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WO2007013681A1 - グアニジン−チオウレア化合物およびそれを用いたニトロアルコールの製造方法 - Google Patents

グアニジン−チオウレア化合物およびそれを用いたニトロアルコールの製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2007013681A1
WO2007013681A1 PCT/JP2006/315364 JP2006315364W WO2007013681A1 WO 2007013681 A1 WO2007013681 A1 WO 2007013681A1 JP 2006315364 W JP2006315364 W JP 2006315364W WO 2007013681 A1 WO2007013681 A1 WO 2007013681A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen atom
branched
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/315364
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuo Nagasawa
Masaya Ikunaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nagase and Co Ltd
Tokyo University of Agriculture and Technology NUC
Tokyo University of Agriculture
Original Assignee
Nagase and Co Ltd
Tokyo University of Agriculture and Technology NUC
Tokyo University of Agriculture
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nagase and Co Ltd, Tokyo University of Agriculture and Technology NUC, Tokyo University of Agriculture filed Critical Nagase and Co Ltd
Priority to JP2007526948A priority Critical patent/JP4775915B2/ja
Publication of WO2007013681A1 publication Critical patent/WO2007013681A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
    • B01J31/1875—Phosphinites (R2P(OR), their isomeric phosphine oxides (R3P=O) and RO-substitution derivatives thereof)
    • B01J31/188—Amide derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses

Definitions

  • guanidine compounds have a problem that the optical purity of the obtained substance is low (for example, 20% ee to 50% ee).
  • diastereoselective Henry reactions are known to have chiral aliphatic guanidines that catalyze the highly selective addition of nitromethane to amino acid-derived aldehydes (eg, D. Ma et al., Angewante Chemie). International Edition, Vol. 43, 2002, p. 9401-9403).
  • R 1 and R 2 are each independently
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Cj Cs alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 is a C 1 -C 5 alkyl group or aryl group which may be branched
  • R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group
  • R 9 is a C 1 -C 5 alkyl group or aryl group which may be branched
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • (i) may be substituted with halogen atoms, and / or may form a branched or cyclic, C 1 -C 5 alkyl group;
  • an aralkyl group wherein the aryl moiety constituting the aralkyl group may be substituted with a halogen atom, and / or may form a branch or a ring. 5 alkyl groups,
  • Roh or branched or cyclic may be the to form Ji ⁇ Ji 5 alkoxy group
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a ci to c 5 alkyl group that may be substituted with a haguchigen atom and / or may form a branch or a ring,
  • a Ci Cs alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently substituted with a halogen atom and / or optionally branched or ring-formed) Independently, a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group), a nitro group, a strong rubamoyl group, N— (Ci Cs alkyl) carbamoyl group; an N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) force rubamoyl group , or a NR 7 COR 9 (where, R 7 is a hydrogen atom or Ji ⁇ Ji 5 alkyl group, and R 9 is optionally branched C I ⁇ C also be 5 alkyl group or Ariru group der Which may be substituted with an aryl group,
  • NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group),
  • NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or aryl group), and Halogen atom
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 5 and R 6 are each independently
  • (ii) may be substituted with a halogen atom, and Z or may form a branched or cyclic alkyl group of C 1 -C 20;
  • Ci Cg alkoxy group which may be branched
  • R 31 (where 1 3 () and 1 31 are each independently a hydrogen atom or
  • Nitro group strong rubamoyl group, N— (C Cg alkyl) carbamoyl group, N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) strong rubamoyl group, or one NR 7 COR 9
  • R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 9 is an optionally branched Ci C 5 alkyl group or aryl group.
  • Aryl group
  • R 3 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci C 5 alkyl group
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 31 (wherein, R 3. And R 31 are each independently hydrogen atom or a Ci C 5 alkyl group), a nitro group, Karupamoiru group, N-(Ci Cs alkyl Le) force Rubamoiru group, N , N-di (Ci Cs alkyl) carbamoyl group, or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 may be branched).
  • 5 is an alkyl group or an aryl group), an aryl group,
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group
  • N-alkyl) carbamoyl group TJP2006 / 315364
  • a heteroaralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Ci Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring,
  • Ci Cs alkoxy group which may be substituted with a haguchi atom and / or may form a branch or a ring,
  • Ci Cs alkyl group Cyan group, which may be substituted with a divalent atom and / or may be branched or branched to form a ring — — NR 7 R 8 (where R 7 and R 8 Are each independently a hydrogen atom or a C Cs alkyl group), a nitro group, a carpamoyl group, an N— (Ci Cs alkyl) force rubermoyl group, an N, N—di (Ci Cs alkyl) force ruber moyl group, Or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or aryl group).
  • R 7 and R 8 Are each independently a hydrogen atom or a C Cs alkyl group), a nitro group, a carpamoyl group, an N— (Ci Cs alkyl) force rubermoyl group
  • NR 7 R 8 (wherein, R 7 and R 8 are each independently hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group),
  • NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or Ci to C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or aryl group), and
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a C 1 -C 5 alkyl group which may be substituted with a halogen atom and which may form a no or branched or ring;
  • NR 7 R 8 May be substituted with a halogen atom, and Z or branched or rings formed by C 1 optionally -C 5 alkyl group, Shiano group, one NR 7 R 8 (wherein, R 7 and R 8, each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group), a nitro group, Karupamoiru group, N- (C 1 ⁇ C 5 alkyl) Karupamo I le group, N, N-di (C 1 -C 5 alkyl) rubamoyl group, or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 may be branched C 1 -C An aryl group, which may be substituted with an alkyl group or an aryl group),
  • NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group),
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 5 and R 6 together represent a divalent group represented by: 1 (CH 2 ) m — where m is an integer from 2 to 8, and
  • X is a halide anion
  • the compound of formula (I) above has the following formula (1 ′) or (I ′′):
  • R 1 and R 2 in the above formula (1,) or (1 ") may each independently be substituted with a halogen atom and form Z or a branch or ring It is an aryl group substituted with an alkyl group.
  • R 3 and R 4 in formula (1 ′) or (′.) Above are each independently be substituted with a halogen atom and form Z or a branch or ring It is an aryl group substituted with an alkyl group.
  • R 3 and R 4 in formula (1 ′) or (′.) Above are each independently
  • an aralkyl group wherein the aryl moiety constituting the aralkyl group may be substituted with a halogen atom, and Z or a 5 alkyl group which may form a branch or a ring,
  • a 5- alkoxy group which may be substituted with a haguchigen atom and / or which may form a branch or a ring,
  • R 7 is a hydrogen atom or a C Cs alkyl group
  • R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or aryl group.
  • aryl group optionally substituted, aryl group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group
  • NR 7 C ⁇ R 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group, and R 9 is an optionally branched C Cs alkyl group or alkyl Group), and
  • An aralkyl group which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 5 and R 6 in the above formula (1,) or (1 ") are each independently
  • Ci C ⁇ alkyl group which may form a branch or ring
  • a C 1 -C 5 alkyl group which may be substituted with a haguchigen atom, and / or which may form a branch or a ring,
  • a C 1 -C 5 alkoxy group that may be substituted with a haguchigen atom, and / or may form a branch or ring,
  • a Ci Cs alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are Each independently a hydrogen atom or a C i Cs alkyl group), nitro group, carpamoyl group, N— (C 1 -C 5 alkyl) carpamoyl group, N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) Carpamoyl group, or one NR 7 COR 9 (where R 7 is a hydrogen atom or the same 5- alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5- alkyl group or aryl group. ) May be substituted with an aryl group,
  • NR 7 R 8 (wherein, R 7 and R 8 are each independently hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group),
  • R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci to C 5 alkyl group or aryl group
  • R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group
  • R 9 is an optionally branched Ci to C 5 alkyl group or aryl group
  • R 5 and R 6 together represent a divalent group represented by 1 (CH 2 ) m — (where m is an integer from 2 to 8).
  • the present invention also provides a process for the preparation of a guazin monothiourea compound comprising the following formulas (I I) and (I I ′):
  • reaction intermediate (a 1) A step of reacting at least one amine selected from the group consisting of compounds represented by the following formula with carbon disulfide in a solvent (A) to obtain a reaction intermediate (a 1);
  • reaction intermediate (a 1) can be converted into Hg (II) salt (HgX 2 ) or 1 [3- (dimethylamino) propyl] 1 3-ethyl carpositimide hydrochloride (EDC) in the solvent (B).
  • Hg (II) salt HgX 2
  • EDC 3-ethyl carpositimide hydrochloride
  • R 3 and R 4 are each independently
  • a c 1 -c 5 alkyl group which may be substituted with a halogene atom and / or may form a branch or a ring,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • the method further comprises, after removing the protecting groups Y and / or Y, of the reaction intermediate (b 1), the following formulas (I V) and (I V):
  • R 1 and R 2 are each independently an aryl group, wherein the aryl group is
  • Ci Cs alkoxy group which may be substituted with a haguchi atom and / or may form a branch or a ring,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or Ci Cs alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or aryl group
  • R 7 is a hydrogen atom or Ci Cs alkyl group
  • R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or aryl group
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • the present invention also provides a process for producing a guanidine monothiorea compound comprising the following formulas (II) and (I):
  • a process for producing a guanidine monothiorea compound comprising the following formulas (II) and (I):
  • the solvent (C) at least one amine selected from the group consisting of compounds represented by the following formula (V):
  • reaction intermediate (a 2) is reacted with at least one amine selected from the group consisting of the formula (II) and (11,) in the solvent (D) to give a reaction intermediate (b 2) Obtaining
  • Y and Y ′ are each independently a protecting group
  • R 3 and R 4 are each independently
  • Ci Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom, and may form a no or branched or ring;
  • aralkyl group wherein the aryl moiety constituting the aralkyl group may be substituted with a halogen atom, and / or a 5- alkyl group which may form a branch or a ring,
  • a C 1 -C 5 alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and Each R 8 is independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group), a nitro group, a carbamoyl group, an N- (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group, an N, N-di ( C 1 -C 5 alkyl) Carpamoyl group, or one NR 7 COR 9 (where R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 may be branched Ci Cs alkyl group or aryl group) An aryl group, which may be substituted with
  • NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched Cz C 5 alkyl group or aryl group) , and
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • C port Gen atoms May be substituted by C port Gen atoms, and / or optionally branched or form a cyclic C 1 -C 5 alkoxy group,
  • a halogen atom May be substituted with a halogen atom, and Z or branched or rings formed by C 1 optionally -C 5 alkyl group, Shiano group, one NR 7 R 8 (wherein, R 7 and R 8, each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl Le group), a nitro group, Karupamoiru group, N- (C 1 ⁇ C 5 alkyl) Cal Pamoiru group; N, N-di (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group, or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or an aryl group).
  • aryl group optionally substituted, aryl group,
  • NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group), PT / JP2006 / 315364
  • R 11 is an aryl group
  • Ci Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom and may form a no or branched or ring;
  • a 5 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom and / or optionally forming a branch or ring,
  • a Ci Cs alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are Each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group), a nitro group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 5 alkyl) a carbamoyl group, N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) Carpamoyl group, or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C Cs alkyl group, and R 9 is a C 1 -C 5 alkyl group or aryl group which may be branched) Which may be substituted with an aryl group,
  • NR 7 R 8 (wherein, R 7 and R 8 are each independently hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group), Nitro group,
  • An aryl group that may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • the method further comprises the following formulas (I V) and (IV,) after removing the protecting groups Y and / or Y ′ of the reaction intermediate (b 2):
  • R 1 and R 2 are each independently an aryl group, wherein the aryl group is
  • a 5- alkyl group which may be substituted with a haguchigen atom and which may form Z or a branched or ring;
  • a 5 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, and / or may form a branch or a ring,
  • NR 7 R 8 (wherein, R 7 and R 8 are each independently hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group),
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (VI): Provide
  • Y and Y are each independently a protecting group
  • R 3 and R 4 are each independently
  • Ci Cs alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are Independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group), a nitro group, a strong rubamoyl group, an N_ (Ci Cs alkyl) carbamoyl group, an N, N-di (Ci Cs alkyl) carbamoyl group, or 1 NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched C 1 to C 5 alkyl group or an aryl group).
  • R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group
  • R 9 is an optionally branched C 1 to C 5 alkyl group or an aryl group.
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • a C 1 -C 5 alkyl group which may be substituted with a halogene atom and / or which may form a branch or ring,
  • Z or branched or cyclic may be the to form Ji ⁇ Ji 5 alkoxy group
  • a C Cs alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently substituted with a halogen atom and / or may form a branch or ring) Independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group), an etro group, a strong rubamoyl group, an N— (C Cs alkyl) carbamoyl group; an N, N—di (C 5 -C 5 alkyl) carbamoyl group A group, or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or the same 5- alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci C 5 alkyl group or an aryl group) Optionally substituted with an aryl group,
  • NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group),
  • NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or an aryl group), and
  • the compound of the above formula (V I) has the following formula (V I ') or (V I ")
  • the present invention also provides a process for producing a compound represented by the above formula (VI), which comprises the following formulas (II) and (II ′): ( 1 ! ′) A step of reacting at least one amine selected from the group consisting of the compounds represented by the following with carbon disulfide in a solvent (A);
  • Y and Y ′ are each independently a protecting group
  • R 3 and R 4 are each independently
  • Ci Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring;
  • an aralkyl group wherein the aryl moiety constituting the aralkyl group may be substituted with a halogen atom, and Z or a C Cs alkyl group which may form a branch or a ring,
  • Ci C 5 alkoxy group May be substituted with a haguchigen atom and / or branched or ring Ci C 5 alkoxy group, which may form
  • R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or aryl group.
  • aryl group optionally substituted, aryl group,
  • NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group),
  • NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 is a C 1 -C 5 alkyl group or an aryl group which may be branched), and
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a C Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom and / or which may form a branch or ring,
  • a C Cs alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently substituted and optionally substituted with a halogen atom and / or may form a branch or ring)
  • one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or aryl group) May have been, allyl group,
  • NR 7 COR 9 (where R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci-C 5 alkyl group or aryl group) ) , and
  • Ci Cg alkyl group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring;
  • an aralkyl group wherein the aryl moiety constituting the aralkyl group may be substituted with a vacant atom, and Z or a C i to C 5 alkyl group which may form a branch or a ring ,
  • a 5- alkoxy group which may be substituted with a haguchigen atom and / or which may form a branch or a ring,
  • NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group),
  • R 7 is a hydrogen atom or Ci Cs alkyl PT / JP2006 / 315364
  • a 34 radical and R 9 is branched ⁇ Ji may ⁇ Ji 5 alkyl group or ⁇ Li Lumpur group), and
  • alkanoleno group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a 5- alkyl group which may be substituted with a haguchigen atom and / or may form a branch or a ring,
  • a C Cs alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring,
  • R 7 and R 8 are each Independently a hydrogen atom or a C Cs alkyl group), a nitro group, a carbamoyl group, an N— (Ci Cs alkyl) carbamoyl group; an N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group, or
  • R 7 COR 9 wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or aryl group). You may have an ariel group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or ⁇ , ⁇ 5 alkyl 06315364
  • R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or aryl group
  • R 11 is an aryl group
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 9 is an optionally branched 5 alkyl or aryl group
  • An aryl group that may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • the compound of the above formula (V I I) has the following formula (V I I
  • the present invention also provides a process for producing a compound represented by the above formula (VII), which comprises the following formula (II):
  • Ararukiru a group may Ariru portions constituting the optionally substituted with a halogen atom, and Z or branched or cyclic may be the to form Ji ⁇ Ji 5 alkyl group, A Ci Cs alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and which may form z or a branched or ring,
  • a C 1 -C 5 alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are Each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group), a nitro group, a carbamoyl group, an N- (C Cg alkyl) carbamoyl group, an N, N-di (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group , Or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci Cg alkyl group or an aryl group).
  • R 7 and R 8 are Each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group), a nitro group, a carbamoyl group, an N- (C Cg alkyl) carbamoyl group, an N, N-di (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group , Or one NR
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Ci c 5 alkyl group which may be substituted with a halogen atom and which may form Z or a branched or ring; 5 to 5 alkoxy groups which may be substituted with a haguchi atom and / or may form a branch or a ring,
  • NR 7 R 8 (wherein, R 7 and R 8, Each independently a hydrogen atom or C Cs alkyl group), nitro group, carbamoyl group, N— (Ci Cg alkyl) carbamoyl group; N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group, Or one substituted with NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or aryl group) May have been, allyl group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or a C Cs alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or an aryl group), and
  • R 11 is an aryl group
  • a Ci c 5 alkoxy group which may be substituted with a halogene atom and which may form Z or a branched or ring;
  • NR 7 R 8 (wherein, R 7 and R 8 are each independently hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group),
  • R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or aryl group
  • R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or aryl group
  • An aryl group that may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • the present invention also provides a method for producing an optically active nitro alcohol compound, which method comprises:
  • (i) may form a branch or a ring; An alkyl group;
  • an aralkyl group wherein the aryl moiety constituting the aralkyl group may be substituted with a halogen atom, and / or a C Cs alkyl group which may form a branch or a ring,
  • Ci Cs alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring,
  • R 7 and R 8 are each Independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group), a utro group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group, N, N—di (C 1 -C 5 Alkyl) carbamoyl group, or —NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 may be branched C 1 -C 5 alkyl group or An aryl group) which may be substituted with an aryl group,
  • NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group),
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a C 1 -C 5 alkyl group which may be substituted with a halogene atom and / or which may form a branch or ring,
  • a C 1 -C 5 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and which may form Z or a branched or ring;
  • a C 1 -C 5 alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (where R 7 and R 8 They are each independently hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl Le group), a nitro group, Karupamoiru group, N_ (C 1 ⁇ C 5 alkyl) Cal Pamoiru group; N, N-di (C 1 ⁇ C 5 alkyl) carbamoyl group, or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 may be branched C 1 -C 5 alkyl group or aryl group) An aryl group, which may be substituted with
  • NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group),
  • R 7 is a hydrogen atom or a C Cs alkyl group, and R 9 may be branched C, C 5 alkyl group or alkyl Group
  • R 7 is a hydrogen atom or a C Cs alkyl group, and R 9 may be branched C, C 5 alkyl group or alkyl Group
  • a guanidine monourea compound that can function effectively as an organic catalyst in the Henry reaction is provided. Since the guanidine monothiorea compound of the present invention does not contain a metal species in its structure, it has less environmental impact and can be used as a safer material in industrial production. Further, the guanidine monothiorea compound of the present invention can be produced through a simple process without requiring a complicated reaction operation. Furthermore, the guanidine monothiorea compound of the present invention can produce a desired utroalcohol compound with excellent optical purity and yield through a Henry reaction. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • CC n alkyl group which may form a branch or a ring is any linear alkyl group having 1 to n carbon atoms, and any branched alkyl group having 3 to n carbon atoms. And any cyclic alkyl group having 3 to n carbon atoms.
  • CC s alkyl group which may form a branch or a ring includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropinole, n-putinole, sec-peptinole, tert-butinole, cyclopeptinole, Examples include pentyl and cyclopentyl.
  • Alkyl group includes n-heptyl, isoheptyl, n _ octyl, , N—de JP2006 / 315364
  • alkyl groups such as 43 sil, n-dodecyl, mono-C 8 H 17 , mono-C 18 H 37 .
  • the term “optionally substituted with a halogen atom and / or n or an alkyl group which may form a branch or a ring” is unsubstituted, or at least Examples thereof include Ci Cn alkyl groups in which one hydrogen atom is substituted with a halogen atom and may form the above-mentioned branched or ring.
  • C 1 -C n alkoxy group which may form a branch or a ring means any linear alkoxy group having 1 to n carbon atoms, any C 3 to n carbon atoms It includes a branched alkoxy group and any cyclic alkoxy group having 3 to n carbon atoms.
  • an optionally branched or ring-formed C 5 alkoxy group includes methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, cyclopropyloxy, sec-ptyloxy, tert-pentyloxy.
  • C 1 -C 5 arnolequinole is a C to C 5 linear alkyl group. or means a branched alkyl group of C 3 ⁇ C 5.
  • alkenyl group of c 2 to c n which may form a branch or a ring
  • any straight chain alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms includes ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-propyl.
  • C 2 -C n alkenyl group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring means an unsubstituted or a small amount Kutomo one hydrogen atom is substituted with a halogen atom and a good c 2 to c n alkenyl group optionally form form the branched or cyclic.
  • alkynyl group of c 2 to c n which may form a branch or a ring
  • n is an integer
  • alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms etul, 1-propynyl, 2-probule, 1-puchur, 2-butininore, 1-pentinole, 1-hexinole, 1 1-octynyl, 1-octynyl, 1-decynyl, 1-dodecynyl and the like, and as an arbitrary branched alkynyl group having 3 to 20 carbon atoms, 1-methyl-2-probule and the like are mentioned.
  • the cyclic alkynyl group having 3 to 20 carbon atoms include cyclopropyl ether, cycloptyl etynyl and the like.
  • C 2 -C n alkyl group which may be substituted with a halogen atom and may form a Z or branched or ring (where n is an integer) is an unsubstituted, There is at least one hydrogen atom is substituted with a halogen atom, the branch or include good C 2 -C n alkynyl group which may form a ring.
  • examples of the term “aralkyl group” include benzyl, phenethyl, and naphthylmethyl.
  • heteroarylkyl group examples include pyridylmethyl, indolylmethyl, furylmethyl, cenylmethyl, and pyrrolylmethyl.
  • aryl group examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
  • heteroaryl group examples include pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, indolyl, benzothiophene-2-yl, chenore, oxazolinole, thiazolinole, 3,4-methylenedioxyphe- / Le, 3,4-ethylenedioxyphenyl, and tetrazolyl.
  • examples of the term “halogen atom” include chlorine atom, bromine atom, iodine atom and fluorine atom.
  • halide anion means a halogen ion, and includes a chloride ion, a bromide ion, an iodide ion, and a fluoride ion.
  • the guanidine monourea compound of the present invention includes, for example, the following formula (I):
  • R 1 and R 2 are each independently An aryl group, wherein the aryl group is
  • Ci Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom and may form Z or a branched or ring,
  • Ci Cs alkoxy group which may be substituted with a haguchigen atom and / or which may form a branch or a ring;
  • Ci. C alkyl group, cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently A hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group), a nitro group, a carbamoyl group, an N- (C Cs alkyl) carbamoyl group, an N, N-di (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group Or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or an aryl group. ) May be substituted with an aryl group,
  • NR 7 R 8 (wherein, R 7 and R 8 are each independently hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group),
  • R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group
  • R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or an aryl group
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of: 2006/315364
  • R 3 and R 4 are each independently
  • (i) may be substituted with a halogen atom, and Z or may form a branched or cyclic, C 1 -C 5 alkyl group;
  • Ararukiru a group may Ariru portions constituting the optionally substituted with C port Gen atoms, and Roh or branched or rings formed have may ⁇ ⁇ 5 alkyl group,
  • Ci Cs alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, and may form a ⁇ or branched or ring,
  • aryl group optionally substituted, aryl group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a c 1 -c 5 alkyl group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or ring,
  • a 5- alkoxy group which may be substituted with a haguchigen atom and / or which may form a branch or a ring,
  • Ci Cs alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each substituted with a halogen atom and / or may form a branch or ring) Independently hydrogen atom or Ci Cs alkyl group), nitro group, carbamoyl group, N— (C Cs alkyl) carbamoyl group; N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) force rubermoyl group, Or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched C 1 to C 5 alkyl group or an aryl group). You may have an ariel group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 5 and R 6 are each independently
  • (ii) may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or ring,
  • Ci Ci to C 5 alkyl group which may be branched
  • C 1 -C 5 alkyl group which may be branched, Cyan group, one NR 30 R 31 (where 3 ° C 1 ⁇ 31 is independently a hydrogen atom or
  • Nitro group carbamoyl group, N— (C 1 -C 5 alkynole) carbamoyl group, N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group, or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group, and R 9 is a 5 alkyl group or an aryl group which may be branched), an aryl group,
  • R 3 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C, to C 5 alkyl group), Nitro group,
  • R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or aryl group), and.
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Ci Cs alkyl group which may be branched
  • R 3Q and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci C 5 alkyl group), a nitro group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 5 alkyl), a force rubamoyl group, N , N-di (Ci Cs alkyl) carbamoyl group or one NR 7 COR 9 (where R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 may be branched Ci Cg alkyl) Group or aryl group), an aryl group,
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a c 1 -c 5 alkyl group
  • Carpamoyl group N— (C 1 -C 5 alkyl) carpamoinole group,
  • R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched C Cs alkyl group or an aryl group), and
  • a heteroaralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a 5- alkyl group which may be substituted with a halogen atom, and / or may form a branch or a ring,
  • a C 1 -C 5 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom, and may form a no or branched or ring;
  • C may be substituted with a C atom atom, and may be branched by forming a ring or a ring, or a C Cs alkyl group, a cyano group, _NR 7 R 8 (where R 7 and R 8 Each independently represents a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group), a nitro group, a carpamoyl group, an N— (C 1 to C 5 alkyl) force / levermoyl group, an N, N—di (C 1 to C 5 alkyl) a strong rubamoyl group, or one NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched C 1 -C 5 alkyl group or Aryl groups), aryl groups, which may be substituted with
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • Carpamoyl group N— (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group,
  • R 7 is a hydrogen atom or Ci Cs alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 to 5 alkyl group or aryl group
  • R 9 is an optionally branched 5 to 5 alkyl group or aryl group
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Ci Cg alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cg alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or Ci Cs alkyl group, and R 9 is a C 1 -C 5 alkyl group or aryl group which may be branched
  • R 7 is a hydrogen atom or Ci Cs alkyl group
  • R 9 is a C 1 -C 5 alkyl group or aryl group which may be branched
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 5 and R 6 together represent a divalent group represented by: 1 (CH 2 ) m ⁇ , where m is an integer from 2 to 8, and
  • X— is a halide anion
  • the guanidine monothiorea compound of the formula (I) of the present invention has an asymmetric center at the carbon atom to which the R 3 group and R 4 group are respectively bonded.
  • the guanidine monourea compound of formula (I) of the present invention has the following structure:
  • It preferably has a structure represented by
  • R and R 2 may each independently be substituted with a halogen atom, 15364
  • R 3 and R 4 are each independently
  • (i) may be substituted with halogen atoms, and / or it may also form a branched or cyclic Le ,, C 1 -C 5 alkyl group; or
  • a C 1 -C 5 alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (where R 7 and R 8 Each independently is an elementary atom or a Ci Cs alkyl group), a nitro group, a force rubamoyl group, an N— (Ci Cs alkyl) carbamoyl group, an N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) Or NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or an aryl group) ) May be substituted with an aryl group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cg alkyl group
  • N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) force rubamoyl group NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or an aryl group), and
  • an aralkyl group which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 5 and R 6 are each independently
  • (ii) may form a branch or a ring, An alkyl group
  • a C Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or ring,
  • An alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (where R 7 and Each R 8 is independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group), a nitro group, a carbamoyl group, an N— (C Cs alkyl) force rubamoyl group, an N, N—di (C 1- C 5 alkyl) carbamoyl group, or one NR 7 COR g (where R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and; R 9 may be branched C 1- A C 5 alkyl group or an aryl group), an aryl group,
  • NR 7 R 8 (where R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom Or C 1 -C 5 alkyl group),
  • R 7 is a hydrogen atom or a C 1 to C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 to 5 alkyl group or aryl group), and
  • R 5 and R 6 together are preferably a compound that represents a divalent group represented by 1 (CH 2 ) m — (where m is an integer of 2 to 8).
  • the guanidine monothiourea compound can be easily produced, for example, by using one of the following two methods.
  • reaction intermediate (al) is generated by reacting at least one amine selected from the group consisting of the compounds represented by the following formula with carbon disulfide in a solvent ( ⁇ ).
  • An amine represented by formula (II) and an amine represented by formula (I) May be the same or different.
  • Y and Y ′ each independently represent tert-ptoxycarboninole (Boc), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmo c), etc.
  • a protecting group and
  • R 3 and R 4 are each independently
  • Ci Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring;
  • an aralkyl group wherein the aryl moiety constituting the aralkyl group may be substituted with a halogen atom, and Z or a 5 alkyl group which may form a branch or a ring,
  • a C 1 -C 5 alkyl group, a cyano group, -—NR 7 R 8 (where R 7 and R 8 are each independently hydrogen atom or a Ci Cs alkyl Le group), a nitro group, a force Rubamoiru group, N-(Ci Cs alkyl) Cal Pamoiru group, N, N-di (C 1 -C 5 alkyl ) Carpamoyl group, or —NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or aryl group) Which may be substituted with an aryl group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cg alkyl group
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Ci Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom, and may form a ring or a branched or ring;
  • Ci ⁇ c 5 alkoxy group May be substituted by C port disilazane atoms, and Z or optionally branched or form a ring Ci ⁇ c 5 alkoxy group
  • Ci Cs alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are independently, a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl Le group), a nitro group, Karupamoiru group, N-(Ci Cs alkyl) Cal Pamoiru group; N, N-di (C 1 -C 5 alkyl) Karupamoiru Or an NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group, and R 9 is an optionally branched C Cg alkyl group or an aryl group). You may have an ariel group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • An aryl group that may be substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • the molar ratio of the amine represented by the formula (II) and / or (II ′) used in the above reaction is not particularly limited, but is preferably 3: 1 to 1: 1: 3, more preferably 2: 1 to 1: 2, even more preferably about 1: 1.
  • the solvent (A) used in the present invention may be any solvent as long as it does not react with amine or carbon disulfide, and includes lower alcohols such as ethanol, methanol, propanol, and ptanol. It is an organic solvent. In particular, it is preferable to use ethanol because it is easy to handle in industrial production and the reaction intermediate (a 1) described later is efficiently produced.
  • the amount of the solvent (A) used is appropriately set by those skilled in the art according to the total amount of the amine used and Z or carbon disulfide used in the above formulas (II) and / or (I). Can be done.
  • the reaction of the amine represented by the above formula (II) and / or (II ′) with carbon disulfide is preferably carried out under reflux.
  • the reaction time is not particularly limited, It is preferably performed for 6 to 18 hours, more preferably for 10 to 14 hours.
  • reaction intermediate (a 1) is produced.
  • the produced reaction intermediate (a 1) may be purified by means known to those skilled in the art, if necessary.
  • reaction intermediate (a 1) obtained as described above can be represented, for example, by the following formula (VD: (VI)
  • (i) may be substituted with halogen atoms, and or may form a branched or cyclic, C 1 -C 5 alkyl group;
  • An alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently, a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl Le group), a nitro group, Karupamoiru group, N- (Ji-alkyl) Cal Pamoiru group, N, N-di (C 1 ⁇ C 5 'alkyl) Carpamoyl group, or one NR 7 COR 9 (where R 7 is a hydrogen atom or Ci Cs alkyl group, and R 9 is a C 1 -C 5 alkyl group or aryl group which may be branched) ) May be substituted with Ciano group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • An arolealkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or an alkyl group having 5 to 5 alkyl groups, and R 9 is an optionally branched C 1 to C 5 alkyl group or an aryl group.
  • the compound represented by the formula (VI) has an asymmetric center at the carbon atom to which the R 3 group and the R 4 group are respectively bonded.
  • the compound represented by the formula (VI) has the following structure:
  • It preferably has a structure represented by
  • reaction intermediate (a 1) is then converted into Hg (II) salt (HgX 2 ) or 1 [3- (dimethylamino) propyl] — 3 in the solvent (B).
  • Hg (II) salt HgX 2
  • EDC I ethyl carposide hydrochloride
  • reaction intermediate (bl) is produced by reacting with the amine represented by
  • R 5 and R 6 are each independently
  • (ii) may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or ring
  • An alkyl group of (iii) C 2 -C 2 which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring.
  • Ci Cs alkyl group which may be branched, Cyan group, one NR 3 ° R 31 (wherein R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or Ci to C 5 alkyl group), Nitro group, Carpamoyl group, N— (Ci Cs alkyl) Forced rubamoyl group, N, N—Di (C 1 -C 5 alkyl) Carpamoyl group, or one NHCOR 9 (where R 9 is branched) Which is optionally substituted with a Ci C alkyl group), an aryl group,
  • R 30 and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group
  • Ci Cg alkyl group which may be branched
  • Ci Ci to C 5 alkoxy group which may be branched
  • Ci Cs alkyl group which may be branched, cyano group, one NR 3 .
  • R 31 (wherein R 3D and R 31 are each independently a hydrogen atom or a Ci C 5 alkyl group), a nitro group, a carbamoyl group, N— (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) force rubamoyl group or one NR 7 COR 9 (where R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 Is an optionally branched Ci Cs alkyl group or aryl group), an aryl group,
  • R 3 ° and R 31 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or Ci Cs alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or aryl group
  • R 7 is a hydrogen atom or Ci Cs alkyl group
  • R 9 is an optionally branched 5 alkyl group or aryl group
  • a heteroalkylenole group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a 5 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom and / or optionally forming a branch or ring,
  • a 5- alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (where R 7 and R 8 are each, independently, a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group), a nitro group, a force Rubamoiru group, N- (C 1 ⁇ C 5 alkyl Le) Karupamoiru group, N, N-di (C 1 ⁇ C 5 alkyl) force rubamoyl group, or one NR 7 COR 9 (where R 7 is a hydrogen atom or Ci Cs alkyl group, and R 9 may be branched C 1 -C 5 alkyl) Group or aryl group), an aryl group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or Ci to C 5 alkyl group, and R 9 is a C 1 to C 5 alkyl group or aryl group which may be branched
  • R 7 is a hydrogen atom or Ci to C 5 alkyl group
  • R 9 is a C 1 to C 5 alkyl group or aryl group which may be branched
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a C 1 -C 5 alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and which may form Z or a branched or ring;
  • a C 1 -C 5 alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group), a nitro group, Karupamoiru group, N- (C 1 ⁇ C 5 alkyl) force / Rebamo I le group, N, N-di ( C Cs alkyl) Carpamoyl group, or one NR 7 COR 9 (where R 7 is a hydrogen atom or the same 5- alkyl group, and R 9 may be branched C 1 -C 5 An alkyl group or an aryl group), an aryl group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched C 1 -C 5 alkyl group or aryl group
  • R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 9 is an optionally branched C 1 -C 5 alkyl group or aryl group
  • a heteroaryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a group selected from the group consisting of R 5 and R 6 together are a divalent group represented by 1 (CH 2 ) m — (where m is an integer from 2 to 8).
  • amine represented by the above formula (III) include ptylamine, diptylamin, pyrrolidine, otatillamin, octadecylamine, 3, 5— (CF 3 ) 2 _C 6 H 4 —NH 2 , 3 , 5- (OCH 3 ) 2 — C 6 H 4 — NH 2 and the like, but not limited thereto.
  • the molar ratio of the reaction intermediate (a 1) used in the above reaction to the amine represented by the formula (III) is not particularly limited, but is preferably 1: 1 to 1: 5, more preferably 1: 1.2 to 1: 3, even more preferably about 1: 1.5.
  • the solvent (B) used in the present invention may be any solvent as long as it does not hinder the reaction between thiourea and amine.
  • DMF N-dimethylformamide
  • DMA Organic solvents including aprotic solvents
  • it is preferable to use DMF because it is easy to handle in industrial production and the reaction intermediate (bl) described later is efficiently produced.
  • the amount of the solvent (B) used can be appropriately set by those skilled in the art depending on the amount of the reaction intermediate (a 1) used and the total amount of the amines represented by Z or formula (III). .
  • Hg (II) salt (HgX 2 ) used in the present invention is mercury (II) chloride.
  • the amount of Hg (II) salt used in the above reaction is set, for example, based on the amount of the above reaction intermediate (a 1) used.
  • the molar ratio of the reaction intermediate (a 1) and the Hg (II) salt to be used is not particularly limited, but is preferably 1: 1 to 1: 5, more preferably 1: 1.2 to 1: 3, even more preferably about 1: 1.5.
  • Hg (II) salt HgX 2
  • 1- [3- (dimethylamino) pill] —3-ethyl carbodiimide hydrochloride (EDC I) is used instead of or together with the above Hg (II) salt (HgX 2 ).
  • EDC I 3-ethyl carbodiimide hydrochloride
  • the reaction between the reaction intermediate (a 1) and the amine represented by the formula (III) is preferably performed at a temperature of 60 ° C to 100 ° C, more preferably 70 ° C to 90 ° C. It is.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 6 hours to 18 hours, more preferably 10 hours to 14 hours.
  • reaction intermediate (b l) is produced.
  • the produced reaction intermediate (bl) may be purified by means known to those skilled in the art, if necessary.
  • the reaction intermediate (bl) is a kind of guanidine monothiourea compound having protecting groups (Y and / or Y ′) at both ends.
  • the guanidine monothiourea compound represented by the above formula (I) can be produced using the reaction intermediate (bl).
  • R 1 and R 2 are each independently an aryl group, wherein the aryl group is
  • a 5- alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or a 0 to 0 5 alkyl group, and R 9 may be branched; a 5 to 5 alkyl group or an aryl group), and
  • An aryl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • reaction intermediate (b 1) is deprotected by a method well known to those skilled in the art.
  • the isothiocyanate represented by the formula (IV) or (IV ′) is not particularly limited, but specific examples thereof include 3,5-bis (trifluoromethyl). Examples include phenyl isothiocyanate, 1-naphthyl isothiocyanate, 3,5-dichlorophenyl isothiocyanate, 3-methoxyphenyl isothiocyanate, and the like. It is particularly preferred to use 3,5-bis (trifluoromethyl) phenylene sothiocyanate.
  • the molar ratio of the protected reaction intermediate (bl) to the isothiocyanate represented by the formula (IV) and / or (IV ') is not particularly limited.
  • the equivalent ratio of the amino group and the isothiocyanate group is preferably 1: 1 to 1: 5, and more preferably 1: 1.2 to 1: 2.
  • any type of solvent can be used as long as it does not interfere with the reaction between amine and isothiocyanate.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran should be used appropriately. Is preferred.
  • the reaction of the deprotected reaction intermediate (bl) with the isothiocyanate represented by the formula (IV) and ino or (IV,) is preferably 60 ° C to 100 ° C, More preferably, it is carried out at a temperature of 70 ° C to 90 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but it is preferably 12 to 22 hours, more preferably 15 to 18 hours.
  • the guanidine monothiorea compound of the present invention represented by the formula (I) is produced.
  • the obtained guanidine monothiorea compound of the formula (I) may be purified by means known to those skilled in the art, if necessary.
  • Reaction intermediate (a 2) is produced by reacting with the isothiocyanate represented by
  • the amine of I,) is the same as that which can be used in the first method.
  • R 11 is an aryl group, and the aryl group is
  • C port Gen atoms May be substituted by C port Gen atoms, and / or optionally branched or form a cyclic C 1 -C 5 alkyl group,
  • a 5- alkoxy group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a Ci Cg alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or aryl group
  • R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group
  • R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or aryl group
  • the isothiocyanate represented by the formula (V) is not particularly limited, but specific examples thereof include 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isothiocyanate, 1-naphthyl isothiocyan 3, 5-dichlorodiphenyl thiothiocyanate, 3-methoxyphenyl isothiocyanate, etc. It is particularly preferable to use 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isothiocyanate. .
  • the molar ratio of the amine represented by the formula (II) and Z or ( ⁇ ⁇ ,) to the isothiocyanate represented by the formula (V) is not particularly limited.
  • the equivalent ratio with the isothiocyanate group is preferably 1: 1 to 1: 5, more preferably 1: 1.2 to 1: 2.
  • any type of solvent can be used as long as it does not interfere with the reaction between amine and isothiocyanate.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran is preferably used as appropriate. .
  • the solvent (C) used in the present invention is an organic solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, or toluene.
  • tetrahydrofuran is preferably used because it is easy to handle in industrial production and the reaction intermediate (a 2) described later is efficiently produced.
  • the amount of the solvent (C) used is the amount of the amine represented by the above formula (II) and / or (I) and / or the isothiocyanate represented by the formula (V). Depending on the total amount used, it can be appropriately set by those skilled in the art.
  • reaction of the amine represented by the above formula (I I) and / or (11,) with the isothiocyanate represented by the formula (V) is performed, for example, at an ice temperature to room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 18 hours to 25 hours, more preferably 19 hours to 22 hours.
  • reaction intermediate (a 2) is produced.
  • the produced reaction intermediate (a 2) may be purified by means known to those skilled in the art, if necessary.
  • the reaction intermediate (a 2) obtained as described above can be represented, for example, by the following formula (VI).
  • (i) may be substituted with a halogen atom, and Roh or may form a branched or cyclic, c 1 to c 5 alkyl groups;
  • an aralkyl group wherein the aryl moiety constituting the aralkyl group may be substituted with a halogen atom, and or a c 1 to c 5 alkyl group which may form a branch or a ring,
  • a C Cg alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are Independently, a hydrogen atom or Ci Cs alkyl group), an etro group, a strong rubamoyl group, an N— (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group, an N, N—di (Ci Cs alkyl) force rubamoyl group Or one N R 7 COR 9 (where, R 7 is a hydrogen atom or Ji ⁇ Ji 5 alkyl group, and R 9 is Ru branched may be.
  • ⁇ Ji 5 alkyl or Ariru group Der substituted with May have been, allyl group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • Ci Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom and / or may form a branch or a ring,
  • C port Gen atoms May be substituted by C port Gen atoms, and / or optionally branched or form a cyclic C 1 -C 5 alkoxy group,
  • a C Cs alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently substituted with a halogen atom and / or optionally branched or ring-formed) independently, a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl Le group), a nitro group, a force Rubamoiru group, N- (C 1 ⁇ C 5 alkyl) Cal Bamoiru group; N, N-di (C 1 -C 5 alkyl) Carpamoyl group, or 1 N R 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched C Cs alkyl group or an aryl group).
  • R 7 and R 8 are each independently substituted with a halogen atom and / or optionally branched or ring-formed
  • R 7 and R 8 are each independently substituted with a halogen atom and /
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C Cs alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci C 5 alkyl group or an aryl group), and Halogen atom
  • R 11 is an aryl group, and the aryl group is.
  • Ci Cs alkyl group which may be substituted with a halogen atom, and / or may form a branch or a ring,
  • R 7 and R 8 Each independently represents a hydrogen atom or a C Cs alkyl group), a nitro group, a force rubermoyl group, N— (C Cs alkyl) a force ruber moyl group, N, N—di (C 1 -C S alkyl) Force ruby moyl group Or one substituted with NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or the same 5- alkyl group, and R 9 is an optionally branched 5- alkyl group or aryl group). You may have an ariel group,
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group
  • R 7 is a hydrogen atom or a 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched C Cs alkyl group or an aryl group), and
  • the compound represented by the formula (VI ⁇ ) has an asymmetric center at the carbon atom to which the R 3 group is bonded. Accordingly, the compound represented by the formula (VII) has the following structure:
  • reaction intermediate represented by the above formula (VII) is used as an intermediate for producing a catalyst for producing an etroalcohol compound (for example, a two-phase phase transfer catalyst) as described later. If you get From the point that optical purity and yield of nitro alcohol compound are excellent, the formula
  • reaction intermediate (a 2) is then converted into at least one selected from the group consisting of the formulas (II) and (II ′) in the medium (D).
  • the reaction intermediate (b 2) is formed by reacting with the amine. Reaction intermediate (a 2) used in the above reaction with formula (I I) and Z or
  • the molar ratio with the amine represented by ( ⁇ ⁇ ') is not particularly limited, but is preferably 1: 1 to 1: 5, more preferably 1: 1, 2 to 1: 3, and even more preferable. Is about 1: 1.5.
  • the solvent (D) used in the present invention is an organic solvent such as N, N dimethylformamide (DMF) or N, N dimethylacetamide (DMA).
  • DMF N, N dimethylformamide
  • DMA N, N dimethylacetamide
  • the amount of the solvent (D) used depends on the amount of the above reaction intermediate (a 2) and the total amount of the amine used represented by Z or the formula (II) (or the formula (II ')). It can be set appropriately by those skilled in the art.
  • reaction of the reaction intermediate (a 2) with the amine represented by the formula (II) and Z or (11,) is preferably carried out at a temperature of 0 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but it is preferably performed over 3 hours to 24 hours. In this way, reaction intermediate (b 2) is produced.
  • Generated reaction intermediate (b 2) may be purified by means known to those skilled in the art, if necessary.
  • the reaction intermediate (b 2) is a kind of guanidine monothiourea compound having protecting groups (Y and Z or Y ′) at both ends.
  • the guanidine monothiourea compound represented by the above formula (I) can be produced using the reaction intermediate (b 2).
  • Reaction intermediate (b 2) Reaction intermediate
  • the guanidine monothiourea compound represented by the formula (I) of the present invention can be efficiently produced using a simpler process.
  • Ararukiru a group may Ariru portions constituting the optionally substituted with C port Gen atoms, and / or branched or rings formed by C 1 optionally -C 5 alkyl group ,
  • C port Gen atoms May be substituted by C port Gen atoms, and / or optionally branched or form a cyclic C 1 -C 5 alkoxy group,
  • a C 1 -C 5 alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (where R 7 and R 8 Each independently represents a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group), a nitro group, a strong rubamoyl group, an N— (C 1 to C 5 alkyl) carbamoyl group, an N, N—di (C 1 to C 5 alkyl) a strong rubermoyl group, or one NR 7 COR 9 (where R 7 is a hydrogen atom or a 5- alkyl group, and R 9 may be branched C Cs alkyl group or aryl group) An aryl group, which may be substituted with
  • NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group),
  • NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group, and R 9 is an optionally branched Ci Cs alkyl group or aryl group), and Halogen atom
  • An aralkyl group optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
  • a C i to C 5 alkyl group which may be substituted with a halogen atom and which may form Z or a branched or ring;
  • Ci to C 5 alkoxy group that may be substituted with a halogen atom and that may form Z or a branched or ring;
  • a C 1 -C 5 alkyl group, a cyano group, one NR 7 R 8 (where R 7 and R 8 Each independently represents a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group), a nitro group, a strong rubamoyl group, an N— (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group; N, N—di (C 1 -C 5 alkyl) carbamoyl group, or — NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a Ci Cs alkyl group, and R 9 may be branched Ci to C 5 alkyl group or aryl group) An aryl group, which may be substituted with
  • NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl group),
  • NR 7 COR 9 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a Ci Cg alkyl group, and R 9 is a C 1 to C 5 alkyl group or an aryl group which may be branched), and Neurogen atom
  • An aryl group which may be substituted with at least one group selected from the group consisting of: and a nitroalkane which may be substituted with a hydroxyl group.
  • the aldehyde represented by the formula (VIII) is not particularly limited, and examples thereof include cyclohexanecarboxaldehyde, cyclopentanecarboxyaldehyde, tert_butyraldehyde, isopropylaldehyde, 2-pentylaldehyde, 3- Phenylpropionaldehyde, benzaldehyde, 2-naphthaldehyde, phenylacetaldehyde, p-tolualdehyde, p-fluorobenzaldehyde, p-methoxybenzaldehyde, acetoaldehyde, propioaldehyde And pentanal.
  • the nitroalkane which may be substituted with a hydroxyl group is not particularly limited, and examples thereof include nitromethane, nitroethane, 1-12 tropane, 2-nitropropane, 1-12 tropbutane, 2-nitrotropane, 2 —Nito Oral ethanol.
  • the amount of the nitroalkane optionally substituted with the hydroxyl group is preferably based on the amount of the aldehyde represented by the formula (VIII). Is 1 equivalent to 10 equivalents, more preferably 2 equivalents to 5 equivalents. If the amount of the -troalkane used is less than 1, the target nitroalcohol compound may not be produced sufficiently. In addition, even if the amount of the utroalkane used exceeds 10 equivalents, the yield of the resulting nitroalcohol compound is not changed, and the production may be inferior.
  • a guanidine monothiourea compound represented by () or (1 ") is preferred. Alternatively, it functions as a phase transfer catalyst in an appropriate medium and in the presence of an inorganic base.
  • Formula () or () guanidine one Chiourea compound represented by the relative aldehyde to 1 mole of the formula (VIII), preferably 1 molar 0 / 0-2 0 mol 0/0, more Preferably 5 mol 0 /. ⁇ 1 5 mole 0/0, may be further used in a more preferred ratio of 8 mol% 1 2 mol% properly.
  • Examples of the medium used in the above Henry reaction include toluene, benzene, xylene, dichloromethane, black mouth honolem, hexane, decane, ethinoreethenole, tetrahydrofuran, isopropyl ether, dioxane, and other organic solvents, and water. .
  • the medium may be a two-phase medium of these organic solvents and water (for example, the volume ratio is 7: 1 to 1: 7, preferably 5: 1 to 1: 5).
  • the medium may be used in an amount (ml) / weight (g) ratio of 3 to 30 times, more preferably 8 to 25 times the aldehyde of the formula (V I I I).
  • the inorganic base used in the Henry reaction examples include potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, power hydroxide, calcium hydroxide, rubidium hydroxide, hydroxide such as cesium hydroxide, and the like. Combinations are listed.
  • the inorganic base is preferably 10 mole 0 / to the aldehyde of formula (VIII). It can be used to 2 0 0 mole 0/0.
  • the inorganic base may be used in the form of an aqueous inorganic base solution.
  • the Henry reaction is also preferably carried out at a suitable temperature between 130 ° C. and room temperature, more preferably between 120 ° C. and 0 ° C. While this reaction continues, the reaction can be carried out with stirring for an appropriate time until the reaction proceeds sufficiently.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 70 hours, more preferably 1 hour to 24 hours.
  • halides of alkali metals such as KB F 4 , NaBF 4 , KB r, Na Br, Li I, Na l, KI, etc. as additional additives in the reaction system, or You may add a combination of them.
  • the additive is preferably against an aldehyde of formula (VIII) may use 10 molar 0/0 100 mol 0/0.
  • flash chromatography was performed using silica gel 60 (spherical, particle size 0.040 mm to 0.100 mm; manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.).
  • Optical rotation was measured with a JASCO DIP polarimeter 370 (manufactured by JASCO Corporation).
  • the IR spectrum was measured with a JASCO VALOR-IIIFT—IR spectrophotometer.
  • the NMR spectrum and 13 C NM R spectrum were measured with a J EOL ALPHA500 apparatus (manufactured by JEOL Ltd.).
  • the mass spectrum was measured with a J EOL JMA—HX 110 spectrometer (manufactured by JEOL Ltd.).
  • Bn represents a benzyl group
  • methanesulfonyl chloride (3.4 mL, 44.4 mm o 1) was added dropwise to a solution of the alcohol, triethylamine (8.3 mL, 59.2 mm o 1) in dichloromethane (10 OmL) at 0 ° C. And stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the organic layer was extracted with dichloromethane and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in DMF (7 OmL), sodium azide (9.62 g, 148 mmo 1) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • L-Fulanin (3.0 g, 33. 7m Amin (6-2) was obtained in the same manner as in Example 1 except that mo 1) was used.
  • thiourea (7-2) was obtained in the same manner as in Example 1 except that amide (6-2) (749 mg, 4.3 mmo 1) was used instead of amide (6).

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Abstract

本発明は、ヘンリー反応において、環境への負荷が少なくかつ所望のニトロアルコールを高い光学純度かつ高収率で製造することができるグアニジン−チオウレア化合物およびそれを用いたニトロアルコールの製造方法を提供する。本発明のグアニジン−チオウレア化合物は、比較的簡易な工程を経て製造することが可能であり、所望のニトロアルコールを、高い光学純度かつ収率で製造することができる。

Description

明 細 書 グァニジン一チォゥレア化合物およびそれを用いた
ニトロアルコールの製造方法 技術分野
本発明は、 グァニジン一チォゥレア化合物おょぴそれを用いたニトロアル コール化合物の製造方法に関する。 より詳細には、 ニトロアルコールをより 効率よく製造し得る、 グァニジン一チォゥレア化合物およびそれを用いた当 該ニトロアルコールの製造方法に関する。 背景技術
ヘンリー反応 (ニトロアルドール反応) は基本的な炭素—炭素結合形成反 応である。 ァミンへの還元またはカルボニル化合物への酸ィ匕 （N e f反応） のようなヘンリー反応生成物の変換を介して当該反応により得られる種々の 化合物は、 例えば、 医薬品分野、 電子材料分野などの種々の技術分野に用い られる合成中間体としてその応用が期待されている。
従来より、 こうしたヘンリー反応における触媒的不斉合成の開発が多く行 われており、 近年では金属ィオンと有機不斉配位子とで構成される金属触媒 の使用が提案されている。
上記金属触媒には、 例えば、 ランタノイドまたは希元素のような金属種で 構成されるものがある。 具体的な例としては、 ランタン一リチウム一バイノ ール （L a—L i— B I N O L ) などの一連の二金属触媒が不斉ヘンリー反 応に有効であることが知られている （例えば、 H. Sasaiら、 Journal of Org anic Chemistry, 第 60卷， 1995年， ρ· 7388-7389参照） 。 さらに、 二核 Ζ η 触媒が、 ニトロメタンと種々の環式、 脂肪族、 および芳香族アルデヒドとの 反応において、 高いェナンチォ選択性を示すことも知られている （例えば、
B. M. Trostら、 Angewante Chemie International Edition, 第 41巻， 2002 年， P. 861- 863参照） 。 あるいは、 ビス （ォキサゾリン） 一 C u触媒が不斉 ヘンリー反応に用いることができ、 この場合、 高度なェナンチォ選択性を達 成することも知られている （例えば、 D. A. Evansら、 Journal of American Chemical Society, 第 125卷， 2003年， p. 12692 - 12693参照） 。
しかし、'上記のような金属触媒はいずれも、 その使用または製造にあたり いくつかの問題点を有する ：例えば、 第一に、 これらの金属触媒を構成する 有機配位子が比較的高価であるため、 金属触媒自体が高価である点が挙げら れる。 第二に、 これらの金属触媒は、 いずれも複雑な工程を経て製造される 点が挙げられる。 複雑な工程は、 当該金属触媒の製造に伴う操作を煩雑なも のにし、 必ずしも工業的生産に適しているとはいえない。 第三に、 触媒自体 の活性が不充分な点が挙げられる。 不充分な触媒活性は、 反応に比較的長時 間おょぴ または多量の触媒を必要とする。 さらに得られる化合物 （ニトロ アルコール） の立体選択性も常に優れているとは言い難い。 第四に、 これら の金属触媒を廃棄する際の環境問題が挙げられる。 いずれの金属触媒も環境 に悪影響を及ぼし得る金属を含有するため、 使用後、 容易に廃棄することが できず、 その取扱いに注意が必要とされる。
このように、 ヘンリー反応における金属触媒の工業的使用は、 上述するよ うな点で比較的困難であることが指摘されている。
一方で、 上記金属触媒に代わり、 ヘンリー反応に利用可能な、 環境に対し てより適切な有機触媒が提案されている。
このような有機触媒の代表例として、 例えば、 キラルなグァニジン化合物 が挙げられる。 このような化合物は、 求核剤としてエトロネートのァニオン 形成を介する不斉ヘンリー反応のための触媒侯補として提案されている。 例えば、 近年では、 キラルな脂肪族グァニジン化合物 （例えば、 R. Chine hillaら、 Tetrahedron Asymmetry, 第 5巻， 1994年， p. 1393 - 1402参照） およ び C 2—対称環状グァニジン化合物 （M. T. Allinghamら、 Tetrahedron Lett ers, 第 44卷， 2003年， p. 8677 - 8680参照） 力 S、 不斉ヘンリー反応を触媒する ことが報告されている。 し力 し、 これらのグァニジン化合物には、 得られる 物質の光学純度が低い （例えば、 2 0 % e e〜 5 0 % e e ) という問題があ る。 ただし、 ジァステレオ選択的なヘンリー反応としては、 アミノ酸由来の アルデヒドへのニトロメタンの付加を高い選択性で触媒する、 キラルな脂肪 族グァニジンの存在が知られている （例えば、 D. Maら、 Angewante Chemie International Edition, 第 43巻， 2002年， p. 9401- 9403参照） 。
しかしながら、 上記のような有機触媒は、 その合成自体が煩雑であり、 へ ンリー反応に供される場合においてその使用量が比較的多い点でも、 未だェ 業的製造において有用とは言い難い。 発明の開示
本発明の目的は、 ヘンリ一反応において、 環境への負荷が少なくかつ所望 の二トロアルコール化合物を高い光学純度かつ収率で製造することができる グァニジン一チォゥレア化合物、 およびそれを用いたニトロアルコールの製 造方法を提供することである。
本発明は、 以下の式 （I ) で表される、 グァニジン一チォゥレア化合物： χ-
Figure imgf000004_0001
を提供し、
ここで、 R 1および R 2はそれぞれ独立して、
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、 ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい Ci〜C 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい c1〜c5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキル基 である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カルバモ ィル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または— NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基であり、 そ して R 9は分岐していてもよい C 1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または Cj Csアルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
であり、 R 3および R 4はそれぞれ独立して、
(i )ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい、 C1〜C5アルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよいじ丄〜。 5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環 を形成していてもよいじ 〜じ 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、'水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (Gi〜C5アルキル） カル パモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カノレバモイノレ基、
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C Cgアルキル基またはァリ ール基である） 、 および ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい c i〜c 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— （Ci Csアルキル） カル パモイル基； N， N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ丄〜じ 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C i〜C 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二トロ基、
カルパモイル基、
N- (Ci Csアルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C Csアルキル） カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R 5および R 6はそれぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または 環を形成していてもよい、 C1〜C20のアルキル基；
(iii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または 環を形成していてもよい、 c2〜c2。のアルケニル基；
(iv) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または 環を形成していてもよい、 c2〜c2。のアルキニル基；
(V)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよい。 〜じ 5アルキル基、
分岐していてもよい Ci Cgアルコキシ基、
分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一NR3。R31 (ここで、 1 3()ぉょび1 31は、 それぞれ独立して、 水素原子または
5アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C Cgアルキ ル） カルパモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci C 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または Ci C 5アルキル基である） 、
ニトロ基、 力ルバモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vi)ヘテロァリール部分を有するヘテロァラルキル基であって、 ここで、 該ヘテロァリール部分が、
分岐していてもよい C Csアルキル基、
分岐していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR3。R31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci C 5アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （Ci Csアルキ ル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （Ci Csアルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R9は分岐していてもよいじ 〜。 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または Ci Csアルキル基である） 、
ェト口基、
カルパモイル基、
N- アルキル） カルパモイル基、 TJP2006/315364
N， N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ 〜じ 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアラルキル基；
(vii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成して分岐していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 — NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C Cs アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (Ci Csアルキ ル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （Ci Csアルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
二トロ基、
カルパモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 PC漏 006/315364
10
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci〜C 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；ならびに '
(viii)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環を 形成していてもよい C1〜C 5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキル基 である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N- (C1〜C5アルキル） カルパモ ィル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そ して R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または Ci Csアルキル基である） 、
二ト口基、
カルパモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基；
からなる群より選択される基である力 あるいは、
R5および R6は一緒になつて、 一 （CH2) m— (ここで、 mは 2から 8の 整数である） で表される二価の基を表し、 そして
X一は、 ハロゲン化物ァニオンである。
1つの実施態様では、 上記式 （I ) の化合物は、 以下の式 （1 ' ) または ( I " ) ：
X"
または
Figure imgf000012_0001
で表される立体配置を有する。
さらなる実施態様では、 上記式 （1， ） または （1 " ) の R1および R2は、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは 分岐または環を形成していてもよい アルキル基で置換された、 ァリ ール基である。 さらなる実施態様では、 上記式 （1 ' ) または （ '.) の R3および R4は、 それぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい、 C Csアルキル基；あるいは
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N- (Ci Csアルキル） カル パモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C Csアルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Csアルキル基である） 、
二トロ基、
カノレパモイノレ基、
N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
一 NR7C〇R9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい C Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ノ、ロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；である。
さらなる実施態様では、 上記式 （1， ） または （1 " ) の R5および R6は、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)分岐または環を形成していてもよい、 Ci C^のアルキル基；ある いは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく'、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成して分岐していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C i Cs アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C 1〜C5アルキ ル） カルパモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ 〜じ 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ェトロ基、 カルパモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci〜C 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であるか、 もしくは
R5および R6が一緒になつて、 一 （CH2) m— （ここで、 mは 2から 8の 整数である） で表される二価の基を表す。
本発明はまた、 グァ-ジン一チォゥレア化合物の製造方法を提供し、 該方 法は、 以下の式 （I I) および （I I ' ) ：
(I I 5 )
Figure imgf000015_0001
で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のアミンを、 溶 媒 （A) 中、 二硫化炭素と反応させて反応中間体 （a 1) を得る工程；およ ぴ
該反応中間体 （a 1) を、 溶媒 （B) 中、 Hg (I I) 塩 （HgX2) ま たは 1一 [ 3— （ジメチルァミノ） プロピル] 一 3—ェチルカルポジィミド ヒドロクロライド （EDC I) との存在下にて、 以下の式 （I I I) ：
R5R6NH (i l l)
で表されるァミンと反応させて、 反応中間体 （b l) を得る工程；
を包含し、
ここで、 Yおよび Y' はそれぞれ独立して、 保護基であり、 TJP2006/315364
15
R 3および R 4はそれぞれ独立して、
( i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およぴ または分岐または環 を形成していてもよレ、、 C1〜C5アルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およぴ または分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよいじ 〜じ 5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci C 5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— （Ci Csアルキル） カル パモイル基、 N， N—ジ （Ci Csアルキル） カルパモイル基、 または— N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci〜C 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよいじ 〜じ 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C Csアルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C丄〜〇 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C Csアルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （Ci Csアルキル） カル パモイル基； N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Cgアルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (じ丄〜じ アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （じ 〜じ アルキル） カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Cgアルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および TJP2006/315364
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 そして
R 5および R 6はそれぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または 環を形成していてもよい、 じ 〜じ^のアルキル基；
(iii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または 環を形成していてもよい、 c2〜c20のアルケニル基；
(iv) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または 環を形成していてもよい、 c2〜c2。のアルキニル基；
(V)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、
分岐していてもよい C Csアルコキシ基、
分岐していてもよい C Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C 5アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (Ci Csアルキ ル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （Ci Cgアルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C 5アルキル基 であり、 そして R9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_NR30R31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または Ci C 5アルキル基である） 、
ニトロ基、 2006/315364
18 カルパモイル基、
N— (Ci Csアルキル) 力ルバモイル基、
N, N—ジ （Ci Cgアルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ 〜じ 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vi)ヘテロァリール部分を有するヘテロァラルキル基であって、 ここで、 該ヘテロァリール部分が、
分岐していてもよいじ 〜じ アルキル基、
分岐していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 1 3°ぉょび1 31は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C 5アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N- (C C アルキ ル） 力ルバモイル基、 N， N—ジ （C C アルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよいじ 〜じ 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または Ci Csアルキル基である） 、
ニトロ基、
カノレパモイル基、
N- (じ 〜じ^アルキル） 力ルバモイル基、 TJP2006/315364
19
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci C 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアラルキル基；
(vii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよいじ丄〜じ 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成して分岐していてもよいじ 〜じ 5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Cs アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキ ル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ 〜じ 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または Ci Cgアルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 PC漏嶋 15364
20
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；ならびに
(viii)へテロアリール基であって、 該へテロアリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい c1〜c5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい。 〜じ 5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキル基 である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カルパモ ィル基、 N， N—ジ （Ci Cgアルキル） カルパモイル基、 または一 NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Cgアルキル基であり、 そ して R9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 TJP2006/315364
21
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または。丄〜じ 5アルキル基 であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァリール基；
からなる群より選択される基である力、 あるいは、
R5および R6は一緒になつて、 一 （CH2) m— （ここで、 mは 2から 8の 整数である） で表される二価の基を表す。
1つの実施態様では、 上記方法は、 さらに、 上記反応中間体 （b l) の保 護基 Yおよび/または Y， を除去した後、 以下の式 （I V) および （ I V ) ：
R1一 N=C=S (I V) および R2— N=C=S (I V ) で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のイソチオシァ ナートと反応させる工程；を包含し、
ここで、 R1および R2はそれぞれ独立して、 ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよいじ 〜じ アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキル基 である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N- (。 〜じ^アルキル） カルバモ P T/JP2006/315364
22 ィル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基であり、 そ して R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
カノレバモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
である。
本発明はまた、 グァニジン一チォゥレア化合物の製造方法を提供し、 該方 法は、 以下の式 （I I) および （I ) ：
Figure imgf000023_0001
で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のアミンを、 溶 媒 （C) 中、 以下の式 （V) ：
R11— N=C=S (V) で表されるイソチオシアナートと反応させて反応中間体 （a 2) を得るェ 程；ならびに
該反応中間体 （a 2) を、 溶媒 (D) 中、 該式 （I I) および （1 1， ） からなる群より選択される少なくとも 1種のァミンと反応させて反応中間体 (b 2) を得る工程；
を包含し、
ここで、 Yおよび Y' は、 それぞれ独立して、 保護基であり、
R 3および R 4はそれぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環 を形成していてもよい、 Ci Csアルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およぴ Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N- (C1〜C5アルキル） カル バモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子またはじェ〜。^アルキル基である） 、 二 基、
カノレバモイ/レ基、
N— （C Csアルキル） カルパモイル基、
N， N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい Cz C 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよいじ 〜じ 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C5アルキル） カル パモイル基； N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Csアルキル基である） 、 P T/JP2006/315364
二 基、
カノレバモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 そして
R11は、 ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環を 形成して分岐していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Cs アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキ ル） カルパモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C Csアルキル基 であり、 そして R9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、 ニトロ基、
カノレバモイ/レ基、
N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよいじ 〜じ 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である。
1つの実施態様では、 上記方法は、 さらに、 上記反応中間体 （b 2) の保 護基 Yおよび または Y' を除去した後、 以下の式 （I V) および （ I V， ) ：
R1— N=C=S (I V) および R2— N=C=S (IV ) で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のイソチオシァ ナートと反応させる工程；を包含し、
ここで、 R1および R2はそれぞれ独立して、 ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい 5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環を 形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/ /または分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci〜C 5アルキル基 である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N- (Ci Csアルキル） カルパモ TJP2006/315364
27 ィル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Cgアルキル基であり、 そ して R 9は分岐していてもよいじ 〜じ 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カノレバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C i〜C 5アルキル基またはァリ一 ル基である） 、 および
ノ、ロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
である。
本発明はまた、 以下の式 （V I) で表される、 化合物：
Figure imgf000028_0001
を提供し、
ここで、 Yおよび Y， はそれぞれ独立して、 保護基であり、 そして
R 3および R 4はそれぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 64
28 を形成していてもよい、 じ 〜じ アルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい Ci C 5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい c1〜c5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N_ (Ci Csアルキル） カル バモイル基、 N, N—ジ （Ci Csアルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二トロ基、
力ルバモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ PC蘭嶋 15364
29 ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよいじ丄〜じ 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C Csアルキル基、 シァノ基、 一NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 エトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C Csアルキル） カル バモイル基； N， N—ジ （C 〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ 〜じ 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci C 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Csアルキル基である） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N— （。丄〜じ アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 TJP2006/315364
30 リーノレ基；である。
1つの実施態様では、 上記式 （V I) の化合物は、 以下の式 （V I ' ) ま たは （V I" )
(V I ' ) または
Figure imgf000031_0001
で表される立体配置を有する。
本発明はまた、 上記式 （V I) で表される化合物の製造方法を提供し、 該 方法は、 以下の式 （I I) および （I I ' ) ： ( 1 ！ ' )
Figure imgf000031_0002
で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のアミンを、 溶 媒 （A) 中、 二硫化炭素と反応させる工程；
を包含し、
ここで、 Yおよび Y' はそれぞれ独立して、 保護基であり、 そして
R 3および R 4はそれぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および//または分岐または環 を形成していてもよい、 Ci Csアルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C Csアルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい Ci C 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （Ci Csアルキル） カル パモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または— N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Csアルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (。 〜。 5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい C1〜C 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子 '
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C Csアルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を开成していてもよい 5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— （Ci Csアルキル） カル パモイル基； N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
カノレパモイ 7レ基、 .
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C Csアルキル） カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci〜C 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 リール基；である。
本発明はまた、 以下の式 （VI I) で表される、 ィ匕合物：
Figure imgf000033_0001
を提供し、
ここで、 Yは保護基であり、 そして
R3は、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい、 Ci Cgアルキル基；
(i i)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C i〜 C 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C Csアルキル基、 シァノ基、 _NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カル パモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Csアルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイノレ基、
N- (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル P T/JP2006/315364
34 基であり、 そして R9は分岐していてもよいじ丄〜じ 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラノレキノレ基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C Csアルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (Ci Csアルキル） カル パモイル基； N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Csアルキル基である） 、
二ト口基、
力ルバモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N， N—ジ （Ci Csアルキル） カルパモイル基、
-NR7CO 9 (ここで、 R7は、 水素原子または〇，〜〇 5アルキル 06315364
35 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 そして
R11は、 ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/ ^または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環を 形成して分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Cs アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキ ル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (Ci Csアルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci C 5アルキル基 06315364
であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である。
1つの実施態様では、 上記式 （V I I ) の化合物は、 以下の式 （V I
Figure imgf000037_0001
で表される立体配置を有する。
本発明はまた、 上記式 （V I I) で表される化合物の製造方法を提供し、 該方法は、 以下の式 （I I )
Figure imgf000037_0002
で表されるアミンを、 溶媒 (C) 中、 以下の式 （V)
R11— N=C=S (V)
で表されるィソチオシアナ一トと反応させる工程；を包含し、
ここで、 Yは保護基であり、
R3は、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい、 c1〜c5アルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよいじ丄〜じ 5アルキル基、 ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N- (C Cgアルキル） カル パモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Cgアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
, カルパモイル基、
N- (C1〜C5アルキル) カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci c 5アルキル基、 ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよいじ丄〜じ 5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (Ci Cgアルキル） カル パモイル基； N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ュトロ基、
力ルバモイノレ基、
N— (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C Csアルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 そして
R11は、 ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよいじ丄〜じ^アルキル基、 ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい Ci c 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およひゾまたは分岐または環を 形成して分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5 アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N_ (C1〜C5アルキ ル） カルパモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ 〜じ 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci C 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カノレパモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である。
本発明はまた、 光学活性な二トロアルコール化合物の製造方法を提供し、 該方法は、
上記式 （1 ' ) または （1" ) で表されるグァニジン一チォゥレア化合物 の存在下、 以下の式 （V I I I) で表されるアルデヒド：
R12 - CHO (VI I I)
(ここで、 R12は、
(i)分岐または環を形成していてもよい、 。アルキル基；
(i i)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C Csアルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 _NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ュトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C5アルキル） カル パモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または— N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およぴ Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N_ (C1〜C5アルキル） カル パモイル基； N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二トロ基、
カノレパモイノレ基、
N- (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C Csアルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C，〜C 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である） を、 ヒドロキシル基で置換されていてもよいニトロアル カンと反応させる工程；
を包含する。
本発明によれば、 ヘンリー反応における有機触媒として有効に機能し得る グァュジン一チォゥレア化合物が提供される。 本発明のグァニジン一チォゥ レア化合物は、 その構造中に金属種を含有しないため、 環境への負荷も少な く、 工業生産においてより安全な物質として使用することができる。 また、 本発明のグァニジン一チォゥレア化合物は、 煩雑な反応操作を必要とするこ となく、 簡易な工程を経て製造することができる。 さらに、 本発明のグァニ ジン一チォゥレア化合物は、 ヘンリー反応を通じて所望のュトロアルコール ィ匕合物を優れた光学純度かつ収率で製造することができる。 発明を実施するための最良の形態
まず、 本明細書中で用いられる用語を定義する。
用語 「分岐または環を形成していてもよい C C nアルキル基」 （ここで nは整数） は、 炭素数 l〜nの任意の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜nの任意 の分岐鎖アルキル基、 およぴ炭素数 3〜nの任意の環状アルキル基を包含し ていう。 例えば、 用語 「分岐または環を形成していてもよい C C sアルキ ル基」 には、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 シクロプロピ ノレ、 n—プチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t—ブチノレ、 シクロプチノレ、 ペン チルおよぴシクロペンチルが挙げられる。 さらに、 例えば、 用語 「分岐また は環を形成していてもよい C 1〜C 2。アルキル基」 には、 上記アルキル基以 外に、 n—へプチル、 イソへプチル、 n _オタチル、 イソオタチル、 n—デ JP2006/315364
43 シル、 n—ドデシル、 一C8H17、 一 C18H37などのアルキル基も包含され る。 また、 用語 「ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分 岐または環を形成していてもよいじ 〜じ nアルキル基」 （ここで nは整数） とは、 未置換の、 あるいは少なくとも 1つの水素原子がハロゲン原子で置換 された、 上記分岐または環を形成していてもよい Ci Cnアルキル基が挙げ られる。
用語 「分岐または環を形成していてもよい C1〜Cnアルコキシ基」 （ここ で nは整数） は、 炭素数 l〜nの任意の直鎖アルコキシ基、 炭素数 3〜nの 任意の分岐鎖アルコキシ基、 および炭素数 3〜 nの任意の環状アルコキシ基 を包含していう。 例えば、 用語 「分岐または環を形成していてもよいじェ〜 C5アルコキシ基」 には、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n—プロピルォキ シ、 イソプロピルォキシ、 シクロプロピルォキシ、 s e c—プチルォキシ、 t e r t一プチノレォキシ、 シクロプチノレォキシ、 n—ペンチノレォキシおよび シクロペンチルォキシなどが挙げられる。 また、 用語 「ハロゲン原子で置換 されていてよく、 および/または分岐または環を形成していてもよい〇ェ〜 Cnアルコキシ基」 （ここで nは整数） とは、 未置換の、 あるいは少なくと も 1つの水素原子がハロゲン原子で置換された、 上記分岐または環を形成し ていてもよいじ 〜じ。アルコキシ基が挙げられる。
なお、 N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基および N， N—ジ （じェ 〜C 5アルキノレ） カルパモイルにおいて、 「C 1〜C5ァノレキノレ」 は、 C 〜 C 5の直鎖アルキル基または C 3〜 C 5の分岐鎖アルキル基を意味する。
用語 「分岐または環を形成していてもよい、 c2〜cnのアルケニル基」
(ここで ηは整数）'は、 炭素数 2〜！！の任意の直鎖アルケュル基、 炭素数 3 〜 ηの任意の分岐鎖アルケニル基、 および炭素数 3〜 ηの任意の環状アルケ エル基を包含する。 例えば、 炭素数 2〜20の任意の直鎖アルケニル基とし ては、 ェテニル、 1一プロぺニル、 2—プロぺ -ル、 1ーブテニル、 2—プ PC蘭嶋 15364
44 テニノレ、 1一ペンテ二ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテェノレ、 4一ペンテ二 ル、 1一へキセニル、 1—ヘプテュル、 2—ヘプテエル、 1ーォクテュル、 1ーデセニル、 1一ドデセニルなどが挙げられ、 炭素数 3〜 2 0の任意の分 岐鎖アルケニル基としては、 イソプロぺニル、 1—メチルー 1—プロぺニル、 1一メチル一 2—プロぺニル、 2—メチル一 1一プロぺニル、 2—メチルー
2—プロぺニル、 1一メチル一2—プテュル、 などが挙げられ、 そして炭素 数 3〜2 0の任意の環状アルケニル基としては、 シクロブテュル、 シクロべ ンテュル、 シクロへキセュルなどが挙げられる。 また、 用語 「ハロゲン原子 で置換されていてよく、 および/または分岐または環を形成していてもよい C 2〜C nアルケニル基」 （ここで nは整数） とは、 未置換の、 あるいは少な くとも 1つの水素原子がハロゲン原子で置換された、 上記分岐または環を形 成していてもよい c 2〜cnアルケニル基が挙げられる。
用語 「分岐または環を形成していてもよい、 c 2〜c nのアルキニル基」
(ここで nは整数） は、 炭素数 2〜nの任意の直鎖アルキニル基、 炭素数 3 〜nの任意の分岐鎖アルキニル基、 およぴ炭素数 3〜nの任意の環状アルキ 二ル基を包含する。 例えば、 炭素数 2〜2 0の任意の直鎖アルキニル基とし ては、 ェチュル、 1一プロピニル、 2—プロビュル、 1—プチュル、 2—ブ チニノレ、 1一ペンチ二ノレ、 1一へキシュノレ、 1一へプチ二ノレ、 1ーォクチ二 ル、 1一デシニル、 1一ドデシニルなどが挙げられ、 炭素数 3〜 2 0の任意 の分岐鎖アルキニル基としては、 1—メチルー 2—プロビュルなどが挙げら れ、 そして炭素数 3〜 2 0の任意の環状アルキニル基としては、 シクロプロ ピルェチュル、 シクロプチルェチニルなどが挙げられる。 また、 用語 「ハロ ゲン原子で置換されていてよく、 および Zまたは分岐または環を形成してい てもよい C 2〜C nアルキュル基」 （ここで nは整数） とは、 未置換の、 ある いは少なくとも 1つの水素原子がハロゲン原子で置換された、 上記分岐また は環を形成していてもよい C 2〜C nアルキニル基が挙げられる。 本発明において、 用語 「ァラルキル基」 の例としては、 ベンジル、 フエネ チル、 およびナフチルメチルが挙げられる。
本発明における用語 「ヘテロァラルキル基」 の例としては、 ピリジルメチ ル、 インドリルメチル、 フリルメチル、 チェニルメチル、 およびピロリルメ チルが挙げられる。
本発明において、 用語 「ァリール基」 の例としては、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリルなどが挙げられる。
本発明における用語 「ヘテロァリール基」 の例としては、 ピリジル、 ピロ リル、 イミダゾリル、 フリル、 インドリル、 ベンゾチオフェンー 2—ィル、 チェ-ノレ、 ォキサゾリノレ、 チアゾリノレ、 3， 4ーメチレンジォキシフエ-/レ、 3 , 4—エチレンジォキシフエニル、 およびテトラゾリルが挙げられる。 本発明において、 用語 「ハロゲン原子」 の例としては、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子およびフッ素原子が挙げられる。 なお、 本発明において、 用 語 「ハロゲン化物ァニオン」 とは、 ハロゲンイオンのことを意味し、 塩化物 イオン、 臭化物イオン、 ヨウ化物イオン、 およびフッ化物イオンが挙げられ る。
以下、 本発明について詳述する。
<グァニジン一チォゥレア化合物 >
まず、 本発明のグァニジン一チォゥレア化合物について説明する。
本発明のグァュジン一チォゥレア化合物は、 例えば、 以下の式 （I ) ：
X"
(I)
Figure imgf000046_0001
(ここで、 R 1および R 2はそれぞれ独立して、 ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、 '
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環を 形成していてもよい Ci. C アルキル基、 シァノ基、 一NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキル基 である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N- (C Csアルキル） カルバモ ィル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そ して R9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (^ 〜じ アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよいじ 〜じ 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基； 2006/315364
47 であり、
R 3および R 4はそれぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい、 C1〜C5アルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環 を形成していてもよい〇 〜〇5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Ζまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい Ci Cgアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子またはじェ〜じ アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C Csアルキル） カル パモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
エトロ基、 '
カノレパモイノレ基、
N— （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （Ci Csアルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい c1〜c5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C Csアルキル) カル パモイル基； N， N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Csアルキル基である） 、
二ト口基、
力ルバモイノレ基、
N- (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Cgアルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci〜C 5アルキル基またはァリ 4
49 ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R 5および R 6はそれぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または 環を形成していてもよい、
Figure imgf000050_0001
のアルキル基；
(iii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または 環を形成していてもよい、 C2〜C2。のアルケニル基；
(iv) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または 環を形成していてもよい、 c2〜c20のアルキニル基；
(V)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよい Ci〜C 5アルキル基、
分岐していてもよい c1〜c5アルコキシ基、
分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 3°ぉょぴ1^31は、 それぞれ独立して、 水素原子または
5アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキ ノレ） カルパモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R3。および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または C，〜C5アルキル基である） 、 ニトロ基、
力ルバモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、
-NR COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および .
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(Vi)ヘテロァリール部分を有するヘテロァラルキル基であって、 ここで、 該ヘテロァリール部分が、
分岐していてもよい Ci Csアルキル基、
分岐していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31
(ここで、 R3Qおよび R31は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci C 5アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキ ル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （Ci Csアルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci Cgアルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または c1〜c5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カルパモイノレ基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) カノレバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C Csアルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアラルキル基；
(vii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環を 形成していてもよい 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、'および Zまたは分岐または環を 形成して分岐していてもよい C Csアルキル基、 シァノ基、 _NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Cs アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C5アルキ ル） 力/レバモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、 N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、
-NR COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよいじ丄〜じ 5アルキル基またはァリ一 ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；ならびに
(viii)ヘテロァリール基であって、 該ヘテロァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよいじ丄〜じ 5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい Ci Cgアルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およぴノまたは分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキル基 である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (Ci Csアルキル） カルパモ ィル基、 N, N—ジ （Ci Csアルキル） カルパモイル基、 または一 NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C 5アルキル基であり、 そ して R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または Ci Cgアルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、 N— （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァリール基；
からなる群より選択される基であるカ あるいは、
R5および R6は一緒になつて、 一 （CH2) m- (ここで、 mは 2から 8の 整数である） で表される二価の基を表し、 そして
X—は、 ハロゲン化物ァニオンである） で表される化合物である。
本発明の式 （I) のグァニジン一チォゥレア化合物は、 R 3基と R 4基とが それぞれ結合する炭素原子に不斉中心を有する。 このことにより、 本発明の 式 （I) のグァュジン一チォゥレア化合物は、 以下の構造：
Figure imgf000054_0001
H H H H ；および
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
で表される化合物を包含する。 本発明の式 (I) で表される化合物は、 後述 するような、 ニトロアルコール化合物を製造するための触媒 （例えば、 二相 系相間移動触媒） として利用する場合、 得られるニトロアルコールィヒ合物の 光学純度および収率が優れている点から、 以下の式 （ 1 ' ) または ( I " ) ：
(I ' ) または
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000055_0004
で表される構造を有することが好ましい。
なお、 上記式 （1 ' ) または （1" ) で表される化合物においては、 R および R2が、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子で置換されていてもよく、 15364
および/または分岐または環を形成していてもよい C 〜 C 5アルキル基で置 換された、 ァリール基であることが好ましい。
別の局面では、 上記式 （1 ' ) または （1" ) で表される化合物において は、 R3および R4が、 それぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよレ、、 C1〜C5アルキル基；あるいは
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci〜C 5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい c1〜c5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (Ci Csアルキル） カル バモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または— N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Cgアルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；であることが好ましい。
別の局面では、 上記式 （1 ' ) または （1" ) で表される化合物において は、 R5および R6が、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)分岐または環を形成していてもよい、
Figure imgf000057_0001
のアルキル基；ある いは
(V)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C Csアルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/ /または分岐または環を 形成していてもよい。 〜じ 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成して分岐していてもよいじ丄〜じ アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5 アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C Csアルキ ル） 力ルバモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NR7CORg (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして; R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニト ΗΝロ基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよいじ 〜じ 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であるか、 もしくは
R5および R6が一緒になつて、 一 （CH2) m— (ここで、 mは 2から 8の 整数である） で表される二価の基を表す、 化合物であることが好ましい。 くグァニジン一チォゥレア化合物の製造方法 >
本発明において、 グァニジン一チォゥレア化合物は、 例えば、 以下の 2つ の方法のいずれかを用いることにより簡易に製造することができる。
グァニジン一チォゥレア化合物の製造方法のうち、 第一の方法について説 明する。
本発明の第一の方法では、 まず、 以下の （I I) および （1 1， ） ：
Y 、NH2 (I I) および (I )
Figure imgf000058_0001
で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のアミンを、 溶 媒 （Α) 中、 二硫化炭素と反応させることにより、 反応中間体 （a l) が生 成される。 式 （I I) で表されるァミンと式 （I ) で表されるァミンと は同一であっても異なっていてもよい。
ここで、 上記式 （I I) および （1 1， ） において、 Yおよび Y' はそれ ぞれ独立して、 t e r t—プトキシカルボ二ノレ （B o c) 、 9一フルォレニ ルメトキシカルポニル （Fmo c) などの保護基であり、 そして
R 3および R 4はそれぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい、 Ci Csアルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい。丄〜じ 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 -—NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (Ci Csアルキル） カル パモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または— N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Cgアルキル基である） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい C Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およぴノまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、
ハ口ザン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci〜c 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (Ci Csアルキル） カル パモイル基； N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C Cgアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、 一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である。
本発明に用いられる式 （I I) または （I I ' ) で表されるアミンは、 当 業者に周知の手法を用いて、 以下の式 （I X) または （I X' ) ：
Figure imgf000061_0001
を出発物質として容易に製造することができる。
上記反応に使用される式 （I I) および /または （I I ' ) で表されるァ ミンと二硫ィ匕炭素とのモル比は、 特に限定されないが、 好ましぐは 3 ： 1〜 1 ： 3、 より好ましくは 2 ： 1〜1 ： 2、 さらにより好ましくは約 1 ： 1で ある。
本発明に用いられる溶媒 （A) は、 アミンゃ二硫化炭素とは反応しない溶 媒であれば、 どのようなものであってもよく、 エタノール、 メタノール、 プ ロパノール、 プタノールなどの低級アルコールを包含する有機溶媒である。 特に、 工業生産上の取扱いが容易で、 かつ後述する反応中間体 （a 1) が効 率よく生成されるという理由から、 エタノールを使用することが好ましい。 溶媒 （A) の使用量は、 上記式 （I I) および/または （I ) で表さ れるァミンの使用量および Zまたは二硫化炭素の使用量の合計量に応じて、 当業者に適切に設定され得る。
上記式 （I I) および/または （I I ' ) で表されるァミンと二硫化炭素 との反応は、 好ましくは還流下で行われる。 反応時間は特に限定されないが、 好ましくは 6時間〜 18時間、 より好ましくは 10時間〜 14時間かけて行 われる。
このようにして反応中間体 （a 1) が生成される。 生成された反応中間体 (a 1) は、 必要に応じて当業者に公知の手段を用いて精製が行われてもよ い。
上記のようにして得られる反応中間体 （a 1) は、 例えば、 以下の式 （V D ：
Figure imgf000062_0001
(V I)
(ここで、 Yおよび Y' はそれぞれ独立して、 保護基であり、 そして R 3および R4はそれぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい、 C1〜C5アルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci C 5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい ^〜〇 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよいじ 〜じ アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (じ 〜 アルキル） カル パモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5 'アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよレ、、 ァリール基、 シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイノレ基、
N- (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C Cgアルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci C 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラノレキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C 〜 C 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよいじ 〜じ 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C Cgアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N- (C1〜C5アルキル） カル パモイル基； N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、 シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二卜口基、
力ルバモイル基、
Ν— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ丄〜じ 5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である） で表される化合物である。
上記反応中間体 （a 1) のうち、 式 （V I) で表される化合物は、 R3基 と R 4基とがそれぞれ結合する炭素原子に不斉中心を有する。 このことによ り、 式 （V I) で表される化合物は、 以下の構造：
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
で表される化合物を包含する。 上記式 （V I) で表される反応中間体は、 後 述するような、 ニトロアルコール化合物を製造するための触媒 （例えば、 二 相系相間移動触媒） を製造するための中間体として用いる場合、 得られる二 ト口アルコール化合物の光学純度および収率が優れている点から、 以下の式 (V I ' ) または （V I" ) ： たは
Figure imgf000065_0002
で表される構造を有することが好ましい。
本発明の第一の方法では、 次いで、 上記反応中間体 （a 1) を、 溶媒 (B) 中、 Hg ( I I ) 塩 （HgX2) または 1一 [3— （ジメチルアミ ノ） プロピル] — 3—ェチルカルポジイミ ドヒドロクロライド （EDC I) の存在下にて、 以下の式 （I I I) ：
R5R6NH ( i l l )
で表されるァミンと反応させることにより、 反応中間体 （b l) が生成され る。
ここで、 上記式 （I I I) において、 R 5および R 6はそれぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または 環を形成していてもよい、
Figure imgf000065_0003
のアルキル基； (iii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および /または分岐または 環を形成していてもよい、 C2〜C2。のアルケニル基；
(iv) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およぴ または分岐または 環を形成していてもよい、 C2〜C2。のアルキニル基；
(V)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよい 5アルキル基、
分岐していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
分岐していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一NR3°R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci〜C 5アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (Ci Csアルキ ル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 ま たは一NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよい Ci C アルキル 基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または Ci Csアルキル基である） 、 .
ニトロ基、
カノレパモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vi)ヘテロァリール部分を有するへテ口ァラルキル基であって、 ここで、 該ヘテロァリール部分が、
分岐していてもよい Ci Cgアルキル基、
分岐していてもよい Ci〜C 5アルコキシ基、
分岐していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR3。R31 (ここで、 ' R3Dおよび R31は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci C 5アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキ ル） カルパモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N- (C1〜C5アルキル) カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロァラノレキノレ基；
(vii)ァリール基であって、 該ァリール基が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C Csアルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成して分岐していてもよい 5アルキル基、 シァノ基、 一NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5 アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— （C1〜C5アルキ ル） カルパモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カノレバモイノレ基、
N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci〜C 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；ならびに
(vi i i)ヘテロァリール基であって、 該へテロアリール基が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキル基 である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C5アルキル） 力/レバモ ィル基、 N， N—ジ （C Csアルキル） カルパモイル基、 または一 NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ 〜じ 5アルキル基であり、 そ して R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基；
からなる群より選択される基であるカ あるいは、 R5および R6は一緒になつて、 一 （CH2) m— （ここで、 mは 2から 8の 整数である） で表される二価の基である。
上記式 （I I I) で表されるァミンの具体的な例としては、 プチルァミン、 ジプチルァミン、 ピロリジン、 オタチルァミン、 ォクタデシルァミン、 3， 5— (CF3) 2_C6H4— NH2、 3, 5- (OCH3) 2— C6H4— NH2 などが挙げられるが、 特にこれらに限定されない。
上記反応に使用される反応中間体 （a 1) と式 （I I I) で表されるアミ ンとのモル比は、 特に限定されないが、 好ましくは 1 ： 1〜1 ： 5、 より好 ましくは 1 ： 1. 2〜1 ： 3、 さらにより好ましくは約 1 ： 1. 5である。 本発明に用いられる溶媒 （B) は、 チォゥレアとァミンとの反応を妨げな いものであれば、 どのような溶媒であってもよく、 例えば、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （DMF) 、 N, N—ジメチルァセタミ ド （DMA) などの 非プロトン性溶媒を包含する有機溶媒が挙げられる。 特に、 工業生産上の取 扱いが容易で、 かつ後述する反応中間体 （b l) が効率よく生成されるとい う理由力 ら、 DMFを使用することが好ましい。
溶媒 (B) の使用量は、 上記反応中間体 （a 1) の使用量および Zまたは 式 （I I I) で表されるァミンの使用量の合計量に応じて、 当業者に適切に 設定され得る。
本発明に用いられる Hg (I I) 塩 （HgX2) の例としては、 塩化水銀 (I I) が挙げられる。 上記反応における Hg (I I) 塩の使用量は、 例え ば、 上記反応中間体 （a 1) の使用量を基準として設定される。 使用する反 応中間体 （a 1) と Hg (I I) 塩とのモル比は、 特に限定されないが、 好 ましくは 1 ： 1〜1 ： 5、 より好ましくは 1 ： 1. 2〜1 ： 3、 さらにより 好ましくは約 1 ： 1. 5である。 本発明においては、 上記 Hg (I I) 塩 (HgX2) の代わりに、 あるいは一緒に 1一 [3— （ジメチルァミノ） プ 口ピル] —3—ェチルカルボジイミ ドヒドロクロライド （EDC I) を用い てもよい。
上記反応中間体 （a 1) と式 （I I I) で表されるァミンとの反応は、 好 ましくは 60 °C〜 100 °C、 より好ましくは 70 °C〜 90 °Cの温度下で行わ れる。 反応時間は特に限定されないが、 好ましくは 6時間〜 18時間、 より 好ましくは 10時間〜 14時間かけて行われる。
このようにして反応中間体 （b l) が生成される。 生成された反応中間体 (b l) は、 必要に応じて当業者に公知の手段を用いて精製を行ってもよい。 当該反応中間体 （b l) は、 両端に保護基 （Yおよび または Y' ) を有す る一種のグァニジン一チォゥレア化合物である。
本発明においては、 上記反応中間体 （b l) を用いて、 上記式 （I) で表 されるグァニジン一チォゥレア化合物を製造することができる。
式 （I) で表されるグァニジン一チォゥレア化合物の製造においては、 上 記で得られた反応中間体 （b i) の保護基 γおよび Zまたは γ' を除去した 後、 これを以下の式 （IV) および （I V' ) ：
R1― N=C=S (IV)および R2— N=C=S (ιν' ) で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のィソチオシァ ナートと反応させる。
ここで、 上記式 （I V) および （I V' ) において、 R1および R 2はそれ ぞれ独立して、 ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環を 形成していてもよい c1〜c5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C 1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜CSアルキル基 である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カルパモ ィル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一 NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そ して R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
力ルバモイル基、
N— (Ci Csアルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 0 〜05アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい。丄〜じ 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
である。
上記工程において、 反応中間体 （b 1) の脱保護は当業者に周知の方法が 用いられる。 脱保護された反応中間体 （b l) とイソチオシアナートとの反 応において、 使用され得る式 （I V) で表されるイソチオシアナートと、 式 (I V ) で表されるイソチオシアナートは、 互いに同一であっても異なつ ていてもよい。
式 （I V) または （I V' ) で表されるイソチオシアナートは特に限定さ れないが、 その具体的な例としては、 3 , 5-ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルイソチオシアナ一ト、 1一ナフチルイソチオシアナ一ト、 3， 5 - ジクロロフエ二ルイソチオシアナ一ト、 3—メ トキシフエ二ルイソチオシァ ナートなどが挙げられる。 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルイ ソチオシァネートを用いることが特に好ましい。
上記反応に使用される脱保 ：護された反応中間体 （b l ) と式 （I V) およ び/または （I V' ) で表されるイソチオシアナートとのモル比は、 特に限 定されないが、 ァミノ基とイソチオシアナ一ト基との当量比が好ましくは 1 ： 1〜1 ： 5、 より好ましくは 1 : 1 . 2〜1 ： 2である。 この反応にお いては、 ァミンとイソチオシアナートとの反応を妨げないものであれば、 ど のような種類の溶媒を使用することができ、 例えば、 テトラヒドロフランの ような有機溶媒を適宜使用することが好ましい。
上記脱保護された反応中間体 （b l ) と式 （I V) およぴノまたは （I V， ) で表されるイソチオシアナートとの反応は、 好ましくは 6 0 °C〜1 0 0 °C、 より好ましくは 7 0 °C〜 9 0 °Cの温度下で行われる。 反応時間は特に 限定されないが、 好ましくは 1 2時間〜 2 2時間、 より好ましくは 1 5時間 〜1 8時間かけて行われる。
このようにして式 ( I ) で表される本発明のグァニジン一チォゥレア化合 物が製造される。 得られた式 （I ) のグァニジン一チォゥレア化合物は、 必 要に応じて当業者に公知の手段を用いて精製を行ってもよい。
次に、 グァニジン一チォゥレア化合物の製造方法のうち、 第二の方法につ いて説明する。
本発明の第二の方法では、 まず、 以下の式 （I I ) および （I ) . ：
Figure imgf000073_0001
で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のアミンを、 媒 （C) 中、 以下の式 （V) ：
R11— N=C=S (V)
で表されるイソチオシアナートと反応させることにより、 反応中間体 （a 2) が生成される。
本発明の第二の方法において使用する式 （ I I ) および/または （ I
I， ) のァミンは、 上記第一の方法において使用し得るものと同様である。 一方、 式 （V) で表されるイソチオシアナートにおいて、 R11は、 ァリー ル基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成して分岐していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 — NR7R8 —'(ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5 アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキ ル） カルパモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci〜C 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または Ci Cgアルキル基である） 、
二トロ基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 N， N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、 .
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 リール基；である。
式 （V) で表されるイソチオシアナートは特に限定されないが、 その具体 的な例としては、 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルイソチオシ ァネート、 1—ナフチルイソチオシア^ "一ト、 3, 5—ジクロ口フエ二ルイ ソチオシアナート、 3—メトキシフエエルイソチオシアナートなどが挙げら れる。 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルイソチオシァネートを 用いることが特に好ましい。
上記反応において、 式 （I I) および Zまたは （ι ι， ） で表されるアミ ンと式 （V) で表されるイソチオシアナートとのモル比は、 特に限定されな いが、 ァミノ基とイソチオシアナート基との当量比が好ましくは 1 ： 1〜 1 ： 5、 より好ましくは 1 ： 1. 2〜1 ： 2である。 この反応においては、 ァミンとイソチオシアナ一トとの反応を妨げないものであれば、 どのような 種類の溶媒を使用することができ、 例えば、 テトラヒドロフランのような有 機溶媒を適宜使用することが好ましい。
本発明に用いられる溶媒 . (C) は、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 トルエンなどの有機溶媒である。 特に、 工業生産上の取扱いが容易で、 かつ 後述する反応中間体 （a 2) が効率よく生成されるという理由から、 テトラ ヒドロフランを使用することが好ましい。
溶媒 （C) の使用量は、 上記式 （I I ) および/または （I ) で表さ れるァミンの使用量および/または式 （V) で表されるイソチオシアナート の使用量の合計量に応じて、 当業者に適切に設定され得る。
さらに、 上記式 ( I I ) および/または (1 1， ） で表されるァミンと式 (V) で表されるイソチオシアナートとの反応は、 例えば、 氷温〜室温にか けて行われる。 反応時間は特に限定されないが、 好ましくは 18時間〜 25 時間、 より好ましくは 19時間〜 22時間かけて行われる。
このようにして反応中間体 （a 2) が生成される。 生成された反応中間体 (a 2) は、 必要に応じて当業者に公知の手段を用いて精製を行ってもよい。 上記のようにして得られる反応中間体 （a 2) は、 例えば、 以下の式 （V I
Figure imgf000076_0001
(ここで、 Yは保護基であり、 そして
R3は、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環 を形成していてもよい、 c1〜c5アルキル基；
(i i)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい c1〜c5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよいじ 〜じ 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C Cgアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 エトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カル パモイル基、 N, N—ジ （Ci Csアルキル） 力ルバモイル基、 または一N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ丄〜じ 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい。 〜じ 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
力ルバモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （Ci Csアルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カル バモイル基； N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カノレバモイ/レ基、
N— (Ci Csアルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C Csアルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci C 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および ， ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 そして
R11は、 ァリール基であって、 該ァリール基が .
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよいじ 〜じ 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環を 形成して分岐していてもよい 〜じ 5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C Cs アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C Csアルキ ル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （C1〜CSアルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一 NR 7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ 〜じ 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニト 基、
カルパモイノレ基、
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
. N, N—ジ （じ丄〜。 アルキル） 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C Csアルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である） で表される化合物である。
上記反応中間体 （a 2) のうち、 式 （V I ί) で表される化合物は、 R3 基が結合する炭素原子に不斉中心を有する。 このことにより、 式 （V I I) で表される化合物は、 以下の構造：
Figure imgf000079_0001
で表される化合物を包含する。 上記式 （V I I) で表される反応中間体は、 後述するような、 エトロアルコールィヒ合物を製造するための触媒 （例えば、 二相系相間移動触媒） を製造するための中間体として用いる場合、 得られる 二トロアルコール化合物の光学純度および収率が優れている点から、 式
(I ' ) または式 （1" ) で表される化合物を与えるものであれば、 構造に 格段の制限はない。 例えば、 式 （1 ' ) で表される化合物を与える場合であ れば、 以下の式 （V I I ' ) ：
Figure imgf000080_0001
で表される構造を有することが好ましい。 ¾ 本発明の第二の方法では、 次いで、 上記反応中間体 （a 2) を、 濬媒 (D) 中、 該式 （I I) および （I I ' ) からなる群より選択される少なく とも 1種のァミンと反応させることにより反応中間体 （b 2) が生成される。 上記反応に使用される反応中間体 （a 2) と式 （I I) および Zまたは
(ι ι ' ) で表されるァミンとのモル比は、 特に限定されないが、 好ま 1く は 1 ： 1〜1 ： 5、 より好ましくは 1 ： 1, 2〜1 ： 3、 さらにより好まし くは約 1 ： 1. 5である。
本発明に用いられる溶媒 （D) は、 N, N ジメチルホルムアミド （DM F) 、 N, N ジメチルァセタミ ド （DMA) などの有機溶媒である。 特 、 工業生産上の取扱いが容易で、 かつ後述する反応中間体 （b 2) が効率よく 生成されるという理由から、 DMFを使用することが好ましい。
溶媒 (D) の使用量は、 上記反応中間体 （a 2) の使用量および Zまたは 式 （I I) (または式 （I I ' ) ) で表されるァミンの使用量の合計量に応 じて、 当業者に適切に設定され得る。
上記反応中間体 （a 2) と式 （I I) および Zまたは （1 1， ） で表され るァミンとの反応は、 好ましくは 0 °C〜 40 °Cの温度下で行われる。 反応時 間は特に限定されないが、 好ましくは 3時間〜 24時間かけて行われる。 このようにして反応中間体 （b 2) が生成される。 生成された反応中間体 (b 2) は、 必要に応じて当業者に公知の手段を用いて精製を行ってもよレ、。 当該反応中間体 （b 2) は、 両端に保護基 （Yおよび Zまたは Y' ) を有す る一種のグァニジン一チォゥレア化合物である。
本発明においては、 上記反応中間体 （b 2) を用いて、 上記式 （I) で表 されるグァニジン一チォゥレア化合物を製造することができる。 反応中間体
(b 2) 力 ら、 式 （I) のグァニジン一チォゥレア化合物を製造する方法は、 上記第一の方法により得られた反応中間体 （b l) 力 ら式 （I.) のグァニジ ンーチォゥレア化合物を製造する方法と同様である。
このようにして、 本発明の式 （I) で表されるグァニジン一チォゥレア化 合物をより簡易な工程を用いて効率よく製造することができる。
<光学活性な二トロアルコール化合物の製造方法 >
次に、 本発明の光学活性なニトロアルコールの製造方法について説明する。 本発明のニトロアルコールの製造方法においては、 式 （1 ' ) または (1" ) ：
または
Figure imgf000081_0001
(ここで、 I 1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および X—は、 それぞれ独立して、 上記で定義した置換基またはハロゲン化物イオンと同様である） で表される 触媒の存在下、 以下の式 （VI I I) で表されるアルデヒド： R12— CHO (V I I I)
(ここで、 R12は、
(i)分岐または環を形成していてもよい、 C C^アルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カル パモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または。 〜じ 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C i〜 C 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci〜C 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カル パモイル基； N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または— N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C i〜C 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Cgアルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である） と、 ヒドロキシル基で置換されていてもよいニトロアル カンとを反応させる。
式 （V I I I ) で表されるアルデヒドは、 特に限定されないが、 その例と しては、 シクロへキサンカルボキシアルデヒド、 シクロペンタンカルボキシ アルデヒ ド、 t e r t _ブチルアルデヒド、 イソプロピルアルデヒド、 2— ペンチルアルデヒド、 3—フエニルプロピオンアルデヒ ド、 ベンズアルデヒ ド、 2—ナフトアルデヒ ド、 フエニルァセトアルデヒド、 p—トルアルデヒ ド、 p—フルォロベンズアルデヒ ド、 p—メ トキシベンズアルデヒ ド、 ァセ トアルデヒド、 プロピオアルデヒド、 ペンタナールなどが挙げられる。
ヒドロキシル基で置換されていてもよいニトロアルカンは、 特に限定され ないが、 その例としては、 ニトロメタン、 ニトロェタン、 1一二トロプロパ ン、 2—ニトロプロパン、 1一二トロブタン、 2—二トロブタン、 2—ニト 口エタノールなどが挙げられる。
本発明のニトロアルコールィヒ合物の製造方法において、 上記ヒドロキシル 基で置換されていてもよいニトロアルカンの使用量は、 上記式 （V I I I ) で表されるアルデヒドの使用量を基準にして、 好ましくは 1当量〜 1 0当量、 より好ましくは 2当量〜 5当量である。 当該-トロアルカンの使用量が 1当 量未満であると、 目的のニトロアルコール化合物が充分に生成されない恐れ がある。 また、 当該ュトロアルカンの使用量が 1 0当量を上回っても、 得ら れるニトロアルコールィヒ合物の収率に変化が見られず、 むしろ生産 1·生に劣る 恐れがある。
上記ヒ ドロキシル基で置換されていてもよいニトロアルカンと式 （V I I I ) で表されるアルデヒ ドとの反応 （ヘンリー反応） において、 上記式
( ) または （1 " ) で表されるグァニジン一チォゥレア化合物は、 好ま しくは適切な媒体中かつ無機塩基との存在下にて、 相間移動触媒として機能 する。
式 （ ) または （ ， ） で表されるグァニジン一チォゥレア化合物は、 上記式 （V I I I ) で表されるアルデヒド 1モルに対して、 好ましくは 1モ ル0 /0〜 2 0モル0 /0、 より好ましくは 5モル0/。〜 1 5モル0 /0、 さらにより好ま しくは 8モル％〜 1 2モル％の割合で使用され得る。
上記ヘンリー反応で用いられる媒体としては、 トルエン、 ベンゼン、 キシ レン、 ジクロロメタン、 クロ口ホノレム、 へキサン、 デカン、 ェチノレエーテノレ, テトラヒドロフラン、 イソプロピルエーテル、 ジォキサンなどの有機溶媒、 ならびに水が挙げられる。 あるいは、 当該媒体は、 これらの有機溶媒と水と の二相系媒体 （例えば、 容量比が 7 ： 1〜1 ： 7、 好ましくは 5 ： 1〜1 ： 5 ) であってもよい。 媒体は、 式 （V I I I ) のアルデヒ ドに対して容量 (m L) /重量 （g ) 比で好ましくは 3倍〜 3 0倍、 より好ましくは 8倍〜 2 5倍を使用し得る。
上記ヘンリー反応で用いられる無機塩基としては、 水酸化カリウム、 水酸 化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化カルシウム、 水酸 化ルビジウム、 水酸化セシウムなどの水酸化物、 ならびにこれらの組み合わ せが挙げられる。 無機塩基は、 式 （V I I I ) のアルデヒドに対して好まし くは 1 0モル0/。〜 2 0 0モル0 /0を使用し得る。
なお、 上記ヘンリー反応において、 無機塩基は無機塩基水溶液の形態で用 いてもよい。
上記ヘンリー反応はまた、 好ましくは一 3 0 °Cから室温までの間の適切な 温度、 より好ましくは一 2 0 °C〜0 °Cで行われる。 この反応が継続している 間は、 当該反応が充分に進行するまでの適切な時間にわたって、 攪拌しなが ら行われ得る。 反応時間は、 好ましくは 3 0分間〜 7 0時間、 より好ましく は 1時間〜 2 4時間である。 さらに、 上記ヘンリー反応においては、 当該反応系に、 さらなる添加剤と して KB F4、 NaBF4、 KB r、 Na B r、 L i I、 Na l、 KIなどの アルカリ金属のハロゲン化物、 あるいはそれらの組み合わせを添カ卩してもよ い。 当該添加剤は、 式 （V I I I) のアルデヒドに対して好ましくは 10モ ル0 /0〜100モル0 /0を使用し得る。
このようにして、 光学活性なニトロアルコール化合物を、 従来と比較して 優れた光学純度かつ収率で容易に製造することができる。 実施例
以下、 本発明を実施例によって具体的に記述する。 し力 し、 これらによつ て本発明は限定されるものではない。
なお、 本実施例において、 フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル 6 0 (球状、 粒径 0. 040mm〜0. 100 mm；関東化学 （株） 製） を用 いて行った。 旋光性を、 JASCO D I P旋光計 370 (日本分光 （株） 製） で測定した。 I Rスペク トルを、 JASCO VALOR- I I I F T— I R分光光度計で測定した。 NMRスペク トルおよび13 C NM Rスペク トルを、 J EOL ALPHA500装置 （日本電子 （株） 製） で 測定した。 質量スペク トルを、 J EOL JMA— HX 1 10分光計 （日本 電子 （株） 製） で測定した。
<実施例 1 ：反応中間体 （7) の合成 >
Figure imgf000086_0001
(5) (6)
二で、 Bnはベンジル基を表す S OC 12 (1 1. OmL, 1. 31 m o 1 ) のメタノール溶液 （100 mL) に、 0°C下、 L—フエニノレアラニン （5. 00 g , 30. 3 mm o 1) を加えて 10分間撹拌した後、 さらに室温で 14時間撹拌した。 反応混 合物を減圧下で濃縮し、 フエ二ルァラニンメチルエステルを得た。
次いで、 当該メチルエステルを 1， 4—ジォキサン （10 OmL) および 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10 OmL) に溶解し、 0°C下、 二炭酸一 t e r t—ブチル （7. 94 g, 36. 4mmo 1 ) を加え、 1時間撹拌し た。 飽和 NH4C 1水溶液を添加し、 有機層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出 物を、 Mg SO4で乾燥し、 濾過し、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル == 8Z 1— 5/1 (容 量比） ） により精製し、 生成物を 99%の収率で得た。
次いで、 得られた生成物を THF (10 OmL) に溶解し、 0°C下、 L i A 1 H4 (1. 38 g , 36. 4mmo 1 ) を加え、 1時間撹拌した。 水 (1. 5mL) 、 15%NaOH水溶液 （1. 5mL) 、 水 （4. 5mL) 、 および Mg S04を加えた後、 セライドパッドに通して濾過した。 ろ液を減 圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン 酢酸ェチル=8/1→5ノ1 (容量比） ） により精製し、 98%の収率で ァノレコーノレを得た。
次いで、 当該アルコール、 トリェチルァミン （8. 3mL， 59. 2mm o 1 ) のジクロロメタン （10 OmL) 溶液に、 0°C下、 メタンスルフォニ ルクロリ ド （3. 4mL, 44. 4 mm o 1 ) を滴下し、 .1時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 有機層をジクロロメタンで抽出し、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を DMF (7 OmL) に溶解し、 室温下、 アジ化ナトリウム （9. 62 g, 148mmo 1 ) を加え、 80°Cで 3時間 撹拌した。 次いで、 飽和 NH4C 1水溶液を添加し、 有機層を酢酸ェチルで 抽出した。 抽出物を、 Mg SO で乾燥し、 濾過し、 減圧下で濃縮し、 残渣 をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (n—へキサン 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 (容量比） ） により精製し、 生成物を 52%の収率で得た。
次いで、 得られた当該アジド （2. 07 g, 7. 51mmo l) をメタノ ール （3 OmL) に溶解し、 ' P dZCを加え、 水素雰囲気下 3時間激しく撹 拌し、 セライドパッドに通して濾過した。 ろ液を減圧下で濃縮し、 ァミン (6) を得た。 得られたァミン （6) のスペクトルを表 1に示す。
表 1
ァミン（6)のスペクトル
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.04 (brs, 1Η)， 8.00 (brs, 1Η), 7.35-7.16 (m, 5H), 4.69 (brs, 1H), 3.66 (t, J= 2.4 Hz, 1H)， 3.52 (d, J= 11.1 Hz, 1 H), 3.27 (dd, J = 2.4, 11 J Hz, 1 H)， 3.0 - 2.7 (m, 2H), 1.59 (s， 9H). _ ァミン （6) (1. 51 g, 6. 0 lmmo 1 ) のエタノール溶液に、 二 硫化炭素 （0. 56mL， 6. 01 mm o 1 ) を室温で添加し、 そして得ら れた混合物を 100°Cで 12時間還流した。 反応混合物を減圧下で濃縮し、 そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =5/1→2/1→1/1 (容量比） ） で精製することにより、 標題の反応 中間体であるチォゥレア （7) を得た （1. 46 g, 90%) 。 得られたチ ォゥレア （7) のスペクトルを表 2に示す。
表 2
Figure imgf000088_0001
<実施例 2 ：化合物 （l a) (触媒） の合成 >
Figure imgf000089_0001
(1a) 実施例 1で得られたチォゥレア （7) (1. 27 g, 2. 34mmo l) 、 n—プチルァミン （350 t L， 3, 51 mm o 1 ) 、 およぴトリエチルァ ミン （1. 00mL， 7. 02mmo 1 ) を DMF (1 OmL) 中で混合し、 得られた混合物に Hg C 12 (953mg, 3. 51 mm o 1 ) を室温にて 添加して、 80 °Cで 11時間攪拌した。 得られた混合物を酢酸ェチルで希釈 し、 セライトパッドに通して濾過した。 ろ液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホ /レム/メタノ一ル= 1/0→5 0/1→30/1→9/1 (容量比） ) で精製してグァニジン化合物を得た。 次いで、 このグァニジン化合物を、 50%THAを含有するジクロロメタン (6mL) 溶液に溶解した。 反応混合物を室温で 2時間攪拌し、 そして得ら れた混合物を減圧下で濃縮してジァミンを得た。 当該ジァミンの THF (7 mL) 溶液に、 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルイソチオシァ ナート （2. 4 OmL, 1 3. 1 mm o 1 ) を添加し、 そして混合物を 8 0 °Cで 1 7時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮し、 残渣をカラムクロ マトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル=5 1→0 /1→クロロホルム// メタノール = 9/ i (容量比） ） で精製することにより、 生成物を得た。 当 該生成物を酢酸ェチルに溶解し、 この溶液を飽和 NH4C 1で処理すること により、 当該生成物のカウンターァニオンを C 1—に置換した標題化合物 (l a) (1. 54 g, 一連の工程後の収率 6 9%) を得た。 得られた化合 物 （l a) のスペク トルを表 3に示す。
表 3
化合物（1a)のスペクトル
[a]D 22 = -44.1° (c 1.5, CH3OH).
IR (KBr) 3218, 3066, 1631， 1547, 1473， 1385, 1279, 1178, 1133 cm"1.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 58.05 (s, 4H), 7.62 (s, 2H), 7.31-7.21 (m， 10H), 5.04 (br s， 2H), 3.64 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.26 (t, J= 7.2 Hz, 2H)' 3.15 (dd, J= 4.6, 14.5 Hz, 2H)， 2.90 (dd, J- 10.0, 14.5 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H)， 1.42 (m, 2H)， 0.94 (t, J - 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 182.73, 156.39, 142.20, 138.50, 132.83 (JCF = 33.1 Hz), 130.00， 129.71, 127.85， 124.57 UCf = 273.1 Hz), 124.33| (br), 118.69 (br), 55.61 , 46.68, 42,98， 38.85, 31.96, 21.15, 14.03.
HRMS (FAB, M-CI) C41H42F12N7S2としての計算値： 924.2752，実測値 924.2773. く実施例 3 ：化合物 （l b) (触媒） の合成 >
Figure imgf000090_0001
(1b) n—プチルァミンの代わりに、 ジブチルァミン （1 1 4 /z L, 0. 6 7 9 mmo 1 ) を用いたこと以外は、 実施例 2と同様にして標題化合物 （l b) (584mg, 一連の工程後の収率 58%) を得た。 得られた化合物 （1 b) のスペク トルを表 4に示す。
表 4
Figure imgf000091_0001
<実施例 4 ：化合物 (1 c) (触媒） の合成 >
Figure imgf000091_0002
(1c)
n_プチルァミンの代わりに、 ピロリジン （133 L， 1. 34 mm 0 1) を用いたこと以外は、 実施例 2と同様にして標題化合物 （l c) (55 5mg, 一連の工程後の収率 58%) を得た。 得られた化合物 （l c) のス ぺクトルを表 5に示す。 表 5
Figure imgf000092_0001
ぐ実施例 5 ：化合物 （I d) (触媒） の合成 >
)
Figure imgf000092_0002
(7)
Figure imgf000092_0003
(1d) n—ブチルァミンの代わりに、 ォクチルァミン （160 μ L, 0. 983 mmo 1) を用いたこと以外は、 実施例 2と同様にして標題化合物 （1 d) (9 1 5mg, 一連の工程後の収率 90%) を得た。 得られた化合物 （1 d) のスペク トルを表 6に示す。 表 6
化合物（1d)のスペクトル
[ひ] 29.0° (c 1.3， CH3OH).
IR (ニート) 3262, 3063, 1668, 1628, 1547, 1472， 1384, 1278, 1178, 1136
-1
cm .
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 4H), 7.62 (s， 2H), 7.29-7.21 (m, 10H), 5.02 (br s, 2H), 3.64 (br s， 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.19 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J- 14.7 Hz, 4.3 Hz, 2H)， 2.86 (dd, J= 8.9, 14.7 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 10H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 182.34， 156.28, 142.02， 138.41, 132.50 (JGF = 33.1 Hz), 130.07, 129.66, 127.83, 124.52 (JCF = 271.0 Hz), 124.50 (br), 118.84 (br), 55.78, 46.55, 38.87, 32.93， 30.31 (br), 28.00, 23.63.
HRMS (FAB, M-CI) C45H50F12N7S2としての計算値： 980.3378，実測値：
980.3373.
<実施例 6 ：化合物 (1 e) (触媒） の合成 >
Figure imgf000093_0001
4)飽和 NH4CI
(7)
cr
Figure imgf000093_0002
(1e) n—ブチルァミンの代わりに、 ォクタデシルァミン （197mg, 0, 7 32mmo 1) を用いたこと以外は、 実施例 2と同様にして標題化合物 （1 e) (584mg， 一連の工程後の収率 69 %) を得た。 得られた化合物 (1 e) のスペクトルを表 7に示す。 表 7
化合物（1e)のスペクトル
[a]D 22=-40.3° (c 1.1, CH3OH).
IR (KBr) 3269, 2926, 1631， 1546, 1473, 1385， 1278, 1179, 1136 cm"1.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) S 8.03 (s, 4H), 7.59 (s, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 10H), 5.00 (br s, 2H)， 3.62 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.23 (t， J= 7.3 Hz, 2H), 3.13 (dd, J- 3.4, 14.6 Hz, 2H), 2.86 (dd, J- 9.8, 14.6 Hz, 2H)， 1.63 (m， 2H), 1.38-1.22 (m, 30H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
3C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 183.09, 156.38, 142.46, 138.53, 132.72
UCF = 33.1 Hz), 129.96, 129.69, 127.82, 123.95 (br), 122.44 (JCF =
271.0 Hz), 118.36 (br), 55.33, 46.71, 43.13, 38.83， 33,06， 30.74 (br),
30.69， 30.62, 30.44, 30.38, 29.90, 28.04, 23.71, 14.42.
HRMS (FAB, M-CI) C55H70F12N7S2としての計算値： 1120.4943,実測値：
1120.4949.
<実施例 7 ：化合物 (2) (触媒） の合成 >
Figure imgf000094_0001
(5-2) (6-2) (7-2) )
Figure imgf000094_0002
4)飽和 NH4CI
(7-2)
Figure imgf000094_0003
(2)
L一フエ二ルァラ -ンの代わりに、 Lーァラニン （3. 0 g, 33. 7m mo 1 ) を用いたこと以外は実施例 1と同様にして、 ァミン （6— 2) を得 た。
次いで、 ァミン （6) の代わりに、 ァミン （6— 2) (749mg, 4. 3mmo 1 ) を用いたこと以外は実施例 1と同様にして、 チォゥレア （7— 2) を得た。
その後、 チォゥレア (7) の代わりに、 上記チォゥレア (7-2) (23 6mg, 0. 764mmo 1 ) を用い、 かつ n—ブチルァミンの代わりに、 ォクタデシルァミン （31 Omg, 1. 15mmo 1 ) を用いたこと以外は、 実施例 2と同様にして標題化合物 （2) (414mg, 一連の工程後の収率 54 %) を得た。 得られた化合物 (2) のスぺク トルを表 8に示す。
表 8
化合物（2)のスペクトル
[ ]D 24=-45.0° (c 1.0，GH3OH).
IR (KBr) 3269， 2927， 1631， 1546， 1473, 1385， 1278, 1182, 1137 cm"1.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 4H), 7.61 (s, 2H)， 4.62 (br s, 2H)，
3.57 (br s, 2H), 3.31 (br s, 2H), 3.24 (t, J= 7.2 Hz, 2H)， 1.63 (m, 2H),
1.32 (d， J = 6.7 Hz, 6H)， 1.29-1.19 (m， 32H)， 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 182.90, 156.41, 142.79, 132.70 (JCF =
33.1 Hz), 124.67 UCF = 273.1 Hz), 124.00 (br), 118.23 (br), 43.13, 33.08,
30.76 (br), 30.59, 30.56， 30.46， 30.30， 29.88, 27:94, 23.73, 17.81， 14.44.
HRMS (FAB, M-CI) C43H62F12N7S2としての計算値： 968.4317，実測値：
968.4341.
<実施例 8 ：化合物 (3) (触媒） の合成 >
Figure imgf000095_0001
(5-3) (6-3) (7-3)
Figure imgf000096_0001
4)飽和 NH4GI
(7-3)
Cに
Figure imgf000096_0002
(3)
L—フエニノレアラニンの代わりに、 L—バリン (3. 0 g, 25. 6mm o 1 ) を用いたこと以外は実施例 1と同様にして、 ァミン （6— 3) を得た。 次いで、 ァミン （6) の代わりに、 ァミン （6— 3) (552mg, 2. 73mmo 1 ) を用いたこと以外は実施例 1と同様にして、 チォゥレア （7 -3) を得た。
その後、 チォゥレア （7) の代わりに、 上記チォゥレア （7— 3) (22
9mg, 0. 513mmo 1 ) を用い、 かつ n—プチルァミンの代わりに、 ォクタデシルァミン （2. 8mg, 0. 77 mm 0. I) を用いたこと以外は、 実施例 2と同様にして撂題化合物 （ 3 ) (612mg, —連の工程後の収率 58%) を得た。 得られた化合物 （3) のスペク トルを表 9に示す。
表 9
Figure imgf000097_0001
<実施例 9 ：化合物 （4) (触媒） の合成 >
Figure imgf000097_0002
(5-4) (6-4) (7-4)
Figure imgf000097_0003
L一フエ二ルァラニンの代わりに、 L一 t e r t—口イシン （2. 0 g, 7. 67mmo 1 ) を用いたこと以外は、 実施例 1と同様にして、 ァミン (6-4) を得た。
次いで、 ァミン （6) の代わりに、 ァミン （6— 4) (805mg, 2. 98mmo 1 ) を用いたこと以外は実施例 1と同様にして、 チォゥレア （7 一 4) を得た。
その後、 チォゥレア （7) の代わりに、 上記チォゥレア （7_4) (41 8mg， 0. 88mmo 1 ) を用い、 かつ n _プチルァミンの代わりに、 ォ クタデシルァミン （356. 2mg, 1. 32 mm o 1 ) を用いたこと以外 は、 実施例 2と同様にして標題化合物 （ 4 ) (384mg, 一連の工程後の 収率 58%) を得た。 得られた化合物 （4) のスペク トルを表 10に示す。
表 10
Figure imgf000098_0001
<実施例 10 ：反応中間体 （9 a) の合成〉
Figure imgf000098_0002
(6) (9a)
<Α π=3, 5 -ビス（トリフルォ口メチル）フェ二ル>
実施例 1で得られたァミン （6) (19 Omg, 0. 761 mm THF (8mL) 溶液に、 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ルイ ソチオシアナート （0. 278mL， 1. 52mmo 1 ) を 0°Cで添加した。 10分間攪拌した後、 混合物を室温でさらに 21時間攪拌した。 混合物を減 圧下で濃縮し、 そして残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル = 10Z1→ 5/1→2Zl (容量比） ） で精製すること により、 標題の反応中間体であるチォゥレア （9 a) (3 74mg, 9 4%) を得た。 得られたチォゥレア （9 a) のスペク トルを表 1 1に示す。
表 1 1
Figure imgf000099_0001
<実施例 11：化合物 （i f) (触媒） の合成〉
Figure imgf000099_0002
<A 5—ビス（トリフルォロメチル〉フエ二ル> 実施例 10で得られたチォゥレア （9 a) (323mg, 0. 620 mm o 1) 、 実施例 1で得られたァミン （6) (236mg, 0. 944mmo 1 ) 、 およびトリェチルァミン （260 /z L， 1. 86mmo l) を DMF (1 OmL) 中で混合し、 得られた混合物に、 Hg C l 2 (256mg, 0. 944mmo 1 ) を室温にて添加し、 80°Cで 1 1時間攪拌した。 得られた 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 セライトパッドに通して濾過した。 ろ液を減 圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム /メタノール = 1ノ 0→50/1→30Zl→9Zl (容量比） ) で精製し てグァニジン化合物を得た （470mg, 98%) 。 得られた当該グァニジ ン化合物のスぺクトルを表 12に示す。
表 12
実施例 11で得られたグァニジン化合物のスペクトル
[ ]D 24=— 51.7° (c 1.3, CH3OH).
IR (KBr) 1683, 1595, 1367, 1278, 1172， 1135 cm"1.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s， 2H)， 7.26-7.17 (m, 11H), 3.98 (br s, 2H), 3.40 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.85 (dd， J= 5.8 Hz,
13.4 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 9.3， 13.4 Hz, 2H), 1.31 (s， 18H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 158.65， 156.10, 139.27, 133.92 (JCF =
33.1 Hz), 130.22, 129.45, 127.56, 125.61 (br) 122.51 (J0F = 271.0 Hz),
118.72 (br), 80.59, 53.38, 47.54, 39.23, 28.70.
HRMS (FAB, M+H) C37H46F6N504としての計算値： 738.3454,実測値：
738.3451.
次いで、 このグァ-ジン化合物 (446mg, 0. 576 mm o 1 ) を、 50%THAを含有するジクロロメタン （4mL) 溶液に溶解した。 反応混 合物を室温で 2時間攪拌し、 そして得られた混合物を減圧下で濃縮してジァ ミン化合物を得た。 当該ジァミン化合物の THF (7mL) 溶液に、 3, 5 一ビス （トリフルォロメチル） フエ-ルイソチオシアナート （631 L， 3. 46 mm o 1 ) を添カ卩し、 そして混合物を 80 で 17時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 5/1→0/1→クロロホルム/メタノ一ル= 9/1 (容量 比） ) で精製することにより、 生成物を得た。 この生成物を酢酸ェチルに溶 解し、 当該溶液を飽和 NH4C 1で処理することにより、 当該生成物の力ゥ ンターァニオンを C 1 に置換した標題化合物 （I f ) (559mg， 一連 の工程後の収率 87%) を得た。 得られた化合物 （I f ) のスペクトルを表 13に示す。
表 13
化合物（1f)のスペクトル
[ ] D 24=-51.7° (c 1.3, CH3OH).
IR (KBr) 3195， 3064, 1645, 1604, 1548， 1473, 1382, 1279， 1179, 1133 cm-1.
'Η NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 4H), 7.96 (s, 2H), 7.86 (s, 1H)，
7.58 (s, 2H)， 7.29-7.19 (m， 10H)， 5.10 (br s, 2H)， 3.65 (m, 4H)， 3.03 (br d,
= 10.4 Hz, 2H), 2.88 (br, 2H)
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 183.13, 156.62, 142.46, 139.15, 138.33,
134.28 (JCF = 33.1 Hz), 132.64 (c/CF = 33.1 Hz), 130.06, 129.64, 127.83,
126.50 (br), 124.59 (JCF = 273.1 Hz), 124.26 (JCF = 271.0 Hz), 123.79
(br), 121.34 (br), 118.26 (br), 55.45, 47.55, 38.93.
HRMS (FAB, M-CI) C45H36F18N7S2としての計算値： 1080.2186，実測値：
1080.2190.
く実施例 12 ：反応中間体 （9 b) の合成 >
Figure imgf000101_0001
(6) (9b) く A r 2 =3,5-ジメ トキシフエ二ル>
3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルイソチオシア^ "一トの代わ りに、 3, 5—ジメ トキシフエ二ルイソチオシアナート （328mg, 1. 3 lmmo 1) を用いたこと以外は実施例 10と同様にして、 標題の反応中 間体であるチォゥレア （9 b) (353mg, 91%) を得た。 得られたチ ォゥレア （9 b) のスペク トルを表 14に示す。
表 14
Figure imgf000102_0001
<実施例 13 ：化合物 （1 g) (触媒） の合成 >
Figure imgf000102_0002
(ig)
<A r 2 =3, 5-ジメトキシフエ二ル> 実施例 12で得られたチォゥレア （9 b) (332mg, 0. 745 mm o 1 ) 、 実施例 1で得られたァミン （6) (263mg, 1. 05 mm 0 1 ) 、 およびトリェチルァミン （310 /z L， 2. 24mmo 1 ) を DMF (1 OmL) 中で混合し、 得られた混合物に、 Hg C l 2 (304mg, 1. 1 2mmo 1) を室温にて添加し、 80°Cで 1 1時間攪拌した。 得られた混 合物を酢酸ェチルで希釈し、 セライトパッドに通して濾過した。 ろ液を減圧 下で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/ メタノール = 1ノ0→50 1→30Zl→9Zl (容量比） ） で精製して グァニジン化合物を得た （514mg， 99%) 。 得られた当該グァニジン 化合物のスぺクトルを表 15に示す。
表 15
実施例 13で得られたグァニジン化合物のスペクトル
[Qi]D 23= -15.4° (c 1.4, CH3OH). IR (ニート) 1688, 1615, 1585, 1515, 1496， 1455, 1364, 1157 cm"1.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.26-7.17 (m， 5H), 6.67 (br s, 1H), 6.44 (br s， 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.78 (s， 6H), 3.46 (br s, 2H), 3.31 (br s, 2H), 2.88 (dd, J = 5.0, 13.9 Hz, 2H), 2.74 (br s, 2H)， 1.32 (s， 18H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 163.34, 158.61, 139.12， 137.77, 130.22, 129.48, 127.62， 104.80, 100.03, 80.73, 56.09， 53.03, 47.62， 39.15, 28.73.
HRMS (FAB, M+H) C23H32N304Sとしての計算傖： 446.2114,実測値： 446.2099. 次いで、 このグァニジン化合物 (503mg, 0. 721 mm 0 1 ) を、 50%THAを含有するジクロロメタン （5mL) 溶液に溶解した。 反応混 合物を室温で 2時間攪拌し、 そして得られた混合物を減圧下で濃縮してジァ ミン化合物を得た。 当該ジァミン化合物の THF (7mL) 溶液に、 3， 5 —ビス （トリフルォロメチル） フエ二ルイソチオシアナート （880 /z L， 4. 81 mm 0 1 ) を添加し、 そして混合物を 80 で 11時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル = 5 1→0 /1→クロロホルム Zメタノ一ル= 9/1 (容量 比） ） で精製することにより、 生成物を得た。 この生成物を酢酸ェチルに溶 解し、 当該溶液を飽和 NH4C 1で処理することにより、 当該生成物のカウ ンターァニオンを C 1 に置換した標題化合物 （l g) (643mg， 一連 の工程後の収率 77%) を得た。 得られた化合物 （1 g) のスぺクトルを表 16に示す'
表 16
Figure imgf000104_0001
ぐ実施例 14 光学活性なニトロアルコ一ル化合物 （1 1 a) の合成 （A 1) >
CH0 触媒 （ 1 a ) (5モル％)
GH3N02 (3当量）
K0H (50モル％)
Figure imgf000104_0002
トルエン-水 （容量比 1： 5)
(10a) 0°C, 24時間 (11a) トルエン （0. 27mL) と 0. 1Mの KOH水溶液 （1. 35mL ; 5 0モル0 /0) との溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 5) 中で、 実施例 2で得 られた化合物 （l a) (触媒 （l a) ) (0. 0 1 34 mm o l ; 5モ ル％) および二トロメタン （19. 3 z L, 0. 357mmo 1 ； 3当量） を混合し、 この混合物にシクロへキサンカルボキシアルデヒ ド （1 0 a)
(32. 3 / L) を 0°Cで添カ卩した。 得られた混合物を、 0でにて24時間 激しく攪拌した。 次いで、 飽和 NH4C 1水溶液を添加し、 有機層を酢酸ェ チルで抽出した。 抽出物を Mg S04で乾燥し、 濾過し、 減圧下で濃縮し、 そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェ チル =20/1→5/1→クロロホルム Zメタノール =9 1 (容量比） ） により精製して、 生成物を収率 37%で得た。 得られた生成物のスぺク トル を表 17に示す。
表 17
実施例 14で得られた生成物の"^ク Κΐί
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 54.48 (dd, J- 13.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 13.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.42 (br s, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.68_(m, 2H)，_1.47 (m H), 1.30—1.06 (m, 6H). このスぺクトル分析により、 得られた生成物が標題のニトロアルコール化 合物 (1 1 a) であることを確認した。
次いで、 得られたニトロアルコール化合物 （1 1 a) の鏡像体過剰率を、 キラル HP LC分析により測定した （Ch i r a 1 c e 1 OD— H， 0. 46 cm ( ) X 25 cm (L) ， n—へキサン / 2—プロパノール = 97 /3 (容量比） ， 1. OrnLZ分， （R) メジャー； 19. 3分， （S) マ イナ一； 21. 2分） 。 得られた化合物 (1 1 a) の絶対配置を、 トロス ト らの報告 （ビー. ェム. トロスト （B. M. T r o s t) ら、 アンゲヴアン テ .ケミー .インターナショナノレ .エディション (An g ewa n t e C h em i e I n t e r n a t i o n a l E d i t i o nノ , 第 41 ， 2002年， p. 86 1— 863) による [α] 。値 （S配置： [a] D 25 = + 1 5. 9° (c 5. 01, CHC 13) ) と比較することにより決定し た。 得られた結果を以下の表 17に示す。
<実施例 15 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (A2) > 実施例 2で得られた化合物 （l a) の代わりに、 実施例 3で得られた化合 物 （ 1 b ) (触媒 （l b) ) (8. 9mg, 0. 0088 mm o 1 ； 5モ ル％) を用いたこと以外は実施例 14と同様にして、 ニトロアルコール化合 物 （1 1 a) を得た。 本実施例で得られたニトロアルコール化合物 （1 1 a ) の結果を表 18に示す。 く実施例 16 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (A3) > 実施例 2で得られた化合物 （l a) の代わりに、 実施例 4で得られた化合 物 （ 1 c ) (触媒 （l c) ) (8. 3mg， 0. 008 7 mm o 1 ； 5モ ル％) を用いたこと以外は実施例 14と同様にして、 ニトロアルコールィ匕合 物 （1 1 a) を得た。 本実施例で得られたニトロアルコール化合物 （1 1 a ) の結果を表 18に示す。
<実施例 17 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (A4) > 実施例 2で得られた化合物 （l a) の代わりに、 実施例 5で得られた化合 物 （ 1 d ) (触媒 （I d) ) (9. 6mg， 0. 00946 mm o 1 ； 5モ ル％) を用いたこと以外は実施例 14'と同様にして、 ニトロアルコールィ匕合 物 （1 1 a) を得た。 本実施例で得られたニトロアルコール化合物 （1 1 a ) の結果を表 18に示す。 く実施例 18 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (A5) > 実施例 2で得られた化合物 （l a) の代わりに、 実施例 6で得られた化合 物 （ 1 e ) (触媒 （l e) ) (1 2. 7mg 0. O i l mmo l ; 5モ ル％) を用いたこと以外は実施例 14と同様にして、 ニトロアルコール化合 物 （1 1 a) を得た。 本実施例で得られたニトロアルコール化合物 （1 1 a ) の結果を表 18に示す。 く実施例 19 ：光学活性な二ト口アルコール （1 1 a) の合成 (A6) > 実施例 2で得られた化合物 （l a) の代わりに、 実施例 7で得られた化合 物 （ 2 ) (触媒 （2) ) (1 3. 5 m g , 0· 0 1 3 5 mm o 1 ； 5モ ル％) を用いたこと以外は実施例 14と同様にして、 ニトロアルコール化合 物 （1 1 a) を得た。 本実施例で得られたニトロアルコール化合物 （1 1 a ) の結果を表 18に示す。 く実施例 20 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (A7) > 実施例 2で得られた化合物 （l a) の代わりに、 実施例 8で得られた化合 物 （ 3 ) (触媒 （3) ) (1 2. 7mg， 0. 012 mm o 1 ； 5モル0 /0) を用いたこと以外は実施例 14と同様にして、 ニトロアルコールィ匕合物 (1 1 a) を た。 本実施例で得られたニトロアルコールィヒ合物 (1 1 a) の結 果を表 18に示す。 く実施例 21 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (A8) > 実施例 2で得られた化合物 （l a) の代わりに、 実施例 9で得られた化合 物 （4) (触媒 （4) ) (9. 1 mg, 0. 0084mmo 1 ； 5モル0 /0) を用いたこと以外は実施例 14と同様にして、 エトロアルコール化合物 （1 l a) を得た。 本実施例で得られたニトロアルコールィ匕合物 (1 1 a) の結 果を表 18に示す。 く実施例 22 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (A9) > 実施例 2で得られた化合物 （l a) の代わりに、 実施例 1 1で得られた化 合物 （I f ) (触媒 （I f ) ) (9. Omg, 0. 0081 mm o I ； 5モ ル％) を用いたこと以外は実施例 14と同様にして、 ニトロアルコール化合 物 （1 1 a) を得た。 本実施例で得られたニトロアルコール化合物 （1 1 a ) の結果を表 18に示す。 く実施例 23 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (A10) > 実施例 2で得られた化合物 （l a) の代わりに、 実施例 13で得られた化 合物 （ 1 g ) (触媒 （I f ) ) (9. Omg, 0. 0087 mm o l ; 5モ ル％) を用いたこと以外は実施例 14と同様にして、 ニトロアルコー 物 （1 1 a) を得た。 本実施例で得られたニトロアルコール化合物 a ) の結果を表 18に示す。
表 18
Figure imgf000108_0002
a…主生成物として (S)-11 aを得た。
b-''測定せず
表 18に示すように、 これらの実施例で用いた化合物 （l a) 、 （l b) 、 (l c) 、 （l d) 、 （l e) 、 （2) 、 （3) 、 （4) 、 （I f ) および (1 g) は、 いずれも相間移動触媒として機能し、 ニトロアルコール化合物 (11 a) を製造し得ることがわかる。
<実施例 24 ：光学活性なニトロアルコール化合物 （1 1 a) の合成 （B
Figure imgf000108_0001
トルエン-水 （容量比 1： 5)
(10a) 「添加剤」 （50モル％) (11a)
0°C, 24時間
トルエン （0. 14mL) と 0. 1Mの KOH水溶液 （0. 7mLmL ； KOH50モル0 /0) との溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 5) 中で、 実施 例 6で得られた化合物 （1 e) (触媒 （l e) ) (8. 2 m g , 0, 007 lmmo 1 ； 5モル0 /0) 、 添加剤としての KBF4 (8. 9 m g , 0. 07 1 mmo 1 ； 50モル0 /0) およびニトロメタン （19. 3 ^ L, 0. 357 mmo 1 ； 3当量） を混合し、 この混合物に、 シクロへキサンカルボキシァ ルデヒド （10 a) (23. 0 / L, 0. 125 mm o 1 ) を 0 °Cで添加し た。 得られた混合物を、 0°Cにて 24時間激しく攪拌した。 次いで、 飽和 N H4C 1水溶液を添加し、 有機層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を Mg S 04で乾燥し、 濾過し、 減圧下で濃縮し、 そして残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル = 20/1→5/1→クロ口 ホルム/メタノール =9 1 (容量比） ） により精製して、 標題化合物 （1 1 a) を得た。 得られた化合物 （1 1 a) についての収率および光学純度を 表 19に示す。 く実施例 25 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (B 2) > 添加剤として KB F4の代わりに N a B F4 (7. 8 m g , 0. 071 mm o 1 ； 50モル％) を用いたこと以外は実施例 24と同様にして、 化合物 (1 1 a) を得た。 得られた化合物 （1 1 a) についての結果を表 19に示 す。 く実施例 26 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (B 3) > 添加剤として KBF4の代わりに KB r (9. Omg, 0. 0755 mm o 1 ； 50モル％) を用いたこと以外は実施例 24と同様にして、 化合物 (1 1 a) を得た。 得られた化合物 （11 a) についての結果を表 19に示す。 く実施例 27 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (B4) > 添加剤として KB F4の代わりに N a B r (6. 2 m g , 0. 0 6 0 6mm o 1 ； 5 0モル％) を用いたこと以外は実施例 2 4と同様にして、 化合物 (1 1 a) を得た。 得られた化合物 （1 1 a) についての結果を表 1 9に示 す。 く実施例 2 8 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (B 5) > 添加剤として KB F4の代わりに L i I (1 0. Omg, 0. 0 74 5mm o 1 ； 5 0モル％) を用いたこと以外は実施例 2 4と同様にして、 化合物 ( 1 1 a) を得た。 得られた化合物 （1 1 a) についての結果を表 1 9に示 す。
<実施例 2 9 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 （B 6) > 添加剤として KB F4の代わりに N a I (1 0. l mg, 0. 06 7 5 mm o 1 ； 5 0モル％) を用いたこと以外は実施例 2 4と同様にして、 化合物 ( 1 1 a) を得た。 得られた化合物 （1 1 a) についての結果を表 1 9に示 す。 . く実施例 3 0 ：光学活性なニトロアルコール （1 1 a) の合成 (B 7) > 添加剤として KB F4の代わりに K I (1 1. 5 m g, 0. 0 6 9 mm o 1 ； 5 0モル％) を用いたこと以外は実施例 24と同様にして、 化合物 （1 1 a) を得た。 得られた化合物 （1 1 a) についての結果を表 1 9に示す。 表 19
Figure imgf000111_0002
表 19に示すように、 添加剤を加えていない実施例 18の結果と比較して、 KBF4、 KB r、 Na B r, L i l、 N a Iまたは K I (実施例 24、 2 6、 27、 28、 29および 30) を用いた場合には、 得られるニトロアル コール化合物 （1 1 a) の光学純度が向上した。 特に、 K Iの使用により、 収率が向上しかつ生成物の光学純度も高くなることがわかる。
<実施例 31 ：種々のアルデヒドを用いた光学活性なニトロアルコール化合 物の合成 (C 1) > '
Figure imgf000111_0001
トルエン （1. 2mL) と 4 OmMの KOH水溶液 （1. 2mL ; KOH 40モル0 /0) との溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1) 中の、 実施例 6で 得られた化合物 （l e) (触媒 （l e) ) (14. 0 m g , 0. 0121m mo 1 ； 5モル0 /0) 、 添加剤としての K I (10. Omg, 0. 0605m mo 1 ; 50モル0 /o) および二トロメタン （19. 6 L, 0. 363mm o 1 ； 3当量） の混合物に、 シクロペンタンカルポキシアルデヒ ド （10 b) (1 1. 9mg, 0. 12 lmmo 1 ) を 0°Cで添加した。 得られた混 合物を、 0°Cにて 5時間激しく攪拌した。 次いで、 飽和 NH4C 1水溶液を 添加し、 有機層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を Mg SO4で乾燥し、 濾 過し、 減圧下で濃縮し、 そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル = 20//1→5 1→クロロホルム/メタノー ル =9ノ1 (容量比） ） により精製して、 ニトロアルコール化合物 （1 1 b) を得た。 本実施例で得られたニトロアルコール化合物 （l i b) につい ての収率および光学純度を表 20に示す。 く実施例 32 ：種々のアルデヒドを用いた光学活性なニトロアルコール化合 物の合成 (C2) >
トルエン （1. 2mL) と 5mMの KOH水溶液 （1. 2mL ; KOH5 モル0 /0) との溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1) を用い、 ニトロメタン の使用量を 10当量 （65. 4 L, 1. 2 lmmo 1 ) とし、 シクロペン タンカルボキシアルデヒド （10 b) の代わり 、 t e r t—ブチルアルデ ヒ ド （10 c) (13. l i L， 0. 12 lmmo 1 ) を用い、 反応時間を 5時間の代わりに 45時間としたこと以外は実施例 31と同様にして、 ニト 口アルコール化合物 (1 1 c) を得た。 本実施例で得られたニトロアルコー ル化合物 （1 1 c) についての収率おょぴ光学純度を表 20に示す。
<実施例 33 ：種々のアルデヒドを用いた光学活性な二ト口アルコール化合 物の合成 (C3) >
トルエン （1. 2mL) と 10 mMの KOH水溶液 （ 1. 2mL ； KOH
10モル0 /0) との溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1) を用い、 シクロべ ンタンカルボキシアルデヒ ド ( 1 0 b) の代わりに、 イソプロピルアルデヒ ド （1 0 d) ( 1 1. 0 β L·> 0. 1 2 Ommo 1 ) を用い、 反応時間を 5 時間の代わりに 1 9時間としたこと以外は実施例 3 1と同様にして、 ニトロ アルコールィヒ合物 (l i d) を得た。 本実施例で得られたニトロアルコール 化合物 （1 1 d) についての収率および光学純度を表 2 0に示す。 く実施例 3 4 ：種々のアルデヒ ドを用いた光学活性な二トロアルコール化合 物の合成 (C 4) >
トルエン （1. 2mL) と 1 OmMの KOH水溶液 （1. 2mL ； KOH
1 0モル0 /0) との溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1) を用い、 ニトロメ タンの使用量を 1 0当量 （6 0. 4 L, 1. 2mmo 1 ) とし、 シクロぺ ンタンカルボキシアルデヒ ド （1 0 b) の代わりに、 2—ェチルプチルアル デヒ ド （1 0 e) (1 4. 5 μ L, 0. 1 1 9 mm o 1 ) を用い、 反応時間 を 5時間の代わりに 3 6時間としたこと以外は実施例 3 1と同様にして、 二 ト口アルコール化合物 （l i e) を得た。 本実施例で得られた二トロアルコ ール化合物 (l i e) についての収率および光学純度を表 2 0に示す。
<実施例 3 5 ：種々のアルデヒ ドを用いた光学活性なニトロアルコール化合 物の合成 (C 5) >
トルエン （1. 2mL) と 5mMの KOH水溶液 （1. 2mL ; KOH5 モル0 /0) との溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1 ) を用い、 シクロペンタ ンカルポキシアルデヒド （1 0 b) の代わりに、 3—フエニルプロピオンァ ルデヒド （1 0 f ) (1 5. 8 μ L, 0. 1 1 9mmo 1 ) を用い、 反応時 間を 5時間の代わりに 1 8時間としたこと以外は実施例 3 1と同様にして、 ニトロアルコールィヒ合物 (1 1 f ) を得た。 本実施例で得られたニトロアル コール化合物 (1 1 f ) についての収率および光学純度を表 20に示す。 表 20
Figure imgf000114_0002
表 20に示すように、 使用する基質の種類を変えても、 本発明の方法によ り各種のニトロアルコールィ匕合物が効率良く製造され得ることがわかる。
<実施例 36 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （D 1) >
Figure imgf000114_0001
トルエン （1. 1 9mL) および 70 の KOH水溶液 （1. 1 9m L ； 70モル0 /0) の溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1) 中で、 実施例 6 で得られた化合物 （l e) (触媒 （l e) ) (13. 7mg, 0. 01 18 6 mm o 1 ； 10モル0 /0) 、 K I (9. 8mg, 0. 0593 mm o 1 ； 5 0モノレ0 /0) および-トロェタン （25 · 6 L, 0. 3 5 6mmo l ; 3当 量） を混合し、 この混合物に、 シクロへキサンカルボキシアルデヒド （10 a) (14. 3 μ L·, 0. 1 1 86mmo 1 ； 1 0モル0 /0) を 0°Cにて添カロ した。 得られた混合物を 0°Cで 24時間激しく攪拌した。 次いで、 飽和 NH 4C 1水溶液を添加し、 そして有機層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を M g S〇4で乾燥し、 濾過し、 減圧下で濃縮して、 残渣をシリカゲルカラムク ロマトグ フィー （n—へキサン Z酢酸ェチル = 2071→5 1→クロロ ホルム メタノール =9/1 (容量比） ） により精製して、 1ーシクロへキ シル一 2—二トロー 1一プロパノール （ （ s y n— 1 2) および （a n t i — 1 2) ) (1 6. 5mg， 収率 74 %) を得、 触媒 （ 1 e ) (1 3. 5 m g， 99%) も回収した。
上記で得られた 1ーシクロへキシル一2—二トロ一 1一プロパノールのジ ァステレオ選択性を1 H— NMRにより測定した。 結果を表 21に示す。
表 21
実施例 36で得られた 1ーシクロへキシル一2—ニトロ一 1一プロパノー
ルのジァステレオ選択性
シン生成物（syn- 12) (メジャー）；1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ?4.71
(クインテット， J= 6.8 Hz, 1H)， 3.64 (dd, J= 4.7， 7.0 Hz, 1H)， 2.07 (br s,
1H)， 1.78-1.65 (m, 4H)， 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H)， 1.48 - 0.94 (m, 7H).
アンチ生成物（anti- 12) (マイナー）； 1H-N R (400 MHz, CDCI3) δ？
4.64 (dq, J- 3.1, 6.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, = 3.1, 8.3 Hz, 1H), 2.16 (br s,
1H)， 1.76-1.65 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.48-0.94 (m， 7H).― 上記生成物の鏡像体過剰率を、 キラル HP LC分析 (Ch i r a 1 c e 1 AD-H, 0. 4 6 cm (φ) X 25 cm (L) , n—へキサン Z2—プ ロパノール =9 0 1 0 (容量比） ， 1. OmLZ分， シン生成物：マイナ -1 7. 3分、 メジャー 1 9. 0分） により測定した。 結果を表 22に示す。 <実施例 37 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （D
2) >
K Iの使用量を 60モル0 /0 (1. 18mL, 60モル0 /0) とし、 反応時間 を 12時間に変更したこと以外は実施例 36と同様にして、 1ーシクロへキ シノレ一 2—二トロー 1—プロパノーノレ ( (s y n- 12) および （a n t i -12) ) を得た。 収率および光学純度を表 22に示す。 く実施例 38 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （D
3) >
K Iの使用量を 60モル％ (1. 18mL, 60モル0 /0) としたこと以外 は実施例 36と同様にして、 1ーシクロへキシル一 2 _二トロー 1一プロパ ノール （ （s yn— 12) および （a n t i— 12) ) を得た。 生成物の収 率おょぴ光学純度を表 22に示す。
2
Figure imgf000116_0001
表 22に示すように、 本発明の触媒 （l e) を用いることにより、 1ーシ クロへキシルー 2—二トロ一 1一プロパノールは、 シン体をより高い割合で 精製することができるとわかる。
<実施例 39 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （E 1および F 1) > PhT v H
Figure imgf000117_0001
(10f) (svn-ΐύ) (anti-li) トルエン （1. 2mL) および 0. ImMの KOH水溶液 （1. 2mL ；
100モル0 /0) の溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1) 中で、 実施例 6で 得られた化合物 （ 1 e ) (触媒 （l e) ) (14. Omg, 0. 01 21m mo 1 ; 10モル0 /0) 、 K I (10. lmg, 0. 0593 mm o 1 ; 50 モ /レ0 /o) および二トロエタン （26. 1 , 0. 363 mm o 1 ； 3当 量） を混合し、 この混合物に、 3—フエニルプロピオンアルデヒド （10 f ) (16. 0 μ L·, 0. 121 mmo 1 ) を 0°Cにて添加した。 得られた 混合物を 0 °Cで 20時間激しく攪拌した。 次いで、 飽和 N H 4 C 1水溶液を 添加し、 そして有機層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を Mg S04で乾燥 し、 濾過し、 減圧下で濃縮して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (n—へキサン/酢酸ェチル == 20 1→5 1→クロ口ホルムノメタノ 一ル=容量比 9 1 (容量比） ） により精製して、 標題の生成物 （ （s yn -13) および （a n t i - 13) ) (収率 75 %) を得た。
上記で得られた生成物のジァステレオ選択性および鏡像体過剰率を、 上記 実施例 36と同様にして測定した。 結果を表 23に示す。 く実施例 40 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （E 2) >
反応時間を 3時間としたこと以外は実施例 39と同様にして生成物 ( (s y n— 13) および （a n t i— 13) ) (収率 75 %) を得た。 生成物の 光学純度を表 23に示す。 表 2 3
Figure imgf000118_0001
<実施例 4 1 ： ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （F 2) >
トルエン （1. 1 7 mL) および 3 O mMの KOH水溶液 （1. 1 7 m L ； 3 0モル0 /0) の溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1) を用い、 かつ反 応時間を 3時間に変更したこと以外は実施例 3 9と同様にして生成物 （ （s y n- 1 3) および （a n t i — 1 3) ) (収率 6 8 %) を得た。 生成物の 光学純度を表 24に示す。
<実施例 4 2 ： ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （F 3) >
トルエン （1. 2 1 mL) および 1 O mMの KOH水溶液 （1. 2 1 m L ； 1 0モル％) の溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1) を用い、 かつ反 応時間を 6 0時間に変更したこと以外は実施例 3 9と同様にして生成物 ( ( s y n- 1 3) および （a n t i - 1 3) ) (収率 6 0 %) を得た。 生 成物の光学純度を表 24に示す。
<実施例 4 3 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （F 4) >
トルエン （ 1. 1 8 mL) および 1 O mMの KOH水溶液 （1. 1 8 m L ； 1 0モル0 /0) の溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1) を用い、 ニトロ ェタンの使用量を 1 0当量 （84. 6 μ L·) 1. 1 8 mm o 1 ) に変更し、 かつ反応時間を 48時間に変更したこと以外は実施例 3 9と同様にして生成 物 （ （s y n— 1 3) および （a n t i— 1 3) ) (収率 7 6 %) を得た。 生成物の光学純度を表 24に示す。
<実施例 44 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （F
5) >
トルエン （1. 1 6mL) および 5mMの KOH水溶液 （1. 1 6mL ;
5モル％) の溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1) を用い、 かつ反応時間 を 48時間に変更したこと以外は実施例 3 9と同様にして生成物 （ （s y n - 1 3) および （a n t i— 1 3) ) (収率 22%) を得た。 生成物の光学 純度を表 24に示す。
<実施例 4 5 ： ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （F
6) >
トルエン （1. 1 6mL) および 5mMの KOH水溶液 （1, 1 6mL ; 5モル0 /0) の溶液 （トルエンと水との容量比 1 ： 1) を用い、 ニトロェタン の使用量を 1 0当量 （83. 3 μ L, 1. 1 6mmo 1 ) に変更し、 かつ反 応時間を 4 8時間に変更したこと以外は実施例 3 9と同様にして生成物 ( (s yn— 1 3) および （a n t i— 1 3) ) (収率 26 %) を得た。 生 成物の光学純度を表 24に示す。 表 24
Figure imgf000120_0002
*1■■ 'ニトロェタンの使用量を 10当量に変更した 表 24に示すように、 使用する KOH水溶液の濃度 （モル％) を減らすほ ど、 収率は低下する一方で、 得られるシン生成物の光学純度 （％e e) が上 昇することがわかる。 く実施例 46 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （G 1) >
Figure imgf000120_0001
トルエン （1. 1 6mL) および 3 OmMの KOH水溶液 （1. 1 6m
L ； 3 0モル％) 中の、 実施例 6で得られた化合物 （1 e) (触媒 （1 e) ) (1 3. 4mg, 0. 0 1 1 66 mm o 1 ； 1 0モル0 /0) 、 K I (9. 6mg， 0. 05 8 Ommo 1 ； 50モル0 /0) およびニトロエタン （25. 6 β L·, 0. 3 5 6mmo 1 ； 3当量） の混合物に、 3 _フエニルプロピオ ンアルデヒド （1 0 f ) (1 5. 4 β L·, 0. 1 1 6 mm o 1) を 0°Cにて 添加した。 得られた混合物を 0°Cで 3時間激しく攪拌した。 次いで、 飽和 N H4C 1水溶液を添加し、 そして有機層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を Mg S04で乾燥し、 濾過し、 減圧下で濃縮して、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル = 20ダ1→5/1→クロ 口ホルム Ζメタノール =9Zl (容量比） ） により精製して、 生成物 （ （s yn— 13) および （a n t i— 13) ) (収率 68%) を得た。
上記で得られた生成物のジァステレオ選択性および鏡像体過剰率を、 実施 例 36と同様にして測定した。 結果を表 25に示す。
<実施例 47 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （G 2) >
媒体として、 トルエンおよび KOH水溶液の混合物の代わりに、 ベンゼン (1. 1 OmL) および 3 OmMの KOH水溶液 （1. 1 8mL ; 30モ ル％) の混合物を用いたこと以外は実施例 46と同様にして、 生成物 （ （s yn— 13) および （a n t i— 13) ) (収率 59 %) を得た。
上記で得られた生成物のジァステレオ選択性および鏡像体過剰率を、 実施 例 36と同様にして測定した。 得られた生成物の収率および光学純度を表 2 5に示す。
<実施例 48 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （G 3) >
媒体として、 トルエンおよび KOH水溶液の混合物の代わりに、 キシレン (1. 1 8mL) および 3 OmMの KOH水溶液.（1. 1 8mL ; 30モ ル％) の混合物を用いたこと以外は実施例 46と同様にして、 生成物 （ （s yn— 13) および （a n t i— 13) ) (収率 22 %) を得た。
上記で得られた生成物のジァステレオ選択性おょぴ鏡像体過剰率を、 実施 例 36と同様にして測定した。 得られた生成物の収率および光学純度を表 2 5に示す。 く実施例 49 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （G
4) >
媒体として、 トルエンおよび KOH水溶液の混合物の代わりに、 ジクロロ メタン （1. 2mL) および 3 OmMの KOH水溶液 （1. 2mL ; 30モ ル％) の漓合物を用いたこと以外は実施例 46と同様にして、 生成物 （ （s y n- 13) および （a n t i— 1 3) ) (収率 22 %) を得た。
上記で得られた生成物のジァステレオ選択性および鏡像体過剰率を、 実施 例 36と同様にして測定した。 得られた生成物の収率および光学純度を表 2 5に示す。 く実施例 50 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （G
5) >
媒体として、 トルエンおよび KOH水溶液の混合物の代わりに、 クロロホ ルム （1. 1 lmL) および 3 OmMの KOH水溶液 （1. 1 1 mL ； 30 モル％) の混合物を用いたこと以外は実施例 46と同様にして、 生成物 ( (s yn— 13) および （a n t i— 13) ) (収率 22 %) を得た。 上記で得られた生成物のジァステレオ選択性および鏡像体過剰率を、 実施 例 36と同様にして測定した。 得られた生成物の収率および光学純度を表 2 5に示す。
<実施例 51 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （G
6) >
媒体として、 トルエンおよび KOH水溶液の混合物の代わりに、 へキサン
(1. 08mL) および 3 OmMの KOH水溶液 （1. 08mL ; 30モ ル％) の混合物を用いたこと以外は実施例 46と同様にして、 生成物 （ （s y n- 13) および （a n t i— 13) ) (収率 22 %) を得た。
上記で得られた生成物のジァステレオ選択性および鏡像体過剰率を、 実施 例 36と同様にして測定した。 得られた生成物の収率および光学純度を表 2 5に示す。
<実施例 52 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （G
7) >
媒体として、 トルエンおよび KOH水溶液の混合物の代わりに、 デカン (1. 14mL) および 3 OmMの KOH水溶液 （1. 14mL ; 30モ ル％) の混合物を用いたこと以外は実施例 46と同様にして、 生成物 （ （s yn— 13) および （a n t i - 13) ) (収率 22 %) を得た。
上記で得られた生成物のジァステレオ選択性および鏡像体過剰率を、 実施 例 36と同様にして測定した。 得られた生成物の収率および光学純度を表 2 5に示す。
<実施例 53 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （G
8) >
媒体として、 トルエンおよび KOH水溶液の混合物の代わりに、 ジェチル エーテル （1. 15mL) および 3 OmMの KOH水溶液 （1. 15mL ;
30モル％) の混合物を用いたこと以外は実施例 46と同様にして、 生成物 ( (s yn— 13) および （a n t i— 13) ) (収率 22 %) を得た。 上記で得られた生成物のジァステレオ選択性および鏡像体過剰率を、 実施 例 36と同様にして測定した。 得られた生成物の収率おょぴ光学純度を表 2 5に示す。 <実施例 54 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （G
9) >
媒体として、 トルエンおよび KOH水溶液の混合物の代わりに、 テロラヒ ドロフラン （1. 1 OmL) および 3 OmMの KOH水溶液 （1. 10m L； 30モル％) の混合物を用いたこと以外は実施例 46と同様にして、 生 成物 （ （s yn— 1 3) および （a n t i - 13) ) (収率 22 %) を得た。 上記で られた生成物のジァステレオ選択性および鏡像体過剰率を、 実施 例 36と同様にして測定した。 得られた生成物の収率および光学純度を表 2 5に示す。 く実施例 55 ：ェナンチォ選択的かつジァステレオ選択的ヘンリー反応 （G
10) >
媒体として、 トルエンおよび KOH水溶液の混合物の代わりに、 3 OmM の KOH水溶液 （1. 13mL； 30モル0 /0) 単独を用いたこと以外は実施 例 46と同様にして、 生成物 （ （ s y n— 1 3) および （a n t i— 1 3) ) (収率 22%) を得た。
上記で得られた生成物のジァステレオ選択性および鏡像体過剰率を、 実施 例 36と同様にして測定した。 得られた生成物の収率および光学純度を表 2 5に示す。
表 25
Figure imgf000125_0001
表 25に示すように、 KOH水溶液と一緒に混合溶媒として使用する有機 溶媒の種類に関わらず、 本発明の触媒を使用すれば、 目的生成物がェナンチ ォ選択的かつジァステレオ選択的に生成され得ることがわかる。 特に、 有機 溶媒として、 トルエン （実施例 46) 、 ベンゼン （実施例 47) 、 キシレン
(実施例 48) 、 ジクロロメタン （実施例 49) 、 クロ口ホルム （実施例 5 0) 、 へキサン （実施例 5 1) およびデカン （実施例 52) を併用すること が好ましいことがわかる。 く実施例 56 ： EDC Iを用いた化合物 (1 e) (触媒） の合成 >
H H DC18H37NH2, EDO I, DMF
〉B=≡≡ N 2)50% TFA-CH2CI2
ゝ Boc -
3) 3, 5 -ビス（トリフルォロメチル)
NH フエ二ルイソチオシァネ一ト
4)飽和 NH4GI
(7)
ci-
Figure imgf000126_0001
(1e)
実施例 1で得られたチォゥレア （7) (36. Omg, 0. 0664mm o 1 ) 、 ォクタデシルアミン （53. 6mg, 0. 199 mm 0 1 ) および トリエチルァミン (27. 7 μ L， 0. 199mmo 1 ) を CH2C 12 (2. OmL) 中で混合し、 得られた混合物に 1— [3— (ジメチルァミノ） プロ ピル] ― 3—ェチルカルポジィミ ドヒ ドロクロライ ド （ED C I ) (30. 9mg, 0. 199 mm 0 1 ) を室温にて添加して、 40でで24時間攪拌 した。 次いで、 飽和 NH4C 1水溶液を添カ卩し、 有機層を CH2C 12で抽出 した。 濾液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノ一ル= 1/0→50/1→30/1→9 /1 (容量 比） ） で精製することにより、 標題のグァニジン化合物を得た （20. 0m g， 収率 37%) 。 得られたグァニジン化合物のスペク トルを表 26に示す。 表 2 6 実施例 56で得られたグァニジン化合物のスペクトル
[ a ]D 23 = +10.Γ (c 1.4, CH3OH). IR (ニート） 3287， 1682, 1628, 1515, 1497, 1455, 1391 , 1365, 1249, 1 168 cm"1.
H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.18 (m, 10H), 3.92 (br s， 2H), 3.33 (dd， J = 5.6 Hz), 3.23 (dd, J = 7.8, 14.0 Hz), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.91 (dd, J = 4.9, 14.0 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.36 (s, 18H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 158.78, 156.25, 139.20, 130.15, 129.51 ,
127.64, 80.78， 53.13, 47.42, 39.06, 31.79， 28,75， 21.05, 14.09.
HRMS (FAB, M+H) C33H52N504としての計算値： 582.4019，実測値：
582.4019.
産業上の利用可能性
本発明によれば、 光学活性なニトロアルコール化合物を効率良く製造する ことができる。 このような光学活性な二ト口アルコール化合物は、 医薬品分 野、 電子材料分野などの種々の技術分野に用いられる合成中間体としてその 応用が期待されている。

Claims

請求の範囲
1. 以下の式 （I) で表される、 グァニジン一チォゥレア化合物：
X"
Figure imgf000128_0001
であって、
ここで、 R1および R 2はそれぞれ独立して、
ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環を 形成していてもよい C 〜 C 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およぴ または分岐または環を 形成していてもよい Ci〜C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環を 形成していてもよい Ci C アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C Csアルキル基 である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (Ci Csアルキル) カルパモ ィル基、 N， N—ジ （Ci Csアルキル） カルパモイル基、 または一 NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C Csアルキル基であり、 そ して R 9は分岐していてもよい C Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、 カノレバモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R9は分岐していてもよいじ 〜じ 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよレ、、 ァ リール基；
であり、
R 3および R 4はそれぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい、 C Csアルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci C アルキ ' ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C Csアルキル） カル パモイ 基、 Ν, Ν—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、 シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
カルパモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい c1〜c5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カル バモイル基； N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci C 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、 シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、
R 5および R 6はそれぞれ独立して
(i)水素原子；
(ii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および /または分岐または 環を形成していてもよい、 C1〜C2。のアルキル基；
(iii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または 環を形成していてもよい、 C2〜C20のアルケニル基；
(iv) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または 環を形成していてもよい、 C2〜C20のアルキニル基；
(V)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよいじ 〜じ 5アルキル基、
分岐していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
分岐していてもよいじ 〜じ^アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R3C)および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C 5アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキ ル） カルパモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 ま たは一NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 〜じ 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または Ci Csアルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイ/レ基、
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vi)ヘテロァリール部分を有するヘテロァラルキル基であって、 ここで、 該ヘテロァリール部分が、
分岐していてもよい 5アルキル基、
分岐していてもよい 5アルコキシ基、
分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R3Gおよび R31は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci C 5アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (Ci Csアルキ ル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、 ま たは一NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci C 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci C 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または 5アルキル基である） 、
二ト口基、
カルパモイノレ基、
N- (C1〜C5アルキル) カルパモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci C 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアラルキル基；
(vii)了リール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C Csアルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/ ^または分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成して分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 — NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5 アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— （Ci Csアルキ ル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci〜C 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または Ci Cgアルキル基である） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N- (Ci Csアルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；ならびに
(viii)へテロアリール基であって、 該へテロアリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および zまたは分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキル基 である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C Csアルキル） カルパモ ィル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または— NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そ して R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カノレバモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （Ci Cgアルキル） 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基；
からなる群より選択される基であるカ あるいは、
R5および R6は一緒になつて、 ― (CH2) m— （ここで、 mは 2から 8の 整数である） で表される二価の基を表し、 そして
X—は、 ハロゲン化物ァユオンである、 化合物。
2. 前記式 （I) の化合物が、 以下の式 （1 ' ) または （1" ) ：
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
で表される立体配置を有する、 請求項 1に記載のクァニジン一チォゥレア化 合物。
3. 前記式 （1 ' ) または （1" ) の R1および R2が、 それぞれ独立して、 ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を形成 していてもよい C1〜C5アルキル基で置換された、 ァリール基である、 請求 項 2に記載のグァニジン一チォゥレア化合物。
4. 前記式 （1， ） または （1" ) の R3および R4が、 それぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/ /または分岐または環 を形成していてもよレヽ、 C1〜C5アルキル基；あるいは
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環 を形成していてもよい 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カル パモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または— N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
-NR COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci C 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；である、 請求項 2または 3に記載のグァニジン一チォゥレア化 合物。
5. 前記式 （Γ ) または （1" ) の R5および R6が、 それぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii)分岐または環を形成していてもよい、 じ 〜じ^のアルキル基；ある いは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい C 〜じ 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよいじ 〜じ 5アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環を 形成して分岐していてもよい C Csアルキル基、 シァノ基、 一NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5 アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキ ル） 力ルバモイル基、 N， N—ジ （C Csアルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
力 7レバモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） 力/レバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である力、 もしくは
R5および R6が一緒になつて、 一 （CH2) m— (ここで、 mは 2から 8の 整数である） で表される二価の基を表す、 請求項 2から 4のいずれかに記載 のグァニジン一チォゥレア化合物。
6. グァニジン一チォゥレア化合物の製造方法であって、 以下の式 および ( I ! ' )
Figure imgf000139_0001
で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のアミンを、 溶 媒 （A) 中、 二硫ィヒ炭素と反応させて反応中間体 （a 1) を得る工程；およ ぴ
該反応中間体 （a 1) を、 溶媒 （B) 中、 H g ( I I ) 塩 （H g X2) ま たは 1— [ 3— (ジメチルァミノ） プロピル] ― 3—ェチルカルポジィミド ヒドロクロライド (EDC I) の存在下にて、 以下の式 ( I I I) ：
R5R6NH ( i l l )
で表されるァミンと反応させて、 反応中間体 （b l) を得る工程；
を包含し、
ここで、 Yおよび Y' はそれぞれ独立して、 保護基であり、
R 3および R 4はそれぞれ独立して、
( i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい、 C1〜C5アルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハロゲン原子で置換されていてもよく およぴ または分岐または環 を形成していてもよいじ 〜じ 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およぴ または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C Csアルキル） カル パモイル基、 N， N—ジ （Ci Csアルキル） 力ルバモイル基、 または一N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Cgアルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C 〜。 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二トロ基、
カノレバモイノレ基、
N— (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい C Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C 5アルキル基、
ハ口ザン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子またはじ 〜じ アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （Ci Csアルキル） カル バモイル基； N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C Csアルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
力ルバモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci〜C 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 リール基；であり、 そして
R 5および R 6はそれぞれ独立して、
(i)水素原子；
(ii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または 環を形成していてもよい、 C C^のアルキル基；
(iii) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/ または分岐または 環を形成していてもよい、 C2〜C2。のアルケニル基；
(iv) ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または 環を形成していてもよい、 C2〜C2。のアルキニル基；
(V)ァラルキル基であって、 ここで、 該ァラルキル基を構成するァリール 部分が、
分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、
分岐していてもよい Ci Csアルコキシ基、
分岐していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR30R31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci C 5アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— （C1〜C5アルキ ル） カルパモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NHCOR9 (ここで、 R9は分岐していてもよい〇 〜じ4アルキル 基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R30および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
カノレバモイノレ基、
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー
'ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；
(vi)ヘテロァリール部分を有するヘテロァラルキル基であって、 ここで、 該ヘテロァリール部分が、
分岐していてもよい Ci Csアルキル基、
分岐していてもよい c1〜c5アルコキシ基、 分岐していてもよい C Csアルキル基、 シァノ基、 一NR3°R31 (ここで、 尺3°ぉょび1 31は、 それぞれ独立して、 水素原子または
5アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C5アルキ ル） 力ルバモイル基、 N, N—ジ （Ci Csアルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci〜C 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
_N R 30 R 31 (ここで、 R3°および R31は、 それぞれ独立して、 水素 原子または c1〜c5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または。 〜じ 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアラルキル基；
(vii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい c1〜c5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成して分岐していてもよい 5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C Cs アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキ ル） カルパモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci C 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または Ci Csアルキル基である） 、
ニトロ基、
カノレパモイノレ基、
N— (Ci Csアルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；ならびに
(viii)へテロアリール基であって、 該へテロアリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および zまたは分岐または環を 形成していてもよい 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およぴ Zまたは分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキル基 である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カルバモ ィル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C Csアルキル基であり、 そ して R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
エトロ基、
カノレバモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよいじ丄〜じ 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 へ テロアリール基；
からなる群より選択される基であるカ あるいは、
R5および R6は一緒になって、 ― (CH2) m - (ここで、 mは 2から 8の 整数である） で表される二価の基を表し、 そして
Xがハロゲン原子である、 方法。
7. さらに、 前記反応中間体 （b l) の保護基 Yおよぴ または Y' を除去 した後、 以下の式 （I V) および （I V' ) ：
R1— N=C=S ( I V) および R2— N=C=S ( ι ν' ) で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のイソチオシァ ナートと反応させる工程；を包含し、
ここで、 R1および R2はそれぞれ独立して、 ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい Ci Cgアルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および _ または分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキル基 である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カルパモ ィル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そ して R9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci〜C 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい。 〜じ 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；
である、 請求項 6に記載の方法。
8. グァニジン一チォゥレア化合物の製造方法であって、
以下の式 （I I) および （ I I ' ) ：
Y ( Ι Ι， ）
Figure imgf000147_0001
で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のアミンを、 溶 媒 （C) 中、 以下の式 （V) ：
R11— N=C=S (V)
で表されるイソチオシアナートと反応させて反応中間体 （a 2) を得るェ 程；ならびに
該反応中間体 （a 2) を、 溶媒 （D) 中、 該式 （I I) および （I ) からなる群より選択される少なくとも 1種のァミンと反応させて反応中間体 (b 2) を得る工程；
を包含し、
ここで、 Yおよび Y' は、 それぞれ独立して、 保護基であり、
R 3および R 4はそれぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい、 C Csアルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— （C1〜C5アルキル） カル パモイル基、 N， N—ジ （C Csアルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci C 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二トロ基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C5アルキル) カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カル パモイル基； N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Csアルキノレ基である） 、'
二トロ基、
力/レバモイノレ基、
N- (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C Csアルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C 5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 そして
R11は、 ァリール基であって、 該ァリール基が ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい c1〜c5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成していてもよい Ci C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成して分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 — NR7R8 (ここで、' R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C Cs アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (Ci Csアルキ ル） カルパモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい。丄〜じ 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 リール基；である、 方法。
9. さらに、 前記反応中間体 （b 2) の保護基 Yおよび Zまたは Y' を除去 した後、 以下の式 （I V) および （I V' ) ：
R1— N=C=S (IV) および R2— N=C=S (ιν' ) で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のイソチオシァ ナートと反応させる工程；を包含し、
ここで、 R1および R2はそれぞれ独立して、 ァリール基であって、 ここで、 該ァリール基が、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい 5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C Csアルキル基 である） 、 ニトロ基、 力/レバモイル基、 N— (C Csアルキル） カルパモ ィル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 NR7 COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または〇 〜05アルキル基であり、 そ して R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
力ルバモイル基、
N- (C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci C 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 リール基；
である、 請求項 8に記載の方法。
10. 以下の式 （V I) で表される、 化合物： (V I)
Figure imgf000152_0001
であって、
ここで、 Υおよび Y' はそれぞれ独立して、 保護基であり、 そして R 3および R 4はそれぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環 を形成していてもよい、 Ci Csアルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （C1〜C5アルキル） カル バモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ュトロ基、
カルパモイノレ基、
N— (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリ ール基である). 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい c1〜c5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/ /または分岐または環 を形成していてもよい c1〜c5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (Ci Csアルキル） カル バモイル基； N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Csアルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci C 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である、 ィ匕合物。
1 1. 前記式 （V I) の化合物が、 以下の式 （V I ' ) または （V I" ) ： (V I ' ) または
(VI" )
Figure imgf000154_0001
で表される立体配置を有する、 請求項 10に記載の化合物。
12. 請求項 10または 1 1に記載の化合物の製造方法であって、 以下の式 (I I) および （I ) ： (11， ）
Figure imgf000155_0001
で表される化合物からなる群より選択される少なくとも 1種のアミンを、 溶 媒 （A) 中、 二硫ィヒ炭素と反応させる工程；
を包含し、
ここで、 Yおよび Y' はそれぞれ独立して、 保護基であり、 そして R 3および R 4はそれぞれ独立して、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環 を形成していてもよい、 c1〜c5アルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよいじ 〜じ 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい アルキル基、 シァノ基、 一NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N_ (C1〜C5アルキル） カル パモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C i〜C 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci C 5アルキル基である） 、
二トロ基、
カルパモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 およぴ Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci C 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N- (Ci Csアルキル） カル パモイル基； N， N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、 -NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Csアルキル基である） 、
二トロ基、
力ルバモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci〜C 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である、 方法。
13. 以下の式 （V I I) で表される、 化合物：
Figure imgf000157_0001
であって
ここで、 Yは保護基であり、 そして
R3は、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい、 Ci Csアルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい c1〜c5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルコキシ基、
ハ口ザン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキル） カル バモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 または一N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または c1〜c5アルキル基である） 、
二トロ基、
カノレパモイ/レ基、
N— （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまだは分岐または環 を形成していてもよい Ci〜C 5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （Ci Cgアルキル） カル バモイル基； N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 または— N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C i〜C 5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイ/レ基、
N— (C1〜C5アルキル) カルパモイル基、
N, N—ジ (C1〜C5アルキル) 力ルバモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 そして
R11は、 ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環を 形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環を 形成して分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Cs アルキル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— (Ci Csアルキ ル） カルパモイル基、 N， N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci〜C 5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
-NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
カルパモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である、 化合物。
14. 前記式 （V I I) の化合物が、 以下の式 （ V I Γ ) ：
(V I I， ）
Figure imgf000160_0001
で表される立体配置を有する、 請求項 13に記載の化合物。
15. 請求項 1 3または 14に記載の化合物の製造方法であって、 以下の式
(I I)
Figure imgf000161_0001
で表されるアミンを、 溶媒 (C) 中、 以下の式 （V)
Figure imgf000161_0002
で表されるィソチオシアナ トと反応させる工程；を包含し、
ここで、 Yは保護基であり、
R3は、
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環 を形成していてもよい、 C1 C5アルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および または分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N- (C1 C5アルキル） カル パモイル基、 N N—ジ （Ci Csアルキル） 力ルバモイル基、 または一N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1 C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、 シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または Ci Csアルキル基である） 、
ニトロ基、
力ルバモイノレ基、
N- (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N， N—ジ （Ci Cgアルキル） カルパモイル基、
一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子またはじ 〜じ 5アルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよいじ 〜じ 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci C 5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C1〜C5アルキ ル基である） 、 ニトロ基、 カルパモイル基、 N— （Ci Csアルキル） カル パモイル基； N， N—ジ （Ci Csアルキル） カルパモイル基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、 シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
カルパモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （Ci Cgアルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい 5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ノヽロゲン原子 '
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；であり、 そして
R11は、 ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい C1〜C5アルキル基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環を 形成していてもよい Ci Cgアルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/ /または分岐または環を 形成して分岐していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここで、 R 7および R 8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Cs アルキル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C1〜C5アルキ ル） 力ルバモイ レ基、 N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、 ま たは一 NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または 5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリー ル基である） で置換されていてもよい、 ァリール基、 シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子 または Ci Csアルキル基である） 、
二トロ基、
力ルバモイル基、
N— (C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基 であり、 そして R 9は分岐していてもよいじ丄〜じ 5アルキル基またはァリー ル基である） 、 および
ノヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である、 方法。
16. 光学活性な二ト口アルコール化合物の製造方法であって、
請求項 2から 5のいずれかに記載のグァニジン一チォゥレア化合物の存在 下、 以下の式 （V I I I) で表されるアルデヒド：
R12-CHO (V I I I)
(ここで、 R12は、
(i)分岐または環を形成していてもよレ、、 C1〜C10アルキル基；
(ii)ァラルキル基であって、 該ァラルキル基を構成するァリール部分が ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および Zまたは分岐または環 を形成していてもよい c1〜c5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい 5アルコキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (C Csアルキル) カル パモイル基、 N, N—ジ （C1〜C5ァノレキノレ） カルパモイノレ基、 または一 N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Csアルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
二ト口基、
カルパモイル基、
N— （C1〜C5アルキル） 力ルバモイル基、
N, N—ジ （C Csアルキル） カルパモイル基、
-NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル 基であり、 そして R9は分岐していてもよい Ci Csアルキル基またはァリ ール基である） 、 および
ハロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 了 ラルキル基；あるいは
(iii)ァリール基であって、 該ァリール基が
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C 〜 C 5アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよく、 およびノまたは分岐または環 を形成していてもよい Ci Csアルコキシ基、
ハ口ゲン原子で置換されていてもよく、 および/または分岐または環 を形成していてもよい C1〜C5アルキル基、 シァノ基、 一 NR7R8 (ここ で、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または Ci Csアルキ ル基である） 、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 N— (Ci Csアルキル） カル パモイル基； N, N—ジ （C1〜C5アルキル） カルパモイノレ基、 または— N R7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または C1〜C5アルキル基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリール基であ る） で置換されていてもよい、 ァリール基、
シァノ基、
— NR7R8 (ここで、 R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原 子または C1〜C5アルキル基である） 、
ニトロ基、
カルパモイル基、
N— (C Csアルキル） カルパモイル基、
N, N—ジ （Ci Cgアルキル） 力ルバモイル基、
— NR7COR9 (ここで、 R7は、 水素原子または Ci Cgアルキル 基であり、 そして R 9は分岐していてもよい C1〜C5アルキル基またはァリ ール基である） 、 および
/ヽロゲン原子
からなる群より選択される少なくとも 1つの基で置換されていてもよい、 ァ リール基；である） を、 ヒ ドロキシル基で置換されていてもよいニトロアル カンと反応させる工程；
を包含する、 方法。
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