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WO2007011072A1 - 早発排卵の防止剤 - Google Patents

早発排卵の防止剤 Download PDF

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WO2007011072A1
WO2007011072A1 PCT/JP2006/314943 JP2006314943W WO2007011072A1 WO 2007011072 A1 WO2007011072 A1 WO 2007011072A1 JP 2006314943 W JP2006314943 W JP 2006314943W WO 2007011072 A1 WO2007011072 A1 WO 2007011072A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
group
substituent
alkoxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/314943
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shuichi Furuya
Masami Kusaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CA2615795A priority patent/CA2615795C/en
Priority to EP06781853.4A priority patent/EP1917978B1/en
Priority to US11/996,269 priority patent/US20090048273A1/en
Priority to MX2008000820A priority patent/MX2008000820A/es
Priority to AU2006270749A priority patent/AU2006270749B2/en
Priority to ES06781853.4T priority patent/ES2494842T3/es
Priority to NZ566038A priority patent/NZ566038A/en
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical ffl route of a non-peptide compound having a gonadotropin releasing hormone antagonistic action, specifically to an agent for preventing premature ovulation during in vitro fertilization or embryo transfer.
  • hypothalamic hormones secreted from the hypothalamus, which is the upper center of the anterior pituitary gland.
  • these hormone groups are collectively referred to as hypothalamic hormones).
  • hypothalamic hormones such as thyroid-stimulating hormone releasing hormone (TRH) or gonadal honolemon 3 ⁇ 4: dehydrated lemon (GnRH (Gonadotropin releasing hormone)): H book open $ honolemon releasing hormone (LH-RH (Luteinizing hormone releasing hormone) ] are also known to exist.
  • TRH thyroid-stimulating hormone releasing hormone
  • gonadal honolemon 3 ⁇ 4 dehydrated lemon
  • LH-RH honolemon releasing hormone
  • WO O 0/5 6 7 3 9, WO O 4/0 6 7 5 3 5 include gonadotropin releasing hormone (G n RH (Gonadotropin releasing hormone)) Antagoestka raw hormone-dependent cancer (example , Prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.), prostatic hypertrophy, uterine fibroids, eclampsia, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, multi-vessel ovary syndrome, diabetic Preventive / therapeutic agents such as male and female reproductive preparations (eg, pregnancy regulators, menstrual cycle regulators, etc.), male and female contraceptives, female elimination It is described that it is useful as an egg inducer and a therapeutic agent for infertility, and as a regulator of animal estrus, a meat quality improving agent for meat, and an animal growth promoter in the field of livestock.
  • G n RH Gonadotropin releasing hormone
  • in vitro fertilization is increasing as a treatment for infertility. It is used in patients with fallopian tube disease, endometriosis, sperm reduction, anti-sperm antibodies, and other infertility with unknown causes.
  • in vitro fertilization ovary stimulation is increased and maturation of the oocyte is performed by combining clomiphene citrate and HMG (Human Menopausal Gonadotropin), administering HMG alone, or using a combination of GnR H agonist and HMG. After moderate ripening of the follicles, oocytes are usually collected transvaginally under ultrasound monitoring, and the collected oocytes are subjected to in vitro fertilization.
  • HMG Human Menopausal Gonadotropin
  • the cultured embryo is transplanted into the ovarian cavity and, if successful, implants and establishes pregnancy.
  • in vitro fertilization which includes a series of procedures from egg collection to embryo transfer, frozen embryo transfer and gametial oviduct transfer may be performed.
  • peptidic compounds still have problems in many aspects such as oral absorption, dosage form, dosage, drug stability, sustained action, and metabolic stability. Can promote or assist in vitro fertilization, and does not cause transient pituitary-gonad stimulating action (rapid action). There is a strong demand for peptide compounds.
  • the present invention has excellent G n RH antagonism, low toxicity, excellent oral absorption, sustained action, stability, pharmacokinetics, simple production, and safe in vitro fertilization or embryo It is an object of the present invention to provide an agent for preventing premature ovulation at the time of in vitro fertilization or embryo transfer, which can be used to promote or assist transplantation.
  • the present inventors have unexpectedly found that a compound having non-peptide gonadotropin-releasing hormone antagonistic activity is unexpectedly developed at the time of in vitro fertilization or embryo transfer based on its specific chemical structure.
  • the present invention has been completed as a result of finding that it is useful as an agent for preventing ovulation or an agent for preventing early ovulation under controlled ovarian stimulation and can be administered orally.
  • An agent for preventing premature ovulation at the time of in vitro fertilization or embryo transfer comprising a non-peptide compound having a gonadotropin releasing hormone antagonistic action,
  • R 21 and R 22 each have (1) a hydrogen atom, (2) hydroxyl, (3) ( ⁇ 4 alkoxy, (4) Cw alkoxy-carbonyl or (5) a substituent. even if it is _ 4 ⁇ alkyl,
  • R 23 is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) hydroxy or (4) or show a good _ 4 alkoxy which may have a substituent, or
  • Two adjacent R 23 may be linked to form a 4- alkylenedioxy
  • R 2 is (1) a hydrogen atom or (2) ( 4 alkyl,
  • R 26 may have (1) a substituent ( 4 alkyl or (2) (Wherein R 25 represents a hydrogen atom, or may be linked to R 24 to form a heterocyclic ring) A group represented by the formula: n represents an integer of 0 to 5], or a salt or prodrug thereof;
  • R 1 is ( 4 alkyl
  • R 4 is (1) a hydrogen atom, (2) Cw alkoxy, Ariru, (4) N-_ 4 alkyl - N-CH alkylsulfonylamino el amino, (5) hydroxyl group and (6) () Okiso, (2, 4 alkyl Honoré, (3) heat Dorokishi - _ 4 alkyl, ( 4, 5) 7-membered optionally having a substituent selected from (4,) ( 4 alkoxy-carboel, (5,) mono- 4 alkyl-strength rubamoyl and (6,;) C 4 alkyl sulfoel.
  • a nitrogen heterocyclic group
  • q represents an integer of 1 to 4.
  • R 4 is (1) oxo, (3 ⁇ 4hydroxy-alkyl, (3) alkoxy-carbonyl, (4) mono ( 4 alkyl-force) Rubamoyl and (5) (which represents a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent selected from 4- alkylsulfol)] or a salt thereof or a pro
  • [5] A method for preventing early ovulation at the time of in vitro fertilization or embryo transfer, which comprises administering an effective amount of the compound according to [1] to a mammal, and
  • non-peptide compound having gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonism is a non-peptide compound having gonadotropin-releasing hormone antagonism. Either may be used.
  • non-peptidic compounds having GnRH antagonistic activity include compounds having a molecular weight of 1,000 or less, preferably compounds having a molecular weight of 900 or less, and more preferably compounds having a molecular weight of 800 or less.
  • the properties of the compound those having excellent oral absorbability are preferable.
  • a compound that exhibits an absorption rate of 10% or more when a compound is orally administered to a mammal at 10 mg / kg is preferred, and a compound that exhibits an absorption rate of 20% or more when administered orally at 10 mg / kg is particularly preferred.
  • those that are intracerebral transferable are preferable.
  • non-peptidic compound having a GnRH antagonistic action a fused heterocyclic compound satisfying the above conditions is particularly preferable.
  • fused heterocyclic compounds include those represented by the formula
  • R 11 is (1) a hydrogen atom, ( 2 ) a group via a carbon atom, ( 3 ) a group via a nitrogen atom, (4) a group via an oxygen atom or (5) a group via a sulfur atom
  • R 12 is (1) 7 atom, (2) group via carbon atom, (3) group via nitrogen atom, (4) group via oxygen atom or ( 5 ) group via sulfur atom
  • R 13 is ( 1) a hydrogen atom, (2) alkyl, or ( 3 ) _ (C3 ⁇ 4)
  • P Q (p is an integer of 0 to 3, Q has an optionally substituted homocyclic group or substituent A heterocyclic group that may be present)
  • R 14 is (1) a hydrogen atom, (2) an alkyl optionally having alkoxy, ( 3 ) an aryl having an optionally substituted group, and (4) an aralkyl optionally having an optionally substituted group.
  • R 5 is (1) a hydrogen atom, (2) formyl, (3) cyan, (4) (i) a group via a sulfur atom, or (ii) Optionally having a group through an oxygen atom ( 6 alkyl, (5) a heterocyclic group optionally having a substituent, ( 6 ) a group through a nitrogen atom, (7) a group through an oxygen atom (8) a group via a sulfur atom, (9) carboxylate which may be esterified, thioesterified or amidated, or (10)-C (0) R 7 (R 7 has a substituent, shows also be carbonized ice containing group), R 6 is (1) hydrogen atom or (2) a compound represented by showing the showing the group via a carbon
  • Examples of the “group via a carbon atom” represented by R u , R 12 and R 6 include (1) alkyl which may have a substituent, and (2) cyclo which may have a substituent. Alkyl, (3) optionally substituted alkenyl, (4) ft optionally substituted aryl, (5) optionally substituted aralkyl, (6 ) A heterocyclic group having a bond on the carbon atom (this heterocyclic group may have a substituent), (7) formyl, (8) carboxyl which may be esterified or amidated, (9) Cyan, (10) Amidino.
  • alkyl of the “optionally substituted alkyl” defined by the “group via carbon atom” represented by R ”, R 12 and R 6 include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl , Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butynole, pentyl, isopentinole, neopentyl, hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, neohexyl, 2,3-dimethylbutyl, etc. Jo of _ 6 alkyl, such as there are up.
  • substituent of the “optionally substituted alkyl” examples include (l) (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono- or di- 6 alkylamino (eg, Chiruamino, Echiruamino, Puropiruamino, Jimechiruamino, Jechiruamino etc.), (iv) ⁇ - 6 alkoxy (e.g., main butoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, to Kishiruokishi etc.) and (V) a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, 14 aryls (eg, phenyl, naphthyl, etc.) that may have 1 to 4 substituents selected from the group (force), (2) hydroxy, (3) carboxy, (4) nitrite, (5) (6 alkoxy (e.g., main butoxy, ethoxy, propoxy, Isopurobo alkoxy, Kishiruokish
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Examples of the “group through the nitrogen atom” as a substituent of the “optionally substituted alkyl” include: (1) _NR 8 R 9 (wherein R 8 is a hydrogen atom, substituted May have a group _ 6 alkyl, may have a substituent — 6 cycloalkyl, may have a substituent C 6 _ 14 aryl, may have a substituent C 7 — 2.
  • Aralkyl, acyl, optionally substituted rubamoyl or heterocyclic group represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl
  • nitrogen Heterocyclic groups having a bond to the atom for example, 1H-1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, pyrazolyl, indolinol, 1H-1-indazolyl, 7-puryl, 1-pyrrolidyl, 1-pyrrolinyl, 1_Imidazolidinyl, virazoliduril, piperazinyl, virazolinyl, 1-piperidie , 4_ morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 2_ isoindolyl, 2- (1, 2, 3, 4 - Tetorahi mud) isoquinolyl, etc.) and the like.
  • the 6 Al Kill represented by R 8 and R 9 'substituent may _ 6 alkyl optionally having ", for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, I Sobuchinore, sec- heptyl, ter -Pintinole, Pentinole, Isopentyl, Neopentinole, Hexinore, Isohexinole, 3-Methylenopentinole, Neohexinole, 2,3-Dimethenolevyl and the like.
  • the substituent of the "substituent may _ 6 alkyl optionally having" represented by R 8 and R 9 Is then, for example, (1) _ 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropoxy Ropinore, heptyl, isobutyl, sec - hexyl Puchinore, tert- Buchinore, pentyl, Isopenchi Le, Neopenchinore, hexyl, the I Seo , 3 - methylpentyl, hexyl neo, 2, 3 - dimethyl-butyl, etc.), (2) C 2 - 6 alkenyl (e.g., vinyl, 1-methylvinyl, 1 - Purobe - 'Le, Ariru etc.), ( 3) C 2 _ 6 alkynyl (e.g., Echiniru, 1 Puropie Le, propargyl, etc.), (4) C 3 - 6
  • C 7 - U Ararukiru e.g., benzyl, alpha _ methylbenzyl, Fuenechi Etc.
  • C 6 - 14 7 reels e.g., Hue, naphthyl, etc.
  • - 6 alkoxy e.g., main butoxy, ethoxy, Provo alkoxy, Isopuropokishi, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert - butoxy, etc.
  • C 6 - 14 Ariruokishi e.g., phenoxy, 1-naphthoxy, 2-Nafutoki sheet, etc.
  • ⁇ 6 Arukanoiru e.g., formyl, Asechiru, propionyl, blanking styryl, Isopuchiriru etc.
  • N, N -Mi N, N -Di N, kirthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-petitenorethio, tert-butylthio, etc.
  • feltio (48) C 6- alkylol sulfier (eg, methylsulfur (49) phenylsulfinyl, (50) alkylsulfonyl (for example, methylsulfol, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, ptylsulfoel, etc.), (51) ) Phenylsulfonyl and the like. It may have 1 to 6, preferably 1 to 3, substituents selected from these at substitutable positions.
  • R 8 'can have T substituted - 14
  • Ariru "Examples of the substituent of the R 8 and" substituent may _ 6 alkyl optionally having represented by R 9
  • the above-mentioned substituents are obtained by removing oxo and epoxy, and may have 1 to 6, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • Ararukiru represented by R 8 C 7 _ 2 of.
  • Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, phenylpropyl, benzhydryl, trityl and the like. Represented by R 8 'may have a substituent C 7 -. 2
  • Ararukiru "as the substituent of” may have a substituent represented by the R 8 and R 9
  • the substituents for “alkyl” may be the same as those described above, and may have 1 to 6, preferably 1 or 3, at substitutable positions.
  • R 8 Represented by R 8 as "Ashiru” means "alkyl optionally having substituent” represented by R 8, "optionally substituted C 3 _ 6 cycloalkyl” , “Optionally substituted C 6 _ 14 7 reel” and “optionally substituted C 7 _ 2 aralkyl” are bonded to a force group, sulfiel or sulfol. And the like.
  • Substituents of “optionally substituted rubamoyl” represented by R 8 include: (1) 6 alkyl optionally having substituent, (2) having substituent which may C 3 _ 6 cycloalkyl, (3) which may have a substituent C 6 - 14 Ariru, (4) which may have a substituent C 7 - 2.
  • R 8 represents the substituent of the "optionally force Rubamoiru be substituted", "which may have a location substituent (6 alkoxy” in the - The 6 alkoxy, for example, main butoxy , Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy and the like.
  • substituent of “optionally substituted ( 6 alkoxy)” include those similar to the substituent of the “optionally substituted alkyl” represented by R 8 described above. It may have 1 to 6, preferably 1 to 3, at substitutable positions.
  • the “optionally substituted C 13 alkoxy-carbonyl” as the substituent of the “optionally substituted rubamoyl” represented by R 8 includes the above R 8 As a substituent of the “optionally substituted rubamoyl” represented, a group formed by bonding an “optionally substituted ( 6 alkoxy)” to a carbonyl may be mentioned.
  • heterocyclic group represented by R 8 include: (1) a 5-membered cyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, etc. in addition to carbon atoms (for example, 2-Chechinole, 3_Chechinole, 2-Fujinore, 3-Frinole, 2-Pyrrolole, 3-Pyrrogre, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazoly 5-thiazolyl, 3-pyrazolyl, 4_pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-imidazolinole, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3_isothiazolyl, 4- Isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 3- (1,2,4-oxadiazolyl),
  • 6-membered cyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms eg 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-oxide-2-pyridyl, N-oxide-3-pyridyl, N-oxide- 4-pyridyl, 2_pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidiel, N-oxide-2-pyrimidiel, N-oxodid-4-pyrimidininore, N-oxide-5-pyrimidiel, 2-thiomorpholinyl, 3-thio Omorpholino, 2-morpholinyl, 3-morpholinino Les, j Piperidinyl, Pilael, Thiopirael, 1,4-Oxazinyl, 1,4-Thiadiel, 1,3-Thiazinyl, 2-Piperazil, 3-Piperaziel, Triadiel, Oxotriazinyl, 3-Pyridazyl, 4-Pyridaziny
  • heterocyclic group as a substituent of “optionally substituted alkyl” defined by “group via carbon atom” represented by R u , R 12 and R 6 includes the above R 8 The same as the “heterocyclic group” represented by
  • cycloalkyl of “optionally substituted cycloalkyl” defined by “group via carbon atom” represented by R u , R 12 and R 6 include, for example, cyclopentyl pill, cyclobutynole, Examples thereof include C 3-6 cycloanol such as cyclopentinole and cyclohexhexyl.
  • substituent of “optionally substituted cycloalkyl”, “having a substituent” defined by “group through carbon atom” represented by R ”, R 12 and R 6 may be the same as those described above, and may have 1 to 6, preferably 1 to 3, at substitutable positions.
  • alkenyl of the “optionally substituted alkenyl” defined by the “group via carbon atom” represented by R u , R 12 and R 6 include, for example, bur, butaenyl, hexatriurel, etc. the C 2 - 6 Aruke - le, and the like. .
  • alkenyl substituent of “optionally substituted alkenyl” examples include R u , Examples of the substituent of “optionally substituted alkyl” defined by “group via carbon atom” represented by R 12 and R 6 include 1 that is not at a substitutable position. However, it may have 6, preferably 1 to 3.
  • aryl of “optionally substituted aryl” defined by “group via carbon atom” represented by R u , R 12 and R 6 for example, C such as phenyl, naphthyl, anthracenyl, etc. 6 — 14 reels.
  • substituent of the aryl of “optionally substituted aryl”, “having a substituent” defined by “group via carbon atom” represented by R u , R 12 and R 6 The same as the substituents of ⁇ optional alkyl '', alkoxycarbonyl (for example, methoxycarbonyl reponyl, ethoxycarboninole, propoxy strength sulfonyl, isopropoxy carbonyl repoenore, butoxy cyano reboni ⁇ isobutoxy reno / Sec, sec-butoxy canoleponore, tert-butoxycanoleponore, pentinorexanoreponore, hexenoreoxycarbonyl, etc.), carmoyl, N-mono-Cw alkyl strength ruvamoyl (eg N- methylcarbamoyl, N - E Chi carbamoyl, N- propyl force Rubamoiru, N -
  • Aralkyl of “aralkyl optionally having substituent (s)” defined by “group via carbon atom” represented by R u , R 12 and R 6 includes, for example, benzyl, benzhydryl, trityl Etc. C 7-2 . Aralkyl and the like.
  • the aralkyl substituent of the “aralkyl optionally having substituent (s)” has the “substituent having a substituent” defined by the “group via carbon atom” represented by R u , R 12 and R 6.
  • the substituents for “optionally alkyl” are the same as those described above, and may have 1 to 6, preferably 1 to 3, substituents at substitutable positions.
  • heterocyclic group having a bond to the carbon atom defined by “group via carbon atom” represented by R u , R 12 and R 6 include a heterocyclic group represented by R 8 and Similar Can be given.
  • the “heterocyclic group having a bond to a carbon atom” may have a substituent, and examples of the substituent include a “group via a carbon atom” represented by R u , R 12 and R 6.
  • the substituents of “optionally substituted alkyl” defined in the above are exemplified, and may have 1 to 6, preferably 1 to 3, at substitutable positions. Yes.
  • Examples of “optionally esterified carboxyl” defined by “group via carbon atom” represented by R u , R 12 and R 6 include: ⁇ 2 ° (R 1Q is hydrogen, substituted Alkyl which may have a group, cycloalkyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, an aralkyl which may have a substituent or a bond to a carbon atom And a group represented by the following: (This heterocyclic group may have a substituent).
  • R 1 () “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted cycloalkyl”, “optionally substituted aryl”,
  • Examples of “aralkyl which may have a substituent” and “heterocyclic group having a bond on a carbon atom (this heterocyclic group may have a substituent)” include the above R u , R 12 and R 6 represented by “group via carbon atom”.
  • R 12 and R 5 examples include“ substituents ”defined by“ group through carbon atom ”represented by R”, R 12 and R 6. And the same as the “group through the nitrogen atom” of the substituent of “optionally substituted alkyl”.
  • R 15 is optionally substituted C 6 alkyl, has a substituent, C 3 _ 6 cycloalkyl, optionally substituted C 6 _ 14 aryl, optionally substituted C 7 _ 2 aralkyl, optionally substituted heterocyclic
  • R 15 is optionally substituted C 6 alkyl, has a substituent, C 3 _ 6 cycloalkyl, optionally substituted C 6 _ 14 aryl, optionally substituted C 7 _ 2 aralkyl, optionally substituted heterocyclic
  • R 15 which may have a substituent C 3 _ 6 cycloalkyl "," optionally have a substituent (6 _ 14 Ariru “, have a” substituent good C 7 -. 2 Ararukiru “, and” have a substituent as well heterocyclic group ", the which may have a" location substituent represented by R 8 C 3 _ 6 Cycloalkyl ”,“ optionally substituted C 6 physically 14 aryl”, “optionally substituted c 7 _ 2 aralkyl” and “optionally substituted heterocyclic” Examples thereof are the same as those in the “ring group”.
  • Examples of the “group via a sulfur atom” represented by R u , R 12 and R 5 include a group represented by —SR 15 (R 15 is as defined above).
  • the “homocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Q includes (1) aryl having optionally substituted or (2) cyclo optionally having substituent (s). Examples include alkyl.
  • the aryl of “optionally substituted aryl” includes, for example, phenol, 1- C 6 — 14 7 reels such as naphthyl, 2_naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthyl.
  • substituent on the aryl of “optionally having aryl” include, for example, (i) ( 6- alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutanol, sec-butyl, tert- butyl, pentyl, hexyl, etc.) to, (ii) C 2 - 6 Arukeniru (eg example, vinyl, Ariru, 1 Buteyuru, 2 Buteyuru etc.), (iii) C 2 _ 6 alkynyl (eg example, Echeru, Puropanoreginore (Iv) C 3 — 6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), (v) C 6 — 14 7 reel
  • C ⁇ alkoxy (e.g., main butoxy, Etokishi, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert- butoxy, Penchiruokishi, to Kishinoreokishi etc.) optionally may _ 6 alkoxy have (For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Si, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), (xviiO C ⁇ .
  • Aryloxy eg, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, etc.
  • (xviiiO Cw alkylthio eg, , Methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.
  • (xix) C 6 — L.
  • Arylthio eg, phenylthio, 1_naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.
  • (XX) — 6 alkylsulfiers eg, methylsulfuryl, ethinoresnorebuinore, propinoresnorefininore , Isopropinolesnorefininole, butinoresulfuryl, isobutylsulfuryl, sec-butyls / refil, tert-butyls / refil, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl, etc.), (xxi) C6_ 10 ⁇ reel sulfide El (for example, Hue Nils sulfinyl, 1-Nafuchirusurufi two Norre, 2 - Nafuchirusurufi - le, etc.), (XX ii) ⁇ - 6
  • alkylenedioxy eg, -0CH 2 0-,-0 (CH 2 ) 2 0-,-0 (CH 2 ) 3 0_,-0 (CH 2 ) 4 0-
  • (xxxiii) carbon atoms In addition, 5- or 6-membered heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, etc.
  • cycloalkyl of “optionally substituted cycloalkyl” as the definition of “optionally substituted homocyclic group” represented by Q include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, sik port pentyl, C 3 _ 6 Shikuroa alkyl etc. hexyl etc. cyclohexylene.
  • cycloalkyl substituent of “optionally substituted cycloalkyl” in the definition of “optionally substituted homocyclic group” represented by Q is the above Q
  • substituent of “optionally substituted aryl” as defined by the “homocyclic group optionally having substituent”, and oxo, thixo, etc. may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions.
  • heterocyclic group of “optionally substituted heterocyclic group” represented by Q examples include those similar to the “heterocyclic group” represented by R 8 described above.
  • the substituent of the heterocyclic group of “optionally substituted heterocyclic group” represented by Q is the above-mentioned “heterocyclic ring optionally having substituent” represented by Q
  • group the same as the substituent of the aryl of “optionally substituted aryl” is exemplified, and 1 to 6, preferably 1 to 3 are present at substitutable positions. You may do it.
  • alkyl in the “alkyl optionally having alkoxy” represented by R examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-petitenole, tert-petitenole, pentyl, isopentinole ( 6 alkyl etc.) such as neopentinole, hexinole, isohexyl, 3-methylpentyl, neohexyl, 2,3-dimethylptyl and the like.
  • alkoxy in “alkyl optionally having alkoxy” represented by R ”include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-ptoxy, pliers Norre oxy, _ 6 alkoxy such as Kishinoreokishi the like to.
  • Ariru of the “optionally substituted Ariru” represented by R may be, for example, phenyl, 1 - naphthyl, _ 14 Ariru such as 2_ naphthyl.
  • substituent of “optionally substituted aryl” represented by R 14 as defined in the above-mentioned “homocyclic group optionally having substituent” represented by Q
  • substituents of the aryl of “optionally substituted aryl” may be mentioned, and it may have 1 to 6, preferably 1 to 3, at a replaceable position.
  • the substituent of the “aralkyl optionally having substituent (s)” represented by R 14 is defined as the “homocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Q above.
  • the same as the substituent of the aryl of “optionally substituted aryl”, may be 1 to 6, preferably 1 to 3 at the substitutable position.
  • cycloalkyl in the "optionally substituted cycloalkyl” represented by R " for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, etc. cyclohexyl etc. cyclohexylene.
  • substituent of “optionally substituted cycloalkyl” represented by R the definition of the“ optionally homocyclic group optionally having substituent ”represented by Q above Of ⁇ place
  • aryl group in the “aryl group optionally having a substituent” include 1 to 6, preferably 1 to 3, at the substitutable position.
  • R 5 of "(i) group, or (ii) an oxygen atom based may _ 6 alkyl which may have through via a sulfur atom" - as "alkyl", for example, methyl, Echiru, Propinole, 'Isopropyl, Petinole, Isobutinole, sec-Pininole, tert-Butinole, Pentinole, Isopentinole, Neopentinole, Hexinole, Isohexinole, 3-Methylenopentyl, Neohexyl, Alkyl etc. Is given.
  • the “group via an oxygen atom” of “(i) a group via a sulfur atom or (ii) an _ 6 alkyl optionally having a group via an oxygen atom” represented by R 5 is the above-mentioned R 11 And a group similar to the “group via an oxygen atom” represented by R 12 .
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) represented by 5
  • examples of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by 5 include the same as the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Q above. .
  • R 5 examples include a group represented by —C0 2 R 10 (where R 1 () is as defined above).
  • Examples of the optionally substituted thioester carboxyl J represented by R 5 include a group represented by —C (0) SR 10 (R ie is as defined above).
  • R 5 examples include a group represented by —C0NR 8 R 9 (R 8 and R 9 are as defined above).
  • hydrocarbon group optionally having substituent (s) represented by R 7 , (1) alkyl optionally having substituent (s), (2) cyclocarbon optionally having substituent (s) Alkyl, (3) alkenyl optionally having substituent, (4) aryl having optionally substituent, and (5) aralkyl optionally having substituent.
  • alkyl optionally having substituent (s) As the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 7 , “alkyl optionally having substituent (s)”, “cycloalkyl optionally having substituent (s)”, “Replace Examples of the “alkyl which may have a group”, ““ an aryl which may have a substituent ”and“ aralkyl which may have a substituent ”include, for example, the above R u , R 12 and the “group via carbon atom” represented by “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted cycloalkyl”, “substituent And “alkyls optionally having substituents”, “aralkyls optionally having substituents”, and the like.
  • R 11 is preferably 14 aryl which may have a substituent.
  • R 12 is preferably (1) a group having a nitrogen atom ( 6 alkyl (especially alkyl) or (2) a group having a nitrogen atom.
  • R 13 includes _ (C3 ⁇ 4) p Q (p is an integer of 0 to 3, Q may have a homocyclic group which may have a substituent or a substituent, Is a group represented by the following formula:
  • R ′′ is preferably (1) alkyl having 6 — 6 alkoxy or (2) C 6 — 14 aryl having an optionally substituted group.
  • R 5 is preferably —C (0) R 7 (R 7 represents a hydrocarbon group which may have a substituent).
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • Compound (I) includes a compound represented by the formula
  • R 11 may have a substituent _ 14 aryl
  • R 12 has (1) a group having a nitrogen atom _ 3 alkyl or (2) a nitrogen atom
  • R 13 (CH 2 ) p Q (p is an integer of 0 to 3, Q is an optionally substituted homocyclic group or optionally substituted heterocyclic group; groups represented by shown)
  • R w is (1) ⁇ V 6 which may have an alkoxy ⁇ 6 alkyl le or (2) it shall preferably be 14 Ariru which may have a substituent.
  • R 21 and R 22 are each (1) a hydrogen atom, (2) hydroxy, (3) ( ⁇ _ 4 alkoxy, (4) ( ⁇ 4 alkoxy one carbo - le or (5) substituents You may have
  • R 23 represents (1) a 7 atom, (2) a halogen atom, (3) hydroxy, or (4) an optionally substituted alkoxy, or
  • R 24 is (1) a hydrogen atom or (2) C M alkyl
  • R 26 is (1) alkyl optionally having substituent (s) or (2)
  • alkoxy includes, for example, main butoxy, ethoxy alkoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert- butoxy and the like. Of these, CM alkoxy is preferred. More preferred is methoxy.
  • the "_ 4 alkoxy force Ruponiru" for example, main Tokishikanorepo two Honoré, ethoxy Kano repo two Honoré, flop port poke Shikano levo Nino les, Isopuropoki Shikanorepo - Honoré, Putokishikanorepo two Honoré, iso Examples include butoxycanoporonole, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl. Of these, _ 3 an alkoxy - carbonyl are preferred. More preferred is methoxycarbonyl.
  • _ 4 ⁇ alkyl of "alkyl 4 which may have a substituent” represented by R 21 and R 22, for example, linear alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, etc. heptyl) , branched C 3 _ 4 alkyl (e.g., isopropyl, Isopuchiru, sec- butyl, tert- butyl, etc.) and the like. Of these, _ 3 alkyl is good Masui. In particular, ethyl is preferred.
  • R 21 and R 22 may", for example (i) hydroxy, (ii) 7 Ashiruokishi (e.g., Asetoki sheet, propionitrile Arukinore such Eruokishi - carbo - Ruokishi), (iii) benzo Iruokishi, (iv) ⁇ _ 6 alkoxy - carbonyl (e.g., main Tokishikarupo - le, ethoxy Kano repo - Honoré, such as tert- butoxide Shikarubo two Honoré), benzyl Norre oxy Kano repo - Honoré, - 4 Ashiru (e.g., Asechiru, Cw alkyl, such as propionyl - power Lupo - Le etc.), - 4 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, butyl, etc.
  • Ashiru e.g., Asechiru, Cw alkyl, such as propiony
  • C 3 _ 7 consequent opening alkyl O alkoxycarbonyl O carboxymethyl - _ 3 alkoxy (e.g., consequent hexyl mouth O alkoxycarbonyl O Kishi 1 one ethoxy, etc.),
  • 3 alkoxy -Cw alkoxy e.g., main Tokishime butoxy, etc. main Toki Shietokiji
  • hydroxy are preferred.
  • R 21 and R 22 Shi one of preferred those hydrogen atom, the other is _ 3 alkoxy les.
  • Examples of the “halogen atom” represented by R 23 include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Of these, chlorine is preferred.
  • the “substituent” of “optionally substituted ( ⁇ 4 alkoxy)” represented by R 23 the “substituent” represented by R 21 and R 22 may be used. those similar to the “substituent” of good CH alkyl "and the like. the out _ 4 alkoxy are preferred.
  • the _ 4 alkoxy is, for example the substituent, 1 to 5 at substitutable positions, preferably 1 Or 3 substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the two adjacent R 23 is formed by connecting "_ 4 alkylenedioxy O alkoxy", for example Mechirenjiokishi, etc. Echirenjiokishi the like.
  • R 23 is preferably a hydrogen atom.
  • _ 4 alkyl represented by 4, for example, linear alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, heptyl), branched C 3 - 4 alkyl (e.g., isopropoxy Mouth pills, isoptyl, sec-ptyl, tert-ptyl, etc.). Of this Chi _ 3 alkyl is preferred. In particular, methyl is preferred.
  • the “heterocycle” formed by linking R 24 and R 25 includes a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R 26 is the formula
  • R 25 is as defined above
  • R 2 is preferably ( ⁇ 3 alkyl and R 25 is preferably a hydrogen atom.
  • n is preferably an integer of 0 to 2.
  • R 21 is hydroxy, methoxy or alkyl
  • R 22 is a hydrogen atom or 3 alkyl
  • R 24 is 3 alkyl
  • 5 is a hydrogen atom
  • R 21 is methoxy; R 22 and R 25 are each a hydrogen atom; R M is an alkyl; R 25 is a hydrogen atom; and a compound (Ic) in which n is 0.
  • R 21 is (i) hydroxy, (ii) Cw alkoxy or, (iii) hydroxy or _ 4 alkyl Honoré - have a force Ruponiruokishi which may be (4 alkyl; R 22 is a hydrogen atom, Al kill or _ 4 alkoxy - force Noreboniru; R 23 is a hydrogen atom, C port Gen atoms, hydroxy or _ 4 alkoxy - C 4 alkoxy or two adjacent, R 23 is linked to _ 3 alkylenedioxy; R 24 is a hydrogen atom or alkyl; R 26 is an alkoxy-alkyl or formula—
  • R 25 represents a hydrogen atom force, or R 2 ′ 4 and R 25 combine to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring; and n is 1 or 2 Also included are compounds.
  • Specific examples of compound (I) include 5_ (N-benzyl methylaminomethyl) -1- (2, 6- Difluorobenzyl) -6- [4_ (3-methoxyureido) phenyl]-3 -phenylthieno [2, 3-d] pyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione, 5-(N -be Nyl-N-methylaminomethinole)-1- (2, 6-difluo-benzobenole) -6- [4- (3-hydroxyureido) fenenole] _3-Ferrutheno [2,3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 5_ (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2,
  • R 1 is 4 alkyl
  • R 2 is (1) ( ⁇ ) hydroxyl group, (2,) C ⁇ alkoxy, (3 — 4 alkoxy-force ruponyl, (4,) di- 4 alkyl-force rubermoyl, (5,) 5 to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group, ( 6 alkyl optionally having a substituent selected from (alkyl-carbonyl and (7,) halogen), (2) ( ⁇ ) hydroxyl group or (2,) mono-C DOO 4 alkyl - carbonyl ⁇ amino optionally C 3 _ 8 cycloalkyl optionally having, (3) (1 ') C Rogen, (2,) Hydroxyl group, ( ⁇ Alkyl opi (— 4 to alkoxy group optionally having 5 to 7 membered nitrogen-containing heterocyclic group, (4) (1 ′) halogen, .
  • the "_ 4 alkyl” include straight chain ( ⁇ -4 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, butyl, etc.), branched C 3 _ 4 alkyl (e.g., isopropyl, Isopuchiru, sec- heptyl, tert -Butyl etc.).
  • the "_ 6 alkyl” include straight chain - 6 alkyl (e.g., methyl, E Ji Honoré, hexyl and propyl, butyl, pentyl,), branched C 3 6 alkyl (e.g., I an isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, etc.).
  • straight chain - 6 alkyl e.g., methyl, E Ji Honoré, hexyl and propyl, butyl, pentyl,
  • branched C 3 6 alkyl e.g., I an isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, etc.
  • the "_ 4 alkoxy” include straight chain ⁇ 4 alkoxy (e.g., main butoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy, etc.), branched C 3 _ 4 alkoxy (e.g., Isopurobo alkoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert -Butoxy etc.).
  • '_ 4 alkoxy - Power Lupo - Le “The' include main butoxycarbonyl, ethoxy butoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl carboxymethyl El, butoxy Karuboeru, isopropoxy butoxycarbonyl, sec - script alkoxycarbonyl, tert - butoxy force Rupoyuru etc. Can be given.
  • di- 4 ′ alkyl-force rubermoyl examples include dimethylcarbamoyl
  • Examples of the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group” include pyrrolidine-1-yl, pyridine lysine-2-inole, pyrrolidine-3-yl, oxazolidin-3-inole, and thiazolidine-3- , Isoxazolidin-2-yl, isothiazolidine-2-yl, imidazolidine-1_yl, imidazolidine-2-yl, imidazolidine-4-yl, virazolidin-1-yl Nore, Virazolidine-3-Inole, Virazolidine-4 -Isle, Pyrone Nole-1—Inole, Pyrrole-2-Yil, Pyrrole _3_Ill, Imidazolene-1-Yil, Imidazole-2-Ill , Imidazol-4-inole, pyrazole-1-yl, pyrazole-3-inole, pyrazonole-4-yl, 1, 2, 3-
  • pyrrolidine-1-ylpyrrolidin-2-yl imidazole-1-yl, imidazole-2-yl, 1, 2, 3-triazole-1-yl, 1, 2, 5 -Triazol-1-yl, Tetrazole-1-yl, Tetrazole-2-yl, Pyridine-2-yl, Pyridine-4-yl, etc. Is preferred.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Examples of the “monoalkyl-force luamino” include, for example, methylcarboaminoamino, ethylcarboamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonamino. Tert-butylcarbonylamino and the like.
  • C 3 _ 8 cycloalkyl for example, cyclopropyl, Shikuropuchiru, consequent opening pentyl, hexyl consequent opening, heptyl cyclohexane, Shikurookuchiru etc. like et be.
  • alkyl mono _ 4 Arukinore - - Karupamoiru for example, methylcarbamoyl Rua amino carbonyl methyl, E chill ⁇ amino carbonyl methyl, 2 - Mechiruamino force Rupoeruechiru, 2-E chill ⁇ amino carbonitrile El E chill and the like.
  • “Mono C Medicine 4 alkyl - Power Rubamoiru - alkoxy” includes, for example, methylation ⁇ iminocarbonyl main butoxy, E chill ⁇ iminocarbonyl main butoxy, 2 - Mechirua Examples include minocarboethoxy and 2-ethyl aminocarbonylethoxy. Examples of “aryl” include ferrule, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • N-— 4 alkyl-N-- 4 alkylsulfo-luamino examples include N-methyl-N-methylsulfoamino, N-ethyl-N-methylsulfonylamino, N-ethylsulfoel-N -Methylamino, N-ethynole-N-ethylsulfo-lamino and the like.
  • hydroxy- 4 alkyl examples include, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxychichinole, 2-hydroxykichinole, 1-hydroxypropynole, 2-hydroxypropyryl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxypropyl, Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutinole, 4-Hydroxyputinole, 1-Hydroxy-1-ethinoreethinole, 2-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-H 1-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1- (hydroxymethyl) propyl, 1-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxy- Examples include 2-methylpropyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl and the like.
  • Examples of the “monoalkyl-rubbermoyl” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylstrrubamoyl, isopropylstreptamoruboyl, butycarbamoyl, isobutinorecanolevamoinole, sec-butinolestrrubamoyl, tert-butylcarbamoyl and the like. can give.
  • R 1 is preferably methyl or ethyl, particularly preferably methyl.
  • the R 2 (1) halogen, (2) hydroxyl, (3) - 4 alkyl, (4) - 4 alkoxy 5 which may have a substituent selected from shea to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring I like the group.
  • Pyridyl pyridine-2-yl, pyridine-3-yl, pyridine-4-yl
  • unsubstituted pyridine-2-yl is particularly preferable. preferable.
  • R 4 is preferably _4 alkoxy, particularly preferably methoxy or ethoxy. q is preferably 1 or 2, particularly preferably 2.
  • physiologically acceptable acid addition salts are preferred.
  • examples of such salts include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid). Salt with tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid. Salt with tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid
  • an inorganic base for example, an alkali metal salt such as sodium, potassium, calcium, magnesium, an alkaline earth metal, ammonia, etc.
  • an organic base for example, trimethyl A physiologically acceptable salt with Lamine, Triethylamine, Pyridine, Picoline, Ethanolamine, Diethanolamine, Triethanolamine, Dihexylhexylamine, N, N'-Dibenzyletylenediamine, etc.
  • Compound (I) is a known method such as W095 / 28405, JP-A-9-169766, TO96 / 24597 ′, W097 / 14697, W097 / 41126, WO00 / 00493, It can be produced by the method described in WO00 / 56739, JP-A-2001-278884 or the like or a method analogous thereto.
  • the compound (;) can be produced by a known method, for example, the method described in TO04 / 067535 or the like, or a method analogous thereto.
  • Prodrugs of compounds (1), (), and (II) are compounded by reaction with enzymes, gastric acids, etc. under physiological conditions in vivo. ), Etc., that is, a compound that enzymatically undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, etc. to change to compound (I), etc., a compound that undergoes hydrolysis, etc., by gastric acid, etc., and changes to compound (I), etc.
  • Etc. that is, a compound that enzymatically undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, etc. to change to compound (I), etc., a compound that undergoes hydrolysis, etc., by gastric acid, etc., and changes to compound (I), etc.
  • a prodrug such as compound (I) when compound (I) or the like has amino, the amino is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, amino such as compound (I) is Eicosanoylation, aranylation, pentylaminocarbonyl-relation, (5-methyl--2--2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation , Compounds having a hydroxy group, a compound having a hydroxy group, such as a compound having a hydroxy group, an acylated group, a phosphorylated group, a borated group (for example, Hydroxy of compound (I), etc.
  • amino such as compound (I) is Eicosanoylation, aranylation, pentylaminocarbonyl-relation, (5-methyl--2--2-oxo-1,3-dioxolen-4
  • the compound (I) or the like has a carboxyl
  • the compound in which the carboxyl is esterified or amidated for example, the carboxyl of the compound (I) or the like is converted to ethyl ester, phenyl Esterification, Carboxymethyl esterification, Dimethylaminomethyl Esterification, bivaluloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ynole) methyl esterification, cyclohexylation Xyloxycarbonylethyl ester, methylamidated compound, etc.); These compounds can be produced by a method known per se.
  • prodrugs such as compound (I) change to compound (I), etc. under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. You may do.
  • the prodrug such as compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt.
  • a prodrug such as compound (I) has an acidic group such as carboxyl, an inorganic base (for example, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, Transition metals such as zinc, iron and copper) and organic bases (eg trimethylamine, tritinoleamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , And salts with organic amines such as ⁇ '-dibenzylethylenediamine, and basic amino acids such as arginine, lysine and ornithine).
  • an inorganic base for example, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, Transition metals such as zinc, iron and copper
  • organic bases eg trimethylamine, tritinoleamine, pyridine, picoline
  • a prodrug such as compound (I) has a basic group such as amino, an inorganic acid or an organic acid (for example, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, Salt with fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citrate, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulphonic acid, etc.), aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • a basic group such as amino, an inorganic acid or an organic acid (for example, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, Salt with fumaric acid, oxalic acid,
  • the prodrug such as compound (I) may be either a hydrate or non-hydrate.
  • Compound (I), () and compound (II) described below may have one or more asymmetric carbons in the molecule. Are also encompassed by the present invention.
  • the compounds (1), ( ⁇ ) and the compound (II) described later may be labeled with an isotope (eg, “C 35 s”).
  • non-peptide compound having gonadotropin releasing hormone antagonistic activity As an example of a non-peptide compound having gonadotropin releasing hormone antagonistic activity,
  • W or Y is a nitrogen atom and the other is a carbon atom or both are nitrogen atoms
  • X is a nitrogen atom or a carbon atom
  • m is an integer of 0 to 3
  • R 32 and R 33 are (I) a hydrogen atom or (ii) a group bonded through a carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom
  • R 34 is a group bonded through a carbon atom
  • R 35 is a hydrogen atom
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • R 36 represents a group bonded through a hydrogen atom or a carbon atom
  • R 37 represents a substituent.
  • a homocyclic group or a heterocyclic group which may have a compound represented by a broken line part (representing a single bond or a double bond, respectively) (in this specification, may be abbreviated as compound (II)) ) Or its salt or its Rodrugs can also be given.
  • the group bonded via a carbon atom includes (1) a hydrocarbon group which may have a substituent, and (2) an acyl which may have a substituent.
  • the group bonded through the nitrogen atom is as follows: (1) Nitro group, (2) Formula _NR 38 R 3g [wherein 8 may have hydrogen, may have substituent A hydrocarbon group, an acylol group which may have a substituent, a hydroxy which may have a substituent, and a substituent An optionally substituted heterocyclic group or the formula _S (0) ' t -R 42 (wherein t represents an integer of 0 to 2, and 2 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group optionally having a substituent) R 39 represents hydrogen, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group which may have a substituent, or R 38 and R 39 are bonded to each other. A cyclic amino group which may have a substituent with the adjacent nitrogen atom may be formed].
  • examples of the group bonded through an oxygen atom include hydroxy which may have a substituent. Is a good hydroxy optionally having said substituent, e.g., wherein _0 3 (Formula 3 may have a hydrogen atom or, respectively optionally substituted hydrocarbon group, -.. 2 Ashiru group , — 2.
  • Alkylsulfonyl group (for example, methinoles nore Ninore, sec-butinoresnorehonore, tert-butinoresnorehoninore, pentinoresnorehoninore, hexinoresnorehoninore, heptinoresnorejoninore, otachinoresnorehoninore, noninoresnorehoninore Decinores norehoninole, undecinole sulfole, dodecyl sulfoel, tridecyl sulfole, tetradecyl sulfone, pentadecyls Leful, etc.), (: 6 14 arylsulfonyl group (for example, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfoyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.)
  • the group bonded via a sulfur atom is represented by the formula _S (0-R "(wherein r is an integer of 0 to 2, R 44 is a hydrogen atom or a substituent, respectively) Represents a hydrocarbon group or a heterocyclic group which may have a group.
  • the carboxyl group which may be esterified is represented by the formula: -C00R 51 (wherein R 51 represents a hydrogen atom or a C w which may have a substituent; a hydrocarbon group). Group.
  • the carboxyl group which may be amidated is represented by the formula _C0NR 45 R 46 [wherein, 5 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group or an alkoxy group which may have a substituent (for example, methoxy , Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobut Alkoxy, sec- shown butoxy, tert- butoxy, pentyl Honoré oxy, to Kishinoreokishi etc. of ( ⁇ _ 6 alkoxy and the like). 6 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 45 and R 46 may form a cyclic amino group which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom.
  • Is represented by the group represented by Examples of the optionally lupoxyl group which may be amidated include, for example, a group represented by —C0NH 2 , or a mono- or di-( ⁇ 15 alkyl group rubamoyl group, preferably mono- or di-C w alkyl.
  • Rubamoyl groups for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propyl rubberamoyl, isopropyl rubamoyl, butyl carbamoyl, isobutyl carboleyl, sec-butynolecanolevamoinole, tert-petitenorecanolemoyl, pentinole valenoyl, Hexylcarbamoinole, dimethinorecanolevamoinole, methylethylcarbamoyl, etc.).
  • hydrocarbon group in the hydrocarbon group which may have the above-described substituent include: A hydrocarbon group (preferably C w, a hydrocarbon group) is preferred. The two .
  • hydrocarbon group for example, (1) _ 15 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, Isopuropinore, Puchinore, Isopuchiru, sec- Puchinore, tert - Puchinore, pentyl, hexyl, heptyl, Okuchiru , Noel, Deshinore, Undeshi / Les, Dodeshinore, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, and the like, among others, ⁇ 10 Norekiru force s preferred, (6 alkyl group is preferable), (2) C 3 _ 10 consequent opening alkyl group.
  • reel groups for example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, etc., among which phenyl and naphthyl are preferred
  • C 7 — 20 aralkyl groups for example, benzyl, phenethyl, benzhydryl, etc.
  • the hydrocarbon group may have 1 to 6, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 substituents at any substitutable position.
  • substituents include (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2) .- tro, (3) nitroso, (4) cyano, (5) substituent [for example, (IC ⁇ alkyl (wherein 6 alkyl is hydroxy, ( 6 alkoxy, — 3 alkoxy 3 alkoxy, _ 3 alkylthio, hydroxy-alkoxy, alkynole-carbonyl, carboxy, force rumomoyl, alkyl-power rubermoyl, 5 to 8-membered heterocyclic group (similar to “5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, etc.
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • ⁇ - 4 Ashiru e.g., Cw Arukanoiru (formyl, Asechiru, flop Pioeru, butyryl, isobutyryl, etc.
  • C 3 - 4 Arukenoiru Bulle force Lupolen two Le, 1-propenyl Nirukarupo - le, 2 - Purobe -. Rukaruponiru etc.
  • C 7 _ 2 ⁇ La alkyl the C 7 -.
  • C 6 - a (6 alkyl, Nono androgenic atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), - - 14 ⁇ Li Ichiru 3 alkoxy or - 4 alkyl 1 to 3, preferably 1 copper may have as a substituent), (iv) C 6 _ 14 Ariru (the C 6 _ 14 Arinore a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, ® ⁇ 3 from 1 to iodine), preferably one, it may also have a substituent les,;), (V) C 2 _ 6 alkenyl, (v i) C 3 - 7 cycloalkyl, (vii C 3 alkoxy - carbonyl, (viii) mono- - or di - Arukiruamino, (ix) C 2 _ 6 A Luque - Ruamino, O Cw alkyl - Power Lupo - le or (
  • R 50 is, (i) a hydrogen atom, (ii) a hydroxy, (iii) C DOO 10 alkyl, (iv) ⁇ - 6 alkoxy (this alkoxy 1 to 3, preferably 1 may be present at any substitutable position of a substituent such as a halogen atom or nitro, and may be substituted with 6 to 14 aryls), (v) C 3 - 6 cycloalkyl, (vi) C 6 one 14 Ariru, (vii) C 6 -.
  • R 41 is hydrogen or C ⁇ hydrocarbon Group Or an amino group which may have a substituent represented by: and R 41 may form a cyclic amino group which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom, or (x) 5- to 8-membered heterocyclic group (similar to “5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like in addition to carbon atom” described later) ) groups represented by the indicating] (e.g., - 6 Arukanoiru, C 3 _ 6 Arukenoiru, - 6 alkoxycarbonyl (9) a 5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, (10)
  • Cycloalkyl (13) - 6 alkylene O carboxymethyl (e.g., Mechirenjiokishi, Echirenjiokishi, propylene di-O alkoxy, 2, 2 - di Mechirenjiokishi etc.), (14) Okiso, (15) Chiokiso, (16) C 2 _ 4 alkynyl, (17) C 2 _ 10 Aruke - Le (preferably, C 2 - 6 Aruke sulfonyl group), (18) C 7 - 2.
  • Ararukiru e.g., C 6 _ u Ariru - - 6 alkyl
  • (19) such as amidino and (20) Ajido the like. Examples of the groups used in the description of the “substituent” of the “hydrocarbon group” are given below.
  • ⁇ _ 10 the alkyl, e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl (i.e., ( ⁇ 4 alkyl), pentyl, hexyl (i.e., C M alkyl), Heptyl, octyl, noel, decyl and the like.
  • the C 3 10 cycloalkyl Anore Keno les, for example, cyclopropyl, Shikuropuchinore, consequent opening pentyl, cyclohexyl (i.e., C 3 _ 6 cycloalkyl), cycloheptyl cyclohexane. (I.e., C 3 - 7 cycloalkyl), And cyclooctyl, cyclononinole, cyclodecinole and the like.
  • Aruke - as Le for example, vinyl, Ariru, isopropenyl, 1-pteridine alkenyl, 2-Buteyuru, 3 - Buteyuru, Butajeniru, 2 Mechinorearinore to, Kisatorie - Le (i.e., C 2 - 6 Aruke - Le) 3-Otatur and so on.
  • the C 2 _ 4 alkynyl for example, Echuru, 2-propynyl, Puchieru like there are up.
  • alkoxy examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopoxy (ie, alkoxy), butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • _ 3 alkoxy for example, main Tokishime butoxy, main Toki Shietokishi, main Tokishipurobokishi, Etokishime butoxy, ethoxyethoxy, ethoxy Xypropoxy, propoxymethoxy, propoxyethoxy, propoxypropoxy and the like.
  • Examples of 3 alkylthio include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and the like.
  • hydroxy- 3 alkoxy examples include hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy and the like.
  • the Karuboeru for example, Asechiru, Echirukaruponiru, flop port Pinorekanorepo - - _ 6 alkyl Honoré, Petit Honoré Kano levo Nino les, tert - butyl Honoré Kano levo Nino les, pliers Honoré Kano Repo - Le to, Kishirukarupo - Le, and the like.
  • Examples of the carbonyl for example, consequent opening propyl force Lupo - - c 3 _ 7 consequent opening alkyl Le, cyclobutylcarbamoyl Honoré Kano repo alkenyl, cyclopentyl Honoré Kano repo perilla les, Kishirukanoreboni Le to consequent opening, Puchirukarupo cyclohexane - Le etc. can give.
  • the Karuboeru for example, main butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Kanorepo two Honoré, propoxy Kano levo Nino les, isopropoxide Shikano repo - - _ 6 alkoxy Honoré (i.e., alkoxy - carboxymethyl sulfonyl) butoxide deer Lupo alkenyl, tert- Butokishikarupo - le, pen Cyloxy carboels, hexyloxyl luponyl and the like.
  • C 3 _ 6 cycloalkyloxy-force groups include cyclopropyloxy decano bonole, cyclopuccino lexano eno bonnore, cyclopentino lexico ano repo nore, For example, carboel.
  • phenyl-C 13 alkyl-carbonyl examples include benzyl and phenethyl carbonyl.
  • phenyl-alkoxy-carbonyl examples include benzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl and the like.
  • 6- alkyl-rubbermoyl examples include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarpamoinole, isopropinorecanolevainole, ptylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, Xylcarbamoyl and the like.
  • Examples of the C 6 alkanoyl include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptylyl and the like.
  • the 6 Arukenoiru for example, Bulle, 1- propenyl Nirukarubo alkenyl, 2-propenyl Ninorekarubo two Honoré, 1 - - C 3 butene - Norekarubo two Honoré, 1 - pentenyl Kano repo two Le, and the like.
  • Cyan C 6 — 14 aryl examples include 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanofel and the like.
  • halogeno C 6 — 14 aryl examples include, for example, 2-fluorofeel, 3_fluorophenenole, 4-funoleolofeninore, 2-crocus huenore, 3-crocuit fenenore, 4-crocote Hueninore, 2-Bromophenol, 3-Bromophenol, 4-Bromophenol, 2,6-Diphenylorenophenol, 2,3-Dichlorophenyl, 2,4-Dichlorophenol, 2 , 5-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl and the like.
  • the 14 Ariruokishi for example, phenoxy, Nafuchiruokishi, 2 - - C 6 Na Fuchiruokishi the like.
  • the 6 Arukeniruamino for example, Byuruamino, Ariruamino, iso propenyl Niruamino, 1 - - C 2 Buteyuruamino, 2 Buteyuruamino, 3 - Buarticuluamino, Butaje - Ruamino, 2 - methyl ⁇ Lil amino, and the like.
  • Examples of 45-phenol- 6 alkyl include benzyl, phenethyl and the like.
  • substituents examples include (1) hydroxy, (2) amino, (3) mono- or di-Cw alkylamino (for example, methylamino, ethylamino, pylamino, dimethylamino, jetylamino) etc.), (4) C _ 4 Anorekokishi (eg, main butoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Isobutoki shea, sec- butoxy, tert - butoxy, etc.), (5) halogen atom (e.g., fluorine, chlorine , bromine, iodine), (6) nitro and (7) - 6 alkyl (e.g., cyclohexyl and methyl, Echiru, flop Ropinore, isopropylidene Honoré, Puchinore, Isopuchinore, sec- Buchinore, tert- Petit / Les, pentyl to, And 1 to 3 groups selected from the above
  • the hydrocarbon group is C 3 -.. If it is 1 () cycloalkyl, C 3 10 cycloalkenyl, C 6 _ 14 ⁇ Li Lumpur or (2 Ararukiru is _ 6 alkyl as a substituent (e.g., Mechinore, Echinore, Puropinore, isopropylidene Honoré, Puchinore, Isobuchinore, sec- Puchinore, tert- heptyl, pentyl, may have three, 1 to cyclohexyl, etc.) to this _ 6 alkyl, 3 to no further 1 Hydroxy, oxo, ⁇ 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), alkylthio (eg, methylthio, ethylthi
  • alkyl e.g., hydroxy 'Mechinore, hydroxy E Chino les, hydroxybutyrate Honoré, hydroxypropyl Honoré
  • alkoxy - _ 6 alkyl e.g., main Tokishimechiru , Ethoxymethyl, ethoxybutyl, propoxymethyl, propoxyhexyl, etc.
  • the number of substituents in the above is 1 to 6, preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 3, Or 2 is most preferred.
  • the Ashiru groups in the exemplified above which may have a substituent Ashiru group as an example of the group, 8 and R 39 bonded via a carbon atom, _ 2.
  • Ashiru group and the like for example, formyl, - 6 alkyl - Power Lupo - Le (e.g., Asechiru, Echiru force Ruponiru, propyl carbonyl, tert- butylcarbonyl, etc.), - 6 alkoxy - Power Rupoenore (e.g., main butoxycarbonyl, Etokishikarupo two Norre, tert- butoxy carbonyl, etc.), C 6 _ w Ariru - carbonyl (e.g., Benzoiru, naphthoyl, etc.), - 14 Ariruokishi - carbonyl (e.g., phenoxyethanol carbonyl, etc.), C 7 - 15 ⁇ La alkyl - carbonyl (
  • Karuboeru e.g., ⁇ Damman chill carbonyl, etc.
  • heterocyclic - Karuponiru e.g., (1) Cheniolyl sulfonyl, furyl carbonyl, pyrrolyl carbonyl, pyrrolyl carbol, oxazolyl carbonyl, thiazolyl carbonyl, pyrazolyl carbonyl, imidazolyl carboninole, imidazolinyl carbolinole, isoxazolyl carbonyl Isothiazolylcarbonyl, 1,2,4-oxadiazolylcarbonyl, 1,3,4-oxadiazolylcarbonyl, furazanylcarbonyl, 1,2,4-thiadiazolylcarbonyl, 1 , 2, 3-thiadiazolylcarpoel, 1, 2, 5 -thiadiazolylcarbol, 1, 2, 3-1, riazolylcarbonyl, 1,2,4-triazolylcarbonyl,
  • Examples of the substituent in the acyl group which may have the substituent include those exemplified as the substituent in the hydrocarbon group which may have the above-described substituent.
  • the heterocyclic group which may have a heterocyclic group or a substituent may be selected from hetero atoms other than carbon atoms such as oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like.
  • 5- to 8-membered heterocyclic groups containing 1 to 4 atoms, bicyclic or cyclic groups formed by condensing two or three of the same or different bicyclic groups Includes a tricyclic fused heterocyclic group, and a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group formed by condensing one or two heterocyclic groups and a benzene ring.
  • heterocyclic group examples include, for example, (1) chayl, furyl, pyrrolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4- Oxadiazolyl, 1, 3, 4-Oxadiazolyl, Frazanil, 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 5-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like in addition to carbon atom such as 4-triazolyl, triazinyl, triazolidiel, 1H- or 2H-tetrazolyl; (2) Pyridyl, pyrimigel, thiomorpholier, morpholininore, triazinyl, pyrrolidinyl, piperidinin
  • substituted may have substituent heterocyclic group, for example (1) _ 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, sec - butyl, tert- butyl, pentyl, hexyl, etc.) to, (2) C 2 - 6 alkenyl (e.g., bi - Le, Ariru, isopropenyl, 1-Buteeru, 2-heptenyl, 3-butenyl, butadiene Eniru, Kisatoryeniru and 2 Mechiruariru to,), (3) C 2 - 6 Arukieru (e.g., Echuru, 2 Purobyuru, Buchuru, Kishuru like to 3-), (4) C 3 - 6 cycloalkyl
  • C 2 - 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, hepty
  • C 5 - 7 cycloalkyl Anore Keyu Honoré e.g., cyclopent two Honoré, Kiseninore cyclohexane, consequent opening Heputeyuru etc.
  • C 7 - U 7 aralkyl e.g., benzyl, C 6 _ 10 such as phenethyl Ariru - alkyl, preferably benzyl
  • Ariru e.g., full Eniru, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, Asenafuchiru , anthracenyl Le etc., preferably, Hue sulfonyl
  • 3 to 6 Membered cyclic amino groups (eg, aziridinyl, azetiduyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidyl, piperidino, morpholino, dihydropyridyl, N-methylbiperadiel, N-ethylbiperazil, etc.) ) C ⁇ 6 Al force Noiruamino (for example , Formamide, acetamide, trifluoroacetamide, propionyl amide, butyryl amide, isobutyryl amide, etc.), (29) benzamide, (30) rubamoylamino, OD NC ⁇ alkyl rubamoylamino (eg N-methylcarbamoylamino, N-ethylcarbamoylamino, N-propyl-powered rubamoylamino, N-isopropy
  • the number of substituents that may be substituted on the heterocyclic group is 1 to 6, preferably 1 or 3, and more preferably 1 or 2.
  • heterocyclic group in the heterocyclic group having a bond to the carbon atom which may have this substituent in addition to the carbon atom, 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, etc. may be used.
  • 5- to 8-membered heterocyclic groups, bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic groups formed by condensing two or three of the same or different heterocyclic groups, and heterocyclic rings thereof A bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic group formed by condensing one or two benzene rings and a heterocyclic group having a bond on a carbon atom constituting the heterocyclic ring Can be given.
  • heterocyclic group having a bond at the carbon atom examples include, for example, (1) chenyl (for example, 2- or 3-phenyl), frinole (for example, 2- or 3-furyl), pyrrolyl (Eg 2- or 3-pyrrolyl), oxazolyl (eg 2-, 4- or 5-oxazolyl), thiazolyl (eg 2-, 4- or 5-thiazolyl), pyrazolyl (eg 3-, 4_ Or 5-pyrazolyl), pyrrolidinyl (eg 2_ or 3-pyridyl), imidazolyl (eg 2-, 4- or 5-imidazolyl), imidazole (eg 2-imidazolyl, 4- Imidazolidyl), isoxazolyl (eg, 3_, 4- or 5-isoxazolyl), isothiazolyl (eg, 3-, 4- or 5-isothiazolyl), oxadiazolyl (eg, 3- or 5- (1, 2, 4 -O Sazi),
  • 3_thiopyrael oxazinyl [eg 2_ or 3- (1, 4-oxazyl)], thiazyl [eg 2- or 3- (1,4-thiazinyl), 1- or 4- ( 1, 3 thiadiels)), piperazinyl (eg 2- or 3-pi Razinyl), triadiel (eg 3- or 6-triazyl), pyridazinyl (eg 3- or 4-pyridadiel), pyrajel (eg 2- or 3-pyrazur), pyridazinyl (eg 3- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, etc.
  • piperazinyl eg 2- or 3-pi Razinyl
  • triadiel eg 3- or 6-triazyl
  • pyridazinyl eg 3- or 4-pyridadiel
  • pyrajel eg 2- or 3-pyr
  • Examples of the group that may be substituted with a heterocyclic group having a bond at a carbon atom include the same substituents as those exemplified for the heterocyclic group, which may have the above-described substituent.
  • the cyclic amino group in the cyclic amino group and the cyclic amino group which may have a substituent is an atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • a 5- to 7-membered nitrogen-containing cyclic group which may have one is exemplified.
  • Examples include, for example, pyrrolidyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, virazolidyl, virazolinyl, virazolinole, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolinole, 1, 2, 3-triazinyl, 1, 2, 3-triazolidinyl, 1, 2,3-triazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, hexamethyleneimino, oxazolidino, morpholino, thiazolidino or thiomorpholino.
  • those having 5 or 6 members are preferable, and for example, pyrrolidinyl, virazolinyl, virazolyl, piperidinyl, piperazur, morpholino and thiomorpholino are preferable.
  • Cyclic amino group and 1 is not in any substitutable positions may have three substituents, examples of the substituent group, e.g., (1) - 6 alkyl (e.g., methyl, E Ji Honoré , Propyl, isopropyl, petitenole, isoptinole, sec-petitenole, tert-petitinole, pentyl, hexyl, etc.), (2) C 6 — 14 aryl (eg, phenyl, naphthyl, anthrinole, phenanthryl, acenaphthyl, etc.), (3 ) C 7 — 10 aralkyl (phenyl-alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.)), (4) benzhydryl, (5) ( 6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propioel, etc.), (6) ( 6 _ 14 Ariru - power Ruponiru
  • Examples of the homocyclic group in the homocyclic group which may have a substituent include: ⁇ aryl group (e.g., Fueeru, naphthyl), c 3 - 7 cycloalkyl group (e.g., Shikuropuropinore, Shikuropuchiru, cyclohexyl cyclopentyl, cyclohexylene, Shikurohepu chill etc.), C 3 - 7 consequent opening Aruke - Le (e.g., consequent Mouth propellant, stalk mouth butyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, etc.)
  • a 3- to 7-membered carbocyclic group may be used.
  • the homocyclic group may have 1 to 6, preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 substituents at any substitutable position.
  • substituent for example, (1) 1 to 3, preferably 1 or 2 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine) may be substituted — 15 alkyl (for example, methylol) , Ethinore, propizole, isopropinole, butyl, isoptinole, sec-butyl, tert-petitinole, pentyl, hexyl, heptyl, octinore, nor, decinore, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, etc.
  • halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a halogen atom (6 alkyl), (2) C 3 - 10 consequent opening alkyl (eg example, Shikuropuropinore, Shikurobuchinore, consequent opening Penchinore, cyclohexane Kishinore, the consequent opening heptyl, Shikurookuchiru, Shikurono two Norre, cyclodecyl and the like), (3) C 2 _ 10 Aruke sulfonyl (e.g., Alkynyl (eg, ethynyl, 2-propynyl, petynyl, 3_), alkynyl (eg, ethynyl, 2-propynyl, petitynyl, 3_ to Kishuru etc.).
  • Alkynyl eg, ethynyl, 2-propynyl, petynyl, 3_
  • alkynyl eg, ethynyl, 2-propynyl
  • Shikuroaruke -.. Le e.g., Shikuropuro base El, consequent opening pentenyl, hexenyl and the like cyclohexane
  • (6 Ariru e.g., phenyl, naphthyl, etc.
  • C 7 20 Ararukiru E.g., benzyl, phenethyl, etc.
  • (8) -toro (9) hydroxy, (10) mercapto, (11) oxo, (12) thixo, (13) siano, (14) rubamoyl, (15) carboxyl (16) alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), (17) sulfo, (18) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, Element, iodine), (19) ⁇ "6 alkoxy (e.g., main butoxy, ethoxy, Purobokishi, iso
  • alkanoyloxy, etc. (22) alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, ptylthio) , tert -. Puchiruchio etc.), (23) C 6 10 Ariruchio (e.g., phenylene thio, etc.), (24) _ 6 alkyl sulfides el (eg For example, methylsulfinyl, ethylsulfiel, etc.), (25) ⁇ 4.
  • cycloalkylamino e.g., cyclopropyl ⁇ Mino, cyclobutyl ⁇ amino, cyclopentyl Rua amino, Kishiruamino like cyclohexane
  • ( 32) C 6 - 10 Ariruamino (For example, Anirino etc.), (33) alkano Le (e.g., key Sanoiru like formyl, Asechiru to,), (34) C 6 10 Ariru -.
  • Carbonyl e.g., Benzoiru etc.
  • (35) were chosen in addition to carbon atoms of oxygen, sulfur, nitrogen or the like hetero 5- or 6-membered heterocyclic groups containing from 1 to 4 atoms [eg, cheenyl (eg, 2- or 3-phenyl), furyl (eg, 2- or 3_furyl), pyrazolyl (eg, 3_, 4- or 5_pyrazolyl), thiazolyl (eg 2-, 4- or 5_thiazolyl), isothiazolyl (eg 3-, 4_ or 5_isothiazolyl), oxazolyl (eg 2-, 4- or 5-oxazolyl), .isoxazolyl (eg 3-, 4- or 5-isoxazolyl), imidazolyl (eg 2-, 4- or 5-imidazolyl), triazolyl (eg 1, 2, 3- or 1 , 2, 4-tria Ril), tetrazolyl (eg 1H or 2H-t
  • R 31 , R 32 and R 33 are preferably the same or different and each is (i) hydrogen or (ii) a group bonded via the aforementioned carbon atom, nitrogen atom or oxygen atom. .
  • R 31 forces each have _ 15 may alkylene which have a substituent Le group,.
  • R 31 is preferably substituted with 1 to 3, preferably 1 hydroxy.
  • - 6 alkyl group alkyl group, a nitro group, Amino group of the formula - NR 4 ° a R 41a (wherein, R 4 () a hydrogen, 3 to R 41a is not 1, preferably 1 1-6 alkyl-carbocycles, preferably 1 ( ⁇ 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy) , isobutoxy, sec- butoxy, tert - butoxy, Penchinoreo alkoxy, optionally substituted with the Kishiruokishi etc.) (6 Arukiruamino - carbonylation Honoré, C 6 - 14 Ariruamino - shows a carbonyl), or formula - 0R 43 b ( wherein, R 43 b is hydrogen, 3 to no 1., preferably optionally substituted by one hydroxy i.
  • alkyl Honoré 3 to C 3 _ 10 consequent opening alkyl or 1 to, preferably one Replace with hydroxy which may be ⁇ 6 Arukinore - Power Lupo - Honoré, alkylsulfonyl - is Le group, c 6 _ 10 ⁇ reel sulfonyl group).
  • R 34 is (1) C w optionally having a substituent.
  • a hydrocarbon group, (2) may have a substituent.
  • R 34 is preferably an alkyl group that may have a substituent.
  • a cycloalkyl group, C. - 10 Anore
  • R 34 include those represented by the formula- (CH 2 ) U -NR 4flb R 41b (wherein u is an integer of 1 to 3, R 4flb is hydrogen, ' ( 1 () hydrocarbon group, optionally substituted C acyl group, optionally substituted hydroxy (the group represented by the above formula —OR 43 ))
  • a heterocyclic group which may have a substituent or a formula --S (0) t R 42 (wherein t is an integer of 0 or 2, R 42 has a hydrogen atom or a substituent; a group represented by which may be (i.
  • R 41b represents hydrogen or. a hydrocarbon group, preparative nitrogen atom to which the R 4EB and R 41b are adjacent Substituted may form a cyclic ring Amino group] are mentioned.
  • R 34 is more preferably a halogen atom, it may be substituted with _ 2.
  • Alkyl and / or C 6 _ 14 aryl-( ⁇ 10 may be substituted with an amino group which may be substituted with alkyl ( 3 alkyl group. Particularly preferably, N—C M alkyl-N-benzylaminomethyl.
  • examples of the halogen atom represented by R 35 include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R 35 is preferably hydrogen, a C W5 alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Cycloalkyl group which may have a substituent C 2 - 10 Arukeyuru group may have a substituent.
  • An aralkyl group which may have a substituent (a 20- acyl group, an ester or a carboxyl group which may be amidated, or a formula-0R 43 (wherein R 43e represents a hydrogen atom or a substituent, respectively); optionally having C W5 T Rekinore group, C 3 _ 10 Sik n Rekizore group, C 2 _ 10 Anorege: ⁇ Honoré group, C 2 _ 10: T Norekininore group, C 3 - 10 cycloalkenyl group, C 6 — 14 aryl group, C 7 — 2.
  • aralkyl group, ⁇ _ 2 acyl group ( 20 alkylsulfonyl group, c 6 — 14 arylsulfonyl group or heterocyclic group) can give.
  • R 35 hydrogen, or 1 to 3
  • C 6 alkoxy group optionally substituted C W5 also be an alkyl group with 1 to 3 pieces, preferably one hydroxy but it may also be substituted by Cw alkyl - force Ruponiru, alkoxy - Karuponiru (e.g., main Tokishikaru Boeru, ethoxy Cal Poni Le, tert- Putokishikarubo - / Les etc.), C 6 - 14 Ariru - power Norre Poeru (e.g., Benzoiru etc.), C 6 - 14 Ariruokishi - carbonyl (e.g., full Enokishikarubo - le, etc.),
  • R 35 is (1) _ 6 alkoxy one carbonyl group, (2) a halogen atom or a ( ⁇ 6 optionally substituted alkoxy C 6 - 14 Ariru group or (3) Hue - Honoré - a _ 3 alkyl group.
  • the R 36 hydrogen or, respectively which may have a substituent C ⁇ 15 alkyl group, C 3. 10 consequent opening alkyl group, C 2 _ 1Q alkenyl group,. .
  • Aralkyl groups are preferred. Among them, R 36 is preferably hydrogen or ( ⁇ alkyl group, more preferably hydrogen or ( 6 alkyl group).
  • ra is an integer of 0 to 3, preferably m is an integer of 0 to 2, and more preferably m is 0 or 1.
  • u is an integer of 1 to 3, preferably u is 1 or 2, and Preferably, u is 1.
  • a compound represented by the formula (IIa), (IIb), (lie), (lid) (lie) or (Ilg) is preferred.
  • X is a nitrogen atom in the compound ( ⁇ ), a compound represented by the formula (lie) or (lie), and most preferred a compound represented by the formula (lie).
  • R 31 is (1) alkyl or alkoxy optionally substituted with a force Rubamoiru or (Y) ( ⁇ - 6 alkyl - Power Lupo - substituted Le amino group or (2) C optionally substituted by 3 _ 6 cycloalkyl ⁇ 6 alkoxy group;
  • R 34 is alkyl - Nyu- benzyl ⁇ amino methyl group;
  • R 35 is (1) - 6 alkoxy - carbonyl group, (2) a halogen atom or _ 6 alkoxy optionally C 6 _ 14 7 aryl group or optionally substituted with (3) phenyl - Cw alkyl group; and
  • R 36 is a hydrogen atom.
  • R 31 force nitro group, (2) (i) alkyl optionally substituted with hydroxy, (ii) alkyl-force sulfonyl optionally substituted with hydroxy, halogen atom or chenyl, (iii) ⁇ - 6 alkyl, (6 alkoxy or optionally substituted with a halogen atom C 6 - 10 Arinore - carbonyl, (iv) C 3 - 6 cycloalkyl - Cal ball - le, (v) C 2 - 4 Aruke - Lou carbonyl, (vi) ⁇ - 6 alkoxy - carbonyl, (vii w Arukiruamino - carbonyl, ( ⁇ : ⁇ ) (6 Arukokishiamino - carbo - le, (ix) Hue - Rua amino carbonyl, ( ⁇ ) (6 alkyl , Nitro and alkoxy groups each having one or two substituents selected from the group consisting of isoxazolyl group,
  • Examples of the salt of compound (II) include the same salts as the salt of compound (I).
  • Compound (II) can be produced by a known method, for example, the method described in W099 / 33831, JP-A-11-315079 or the like, or a method analogous thereto.
  • non-peptide compounds having gonadotropin-releasing hormone antagonistic activity include W097 / 14682, quinoline derivatives described in JP-A-9-169735, and imidazopyrimidine derivatives described in W001 / 29044.
  • Non-peptidic compounds having gonadotropin releasing hormone antagonistic action such as compounds (1), (), (II) are tautomers, optical isomers, stereoisomers, positional isomers, rotational isomers In the case of having an isomer such as, any one of the isomers and a mixture are included in the compound of the present invention.
  • the compound (i), (), (I or other non-peptidic compound having gonadotropin releasing hormone antagonistic activity (hereinafter sometimes abbreviated as “the compound of the present invention”) has an optical isomer
  • optical isomers resolved from racemates are also included in the compound of the present invention. These isomers can be synthesized by known synthesis methods, separation methods (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.). ) Each can be obtained as a single item.
  • Non-peptide compounds having gonadotropin-releasing hormone antagonistic action such as compounds (1), (), (II) may be in the form of crystals, or a single crystal form or a mixture of crystal forms However, it is included in the compound of the present invention. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Non-peptidic compounds having gonadotropin-releasing hormone antagonistic action such as compounds (1), ( ⁇ ) and (II) may be hydrates or non-hydrates. Examples of the hydrate include monohydrate, 1.5 hydrate and dihydrate.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is obtained as a mixture of optically active substances, it can be separated into the desired (R) isomer or (S) isomer by a known optical resolution means.
  • the compound of the present invention may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S).
  • Non-peptidic compounds with GnRH antagonistic activity have low toxicity, have excellent GnRH antagonistic activity and low toxicity. In addition, it has excellent oral absorption and sustained action, and is also excellent in terms of stability and pharmacokinetics. Furthermore, manufacturing is also simple.
  • In vitro fertilization refers to a method in which an egg is collected, fertilized with the sperm in vitro, and returned to the uterine cavity when the cleavage is advanced to some extent. That includes ovulation abduction, egg collection, in vitro fertilization and culture, and embryo transfer. .
  • Embryo transfer refers to the process of transferring an embryo into the eclampsia in the in vitro fertilization process.
  • One or more embryos transplanted into the uterine cavity are implanted into the uterus and become pregnant. It also includes frozen embryo transfer and gamete fallopian tube transfer that do not depend on in vitro fertilization.
  • ⁇ At the time of embryo transfer '' refers to the process of transplanting an embryo or gamete into the uterine cavity or fallopian tube, implantation of the embryo or gamete into the uterus and pregnancy, and the establishment of pregnancy before and after embryo transfer. This refers to the entire period during which actions such as medication are performed.
  • Preventing early ovulation refers to preventing ovulation induced by LH surge in the natural cycle from ovulating early at the timing of egg collection for in vitro fertilization. When natural ovulation occurs, it is difficult to collect eggs from outside the body, and in vitro fertilization cannot be performed.
  • the compounds of the present invention inhibit the secretion of gonadal stimulating hormone in mammals (eg, humans, monkeys, horses, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.) by GnRH receptor antagonism. And can be used safely to promote and / or assist in in vitro fertilization (IVF).
  • mammals eg, humans, monkeys, horses, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.
  • IVF in vitro fertilization
  • the compound of the present invention is used, for example, when collecting an ovum in in vitro fertilization.
  • ovum is collected not by natural ovulation but by control from outside the body, but the compound of the present invention is used to eliminate the effects of endogenous LH. It is. Specifically, early ovulation is prevented by administering an ovulation inducer to promote egg maturation and simultaneously administering the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention is used at the time of embryo transfer in in vitro fertilization, frozen embryo transfer, or gametocyte transfer.
  • the embryo is implanted into the uterus after transplantation and the pregnancy is established.By eliminating the effects of endogenous LH, the uterine state is suitable for the establishment of the pregnancy. You can control it.
  • the compound of the present invention is excellent in oral absorbability and can be administered orally, it is an in vitro fertilization promoter and / or adjuvant, or regulation compared to conventional peptide G n RH antagonists administered by subcutaneous injection. Excellent as an early ovulation inhibitor under ovarian stimulation.
  • the compound of the present invention is useful as an agent for preventing early ovulation at the time of in vitro fertilization or embryo transfer, an agent for preventing ovulation due to endogenous LH in in vitro fertilization, and an agent for preventing early ovulation under controlled ovarian stimulation. According to the compound of the present invention, not only can mature eggs be reliably obtained, but also the probability or stability of fertilized eggs, implantation into the uterus, establishment of pregnancy and maintenance of pregnancy can be expected.
  • the compound of the present invention can be used in combination in the process up to in vitro fertilization, such as when promoting egg maturation using an ovulation inducing agent such as follicle stimulating hormone and luteinizing hormone.
  • an ovulation inducing agent such as follicle stimulating hormone and luteinizing hormone.
  • it can be used in combination with an implantation or pregnancy establishment accelerator at the time of embryo transfer.
  • the compound of the present invention is a drug having gonadotropin (FSH, LH) or a gonadotropin-like action; GnRH hyperagonists (preferably leuprorelin acetate), such as histollin, Histrelin, Deslorelin, Meterelin, and Lecirelin; , Abarelix, Nal-Blu, Antide, AzalineB, Degarelix, D63153, Teverelix It can be used in combination with GnRH Antagoest.
  • GnRH hyperagonists preferably leuprorelin acetate
  • histollin histrelin
  • Deslorelin Deslorelin
  • Meterelin Meterelin
  • Lecirelin Lecirelin
  • Abarelix Nal-Blu, Antide, AzalineB, Degarelix, D63153, Teverelix It can be used in combination with GnRH Antagoest.
  • the compound of the present invention is a steroidal or non-steroidal antiandrogen or antiestrogen, chemotherapeutic agent, peptidic GnRH antagonist, hyreductase inhibitor, hi-receptor inhibitor, aromatase inhibitor, 17 i3-hydroxy steroid dehydrogenase inhibitors, adrenal androgen production inhibitors, phosphorylase inhibitors, hormone therapy agents, drugs that inhibit the action of cell growth factors or their receptors (hereinafter referred to as combination drugs) It can also be used in combination with at least one of the above.
  • chemotherapeutic agents include: Ifosfaraide; UTF, Adriamycin, Peplomycin, Cisplatin, Cyclophosphamide, 5-FU, UFT, Examples include methotrexate, mitomycin C; and mitoxantrone.
  • lyase (Ci 7, 2. One lyase) inhibitors, and the like.
  • Examples of the “phosphorase inhibitor” include tyrosine phosphorylase.
  • hormone therapeutic agent examples include antiestrogens, yellow hormones (eg, MPA), androgen, estrogen, antiandrogen and the like.
  • the “growth factors” may be any substance that promotes cell growth, and is usually a peptide having a molecular weight of 20,000 or less, which is reduced in concentration by binding to a receptor.
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF insulin-like growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • FGF-l 0, etc.
  • Other cell growth Factors eg CS F (colony stimulating factor) EPO ( ⁇ erythropoietin IL— 2 (iirterleukin-2) ⁇ NGF merve growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), ⁇ GF ⁇ (transforming growth factor j3), etc.
  • EGF receptor may be any receptor that has the ability to bind to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, haregulin receptor (HE R 2), insulin receptor 1-1, insulin receptor-2, IGF receptor, FGF receptor 1-1 or FGF receptor 1-2.
  • Examples of drugs that inhibit the action of the above-mentioned cell growth factor include Herceptin (HER 2 receptor antibody).
  • Examples of the agent that inhibits the action of the cell growth factor or its receptor include herbimycin, PD 1 5303 5 (Science 265 (5175) pl093, (1994)) and the like.
  • HER 2 inhibitors can be mentioned as drugs that inhibit the action of cell growth factors or their receptors.
  • any substance that inhibits the activity of HER 2 eg, phosphorylation activity
  • antibody low molecular weight compound (synthetic compound, natural product), antisense, HER 2 ligand, haredalin or these
  • antisense HER 2 ligand
  • haredalin haredalin
  • HER 2 inhibitors can be either partially modified or modified. It may also be a substance that inhibits HER 2 activity by inhibiting HER 2 receptor (eg, HER 2 receptor antibody).
  • Examples of the low molecular weight compound having HER 2 inhibitory activity include compounds described in WO 98 03 505, specifically 1— [3— [4— [2 — ((E) 1-2phenyl ester) —4-Oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] — 1, 2, 4— Trinazole.
  • G n RH hyperagonists for breast cancer patients, G n RH hyperagonists, antiestogens, chemotherapeutic agents (eg, cyclophosphamide, 5_FU, UFT, methotrexate, adriamycin (Adriamycin), Myitomycin C C), mitoxantrone, etc.), peptide G n RH antagonists, aromatase inhibitors, adrenal androgen production inhibitors, phosphorylase inhibitors, hormone therapy agents (eg, antiestrogens (eg (E.g., Tamoxifen), progesterone (e.g., MPA), androgen, estrogen, etc.), drugs that inhibit the action of cell growth factors or their receptors, Can be mentioned.
  • chemotherapeutic agents eg, cyclophosphamide, 5_FU, UFT, methotrexate, adriamycin (Adriamycin), Myitomycin C C), mitoxantrone,
  • the dose can be reduced compared to when the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone.
  • a drug to be used in combination with the present compound can be selected.
  • the prevention period of early ovulation can be set longer.
  • the combined use of the concomitant drug can provide excellent effects such as that the compound of the present invention can be administered to breast cancer patients and the like.
  • the combination agent of the present invention the combined use of the compound of the present invention and a concomitant drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
  • the age and body weight, symptoms, administration time, administration method, dosage form, and drug combination of the administration subject are based on the minimum recommended clinical dose of each drug. It can be selected as appropriate.
  • the dose for a particular patient depends on age, weight, general health, sex, diet, time of administration, method of administration, excretion rate, combination of drugs, and the extent of the condition being treated at the time of the patient. Depending on these and other factors.
  • the compound of the present invention and at least one compound selected from various concomitant drugs are in the range of about 1 Z 50 to the maximum recommended level of the minimum recommended clinical dose with respect to the reality when they are administered alone.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered simultaneously to the administration subject. Alternatively, administration may be performed with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • dosage forms include:
  • the compound of the present invention when used as the above-mentioned promoter or adjuvant (preventive agent for early ovulation at the time of in vitro fertilization or embryo transfer), it can be administered orally or parenterally according to a method known per se. It can also be mixed with pharmaceutically acceptable carriers and usually administered orally as solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders, injections, suppositories intravenously, subcutaneously, intramuscularly, etc. Or it is administered parenterally as a sublingual tablet. Moreover, it may be administered sublingually, subcutaneously or intramuscularly as a sustained release preparation such as a sublingual tablet or a microcapsule.
  • the daily dose of the compound of the present invention is the degree of symptom; age, sex, body weight, sensitivity difference of administration subject; timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type;
  • it is usually about 0.01 to 30 mg, preferably about 0.02 to: L Omg, more preferably 0. 1 to: L Omg, most preferably 0.1 to 5 mg, usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When used to prevent early ovulation at the time of embryo transfer, it is usually about 0.01-30 mg / kg of mammal, preferably about 0.02-: L 0 mg, more preferably 0.1-: L Omg, Most preferably, 0.0-1 to 5 mg is usually administered in 1 to 4 divided doses.
  • the dose for use in the field of livestock or fisheries is also the same as above, but about 0.01 to 30 mg per 1 kg body weight of the subject organism, preferably about 0.1 to: L Omg, usually 1 to 3 Divide and administer.
  • the content of compound (I) in the pharmaceutical composition of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole composition.
  • the pharmaceutically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations, It is formulated as a solubilizing agent, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent, etc. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, and sweeteners can be used.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-manntol, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous key acid.
  • the lubricant include, for example, magnesium stearate, canoresin stearate, tanolec, colloidal silica and the like.
  • the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropinorecenolose, hydroxypropinoremethinorescenose, and polyvininorepyrrolidone. It is done.
  • the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose strength, croscanolemellose sodium, and canolepoxymethylenolestatinium.
  • the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macro gonole, sesame oil, corn oil and the like.
  • Suitable examples of the solubilizing agent include, for example, polyethylene glycol, Examples include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethananolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
  • Preferable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl amino bropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate.
  • Hydrophilic such as, for example, polybiol alcohol, polybi-norepyrrolidone, carboxymethinoresenorelose sodium, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxychettinoresenorelose, hydroxypropinole cellulose A functional polymer.
  • the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannthol and the like.
  • the buffering agent include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, kenate and the like.
  • the soothing agent include benzyl alcohol.
  • preservative examples include para-benzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite and ascorbic acid.
  • a suspending agent, solubilizer, stabilizer, tonicity agent, preservative and the like can be added to the compound of the present invention to obtain a intravenous, subcutaneous or intramuscular injection by a method known per se. At that time, if necessary, a freeze-dried product can be obtained by a method known per se.
  • the compound of the present invention is administered to, for example, humans, it is safe orally or parenterally as a pharmaceutical composition by mixing with itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, or diluent. Can be administered.
  • compositions examples include oral preparations (eg, powders, granules, capsules, tablets), parenteral preparations (eg, injections, infusions, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, etc.) ), Suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.). These preparations can be produced by a method known per se generally used in the preparation process.
  • the compound of the present invention is a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, United States), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc., preservatives (eg, methylparaben, oral pillparaben, benzyl alcohol), isotonic agents (eg, sodium chloride, In aqueous injections together with mannitol, sorbitol, pudou sugar, etc.) or dissolved, suspended or emulsified in vegetable oils such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, propylene glycol, etc., and formed into oily injections. It can be an injection.
  • a dispersant eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, United States), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals)
  • polyethylene glycol carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.
  • the compound of the present invention is treated with, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate, etc.), a binder (eg, Starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene darlicol 600, etc.)
  • an excipient eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • a disintegrant eg, starch, calcium carbonate, etc.
  • a binder eg, Starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.
  • lubricant eg, talc, magnesium stearate, polyethylene darlicol 600, etc.
  • the coating agent examples include hydroxypropylmethylenorerose, ethenoresenorellose, hydroxymethynorenoellose, hydroxypropynolecellulose, polyoxyethylene glycolenole, tween 80, and pull nick F 6 8 , cellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose acetate succinate, oil drag (Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and dyes (eg, bengara) , Titanium dioxide, etc.).
  • an intermediate phase can be provided between the enteric phase and the drug-containing phase by a method known per se for the purpose of separating both phases.
  • the compound of the present invention can be made into a solid, semi-solid or liquid external preparation according to a method known per se.
  • the solid state the compound of the present invention is used as it is or as an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), thickener (eg, natural gums, cellulose derivatives, Etc.) is added and mixed to obtain a powdery composition.
  • the liquid one As an oily or aqueous suspension, it is almost the same as in the case of injections. In the case of a semi-solid, an aqueous or oily gel or an ointment is preferred.
  • pH regulators eg, carbonic acid, phosphoric acid, citrate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzalkonium chloride. Etc.
  • Etc. may be added.
  • the compound of the present invention can be made into an oily or aqueous solid, semisolid or liquid suppository according to a method known per se.
  • oily base used in the above composition examples include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)), intermediate fatty acids (eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany), or vegetable oil (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • aqueous base examples include polyethylene glycols and propylene glycol
  • examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, Biere polymers, and acrylic acid polymers.
  • 3 ⁇ 4-Li R spectrum uses tetramethylsilane as internal standard, Varian GEMINI 200 (200 MHz) type spectrum meter, JEOL LAMBDA300 (300 MHz) type spectrum meter or Brucker AM Measured with a 500 (500 MHz) spectrometer and all ⁇ values are given in ppm. “° / 0 ” indicates weight percent unless otherwise specified. The yield is mol / mol%. Other symbols in this specification have the following meanings.
  • Room temperature refers to a range of about 15 to 25 ° C, but is not particularly limited.
  • lactose, corn starch and magnesium stearate used in the formulation examples and examples the 14th revised Japanese Pharmacopoeia or Pharmaceutical Additive Standard 2003 compliant product was used.
  • the obtained granules were mixed with the above (5) and compressed.
  • the obtained central tablet was coated with a sugar coating using a water suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablets were squeezed out with beeswax to obtain a small coke.
  • the obtained oil was dissolved in ethanol, sulfur (5.0 g, 160 mn l) and jetylamine (16.0 ml, 160 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60-70 ° C. for 2 hr. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was washed with brine dried (MgS0 4), the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography and crystallized from ether-hexane to give the title compound (22.2 g, 52%) as red plate crystals.
  • reaction solution was filtered through celite, and the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was partitioned with dichloromethane and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • the aqueous layer was extracted with dichloromethane, dried the combined organic layer (MgSO 4), the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel gel chromatography to give the title compound (2.41 g, 84%) as white crystals. mp: 205-207 ° C.
  • the reaction solution was cooled to room temperature under ice cooling and stirred for 3 hours.
  • the reaction mixture was partitioned between Kuchiguchi Form and saturated aqueous sodium bicarbonate.
  • the aqueous layer was extracted with black port Holm, extracts were foam was washed with brine, dried (MgSO 4), the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel force ram chromatography to obtain a pale yellow solid, which was recrystallized from chloroform-ether to give the title compound as white crystals (4.52 g, 80%).
  • Tablets are produced in a conventional manner using the compound produced in Reference Example 7 (100 mg), ratatoose (165 mg), corn starch (25 mg), polyvinyl alcohol (4 mg) and magnesium stearate (lrag).
  • N-ethyldipropylamine (3.06 ml) was added to a dichloromethane solution (113 ml) of the compound of Reference Example 9 (4.89 g) under ice-cooling and stirred.
  • N, N, -carbonyldiimidazole (2.82 g) under ice cooling, and the mixture was returned to room temperature under ice cooling and stirred for 67 hours.
  • the mixture was returned to ice-cooling again, and 0-methylhydroxyamine hydrochloride (7.26 g) and N-ethyldisisopropylamine (15.6 ml) were added.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature under ice-cooling, stirred for 19 hours, and partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium bicarbonate.
  • the aqueous layer was extracted with chloroform, and the extract was washed with brine combined, dried (MgSO 4), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography and the title compound (4.89 g) was obtained as a pale yellow force label.
  • tablets are produced in a conventional manner. .
  • the preventive agent for premature ovulation at the time of in vitro fertilization or embryo transfer comprising a non-peptide compound having a gonadotropin-releasing hormone antagonistic activity of the present invention is a poison. Low fertility, can be administered orally, and has excellent in vitro fertilization or early ovulation prevention effects during embryo transfer. That is, the preventive agent for premature ovulation at the time of in vitro fertilization or embryo transfer containing a non-peptide compound having a gonadotropin releasing hormone antagonistic action of the present invention has an excellent GnRH antagonistic action, It has low toxicity and is excellent in terms of oral absorption, sustained action, stability, and pharmacokinetics, so it can be safely used to promote or assist in vitro fertilization or embryo transfer. In addition, the early ovulation preventing agent of the present invention is easy to produce. This application is based on Japanese Patent Application No. 2005-212973 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Abstract

本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物を含有してなる体外受精または胚移植施行時における早発排卵の防止剤を提供する。本発明の、体外受精または胚移植施行時における早発排卵の防止剤は、毒性が低く、経口投与でき、優れた体外受精または胚移植施行時における早発排卵の防止効果を有する。

Description

明細書
早発排卵の防止剤
技術分野
本発明は、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ぺプチド性化合 物の医薬 ffl途、 具体的には体外受精または胚移植施行時における早発排卵の防止 剤に関する。
背景技術
下垂体前葉ホルモンの分泌は、 それぞれのホルモンの標的臓器から分泌される 末梢ホルモンぉよぴ下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分.泌される分泌促 進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書においては、これらホルモン群を視 床下部ホルモンと総称する。）により調節を受けている。現在までのところ、視床 下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH)あるいは性腺 ホノレモン ¾：出ホノレモン {GnRH (Gonadotropin releasing hormone) : H本开$ ホノレモン放出ホノレモン [LH-RH (Luteinizing hormone releasing hormone) ] とも 呼ばれる } 等 9種の存在が確認されている。 これら視床下部ホルモンは下垂体前 葉に存在すると考えられている受容体を介して、 そのホルモン作用等を現すと推 '定されており、 ヒ .トの場合も含め、 これらに特異的な受容体遺伝子の解析が進め られている。 従って、 これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あるいは 作動薬は、 視床下部ホルモンの作用を調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御す ることになる。 この結果として、 こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対 してその予防あるいは治療を期待することが出来る。
WO O 0 / 5 6 7 3 9 , WO O 4 / 0 6 7 5 3 5には、 性腺刺激ホルモン放出 ホ,レモン （G n R H (Gonadotropin releasing hormone) ) アンタゴエストカ 生 ホルモン依存性ガン （例、 前立腺ガン、 子宮ガン、 乳ガン、 下垂体腫瘍等）、 前立 腺肥大症、 子宮筋腫、 子宫內膜症、 思春期早発症、 無月経症、 月経前症候群、 多 房性卵巣症候群、 二キビなどの予防'治療剤、 雄性および雌性における生殖の調 節剤 （例、妊娠調節剤、月経周期調節剤等)、 男性および女性の避妊薬、 女性の排 卵誘発剤、不妊症の治療剤として、さらに畜産分野において動物の発情の調節剤、 食肉用の肉質の改善剤、 動物の成長促進剤として有用であることが記載されてい る。
不妊症の治療として、 体外受精の利用は増加傾向にある。 卵管の疾患、 子宮内 膜症、 精子減少症、 抗精子抗体、 その他の原因不明の不妊症の患者に利用されて いる。 体外受精では、 クェン酸クロミフェンと H M G (Human Menopausal Gonadotropin) 併用、 HMG単独投与、 G n R H作動薬と HMGを併用するなど して卵巣を刺激亢進し、 卵母細胞を成熟させる処置が行われる。 卵胞の適度な成 熟の後に、 通常、 経膣的に超音波監視下で卵母細胞が採取され、 採取された卵母 細胞は、 体外で受精に供される。 培養した胚は子宫腔内に移植され、 うまくすれ ば着床し妊娠成立にいたる。 不妊症の治療においては、 採卵から胚移植までを一 連の処置で行う体外受精の他、 冷凍胚移植や配偶子卵管内移植などが行われるこ ともある。
体外受精 (in vitro fertilization； I V F ) において、 L H (Luteinizing hormone)レベルを下げるペプチド性 G n R Hアンタゴニストが用いられることが 報告 れてレヽる (European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 115S (2004) S44- S56)。
しかしながら、 ペプチド性化合物は、 経口吸収性、 投与形態、 投与量、 薬剤の 安定性、 作用の持続性、 代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残されてい る。 体外受精を促進または補助でき、 し力 も、一過性の下垂体-性腺刺激作用 （急 性作用 ) を起こさない,铎ロ吸収性に優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作 用を有する非べプチド性化合物が強く求められてレ、る。
本発明は、 優れた G n R H拮抗作用を有し、 毒性が低く、 経口吸収性、 作用持 続性、 安定性、 薬物動態の面で優れ、 製造が簡便であり、 安全に体外受精または 胚移植施行の促進または補助に用いることができる、 体外受精または胚移植施行 時における早発排卵の防止剤を提供することを課題とする。
発明の開示 本発明者らは、 非ぺプチド性の性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有す る化合物が、 その特異的な化学構造に基づいて、 予想外にも体外受精または胚移 植施行時における早発排卵の防止剤、 あるいは調節卵巣刺激下における早発排卵 防止剤として有用であり、 かつ経口投与可能であることを見出し、 この知見に基 づいてさら'に研究した結果、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
[ 1 ] 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ぺプチド性化合物を含 有してなる体外受精または胚移植施行時における早 排卵の防止剤、
[ 2 ] 化合物が、 式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R21および R22は、 それぞれ（1)水素原子、 （2)ヒ ドロキシ、 （3) (^4アルコ キシ、 （4) Cwアルコキシ -カルボニルまたは（5)置換基を有していてもよい _4ァ ルキル、
R23は（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 （3)ヒドロキシまたは (4)置換基を有してい てもよい _4アルコキシを示すか、 または
隣接する 2つの R23が連結して — 4アルキレンジォキシを形成してもよく、
R2は（1)水素原子または（2) ( 4アルキル、
R26は（1)置換基を有していてもよい ( 4アルキルまたは（2)式
Figure imgf000004_0002
(式中、 R25は水素原子を示すか、 または R24と連結して複素環を形成してもよい) で表される基、 nは 0ないし 5の整 ¾を示す〕 で表される化合物またはその塩も しくはそのプロドラッグである上記 [1] 記載の剤、
[3] 化合物が、 式
Figure imgf000005_0001
〔式中、
R1は（ 4アルキル、
R2は
(1) (1， )水酸基、 （2， ) _4アルコキシ、 (3， )( 4アルコキシ -カルボニル、 (4' ) ジ Cwアルキル-力ルバモイル、 （ ）5ないし 7員の含窒素複素環基、 （6， ） _4 アルキル-カルボ-ルおよび（7， ）ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよ レ、 _6アルキル、
(2) (1' )水酸基または（2' )モノ Cwアルキル-カルボエルアミノを有していても よい C3— 8シクロアルキル、
(3) (1' )ハロゲン、 （2')水酸基、'（3' )( 4アルキルおよび (4， ）( 4アルコキシか ら選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基、
(4) (1' )ハロゲン、 （2， ）^_4アルコキシ -CHアルキル、 （3， ）モノ Cト 4アルキル - 力ルバモイル- — 4アルキル、 （4， 4アルコキシおよび（5， ）モノ — 4アルキル力 ルバモィル- アルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフエ-ルまた は
(5)( 4アルコキシ、 R3は アルキル、
R4は（1)水素原子、 （2) Cwアルコキシ、 。ァリール、 （4)N- _4アルキル- N-CH アルキルスルホエルアミノ、 （5)水酸基および（6) ( )ォキソ、 （2， 4アルキ ノレ、 （3， ）ヒ ドロキシ- _4アルキル、 （4， )( 4アルコキシ -カルボエル、 (5， ）モ ノ _4アルキル-力ルバモイルおよび (6， ；) C 4アルキルスルホエルから選ばれる 置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基、
qは 1ないし 4の整数を示す。
(但し、 R2が置換基を有していてもよいフエニルのとき、 R4は（1)ォキソ、 （¾ヒ ドロキシ- アルキル、 （3) アルコキシ -カルボニル、 （4)モノ （ 4アルキル- 力ルバモイルおよび（5)( 4アルキルスルホ-ルから選ばれる置換基を有していて もよい 5ないし 7員の含窒素複素環基を示す）〕で表される化合物またはその塩も しくはそのプロドラッグである上記 [ 1 ] 記載の剤、
[4] 経口剤である上記 [1] 乃至 [3] のいずれかに記載の剤、
[5] 上記 [1] に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす る体外受精または胚移植施行時における早発排卵の防止方法、 および
[ 6 ] 体外受精または胚移植施行時における早発排卵の防止剤を製造するための 上記 [1] に記載の化合物の使用、 に関する。
本発明の 「性腺刺激ホルモン放出ホルモン （GnRH) 拮抗作用を有する非ぺプチ • . ド性化合物」 （GnRHアンタゴニスト） としては、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン 拮抗作用を有する非ぺプチド性の化合物であれば何れでもよい。
GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物としては、例えば分子量 1， 000以 下の化合物、 好ましくは分子量 900以下の化合物、 より好ましく分子量 800以下 の化合物があげられる。
また、 その化合物の性質としては、 経口吸収性に優れているものが好ましい。 例えば、 化合物を哺乳動物に 10 mg/kg経口投与した際に吸収率が 10%以上を示す 化合物が好ましく、 なかでも 10mg/kg経口投与した際に吸収率が 20%以上を示す 化合物がより好ましい。 さらに、 その化合物の性質として、 脳内移行性であるものが好ましい。
GnRH拮抗作用を有する非ペプチド性の化合物としては、 とりわけ上記の条件を 満たす縮合複素環系化合物が好ましい。
かかる縮合複素環系化合物としては、 例えば、 式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R11は（1)水素原子、 （2)炭素原子を介する基、 （3)窒素原子を介する基、 (4)酸素原子を介する基または (5)硫黄原子を介する基、 R12は（1) 7 素原子、 （2)炭 素原子を介する基、 （3)窒素原子を介する基、 （4)酸素原子を介する基または (5) 硫黄原子を介する基、 R13は（1)水素原子、 （2)アルキルまたは (3) _ (C¾) PQ (pは 0 ないし 3の整数、 Qは置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有して いてもよい複素環基を示す） を、
Figure imgf000007_0002
(R14は（1)水素原子、 （2)アルコキシを有していてもよいアルキル、 （3)置換基を 有していてもよいァリール、 （4)置換基を有していてもよいァラルキルまたは (5) 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 R5は（1)水素原子、 （2)ホルミル、 （3) シァノ、 （4) (i)硫黄原子を介する基または (ii)酸素原子を介する基を有していて もよい（ 6アルキル、 （5)置換基を有していてもよい複素環基、 （6)窒素原子を介 する基、 （7)酸素原子を介する基、 （8)硫黄原子を介する基、 （9)エステル化、 チォ エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルまたは（10) - C (0) R7 (R7 は置換基を有していてもよい炭化氷素基を示す)、 R6は（1)水素原子または (2)炭素 原子を介する基を示す） を示す〕 で表される化合物 （以下、化合物 (I)と略記する ことがある） またはその塩もしくはそのプロドラッグなどがあげられる。 前記の化合物 (I)中の各置換基の定義を以下に示す。
Ru、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 としては、 例えば (1)置換 基を有していてもよいアルキル、 （2)置換基を有していてもよいシクロアルキル、 (3)置換基を有していてもよいァルケ-ル、 （4) ft換基を有していてもよいァリー ル、 （5)置換基を有していてもよいァラルキル、 （6)炭素原子に結合手を有する複 素環基（この複素環基は置換基を有していてもよい）、 （7)ホルミル、 （8)エステル 化またはアミ ド化されていてもよいカルボキシル、 （9)シァノ、 （10)アミジノなど があげられる。
R"、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有 していてもよいアルキル」 のアルキルとしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、ィソプロピル、ブチル、ィソブチル、 sec -プチル、 tert-ブチノレ、ペンチル、 ィソペンチノレ、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 3-メチルペンチル、 ネ ォへキシル、 2， 3-ジメチルプチル等の直鎖状および分枝状の _6アルキル等があ げられる。
該 「置換基を有していてもよいアルキル」 の置換基としては、 例えば、 （l) (i) ヒドロキシ、 （ii)ァミノ、 （iii)モノ-またはジ- _6アルキルアミノ （例えば、 メ チルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ 等）、 （iv) ^— 6アルコキシ （例えば、メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペントキシ、へキシルォキシ等)および (V)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素） 力 ら選ばれた置換基を 1ないし 4個有していてもよい 14ァリー ル （例えば、 フエニル、 ナフチル等）、 （2)ヒドロキシ、 （3)カルボキシ、 （4)ニト 口、 （5)( 6アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボ キシ、 ブトキシ、 ペントキシ、 へキシルォキシ等）、 (6) _6アルキル-カルボエル ォキシ （例えば、 ァセトキシ、 プロピオ-ルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソブチ リルォキシ、 バレリルォキシ、 イソバレリルォキシ、 ビバロイルォキシ、 ペンチ ルカルポニルォキシ、 へキシルカルポニルォキシ等）、 （7)( 6アルキルチオ （例 えば、 メチルチオ、ェチルチオ、 プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 イソプチルチオ、 sec -プチルチオ、 tert -プチルチオ、ペンチルチオ、 へキシルチ ォ等）、 (8) ( 6アルキルスルフィニル (例えば、 メチルスルフィエル、 ェチルス ノレフィ二ノレ、 プロピノレスノレフィ二ノレ、 ィソプロピノレスノレフィ -ノレ、 ブチノレスノレフ ィ二ノレ、 イソブチルスノレフイエノレ、 sec-ブチノレスノレフィ二ノレ、 tert-プチノレスノレフ ィニル、 ペンチルスルフィエル、 へキシルスルフィエノレ等）、 (9) アルキルス ルホニノレ (例えば、メチルスルホエル、ェチルスルホニル、 プロピルスルホ -ル、 イソプロ.ピノレスルホエル、 プチノレスノレホニノレ、 ィソブチルスルホニル、 sec-プチ ノレスノレホニノレ、 tert-プチゾレスノレホニノレ、 ペンチノレスゾレホニノレ、 へキシノレスノレホニ ル等）、 （10)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 （11)窒素原 子を介する基、 （12)複素環基などがあげられる。
該 「置換基を有していてもよいアルキル」 の置換基としての 「窒素原子を介す る基」 としては、 例えば、 （1) _NR8R9 (式中、 R8は水素原子、 置換基を有していて もよい _6アルキル、 置換基を有していてもよい —6シクロアルキル、 置換基を 有していてもよい C6_14ァリール、 置換基を有していてもよい C7— 2。ァラルキル、 ァ シル、 置換基を有していてもよい力ルバモイルまたは複素環基、 は水素原子ま たは置換基を有していてもよい アルキルを示す)、 （2)窒素原子に結合手を介 する複素環基 （例えば、 1H-1-ピロリル、 1-イミダゾリル、 ピラゾリル、 インドリ ノレ、 1H- 1-インダゾリル、 7-プリ-ル、 1 -ピロリジ -ル、 1-ピロリニル、 1_イミダ ゾリジニル、 ビラゾリジュル、 ピペラジニル、 ビラゾリニル、 1 -ピペリジエル、 4_モルホリニル、 4-チオモルホリニル、 2_イソインドリル、 2- (1, 2， 3， 4 -テトラヒ ドロ）イソキノリル等） 等があげられる。
R8および R9で表される 「置換基を有していてもよい _6アルキル」 の 6アル キルとしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソブチノレ、 sec-プチル、 ter -プチノレ、 ペンチノレ、 ィソペンチル、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 イソへキシノレ、 3-メチノレペンチノレ、 ネオへキシノレ、 2， 3 -ジメチノレブチ ル等があげられる。
R8および R9で表される 「置換基を有していてもよい _6アルキル」 の置換基と しては、 例えば、（1) _6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ ロピノレ、 プチル、 イソブチル、 sec -プチノレ、 tert-ブチノレ、 ペンチル、 イソペンチ ル、ネオペンチノレ、へキシル、ィソへキシル、 3 -メチルペンチル、ネオへキシル、 2， 3 -ジメチルブチル等）、 （2) C2-6アルケニル（例えば、 ビニル、 1-メチルビニル、 1 -プロべ-'ル、 ァリル等）、 （3) C2_6アルキニル （例えば、 ェチニル、 1-プロピエ ル、 プロパルギル等）、 （4) C3-6シクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等）、 （5) C5— 7シクロアルケエル （例 えば、 シクロペンテュル、 シクロへキセニル等）、 （6) C7-Uァラルキル （例えば、 ベンジル、 α _メチルベンジル、 フエネチル等）、 （7) C6-147リール （例えば、 フエ ニル、 ナフチル等）、 （8) — 6アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 ィソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ 等）、 （9) C6-14ァリールォキシ （例えば、 フエノキシ、 1-ナフトキシ、 2-ナフトキ シ等）、 （ιο) (ν6アルカノィル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル、イソプチリル等）、 （11) -14ァリール-カルボニル（例えば、ベンゾィル、 1-ナフチルカルボ-ル、 2-ナフチルカルボ-ル等）、 （12) アルカノィルォキシ (例えば、ホルミルォキシ、ァセトキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキシ、 イソブチリルォキシ等）、 （13) ( 14ァリール-カルボエルォキシ （例えば、 ベンゾ ィルォキシ、 1-ナフチルカルボエルォキシ、2-ナフチルカルボ-ルォキシ等）、（14) ルポキシ、 （15) CMアルコキシ -カルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ノレ、 プロポキシ力 ボニ Λ^、 イソプロポキシ力/レポ二 ブトキ シカルポ-ル、 イソブトキシカルポ-ル、 tert-プトキシカルボニル等）、 （16)力 ルバモイル、 （17) N -モノ- Cwアルキル力ルバモイル （例えば、 N-メチルカルバモ ィル、 N-ェチノレ力ルバモイル、 N-プロピル力ルバモイル、 N-イソプロピル力ルバ モイル、 N -プチルカルバモイル等）、 （18)N， N -ジ- アルキル力ルバモイル （例 えば、 N，N-ジメチルカルバモイル、 N， N-ジェチルカルバモイル、 Ν, Ν-ジプロピル 力ルバモイル、 Ν，Ν-ジブチルカルバモイル等）、 （19)環状アミノカルポニル（例え ば、 1-アジリジニルカルポニル、 1-ァゼチジニルカルボ-ル、 卜ピロリジニルカ ルポエル、 1-ピペリジエルカルボ-ル、 N-メチルピぺラジュルカルポニル、 モル ホリノカルボニル等）、（20)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 (21) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換された（ 4アルキル （例えば、 クロロメ チル、 ジクロロメチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル等）、 (22)ォキ ソ、 （23)アミジノ、 （24)ィミノ、 （25)ァミノ、 （26)モノ-またはジ- Cwアルキル ァミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピル ァミノ、 プチルァミノ、 ィソブチルァミノ、 sec-プチルァミノ、 tert-ブチルァミ ノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプ 口ピルアミノ等）、 （27)炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒 素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3ないし 6員 の環状アミノ （例えば、 アジリジ -ル、 ァゼチジエル、 ピロリジニル、 ピロリニ ル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリジエル、 ピぺリジノ、 モ ルホリノ、 ジヒドロピリジル、 ピリジル、 N -メチルピペラジニル、 N -ェチルピぺ ラジェル等）、 （28) —6アルカノィルァミノ （例えば、 ホノレミノレアミノ、 ァセチル ァミノ、 トリフルォロアセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 ィソブチリルァミノ等）、（29)ベンズアミ ド、（30)力ルバモイルァミノ、（31) (N-Cw アルキル力ルバモイル） ァミノ （例えば、 （N-メチルカルバモイル） ァミノ、 （N- ェチルカルバモイル） ァミノ、 （N-プロピル力ルバモイル） ァミノ、 （N -イソプロ ピル力ルバモイル) ァミノ、 （N-プチルカルバモイル） ァミノ等）、 (32) (N，N-ジ -Cwアルキル力ルバモイル） ァミノ （例えば、 （Ν, Ν -ジメチルカルバモイル） ァ ミノ、 （Ν, Ν-ジェチルカルバモイル） ァミノ、 （Ν，Ν -ジプロピル力ルバモイル） 了 ミノ、 （Ν, Ν-ジブチルカルバモイル） ァミノ等）、 （33) アルキレンジォキシ （例 えば、 - 0CH20-， - 0 (CH2) 20_， - 0 (CH2) 30-， - 0 (CH2) 40-， - 0 (CH2) 50-， - 0 (CH2)60- 等）、 (34)ジヒドロボリノレ、 （35)ヒドロキシ、 （36)エポキシ、 （37)ニトロ、 （38)シァノ、 (39)メルカプト、 （40)スルホ、 （41)スルフィノ、 （42)ホスホノ、 （43)スルファモ ィル、 （44)N- ( 6アルキルスルファモイル （例えば、 N -メチルスルファモイル、 N -ェチルスルファモイル、 N -プロピルスルファモイル、 N-イソプロピルスルファ モイル、 N-プチルスルファモイル等) (45) N, N -ジ
(例えば、 N，N -ミ N, N -ジ
Figure imgf000012_0001
N, キルチ ォ (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチ ルチオ、 sec-プチノレチォ、 tert-プチルチオ等）、 （47)フエェルチオ、 (48) Cト 6ァ ノレキルスルフィエル (例えば、 メチルスルフィエル、 ェチルスルフィニル、 プロ ピノレスノレフィ二ノレ、プチルスルフィニル等）、 (49)フエニルスルフィニル、 (50) アルキルスルホニル （例えば、 メチルスルホ -ル、 ェチルスルホニル、 プロピル スルホニル、 プチルスルホエル等）、 (51)フエニルスルホニル等があげられる。 こ れらから選ばれる置換基を置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
R8で表される 「置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル」の C3_6シクロア ノレキノレとしては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチノレ、 シク口ペンチル、 シ ク口へキシル等があげられる。
R8で表される 「置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル」 の置換基とし ては、 前記の R8および R9で表される 「置換基を有していてもよい CMアルキル」 の置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
. R8で表される 「置換基を有していてもよい _14ァリール」 の ( 6_14ァリールとし ては、 例えば、 フエエル、 ナフチル、 アントラセニルなどがあげられる。
R8で表される 「置換基を有し Tいてもよい -14ァリール」 の置換基としては、 前記の R8および R9で表される 「置換基を有していてもよい _6アルキル」 の置換 基からォキソおよびエポキシを除いたものがあげられ、 置換可能な位置に 1ない し 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
R8で表される 「置換基を有していてもよい C7_2。ァラルキル」 の C7_2。ァラルキル としては、例えば、ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、ベンツヒ ドリル、 トリチルなどがあげられる。 R8で表される「置換基を有していてもよい C7— 2。ァラルキル」の置換基としては、 前記の R8および R9で表される 「置換基を有していてもよい アルキル」 の置換 基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ない し 3個有していてもよい。
R8で表される 「ァシル」 としては、 前記の R8で表される 「置換基を有していて もよい アルキル」、 「置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル」、 「置換 基を有していてもよい C6_14 7リール」 および 「置換基を有していてもよい C7_2。ァ ラルキル」 が力ルポ-ル、 スルフィエルまたはスルホ -ルと結合してなる基など があげられる。
R8で表される 「置換基を有していてもよい力ルバモイル」 の置換基としては、 (1)置換基を有していてもよい 6アルキル、 （2)置換基を有していてもよい C3_6 シクロアルキル、 （3)置換基を有していてもよい C6— 14ァリール、 （4)置換基を有し ていてもよい C7— 2。ァラルキル、（5)ヒドロキシ、（6)置換基を有していてもよい アルコキシぉよび (7)置換基を有していてもよい C1 3アルコキシ -カルボニルなど があげられ、 これらの置換基を 1または 2個有していてもよい。
R8で表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル」の置換基としての「置 換基を有していてもよい _6アルキル」 としては、 前記の R8および で表される
「置換基を有していてもよい 6アルキル」 と同様のものがあげられる。
. R8で表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル」の置換基としての「置 換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル」、 「置換基を有していてもよい C6-14 ァリール」 および 「置換基を有じていてもよい C7_2。ァラルキル」 としては、 前記 の R8で表される 「置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル」、 「置換基を有 していてもよい 14ァリール」 および 「置換基を有していてもよい C7_2。ァラルキ ル J と同様のものがあげられる。
R8で表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル」の置換基としての「置 換基を有していてもよい（ 6アルコキシ」 の -6アルコキシとしては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペントキシ、 へキシルォキシなどがあげられる。 「置換基を有していてもよい（ 6アルコキシ」 の置換基としては、 前記の R8で表 される 「置換基を有していてもよい アルキル」 の置換基と同様のものがあげ られ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよ い。 '
R8で表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル」の置換基としての「置 換基を有していてもよい C1 3アルコキシ -カルボニル」 としては、前記の R8で表さ れる 「置換基を有していてもよい力ルバモイル」 の置換基としての 「置換基を有 していてもよい ( 6アルコキシ」 がカルボニルと結合してなる基があげられる。
R8で表される 「複素環基」 としては、 例えば、 （1)炭素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （例え ば、 2—チェ二ノレ、 3_チェ二ノレ、 2—フジノレ、 3—フリノレ、 2—ピロリノレ、 3—ピロリグレ、 2 -ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4-チアゾリ ル、 5-チアゾリル、 3 -ピラゾリル、 4_ピラゾリル、 5-ピラゾリル、 2-ィミダゾリ ノレ、 4-ィミダゾリル、 5 -ィミダゾリル、 3-ィソォキサゾリル、 4 -ィソォキサゾリ ル、 5-イソォキサゾリル、 3_イソチアゾリル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチアゾ リル、 3 -（1, 2， 4 -ォキサジァゾリル）、 5- (1, 2, 4-ォキサジァゾリル）、 1， 3, 4-ォキ サジァゾリル、 3_ (1, 2， 4-チアジアゾリル）、 5- (1, 2， 4-チアジアゾリル）、 1， 3， 4- チアジアゾリル、 4- (1, 2, 3-チアジアゾリル）、 5- (1, 2, 3-チアジアゾリル）、 1, 2, 5 - チアジアゾリル、 1， 2, 3-トリァゾリル、 1, 2, 4-トリァゾリル、 1H -テトラゾリル、 2H-テトラゾリル、ォキソィミダジニル、ジォキソトリアジ-ル、ピロリジニル等）、 (2)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1 ないし 4個含む 6員環基 （例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 N-ォ キシド- 2-ピリジル、 N-ォキシド- 3-ピリジル、 N-ォキシド -4-ピリジル、 2_ピリミ ジニル、 4-ピリミジニル、 5-ピリミジエル、 N-ォキシド- 2 -ピリミジエル、 N -ォキ シド- 4-ピリミジニノレ、 N-ォキシド- 5-ピリミジエル、 2-チオモルホリニル、 3 -チ オモルホリ -ノレ、 2-モルホリニル、 3-モルホリ二ノレ、 jピぺリジニル、 ピラエル、 チォピラエル、 1， 4-ォキサジニル、 1, 4-チアジエル、 1， 3 -チアジニル、 2-ピペラ ジ -ル、 3-ピペラジエル、 トリアジエル、ォキソトリアジニル、 3-ピリダジュル、 4 -ピリダジニル、 ビラジエル、 N_ォキシド- 3 ピリダジニル、 N-ォキシド- 4-ピリ ダジニル等)、 （3)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれた ヘテロ原子'を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 （例えば、 ベンゾフ リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、テトラゾロ [1, 5-b]ピリダジニル、 トリァゾ.口 [4， 5-b]ピリダジニル、ベンゾィミダゾリル、キノリル、イソキノリル、 シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジ -ル、 キノリジニル、 1，8-ナフチリジニル、 プリュル、 プテリジエル、 ジベンゾフラ二 ル、 カノレバゾリノレ、 アタリジニノレ、 フエナントリジニノレ、 クロマ二ノレ、 ベンゾ才 キサジニル、 フエナジ二/レ、 フエノチアジ二ノレ、 フエノキサジニノレ等） があげら れる。
Ru、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有 していてもよいアルキル」 の置換基としての複素環基としては、 前記の R8で表さ れる 「複素環基」 と同様のものがあげられる。
Ru、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有 していてもよいシクロアルキル」 のシクロアルキルとしては、 例えば、 シクロプ 口ピル、 シクロブチノレ、 シクロペンチノレ、 シク口へキシル等の C3-6シクロアノレキ ル等があげられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」 の置換基としては、 R"、 R12およ び R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有していてもよ いアルキル」の置換基と同樺のものがあげられ、置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
Ru、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有 していてもよいアルケニル」 のアルケニルとしては、 例えば、 ビュル、 ブタジェ ニル、 へキサトリェュル等の C2— 6ァルケ-ル等があげられる。 .
「置換基を有していてもよいアルケニル」のアルケニルの置換基としては、 Ru、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有してい てもよいアルキル」 の置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ない し 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
Ru、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有 していてもよいァリール」 のァリールとしては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントラセニル等の C6— 14ァリール等があげられる。
「置換基を有していてもよいァリール」 のァリールの置換基としては、 Ru、 R12 および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有していて もよいアルキル」 の置換基と同様のもの、 アルコキシカルボニル (例えば、 メ トキシカノレポニル、 エトキシカルボ二ノレ、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロボ キシカノレポエノレ、 ブトキシカノレボニ Λ イソブトキシカノレポ二/レ、 sec-ブトキシ カノレポ二ノレ、 tert-ブトキシカノレポ二ノレ、 ペンチノレォキシカノレポ-ノレ、 へキシノレオ キシカルボニル等）、 カル モイル、 N -モノ -Cwアルキル力ルバモイル（例えば、 N -メチルカルバモイル、 N -ェチルカルバモイル、 N-プロピル力ルバモイル、 N -ィ ソプロピル力ルバモイル等）、 Ν, Ν-ジ- — 6アルキル力ルバモイル （例えば、 Ν， Ν_ ジメチルカルバモイル、 Ν， Ν_ジェチルカルバモイル、 Ν， Ν-ジプロピル力ルバモイ ル等） 等があげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個 有していてもよい。
. Ru、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有 していてもよいァラルキル」 のァラルキルとしては、 例えば、 ベンジル、 ベンツ ヒ ドリル、 トリチル等の C7-2。ァラルキル等があげられる。
「置換基を有していてもよいァラルキル」のァラルキルの置換基としては、 Ru、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有してい てもよいアルキル」 の置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ない し 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
Ru、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「炭素原子に 結合手を有する複素環基」 としては、 例えば、 R8で表される複素環基と同様のも のがあげられる。
該 「炭素原子に結合手を有する複素環基」 は置換基を有していてもよく、 その 置換基としては、 例えば、 Ru、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で 定義される 「置換基を有していてもよいアルキル」 の置換基と同様のものがあげ られ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよ い。
Ru、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「エステル化 されていてもよいカルボキシル」 としては、 例えば、 -∞2 ° (R1Qは、 水素、 置換 基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置 換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいァラルキルまたは 炭素原子に結合手を有する複素環基（この複素環基は置換基を有していてもよい） を示す） で表される基があげられる。
R1()で表される、 「置換基を有していてもよいアルキル」、 「置換基を有していて もよぃシクロアルキル」、 「置換基を有していてもよいァリール」、 「置換基を有し ていてもよいァラルキル」、 「炭素原子に結合手を有する複素環基 （この複素環基 は置換基を有していてもよい）」としては、前記の Ru、 R12および R6で表される「炭 素原子を介する基」. としての 「置換基を有していてもよいアルキル」、 「置換基を 有していてもよいシクロアルキル」、 「置換基を有していてもよいァリール」、 「置 換基を有していてもよいァラルキル」、 「炭素原子に結合手を有する複素環基 （こ の複素環基は置換基を有していてもよい）」 と同様のものがあげられる。
Ru、 R12および で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「アミ ド化さ れていてもよいカルボキシル」 としては、 例えば、 -C0NR8 （R8および R9は前記 と同意義を示す） で表される基があげられる。
R"、 R12および R5で表される 「窒素原子を介する基」 としては、 例えば、 R"、 R12および R6で表される 「炭素原子を介する基」 で定義される 「置換基を有してい てもよいアルキル」 の置換基の 「窒素原子を介する基」 と同様のものがあげられ る。 Ru、 R12および R5で表される 「酸素原子を介する基」 としては、 -OR15 (R15は置 換基を有していてもよい C 6アルキル、 置換基を有していてもよい C3_6シクロア ルキル、置換基を有していてもよい C6_14ァリール、置換基を有していてもよい C7_2。 ァラルキル、 置換基を有していてもよい複素環基を示す） で表される基があげら れる。 '
R15で表される 「置換基を有していてもよい _6アルキル」 としては、 前記の R8 および で表される 「置換基を有していてもよい（^6アルキル J と同様のものが あげられる。
R15で表される 「置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル」、 「置換基を有 していてもよい（6_14ァリール」、 「置換基を有していてもよい C7— 2。ァラルキル」、 および「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、前記の R8で表される「置 換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル」、 「置換基を有していてもよい C6„14 ァリール」、 「置換基を有していてもよい c7_2。ァラルキル」 および 「置換基を有し ていてもよい複素環基」 と同様のものがあげられる。
Ru、 R12および R5で表される 「硫黄原子を介する基」 としては、 - SR15 (R15は前 記と同意義を示す） で表される基があげられる。
R13で表されるアルキルとしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 イソプチノレ、 sec -プチル、 tert -プチノレ、 ペンチル、 へキシル等 の -6アルキル等があげられる。
Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 としては、 （1)置換基を有 していてもよいァリールまたは（2)置換基を有していてもよいシクロアルキルが あげられる。
Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基 を有していてもよいァリール」 のァリールとしては、 例えば、 フエ-ル、 1-ナフ チル、 2_ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレ-ル等の C6_14 7 リール等があげられる。
Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基 を有していてもよいァリール」 のァ'リールの置換基としては、 例えば、 （i) ( 6ァ ルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチ ノレ、 sec -ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシル等）、 （ii) C2— 6ァルケニル （例 えば、 ビニル、 ァリル、 1-ブテュル、 2-ブテュル等）、 （iii) C2_6アルキニル （例 えば、 ェチェル、 プロパノレギノレ、 2-プチエル、 5-へキシニノレ等）、 （iv) C3_6シクロ アルキル (例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シクロへ キシル等)、 （v) C6_14 7リール （例えば、 フエ-ル、 1_ナフチル、 2-ナフチル等）、 (vi) C7_14ァラルキル （例えば、 ベンジル、 フエネチル等）、 （Vii)ニトロ、 （Viii) ヒドロキシ、 （ix)メルカプト、 （X)シァノ、 （xi)力ルバモイル、 （xii)カルボキシ ル、 （xiii^wアルコキシ -カルボエル （例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシ カノレポ二ノレ、 プロポキシカノレポ二ノレ、 イソプロポキシ力/レポ二ノレ、 ブトキシカノレ ボ-ノレ、 イソプトキシカルボニル、 sec -ブトキシカルポ二ノレ、 tert -ブトキシカル ボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボ-ル等）、 （xiv)スル ホ、 （XV)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 （xv! C^アル コキシ（例えば、 メ トキシ、ェトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシノレォキシ 等） を有していて よい _6アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等）、 （xviiO C^。ァリールォキシ （例えば、 フエ ノキシ、 1-ナフチルォキシ、 2-ナフチルォキシ等）、 （xviiiO Cwアルキルチオ （例 えば、 メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 ィソブチルチオ、 sec-プチルチオ、 tert-ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチ ォ等）、 （xix) C6— L。ァリ ルチオ （例えば、 フエ-ルチオ、 1_ナフチルチオ、 2 -ナ フチルチオ等）、 （XX) — 6アルキルスルフィエル （例えば、 メチルスルフィ -ル、 ェチノレスノレブイ二ノレ、 プロピノレスノレフィニノレ、 イソプロピノレスノレフィニノレ、 ブチ ノレスルフィ -ル、 ィソブチルスルフィ -ル、 sec -ブチルス/レフィ -ル、 tert -プチ ルス/レフィ-ル、 ペンチルスルフィニル、 へキシルスルフィニル等）、 (xxi) C6_10 ァリールスルフィエル （例えば、 フエニルスルフィニル、 1-ナフチルスルフィ二 ノレ、 2 -ナフチルスルフィ-ル等）、 (XX i i) ^— 6ァノレキゾレス/レホニノレ (例えば、 メチ ノレスノレホニノレ、 ェチルスルホニル、 プロピルスノレホニノレ、 イソプロピノレスノレホニ ル、 プ'チノレスノレホニル、 ィソブチルスノレホニノレ、 sec -プチルスノレホニル、 tert- プチルスルホ -ル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニル等）、 (xxiii) C6.10 ァリールスルホ-ル （例えば、 フエ-ルスルホエル、 1-ナフチルスルホ -ル、 2- ナフチルスルホニル等）、 (xxiv)ァミノ、 (xxv) CL.6ァシルァミノ (例えば、 ホル ミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 イソブチ リルァミノ、 バレリルアミノ等）、 （xxvi)モノ- アルキルアミノ （例えば、 メ チルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルアミ ノ等）、 （xxvii)ジ- アルキルアミノ （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ、ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ等）、 (xxviii) C3-6 シクロアノレキノレアミノ (例えば、 シクロプロピルァミノ、 シクロブチノレアミノ、 シク口ペンチルァミノ、シクロへキシルァミノ等）、 (xxix) C6—10ァリールァミノ（例 えば、 ァニリノ、 1-ナフチルァミノ、 2 -ナフチルァミノ等）、 (χχχ) ! ^ァシル（例 えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィソプチリル、 バレリル 等）、 （xxxi) C6— 1。ァ.リール力ルポ-ル （例えば、 ベンゾィル、 1_ナフチルカルポ二 ル、 2 -ナフチルカルボニル等）、 (xxxii)。ト 4アルキレンジォキシ（例えば、 - 0CH20 -、 - 0 (CH2)20-、 - 0 (CH2) 30_、 - 0 (CH2)40-)、 （xxxiii)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原 子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員の複素 環基 （例えば、 2-チェエル、 3- ェエル、 2-フリル、 3_フリル、 2-ピロリル、 3- ピロリル、 2-ォキサゾリル、 4 -ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4 -チアゾリル、 5_チアゾリル、 3-ピラゾリル、 4_ピラゾリル、 5-ピラゾリル、 2- イミダゾリル、 4-イミダゾリル、 5_イミダゾリル、 3-イソォキサゾリル、 4 -イソ ォキサゾリル、 5-イソォキサゾリル、 3-イソチアゾリル、 4-イソチアゾリル、 5 - イソチアゾリル、 3- (1， 2， 4-ォキサジァゾリル）、 5_ (1，2，4-ォキサジァゾリル）、 1， 3， 4-ォキサジァゾリル、 3 -（1, 2, 4 -チアジアゾリル）、 5 -（1， 2， 4 -チアジアゾリル）、 1， 3, 4 -チアジアゾリル、 4 -（1， 2， 3-チアジァゾリル）、 5- (1， 2， 3_チアジァゾリノレ）、 1， 2， 5-チアジァゾリル、 1, 2, 3-ト 11ァゾリル、 1, 2, 4 -トリアゾリル、 1H -テトラゾ リル、 2H-テトラゾリル、 ォキソィミダジニル、 ジォキソトリアジニル、 ピロリジ ニル、 2 -ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 2-ピリミジニル、 4-ピリミジ -ル、 5-ピリミジ -ル、 2-チオモルホリュル、 3-チオモルホリエル、 2-モルホリ -ル、 3 -モノレホリニノレ、 ピペリジエル、 ビラニル、 チォビラ二ノレ、 1， 4-ォキサジ-ノレ、 1， 4-チアジエル、 1, 3-チアジニル、 2-ピぺラジュル、 3-ピぺラジュル、 トリアジ ニル、 ォキソトリアジ-ル、 3-ピリダジ -ル、 4-ピリダジ -ル、 ビラジ-ル等） 等があげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有して いてもよい。
Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基 を有していてもよいシクロアルキル」 のシクロアルキルとしては、 例えば、 シク 口プロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シクロへキシル等の C3_6シクロア ルキル等があげられる。
Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基 を有していてもよいシクロアルキル」 のシクロアルキルの置換基としては、 前記 の Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基 を有していてもよいァリール」 の置換基と同様のものおよびォキソ、 チォキソな どがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有して いてもよい。
Q で表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の複素環基としては、 前 記の R8で表される 「複素環基」 と同様のものがあげられる。
Q で表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の複素環基の置換基とし ては、 前記の Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義として の、 「置換基を有していてもよいァリール」のァリールの置換基と同様のものがあ げられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していても よい。 R"で表される 「アルコキシを有していてもよいアルキル」 の 「アルキル」 とし ては、例えば、 メチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec -プチノレ、 tert—プチノレ、 ペンチル、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 イソへキシル、 3-メチルペンチル、 ネオへキシル、 2, 3 -ジメチルプチル等の （ 6 アルキル等があげられる。
R"で表される 「アルコキシを有していてもよいアルキル」 の 「アルコキシ」 と しては、例えば、 メ トキシ、エトキシ、 プロポキシ、イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert -プトキシ、ペンチノレオキシ、 へキシノレォキシ 等の _6アルコキシ等があげられる。
R"で表される「置換基を有していてもよいァリール」の「ァリール」 としては、 例えば、 フエニル、 1 -ナフチル、 2_ナフチル等の _14ァリール等があげられる。
R14で表される 「置換基を有していてもよいァリール」 の置換基としては、 前記 の Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換基 を有していてもよいァリール」 のァリールの置換基と同様のものがあげられ、 置 換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
R"で表される「置換基を有していてもよいァラルキル」のァラルキルとしては、 例えば、 ベンジル、 ベンツヒドリル、 トリチル等の C7— 20ァラルキル等があげられ る。 '
R14で表される 「置換基を有していてもよいァラルキル」 の置換基としては、 前 記の Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置換 基を有していてもよいァリール」 のァリールの置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
R "で表される 「置換基を有していてもよいシクロアルキル」 のシクロアルキル としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル等の C3_6シクロアルキル等があげられる。
R "で表される「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、 前記の Qで表される 「置換基を有していてもよい同素環基」 の定義としての、 「置 換基を有していてもよいァリール」のァリールの置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
R5で表される「（i)硫黄原子を介する基または（ii)酸素原子を介する基を有して いてもよい _6アルキル」の「 -6アルキル」 としては、例えば、 メチル、ェチル、 プロピノレ、 'イソプロピル、 プチノレ、 イソブチノレ、 sec-プチノレ、 tert -ブチノレ、 ペン チノレ、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 イソへキシノレ、 3 -メチノレペンチ ル、 ネオへキシル、 2， 3 -ジメチルブチル等の アルキル等があげられる。
R5で表される「（i)硫黄原子を^する基または (ii)酸素原子を介する基を有して いてもよい ( 6アルキル」 の 「硫黄原子を介する基」 としては、 前記の R11および R12で表される 「硫黄原子を介する基」 と同様の基があげられる。
R5で表される「（i)硫黄原子を介する基または (ii)酸素原子を介する基を有して いてもよい _6アルキル」 の 「酸素原子を介する基」 としては、 前記の R11および R12で表される 「酸素原子を介する基」 と同様の基があげられる。
5で表される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 前記の Qで表 される 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものがあげられる。
R5で表される「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば、 -C02R10 (R1()は、 前記と同意義を示す） で表される基があげられる。
R5で表される 「チォエステル化されていてもよいカルボキシル J としては、 例 えば、 -C (0) SR10 (Rieは、 前記と同意義を示す） で表される基があげられる。
R5で表される 「アミド化されていてもよいカルボキシル」 としては、 例えば、 -C0NR8R9 (R8および R9は前記と同意義を示す） で表される基があげられる。
R7で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 （1)置換基を 有していてもよいアルキル、 （2)置換基を有していてもよいシクロアルキル、 （3) 置換基を有していてもよいァルケ-ル、 （4)置換基を有していてもよいァリール、 (5)置換基を有していてもよいァラルキルがあげられる。
R7で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としての、 「置換基を有 していてもよいアルキル」、 「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、 「置換 基を有していてもよいァルケ-ル」、 '「置換基を有していてもよいァリ ル」、 「置 換基を有していてもよいァラルキル」 としては、 例えば、 前記の Ru、 R12および で表される 「炭素原子を介する基」 としての、 「置換基を有していてもよいアル キル」、 「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、 「置換基を有していてもよ ぃァルケ-ル」、 「置換基を有していてもよいァリール」、 「置換基を有していても よいァラルキル」 と同様のものがあげられる。
R11としては、 置換基を有していてもよい 14ァリールであるものが好ましい。 R12としては、（1)窒素原子を介する基を有する（ 6アルキル（特に アルキル） または (2)窒素原子を介する基であるものが好ましい。
R13としては、 _ (C¾)pQ (pは 0ないし 3の整数を、 Qは置換基を有していてもよ い同素環基または置換基を有していてもょ 、複素環基を示す） で表される基であ るものが好ましい。
R"としては、 （1) _6アルコキシを有していてもよい アルキルまたは（2)置 換基を有していてもよい C6_14ァリールが好ましい。
R5としては、 - C (0) R7 (R7は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す） が好 ましい。
R6としては、 水素原子が好ましい。
\ヽ \ \ 4
I としては
,Β 人
が好ましい。
化合物（I)としては、 式
Figure imgf000024_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物 （以下、 化合物 (la)と 略記する） であるものが好ましい。 なかでも、 化合物（la)において、 R11が置換基 を有していてもよい _14ァリール、 R12が（1)窒素原子を介する基を有する _3ァ ルキルまたは（2)窒素原子を介する基、 R13カ (CH2) pQ (pは 0ないし 3の整数を、 Q は置換基を有していてもよい同素環基または置換基を有していてもよい複素環 基を示す） で表される基、 Rwが（1)<V6アルコキシを有していてもよい < 6アルキ ルまたは（2)置換基を有していてもよい 14ァリールであるものが好ましい。 とりわけ化合物（I)において、 式
Figure imgf000025_0001
〔式中、 R21および R22は、 それぞれ（1)水素原子、 （2)ヒドロキシ、 （3) (^_4アルコ キシ、 （4) (^4アルコキシ一カルボ-ルまたは（5)置換基を有していてもよい ァノレキノレ、
R23は (1) 7 素原子、 （2)ハロゲン原子、 （3)ヒドロキシまたは (4)置換基を有してい てもよい アルコキシを示すか、 または
隣接する 2つの R23が連結して アルキレンジォキシを形成してもよく、 R24は（1)水素原子または（2) CMアルキル、
R26は（1)置換基を有していてもよい アルキルまたは (2)式
Figure imgf000025_0002
(式中、 R25は水素原子を示すか、 または R24と連結して複素環を形成してもよい) で表される基、 および nは 0ないじ 5の整数を示す〕 で表される化合物 （以下、 化合物（lb)と略記する） であるものが好ましい。
R21および R22で表される 「 -4アルコキシ」 としては、 例えば、 メ トキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert—ブトキシなどがあげられる。 このうち、 CMアルコキシが好ましい。 さら に好ましくはメ トキシである。
R21および R22で表される 「 _4アルコキシ -力ルポニル」 としては、 例えば、 メ トキシカノレポ二ノレ、 エトキシカノレポ二ノレ、 プ口ポキシカノレボニノレ、 イソプロポキ シカノレポ-ノレ、 プトキシカノレポ二ノレ、 イソブトキシカノレポ二ノレ、 sec-ブトキシカ ルポニル、 tert-ブトキシカルポニルなどがあげられる。 このうち、 _3アルコキ シ -カルボニルが好ましい。 さらに好ましくはメ トキシカルポニルである。
R21および R22で表される 「置換基を有していてもよい 4アルキル」 の 「 _4ァ ルキル」 としては、 例えば直鎖状 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 プチルなど）、 分枝状 C3_4アルキル (例えば、 イソプロピル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert-ブチルなど） などがあげられる。 このうち、 _3アルキルが好 ましい。 とりわけ、 ェチルが好ましい。
R21および R22で表される「置換基を有していてもよい _4アルキル」の「置換基」 としては、 例えば （i) ヒドロキシ、 （ii) 7ァシルォキシ （例えば、 ァセトキ シ、 プロピオエルォキシなどの アルキノレ -カルボ-ルォキシ）、 (iii) ベンゾ ィルォキシ、 （iv) ς_6アルコキシ -カルボニル （例えば、 メ トキシカルポ-ル、 エトキシカノレポ-ノレ、 tert-ブト シカルボ二ノレなど）、 ベンジノレオキシカノレポ- ノレ、 — 4ァシル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなどの Cwアルキル-力ルポ- ルなど）、 — 4アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルなど） およ び _3アルキルスルホ-ル （例えば、 メタンスルホ-ルなど） などから選ばれる 置換基を 1または 2個有していてもよいアミノ （例えば、 ァミノ、 ジメチルアミ ノ、 メ トキシカルボニルァミノ、エトキシカルポエルァミノ、 tert-プトキシカル ポエルァミノ、 ベンジルォキシカルボニルァミノ、 ァセチルァミノ、 メタンスル ホエルァミノなど）、 （V) ( 。アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 tert -ブトキシなど）、 (vi) C3_7シク口アルキルォキシカルボニルォキシ- _3 アルコキシ (例えば、 シク口へキシルォキシカルボニルォキシー 1一エトキシな ど）、 (vii) 3アルコキシ -Cwアルコキシ （例えば、 メ トキシメ トキシ、 メ トキ シエトキジなど） などがあげられる。 このうち、 ヒドロキシが好ましい。
R21および R22で表される 「置換基を有していてもよい _4アルキル」 の _4ァ ルキル」 は、 例えば前記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一ま たは異なっていてもよい。
R21および R22は、一方が水素原子、他方が _3アルコキシであるものが好ましレ、。 R23で表される 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素があげられる。 このうち塩素が好ましい。
R23で表される 「置換基を有していてもよい Cwアルコキシ」 の 「 _4アルコキ シ」 としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 プ トキシ、 イソブトキシ、 sec -プトキシ、 tert -ブトキシなどがあげられる。 このう ち、 メ トキシが好ましい。
R23で表される 「眞換基を有していてもよい（^4アルコキシ」 の 「置換基」 とし ては、 前記 R21および R22で表される 「置換基を有していてもよい CHアルキル」 の 「置換基」 と同様のものがあげられる。 このうち _4アルコキシが好ましい。 該 _4アルコキシは、 例えば前記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換 基は同一または異なっていてもよい。
隣接する 2つの R23が連結して形成する 「 _4アルキレンジォキシ」 としては、 例えばメチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどがあげられる。
R23は、 水素原子が好ましい。
4で表される 「 _4アルキル」 としては、 例えば直鎖状 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチルなど）、 分枝状 C3— 4アルキル （例えば、 イソプ 口ピル、 イソプチル、 sec -プチル、 tert-プチルなど） などがあげられる。 このう ち _3アルキルが好ましい。 とりわけ、 メチルが好ましい。
R26で表される 「置換基を有していてもよい（ 4アルキル」 としては、 前記 1 または R22で表される 「置換基を有していてもよい _4アルキル」 と同様のものが あげられる。
R24と R25とが連結して形成される 「複素環」 としては、 5または 6員含窒素複素 環基があ.げられる。 R24と R25とが連結するとき、 式
Figure imgf000028_0001
で表される基としては、 例えば、 式
Figure imgf000028_0002
で表される基などがあげられる。 このうち、 式
Figure imgf000028_0003
で表される基が好ましい。
R26は、 式
Figure imgf000028_0004
〔式中、 R25は前記と同意義を示す〕 で表される基が好ましい。
R2 は (^3アルキルおよび R25は水素原子が好ましい。
nは 0ないし 2の整数が好ましい。
化合物（I)中、 好ましいものとしては、 式
Figure imgf000029_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （Ic) と略記する） などがあげられる。
さらに好ましくは、 R21がヒ ドロキシ、 メ トキシまたは アルキル；
R22が水素原子または 3アルキル； R24が 3アルキル； 5が水素原子；および n が 0である化合物 （Ic) などがあげられる。
中でも好ましくは、 R21がメ トキシ； R22および R25がそれぞれ水素原子； RMが アルキル； R25が水素原子；および nが 0である化合物 （Ic) などがあげられる。 また、 化合物（I)中、 好ましいものとしては、 化合物（lb)において、 R21が (i) ヒドロキシ、 （ii) Cwアルコキシ、 または （iii) ヒドロキシもしくは _4アルキ ノレ -力ルポニルォキシを有していてもよい ( 4アルキル； R22が水素原子、 アル キルまたは _4アルコキシ-力ノレボニル； R23が水素原子、ハ口ゲン原子、 ヒドロキ シまたは _4アルコキシ - C 4アルコキシ、 または隣接する 2つの R23が連結して _3アルキレンジォキシ； R24が水素原子または アルキル； R26が アルコキ シ - アルキルまたは式 -
Figure imgf000029_0002
〔式中、 R25は水素原子を示す力、 または R2'4と R25とが連結して 5または 6員複素 環を形成する〕で表される基；および nが 1または 2である化合物もあげられる。 化合物（I)の具体例としては、 5_ (N-ベンジル メチルァミノメチル) -1- (2, 6 - ジフルォロベンジル） -6- [4_ (3-メ トキシゥレイド）フエ二ル]- 3 -フエニルチエノ [2, 3-d] ピリミジン- 2, 4(1H， 3H)-ジオン、 5 - (N -べンジル -N -メチルァミノメチ ノレ）- 1— (2, 6-ジフルォ口べンジノレ） -6- [4- (3-ヒドロキシゥレイド）フエ二ノレ ]_3 -フ ェ -ルチエノ 〔2， 3-d] ピリミジン- 2， 4(1H, 3H) -ジオン、 5_(N -ベンジル- N-メチル アミノメチル） -1- (2, 6 -ジフルォ口ベンジル） -6- [4- (3-メチルゥレイド）フエ二 ル]- 3-フエニルチエノ 〔2, 3 - d〕 ピリミジン_2，4(111，311)_ジォン、 5-( -べンジル - N -メチルァミノメチル）_1- (2, 6-ジフルォロベンジル） -6- [4- (3 -ェチルゥレイ ド）フエ二ル]- 3-フエ-ルチエノ 〔2，3 - d〕 ピリミジン _2，4(1H,3H) -ジオンまたは これらの塩があげられる。 .
なかでも、 5 -（N -べンジル -N -メチルァミノメチル） - 1 -（2, 6 -ジフルォロベンジ ル)- 6_ [4- (3-メ トキシウレイド）フエニル] - 3 -フエニルチエノ 〔2,3- d〕 ピリミジ ン- 2，4(1H,3H)-ジオン （化合物 A) またはその塩が好ましい。
また、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ぺプチド性化合物の 好適な例として、 式 （Γ)
Figure imgf000030_0001
〔式中、 R1 は。ト4アルキル、 R2 は（1) (Γ)水酸基、 (2，) C^ アルコキシ、 (3 — 4 アルコキシ -力ルポニル、 （4，）ジ -4 アルキル-力ルバモイル、 （5，）5ないし 7員 の含窒素複素環基、 （ アルキル-カルボニルおよび (7，)ハロゲンから選ばれ る置換基を有していてもよい „6 アルキル、 （2) (Γ)水酸基または（2，)モノ Cト 4 アルキル-カルボニルァミノを有していてもよい C3_8シクロアルキル、 （3)(1')ハ ロゲン、 （2，）水酸基、 （ ^ アルキルおょぴ ( — 4 アルコキシから選ばれる 置換基を有していてもよい 5 ないし 7員の含窒素複素環基、 (4) (1')ハロゲン、 (2')C1.4 アルコキシ -(^_4 アルキル、 （3，）モノ 4 アルキノレ-力ルバモイル- (：ト4 アルキル、 （4，）^— 4 アルコキシぉよび（5，）モノ — 4 アルキル力ルバモイル- —4 アルコキジから選ばれる置換基を有していてもよいフエ-ルまたは（5)(^-4 アル コキシ、 R3 は 4アルキル、 R は（1)水素原子、
Figure imgf000031_0001
アルコキシ、 (3)C6— 10 ァリール、 （4)N -
Figure imgf000031_0002
アルキルスルホニルァミノ、 （5)水酸基お よび (6) (1，）ォキソ、 ^ アルキル、 (3，）ヒ ドロキシ- _4 アルキル、 (4 _4 アルコキシ -カルボニル、 （5，）モノ _4 アルキノレ-力ルバモイルおよび（6，）^ 了 ルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素 複素環基、 qは 1ないし 4の整数を示す。 （但し、 R2が置換基を有していてもよい フエニルのとき、 R4 は（1)ォキソ、 （2)ヒドロキシ- _4 アルキル、 （3)( 4 アル コキシ -カルボニル、 （4)モノ — 4 アルキル-力ルバモイルおよび（5) -4 アルキ ルスルホ -ルから選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素 環基を示す)〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （Γ) と略記することがある） ま たはその塩もしくはそのプロドラッグも挙げられる。
前記化合物 （ ) 中の各置換基の定義を以下に示す。
「 _4 アルキル」としては、 例えば直鎖状（^ -4 アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等）、 分枝状 C3_4アルキル （例、 イソプロピル、 イソプチル、 sec-プチル、 tert-ブチル等） 等があげられる。
「 _6 アルキル」 としては、 例えば直鎖状 — 6 アルキル （例、 メチル、 ェチ ノレ、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル等）、 分枝状 C3 6 アルキル （例、 ィ ソプロピル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert -プチル、 イソペンチル等） 等があげ られる。
「 _4 アルコキシ」 としては、例えば直鎖状 ^ 4 アルコキシ（例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ等）、 分枝状 C3_4 アルコキシ （例、 イソプロボ キシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert -ブトキシ等） 等があげられる。 「 _ 4 アルコキシ -力ルポ-ル」 'としては、 例えばメ トキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボエル、 ブトキシ カルボエル、 イソプトキシカルボニル、 sec -プトキシカルボニル、 tert -ブトキシ 力ルポュル等があげられる。
「ジ - 4 'アルキル-力ルバモイル」 としては、例えば、ジメチルカルバモイル、
N -ェチル- N -メチルカルバモイル等があげられる。
「5ないし 7員の含窒素複素環基」 としては、 例えば、 ピロリジン- 1-ィル、 ピ 口 リジン- 2-ィノレ、ピロリジン- 3-ィル、ォキサゾリジン- 3-ィノレ、チアゾリジン- 3- ィル、 ィソォキサゾリジン- 2-ィル、 ィソチアゾリジン- 2-ィル、 ィミダゾリジン - 1_ィル、 イミダゾリジン- 2-ィル、 イミダゾリジン- 4-ィル、 ビラゾリジン -1-ィ ノレ、 ビラゾリジン- 3-ィノレ、 ビラゾリジン- 4 -イスレ、 ピロ一ノレ- 1—ィノレ、 ピロ一ル- 2- ィル、 ピロール _3_ィル、 イミダゾーノレ - 1-ィル、 イミダゾール- 2-ィル、 イミダゾ 一ル- 4-ィノレ、ピラゾール- 1 -ィル、ピラゾール- 3-ィノレ、ピラゾーノレ- 4-ィル、 1, 2, 3- トリアゾール -1 -ィル、 1， 2， 5-トリアゾール -1 -ィル、テトラゾール -1-ィル、 テト ラゾール- 2-ィル、テトラゾール- 5-ィノレ、ォキサゾール -2-ィル、ォキサゾール- 4 - ィル、 ォキサゾール -5-ィル、 イソォキサゾール -3-ィル、 イソォキサゾール- 4 - ィル、 イソォキサゾール -5-ィル、 チアゾーノレ- 2-ィル、 チアゾール _4 -ィル、 チア ゾーノレ -5 -ィル、イソチアゾール -3-ィル、 イソチアゾール -4-ィル、 イソチアゾー ル- 5-ィル、 ピぺリジン- 1-ィル、 ピぺリジン- 2-ィル、 ピぺリジン- 3-ィル、 ピぺ リジン- 4-ィル、 ピぺラジン- 1-ィル、 ピぺラジン- 2-ィル、 モルホリン- 2-ィル、 モルホリン- 3-ィノレ、 モノレホリン- 4-ィル、 ピリジン- 2-ィノレ、 ピリジン- 3 -ィル、 ピリジン- 4-ィル、 ピラジン- 2-ィル、 ピリミジン- 2 -ィル、 ピリミジン -4-ィル、 ピリミジン -5-ィル、 ピリダジン _3_ィル、 ピリダジン- 4 -ィル等があげられる。 な かでも、 ピロリジン- 1-イ^ ピロリジン- 2-ィル、 ィミダゾール- 1-ィル、 イミダ ゾール -2 -ィル、 1， 2, 3-トリアゾール -1 -ィル、 1, 2， 5-トリァゾール- 1-ィル、 テト ラゾール - 1-ィル、 テトラゾール -2-ィル、 ピリジン -2-ィル、 ピリジン- 4-ィル等 が好ましい。
「(^ _ 4 アルキノレ-力ルポニル」 としては、 例えば、 メチル -カルボニル、 ェチル -力ルポ-ル、 プロピル-カルボ-ル、 イソプロピル-力ルポニル、 プチル-力ルポ 二ノレ、 イソブチノレ-カノレポニル、 sec -プチル-カルボェノレ、 tert -プチノレ-カノレボニ ル等があげられる。
「ハロゲン」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素があげられる。
「モノ アルキル-力ルポエルァミノ」 としては、 例えば、 メチルカルボ- ノレアミノ、 ェチルカルポエルァミノ、 プロピルカルボニルァミノ、 イソプロピル カルボニルァミノ、プチルカルポニルァミノ、ィソブチルカルボニルァミノ、 sec- ブチルカルポ-ルァミノ、 tert-ブチルカルボニルァミノ等があげられる。
「C3 _ 8 シクロアルキル」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シク口ペンチル、 シク口へキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等があげら れる。
「 _ 4 アルコキシ _ _ 4 アルキル」 としては、 メ トキシメチル、 1 -メ トキシェ チル、 2 -メ トキシェチノレ、 1-メ トキシプロピル、 2-メ トキシプロピル、 3-メ トキ シプロピル、 1-メ トキシブチル、 2 -メ トキシブチル、 3-メ トキシブチル、 4-メ ト キシプチノレ、 1 -メ トキシ- 1-メチノレエチノレ、 2-メ トキシ- 1 -メチノレエチノレ、 1 -メ ト キシ- 1-メチルプロピル、 2 -メ トキシ- 1 -メチルプロピル、 3-メ トキシ _1 -メチルプ 口ピル、 1- (メ トキシメチル） プロピル、 1-メ トキシ- 2-メチルプロピル、 2-メ ト キシ- 2 -メチルプロピル、 3 -メ トキシ- 2 -メチルプロピル、 2 -メ トキシ- 1， 1 -ジメチ ノレエチル、 ェトキシメチル、 2-ェトキシェチル、 3-ェトキシプロピル、 4 -ェトキ シブチノレ等があげられる。
「モノ _ 4 アルキノレ-カルパモイル- アルキル」 としては、 例えば、 メチ ルァミノカルボニルメチル、 ェチルァミノカルボニルメチル、 2 -メチルァミノ力 ルポエルェチル、 2-ェチルァミノカルボエルェチル等があげられる。
「モノ Cい 4 アルキル-力ルバモイル- アルコキシ」 としては、 例えば、 メ チルァミノカルボニルメ トキシ、 ェチルァミノカルボニルメ トキシ、 2 -メチルァ ミノカルボエルェトキシ、 2 -ェチル 'ァミノカルボニルェトキシ等があげられる。 ァリール」 としては、 例えば、 フエ-ル、 1-ナフチル、 2-ナフチル等 があげられる。
「N- — 4 アルキル - N- - 4 アルキルスルホ -ルァミノ」 としては、 例えば、 N- メチル- N-メチルスルホエルァミノ、 N -ェチル - N-メチルスルホニルァミノ、 N-ェ チルスルホエル- N -メチルァミノ、 N-ェチノレ- N-ェチルスルホ -ルァミノ等があげ られる。 . -
「ヒ ドロキシ- _ 4 アルキル」 としては、 例えば、 ヒ ドロキシメチル、 1 -ヒ ド ロキシェチノレ、 2-ヒ ドロキシェチノレ、 1-ヒ ドロキシプロピノレ、 2 -ヒ ドロキシプロ ピル、 3-ヒ ドロキシプロピル、 1-ヒ ドロキシブチル、 2-ヒ ドロキシブチル、 3 -ヒ ドロキシブチノレ、 4-ヒ ドロキシプチノレ、 1-ヒ ドロキシ- 1 -メチノレエチノレ、 2-ヒ ドロ キシ- 1 -メチルェチル、 1-ヒ ドロキシ- 1_メチルプロピル、 2-ヒ ドロキシ- 1_メチル プロピル、 3-ヒ ドロキシ- 1-メチルプロピル、 1- (ヒ ドロキシメチル） プロピル、 1-ヒ ドロキシ _2 -メチルプロピル、 2-ヒ ドロキシ- 2 -メチルプロピル、 3-ヒ ドロキ シ- 2-メチルプロピル、 2-ヒ ドロキシ- 1， 1-ジメチルェチル等があげられる。
「モノ アルキル-力ルバモイル」 としては、例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 ブチ ルカルバモイル、 イソブチノレカノレバモイノレ、 sec-ブチノレ力ルバモイル、 tert -プチ ルカルバモイル等があげられる。
ァノレキノレスノレホ-ル」 としては、 例えば、 メチルスルホエル、 ェチノレス ノレホニノレ、 プロピノレスノレホニ/レ、 'イソプロピノレス/レホニノレ、 プチノレスノレホニノレ、 ィソブチルスルホニル、 sec -ブチルスルホ -ル、 tert-プチルスルホニル等があげ られる。
R1 としては、 メチル、 ェチルが好ましく、 特にメチルが好ましい。
R2 としては、 （1)ハロゲン、 （2)水酸基、 （3) - 4 アルキル、 （4) —4 アルコキ シから選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基が好ま しい。 なかでも（1)ハロゲン、 （2)水酸基、 (3)< 4 アルキル、 (4) ^ 4 アルコキシ 力 ら選ばれる置換基を有していてもよいピリジル（ピリジン- 2-ィル、ピリジン - 3 - ィル、ピリジン -4-ィル）が好ましく、特に無置換のピリジン- 2-ィルが好ましい。
としては、 メチル、 ェチルが好ましく、 特にメチルが好ましい。
R としては、 _4アルコキシが好ましく、特にメ トキシ、エトキシが好ましい。 qとしては、 1または 2が好ましく、 特に 2が好ましい。
また、 、 R および qの組み合わせとして、 がメチル、 が水素原子、 qが 1である組み合わせも好ましい例としてあげられる。
化合物 （Γ ) として、 N- (4- (1- (2， 6-ジフルォロベンジル) -5- ( ( (2-メ トキシェ チル）（メチノレ）ァミノ）メチル） -2, 4-ジォキソ- 3- (2-ピリジ-ル） -1, 2， 3， 4 -テトラ ヒ ドロチェノ [2，3 - d]ピリ ミジン- 6-ィノレ） フエ -ノレ） -メ トキシゥレア、 N -（4- (1- (2, 6-ジフルォロベンジル) - 5-（（（2 -エトキシェチル）（メチル）ァミノ）メ チル） - 2, 4-ジォキソ -3_ (2 -ピリジニノレ） - 1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロチェノ [2, 3 - d]ピ リミジン -6-ィル）フエ二ノレ) -N' -メ トキシゥレア、 N- (4-ひ -（2, 6-ジフルォロベン ジル) -5 -（（ジメチルァミノ）メチル ) -3- (6 -メ トキシ- 3-ピリダジニル) - 2， 4-ジォ キソ- 1, 2， 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3- d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ノレ） - N' -メ トキシゥレアもしくは N- (4_ (1- (2, 6-ジフルォロベンジル） -5- ( (ジメチルアミ ノ）メチル ) _3 -（6 -メ トキシピリジン- 3-ィノレ) - 2, 4 -ジォキソ- 1, 2, 3， 4 -テトラヒド ロチエノ [2， 3 - d]ピリミジン- 6 -ィル）フエニル) -N' -メ トキシゥレアが好ましい例 .としてあげられる。
化合物（I)及び ( )の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。 このような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、 リン酸など） との塩、 または有機酸 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸など） との塩な どが用いられる。 化合物（1)、 （Γ ) が酸性基を有している場合は、 無機塩基 （例 えば、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ金属塩 またはアルカリ土類金属、 アンモニアなど） または有機塩基 （例えば、 トリメチ ルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタ ノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシク口へキシルァミン、 N， N' -ジベンジ ルェチレンジァミンなど） と生理学的に許容される塩を形成してもよい。
化合物（I)は、公知の方法、例えば W095/28405号公報、特開平 9-169766号公報、 TO96/24597'号公報、 W097/14697号公報、 W097/41126号公報、 WO00/00493号公報、 WO00/56739号公報、特開 2001-278884号公報などに記載の方法またはこれに準ず る方法により製造することができる。
化合物 ( ；)は、公知の方法、例えば TO04/067535号公報などに記載の方法また はこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（1)、 （ ) および後述の化合物 （II) はプロドラッグとして用いてもよ い。 化合物（1)、 （ )、 (II) のプロドラッグ （以下、 化合物 (I) 等のプロドラッ グともいう。）は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化 合物 (I)等に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こし て化合物 (I)等に変化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起こして化合物（I) 等に変化する化合物をいう。 '
化合物 (I)等のプロドラッグとしては、 化合物 (I)等がアミノを有する場合、 該 ァミノがァシル化、.アルキル化、 りん酸ィ匕された化合物 （例えば、化合物（I)等の ァミノがエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボ-ノレ化、 （5 -メチ Ζレ -2-ォキソ - 1, 3-ジォキソレン - 4-ィル） メ トキシカルポニル化、テトラヒドロフ ラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバ口ィルォキシメチノレ化、 tert -プチノレ化され た化合物など） ；化合物（I)等がヒドロキシを有する場合、 該ヒドロキシがァシル 化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例えば、化合物（I)等のヒド ロキシがァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ピバロィル化、 サクシ ニル化、 フマリル化、 ァラエル化、 ジメチルァミノメチルカルボ-ル化された化 合物など）；化合物（I)等がカルボキシルを有する場合該カルボキシルがエステル 化、アミド化された化合物（例えば、化合物（I)等のカルボキシルがェチルエステ ル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルアミノメチ ルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステノレ化、 エトキシカルボニルォキシ ェチルエステル化、フタリジルエステル化、 （5-メチル -2-ォキソ -1, 3-ジォキソレ ン- 4-ィノレ） メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル ィ匕、 メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。 これらの化合物は自体 公知の方法によって製造することができる。
また、 化合物 (I)等のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I) 等に変化するものであってもよい。
化合物（I)等のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩で あってもよい。 このような塩としては、化合物（I)等のプロドラッグがカルボキシ ル等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリゥム等のアル カリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄、 銅等の 遷移金属等） や有機塩基 （例えば、 トリメチルァミン、 トリエチノレアミン、 ピリ ジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールアミ ン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν, Ν' -ジベンジルエチレンジァミンなどの有機ァ ミン類、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどの塩基性アミノ酸類等） などとの 塩が挙げられる。
化合物（I)等のプロドラッグがァミノ等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機 酸 （例えば、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン 酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ-トルエンスノレ ホン酸等）、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げら れる。
また、化合物（I)等のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであっても よい。
化合物（I) 、 （ ) および後述の化合物 （II) は分子内に 1ないしそれより多い 不斉炭素を有する場合があるが、 これら不斉炭素に関し R配置、 S配置のいずれ も本発明に包含される。
化合物 (1)、 (Γ ) および後述の化合物 (I I) は同位元素 （例えば、 、 "C 35s) などで標識されていてもよい。
また、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ぺプチド性化合物の 例として、 '式
Figure imgf000038_0001
〔式中、 Wまたは Yはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が窒 素原子、 Xは窒素原子または炭素原子、 mは 0ないし 3の整数、 1、 R32および R33 はそれぞれ同一または異なって（i)水素原子または（ii)炭素原子、窒素原子、酸素 原子もしくは硫黄原子を介して結合する基、 R34は炭素原子を介して結合する基、 R35は水素原子、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） または炭 素原子もしくは酸素原子を介して結合する基、 R36は水素原子または炭素原子を介 して結合する基を、 R37はそれぞれ置換基を有していてもよい同素環基または複素 環基を、破線部分 単結合または二重結合をそれぞれ示す〕で表される化合物（本 明細書において、 化合物（II)と略記することがある） またはその塩もしくはその プロドラッグもあげられる。
以下、 化合物（II)における各置換基について詳述する。 前記の化合物（II)にお いて、炭素原子を介して結合する基としては、 （1)置換基を有していてもよい炭化 水素基、 （2)置換基を有していてもよいァシル基、 （3)置換基を有していてもよい 炭素原子に結合手を有する複素環基、（4)エステルィヒまたはアミド化されていても よいカルボキシノレ基または（5)シァノ基があげられる。
前記の式 （II) 中、 窒素原子を介して結合する基としては、 （1)ニトロ基、 （2) 式 _NR38R3g 〔式中、 8は水素、 置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有 していてもよいアシノレ基、 置換基を有していてもよいヒドロキシ、 置換基を有し ていてもよい複素環基または式 _S (0)'t- R42 (式中、 tは 0ないし 2 の整数を、 2 は水素原子または置換基を有していてもよい 炭化水素基を示す） で表される 基を、 R39は水素、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい てもよいァシル基を示すか、 R38と R39とが結合し隣接する窒素原子とともに置換 基を有していてもよい環状アミノ基を形成していてもよい〕 で表される基があげ ら る。
前記の式 （Π) 中、 酸素原子を介して結合する基としては、 置換基を有してい てもよぃヒドロキシがあげられる。 該置換基を有していてもよいヒドロキシとし ては、 例えば、 式 _0 3 (式中、 3は水素原子または、 それぞれ置換基を有してい てもよい 。炭化水素基、 — 2。ァシル基、 — 2。アルキルスルホニル基 （例えば、 メチノレスノレホェノレ、 ェチノレスノレホェノレ、 プロピノレスノレホエ レ、 イソプロピノレスノレ ホエル、ブチノレスノレホニノレ、ィソブチノレスノレホニノレ、 sec—ブチノレスノレホェノレ、 tert- ブチノレスノレホニノレ、 ペンチノレスノレホニノレ、 へキシノレスノレホニノレ、 へプチノレスノレホ ニノレ、 オタチノレスノレホニノレ、 ノニノレスノレホニノレ、 デシノレスノレホニノレ、 ゥンデシノレ スルホ-ル、 ドデシルスルホエル、 トリデシルスルホ -ル、 テトラデシルスルホ ニル、 ペンタデシルスルホュル等）、 （：6 14ァリールスルホ -ル基 （例えば、 フエ- ルスルホニル、 1-ナフチルスルホエル、 2-ナフチルスルホニル等） もしくは複素 環基を示す） で表される。
.前記の式（Π)中、硫黄原子を介して結合する基としては、式 _S (0 - R" (式中、 rは 0ないし 2の整数を、 R44は水素原子または、 それぞれ置換基を有していても よい炭化水素基もしくは複素環基を示す） で表される基があげられる。
前記エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、 式 - C00R51 (式中、 R51は水素原子または置換基を有していてもよい Cw。炭化水素基を示す。） で表さ れる基があげられる。
前記アミ ド化されていてもよいカルボキシル基としては、 式 _C0NR45R46 〔式中、 5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基またはアルコキシ基 （例 えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブト キシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシノレォキシ等の（^_6 アルコキシ等） を示す。 6は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素 基を示す。 R45と R46とは、 隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環 状アミノ基を形成してもよい。〕で表される基があげられる。該アミド化されてい てもよい力ルポキシル基としては、例えば- C0NH2で示される基、またはモノ-もし くはジ- (^15アルキル力ルバモイル基、好ましくはモノ-もしくはジ- Cw。アルキル 力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピル 力ルバモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 プチルカルバモイル、 イソブチルカ ノレ モイノレ、 sec-ブチノレカノレバモイノレ、 tert -プチノレカノレバモイル、ペンチノレ力ノレ バモイル、 へキシルカルバモイノレ、 ジメチノレカノレバモイノレ、 メチルェチルカルバ モイル等） などがあげられる。
前述の置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、 例 えば 。炭化水素基 （好ましくは、 Cw。炭化水素基） が好ましい。 該 2。炭化水 素基の例としては、 例えば、 （1) _15アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、ィソプロピノレ、プチノレ、ィソプチル、 sec-プチノレ、 tert -プチノレ、ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デシノレ、 ゥンデシ/レ、 ドデシノレ、 トリ デシル、 テトラデシル、 ペンタデシル等があげられ、 なかでも、 < 10 ノレキル力 s 好ましく、特に ( 6アルキル基が好ましい）、 (2) C3_10シク口アルキル基（例えば、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロヘプ チル、 シクロォクチル、 シクロノエル等があげられ、 なかでも C3— 6シクロアルキ ル基が好ましい）、 （3) ^4。アルケニル基 （例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべ ニル、 1 -ブテエル、 2 -ブテ ル、 3 -ブテニノレ、 ブタジェェノレ、 2-メチノレアリノレ、 へキサトリエニル、 3 -オタテニル等があげられ、 なかでも C2— 6アルケニル基が好 ましい）、 （4) ^4。アルキエル基 （例えば、 ェチュル、 2-プロビュル、 プチニル、 3 -へキシニルなどがあげられ、 なかでも C2_6アルキニル基が好ましい）、 （5) C3_10 シクロアノレケニノレ （例えば、 シクロプロぺ-ノレ、 シクロペンテ二ノレ、 シクロへキ セエル等があげられ、 なかでも C3— 6シクロアルケエル基が好ましい）、 （6) C6_Uァ W
40 リール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナ フチル等があげられ、 なかでも、 フエニル、 ナフチルが好ましい） および (7) C7_20 ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ベンツヒ ドリル等の C6-14ァリー ノレ- アルキル基が挙げられ、 なかでもベンジル、 フエネチルなどのフエエル -( 6アルキソレ基が好ましい） などがあげられる。
前記の炭化水素基は、 置換可能な任意の位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1な いし 5個、 さらに好ましくは 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 該置換 基としては、例えば、 （1)ハロゲン原子（例えば、 フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素）、 (2).-トロ、 （3)ニトロソ、 （4)シァノ、 （5)置換基 〔例えば、 （i C^アルキル （該 6アルキルは、 ヒ ドロキシ、 （ 6アルコキシ、 — 3アルコキシ 3アルコキシ、 _3アルキルチオ、 ヒ ドロキシ- アルコキシ、 アルキノレ-カルボニル、 カル ポキシ、 力ルバモイル、 アルキル-力ルバモイル、 5ないし 8員複素環基 （後 述の 「炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子 を 1ないし 4個含む 5ないし 8員複素環基」 と同様のもの） またはハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を置換基として 1ないし 3個有してい てもよい）、 （ii) ^— 4ァシル （例えば、 Cwアルカノィル （ホルミル、 ァセチル、 プロピオエル、 ブチリル、 イソブチリル等）、 C3— 4アルケノィル （ビュル力ルポ二 ル、 1-プロぺニルカルポ-ル、 2 -プロべ-ルカルポニル等） 等）、 （iii) C7_2。ァラ ルキル （該 C7— 2。ァラルキル基は C6— 14ァリ一ル- ( 6アルキルであり、 ノヽロゲン原 子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 —3アルコキシまたは —4アルキル を 1ないし 3個、 好ましくは 1铜、 置換基として有していてもよい）、 (iv) C6_14 ァリール （該 C6_14ァリーノレは、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素）を 1ないし 3個、好ましくは 1個、置換基として有していてもよレ、；)、 （V) C2_6 アルケニル、 （vi) C3— 7シクロアルキル、 （vii C 3アルコキシ -カルボニル、 （viii) モノ-またはジ- アルキルァミノ、 （ix) C2_6アルケ-ルァミノ、 O Cwアルキル -力ルポ-ルまたは（xi) C3_6シクロアルキルォキシ -カルボニル〕 を有していても よいヒドロキシ、 （6)式- S (0) s_R47 〔式中、 sは 0ないし 2の整数を、 7は水素原 子または置換可能な任意の位置に 1ないし 3個、 好ましくは 1個の置換基 （例え ば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素）、 ニトロ、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 ォキソ、 チォキソ、 力ルポキシ、 シァノ - C6— 14ァリール、 ハロゲノ C6—l4 ァリール等）を有していてもよい炭化水素基を示し、該炭化水素基としては、 2。 炭化水素基； 特に、 （ 6アルキル、 C6—14ァリール、 C7— 2。ァラルキルが好ましい〕 で表される基、 （7)置換基を有していてもよいアミノ基 〔例えば、 式 - NR48R49 〔式 中、 R48および R49は、 同一または異なって、 水素原子、 （ 6アルキル、 （ 6ァルキ ルァミノ- — 6アルキル、 アルコキシ、 C2_6アルケ -ル、 C3-7シクロアルキル、 フエニル、 フエ二ノレ- アルキル、 アルカノィル、 C3_6アルケノィル、 C3一 7シ クロアルキル-力ルポニル、 フエ-ル- アルキル-カルボエル、 < 6アルコキシ- カルボニル、 フエエル- — 6アルコキシ -カルポニルまたは 5ないし 8員複素環基 (後述の 「炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員複素環基」 と同様のもの） を示す〕 で表さ れる基〕、 (8)式- C0R50 〔式中、 R50は、 (i)水素原子、 （ii)ヒドロキシ、 (iii) Cト 10 アルキル、 （iv) ^— 6アルコキシ （このアルコキシは、 ハロゲン原子やニトロなど の置換基を置換可能な任意の位置に 1ないし 3個、 好ましくは 1個有していても よい じ6—14ァリールで置換されていてもよい）、 （v) C3— 6シクロアルキル、 （vi) C6一 14 ァリール、 (vii) C6— 14ァリールォキシ、 (viii) C7_2。ァラルキル、 (ix)式 - NR40R" (式 中、 R4<)は水素またはそれぞれ置換基を有していてもよい Cw。炭化水素基、 _2。 ァシル基、 ヒドロキシ、 複素環基もしくは式- S (0) k - R52 (式中、 kは 0ないし 2の 整数を、 R52は水素原子、置換基を有していてもよい Cw。炭化水素基または複素環 基を示す） で表される基を、 R41は水素または C ^炭化水素基を示すか、 °と R41 とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状ァミノ基を形成し ていてもよい）で表される置換基を有していてもよいアミノ基または (x) 5ないし 8員複素環基 （後述の 「炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員複素環基」 と同様のもの） を 示す〕 で表される基 （例えば、 -6アルカノィル、 C3_6アルケノィル、 — 6アルコ キシ -カルボ-ルなどが好ましい）、 （9)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選 ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 8員の複素環基、 （10)スル ホ、 （11) C6—14ァリール、 （12) 0^。シクロアルキル、 （13) — 6アルキレンジォキシ (例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ、 2， 2 -ジ メチレンジォキシ等）、 （14)ォキソ、 （15)チォキソ、 （16) C2_4アルキニル、 （17) C2_10 ァルケ-ル（好ましくは、 C2— 6ァルケ二ル基）、 （18) C7— 2。ァラルキル（例えば、 C6_u ァリール - — 6アルキル)、 （19)アミジノおよび (20)ァジドなどがあげられる。 前記 「炭化水素基」 が有する 「置換基」 の説明で用いられる各基を以下に例示 する。
^_10アルキルとしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル （すなわち、 （^4アルキル）、 ぺ ンチル、 へキシル (すなわち、 CMアルキル）、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デ シル等があげられる。
C3.10シクロアノレキノレとしては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチノレ、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル （すなわち、 C3_6シクロアルキル）、 シクロへプチル (すなわち、 C3-7シクロアルキル）、 シクロォクチル、 シクロノ二ノレ、 シクロデシ ノレ等があげられる。
。ァルケ-ルとしては、 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1-プテ ニル、 2-ブテュル、 3 -ブテュル、 ブタジェニル、 2-メチノレアリノレ、 へキサトリエ -ル （すなわち、 C2-6ァルケ-ル）、 3 -オタテュル等があげられる。
C2_4アルキニルとしては、 例えば、 ェチュル、 2-プロピニル、 プチエル等があ げられる。
アルコキシとしては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプ 口ポキシ（すなわち、 アルコキシ）、 ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等があげられる。
_3アルコキシ - _3アルコキシとしては、 例えば、 メ トキシメ トキシ、 メ トキ シエトキシ、 メ トキシプロボキシ、 エトキシメ トキシ、 エトキシエトキシ、 エト キシプロポキシ、 プロポキシメ トキシ、 プロポキシエトキシ、 プロポキシプロボ キシ等があげられる。
( 3アルキルチオとしては、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ等があげられる。
ヒドロギシ- —3アルコキシとしては、 例えば、 ヒドロキシメ トキシ、 2-ヒドロ キシエトキシ、 3 -ヒドロキシプロポキシ等が挙げられる。
_6アルキル-カルボエルとしては、 例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニル、 プ 口ピノレカノレポ-ノレ、 プチノレカノレボニノレ、 tert -ブチノレカノレボニノレ、 ペンチノレカノレポ -ル、 へキシルカルポ-ル等があげられる。
c3_7シク口アルキル-カルボニルとしては、例えば、シク口プロピル力ルポ-ル、 シクロブチノレカノレポニル、 シクロペンチノレカノレポエノレ、 シク口へキシルカノレボニ ル、 シクロへプチルカルポ-ル等があげられる。
_6アルコキシ -カルボエルとしては、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシ カノレポ二ノレ、 プロポキシカノレボニノレ、 イソプロポキシカノレポ-ノレ （すなわち、 アルコキシ -カルボ二ル）、ブトキシカルポニル、 tert-ブトキシカルポ-ル、ペン チルォキシカルボエル、 へキシルォキシ力ルポニル等があげられる。
C3_6シクロアルキルォキシ -力ルポ-ルとしては、 例えば、 シクロプロピルォキ シカノレボニノレ、 シクロプチノレォキシカノレボュノレ、 シクロペンチノレォキシカノレポェ ノレ、 シク口へキシルォキシカルボエル等があげられる。
フエ-ル- C1 3アルキル-カルボニルとしては、 例えば、 ベンジルカルポ-ル、 フエネチルカルポニル等があげら'れる。
フエニル- アルコキシ -カルボ-ルとしては、 例えば、 ベンジルォキシカル ボニル、 フエネチルォキシカルポニル等があげられる。
( 6アルキル-力ルバモイルとしては、 例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカ ルバモイル、 プロピルカルパモイノレ、 イソプロピノレカノレバモイノレ、 プチルカルバ モイル、 イソプチルカルバモイル、 sec-ブチルカルバモイル、 tert-プチルカルバ モイル、 ペンチルカルバモイル、 へキシルカルバモイル等が挙げられる。 C 6アルカノィルとしては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル、 イソプチリル等が挙げられる。
C3—6ァルケノィルとしては、 例えば、 ビュルカルボニル、 1-プロぺニルカルボ ニル、 2-プロぺニノレカルボ二ノレ、 1 -ブテ-ノレカルボ二ノレ、 1 -ペンテニルカノレポ二 ル等が挙げられる。
C6-14ァリールとしては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナン トリル、 ァセナフチノレ等が挙げられる。
シァノ C6_14ァリールとしては、例えば、 2-シァノフエニル、 3-シァノフエ二ノレ、 4-シァノフエエル等が挙げられる。
ハロゲノ C6— 14ァリールとしては、 例えば、 2 -フルオロフェエル、 3_フルオロフ ェニノレ、 4—フノレオロフェニノレ、 2-クロ口フエ-ノレ、 3 -クロ口フエ二ノレ、 4—クロ口 フエ二ノレ、 2-ブロモフエ二ノレ、 3-ブロモフエ二ゾレ、 4-ブロモフエ二ノレ、 2, 6-ジフ ノレオロフェニノレ、 2， 3—ジクロロフエニル、 2, 4-ジクロロフエ-ノレ、 2, 5—ジクロロ フエ-ル、 2， 6 -ジクロ口フエニル等が挙げられる。
C7_2。ァラルキル、 すなわち C6— 14ァリール - ( 6アルキルとしては、 例えば、 ベン ジル、 フエネチル等が挙げられる。
C6- 14ァリールォキシとしては、 例えば、 フエノキシ、 ナフチルォキシ、 2 -ナ フチルォキシ等が挙げられる。
• モノ-またはジ - -6アルキルァミノとしては、 例えば、 メチルァミノ、 ェチル ァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、プチルァミノ、ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等が挙げられる。 "
C2-6アルケニルァミノとしては、 例えば、 ビュルアミノ、 ァリルァミノ、 イソ プロぺニルァミノ、 1 -ブテュルァミノ、 2-ブテュルァミノ、 3 -ブテニルァミノ、 ブタジェ -ルァミノ、 2 -メチルァリルアミノ等が挙げられる。
-6アルキルァミノ -C 6アルキルとしては、 例えば、 メチルァミノメチル、 ェ チルアミノメチル、 プロピルアミノメチル、 メチルアミノエチル、 ェチルァミノ ェチル等が挙げられる。 W
45 フエニノレ- -6アルキルとしては、 ί列えば、 ベンジル、 フエネチル等が挙げられ る。
前記の置換基を有している炭化水素基上の置換基のうち、 （9)窒素原子、酸素原 子及び硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 8員 の複素環基'、 （11) C6— 14ァリ一ル、' (12) C3.10シク口アルキル、 （16) C2— 4アルキニル、 (17) C2_10ァルケエルおよび（18) C7-2flァラルキルなどは、 置換可能な任意の位置に さらに 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 3個の置換基を有してもよい。 該さら に有していてもよい置換基としては、 例えば、 （1)ヒドロキシ、 （2)ァミノ、 （3) モノ-またはジ -Cwアルキルァミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プ 口ピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等）、 (4) C _4ァノレコキシ (例え ば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキ シ、 sec-ブトキシ、 tert -ブトキシ等）、 （5)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素）、 （6)ニトロおよび (7) — 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プ ロピノレ、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-プチ/レ、 ペンチ ル、 へキシル等） 等から選ばれる 1ないし 3個の基、 さらに好ましくは 1または 2個の基があげられる。
また、 該炭化水素基が C3— 1()シクロアルキル、 C3.10シクロアルケニル、 C6_14ァリ ールまたは（ 2。ァラルキルである場合は、 置換基として _6アルキル （例えば、 メチノレ、 ェチノレ、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソブチノレ、 sec-プチノレ、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシル等） を 1ないし 3個有していてもよく、 この _6アルキルは、 さらに 1ないし 3個のヒドロキシ、 ォキソ、 < 6アルコキシ （例 えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブト キシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等）、 アルキルチオ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピル チォ等）、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 力ルバモイル 等で置換されていてもよい。
該置換されている —6アルキルとして、 ホルミル （メチルがォキソにより置換 されたもの）、カルボキシル（メチルがォキソおよびヒドロキシにより置換された もの）、 -6アルコキシカルボ-ル （メチルがォキソおよびアルコキシにより置換 されたもの） （例えば、 メ トキシカノレポ二ノレ、 エトキシカノレポ二ノレ、 tert -プトキ シカルボニル等の _6アルコキシカルポニル）、ヒドロキシ ( 6アルキル（例えば、 ヒドロキシ'メチノレ、 ヒドロキシェチノレ、 ヒドロキシブチノレ、 ヒドロキシプロピノレ 等）、 アルコキシ - _6アルキル （例えば、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 ェトキシブチル、プロポキシメチル、プロポキシへキシル等）などがあげられる。 前記における置換基の数は 1ないし 6個であるが、 1ないし 5個が好ましく、 とりわけ 1ないし 3個が好ましく、 1または 2個が最も好ましい。 置換基がさら に有していてもよい置換基の数としては、 1 ないし 4個が好ましく、 とりわけ 1 ないし 3個が好ましく、 1または 2個が最も好ましい。
炭素原子を介して結合する基、 8および R39の一例として例示した前述の置換 基を有していてもよいァシル基におけるァシル基としては、 _2。ァシル基があげ られ、 例えば、 ホルミル、 — 6アルキル-力ルポ-ル （例えば、 ァセチル、 ェチル 力ルポニル、 プロピルカルボニル、 tert-ブチルカルボニル等）、 -6アルコキシ - 力ルポェノレ（例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポ二ノレ、 tert-ブトキシ カルボニル等）、 C6_wァリール -カルボニル（例えば、ベンゾィル、ナフトイル等）、 -14ァリールォキシ—カルボニル （例えば、 フエノキシカルボニル等）、 C7—15ァラ ルキル-カルボニル （例えば、 ベンジルカルボ'ニル等の C6_14ァリール- ( 6アルキ ノレ-力ルポ二ル）、 C7— 19ァラルキルォキシ -力ルポ-ル（例えば、ベンジルォキシカ ルポニル等の C6— uァリール- アルコキシ-カルボニル）、 C2_4アルケニル -カルボ -ル（例えば、 2-プロぺニルカルボ-ル等）、 C3_6シクロアルキノレ-カルボ-ル（例 えば、 シクロプロピルカルボニル等）、 三環性 。架橋環式炭化水素-カルボエル (例えば、 ァダマンチルカルボニル等）、 複素環-カルポニル （例えば、 （1)チェ二 ノレ力ルポニル、フリルカルボニル、ピロリルカルポ-ル、ピロリ -ルカルボエル、 ォキサゾリルカルポニル、 チアゾリルカルボニル、 ピラゾリルカルボニル、 ィミ ダゾリルカルポ二ノレ、ィミダゾリ二ルカルボ二ノレ、ィソォキサゾリルカルポニル、 ィソチアゾリルカルボニル、 1， 2, 4-ォキサジァゾリルカルポニル、 1, 3， 4-ォキサ ジァゾリルカルボ-ル、 フラザニルカルボニル、 1, 2， 4-チアジアゾリルカルボ二 ノレ、 1， 2， 3 -チアジアゾリルカルポエル、 1, 2, 5 -チアジアゾリルカルボュル、 1, 2, 3 - 1、リアゾリルカルボニル、 1， 2， 4-トリアゾリルカルボニル、 トリアジニルカルボ -ル、 トリアゾリジ-ルカルポ-ル、 1H-または 2H -テトラゾリルカルポ-ルなど の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員複素環-カルボ-ル；（2)ピリジルカルボュル、 ピリミジ-ル カルボ-ル、 チォモノレホリエノレカノレポ-ル、 モルホリニノレ力/レポ-ル、 トリアジ -ルカルポニル、 ピロリジ-ノレカルボニル、 ピペリジニノレカルボエル、 ピラエル 力ルポ-ル、 チォピラエル力ルポ-ル、 1, 4-ォキサジニルカルポニル、 1, 4-チア ジニルカルボ-ル、 1, 3-チアジニルカルボエル、 ピぺラジェルカルボニル、 トリ アジエノレカノレボニノレ、ォキソトリアジェゾレカノレボェノレ、ピリダジ二/レカノレポ二ノレ、 ピラジュルカルボニルなどの炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子など 力 ^選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員複素環-カルボエル等）、 力ルバ モイル、 N-C 6アルキル-力ルバモイル （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカ ノレバモイノレ、 プロピノレカゾレバモイノレ、 イソプロピノレカノレバモイノレ、 プチノレカノレバ モイノレ、 イソブチノレカノレバモイノレ、 tert -プチノレカノレバモイノレ、ペンチノレカノレバモ ィル、 へキシルカルバモイル等）、 Ν, Ν-ジ - _6アルキル-力ルバモイル （例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ジプロピル力ルバモイル、 ジィ ソプロピル力ルバモイル、 ジブチルカルバモイル等） などがあげられる。
該置換基を有していてもよいァシル基における置換基としては、 前述の置換基 を有していてもよい炭化水素基における置換基として例示したものと同様のもの があげられる。
前記の化合物（II)において、 複素環基または置換基を有していてもよい複素環 基における複素環基としては、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等 力、ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員複素環基、 それらの複 素環基同士が同一または異なって 2個または 3個縮合して形成される 2環性また は 3環性縮合複素環基、 およびその複素環基とベンゼン環が 1個または 2個縮合 して形成される 2環性または 3環性縮合複素環基等があげられる。
該複素環基の具体例としては、例えば、 （1)チェ-ル、 フリル、 ピロリル、 ピロ リ -ル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 イミダゾリ二 ル、 イソォキサゾリル、 イソチアゾリル、 1, 2, 4-ォキサジァゾリル、 1， 3, 4 -ォキ サジァゾリル、フラザニル、 1, 2， 4-チアジァゾリル、 1, 2, 3-チアジァゾリル、 1， 2, 5 - チアジアゾリル、 1, 2, 3-トリァゾリル、 1, 2, 4 -トリァゾリル、 トリアジニル、 ト リアゾリジエル、 1H-または 2H-テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄 原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員複素環基；（2) ピリジル、 ピリミジェル、 チオモルホリエル、 モルホリニノレ、 トリアジニル、 ピ ロリジニル、 ピペリジニノレ、 ビラニル、 チォビラ二ノレ、 1, 4-ォキサジニノレ、 1, 4- チアジエル、 1， 3 -チアジニル、 ピぺラジュル、 トリアジニル、 ォキソトリアジ二 ノレ、 ピリダジニル、 ピラジュル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原 子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員複素環基； (3)ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テトラゾロ 〔l，5_b〕 ピリダジ -ル、 ト リアゾロ〔4， 5-b] ピリダジニル、ベンゾィミダゾリル、キノリル、イソキノリル、 シンノリニル、 フタラジ -ル、キナゾリニル、キノキサリニル、 インドリジニル、 インドリル、 キノリジニル、 1, 8-ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 ジ ベンゾフラニル、 カルバゾリル、 アタリジニル、 フエナントリジエル、 クロマユ ノレ、 ベンゾォキサジ-ノレ、 フエナジ-ル、 フエノチアジ二ノレ、 フエノキサジニル 等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合複素環基等があげられる。
該複素環基に置換していてもよい置換基の例としては、例えば（1) _6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec - ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシル等）、 （2) C2— 6アルケニル （例えば、 ビ -ル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1-ブテエル、 2-プテニル、 3-ブテニル、 ブタジ ェニル、 2-メチルァリル、 へキサトリェニル等）、 （3) C2— 6アルキエル （例えば、 ェチュル、 2-プロビュル、 ブチュル、 3-へキシュル等）、 （4) C3-6シクロアルキル
(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シク口へキシル等）、 (5) C5— 7シクロアノレケュノレ （例えば、 シクロペンテ二ノレ、 シクロへキセニノレ、 シク 口ヘプテュル等）、 （6) C7-U 7ラルキル（例えば、ベンジル、フエネチルなどの C6_10 ァリール- アルキル、 好ましくは、 ベンジル）、 （7) (]6-14ァリール （例えば、 フ ェニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチル、 アントラセニ ル等、 好ましくは、 フエ二ル）、 （8) ^— 6アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 ェトキ シ、プロポキシ、ィソプロボキシ、ブトキシ、ィソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert- プ.トキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等）、 （9) C6-14ァリールォキシ （例え ば、 フエノキシ等）、 （10) アルカノィル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、プチリノレ、ィソブチリル等）、 (11) C6.14ァリール-カルボニル（例えば、 ベンゾィル等）、 （12) アルカノィルォキシ （例えば、 ホルミルォキシ、 ァセチ ルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ等）、 (13) C6— 14ァリール-カルボニルォキシ （例えば、 ベンゾィルォキシ等）、 （14)カル ボキシル、 （15) アルコキシ -カルボニル （例えば、 メ トキシカルポニル、 エト キシカノレポ二ノレ、 プロポキシカノレポ-ノレ、 イソプロポキシカノレボ二/レ、 ブトキシ カルボ-ル、 イソブトキシカルポ-ル、 tert-ブトキシカルポニル等）、 (16)カル バモイル、 （17) N -モノ -Cwアルキル力ルバモイル （例えば、 N -メチルカルバモイ ル、 N-ェチルカルバモイル、 N -プロピル力ルバモイル、 N-イソプロピルカルバモ ィル、 N -プチルカルバモイル等）、 （18) N， N -ジ- アルキル力ルバモイル （例え ば、 N， N_ジメチルカルバモイル、 N， N-ジェチルカルバモイル、 Ν, Ν-ジプロピル力 ルバモイル、 Ν， Ν-ジプチルカルバモイル等）、 (19) 3ないし 6員環状ァミノカルボ ニル （例えば、 1-アジリジ-ルカルポニル、 1-ァゼチジュルカルポエル、 1_ピロ リジュルカルボニル、 1-ピペリジニルカルボ-ル、 Ν-メチルビペラジ-ルカルボ ニル、 モルホリノカルボニル等）、 （20)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素）、 （21)モノ-、 ジ -またはトリ-ハロゲノ- ς_4アルキル （例えば、 クロ ロメチル、 ジクロロメチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル等）、 (22) ォキソ、 （23)アミジノ、 （24)ィミノ'、 （25)ァミノ、 （26)モノ-またはジ -Cwアル キルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロ ピルァミノ、 プチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチノレアミノ、 ジプロピルアミ ノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ等）、 （27)炭素原子と 1個の窒素原子 以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個 含んでいてもよい 3ないし 6員の環状アミノ基 （例えば、 アジリジニル、 ァゼチ ジュル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ィ ミダゾリジ-ル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 ジヒドロピリジル、 N -メチルビペラ ジエル、 N -ェチルビペラジ-ル等）、 （28) C^6アル力ノィルァミノ （例えば、 ホル ムアミ ド、 ァセタミ ド、 トリフルォロアセタミ ド、 プロピオニルアミ ド、 ブチリ ルアミ ド、イソブチリルアミド等）、（29)ベンズアミ ド、（30)力ルバモイルァミノ、 OD N-C^アルキル力ルバモイルァミノ （例えば、 N-メチルカルバモイルァミノ、 N-ェチルカルバモイルァミノ、 N-プロピル力ルバモイルァミノ、 N-イソプロピル 力ルバモイルァミノ、 N -プチルカルバモイルァミノ等）、 (32) N, N-ジ - — 4アルキ ノレ力ルバモイルァミノ （例えば、 N， N -ジメチルカルバモイルァミノ、 N， N-ジェチ ノレ力ルバモイルァミノ、 Ν, Ν-ジプロピル力ルバモイルァミノ、 Ν, Ν-ジブチルカル バモイルァミノ等).、 （33) ( 3アルキレンジォキシ （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等）、 （34) - B (0H) 2、 （35)ヒドロキシ、 （36)エポキシ（-0-)、 （37) ニトロ、 （38)シァノ、 （39)メルカプト、 （40)スルホ、 （41)スルフィノ、 （42)ホス ホノ、 （43)スルファモイル、 （44) ( 6アルキルスルファモイル （例えば、 N -メチ ノレスノレプアモイノレ、 N -ェチノレスノレファモイノレ、 N—プロピゾレスノレファモイノレ、 N -ィ ソプロピルスルファモイル、 N-プチルスルファモイル等）、 （45)ジ — 6アルキルス ルファモイル （例えば、 N，N_ジメチルスルファモイル、 Ν, Ν-ジェチルスルファモ アルキルチオ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチォ、 イソプロピル チォ、 η-ブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert -ブチルチオ等）、 （47)フエ二ルチオ、 (48) ( 6アルキルスルフィエル （例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィ ニル、プロピルスノレフィニノレ、 プチルスノレフイエノレ等）、 （49)フエ-ノレスノレフイエ ル、 （50) — 6アルキルスルホ-ル （例えば、 メチルス/レホニル、 ェチルスルホ- ノレ、 プロピルスルホニル、 プチルスルホエル等) および（51)フエ-ルスルホ-ル などがあげられる。
該複素環基に置換していてもよい置換基の数は 1ないし 6個、 好ましくは 1な いし 3個、 さらに好ましくは 1または 2個である。
該置換基を有していてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基における複素 環基としては、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員複素環基、 それらの複素環基同士が同 —または異なって 2個または 3個縮合して形成される 2環性または 3環性縮合複 素環基、 およびその複素環基とベンゼン環が 1個または 2個縮合して形成される 2環性または 3環性縮合複素環基等であって、 該複素環を構成する炭素原子に結' 合手を有する複素環基があげられる。
該炭素原子に結合手を有する複素環基の具体例としては、例えば、 （1)チェニル (例えば、 2 -または 3-チェ二ル）、 フリノレ（例えば、 2 -または 3-フリル)、 ピロリ ル （例えば、 2-または 3—ピロリル）、 ォキサゾリル （例えば、 2-， 4-または 5- ォキサゾリル）、 チアゾリル （例えば、 2-, 4-または 5-チアゾリル）、 ピラゾリル (例えば、 3-, 4_または 5-ピラゾリル)、 ピロリジニル （例えば、 2_または 3 -ピ 口リジ -ル）、ィミダゾリル （例えば、 2-， 4-または 5-ィミダゾリル）、 イミダゾ リ -ル（例えば、 2-ィミダゾリエル、 4-ィミダゾリジュル）、ィソォキサゾリル（例 えば、 3_， 4-または 5-イソォキサゾリル）、 イソチアゾリル （例えば、 3-, 4 -ま たは 5-イソチアゾリル）、ォキサジァゾリル〔例えば、 3-または 5- (1， 2， 4-ォキサ ジァゾリル）、 2-, 5-または 6- (1, 3, 4-ォキサジァゾリル）〕、 チアジアゾリル 〔例 えば、 3 -または 5 -（1， 2, 4-チアジアゾリノレ）、 2_または 5 -（1, 3, 4-チアジアゾリノレ）、 4-または 5- (1， 2， 3-チアジアゾリル）、 3-または 4- (1, 2, 5 -チアジアゾリル)〕、 ト リアゾリル 〔例えば、 2-または 5- (1， 2, 3-トリァゾリル)、 3 -または 5 -（1, 2， 4 -ト リアゾリル)〕、 テトラゾリル 〔例えば、 5- (1H-または 2H-テトラゾリル)〕 等の炭 素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個含む 5員複素環基； （¾ピリジル （例えば、 2-, 3_または 4-ピリジル)、 ピ リミジニル （例えば、 2-， 4-または 5-ピリミジニル)、 チオモルホリニル （例え ば、 2_または 3-チオモルホリ-ル）、 モルホリエル （例えば、 2-または 3-モルホ リニル）、 トリアジ-ル （例えば、 3-または 6-トリアジ二ル）、 ピペリジニル （例 えば、 2-， 3-または 4_ピぺリジュル）、 ピラニル（例えば、 2_または 3-ピラ二ノレ）、 チォビラ. -ル （例えば、 2-または 3_チォピラエル）、 ォキサジニル 〔例えば、 2_ または 3- (1, 4-ォキサジ-ル)〕、 チアジ-ル〔例えば、 2-または 3- (1，4-チアジニ ル）、 1-または 4- (1, 3 チアジエル）〕、 ピペラジニル （例えば、 2-または 3-ピペラ ジニル）、 トリアジエル （例えば、 3-または 6 -トリアジ -ル）、 ピリダジニル （例 えば、 3-または 4-ピリダジエル）、ピラジェル（例えば、 2-または 3-ピラジュル）、 ピリダジニル（例えば、 3-または 4-ピリダジニル）等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員複素環基； (3)ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テトラゾロ 〔1, 5 - b〕 ピリダジ -ル、 トリァゾロ 〔4，5_b〕 ピリダジニル、 ベンゾイミダゾリル、 キノリ ル、 イソキノリル、 シンノリニル、 フタラジニル、 キナゾリエル、 キノキサリニ ノレ、 インドリジ -ル、 インドリル、 キノリジニル、 1, 8 -ナフチリジニル、 プリ二 ノレ、 プテリジ-ノレ、 ジベンゾフラエノレ、 カノレバゾリノレ、 アタリジニノレ、 フエナン トリジュノレ、 クロマユノレ、 ベンゾォキサジニノレ、 フエナジェノレ、 フエノチアジ- ル、 フ ノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合複素環基の炭素 原子に結合手を有する基等があげられる。
炭素原子に結合手を有する複素環基に置換していてもよい基としては、 前記の 置換基を有していてもよレ、複素環基において例示した置換基と同様のものがあげ られる。
前記、 環状アミノ基および置換基を有していてもよい環状アミノ基における環 状ァミノ基としては、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれた原子をさ らに 1個有していてもよい 5ないし 7員の含窒素環状基があげられる。 その例と しては、 例えば、 ピロリジ -ル、 ピロリニル、 ピロリル、 ビラゾリジ -ル、 ビラ ゾリニル、ビラゾリノレ、ィミダゾリジニル、ィミダゾリニル、ィミダゾリノレ、 1， 2, 3- トリアジニル、 1, 2， 3 -トリアゾリジニル、 1, 2, 3-トリァゾリル、 1， 2， 3， 4-テトラ ゾリル、 ピぺリジニル、 ピペラジニル、 ァゼピニル、 へキサメチレンィミノ、 ォ キサゾリジノ、 モルホリノ、 チアゾリジノまたはチオモルホリノがあげられる。 なかでも、 5または 6員のものが好ましく、 例えば、 ピロリジニル、 ビラゾリ二 ル、 ビラゾリル、 ピぺリジニル、 ピペラジュル、 モルホリノ、 チオモルホリノが 好ましい。
該環状アミノ基は、 置換可能な任意の位置に 1ないし 3個の置換基を有してい てもよく、 該置換基としては、 例えば、 （1) — 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチ ノレ、 プロピル、 イソプロピル、 プチノレ、 イソプチノレ、 sec-プチノレ、 tert-プチノレ、 ペンチル、 へキシル等）、 (2) C6— 14ァリール (例えば、 フエニル、 ナフチル、 アン トリノレ、 フエナントリル、 ァセナフチル等）、 （3) C7— 10ァラルキル （フエニル - アルキル （例えば、 ベンジル、 フエネチル等））、 （4)ベンツヒ ドリル、 （5)( 6ァ ルキル-カルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオエル等）、 （6) ( 6_14ァリール -力 ルポニル （例えば、 ベンゾィル等） および ）! アルコキシ -力ルポエル （例え ば、 メ トキシカノレポニル、 エトキシカノレポ-ノレ、 プロポキシカノレボニル、 イソプ 口ポキシカルボニル、 プトキシカルポニル、 イソブトキシカルポニル、 sec-ブト キシカルボェノレ、 tert-プトキシカルポ二ノレ、ペンチルォキシカルボニル、へキシ ルォキシカルボニル等） などがあげられる。 好ましい置換基としては、 _6アル キルが挙げられ、 なかでも c 3アルキルがさらに好ましい。
置換基を有していてもよい同素環基における同素環基としては、例えば 。ァ リール基 （例えば、 フエエル、 ナフチルなど）、 c3-7シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピノレ、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプ チル等）、 C3— 7シク口ァルケ-ル（例えば、 シク口プロぺ-ル、 シク口ブテュル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロヘプテニル等） 等の縮合していて もよい 3ないし 7員炭素環状基等が用いられる。
該同素環基は、 置換可能な任意の位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3 個、 さらに好ましくは 1または 2個の置換基を有していてもよい。 該置換基とし ては、例えば（1) 1ないし 3個、好ましくは 1または 2個のハロゲン原子（例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい —15アルキル （例えば、 メチノレ、 ェチノレ、 プロピゾレ、 イソプロピノレ、 ブチル、 イソプチノレ、 sec -ブチル、 tert-プチノレ、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチノレ、 ノ -ル、 デシノレ、 ゥン デシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル等） （好ましくは、 ハロゲン原子で置換されていてもよい（ 6アルキル）、（2) C3— 10シク口アルキル（例 えば、 シクロプロピノレ、 シクロブチノレ、 シク口ペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シク 口へプチル、 シクロォクチル、 シクロノ二ノレ、 シクロデシル等）、 (3) C2_10ァルケ ニル （例えば、 ビエル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1-ブテュル、 2-ブテニル、 3 - プテニル、ブタジェエル、 2 -メチルァリル、へキサトリェニル、 3 -オタテニル等）、 。アルキニル （例えば、 ェチニル、 2-プロピニル、 プチニル、 3_へキシュル 等）、 （5) 。シクロアルケ-ル（例えば、シクロプロべエル、シク口ペンテニル、 シクロへキセニル等）、（6 。ァリール（例えば、フエニル、ナフチル等）、 (7) C7.20 ァラルキル（例えば、ベンジル、フエネチル等）、 （8) -トロ、 （9)ヒドロキシ、 （10) メルカプト、 （11)ォキソ、 （12)チォキソ、 （13)シァノ、 （14)力ルバモイル、 （15) カルボキシル、 （16) アルコキシ -カルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポニル等）、 （17)スルホ、（18)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素）、 （19) ^„6アルコキシ （例えば、 メ トキシ、エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペン チルォキシ、 へキシルォキシ等）、 （20) 0^。ァリールォキシ （例えば、 フエノキシ 等）、 （21) ァシルォキシ （例えば、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等の（ 6 アルカノィルォキシ等）、 （22) アルキルチオ （例えば、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 tert -プチルチオ等）、 (23) C6.10 ァリールチオ （例えば、 フエ二ルチオ等）、 （24) _6アルキルスルフィエル （例え ば、 メチルスルフィニル、ェチルスルフィエル等）、 （25) ^4。ァリールスルフイエ ノレ （例えば、 フエ-ルスルフィエル等）、 （26) アルキルスルホニル （例えば、 メチルスルホ二ノレ、ェチルスノレホニル等)、（27) C6— 10ァリールスルホエル（例えば、 フエニルスルホ-ル等）、 （28)ァミノ、 （29) _6ァシルァミノ （例えば、 ァセチル ァミノ、 プロピオ-ルァミノ等の —6アルカノイルァミノ等）、 （30)モノ-または ジ- ( 4アルキルァミノ （例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、 ィソプロ.ピルァミノ、プチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 (31) C3.8 シクロアルキルアミノ （例えば、 シクロプロピルァミノ、 シクロブチルァミノ、 シクロペンチルァミノ、 シクロへキシルァミノ等）、 （32) C6-10ァリールァミノ （例 えば、 ァニリノ等）、 （33) アルカノィル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 へキ サノィル等）、 (34) C6.10ァリール-カルボニル（例えば、ベンゾィル等）、および (35) 炭素原子以外に酸素、 硫黄、 窒素等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員複素環基〔例えば、 チェニル（例えば、 2-または 3-チェ二ル)、 フリ ル （例えば、 2-または 3_フリル)、 ピラゾリル （例えば、 3_， 4-または 5_ピラゾ リル）、 チアゾリル （例えば、 2-, 4-または 5_チアゾリル）、 イソチアゾリル （例 えば、 3-， 4_または 5_イソチアゾリル）、 ォキサゾリル （例えば、 2-， 4-または 5-ォキサゾリル)、 .イソォキサゾリル （例えば、 3-， 4-または 5-イソォキサゾリ ル)、 イミダゾリル （例えば、 2-， 4-または 5 -ィミダゾリル)、 トリァゾリル （例 えば、 1, 2, 3-または 1, 2， 4-トリァゾリル）、テトラゾリル（例えば、 1Hまたは 2H- テトラゾリル）、 ピリジル（例えば、 2-， 3-または 4-ピリジル)、 ピリミジニル（例 えば、 2-, 4-または 5_ピリミジニル)、 ピリダジエル （例えば、 3-または 4-ピリ ダニジル)、 キノリル、 イソキノリル、 インドリル等〕 などがあげられる。
R38または R4°で示される、 置換基を有していてもよいヒドロキシとしては、 前 記の式 _0 3 〔式中、 3は前記と同意義を示す〕 で表される基があげられる。 前記式中、 R31、 R32および R33としては、それぞれ同一または異なって（i)水素ま たは (ii)前述の炭素原子、 窒素原子または酸素原子を介して結合する基が好まし い。 なかでも好ましくは、 R31力 それぞれ置換基を有していてもよい _15アルキ ル基、 。シクロアルキル基、 。アルケニル基、 。アルキニル基、 。シク 口アルケニノレ基、 C6—14ァリール基、 C7— 2。ァラルキル基もしくは (^2。ァシル基、 二 トロ基、 式 _NR4 41 〔式中、 R4 および 1は前記と同意義を示す〕 で表される基、 または式- OR43a 〔式中、 R43aは水素原子または、 それぞれ置換基を有していてもよ い Cw。炭化水素基、 （ト 2。ァシル基、 —2。アルキルスルホ-ル基、 C6— 14ァリールス ルホニル基もしくは 5ないし 8員複素環基 （前述の 「炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員 複素環基」 と同様のもの） を示す〕 で表される基であり、 R32または R33の少なく とも一方が水素で他方は前述の炭素原子、 窒素原子または酸素原子を介して結合 する基 （好ましくは R32および R33が共に水素） である。
R31として好ましくは、 1ないし 3個、 好ましくは 1個のヒドロキシで置換され ていてもよい 。アルキル基 （好ましくは、 -6アルキル基）、 ニトロ基、 ァミノ 基、 式 - NR4°aR41a (式中、 R4()aは水素、 R41aは 1ないし 3個、 好ましくは 1個のヒ ド 口キシで置換されていてもよい _6アルキル-カルボ-ル、 1ないし 3個、 好まし くは 1個の（^6アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプ ロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert -ブトキシ、 ペンチノレオ キシ、へキシルォキシ等） で置換されていてもよい（ 6アルキルァミノ-カルボ二 ノレ、 C6— 14ァリールァミノ-カルボニルを示す)、または式 - 0R43b (式中、 R43bは水素、 1.ないし 3個、 好ましくは 1個のヒドロキシで置換されていてもよい i。アルキ ノレ、 C3_10シク口アルキルもしくは 1ないし 3個、 好ましくは 1個のヒ ドロキシで 置換されていてもよい < 6アルキノレ-力ルポ-ノレ、 アルキルスルホ-ル基、 c6_10 ァリールスルホニル基） である。
前記式中、 R34としては、 （1)置換基を有していてもよい Cw。炭化水素基、 （2) 置換基を有していてもよい 。ァシル基、 （3) 置換基を有していてもよい炭素原 子に結合手を有する複素環基、（4)エステル化またはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基または (5)シァノ基が好ましい。 中でも好ましくは、 R34は、 それぞ れ置換基を有していてもよい アルキル基、 。シクロアルキル基、 C。- 10ァノレ ケニル基、 。アルキ-ル基、 。シクロアルケニル基、 （6—14ァリール基または C7_2。ァラルキル基である。 さらに好ましくは置換基を有していてもよい _6アル キル基 （例えば、 置換基を有していてもよいアミノアルキル基など） である。 R34 として好ましい例としては、式 - (CH2) U - NR4flbR41b〔式中、 uは 1ないし 3の整数を、 R4flbは水素、' 置換基を有していてもよい（ 1()炭化水素基、 置換基を有していても よい C ァシル基、置換基を有していてもよいヒドロキシ（前述の式- OR43で表さ れる基)、.置換基を有していてもよい複素環基または式- S (0) tR42 (式中、 tは 0な いし 2の整数を、 R42は水素原子または置換基を有していてもよい ( i。炭化水素基 を示す） で表される基を、 R41bは水素または 。炭化水素基を示すか、 R4ebと R41b とが隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状ァミノ基を形成し ていてもよい〕 があげられる。 R34は、 より好ましくは、 ハロゲン原子、 _2。ァシ ル基で置換されていてもよいヒドロキシ、 または Cw。アルキルおよび/または C6_14ァリール - (^10アルキルで置換されていてもよいアミノ基で置換されていて もよい（ 3アルキル基である。 特に好ましくは、 N- CMアルキル- N-ベンジルァミ ノメチルである。
前記式中、 R35で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、 ョゥ素があげられる。
R35として好ましくは、水素、置換基を有していてもよい CW5アルキル基、置換 基を有していてもよい 。シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 10 アルケュル基、 置換基を有していてもよい 。アルキニル基、 置換基を有してい てもよい c3— 10シクロアルケ-ル墓、 置換基を有していてもよい c6— 14了リール基、 置換基を有していてもよい C7— 2。ァラルキル基、 置換基を有していてもよい （ 20 ァシル基、 エステルイ匕またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 または 式 - 0R43 (式中、 R43eは水素原子または、 それぞれ置換基を有していてもよい CW5 T レキノレ基、 C3_10シク n レキゾレ基、 C2_10ァノレゲ： ^ノレ基、 C2_10： Tノレキニノレ基、 C3— 10 シクロアルケニル基、 C6— 14ァリール基、 C7— 2。ァラルキル基、 ^_2。ァシル基、 （ 20 アルキルスルホニル基、 c6—14ァリ一ルスルホニル基もしくは複素環基を示す） が あげられる。 中でも R35として好ましくは、 水素、 または、 1ないし 3個、 好まし くは 1個の C6-14 7リールもしくは (ト 6アルコキシ基で置換されていてもよい CW5 アルキル基、 1ないし 3個、 好ましくは 1個のヒドロキシで置換されていてもよ い Cwアルキル-力ルポニル、 アルコキシ -カルポニル（例えば、 メ トキシカル ボエル， エトキシカルポニル， tert-プトキシカルボ-/レ等）、 C6— 14ァリール -力ノレ ポエル （例えば、 ベンゾィル等）、 C6— 14ァリールォキシ -カルボニル （例えば、 フ エノキシカルボ-ル等）、 C7_15ァラルキル-カルボ-ル （例えば、 ベンジルカルポ ニル等）、 （7_19ァラルキルォキシ -カルポニル （例えば、 ベンジルォキシカルボ- ル等）、 N- — 10ァノレキノレ- N- ( —10アルコキシ）ァミノ -カルボニル (例えば、 N-メチ ル- N-メ トキシアミノ-カルボニル等）、。ト15ァノレキノレオキシおよび。ト20了リール スルホエル基などがあげられる。 さらに好ましくは、 R35は、 （1) _6アルコキシ一 カルボニル基、 （2) ハロゲン原子または（^6アルコキシで置換されていてもよい C6— 14ァリール基または （3) フエ-ノレ- _3アルキル基である。
前記式中、 R36 としては、 水素、 または、 それぞれ置換基を有していてもよい C^15アルキル基、 C3.10シク口アルキル基、 C2_1Qアルケニル基、 。アルキニル基、 c3.10シク口アルケニル基、 c6— 14ァリ一ル基もしくは c7—2。ァラルキル基が好ましい。 中でも R36として好ましくは、 水素または（ ιοアルキル基、 さらに好ましくは水 素または ( 6アルキル基があげられる。
前記式中、 7としては、 それぞれ置換基を有していてもよい同素環基または複 素環基、好ましくは置換基を有していてもよい C6-14 7リール基があげられる。 R37 としてさらに好ましくは、 1ないし 3個、 好ましくは 1または 2個のハロゲン原 子または -6アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基があげられる。 特 に好ましくは 1または 2個のハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基で める。
化合物（II)において、 raは 0ないし 3の整数、好ましくは、 mは 0ないし 2の整 数、 さらに好ましくは、 mは 0または 1である。
前記の式において、 uは 1ないし 3の整数、 好ましくは、 uは 1または 2、 さら に好ましくは、 uは 1である。
化合物（Π)において、 Wまたは Yはいずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子 または両方が窒素原子を、 X は窒素原子または炭素原子を示す。 従って、 化合物 (II)としては、 例えば、 式
Figure imgf000060_0001
(l la) (l ib) (He)
Figure imgf000060_0002
d ig)
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕
で表される化合物があげられる （好ましくは、 式 (IIa)、 (IIb)、 (lie) , (lid) (lie)または（Ilg)で表される化合物)。 中でも好ましくは、化合物（Π)において X が窒素原子である化合物、 とりおけ式 (lie)または（lie)で表される化合物、 最も 好ましくは式（lie)で表される化合物があげられる。 '
化合物 (Π)中、 一般式
Figure imgf000061_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物が好ましい。
中でも、 R31が（1) 6アルキルまたは アルコキシで置換されていてもよい 力ルバモイルまたは（ϋ) (^— 6アルキル-力ルポ-ルで置換されていてもよいアミ ノ基または（2) C3_6シクロアルキルで置換されていてもよい < 6アルコキシ基； R34が 6アルキル- Ν-ベンジルァミノメチル基；
R35が（1) — 6アルコキシ -カルボニル基、 （2)ハロゲン原子または _6アルコキシで 置換されていてもよい C6_14 7リール基または (3)フエニル - Cwアルキル基；およ び
R36が水素原子である化合物がさらに好ましい。
また、 R31力 ニトロ基、 （2) (i)ヒドロキシで置換されていてもよい アル キル、（ii)ヒ ドロキシ、ハロゲン原子またはチェニルで置換されていてもよい アルキル-力ルポニル、 （iii) ^— 6アルキル、 （ 6アルコキシまたはハロゲン原子で 置換されていてもよい C6— 10ァリーノレ-カルボニル、（iv) C3— 6シクロアルキル-カル ボ -ル、 （v) C2— 4ァルケ-ルーカルボニル、 （vi) ^— 6アルコキシ -カルボニル、 (vii wアルキルァミノ-カルボニル、 （νϋ:ί)( 6アルコキシァミノ-カルボ-ル、 (ix)フエ-ルァミノカルボニル、 （χ)( 6アルキル、 ニトロおよび アルコキシ 力 ら選ばれる置換基を 1または 2個それぞれ有していてもよいイソォキサゾリル 力ルポ ル、 チェニルカルボニル、 チアゾリルカルポ-ル、 ピラゾリルカルボ- ルまたはフリルカルボニル、 （xi)ピリジルカルボニル、 （χϋ)( 6アルキルスルホ ニル、 （xiii)チェニルスルホニルおよび (xiv^wアルキルで置換されていてもよ いフエニルスルホニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいアミ ノ基、 （3)ピロリル基、 または（4) Cx_6アルキル、 C3— 6シクロアルキノレ- 3アルキル または（ 6アルキル -カルボエルで置換されていてもよいヒ ドロキシ基； R34力 (1)ハロゲン原子、 (2)ヒドロキシおよび（3) _6アルキル、 フエ二ル- -3アルキノレ およびジ- -6アルキルァミノ- アルキルから選ばれる置換基を 1または 2個有 していてもよいァミノから選ばれる置換基を または 2個有していてもよい _6 アルキル基； R35が、 （1)ハロゲン原子、 （2)ハロゲン原子または _6アルキルで置 換されていてもよいフエ-ル基、 または（3) ）(^6アルキル、 （ii)(V6アルキルお よび CMアルコキシで置換されたァミノまたは（i i i) C^eアルコキシで置換された カルボニル基;および R36が水素原子または ( 3アルキル基である場合も好ましい。 化合物（II)の具体例としては、 8_ (2， 6-ジフルォロベンジル） -5, 8 -ジヒ ドロ - 2- [4- (ェチルァミノカルボニルァミノ）フエ二ノレ] _3_ (N-メチル- N -ベンジルァミ ノメチル) - 5_ォキソィミダゾ [1， 2-a]ピリミジン- 6-力ルボン酸ェチルェステル、 8- (2, 6 -ジフルォロベンジノレ） - 5， 8-ジヒドロ- 2-[4 - (メ トキシァミノカルボエルァ ミノ）フエエル）] - 3_ (N-メチル- N -ベンジルァミノメチル）_5-ォキソィミダゾ [1，2- a]ピリミジン- 6_カルボン酸ィソプロピルエステル、 8- (2, 6 -ジフルォロベン ジル） - 5， 8-ジヒドロ- 2- [4- (ェチルァミノカルボニルァミノ）フエ-ル] -3 - (N-メ チル- N -ベンジルァミノメチル）-5-ォキソィミダゾ [1, 2_a]ピリミジン- 6_カルボ ^酸ィソプロピルエステルなどがあげられる。
化合物（II)の塩としては、 前記の化合物（I)の塩と同様のものがあげられる。 化合物（II)は、公知の方法、例-えば W099/33831号公報、特開平 11-315079号公 報などに記載の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
また、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ぺプチド性化合物の 例として、 W097/14682号公報、 特開平 9-169735号公報記載のキノリン誘導体、 W001/29044号公報記載のィミダゾピリミジン誘導体、 ピロ口ピリミジン誘導体お よびトリァゾロピリミジン誘導体、 W000/69859号公報記載のィミダゾピリミジン 誘導体およびピロ口ピリ ミジン誘導体、 TO01/55119 号公報記載の化合物、 W097/44037号公報記載の化合物、 W097/44041 号公報記載の化合物、 W097/44321 号公報記載の化合物、 W097/44339号公報記載の化合物、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 3467-3470 記載の 3， 5, 5， 8, 8-ペンタメチノレ —5, 6, 7， 8 -テトラヒドロ— 2 -ナフタレン誘導体、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12' (2002) 3635-3639記載の 3， 5， 5, 8, 8_ペンタメチル _5， 6， 7， 8-テトラヒ ドロ -2-ナフタレン誘導体および 5- [ (3， 5， 5, 8， 8 -ぺンタメチル _5， 6, 7， 8 -テトラ ヒ ドロ- 2「ナフタレ-ル）メチノレ]- N- (2， 4， 6-トリメ トキシフエニル） - 2 -フラミ ド 等もあげられる。
化合物（1)、 （ )、 （II)などの性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する 非ぺプチド性化合物が、 互変異性体、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回 転異性体等の異性体を有する場合には、 いずれか一方の異性体も混合物も本発明 の化合物に包含される。
さらに、化合物 (i)、 （ )、 （I などの性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用 を有する非ペプチド性化合物 （以下、 「本発明化合物」 と略記することもある） に 光学異性体が存在する場合には、 ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化 合物に包含される。 これらの異性体は、 自体公知の合成手法、 分離手法 （濃縮、 溶媒抽出、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶など） によりそれぞれを単品とし て得ることができる。 '
.化合物（1)、 （ )、 （II)などの性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する 非ペプチド性化合物は、 結晶であってもよく、 結晶形が単一であっても結晶形混 合物であっても本発明化合物に包含される。 結晶は、 自体公知の結晶化法を適用 して、 結晶化することによって製造することができる。
化合物（1)、 （Γ )、 （II)などの性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する 非ペプチド性化合物は、 水和物であってもよく、 非水和物であってもよい。 該水 和物としては、 例えば、 1水和物、 1 . 5水和物おょぴ 2水和物などが挙げられ る。 本発明の化合物が光学活性体の混合物として得られる場合には、 自体公知の 光学分割手段により目的とする （R)体または（S)体に分離することができる。 また、 本発明化合物は同位元素 （例、 3 H、 1 4 C、 3 5 S ) などで標識されて いてもよい。
GnRH拮抗作用を有する非ぺプチド性化合物の毒性は低く、優れた G n R H拮抗 作用を有し、 毒性は低い。 しかも、 経口吸収性や作用持続性に優れ、 また、 安定 性や薬物動態の面でも優れている。 さらに、 製造も簡便である。
「体外受精（in vitro fertilization； I V F)」とは、 卵子を採取して、 in vitro で精子と受精させ、 卵割がある程度進んだ段階で、 子宮腔に戻すという方法をい う。 すなわち、 排卵誘宪、 採卵、 試験管内受精及び培養、 胚移植のプロセスを含 む。.
「胚移植（embryo transf er)」とは、体外受精のプロセスのうち、胚を子宫腔に移 植するプロセスをいう。 子宮腔に移植された 1〜複数個の胚は、 子宮に着床し妊 娠が成立する。 また、 体外受精によらない凍結胚移植、 配偶子卵管移植も包含す る。
「胚移植施行時」とは、 子宮腔又は卵管への胚又は配偶子の移植、 胚又は配偶子 の子宮への着床及び妊娠の一連のプロセス、 胚移植前後において妊娠成立のため になされる投薬等の行為などが行われる全体の期間をいう。
「早発排卵の防止」とは、 自然周期の L Hサージによって誘発された排卵によつ て、 卵が体外受精のための採卵のタイミングょりも早くに排卵するのを防止する ことをいう。 自然排卵が起こると体外から採卵することが困難となり、 体外受精 を行うことができない。
本発明化合物は、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 サル、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウスなど） において、 G n R H受容体拮抗作用により性腺刺 激ホルモンの分泌を抑制し、 体外受精 （I V F ) の促進および （または） 補助に 安全に用いることができる。
本発明化合物は、例えば、体外受精において、卵子を採取する際に使用される。 良い卵子を採取するために、 自然排卵ではなく、 体外からのコントロールで卵子 を採取するが、 内因性の L Hによる影響を排除するために本発明化合物が用いら れる。 具体的には、 排卵誘発剤を投与して卵の成熟を促しながら、 同時に本発明 ィ匕合物を投与することによって早発排卵を防止する。 また、 本発明化合物は、 体 外受精、 凍結胚移植または配偶子卵管内移植において、 胚移植施行時に用いられ る。 胚または配偶子を移植する前段階から、 移植後に胚が子宮に着床し妊娠が成 立する間、'内因性の L Hによる影響を排除することによって、 子宮の状態を妊娠 成立に適した状態にコント口ールすることができる。
本発明化合物は経口吸収性に優れ経口投与が可能であることから、 従来の皮下 注射によって投与されるペプチド性 G n R Hアンタゴニストに比べて、 体外受精 の促進剤および （または） 補助剤、 あるいは調節卵巣刺激下における早発排卵防 止剤として優れている。
よって、 本発明化合物は体外受精または胚移植施行時における早発排卵の防止 剤、 体外受精における内因性 L Hによる排卵防止剤、 調節卵巣刺激下における早 発排卵防止剤などとして有用である。 本発明化合物によれば、 成熟卵を確実に取 得できるのみならず、 採取した卵の受精、 子宮への着床、 妊娠成立及び妊娠維持 の、 確率または安定性を高めることが期待できる。
本発明化合物は、 体外受精の採卵までのプロセスにおいて、 卵胞刺激ホルモン および黄体形成ホルモン等の排卵誘発剤を用いて卵の成熟を促す場合等に併用で きる。 また、 胚移植施行時において、 着床または妊娠成立促進剤等と併用して用 いることができる。
本発明化合物は、 ゴナドトロピン （F S H、 L H) またはゴナドトロピン様作 用をもつ薬剤；酢酸リユープロレリン（Leuprorelin)、ゴナドレリン（Gonadrelin)、 ブセレリン（Buserelin)、 トリプトレリン（Triptorelin)、ゴセレリン（Goserelin)、 ナファレリン（Nafarelin)、ヒストレリン（Histrelin)、デス口レリン（Deslorelin)、 メテレリン （Meterelin)、 レシレリン （Lecirelin) などの G n R H超作動薬 （好 ましくは酢酸リュープロレリン） ；セトロレリタス （Cetrorelix)、 ガニレリタス (Ganirelix) , アバレリタス （Abarelix)、 Nal-Blu、 アンタイ ド （Antide)、 ァザ リン B (AzalineB)、デガレリクス（Degarelix)、D63153、テベレリクス (Teverelix) などの GnRHアンタゴエストと ί并'用して用いることができる。
また、 本発明化合物は、 ステロイド性または非ステロイド性の抗アンドロゲン 剤または抗エストロゲン剤、 化学療法剤、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 ひーレダ クターゼ阻害薬、 ひ一受容体阻害薬、 ァロマターゼ阻害薬、 17 i3—ヒドロキシ ステロイド脱水素酵素阻害薬、 副腎系アンドロゲン産生阻害薬、 りん酸化酵素阻 害薬、 ホルモン療法剤、 細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤な ど （以下、 これらを併用薬物ともいう。） の少なくとも一種と併用することも可能 である。
該 「化学療法剤」 としては、 ィホスフアミド （Ifosfaraide；)、 UTF、 アドリア マイシン（Adriamycin)、ぺプロマイシン（Peplomycin)、シスプラチン（Cisplatin)、 シクロフォスフアミ ド （Cyclophosphamide), 5— FU、 UFT、 メ ト トレキセー ト (Methotrexate)、 マイ トマイシン C (Mitomycin C；)、 マイ トキサントロン (Mitoxantrone) などがあげられる。
該 「副腎系アンドロゲン産生阻害薬」 としては、 例えばリアーゼ （Ci 7 , 2 。 一 lyase) 阻害薬などがあげられる。
該 「りん酸化酵素阻害薬」 としては、 例えばチロシンりん酸化酵素などがあげ られる。
該 「ホルモン療法剤」 としては、 抗エストロゲン剤、 黄本ホルモン剤 （例、 M PAなど）、 アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤などがあげられ る。
該 「細胞増殖因子 （growth factors)」 とは、 細胞の増殖を促進する物質であれ ばどのようなものでもよく、通常、分子量が 20, 000以下のペプチドで、受容 体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、 具体的には、' (1) EGF (epidermal growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物 質 （例、 EGF、 ハレダリン （HER 2リガンド） など）、 （2) インシュリンまた はそれと実質的に同一の活性を有する物質 （例、 インシュリ ン、 I GF (insulin-like growth factor) —1、 I GF— 2など）、 (3) FGF (fibroblast growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質 （例、 aFGF、 b F G F、 K G F (Keratindcyte Growth Factor)、 H G F (Hepatocyte Growth Factor) . FGF-l 0など）、 (4) その他の細胞増殖因子（例、 CS F (colony stimulating factor) EPO (^erythropoietin I L— 2 (iirterleukin - 2)ヽ NGF merve growth factor)、 P D G F (platelet- derived growth factor)、 Ύ G F β (transforming growth factor j3 ) など） などがあげられる。 該 「細胞增殖因子 の受容体」 としては、 上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいか なるものであってもよく、 具体的には、 EGF受容体、 ハレグリン受容体 （HE R 2 )、 ィンシュリン受容体一 1、 ィンシュリン受容体— 2、 I G F受容体、 F G F受容体一 1または FGF受容体一 2などがあげられる。 上記細胞増殖因子の作 用を阻害する薬剤としては、 ハーセプチン （HER 2レセプター抗体） などがあ げられる。 上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としては、 例えば、ハービマイシン、 PD 1 5303 5 (Science 265 (5175) pl093, (1994)) などがあげられる。
また、 細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤として HER 2阻 害剤もあげられる。 HER 2阻害剤としては、 HER 2の活性 （例、 リン酸化活 性） を阻害する物質であれば、抗体、 低分子化合物 （合成化合物、 天然物)、 アン チセンス、 HER 2リガンド、 ハレダリンまたはこれらの構造を一部修飾、 改変 レたものの何れであってもよい。 また、 HER 2レセプターを阻害することによ り HER 2活性を阻害する物質（例、 HER 2レセプター抗体）であってもよい。 HER 2阻害作用を有する低分子化合物としては、 例えば、 WO 98 03 50 5号に記載の化合物、 具体的には 1— [3— [4— [2— ((E) 一 2—フエニル ェテュル） —4—ォキサゾリルメ トキシ] フエニル] プロピル] — 1， 2, 4— トリナゾールなどがあげられる。
乳癌患者に対しては、 G n R H超作動薬、抗エスト口ゲン剤、化学療法剤〔例、 シクロフォスフアミ ド （Cyclophosphamide)、 5_FU、 UFT、 メ ト トレキセー 卜 (Methotrexate)、ァドリアマイシン (Adriamycin)、マイ 卜マイシン C (Mitomycin C)、 マイトキサントロン （Mitoxantrone) など〕、ぺプチド性 G n R H拮抗薬、 ァ ロマターゼ阻害薬、 副腎系アンドロゲン産生阻害薬、 りん酸化酵素阻害薬、 ホル モン療法剤〔例、抗エストロゲン剤（例、 Tamoxifenなど）、黄体ホルモン剤（例、 M P Aなど）、 アンドロゲン剤、 エストロゲン剤など〕、 細胞增殖因子またはその 受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本宪明の化合物との併用が挙げられる。 本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
( 1 ) 本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、 その投与量 を軽減することができる、
( 2 ) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 本宪明化合物と併用する薬物を 選択することができる、
( 3 ) 本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 早発排 卵の防止期間を長く設定することができる、
( 4 ) 本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 早発排 卵の防止効果の持続を図ることができる、
( 5 ) 本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、 相乗効果が得られる、
( 6 ) 本発明化合物と併用薬物の併用により、 副作用が軽減される、
( 7 ) 併用薬物の併用により、 乳癌患者などにも本発明化合物を投与できる、 な どの優れた効果を得ることができる。
. 以下、 本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを 「本発明の併用剤」 と称する。
本発明化合物と前記した併用薬物を組み合わせて用いる場合には、 個々の薬物 の最少推奨臨床投与量を基準とし、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、 投与方法、 剤型、 薬物の組み合わせなどにより、 適宜選択することができる。 あ る特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行っている病状 の程度に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
典型的には、 本発明化合物と、 各種併用薬物から選ばれる少なくとも一種の化 合物またはその塩との組み合わせに関する個々の一日投与量は、 それらが単独で 投与される場合の実態に関して最少推奨臨床投与量の約 1 Z 5 0以上最大推奨レ ペル以下の範囲である。
本発明の併用剤の使用に際しては、 本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定 されず、 本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物と を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。 併用薬物の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明化合物と併 用薬物とが組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、
( 1 )本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
( 2 ) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一 投与経路での同時投与、 （3 )本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得ら れる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4 )本発明化合物と 併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投 与、（5 )本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異 なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明化合物；併用薬物の順 序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられる。
. 本発明化合物を上記の促進剤または補助剤 （体外受精または胚移植施行時にお ける早発排卵の防止剤） として使用する場合は、 自体公知の方法に従い、 経口投 与または非経口投与のいずれも可能であり、 薬学的に許容される担体と混合し、 通常、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤など固形製剤として経口投与されるか、 静脈内、 皮下、 筋肉内などに注射剤、 坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与 される。 また、 舌下錠、 マイクロカプセル等の徐放製剤として、 舌下、 皮下およ び筋肉内などに投与してもよい。
本発明化合物の一日の投与量は、 症状の程度；投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差；投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類；有効成分の種類な どによって異なり、 特に限定されないが、 体外受精時における早発排卵の防止に 用いる場合は、通常、哺乳動物 1 k g体重あたり約 0.01〜30mg、好ましく は約 0.02〜： L Omg、 更に好ましくは 0. 1〜： L Omg、 最も好ましくは 0. l〜5mgを、 通常 1日 1〜4回に分けて投与する。 胚移植施行時における早発 排卵の防止に用いる場合は、通常、哺乳動物 1 k g体重あたり約 0.01〜 30m g、 好ましくは約 0.02〜： L 0 m g、 更に好ましくは 0. 1〜： L Omg、 最も好 ましくは.0. l〜5mgを、通常 1 S 1〜4回に分けて投与する。畜産または水産 分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、 投与対象生物 1 k g体重あたり 約 0. 01〜30mg、 好ましくは約 0. 1〜： L Omgを、 通常一 1〜 3回に 分けて投与する。 化合物 （I) の本発明の医薬組成物中の含有量は、 組成物全体 の約 0. 01ないし 100重量％である。
上記薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるい は無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤； 液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤な どとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤な どの製剤添加物を用いることもできる。 上記賦形剤の好適な例としては、 例えば 乳糖、 白糖、 D -マン-トール、 デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸など が挙げられる。 上記滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシゥ ム、 ステアリン酸カノレシゥム、 タノレク、 コロイ ドシリカなどが挙げられる。 上記 結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、 白糖、 D -マンニトール、 デ キストリン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレ口 ース、ポリビニノレピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース力 ノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリウム、 カノレポキシメチノレスターチナトリウ ムなどが挙げられる。 上記溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコー ノレ、 プロピレングリコーノレ、 マクロゴーノレ、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げ られる。 上記溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D -マンニトーノレ、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリ スァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノーノレアミン、 炭酸ナトリウム、 ク ェン酸ナトリウムなどが挙げられる。 上記懸濁化剤の好適な例としては、 例えば ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノブ ロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコ-ゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステ ァリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビエルアルコール、 ポリビ- ノレピロリ ドン、 カルボキシメチノレセノレロースナトリゥム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレ セルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。 上記等張化剤の好適な例とし ては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D-マン-トールなどが挙げられる。 上記緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩 などの緩衝液などが挙げられる。 無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジル アルコールなどが挙げられる。 上記防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキ シ安息香酸エステル類、 クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルァ ルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。 上記抗酸化剤の好適な 例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。
本発明化合物に、.懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等脹化剤、 保存剤などを 添加し、 自体公知の方法により静脈、 皮下、 筋肉内注射剤とすることができる。 その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。 本 発明化合物を例えばヒ トに投与する場合は、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に 許容される担体、 賦形剤、 希釈剤と混合し、 医薬組成物として経口的または非経 口的に安全に投与することができる。 上記医薬組成物としては、 経口剤 （例、 散 剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 錠剤)、 非経口剤 〔例、 注射剤、 点滴剤、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤など)、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤など） など〕 が挙げ られる。 これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方 法により製造することができる。
本発明化合物は分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 8 0 (アトラスパウダー社製、 米国）、 H C O 6 0 (日光ケミカルズ製） ポリエチレングリコール、 カルボキシメ チルセルロース、 アルギン酸ナトリウムなど）、 保存剤 （例、 メチルパラベン、 プ 口ピルパラベン、 ベンジルアルコールなど）、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム、 マ ンェトール、 ソルビトール、 プドウ糖など） などと共に水性注射剤に、 あるいは ォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油などの植物油、 プロピレングリコールな どに溶解、 懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、 注射剤とすることができ る。経口剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を例えば賦形剤 (例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど)、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシウムなど)、 結 合剤 （例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニー ルピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロピルセルロースなど） または滑沢剤（例、タルク、 ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレンダリコール 6 0 0 0など）などを添加 して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続 1生の 目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とするこ とができる。 そのコーティング剤としては、 例えばヒ ドロキシプロピルメチノレセ ノレロース、 ェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピ ノレセルロース、ポリオキシエチレングリコーノレ、ツイーン 8 0、プル口ニック F 6 8、 セルロースァ ?テートフタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフ タレート、 ヒ ドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、 オイ ドラギッ .ト （ローム社製、 ドイツ、 メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合） および色素 （例、 ベンガラ、 二酸化チタン等） などが用いられる。 腸溶性製剤とする場合、 腸溶相 と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、 自体公知の方法により中間相を 設けることもできる。
外用剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明化合物を固状、 半固状また は液状の外用投与剤とすることができる。 例えば、 上記固状のものとしては、 本 発明化合物をそのまま、 あるいは賦形剤 （例、 グリコール、 マンニトール、 デン プン、 微結晶セルロースなど)、 增粘剤 （例、 天然ガム類、 セルロース誘導体、 ァ クリル酸重合体など） などを添加、 混合して粉状の組成物とする。 上記液状のも のとしては、' 注射剤の場合とほとんど同様に油性または水性懸濁剤とする。 半固 状の場合は、 水性または油性のゲル剤、 あるいは軟膏状のものがよい。 また、 こ れらはいずれも、 p H調節剤 （例、 炭酸、 リン酸、 クェン酸、 塩酸、 水酸化ナト リウムなど）、 防腐剤 （例、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロプタノール、 塩化ベンザルコニゥムなど） などを加えてもよい。 例えば坐剤とするには、 自体 公知の方法に従い、 本発明化合物を油性または水性の固状、 半固状あるいは液状 の坐剤とすることができる。 上記組成物に用いる油性基剤としては、 例えば高級 脂肪酸のグリセリ ド 〔例、 カカオ脂、 ウイテプゾル類 （ダイナマイトノーベル社 製，. ドイツ） など〕、 中級脂肪酸 〔例、 ミグリオール類 （ダイナマイ トノーベル社 製， ドイツ） など〕、 あるいは植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが 挙げられる。 また、 水性基剤としては、 例えばポリエチレングリコール類、 プロ ピレンダリコール、 水性ゲル基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導 体、 ビエール重合体、 アクリル酸重合体などが挙げられる。
以下に製剤例、 参考例、 実施例を挙げて、 本発明を更に具体的に説明するが、 これらによって本発明が限定されるものではない。
¾-麗 R スぺク トルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン GEMINI 200 (200 MHz)型スぺク トルメーター、 日本電子（ JEOL) LAMBDA300 (300 MHz) 型スぺクトルメーターあるいはブルッカ AM 500 (500 MHz)型スぺクトルメーター で測定し、 全 δ値を ppmで示す。 「°/0」 は特記しない限り重量パーセントを示す。 ただし、 収率は mol/mol%を示す。 その他の、 本明細書中で記号は以下の意味を 示す。
s ： シングレツト
d ：ダブレツト
t ： トリプレット
dt ：ダプルトリプレット
m ：マノレチプレツ ト
br ：幅広い 室温とは、 約 15ないし 25°Cの範囲を示すが、 特に厳密に限定されるものでは ない。 また、 製剤例、 実施例で用いる乳糖、 トウモロコシデンプンおよぴステア リン酸マグネシウムとしては、 第十四改正日本薬局方あるいは医薬品添加物規格 2003適合品を用いた。
' 実施例
製剤例 1
( 1 ) 化合物 A 1 g
( 2 ) 乳糖 197 g
(3) トウモロコシ澱粉 50 g
(4) ステアリン酸マグネシウム 2 g
上記 （1)、 (2) 及ぴトウモロコシ澱粉 (20 g) を混和し、 トウモロコシ澱 粉 （15 g) と 25mLの水から作ったペーストとともに顆粒化し、 これにトウ モロコシ澱粉 (15 g) と上記 （4) を加え、 混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、 錠剤 1錠当たり化合物 Aを 0. 5 mg含有する直径 3 mmの錠剤 2◦ 00個を製 造した。
製剤例 2
( 1 ) 化合物 A . 2 g
(2) 乳糖 197 g
(3) トゥモロコシ澱^ 50 g
(4) ステアリン酸マグネシウム 2 g
製剤例 1と同様の方法により、 錠剤 1錠当たり化合物 Aを 1. 0 m g含有する 直径 3 mmの錠剤 2000個を製造した。
製剤例 3
(1) 化合物 A 5. Omg
( 2 ) 乳糖 60. 0 m g
(3) トウモロコシ澱粉 35. Omg
(4) ゼラチン 3. Omg (5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
上記（1)、 （2)及び（3) の混合物を 10%ゼラチン水溶液 0. 03m l (ゼ ラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、
40°Cで乾燥した後、 再び篩過した。 得られた顆粒を上記 (5) と混合し、 圧縮 した。 得られた中心錠を蔗糖、 二酸化チタン、 タルク及びアラビアゴムの水懸液 による糖衣でコーティングした。 コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出 してコー小凝を得た。
参考例 1
2_アミノ- 4 -メチル- 5 -（4--ト口フエニル）チォフェン- 3 -力ルポン酸ェチルェ ステノレ
4_ニトロフエ-ルアセトン（35.0 g， 195瞧 ol)、 シァノ酢酸ェチル（23.8 g, 195 mmol)、 酢酸アンモユウム（3.1 g， 40 mmol)および酢酸（9.1 ml, 159 mmol)の混合 物を、 ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、 24時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をジクロロメタンと重曹水で分配した。 有機 層を食塩水で洗浄し乾燥 (MgS04)後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製した。得られた油状物をェタノールに溶解させ、 硫黄（5.0 g, 160 mn l)およびジェチルァミン（16.0 ml, 160 mmol)を加え 60- 70°C で 2時間攪拌した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をジクロロメタンと重曹 水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥 (MgS04)後、溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、エーテル-へキサンから結 晶化させて赤色板状晶の標題化合—物 (22.2 g, 52%)を得た。
mp:168-170°C (エーテル-へキサンより再結晶）.
元素分析値 C14H14N204Sとして
C( ) H(%) N(%)
計算値： 54.89； 4.61； 9.14
実測値： 54.83； 4.90； 9.09
-腿 (200 MHz, CDC13) δ ·· 1.39 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.40 (3H， s)， 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz)， 6.27 (2H， br) , 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz)， 8.23 (2H， d, J = 8.7 Hz) .
IR (KBr)： 3446, 3324, 1667， 1580, 1545, 1506， 1491, 1475, 1410, 1332 cm一1. 参考例 2
5-メチル _6-（4 -二トロフエ-ル） - 3 -フエニルチエノ 〔2,3- d〕 ピリ ミジン -2,4(1H, 3H)-ジオン
参考例 1で得られた化合物（5.00 g， 16.32 mmol)のピリジン（30 ml)溶液に、 フ ェニルイソシァネート（2.66 ml, 24.48隱 ol)を加え、 45°Cで 6時間攪拌後、 反応 液を減圧下濃縮して得られた残渣をエタノール (6 ml)溶液とした。この溶液に 28% ナトリウムメトキシド（7.86 g, 40.80 mmol)を加え、 反応液を室温で 2時間攪拌 した後、 2N塩酸 (25 ml, 50謹 ol)を加えエタノール溶媒を減圧下に留去した。 得 られた残渣をろ過して水-エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタノールから再 結晶して、 黄色粉末の標題化合物 (6.09 g, 98%)を得た。
mp:>300°C.
元素分析値 C19H13N304S'0.3¾0として
C(%) H(%) N(%)
計算値： 59.30; .3.56； 10.92
実測値： 59.56; 3.52； 10.93
— MR (300MHz, DMS0- d6) δ ·· 2.50 (3Η, s), 7.31-7.46 (5H， m), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (2H, d， J = 8.8 Hz), 12.50 (1H, s).
IR (KBr)： 1715, 1657， 1593, 1510 cm"1.
参考例 3
1- (2， 6-ジフルォ口ベンジル） -5 -メチル -6- (4-ニトロフエニル） - 3-フエ-ルチ エノ 〔2,3- d〕 ピリ ジン - 2,4(1H，3H)-ジオン
参考例 2で得られた化合物（52.54 g， 0.131 mol)のジメチルホルムアミド（1.0 1)溶液に、 炭酸カリウム（19.00 g， 0.138 mol)、 ヨウ化カリウム（22.90 g， 0.138 mol), 2, 6 -ジフルォロベンジルク口リ ド（22.40 g, 0.138 mol)を加え室温で 2時 間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムと食塩水で分配した。 水層をクロロホルムで抽出し、 抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥 (MgS04)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して淡黄色結晶の標題化合物 (61.50 g, 93%)を得た。
mp:280-282°C.
元素分析値 C26H17N304SF2として
. C(%) H(%) N( )
計算値： 61.78； 3.39; 8.31
実測値： 61.67； 3.46； 8.21
¾- NMR (300匪 z, CDC13) δ ： 2.57 (3Η, s), 5.38 (2H, s)， 6.94 (2H， d， J = 8.1 Hz) , 7.42-7.58 (8H, ra)， 8.29 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr)： 1719, 1669, 1524, 1473 cm一1.
参考例 4
5 -プロモメチノレ- 1- (2， 6-ジフルォ口ベンジノレ） -6- (4-ニトロフエニル） -3-フェ ニルチエノ 〔2, 3_d〕 ピリミジン - 2，4(1H, 3H)-ジオン
参考例 3で得られた化合物（30.34 g， 0.060 tnol)、 N-ブロモこはく酸イミド (12.81 g, 0.072raol)、 α, α' -ァゾビスイソブチロニトリル（1.15 g， 0.007 raol) およびクロロベンゼン (450 ml)の混合物を 85°Cで 3時間攪拌した。 冷後反応液を 食塩水で洗浄し乾燥 (MgS04)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸ェ チルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物 (80.21 g, 100%)を得た。
mp:228-229°C.
¾ - NMR (300 MHz, CDC13) δ ： 4.77 (2Η, s)， 5.38 (2H, s)， 6.96 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.29-7.58 (6H, m), 7.79 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.35 (2H， d, J = 8.5 Hz). IR (KBr)： 1721, 1680, 1524, 1473， 1348 cm—1.
FAB - Mass m/z 584 (MH)+
参考例 5
5- (N -ベンジル- N-メチルァミノメチル） - 1- (2， 6 -ジフルォロベンジル） - 6- (4 -二 トロフエニル） -3 -フエ-ルチエノ 〔2,3- d〕 ピリ ミジン- 2，4(1H， 3H)-ジオン 参考例 4で得られた化合物（80.00 g， 0.119 mol)のジメチ ホルムアミド（600 ml)溶液に、 氷冷下、 ェチルジイソプロピルアミン（27.00 ml, 0.155 mol)および ベンジルメチルァミン（18.45 ml, 0.143 mol)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、 反応液を滷縮して得られる残渣を酢酸ェチルと飽和重曹水で分配した。 水層を酢 酸ェチルで抽出し、 有機層をあわせて乾燥 (MgS04)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 黄色油状物 (74.90 g, 100%)を得、酢酸ェチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物を得た。 mp': 173 - 174。C.
元素分析値 C34H26N4O4SF2'0.5H2Oとして
C( ) H(%) N( )
計算値： 64.45； 4.29； 8.84
実測値： 64.50； 4.24； 8.82
- NMR (300 MHz, CDC13) [フリーアミン] δ 1.31 (3Η, s)， 3.60 (2H， s)， 3.96 (2H， s), 5.39 (2H, s), 6.95 (2H, t， J = 8.2 Hz), 7.18-7.55 (11H, ra), 8.02 (2H, d， J = 9.0 Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz).
IR (KBr) [塩酸塩]: 1719, 1678， 1597, 1520 cm-1.
参考例 6
6- (4-ァミノフエ二ル）- 5- (N -ベンジル -N-メチルァミノメチル） - 1-(2, 6 -ジフル ォロベンジル） -3-フエニルチエノ 〔2，3_d〕 ピリミジン _2,4(1H，3H)-ジオン 参考例 5で得られた化合物（3.00 g， 4.80瞧01)のギ酸(301!11)溶液に、 氷冷下、 1M塩化水素-エーテル（14.4 ml, 14.4 mtnol)および 10%パラジウム炭素粉末（300 mg)を加え、常温常圧で 2時間にわたり攪拌し水素添加した。反応液をセライトろ 過し、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタンおよび飽和重曹水で分 配した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥 (MgS04)後、溶媒 を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精 製して白色結晶の標題化合物 (2.41 g， 84%)を得た。 mp:205-207°C.
元素分析値 C34H28N402SF2 · 0. lAcOEt · 1.2H20として
C(%) H( ) N(%)
計算値： 66.09; 5.03； 8.96
実測値： '66.93; 4.94； 8.67
-廻 R (300 MHz, CDC13) δ ·· 2.05 (3H， s), 3.56 (2H， s)， 3.83 (2H， br)， 3.88 (2H, s)， 5.36 (2H, s), 6.70 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 7.21 - 7.31 (8H， m), 7.41-7.53 (5H， m).
IR .(KBr): 1715, 1657, 1628, 1537 cm-1.
参考例 7
5 - (N -べンジ /レ- N-メ チノレア ミ ノ メ チノレ） - 1_(2, 6_ジフノレオ口 べンジ ノレ )_6 - [4- (3 -メ トキシゥレイ ド）フエ-ル]- 3-フエ-ルチエノ 〔2，3 - d〕 ピリ ミジ ン- 2，4(1H, 3H)-ジオン （化合物 A)
参考例 6で得られた化合物（5.0 g, 8.41 mmol)のジクロロメタン（120 ml)溶液 に、 氷冷下、 トリェチルァミン（2.34 ml， 16.82瞧 ol)を加え攪拌した。 この反応 液に、 氷冷下、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール（2.73 g， 16.82 mmol)を加え、 氷冷下から室温に戻して 42時間攪拌した。再度氷冷下に戻し、 0 -メチルヒドロキ シルァミン塩酸塩（7.02 g, 84.08 mmol)およびトリェチルァミン（11.7 ml, 84.08 mmol)を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻して 3時間攪拌した。反応液をク口 口ホルムと飽和重曹水で分配した。 水層をクロ口ホルムで抽出し、 抽出液をあわ せて食塩水で洗浄し、 乾燥 (MgS04)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して淡黄色固体を得、クロ口ホルム- エーテルから再結晶して白色結晶 (4.52 g, 80%)の標題化合物を得た。
mp:204-205°C.
元素分析値 C36H31N504SF2として
C(%) H(%) N( )
計算値： 64.75； 4.68； 10.49 実測値： 64.61； 4.67； 10.31
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ ·· 2.05 (3H， s) , 3.57 (2H, s) , 3.82 (3H, s)， 3.90 (2H, s), 5.37 (2H, s)， 6.92 (2H， d, J = 8.2 Hz), 7.16-7.31 (9H， m), 7.42-7.57 (5H, m)， 7.63 (1H， s)， 7.73 (2H， d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr)： '3338, 3064， 1717, 1669， 1628, 1591， 1531， 1470 cm"1.
参考例 8
5 - (N -ベンジル _N-メチルァミノメチル） -1- (2， 6 -ジフルォ口ベンジノレ） -6 - [4- (3- メ トキシゥレイド）フエニル] - 3-フエニルチエノ〔2， 3 - d〕ピリミジン - 2,4(1H, 3H) - ジオン 塩酸塩
参考例 7で得られた白色結晶 （38.34 g， 57.42 mmol)のジクロロメタン （800 ml)溶液に、 氷冷下、 1Mエーテル性塩化水素（100 ml)を加え、 同温で 10分間攪拌 した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をメタノ一ル-エーテルから再結晶さ せて、 白色粉末状晶 （40.0 g， 99%)の標題化合物を得た。
mp:182-185°C.
元素分析値 C36H31N504SF2 -HC1-0.5H20として
C(%) H(%) N(%)
計算値： 60.63; 4.66； 9.82
実測値： 60.45； 4.68； 9.62
IR (KBr) :3440, 3042, 1713, 1665， 1628, 1593, 1539， 1473 cm"1.
FAB- Mass m/z 668 (MH)+
実施例 1
参考例 7で製造した化合物（100 mg)、 ラタトース（165mg)、 コーンスターチ（25 mg)、 ポリビニールアルコール（4mg)およびステアリン酸マグネシウム（lrag)を用 いて、 常法により錠剤を製造する。
実施例 2
参考例 8で製造した化合物（100 mg)、 ラタトース（165mg)、 コーンスターチ (25 mg)、 ポリビニールアルコール (4 mg)およびステアリン酸マグネシゥム（1 mg)を用 いて、 常法により錠剤を製造する。
実施例 3
参考例 7で製造した化合物 （lg)、 乳糖 (197g)、 トウモロコシ澱粉 (50g)、 ステ ァリン酸マグネシウム（2g)を用いて、 常法により錠剤を製造する。
実施例 4 '
参考例 8で製造した化合物 （lg)、 乳糖 (197g)、 トウモロコシ澱粉 (50g)、 ステ アリン酸マグネシウム（2g)を用いて、 常法により錠剤を製造する。
参考例 9
2-[N-(2, 6 -ジフルォロベンジル) -N-エトキシカルポ-ル]アミノ- 4 - [N- (2 -メ トキ シェチル）- N -メチルアミノメチル] - 5-（4_アミノフエニル）チォフェン- 3_カルボ ン酸ェチルエステルの製造
2- [N- (2， 6-ジフルォ口ベンジノレ） -N-ェトキシカルボ二ノレ]ァミノ- 4- [N-(2-メ ト キシェチノレ） - N -メチルアミノメチル] - 5- (4-二トロフエニル）チォフェン -3-カル ボン酸ェチルエステル（12.43 g) (特開 2001- 278884号公報、 W000/56739号公報） のエタノール（315 ml)溶液に、 2規定-塩化水素 Zジェチルエーテノレ溶液（21 ml) と 50%含水- 10%パラジウム/炭素 (3.73 g)を加えて、 水素雰囲気下 1時間激しく 攪拌した。 触媒を除いた濾液を重曹水で中和した後、 溶媒を留去した。 得られた 残渣を酢酸ェチル /水で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣を H-シリカゲル （富 士シリシァ化学製） クロマトグラフィーに付し、表題化合物（11.44 g)を油状物と して得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1.12 - 1.30 (3Η, br), 2.05 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.27 (3H， s)， 3.32 (3H, t， J = 6.3 Hz), 3.59 (2H， s)， 3.78 (2H， s)， 4.20 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.10—4.23 (2H, br), 5.00 (2H, s)， 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.18 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.15—7.30 (1H， m). IR (KBr)： 1717, 1626， 1609， 1472, 1406, 1300, 1246 cm一1.
参考例 10 2 - [ (2， 6-ジフルォロベンジル）（エトキシカルボエル）ァミノ] _5 -（4- { [ (メ トキシ ァミノ）力ルポ-ル]アミノ }フエエル)- 4 - { [ (2 -メ トキシェチル）（メチル）ァミノ] メチル } -3 -チオフェンカルボン酸ェチルエステルの製造
参考例 9の化合物（4. 89 g)のジクロロメタン溶液（113 ml)に、 氷冷下で N-ェチ ルジィソプロピルァミン（3. 06 ml)を加え攪拌した。この反応液に氷冷下で N， N， - カルボ二ルジィミダゾール (2. 82 g)を加え、氷冷下から室温に戻し 67時間攪拌し た。 再度氷冷下に戻し、 0-メチルヒドロキシァミン塩酸塩 (7. 26 g)、 N-ェチルジ ィソプロピルァミン（15. 6 ml)を加えた。 反応液を氷冷下から室温に戻し、 19時 間攪拌し、クロ口ホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、 抽出液をあわせて食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、溶媒を減圧下で留去した。 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し淡黄色力ラ ル状の表 題化合物 (4. 89 g)を得た。
XH-NMR (CDC13) δ： 1. 19 (3H， brs) , 1. 30 (3H， t, J = 6. 9 Hz) , 2. 04 (3H， s)， 2. 40 (2H， t， J = 6. 0 Hz) , 3. 27 (3H, s) , 3. 33 (2H, t, J = 6. 0 Hz) , 3. 60 (2H, s)， 3. 81 (3H， s) , 4. 13—4. 24 (4H, m) , 5. 00 (2H， s)， 6. 84 (2H， t, J - 7. 8 Hz) , 7. 19-7. 29 (2H, m)， 7. 36 (2H， d, J = 8. 7 Hz)， 7. 50 (2H, d， J = 8. 7 Hz) , 7. 60 (1H, s) .
IR (KBr)： 1717, 1590, 1528, 1472, 1408, 1304 cm"1.
参考例 1 1
2- [ (2，6 -ジフルォロベンジル）（エトキシカルポ二ノレ）ァミノ] -5 -（4_{ [ (メ トキシ ァミノ）カルボ-ル]アミノ }フエニル) -4-{ [ (2-メ トキシェチル）（メチル）ァミノ] メチル } - 3 -チオフェンカルボン酸の製造
参考例 1 0の化合物 (4. 81 g)のエタノール（114 ml)溶液に 2規定水酸化ナトリ ゥム溶液 (18. 9 ml)を加えて 60°Cで 5時間攪拌した。室温に戻して 1規定塩酸 (37. 8 ral)を加えて溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール、 トルエンに溶解し再度 溶媒を留去した。 残渣に無水エタノール (30 ml)を加え無機物を濾去した。濾液を 濃縮乾固し、 得られた残渣を無水エーテルで微細化後、 これを濾取、 乾燥するこ とで表題化合物 (4.43 g)を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 1.17 (3H， brs), 2.45 (3H， s)， 2.81 (2H, brs), 3.28 (3H, s), 3.55 (2H, t， J = 4.8 Hz) , 3.82 (3H， s)， 3.92 (2H， s)， 4.10-4.35 (2H， m), 5.06 (2H, s)， 6.82 (2H, t, J = 7.8 Hz)， 7.16 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.22-7.35 (1H， m)， 7:60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00—8.50 (2H， br) . IR (KBr) : 1713, 1605, 1528, 1472, 1408 cm一1.
参考例 1·2
Ν -（4 -（1 -（2， 6 -ジフルォ口べンジル )-5 -（（（2-メ トキシェチノレ) (メチノレ）ァミノ）メ チル） -2， 4-ジォキソ- 3- (2-ピリジエル） -1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロチェノ [2， 3 - d]ピ リミジン-6 -ィル）フエニル） - N，-メ トキシゥレアの製造
参考例 1 1で得られた化合物 07 mg)、 2 -ァミノピリジン（142 mg)の DMF (10 ml) 溶液に氷冷下、 シァノりん酸ジェチル (245 rag), N—ェチルジィソプロピルァミン (284 μ 1)を加え、徐々に室温に戻して 13時間攪拌後、反応液を酢酸ェチル /水で 分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣をァミノプロピルシリカゲル （富士シ リシァ化学製） のクロマトグラフィ一で粗精製し、 得られた粗ァミド体 (350 mg) をェタノール (25.5 ml)に溶解し、 28% -ナトリウムメ トキシドのメタノール溶液 (196 mg)を加えて室温 15時間攪拌した。 1規定-塩酸（1 ml)で中和後、 溶媒を留 去し、 残渣を酢酸ェチル /水で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣をァミノ プロピルシリカゲル （富士シリシァ化学製） のクロマトグラフィー （45 g ;展開 液；酢酸ェチル /へキサン： 7/3→酢酸ェチル） で精製し、 THF -エタノールで再結 晶することにより表題化合物 (210 rag)を無色結晶として得た。
元素分析 C31H3。N605SF2として
計算値： C, 58.48; H, 4.75； N, 13.20.
実測値： C， 58.46； H, 4.68; N， 12.93.
¾- MR (CDCI3) S : 2.15 (3Η, s)， 2.62 (2Η， t, J = 5.9 Hz), 3.26 (3H， s), 3.41 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (2H， brs), 5.34 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7. 0 (4H, m), 7.53 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.62 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H， s), 7.88 (1H, dt, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.67—8.69 (1H, m).
IR (KBr)： 1717, 1674, 1591， 1530, 1460, 1329 cm"1.
参考例 13
N -（4 -（5- ((ベンジル（メチル）アミノ）メチル) -1- (2， 6-ジフルォ口ベンジル） - 2, 4- ジォキソ- 3 -（2-ピリジニル )-1， 2， 3， 4-テトラヒドロチェノ [2,3 - d]ピリミジン - 6 - ィル）フエ二ノレ)- N' -メ トキシゥレアの製造
4- (N-ベンジル -N -メチルァミノメチル） -2 - [N- (2， 6 -ジフルォ口ベンジノレ） - N -ェ トキシカルボニル]ァミノ- 5-[4 -（3 -メ トキシゥレイド）フエ-ル]チォフェン - 3- カルポン酸 （2.40 g, 3.76腿 ol)と 2-アミノビリジン（1.06 g, 11.28 mmol) の DMF溶液（20 ml)にェチルジィソプロピルァミン（1.05 ml, 6.02 mmol)とシァノリ ン酸ジェチル (0.86 ml, 5.64 mmol)を加え、 室温で 3日間攪拌した。 重曹水をカロ え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチ ノレ）により精製し、アミドを得た。得られたァミドをメタノール (40 ml)に溶解し、 ナトリウムメ トキシド (2.03 rag, 37.6 mmol)を加えた。 室温で 5時間攪拌後、 濃 縮し、 1 規定塩酸を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水^洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を 蘭 -シリカゲル （ 士 シリシァ化学製）カラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル）により精製し、 表題化合物（1.59 g, 63%)を淡黄色ァモルファスとして得た。
¾— NMR(CDC13) δ： 2.05 (3H， s)， 3.56 (2H, s), 3.82 (3H, s)， 3.89 (2H, s), 5.34 (2H, brs), 6.91 (2H， t， J = 8.0 Hz)， 7.1-7.45 (9H， m)， 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 2.0, 7.7 Hz), 8.7—8.75 (1H, ra).
元素分析 C35H30F2N604S2として 計算値： C, 62.86; H, 4.52; N， 12.57.
実測値： C， 62.72; H， 4.31； N， 12.40.
mp 179-182°C.
参考例 14
N -（4- (l-(2'，6 -ジフルォロベンジル） - 5 -（（メチルァミノ）メチル）_2，4-ジォキソ - 3 -（2-ピリジニル）-1，2,3，4-テトラヒドロチェノ [2,3- d]ピリミジン - 6 -ィル）フ ェニル) - N，-メ トキシゥレアの製造
参考例 13の化合物（1.59 g， 2.38 mmol)のエタノール（40 ml)溶液に、 1規定 塩酸 (7 ml)と 50%含水- 10%パラジウム/炭素（0.63 g)を加えて、 水素雰囲気下 20 時間激しく攪拌した。 触媒を除いた濾液を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和 した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル /水で分配し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去して 得られた粉末をジェチルエーテルで洗浄し、 表題化合物 （980 rag, 71%)を淡黄色 粉末として得た。
一匪 R(CDC13) 8： 2.34 (3H， s), 3.78 (2H， s) , 3.82 (2H， s), 5.38 (2H， brs), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.2-7.8 (9H, m), 7.92 (1H， dt, J = 1.8 Hz, ,7.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = .4.8 Hz).
参考例 15
N-(4-(l-(2, 6 -ジフルォロベンジル） - 5-(((2_エトキシェチル）（メチル）ァミノ）メ チル） -2, 4 -ジォキソ -3- (2 -ピリジニル） -1,2,3, 4 -テトラヒドロチェノ [2, 3 - d]ピ リミジン- 6_ィル）フエ-ノレ)- N' -メ トキシゥレアの製造
参考例 14の化合物（251 mg)の DMF溶液（4.3 ml)に 2-ェトキシェチルクロリ ド (141 mg)、 N—ェチルジイソプロピルアミン（245 μ1)、 ヨウ化カリウム（107 mg) を加えて 60°Cで 24時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル /水で分配し、有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後の残渣をァミノ プロビルシリ力ゲル （富士シリシァ化学製） のクロマトグラフィー （45 g；展開 液；酢酸ェチル /へキサン： 3/2→4/1) で精製し、酢酸ェチルで再結晶することに より表題化合物 (62 mg)を無色結晶として得た。
元素分析 C32H32N605SF2'0. lAcOEtとして
計算値： C， 59.01； H, 5.01； N, 12.74.
実測値： C， 59.11; H, 5.13; N, 12.55. ,
^-NMR (CDC13) 8 ·· 1.13 (3Η, t, J = 6.9 Hz) , 2.15 (3H， s)， 2.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39 (2H， q, J = 6.9 Hz) , 3.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.80 (2H， brs), 3.81 (3H.， s)， 5.34 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H， s), 7.27-7.32 (1H, m), 7.35-7.41 (2H， m)， 7.53 (2H， d, J = 8.4 Hz) , 7.63 (1H， s)， 7.64 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz), 8.68 (1H, dt， J = 0.9 Hz, 4.8 Hz) . IR (KBr): 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 cm—1.
実施例 5
参考例 12で製造した化合物（100 mg)、 ラタトース（165 mg)、 コーンスターチ (25 mg)、 ポリビエールアルコール (4 mg)およびステアリン酸マグネシウム（1 mg) を用いて、 常法により錠剤を製造する。
実施例 6
参考例 15で製造した化合物（100 mg)、 ラタトース（165 mg)、 コーンスターチ (25 rag)、 ポリビエールアルコール (4 mg)およびステアリン酸マグネシゥム（ 1 mg) を用いて、 常法により錠剤を製造する。
実施例 7
参考例 12で製造した化合物 （lg)、 乳糖 (197g)、 トウモロコシ澱粉 (50g)、 ス テアリン酸マグネシゥム（2g)を用いて、 常法により錠剤を製造する。
実施例 8
参考例 15で製造した化合物 （lg)、 乳糖 (l97g)、 トウモロコシ澱粉 (50g)、 ス テアリン酸マグネシウム（2g)を用いて、 常法により錠剤を製造する。
産業上の利用可能性
本発明の、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ぺプチド性化合 物を含有してなる体外受精または胚移植施行時における早発排卵の防止剤は、 毒 性が低く、 経口投与でき、 優れた体外受精または胚移植施行時における早発排卵 の防止効果を有する。 すなわち、 本発明の、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗 作用を有する非べプチド性化合物を含有してなる体外受精または胚移植施行時に おける早発排卵の防止剤は、 優れた GnRH拮抗作用を有し、 毒性が低く、 経口 吸収性、 作'用持続性、 安定性、 薬物動態の面で優れているので、 安全に体外受精 または胚移植施行の促進または補助に用いることができる。 また、 本発明の該早 発排卵の防止剤は製造が簡便である。 本出願は、 日本で出願された特願 2005-212973を基礎としており、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1 . 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非べプチド性化合物を含有 してなる体外受精または胚移植施行時における早発排卵の防止剤。
2 . 化合物が、 式
Figure imgf000088_0001
〔式中、 R21および R22は、 それぞれ (1)水素原子、 （2)ヒドロキシ、 （3) ( 4アルコ キシ、 （4) CMアルコキシ -カルボュルまたは (5)置換基を有していてもよい 4ァ ルキル、
R23は（1)水素原子、 （2)ハロゲン原子、 （3)ヒドロキシまたは (4)置換基を有してい てもよい Cwアルコキシを示すか、 または
隣接する 2つの R23が連結して (^4アルキレンジォキシを形成してもよく、 R2は（1)水素原子ま.たは（2) _4アルキル、
R26は（1)置換基を有していてもよい (^4アルキルまたは（2)式
Figure imgf000088_0002
(式中、 R25は水素原子を示すか、 または R24と連結して複素環を形成してもよい) で表される基、 nは 0ないし 5の整数を示す〕 で表される化合物またはその塩も しくはそのプロドラッグである請求項 1記載の剤。
3 . 化合物が、 式
Figure imgf000089_0001
〔式中、
R1は（ 4アルキル、
は
(1) (1' )水酸基、 （2， ） （^—4アルコキシ、 （3， ）(^— 4アルコキシ -カルボニル、 （4， ) ジ C 4アルキル-力ルバモイル、 （5， ）5ないし 7員の含窒素複素環基、 （6， )0^ アルキル-カルボエルおよび（7' )ハ口ゲンから選ばれる置換基を有していてもよ い アルキル、
(2) (1' )水酸基または (2' )モノ -4アルキル-カルボニルァミノを有していても よい C3— 8シクロアルキル、
(3) ( )ハロゲン、 (2')水酸基、 （3， アルキルおよび (4' )C 4アルコキシか ら選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基、
(4) ( )ハロゲン、 (2， ）( 4アルコキシ - — 4アルキル、 （3， ）モノ CHアルキル- 力ルバモイノレ -Cwアルキル、 （4' ： iC^— 4アルコキシおよび（5， ）モノ — 4アルキル力 ルバモイル -CHアルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフエニルまた は
(5) Cwアルコキシ、
R3は Cwアルキル、
R4は（1)水素原子、 （2)(^4アルコキシ、 （3)C6— i。ァリール、 （4)N- アルキル- N- 4 アルキルスルホエルァミノ、 （5)水酸基および (6) ( )ォキソ、 （2， ） — 4アルキ ル、 （3' )ヒドロキシ- — 4アルキル、 (4' ) (^—4アルコキシ -カルボニル、 （5， ）モ ノ -4アルキル-力ルバモイルおよび（6' ) (^—4アルキルスルホ-ルから選ばれる 置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基、
qは 1ないし 4の整数を示す。
(伹し、 R が置換基を有していてもよいフエエルのとき、 は（1)ォキソ、 （2)ヒ ドロキシ -d— 4アルキル、 （3) —4アルコキシ -カルボ-ル、 （4)モノ （ 4アルキル - 力ルバモイルぉよび（5) アルキルスルホエルから選ばれる置換基を有していて もよい 5ないし 7員の含窒素複素環基を示す)〕で表される化合物またはその塩も しくはそのプロドラッグである請求項 1記載の剤。
4. 経口剤である請求項 1乃至 3のいずれかに記載の剤。
5 . 請求項 1に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする体 外受精または胚移植施行時における早発排卵の防止方法。
6 . 体外受精または胚移植施行時における早宪排卵の防止剤を製造するための請 求項 1に記載の化合物の使用。
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