
Une émulsion à base de métronidazole selon l'invention a été 10 préparée selon le protocole décrit dans l'exemple 1. Les quantités des différents composés utilisés sont reportées dans le Tableau I ci-après. Tableau I : composition de i'émulsion E2
Figure imgf000024_0001
Tableau II : composition de la formulation F2 dans le récipient aérosol
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
EXEMPLE 3
Etude de libération-pénétration in vitro
Le but de l'étude est de comparer la libération-pénétration du métronidazole in vitro à partir de composition selon l'invention formulée à 1% de métronidazole comparée à une composition commerciale de référence (Noritate® Crème, 1% w/w), à travers la peau humaine sans occlusion.
La formulation testée selon l'invention est la suivante :
Figure imgf000025_0002
Protocole : L'absorption percutanée est évaluée grâce à des cellules de diffusion constituées de 2 compartiments séparés par la peau humaine. Les formulations ont été appliquées sans occlusion pendant un temps d'application de 16 heures. Les formulations ont été appliquées à raison de 10 mg de formulation par cm2 {Le. 100 microgrammes de métronidazole). Pendant la durée de l'étude, le derme est en contact avec un liquide récepteur non renouvelé en fonction du temps (mode statique). Les expériences ont été réalisées avec 3 échantillons de peau provenant de 3 donneurs différents. A la fin de la période d'application, l'excès de surface est enlevé et la distribution du métronidazole est quantifiée dans les différents compartiments de la peau et dans le liquide récepteur. Les concentrations de métronidazole ont été quantifiées en utilisant une méthode d'HPLC/MS/MS classiquement connue de l'homme de l'art. (LQ: 10 ng.mL"1).
Résultats :
Figure imgf000026_0001
Les résultats montrent que le principe actif a pénétré deux fois plus à partir de la composition selon l'invention qu'à partir de la crème Noritate®.
EXEMPLE 4
Etude cosmétique du véhicule d'une composition selon l'invention
Une étude a été menée afin d'évaluer l'acceptabilité cosmétique, dans le traitement de dermatoses faciales, d'une composition mousse selon l'invention (formule sans actif) de formule suivante, comparée au véhicule de Métrolotion™.
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
De nombreux paramètres ont été évalués. La composition mousse est apparue supérieure à celle de la lotion pour les paramètres suivants :
- douceur de la peau, - confort,
- fraîcheur,
- brillance,
- aspect collant,
- aspect gras, - facilité d'absorption, la lotion ayant été plus appréciée pour les paramètres odeur, aspect et fluidité.
EXEMPLE 5
Préparation d'une formulation F5 avec promoteur d'absorption pour la déliyrance d'une mousse à base de métronidazole
Une émulsion E5 à base de métronidazole selon l'invention a été préparée selon le protocole ci-dessous. Les quantités des différents composés utilisés sont reportées dans le Tableau I ci-après.
• Préparation de la phase aqueuse (AS) Dans de l'eau purifiée sous agitation et chauffée à 7O0C1 on a introduit de la gomme xanthane et de la methylcellulose (agent gélifiants), ainsi que du PEG-40 stéarate, du Polysorbate 80 et du monostéarate de glycéryle (agents tensioactifs). On a alors porté le milieu obtenu à 6O0C. En maintenant l'agitation, on a introduit du propylène glycol. Au milieu obtenu, on a enfin additionné du métronidazole.
On a ainsi obtenu une phase aqueuse A5 à base de métronidazole.
• Préparation de la phase hydrophobe (H5) Dans un bêcher, on a introduit de l'acide stéarique, de l'huile minérale.
Lé mélange est mis à fondre au bain marie puis homogénéisé et porté à 700C en maintenant l'agitation. On a ensuite additionné du Mygliol (triglycérides d'acides gras en C8-C10) au milieu obtenu, maintenu sous agitation.
On a ainsi obtenu une phase hydrophobe H5.
• Synthèse de l'émulsion (E5)
La phase H5 portée à 7O0C a été introduite progressivement dans la phase A5 maintenue à la même température et sous agitation. Le milieu ainsi obtenu a alors été soumis à une homogénéisation sous Ultraturax. L'émulsion est laissée à refroidir jusqu'à une température inférieure à 500C sous faible agitation. Le conservateur Phénonip est ensuite ajouté en fin d'émulsification. L'agitation est maintenue et l'émulsion est laissée à refroidir à température ambiante.
On a ainsi obtenu une émulsion E5 de type huile-dans-eau ayant la composition donnée dans le tableau I ci-après, où les pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Tableau I : composition de l'émulsion E5
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
• Conditionnement
L'émulsion E5 a été introduite dans un récipient pour aérosol. Après obturation du récipient, on a introduit un mélange de butane et de propane sous pression à titre de gaz propulseur. La formulation F5 obtenue dans le récipient aérosol a la teneur suivante :
Emulsion E5 : 92 % en masse Gaz propulseur : 8% en masse
En d'autres termes, la formulation contenue dans le récipient a la composition indiquée dans le tableau II suivant, où les pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de la formulation.
Tableau II : composition de la formulation F5 dans le récipient aérosol
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
Le récipient aérosol rempli par la formulation F5 ci-dessus délivre une mousse à base de métronidazole qui s'avère particulièrement bien adaptée à une application du métronidazole sur la peau.
EXEMPLE 6
Une émulsion à base de métronidazole selon l'invention a été préparée selon le protocole décrit dans l'exemple 5 puis introduite dans un récipient aérosol. Les quantités des différents composés utilisés sont reportées dans le Tableau 'Formulation F6' ci-après.
Formulation F6
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
EXEMPLE 7
Une émulsion à base de métronidazole selon l'invention a été préparée selon le protocole décrit dans l'exemple 5 puis introduite dans un récipient aérosol. Les quantités des différents composés utilisés sont reportées dans le Tableau 'Formulation F7' ci-après.
Formulation F7
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
EXEMPLE 8
Etude de stabilité physique et chimique de la composition selon l'exemple 7
5 Etude à 25°C et à 60% d'humidité relative :
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
NA : Non Applicable ND : Non Détectable
Etude à 400C et à 75% d'humidité relative :
Figure imgf000033_0002
NA : Non Applicable ND : Non Détectable
10 EXEMPLE 9
Etude de libération pénétration in vitro
Le but de l'étude est de comparer la libération-pénétration du métronidazole in vitro à partir de composition selon l'invention formulée à 1% de métronidazole comparée à une composition commerciale de référence (Noritate® Crème, 1% w/w), à travers la peau humaine sans occlusion. La formulation testée selon l'invention est la Formulation F7.
Protocole : L'absorption percutanée est évaluée grâce à des cellules de diffusion constituées de 2 compartiments séparés par la peau humaine. Les formulations ont été appliquées sans occlusion pendant un temps d'application de 16 heures. Les formulations ont été appliquées à raison de 10 mg de formulation par cm2 (Le. 100 microgrammes de métronidazole). Pendant la durée de l'étude, le derme est en contact avec un liquide récepteur non renouvelé en fonction du temps (mode statique). Les expériences ont été réalisées avec 3 échantillons de peau provenant de 3 donneurs différents. A la fin de la période d'application, l'excès de surface est enlevé et la distribution du métronidazole est quantifiée dans les différents compartiments de la peau et dans le liquide récepteur. Les concentrations de métronidazole ont été quantifiées en utilisant une méthode d'HPLC/MS/MS classiquement connu de l'homme de l'art. (LQ: 10 ng.mL"1).
Résultats :
Figure imgf000034_0001
Les résultats montrent que le principe actif a pénétré presque trois fois plus à partir de la composition selon l'invention qu'à partir de la crème Noritate®.

Claims

REVENDICATIONS
1. Emulsion huile-dans-eau à base de métronidazole comprenant, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion : (a) 70% à 81 % d'eau ;
(b) 0,1% à 5% d'un agent gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion ;
(c) 0,75 % à 2% de métronidazole ;
(d) 4% à 10% d'huile minérale ;
(e) 0,5% à 10% d'un agent tensioactif ; (f) 0,5% à 5% d'un acide gras ;
(g) 0,1% à 5% d'un agent conservateur ; et
(h) 0 à 5% d'un promoteur d'absorption du métronidazole.
2. Emulsion selon la revendication 1, dans laquelle l'agent conservateur (g) est choisi dans le groupe constitué par le méthylparabène, le propylparabène, l'éthylparabène, le butylparabène, l'isobutylparabène et leurs mélanges, en association avec du phénoxyéthanol.
3. Emulsion selon la revendication 1 ou 2, où l'agent conservateur (g) est le mélange suivant, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l'agent conservateur :
- 70 à 73% de phénoxyéthanol, - 15 à 18% de méthylparabène,
- 3 à 5% d'éthylparabène, - 2 à 5% de propylparabène,
- 2 à 3% d'isobutylparabène et - 1 à 5% de butylparabène.
4. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où l'agent conservateur (g) est un mélange de 72,5% de phénoxyéthanol, 15,4% de méthylparabène, 4% d'éthylparabène, 4% de propylparabène, 2,1% d'isobutylparabène et 2% de butylparabène.
5. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où la teneur en huile minérale (d) est supérieure ou égale à 5% en masse, par rapport à la masse totale de Pémulsion.
6. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où l'agent gélifiant (b) est un mélange d'une gomme naturelle épaississante et d'un ester de cellulose.
7. Emulsion selon l'une des revendications 1 à 6, où l'agent gélifiant (b) est présent en une teneur comprise entre 0,2% et 2% en masse, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
8. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où l'agent tensioactif (e) comprend un mélange d'ester de polyethylèneglycol, d'ester de sorbitane polyoxyethyléné et de monoglycéride.
9. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où la teneur en tensioactif (e) est comprise entre 2% et 7 % en masse, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
10. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où l'acide gras (f) est l'acide stéarique.
11. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où la teneur en acide gras (f) est comprise entre 0,5% et 1,5% en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
12. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, comprenant en outre au moins un ester (i) à titre d'agent émollient.
13. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, comprenant, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
(a) 75% à 81% d'eau ;
(b) un système gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion, comprenant :
- 0,2% à 0,5% de gomme xanthane ; et
- 0,2% à 0,5% de méthylcellulose; (c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 5% à 7% d'huile minérale ; et
(e) un agent tensioactif comprenant un mélange de :
- 2,5% à 3,5% d'un ester de polyethylèneglycol ; et
- 0,5% à 1% d'un ester de sorbitane polyoxyethyléné ; et - 0, 1 % à 0,5% d'un monoglycéride ;
(f) 0,5% à 1,5% d'acide stéarique ;
(g) 0,1% à 1,5% d'un agent conservateur ; (h) 0% à 5% d'un promoteur d'absorption ; et
(i) 0,1% à 10% d'un ester émollient.
14. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, comprenant, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
(a) 75% à 81% d'eau ;
(b) un système gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion, comprenant : - 0,2% à 0,4% de gomme xanthane ; et
- 0,2% à 0,4% de méthylcellulose ;
(c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 5% à 7% d'huile minérale ; et (e) un agent tensioactif comprenant un mélange de :
- 2,5% à 3,5% de PEG-40 stéarate ;
- 0,8% à 0,9% de Polysorbate 80 et
- 0,4% à 0,5% de monostéarate de glycéryle ; (f) 0,8% à 1 % d'acide stéarique ;
(g) 0,1% à 1% de l'agent conservateur défini à la revendication 4; (h) 2% à 4% de propylène glycol ;
(i) 5% à 7% de myristate d'isopropyle ou de triglycérides d'acides gras en C8 à C 10, à titre d'agent émollient.
15. Procédé de préparation d'une émulsion selon l'une des revendications 1 à 14, comprenant les étapes successives suivantes :
- on prépare un milieu aqueux A comprenant l'eau (a), l'agent gélifiant (b), le métronidazole (c), le tensioactif (e), et, le cas échéant, le promoteur d'absorption (h) ;
- on prépare un milieu hydrophobe H comprenant l'huile minérale (d), et tout autre constituant de la phase grasse ;
- on mélange les milieux A et H ainsi obtenus, et on émulsifie le système ainsi formé ; - le conservateur (g) est ajouté en fin d'émulsification.
16. Procédé de préparation d'une composition sous forme de mousse à base de métronidazole, par mélange d'une émulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, avec un gaz.
17. Procédé selon la revendication 16, où le mélange est obtenu en introduisant l'émulsion dans un récipient aérosol avec un gaz propulseur sous pression, puis en libérant la formulation ainsi obtenue.
18. Procédé selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce que la teneur en gaz propulseur est comprise entre 10 et 20 % en poids de la composition mousse.
19. Composition sous forme de mousse à base de métronidazole, susceptible d'être obtenue selon le procédé de l'une des revendications 16 à 18.
20. Utilisation d'une émulsion selon l'une des revendications 1 à 14, pour la préparation d'une mousse dermatologique destinée au traitement prophylactique ou thérapeutique d'une affection cutanée, par voie topique.
21. Utilisation selon la revendication 20, pour la préparation d'une mousse dermatologique destinée au traitement de la rosacée.
PCT/FR2006/002037 2005-09-13 2006-09-05 Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour leur preparation WO2007031620A2 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06808065A EP1928416A2 (fr) 2005-09-13 2006-09-05 Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour leur preparation
US12/076,115 US20090041678A1 (en) 2005-09-13 2008-03-13 Metronidazole-based dermatological foams and emulsions for the preparation thereof
US13/154,476 US20110237637A1 (en) 2005-09-13 2011-06-07 Metronidazole-based dermatological foam and emulsions for the production thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0509342A FR2890560B1 (fr) 2005-09-13 2005-09-13 Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour leur preparation
FR0509342 2005-09-13

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/076,115 Continuation US20090041678A1 (en) 2005-09-13 2008-03-13 Metronidazole-based dermatological foams and emulsions for the preparation thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2007031620A2 true WO2007031620A2 (fr) 2007-03-22
WO2007031620A3 WO2007031620A3 (fr) 2007-05-03
WO2007031620B1 WO2007031620B1 (fr) 2007-06-21

Family

ID=36601229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2006/002037 WO2007031620A2 (fr) 2005-09-13 2006-09-05 Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour leur preparation

Country Status (4)

Country Link
US (2) US20090041678A1 (fr)
EP (1) EP1928416A2 (fr)
FR (1) FR2890560B1 (fr)
WO (1) WO2007031620A2 (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2725904B1 (fr) 2011-06-28 2024-12-11 Chemo Research SL Formulations de gel à base de métronidazole aqueux mucoadhésif à dosage élevé et leur utilisation pour traiter une vaginose bactérienne
WO2018213609A1 (fr) 2017-05-17 2018-11-22 Ausubel Frederick M Composés antibiotiques

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4837378A (en) * 1986-01-15 1989-06-06 Curatek Pharmaceuticals, Inc. Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
US5536743A (en) * 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
US5300491A (en) * 1991-10-31 1994-04-05 Apothekernes Laboratorium A.S. Treatment of protozoal infection
US6468989B1 (en) * 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
CA2502986C (fr) * 2002-10-25 2011-08-23 Foamix Ltd. Mousse cosmetique et pharmaceutique
EP1663148A2 (fr) * 2003-08-25 2006-06-07 Foamix Ltd. Mousse pharmaceutique de penetration
WO2005115336A2 (fr) * 2004-05-15 2005-12-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations pulverisables destinees au traitement d'etats dermiques inflammatoires aigus
US20060024243A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-02 Agis Industries (1983) Ltd. Foamable compositions containing nitro-imidazoles, processes for preparing same and methods of treatment utilizing same

Also Published As

Publication number Publication date
US20110237637A1 (en) 2011-09-29
FR2890560B1 (fr) 2011-06-24
EP1928416A2 (fr) 2008-06-11
US20090041678A1 (en) 2009-02-12
FR2890560A1 (fr) 2007-03-16
WO2007031620A3 (fr) 2007-05-03
WO2007031620B1 (fr) 2007-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2619474C (fr) Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour leur preparation
CA2469028C (fr) Composition pharmaceutique sous forme de gel ou de solution a base de dihydrotestosterone, son procede de preparation et ses utilisations
EP2400951B1 (fr) Composition de mousse à usage topique
EP1765356B2 (fr) Composition sous forme de spray comprenant une association de calcitriol et de propionate de clobetasol, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile
EP1885374A2 (fr) Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et de la vitamine d ou ses derives a l'etat solubilise
EP1758591B1 (fr) Composition de type emulsion inverse contenant du calcitriol et du 17 proprionate de clobetasol, et son utilisation en cosmetique et en dermatologie
CA2617963A1 (fr) Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
EP0737062B1 (fr) Lotion eau dans huile contenant du corticosteroide
JP7268132B2 (ja) 局所用組成物
EP1758588B1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et deux principes actifs solubilises.
EP3355857A1 (fr) Mousse chimique non rincée contenant du trifarotène, et son utilisation dans le traitement de l'acné
EP1928416A2 (fr) Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour leur preparation
FR2872702A3 (fr) Systeme de delivrance
EP2293789A1 (fr) Nouvelles compositions dépigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans élastomère comprenant un dérivé phénolique solubilisé
FR2917976A1 (fr) Composition dermatologique comprenant des vehicules lipidiqu lipidiques de calcitriol, son procede de preparation et son utilisation
CA2684126A1 (fr) Mousse antifongique a base de ciclopiroxolamine et de pyrithione de zinc et ses applications medicales et cosmetiques
EP4108234A1 (fr) Formulation pharmaceutique topique
EP3302421B1 (fr) Compositions comprenant au moins un principe actif disperse et des microcapsules lipidiques
EP2262466A2 (fr) Composition cosmetique emulsionnante, preparation et utilisations

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006808065

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006808065

Country of ref document: EP