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WO2007007399A1 - チアゾール系化合物 - Google Patents

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WO2007007399A1
WO2007007399A1 PCT/JP2005/012894 JP2005012894W WO2007007399A1 WO 2007007399 A1 WO2007007399 A1 WO 2007007399A1 JP 2005012894 W JP2005012894 W JP 2005012894W WO 2007007399 A1 WO2007007399 A1 WO 2007007399A1
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WO
WIPO (PCT)
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mrsa
formula
vre
wss2260
wss2258
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/012894
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yuriko Nozawa
Yi-Wen Chu
Jun-Ying Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Industrial Institute of Antibiotics
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Priority to CN2005800478205A priority patent/CN101400684B/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/185—Heterocyclic compounds containing sulfur atoms as ring hetero atoms in the condensed system

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having anti-methicillin-resistant Staphylococcus aureus (hereinafter referred to as MRSA) activity and anti-vancomycin-resistant enterococci (VRE) activity.
  • MRSA anti-methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • VRE anti-vancomycin-resistant enterococci
  • MRSA has acquired resistance to ⁇ -ratata antibacterial agent, which is a treatment for Staphylococcus aureus, and was reported in the 1980s in Japan.
  • ⁇ -ratata antibacterial agent which is a treatment for Staphylococcus aureus
  • multi-drug resistant MRSA has become mainstream, and nosocomial infections have become a major problem in many hospitals.
  • a compound having anti-MRSA activity and having a skeleton or action mechanism different from that of existing drugs is useful as a new antibacterial drug.
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • nosiheptide (Nosih tide) is known as a thiazole compound having an antibacterial action (Non-patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 K. Umemura et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 71, 1391-1396 (1998).
  • An object of the present invention is to provide a novel physiologically active substance having inhibitory activity against MRSA and VRE.
  • the present inventors isolated a large number of strains from soil and plants in order to achieve the above object, and as a result of various studies on the metabolites of the strains, As a result, the present invention was completed.
  • the present invention relates to a formula [0010] [Chemical 1]
  • R is a compound represented by the formula:
  • the compound of the group represented by is WSS2258, and the compound of R is an amino group is WSS2260.
  • the strains producing WSS2258 and WSS2260 were obtained by the present inventors from soil in Yunnan, China. It is an isolated actinomycete, and this strain was entrusted to the Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology on April 12, 2004, under the accession number FERM BP-10354.
  • the basic mycelium grows and branches well, but no fragmentation is seen. No aerial hyphae are formed, but shorter hyphae than the basic hyphae rise and form sporangia at the tip.
  • the sporangia are spherical and subspherical, the surface is wrinkled, and the size is about 4 10 x m. Also, the size of the spores released from the mature spore sac is about:! ⁇ 1.5 x m.
  • the following table 1 shows the results of macroscopic observation when cultured at 28 ° C for 3 weeks on various media.
  • the system color names from the Japanese Standards Association and JIS Color Name Book (1985) are used.
  • Table 2 shows the results of macroscopic observation when cultured at 30 ° C for 2 weeks on Prideham Gotleyve medium.
  • “+” indicates growth and “w” indicates weak growth.
  • Meso-diaminopimelic acid and glycine are detected from the cell wall of the bacterial cell component, and the cell wall type is type II. All microbial sugar components have arabinose detected and the sugar pattern is type D. It has MK9 (H) as the main menaquinone. The phospholipid pattern is saddle-shaped with only phosphatidylethanolamine (PE).
  • Production of WSS2258 and WSS2260 is generally carried out by culturing the TA0455 strain under aerobic conditions in a medium containing various nutrients, in the same manner as when producing general fermentation products.
  • a liquid medium is mainly used as a medium, which is composed of a carbon source, a nitrogen source, and an inorganic salt. Vitamins, precursors and antifoaming agents can be added as necessary, and the pH is adjusted to around 7.
  • a carbon source for example, glucose, sucrose, dextrin, glycerin, starch or the like is used alone or in combination.
  • nitrogen sources include meat extract, oatmeal, yeast Extract, soy flour, polypeptone, corn steep liquor, urea, ammonium salt, etc. are used alone or in combination.
  • the inorganic salt for example, monopotassium phosphate, magnesium sulfate, sodium chloride, calcium carbonate and the like are used alone or in combination.
  • Ade force knoll, silicon compound and the like can be used.
  • the culture method is suitable for aerobic culture such as shaking culture, aeration and agitation culture, pH 4-10, 25-35 ° C for 2-5 days, preferably PH 6-7, 25- Incubate at 28 ° C for 4 days.
  • the compound of the present invention can be obtained by purifying a fermentation product by a general method. That is, after culturing, a culture filtrate is obtained by centrifugation or filtration, adsorbed on a polystyrene resin such as Diamond HP-20 (trade name, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation), and then adsorbed with an organic solvent such as lower alcohol or acetone. Elute. The cells are extracted with an organic solvent such as lower alcohol or acetone. Next, the bacterial cell extract and the eluate from the adsorption resin were combined and concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then transferred to a water-insoluble organic solvent such as ethyl acetate, black mouth form, and n-butanol.
  • a culture filtrate is obtained by centrifugation or filtration, adsorbed on a polystyrene resin such as Diamond HP-20 (trade name, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation), and then adsorbed with an organic solvent such as lower alcohol or acetone. Elute.
  • the cells are extracted
  • This is concentrated to form a syrup.
  • This syrup is again dissolved in an organic solvent such as benzene, ethyl acetate, acetone, methanol, chloroform, etc., and silica gel column chromatography, gel filtration column chromatography, and column chromatography packed with ODS for reverse layer distribution.
  • an organic solvent such as benzene, ethyl acetate, acetone, methanol, chloroform, etc.
  • silica gel column chromatography, gel filtration column chromatography, and column chromatography packed with ODS for reverse layer distribution can be purified and isolated by being exposed to high performance liquid chromatography.
  • WSS2258 and WSS2260 obtained by the above method were determined by analysis of their molecular weight, ultraviolet absorption spectrum, ⁇ -NMR spectrum, 13 C_NMR spectrum, and the like.
  • Figure 2 shows the results measured at 125 MHz in deuterated dimethyl sulfoxide.
  • Figure 1 shows the results measured at 500 MHz in deuterated dimethyl sulfoxide.
  • Figure 2 shows the results measured at 125 MHz in deuterated dimethyl sulfoxide.
  • the compound of the present invention was found to have inhibitory activity against MRSA and VRE.
  • FIG. 1 shows a 1 H-NMR spectrum of WSS2258 measured at 500 MHz in deuterated dimethyl sulfoxide.
  • FIG. 2 shows the C-NMR spectrum of WSS2258 measured at 125 MHz in deuterated dimethyl sulfoxide.
  • FIG. 3 shows the 1 H-NMR spectrum of WSS2260 measured at 500 MHz in deuterated dimethyl sulfoxide.
  • FIG. 4 shows the 13 C-NMR spectrum of WSS2260 measured at 125 MHz in deuterated dimethyl sulfoxide.
  • n-butanol was added to 60 L of the obtained culture broth and stirred, and the cells were separated into cells and n-butanol extracted fractions by centrifugation. The n-butanol fraction was concentrated under reduced pressure to obtain 120.27 g of a brown oily substance.
  • Thin layer plate silica gel Merck F254 (manufactured by Merck)] was used for fractionation. The portions of Rf.0.62 to Rf.0.56 were scraped off, and the resulting silica gel was extracted with a mixed solvent of black mouth form monomethanol (1: 1) and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 69.3 mg of WSS2258. Similarly, remove the portion of Rf.0.06-0.37, extract the resulting silica gel with a mixed solvent of black mouth methanol (1: 1), concentrate under reduced pressure and dry to obtain 36.3 mg of WSS2260. It was.
  • vancomycin was dissolved in DMSO to a concentration of 10 mg / ml, and diluted with sterilized water to a target concentration.
  • the MIC measurement was performed by the following micro liquid dilution method.
  • linezolid was dissolved in DMSO to a concentration of 10 mg / m 1, and diluted with sterilized water to a target concentration was used. (Test species)
  • VRE owned by van (A), clinical isolate
  • the MIC measurement was performed by the following micro liquid dilution method.

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Description

明 細 書
チアゾール系化合物
技術分野
[0001] 本発明は、抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下 MRSA)活性および抗バンコマイ シン耐性腸球菌 (VRE)活性を有する新規化合物に関する。
背景技術
[0002] MRSAは黄色ブドウ球菌の治療薬である βラタタム系抗菌剤に耐性を獲得したもの で、国内では 1980年代に報告されている。近年では多剤耐性 MRSAが主流となり、院 内感染は多くの病院において大きな問題となっている。
[0003] 抗 MRSA活性を有し、既存薬と異なる骨格や作用機序を有する化合物は新たな抗 菌薬として有用である。
[0004] 従来、 MRSAに対する薬剤としてはバンコマイシンが使われている力 最近ではバ ンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)も報告されるなど耐性菌が発生していることから、他 の薬剤が望まれていた。
[0005] 従来、抗菌作用を有するチアゾール系化合物としてはノシヘプチド (Nosih印 tide)が 知られている (非特許文献 1)。
[0006] 非特許文献 1 : K. Umemuraら Bull. Chem. Soc. Jpn., 71, 1391-1396 (1998).
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、 MRSAおよび VREに対する阻害活性を有する新規な生理活性 物質を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、前記目的達成のために多数の菌株を土壌および植物より分離し、 その菌株の代謝産物について種々検討した結果、ある種の菌株の産生する化合物 力 SMRSAおよび VREに対して強い阻害活性を有することを見出し、本発明を完成し た。
[0009] すなわち本発明は、式 [0010] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0011] [式中、 Rは式
[0012] [化 2]
Figure imgf000004_0002
[0013] で示される基、またはアミノ基を示す。 ]で示される、チアゾール系化合物である [0014] 以下、 Rが式
[0015] [化 3]
Figure imgf000004_0003
[0016] で示される基の化合物を WSS2258、 Rがァミノ基の化合物を WSS2260とする。
[0017] WSS2258及び WSS2260を産生する菌株は、本発明者らが中国、雲南省の土壌より 分離した放線菌であり、本菌株は受託番号 FERM BP-10354として、 2004年 4月 12日 に独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センターに受託されている。
[0018] 以下に菌学的性状を示す。
A.形態的性質
基生菌糸はよく生育し分岐しているが、分断は見られない。気菌糸は形成せず、基 生菌糸より短い菌糸が立ち上がり、その先端に胞子嚢を形成する。胞子嚢は球状お よび亜球状で、その表面はしわ状、大きさは 4 10 x m程度である。また、成熟した 胞子嚢から放出された胞子の大きさは、：!〜 1. 5 x m程度である。
[0019] B.培養的性質
各種培地上で、 28°C 3週間培養した場合の肉眼的観察結果を次の表 1に示す。 なお色の表示は日本規格協会、 JIS色名帳（1985年）の系統色名を弓 [用した。
[0020] [表 1]
Figure imgf000005_0001
[0021] C.生理学的性質
(1) 生育温度範囲
'生育温度範囲 ：18 32°C
•最適生育温度範囲： 25 28°C
(2)メラニン様色素産生：無し (3)炭素源の利用能
プリドハム .ゴトリーブ培地上で 30°C、 2週間培養した場合の肉眼的観察結果を表 2 に示す。なお、表中「 +」は生育、「w」は弱く生育を示す。
[表 2]
Figure imgf000006_0001
[0023] D.化学分類学的性質
菌体成分細胞壁からは、 meso-ジアミノピメリン酸およびグリシンが検出され、細胞 壁タイプは II型である。全菌体糖成分はァラビノースが検出され、糖パターンは D型 である。主要メナキノンとして MK9 (H )を有している。リン脂質パターンは、フォスフ ァチジルエタノールァミン（PE)のみを有する ΡΠ型である。
[0024] E. 16SrDNA遺伝子に基づく系統解析
本菌の 16SrDNA領域の部分塩基配列を決定し、データベース検索（DDBJ； DN
A Database bank of Japan)の結果、 98%以上の相同性が確認されたのはァクチノプ ラネス（Actinoplanes)属のみであった。
[0025] 以上の結果をもとに、放線菌の分離と同定（日本放線菌学会編、 2001年）に従い 同定を行った結果、本菌株はァクチノプラネス属に属する放線菌に分類することが妥 当であり、本菌株をァクチノプラネス 'エスピー TA0455(Actinoplanes sp.TA0455)と 命名した。
[0026] WSS2258及び WSS2260の生産は大略一般の発酵生産物を生産する場合に準じ、 各種の栄養物を含む培地で TA0455株を好気的条件下で培養することにより行う。
[0027] 培地は主として液体培地を用い、炭素源、窒素源、無機塩よりなり、必要に応じてビ タミン類、先駆物質および消泡剤を加えることができ、 pHは 7前後に調製する。炭素 源としては、例えばグルコース、シユウクロース、デキストリン、グリセリン、澱粉などを 単独力または混合して用いる。窒素源としては、例えば肉エキス、オートミール、酵母 エキス、大豆粉、ポリペプトン、コーン'スティープ 'リカー、尿素、アンモニゥム塩など を単独または混合して用いる。無機塩としては、例えばリン酸一カリウム、硫酸マグネ シゥム、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムなどを、単独または混合して用いる。消泡剤と してはアデ力ノール、シリコンィ匕合物などを用いることができる。
[0028] 培養方法は振とう培養、通気撹拌培養などの好気的培養が適しており、 pH 4〜10、 25〜35°Cで 2〜5日間、望ましくは PH 6〜7、 25〜28°Cで 4日間培養する。
[0029] 本発明の化合物は、発酵生産物について一般的な方法で精製を行うことにより得ら れる。すなわち、培養終了後、遠心分離または濾過により培養濾液を得、ダイヤィォ ン HP-20 (商品名、三菱化学社製)などのポリスチレン樹脂に吸着させた後、低級ァ ルコール、アセトンなどの有機溶媒で溶出させる。菌体は低級アルコール、アセトン などの有機溶媒で抽出する。次いでこの菌体抽出液および吸着樹脂からの溶出液 を合わせて減圧濃縮し、有機溶媒を除去した後、酢酸ェチル、クロ口ホルム、 n—ブタ ノールなどの非水溶性有機溶媒に転溶し、これを濃縮してシロップ状とする。このシロ ップを再度ベンゼン、酢酸ェチル、アセトン、メタノーノレ、クロ口ホルムなどの有機溶媒 に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ゲル濾過カラムクロマトグラフィーおよ び逆層分配用 ODSを充填したカラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフ ィ一に伏すことにより本発明化合物を精製単離することができる。
[0030] 以上の方法によって得られた WSS2258及び WSS2260は、その分子量、紫外線吸収 スペクトル、 ^-NMRスペクトル、 13C_NMRスペクトル等の解析により、上記構造が決 定された。
[0031] WSS2258の理化学的性状は以下の通りである。
(a) .外観:黄色粉末
(b) .分子量： 1206
(c) .分子式： C H N 0 S
51 43 13 11 6
(d) . HR- TOFマススぺクトノレ
実測値： 1206.1625
理論値： 1206.1608 (C H N 0 Sとして計算）
51 43 13 11 6
(e) . H-NMRスペクトル： 重ジメチルスルホキシド中、 500 MHzで測定した結果を図 1に示す。
(f) . 13C_NMRスぺクトノレ：
重ジメチルスルホキシド中、 125 MHzで測定した結果を図 2に示す。
(g) .溶剤に対する溶解性：
ジメチルスルホキシド、クロ口ホルムに可溶
水、へキサン、メタノーノレ、エーテル、アセトン、酢酸ェチルに不溶
(h) .塩基性、酸性、中性の区別：中性
[0032] WSS2260の理化学的性状は以下の通りである。
(a) .外観:黄色粉末
(b) .分子量： 1137
(c) .分子式： C H N 0 S
48 40 12 10 6
(d) . HR-TOFマススぺクトノレ
実測値： 1137.1375
理論値： 1137.1393 (C H N 0 Sとして計算）
48 41 12 10 6
(e) .比旋光度： [ α ] 5： 80.91(c 0.26, CHC1 )
D 3
(f) . ^-NMRスペクトル：
重ジメチルスルホキシド中、 500 MHzで測定した結果を図 1に示す。
(g) . 13C_NMRスぺクトノレ：
重ジメチルスルホキシド中、 125 MHzで測定した結果を図 2に示す。
(h) .溶剤に対する溶解性：
ジメチルスルホキシド、クロ口ホルムに可溶
水、へキサン、メタノーノレ、エーテル、アセトン、酢酸ェチルに不溶 G).塩基性、酸性、中性の区別：中性
発明の効果
[0033] 本発明の化合物は MRSA、 VREに対して阻害活性を有することがわかった。
図面の簡単な説明
[0034] [図 1]重ジメチルスルホキシド中、 500 MHzで測定した WSS2258の1 H-NMRスペクトル を示した。 [図 2]重ジメチルスルホキシド中、 125 MHzで測定した WSS2258の C-NMRスぺクトノレ を示した。
[図 3]重ジメチルスルホキシド中、 500 MHzで測定した WSS2260の1 H-NMRスぺクトノレ を示した。
[図 4]重ジメチルスルホキシド中、 125 MHzで測定した WSS2260の13 C-NMRスぺクトノレ を示した。
発明を実施するための最良の形態
[0035] 以下、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例 1
[0036] WSS2258及び WSS2260の製造
(1)可溶性澱粉 2.5%、グルコース 1%、フィッシュミール 0.5%、ファーマメディア 0·3%、 NZ ケース 0.3%、酵母エキス 0.2%、炭酸カルシウム 0.2%を含む液体培地 60 mlを 300 mlの 三角フラスコに入れ、 120°C、 2気圧で 20分滅菌した。次いで、この無菌培地に Actino planes sp.TA0455株を接種し、 28°C、 200卬 mで 3日間回転振とう培養し、種培養とし 十 I'
[0037] 次に、オートミール 2%、グルコース 1%、デキストリン 2.5%、ファーマメディア 1%、フイツ シュミール 0.5%、糖みつ 0.5%からなる無菌液体培地 100 mlを 500 mlの三角フラスコに 入れ、これに前記種培養液 2 mlを加え 28°C、 200卬 mで 3日間回転振とう培養し、前 ίロ^:とし/こ。
[0038] 次に、 50L容培養タンク 2基を用いて、前培養と同じ組成の無菌培地各 30Lに前記 前培養液 600 mlを加え 28°C、 200卬 mで 5日間回転振とう培養した。
[0039] 培養終了後、得られた培養液 60 Lに 30Lの n-ブタノールを加えて撹拌し、遠心分離 により菌体と n-ブタノール抽出画分に分けた。 n-ブタノール画分を減圧濃縮して、褐 色の油状物質 120.27gを得た。
[0040] (2)前項の油状物質 120.27gを水一メタノール（10 : 90)混合溶液 750mlに溶かし、へ キサン 750mlをカ卩ぇ攪拌した後に遠心分離し、水一メタノール層を減圧下濃縮乾固し た。得られた褐色物質 65.35gをクロ口ホルム—メタノール混合溶媒に溶かし、 200mlの シリカゲル [Silica Gel 60 (Merck社製）]を添カ卩し減圧濃縮して吸着させた。これをクロ 口ホルムで調製したシリカゲル 800mlの上層にのせ、クロ口ホルム 1000 mlで洗浄した 後、クロ口ホルム一メタノール（99 : 1〜80:20)の混合溶媒で順に溶出した。このうち混 合溶媒比（96:4)で溶出した画分を合わせ減圧濃縮乾固して、 2.014gの褐色物質を 得た。この褐色物質にメタノール 20mlを加え、濾過して得られた沈殿部分 323. lmgを クロ口ホルムに溶解し、クロ口ホルム一メタノール (8 : 1)の混合溶媒を展開溶媒とした 分取 TLC [薄層板シリカゲルメルク F254 (Merck社製）]を用いて分画を行った。 Rf.0.6 2〜Rf.0.56の部分をかきとり、得られたシリカゲルをクロ口ホルム一メタノール（1： 1)の 混合溶媒で抽出し、減圧濃縮乾固して 69.3mgの WSS2258を得た。同様に Rf.0.06〜0 .37の部分を力きとり、得られたシリカゲルをクロ口ホルム メタノール（1： 1)の混合溶 媒で抽出し、減圧濃縮乾固して 36.3mgの WSS2260を得た。
[0041] 試験例 1 MRSAに対する MIC測定
(検体）
WSS2258, WSS2260及びポジティブコントロールとしてバンコマイシンをそれぞれ 10 mg/mlとなるように DMSOに溶解し、滅菌水で目的濃度となるように希釈したものを用 レ、た。
(試験菌種）
Staphylococcus aureus (MRSA) SA_9 (臨床分離株）
(試験方法）
MIC測定は下記に示した微量液体希釈法により行った。
[0042] ー晚培養したハートインフージョン寒天培地力 コロニーを搔き取り、濁度を McFarl andO.5に合わせた。最終接種菌量カ^ X 105CFU/mlとなるように薬剤含有培地に摂 取した。 35°Cにて 17時間培養後、判定は肉眼的に菌の発育が認められない最も低い 濃度を以つて MIC ( a g/ml)として表 2に示した。
[0043] [表 3] 検体名 lC C^ g/ml)
WSS2258 0. 06
WSS2260 0. 03
塩酸/ ンコマイシン 2 [0044] 試験例 2 VREに対する MIC測定
(検体）
WSS2258、 WSS2260及びポジティブコントロールとしてリネゾリドをそれぞれ 10 mg/m 1となるように DMSOに溶解し、滅菌水で目的濃度となるように希釈したものを用いた。 (試験菌種）
VRE (van(A)保有，臨床分離株）
(試験方法）
MIC測定は下記に示した微量液体希釈法により行った。
[0045] ー晚培養したハートインフージョン寒天培地力らコロニーを搔き取り、濁度を McFarl and0.5に合わせた。最終接種菌量カ S5 X 105CFU/mlとなるように薬剤含有培地に摂 取した。 35°Cにて 17時間培養後，判定は肉眼的に菌の発育が認められない最も低い 濃度を以つて MIC ( μ g/ml)として表 3に示した。
[0046] [表 4]
Figure imgf000011_0001
産業上の利用可能性
[0047] 本発明の化合物は MRSA、VREに対して強い抗菌活性を有するので、医薬
て利用することが可能である。
1/1
si面による写し 子データが原本となります）
腿の用»枚数に算入しない]
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受理官庁記入椭 /
この用紙は国際 ta願とともに受理した
〔はい/いい免）
麵のある職負 ％
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0-5 この用紙が s際事務局に受理された日
舰のぁ¾¾¾員
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Claims

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[式中、 Rは式
[化 2]
Figure imgf000013_0002
で示される基、またはアミノ基を示す。 ]で示されるチアゾール系化合物。
差替え用紙（¾ 26)
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